PL174022B1 - Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin - Google Patents

Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Info

Publication number
PL174022B1
PL174022B1 PL93300066A PL30006693A PL174022B1 PL 174022 B1 PL174022 B1 PL 174022B1 PL 93300066 A PL93300066 A PL 93300066A PL 30006693 A PL30006693 A PL 30006693A PL 174022 B1 PL174022 B1 PL 174022B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
dioxo
dimethylamino
octahydro
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
PL93300066A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300066A1 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Raymond T. Testa
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL300066A1 publication Critical patent/PL300066A1/xx
Publication of PL174022B1 publication Critical patent/PL174022B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(pod- stawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 1, w któ- rym X oznacza chlorowiec wybrany sposród chloru, bromu, fluoru lub jodu; R oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub grupe dwumetyloaminowa, a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany sposród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupe aminowa oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne 1 nieorganiczne lub kompleksy z metalami. 4 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)- 8 -(podstawionych)-9-(podstawionych)-6 -demetylo-6-dezo ksytetracyklin o wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec wybrany sposród chloru, bromu, fluoru lub jodu, a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany sposród chloru, bro- mu, fluoru lub jodu lub grupe aminowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z mocnym kwasem o wzorze HX, w którym X ma wyzej podane znaczenie. 5 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)- 8-(podstawionych)-9-(podstaw ionych)-6-dem etylo-6-de- zoksy-tetracyklin o wzorze 4, w którym X oznacza chlo- rowiec wybrany sposród chloru, bromu, fluoru lub jodu, a R oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub grupe dw um etyloam m ow a, z n a m ien n y tym , ze zw iazek o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie pod- daje sie reakcji z mocnym kwasem o wzorze H X, w któ- rym X ma wyzej podane znaczenie. WZÓR 1 WZÓR. 2 WZÓ R. 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych 4S-/4a, 12αa(-dimetyloamino)-7-(podstawionych)-8(podstawionych)-9-(podstawionych-)1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidów, oraz ich soli organicznych i nieorganicznych oraz kompleksów z metalami, nazywanych w dalszym ciągu niniejszego opisu 7-(podstawionymi)-8-(podstawionymi)-9-(podstawionymi)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmami, użytecznych jako antybiotyki i przejawiających aktywność przeciwbakteryjną skierowaną przeciw organizmom w szerokim zakresie, włączając w to organizmy, które są oporne na tetracykliny, oraz sposobów ich wytwarzania.
Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy nowych 7-(podstawionych)-8(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracykl.in o wzorze 1, przejawiających wzmożoną in vitro i in vivo aktywność antybiotyczną skierowaną przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, jak również odznaczających się wysokim poziomem aktywności skierowanej przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
We wzorze 1 X oznacza chlorowiec wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu; R oznacza atomwodoru, grupę aminową lub grupę dwumetyloaminową, a R1 oznacza atomwodoru, atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupę aminową oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Związkami korzystnymi są związki objęte wzorem 1, w którym X oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru lub fluoru, R oznacza atom wodoru lub grupę aminową a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu albo grupę aminową oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są następujące związki: siarczan [4S(4a, - 12aa )]-8-chloro-4,7-bis-(dimetylo)amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1), chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]-7-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]9-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,r2a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); siarczan [4S(4a, 12aa )]-9-amino-8chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); siarczan [4S(4a, -12aa )]-7-amino-8-chloro-4-(dimetyloammo)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11-diokso-2-naftace4
174 022 nokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]-9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)8- fluoro-1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,l2,12a-tetrahydroksy-1,1l-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; chlorowodorek [4S(4a, -12aa)]-9-amino-4-(dimetyloamino)-8-fluoro1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; chlorowodorek [4S(4a, l2aa )]-4-(dimetyloainmo)-8-fluoro-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; [4S(4a, -12aa)]4,7-bii^(<^i;^(et^^dc^^^immo)-8-fluoro-l,4,4a!5,5a,6,ll,l2a-oktahydro-3,l0,l2,l2a-te^1^rahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenok£rboksyamid; chlorowodorek [4S(4a, l2aa)]-4-(dimetyloamino)-8-fluoro- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1l-diokso-2naftacenokarboksyamidu; bromowodorek [4S(4a ,-12aa )]-9-amino-8-bromo-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1, ll-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); bromowodorek [4S(4a, -12aa )]-9-amino-8-bromo-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3,l0,l2,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyaminy; jodowodorek [4S(4a, 12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-8-jodo-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; jodowodorek [4S(4a, 12aa)]-9-amino-4-(dimetyloamino)-8-jodo1,4,4a,5,5a,11,12,12a-oktahydro-3,10,12,l2a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Związki o wzorze 2, w którym X i R? mają wyżej podane znaczenie wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie z mocnym kwasem o wzorze HX, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze 4, w którym X i R mają wyżej podane znaczenie wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 5, w którym R ma wyżej podane znaczenie z mocnym kwasemό wzorze HX, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
Nowe związki według wynalazku można łatwo wytworzyć według schematów reakcji 1 lub 2.
