PL175487B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Info

Publication number
PL175487B1
PL175487B1 PL93316768A PL31676893A PL175487B1 PL 175487 B1 PL175487 B1 PL 175487B1 PL 93316768 A PL93316768 A PL 93316768A PL 31676893 A PL31676893 A PL 31676893A PL 175487 B1 PL175487 B1 PL 175487B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
substituted
anhydride
halide
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL93316768A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Joseph J. Hlavka
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL175487B1 publication Critical patent/PL175487B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

nych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca wybrany sposród bromu, chloru, fluoru lub jodu, R oz- nacza atom wodoru lub grupe -NR2 R3, w której R2 i R3 oznaczaja grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe o wzorze R4-CO-, w której R4 ' oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu karbo-ksylowego o wzorze R2 ' - lub R3 ' -haloge- nek, bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze R2 ' - lub R3 ' -bezwodnik, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzo- rze R2 ' - lub R3 ' -bezwodnik, halogenkiem kwasu sulfonowego o wzorze R2 ' - lub R3 ' -halogenek lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego o wzo- rze R2 ' lub R3 ' -bezwodnik, w których to wzo- rach R2 ' i R3 ' maja wyzej podane znaczenia. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 4S(4a,12a)-4-(dimetyloammo)-7(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-1,4,4a,6a,6,11,12a,-oktahydro- 3,10, 12, 12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyaniidów, nazywanych w dalszym ciągu
7-(podstawiony:mi)-8-(podstawion;ym.i)^9-(^(^(^^t^^A^ii^i^5^I^i)^(^-^(<^^I^^^t^t^ll^^i^^-^^e^c^l^tss^t^t^1tri^<^^l^linami, użytecznychjako antybiotyki i przejawiających aktywność przeciwbakteryjną skierowaną przeciw organizmom w szerokim zakresie, włączając w to organizmy, które są oporne na tetracykliny.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku to związki o wzorze 1, wykazujące aktywność przeciwbakteryjną i wykorzystywane do leczenia.
We wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, R oznacza atom wodoru lub grupę -NR2R3, w której R2 i R3 oznaczają grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę o wzorze R4-CO-, w której R4 oznacza atom wodoru.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 charakteryzuje się tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego p wzorze R2 - lub R3 -halogenek, bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze R2 - lut) R3 -bezwodnik, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze R2 - lub R3 -bezwodnik, halogenkiem kwasu sulfonowego o wzorze R2 - lub R3 -halogenek lub bezwodnikiem Zwosu sulfonowego o wzorze R2 lub R3 -bezwodnik, w których to wzorach R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia.
Nowe związki o wzorze 1 wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie.
Zgodnie ze schematem, 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 2, albo jej sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, chlorkiem kwasu sulfonowego lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego, odpowiednio o wzorach R2 lub R3-halogenek (acylowy lub sulfonylowy) -i R2 lub R3 -bezwodnik (acylowy lub sulfonylowy), w których to wzorach R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, w obecności odpowiedniego zmiatacza kwasów, w środowisku rozpuszczalników, w wyniku czego tworzy się 9-(acylo lub sulfonyloamino)-8-(podstawiona)-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 1. Zmiatacz kwasów dobiera się spośród takich związków jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloamina, N,0-bis(trimetylosililo)acetamid, N,0-bis-(trimetyioiiiiio)-trifiuoroacetamid, węglan potasowy albo zasadowa żywi175487 ca jonowymienna. Rozpuszczalniki dobiera się spośród związków takich jak woda-tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,6,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
7-(Podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan oraz jako sole kompleksowe, a także w postaci soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich zasad Mannicha jako adduktów, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH (Publishers, 411-416, 1989)). Korzystnie, 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)6-demetylo-6-dezoksytetracykliny wytwarza się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; albo soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach tworzenie się soli zachodzi z udziałem grupy C(4)-dimetyloaminowej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie leku drogą doustną lub pozajelitową.
Sposób oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej jest przedstawiony w tabeli 1. Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, przy którym występuje zahamowanie wzrostu organizmu testowego, określa się metodą kolejnych rozcieńczeń w agarze przy użyciu agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories). Stosuje się inokulum ogęstości 1 -6x 106CFU/ml oraz antybiotyk w zakresie stężeń 32 -< 0,016 pl/ml. Płytki inkubuje się w ciągu 18 godzin w temperaturze 36°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi do badań są szczepy wrażliwe na tetracyklinę i szczepy genetycznie zdefiniowane, które są oporne na tetracyklinę, w wyniku niezdolności do wiązania rybosomów bakteryjnych (tetM).
System in vitro translacji białka E.coli jest przedstawiony w tabeli 2. W oparciu o metody literaturowe [J.M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokarctic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach (B.D. Hames & S.J. Higgins, red.), str. 179-209, IRL Press, Oxford - Washington, 1984].