Zgodnie ze schematami 1 lub 2, 7-azydo-9-/podstawione/-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 3, albo 9-azydo-7-/podstawioną/-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5 lub ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub fluorowodór, w wyniku czego wytwarza się 7-amino-8/podstawioną/-9-/podstawioną/-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 2, albo 9-amino-8/podstawioną/-7-/podstawioną/-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 4, albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
7-/Podstawione/-8-/podstawione/-9-/podstawione/-6-demetylo-6-dezoksytetra<ykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan oraz jako sole kompleksowe, a także w postaci soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich zasad Mannicha jako adduktów, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki /Richard C. Larock, Comprehensive Organic Trans formations, VCH Publishers, 411-415,1989/. Korzystnie, 7-/podstawione/-8-/podstawione/9- /podstawione/-6-demetyla-6-dezoksytetracykliny wytwarza się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; albo soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfoman lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach tworzenie się soli zachodzi z udziałem grupy C/4/-dimetyloaminowej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie leku drogą doustną lub pozajelitową.
Aktywność biologiczna. Sposób oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej (tabela 1). Najmniejsze stężenie hamujące /MIC/, najniższe stężenie antybiotyku, przy którym występuje zahamowanie wzrostu organizmu testowego, określa się metodą kolejnych rozcieńczeń w agarze przy użyciu agaru Muller - Hinton II /Baltimore Biological Laboratories/. Stosuje się inokulum o gęstości 1-5 x 105 CFU/ml oraz antybiotyk w zakresie stężeń 32 - < 0,015 μ g/ml. Płytki inkubuje się w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi do badań są szczepy wrażliwe na tetracyklinę i szczepy genetycznie zdefiniowane,
174 022 które są oporne na tetracyklinę, w wyniku niezdolności do wiązania rybosomów bakteryjnych /tetM/.
System in vitro translacji białka E. coli /tabela 2/. W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, /B. D. Hames & S. J. Higgins, red./, str. 179 - 209, IRL Press, Oxford - Washington, 1984].
Z wykorzystaniem opisanego powyżej systemu, związki tetracykłinowe według niniejszego wynalazku bada się pod względem ich zdolności do hamowania syntezy białka in vitro. Mówiąc krótko każda 10 μΐ porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt S30 /ekstrakt pełny/ sporządzony albo z wykorzystaniem komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę /tetM/, a dalej składniki o małej masie cząsteczkowej niezbędne do zajścia transkrypcji i translacji /to jest ATP i GTP/, mieszaninę 19 aminokwasów /bez metioniny/, znakowaną 35S metioninę, matrycę DNA /albo pBR322 albo pUC119/ oraz albo DMSO /kontrola/ albo nowy związek typu tetracykliny poddawany badaniu /nowa TC/ rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodawanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 μ l mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1 N NaOH w celu rozłożenia RNA i tRNA. Następnie dodaje się 2-3 ml 25% kwasu trichlorooctowego i otrzymaną mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Materiał wytrącony kwasem trichlorooctowym zbiera się na filtrach Whatman GF/C i przemywa roztworem zawierającym 10% kwas trichłorooctowy. Filtry suszy się i określa zatrzymaną radioaktywność, przedstawiającą włączenie się 55S-metioniny do polipeptydu, z zastosowaniem standardowych cieczowych technik scyntylacyjnych.
% zahamowania /P.I./ syntezy białka oblicza się według wzoru:
zatrzymana radioaktywność
P I = 100 - i w Próbce zawierającej nową TC λ θθ ' ' \ zatrzymana radioaktywność w kontrolnej / mieszaninie reakcyjnej zawierającej DMSO
Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnej /tabela 3/. Efekty terapeutyczne działania tetracyklin określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń Staphylococcus aureus szczep Smith /wrażliwy na tetracyklinę/. Myszy samice, szczep CD-1, /Charles River Laboratories/, 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii /zawieszonych w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego/ w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku przyjęcia schematu dawkowania drogą doustną, zwierzęta pozbawia się pokarmu na 5 godzin przed i w ciągu 2 godzin po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania używa się pięciu myszy. W celu obliczenia wielkości średniej dawki terapeutycznej /ED5o/ zsumowano współczynniki przeżycia 7 dnia z 3 oddzielnych testów.
Wyniki badania. Zastrzegane związki przejawiają aktywrność przeciwbakteryjną w stosunku do szeregu różnych bakterii gramdodatnich i gramujemnych, wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę, a zwłaszcza szczepów E. coli, S. aureus i E. faecalis, zawierających determinanty oporności tetM /tabela 1/.
Synteza białka, charakteryzowana przy użyciu ekstraktów bezkomórkowych pochodzących z wrażliwego na tetracyklinę szczepu MRE600, ulega zahamowaniu w rezultacie działania tetracykliny /tabela2/.
174 022
Synteza białka, charakteryzowana przy użyciu ekstraktów bezkomórkowych pochodzących ze szczepu MRE600 /tetM/ jest odporna na wpływ tetracykliny 8-chloro-9-/podstawuona/-4-tóimetytóamirHo/ró-demetylo-6>-dczoksytetracyklma skutecznie hamowała syntezę białka w przypadku ekstraktów sporządzonych z użyciem albo MRE600 albo MRJ3600 /tetM/ (tabela 2). 8-chloró-9-/pódstawiona/-4-/dimetylóamlno/-6-demetylo-6-dezóksytetracyklma jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 8-chloro-9-/podstawiona/-4-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakterii w sposób niemal pewny odzwierciedla ukierunkowane hamowanie syntezy białka bakteryjnego Dlatego też, oczekuje się, że związek ten będzie przejawiał działanie bakteriostatyczne skierowane przeciw bakteriom wrażliwym, tak jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyklin
Aktywność przeciwbakteryjna jest także wykazana przez in vivo skuteczność u zwierząt zakażonych S. aureus Smith (tabela 3).
Polepszona skuteczność 8-chloro-9-(podstawionej')-4-(dimetyloamino)-6-demetylo6-dezoksytetracykliny wskazana jest przez jej in vitro aktywność skierowaną przeciw szczepom izogenicznym, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM (tabela 1); przez hamowanie syntezy białka działaniem rybosomów tetM (tabela 2); oraz przez in vivo aktywność skierowaną przeciw zakażeniom eksperymentalnym (tabela 3).
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
C Chlorowodorek 7-amino-8-chloro~4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-2-naftacenokarboksyamidu
D Chlorek 8-(aminokarbonylo)-2-chloro-10-(dimetyloamino)-5,6a,10,10a,11,11a,12oktahydro-5,7-diokso-1-naftacenodiazoniowy
G 9-Amino-8-chloro-4-(dimetyłoamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroksy -1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamid
H Siarczan 9-amino-8-chloro-4,7-(dimetyyo£unino)-1,4,-4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu
M [4S (4α, 12aa)]-9-Amino-8-chloro-7-(dietyloamino) -4-dimetyloamino) - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,lZa-tetrahydroksy-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamid
174 022
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjną 8-(halogeno)-7-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin MIC (ug/ml)
Organizm Związki
C D G H
E. coli UBMS 88-1 (tetB) >32 >32 >32 >32
E. coli UBMS 88-2 (wrażliwy) 3 32 4 8
E. coli UBMS 89-1 (tetM) 32 32 NG NG
E. coli UBMS 89-2 (wrażliwy) 4 32 4 16
E. coli ATCC 26922 2 16 1 4
S. aureus UBMS 88-4 (wrażliwy) 0,5 0,5 <0,015 0,12
S. aureus UBMS 88-6 (tetM) 32 4 1 1
S. aureus UBMS 88-7 (tetK) >32 8 2 0,25
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 32 4 1 2
E. aureus UBMS 90-3 (wrażliwy) 0,12 0,5 <0,015 0,12
E. aureus UBMS 90-2(tetM) 8 2 0,25 0,5
E. aureus IVES 2943 (oporny na metycylinę) >32 16 8 1
E. aureus SMITH (MP) (wrażliwy) 0,25 0,5 <0,015 0,06
E.aureus IVE51983 (MP) (oporny na metycylinę) >32 16 8 4
S. aureus ATCC 29213 (wrażliwy) 0,12 0,12 <0,015 <0,015
Enteroc. spp. 12201 32 2 2 4
S. faecal. ATCC 29 8 2 0,25 0,5
S. haemol. AVAH 88-3 1 1 0,12 0,12
W tabeli 1 użyto następujących oznaczeń: NG = brak wzrostu
Tabela 2
Hamowanie przez tetracykliny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy E. coli
Związek Stężenie % zahamowania
S30 typu dzikiego S 30 tetM
H 1,0 mg/ml 57 29
0,3 mg/ml 62 21
0,1 mg/ml 52 19
Tabela 3
Działanie ochronne u myszy zakazonych Staphylococcus aureus Smith
Związek ED60 (mg/kg)
H 4-8
M >16
W przypadku użycia omawianych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak, na przykład, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy, zawierające, na przykład, od około 10 do 50% cukru, oraz eliksiry, zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% składnika czynnego, częściej od około 5% do 60% wag. składnika czynnego, w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg masy ciała do 100,0 mg/kg masy ciała, należy podawać 2-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to /ale nie ograniczając się tylko do tego/ podawanie doustne, pozajelitowe /włącznie z
174 022 podawaniem podskórnym, dożylnym, domięśniowym i domostkowym, w postaci wstrzyknięcia lub wlewu/, miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych zawierających zwykłe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć, jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będzie się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i zależeć będzie od szeregu rozmaitych czynników, włączając w to aktywność danego użytego związku, stabilność metaboliczną i długość czasu działania tego związku, a także wiek pacjenta, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, łączenie się leków, ciężkość konkretnego stanu i tożsamość leczonego gospodarza.
Te aktywne związki można podawać doustnie jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należy woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, w takim zakresie, w jakim odpowiadają one charakterowi składnika czynnego i pożądanej konkretnej drodze podawania. Korzystnie, można włączyć adiuwanty zwykle stosowane przy sporządzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki aromatyzujące, środki barwiące, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak, na przykład, witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Kompozycjami farmaceutycznymi korzystnymi z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania są kompozycje w stanie stałym, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub ciekłym. Korzystnie związki podaje się drogą doustną.
Omawiane związki aktywne podawać można także pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można wytwarzać z użyciem wody, dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można także wytwarzać zawiesiny w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych nadających się do stosowania przez wstrzykiwanie należą jałowe wodne roztwory lub zawiesiny oraz jałowe proszki do sporządzania na poczekaniu preparatów w postaci jałowych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach, dana postać leku musi być jałowa i ciekła. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przeciw zanieczyszczającemu działaniu drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek rozpraszający, zawierający, na przykład, wodę, etanol, poliol (taki jak, na przykład, gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy, stosowne ich mieszaniny oraz olej roślinny.
Wynalazek jest w sposób pełniejszy opisany w następujących przykładach.
Przykład I. Siarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-amino-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
g chlorowodorku [S-4kx, 12a^c/,]]-(--azydc-4-.7-bis/'dimetyloa^^ninc3/<^1.4l4^<ip,5a,6,1^1-J^2a--ck<u-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu dodaje się do 10 ml stężonego kwasu siarkowego o temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny, po czym wlewa do 500 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku.
MS(FAB): m/z 507 (M+H).
Przykład II. Chlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-7-amino8-chloro-4-(d.imetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydrc-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-nafta] cenokarboksyamidu (1:1).
g chlocυv-Όdorku 7-azydo-6-demeΐy-o-6-dzcoksytetray·ykliny, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Am. Chem. Soc., 84,1426-1430, dodaje się do 120 ml zimnego, stężonego kwasu solnego, po czym miesza w ciągu 1 3/4 godziny w
174 022 temperaturze łaźni z lodem. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,9 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 464 (M+H).
Przykład III. Chlorowodorek [4S-(4a, 12aa )]-9-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenoka rboksyamidu (1:1).
Do 10 ml stężonego kwasu solnego dodaje się, w temperaturze 0°C, 0,20 g chlorowodorku 9-azydo-6-demetyIo-6-dezoksytetracykIiny, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Am. Chem. Soc., 84, 1426-1430. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 1/2 godziny i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,195 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 464 (M+H).
Przykład IV. Siarczan [4S-(4a, 12aa)]-7-amino-8-chIoro-4-(dimetyIoamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9--odo-1,11-diokso-2-naftacen okarboksyamidu (1:1).
Mieszaninę 0,2 g siarczanu [4S -(4α, 12aa )]-7-azydo-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu i 1 ml stężonego kwasu solnego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną miesza się z izopropanolem i eterem i po zebraniu utworzonego produktu i jego wysuszeniu otrzymuje się 0,18 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 590 (M+H).
Przykład V. Siarczan [4S-(4a, 12aa-]-9-amino-8-chIoro-7-(dietyIoamino--4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,n,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2 -naftacenokarboksyamidu.
Mieszaninę 0,23 g dichlorowodorku [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyIoamino)-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,-12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-9-jodo-1,11diokso-2-naftacenokarboksyamidu i 5 ml stężonego kwasu solnego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Utworzone ciało stałe uciera się z izopropanolem i eterem dietylowym. Otrzymany produkt w postaci ciała stałego zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,21 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 535 (M+H).
Przykład VI. Ester metylowy kwasu [7S-(7a, 10aa )]-[9-(aminokarbonyIo)-3-chIoro-7-(dimetyIoamino)-5,5a,6,6a,7,10,-10a,12-oktahydro-1,8,-10a,11-tetrahydroksy-10,12diokso-2-naftacenylo]karbaminowego.
Do roztworu 0,20 g produktu z przykładu VII, rozpuszczonego w 4 ml 1-metyIo-2pirolidynonu, o temperaturze pokojowej, dodaje się 0,30 g wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 34 μΐ chloromrówczanu metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym sączy do 200 ml eteru dietylowego i zbiera utworzony produkt, w wyniku czego otrzymuje się 0,066 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 522 (M+H).
Przykład VII. MonochIorowodorek[4S-(4a, 12aa )]-8-chIoro-4-(dimetyIoamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,-12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do 0,30 g estru metylowego kwasu [7S-(7a, 10aa )]-[9-(aminokarbonyIo)-3-chIoro-7(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,-10a,-12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso· -2-naftacenylo]karbaminowego, rozpuszczonego w 8 ml 0,10 N metanolowego roztworu chlorowodoru, dodaje się 0,60 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze łaźni z lodem w ciągu godziny, po czym wlewa do 200 ml eteru dietylowego i po zebraniu utworzonego produktu zbiera się 0,260 g materiału. 50 mg zebranego tak materiału wprowadza się do 3 ml 6% kwasu siarkowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,037 g pożądanego związku.

Claims (5)

1. Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetyło-6-dezoksytetracykliny o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu; R oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę dwumetyloaminową, a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupę aminową oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru lub fluoru, R oznacza atom wodoru lub grupę aminową a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu albo grupę aminową oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
3. Związek według zastrz. 1, stanowiący siarczan [4S(4a ,-12aa)]-8-chloro-4,7-bis(dimetylo)amino-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksyamidu (1:1), chlorowodorek [4S(4a, 12aa)]-7-amino-8-chloro-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4a, 12aa )]-8-chloro-4-(dimetyłoamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4a, 12aa)]-9-amino-8chloro-4-(dimetyloamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); siarczan [4S(4a,-12aa)]-9-amino-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksyamidu; chlorowodorek [4S(4α,
12aa )]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); siarczan [4S(4a, 12a α )]-7-ammo-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,-12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); chlorowodorek [4S(4α, 12aα)]-9-amino-4,7-bis(dimetyloamino)-8-fluoro-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu, chlorowodorek [4S(4 α, 12aα )]-9-amino-4-(dimetyloammo)-8-fluoro1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-nafta ceno-karboksyamidu; chlorowodorek [4S(4«, 12aG)]-4-(dimetyloamino)-8-fluoro1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; [4S(4α, 12aα)]-4,7-bis(dimetyloamino)-8-fluoro-1,4,4a,5,5a,6.11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-i,11-diokso-2-nattaicenokarboksyamid; chlorowodorek [4S(4«, 12aα)]-4-(dimetyloamino)-8-fluoro1,4,4a,5,5a,6,11,-12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu; bromowodorek [4S(4«, 12aα)]-9-amino-8-brΌIno-4-(dlmetγloamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a--etrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); bromowodorek [4S(4rz, 12aα)]-9-amino-8-bromo-4,7-bis (dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyaminy; jodowodorek |^(4α, 12aα)]-9-amino-4,7-bis (dimetyloamino)-8-jodo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd ro-3,10,12,12a--etrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksyamidu; jodowodorek [4S(4α, 12aα)]-9-amino-4174 022 (dimetyloamino)-8-jodo-1,4,4a,5,5a, 11,12,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
4. Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demety!o-6-dezoksytetracyklin o wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu, a R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupę aminową, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z mocnym kwasem o wzorze HX, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
5. Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksy-tetracyklin o wzorze 4, w którym X oznacza chlorowiec wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu, a R oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę dwumetyloaminową, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym R ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z mocnym kwasem o wzorze Hx, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
PL93300066A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL174022B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859892A 1992-08-13 1992-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300066A1 PL300066A1 (en) 1994-02-21
PL174022B1 true PL174022B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456505

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5430162A (pl)
EP (1) EP0582810B1 (pl)
JP (1) JP3639313B2 (pl)
KR (1) KR100309540B1 (pl)
CN (1) CN1048719C (pl)
AT (1) ATE215530T1 (pl)
AU (1) AU674524B2 (pl)
CA (1) CA2103861C (pl)
CZ (1) CZ289195B6 (pl)
DE (1) DE69331774T2 (pl)
DK (1) DK0582810T3 (pl)
ES (1) ES2173876T3 (pl)
FI (1) FI933567L (pl)
HU (2) HU213269B (pl)
IL (4) IL119750A (pl)
NO (1) NO302568B1 (pl)
NZ (1) NZ248359A (pl)
PH (1) PH31210A (pl)
PL (4) PL174022B1 (pl)
PT (1) PT582810E (pl)
RU (1) RU2127255C1 (pl)
SG (1) SG47520A1 (pl)
SK (1) SK281871B6 (pl)
ZA (1) ZA935892B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EP1666454B1 (en) * 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
RU2154084C1 (ru) * 1999-11-09 2000-08-10 Открытое акционерное общество "ПермНИПИнефть" Реагент для обработки буровых растворов
BR0109725A (pt) * 2000-03-31 2003-02-04 Tufts College Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo
ATE288779T1 (de) * 2000-06-02 2005-02-15 Yu Liu Nicht-antibakterielle tetrazykline als anti-pilz medikamente
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
WO2002004404A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
CA2444899C (en) * 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CA2479877C (en) 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2500134A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
JP2006503898A (ja) * 2002-10-24 2006-02-02 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
EP1753713B1 (en) 2004-05-21 2016-07-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2269978A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
AU2006331688A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
CA2652347A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
JP4729133B2 (ja) 2007-11-29 2011-07-20 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ホスホン酸誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用
CN105367440A (zh) * 2008-08-08 2016-03-02 四相制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) * 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
HUE037852T2 (hu) 2009-08-28 2018-09-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetraciklin-vegyületek
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
HRP20240605T1 (hr) 2016-10-19 2024-07-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalni oblici eravaciklina

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US4518960A (en) * 1982-11-23 1985-05-21 Burroughs Corporation Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline

Also Published As

Publication number Publication date
SK281871B6 (sk) 2001-08-06
HU213269B (en) 1997-04-28
IL119750A0 (en) 1997-03-18
EP0582810A1 (en) 1994-02-16
CN1048719C (zh) 2000-01-26
JPH06228072A (ja) 1994-08-16
NZ248359A (en) 1996-03-26
IL119750A (en) 1998-09-24
HU9302333D0 (en) 1993-10-28
ZA935892B (en) 1994-03-10
IL119751A (en) 1998-09-24
US5430162A (en) 1995-07-04
AU674524B2 (en) 1997-01-02
PL174127B1 (pl) 1998-06-30
KR100309540B1 (ko) 2002-04-24
NO932872L (no) 1994-02-14
US5512553A (en) 1996-04-30
DE69331774D1 (de) 2002-05-08
NO302568B1 (no) 1998-03-23
CN1090267A (zh) 1994-08-03
FI933567A7 (fi) 1994-02-14
AU4460193A (en) 1994-02-17
FI933567L (fi) 1994-02-14
SK85793A3 (en) 1994-04-06
HUT64945A (en) 1994-03-28
RU2127255C1 (ru) 1999-03-10
CA2103861C (en) 2004-07-27
PL175487B1 (pl) 1999-01-29
HU211303A9 (en) 1995-11-28
US5495018A (en) 1996-02-27
IL106677A (en) 1998-06-15
SG47520A1 (en) 1998-04-17
PL300066A1 (en) 1994-02-21
CA2103861A1 (en) 1994-02-14
PT582810E (pt) 2002-08-30
FI933567A0 (fi) 1993-08-12
ES2173876T3 (es) 2002-11-01
US5886175A (en) 1999-03-23
NO932872D0 (no) 1993-08-12
DK0582810T3 (da) 2002-06-03
CZ157593A3 (en) 1994-02-16
KR940003925A (ko) 1994-03-14
JP3639313B2 (ja) 2005-04-20
IL106677A0 (en) 1993-12-08
ATE215530T1 (de) 2002-04-15
DE69331774T2 (de) 2002-11-14
PL174230B1 (pl) 1998-07-31
CZ289195B6 (cs) 2001-11-14
EP0582810B1 (en) 2002-04-03
PH31210A (en) 1998-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174022B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US6617318B1 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CZ288152B6 (en) 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CZ288174B6 (en) 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
CZ289252B6 (cs) 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
HU219973B (hu) Eljárás 7-(szubsztituált)-9-(szubsztituált-amino)-6-demetil-6-dezoxi- tetraciklin-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
TW548257B (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812