Z wykorzystaniem opisanego powyżej systemu, związki tetracyklinowe otrzymane sposobem według wynalazku bada się pod względem ich zdolności do hamowania syntezy białka in vitro. Mówiąc krótko, każda 10pl porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt 830 (ekstrakt pełny) sporządzony albo z wykorzystaniem komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę (tetM), a dalej składniki o małej masie cząsteczkowej niezbędne do zajścia transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znakowaną36Smetioninę, matryeę DNA (albo pBR322 afoo pUS 119) oraz albo DMSO (kontrola) albo nowy związek typu tetracykliny poddawany badaniu (nowa TC) rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodawanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,6 pl mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,6 ml 1N NaOH w celu rozłożenia RNA i tRNA. Następnie dodaje się 2-3 ml 26% kwasu trichlorooctowego i otrzymaną mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu 16 minut. Materiał wytrącony kwasem trichlorooctowym zbiera się na filtrach Whatman GF/C i przemywa roztworem zawierającym 10%o kwas trichlorooctowy. Filtry suszy się i określa zatrzymaną radioaktywność, przedstawiającą włączenie się ^S-mentioniny do polipeptydu, z zastosowaniem standardowych cieczowych technik scyntylacyjnych.
% zahamowanie (P.I.) syntezy białka oblicza się według wzoru:
PI - 100 _zatrzymana radioaktywność w próbce zawierającej nową TC_ * ' ’ zatrzymana radioaktywność w kontrolnej mieszaninie reakcyjnej zawierającej DMSO
Ocena in vitro aktywności przeciwbakteryjnej jest przedstawiona w tabeli 3. Efekty terapeutyczne działania tetracykliny określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń Staphylococcus aureus szczep Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszy samice, szczep CD-1 (Charles
175 487
River Laboratories), 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w wyciągu śluzówki żołądka świńskiego) w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24 - 48 godzin. Środki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,6 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku przyjęcia sposobu dawkowania drogą doustną, zwierzęta pozbawia się pokarmu na 6 godzin przed i w ciągu 2 godzin po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania używa się pięciu myszy. W celu obliczenia wielkości średniej dawki terapeutycznej (ED60) zsumowano współczynniki przeżycia 7 dnia z 3 oddzielnych testów.
Badane związki przejawiają aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szeregu różnych bakterii gramdodatnich i gramujemnych, wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę, a zwłaszcza szczepów E. Coli, S. aureus i E. faecalis, zawierających determinanty oporności tetM. Wyniki badania są przedstawione w tabeli 1. Godną uwagi jest 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina, związek A w tabeli 1, która wykazuje dobrą in vitro aktywność przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, zawierającym determinant oporności tetM (takim szczepom jak S. aureus UBMS 88-6 oraz S. aureus UBMs 90-1 i 90-2), a zarazem jest tak skuteczna jak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracyklinę.
Synteza białka, charakteryzowana przy użyciu ekstraktów bezkomórkowych pochodzących ze szczepu MRE600 (tetM) jest odporna na wpływ tetracykliny i minocykliny, gdyż osiąga się mniej niż 20% zahamowania nawet przy stężeniu minocykliny wynoszącym 1 mg/ml, wobec 90% zahamowania osiąganego przy 0,3 mg/ml w przypadku wrażliwych na tetracyklinę ekstraktów z rybosomów otrzymanych ze szczepu MRE600 (Tabela 2). W przeciwieństwie do tego, 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina skutecznie hamowała syntezę białka w przypadku ekstraktów sporządzonych z użyciem albo MRE600 albo MRE600 (tetM) (Tabela 2). Zaprezentowany dowód wskazuje na to, że 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo6-dezoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakterii w sposób niemal pewny odzwierciedla ukierunkowane hamowanie syntezy białka bakteryjnego. Dlatego też, oczekuje się, że związek ten będzie przejawiał działanie bakteriostatyczne skierowane przeciw bakteriom wrażliwym, tak jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyklin.
Aktywność przeciwbakteryjna8-chloro-9-(formyloam.ino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny jest także wykazana przez jej in vivo skuteczność u zwierząt zakażonych S. aureus Smith w tabeli 3.
Polepszona skuteczność 8-chloro-9-(formyloamino)-4-(dimetyloamino)-6-demetylo-6dezoksytetracykliny wskazana jest przez jej in vitro aktywność skierowaną przeciw szczepom izogenicznym, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM (Tabela 1); przez hamowanie syntezy białka działaniem rybosomów tetM (Tabela2); oraz przez in vivo aktywność skierowaną przeciw zakażeniom eksperymentalnym (Tabela 3).
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
A Chlorowodorek lub siarczan 8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a^okt^^y<ir^-3,,11 -diokso-2-
F naftacenokarboksyamidu Siarczan 8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu
175 487
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna 8-(halogeno)-7-(podstawionych)-9-(podstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin MIC (gg/ml)
Związki
Organizm A F
E.coli UBMS 88-1 (tetB) 32 >32
E.coli UBMS 88-2 (wrażliwy) 0,12 1
E.coli UBMS 89-1 (tetM) NG 0,6
E.coli UBMS 89-2 (wrażliwy) 0,26 1
E.coli ATCC 26922 0,12 0,26
S. aureus UBMS 88-4 (wrażliwy) <0,016 0,12
S. aureus UBMS 88-6 (tetM) 0,12 0,26
S. aureus UBMS 88-7 (tetK) 16 4
S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,26 0,6
E.aureus UBMS 90-3 (wrażliwy) <0,016 0,06
E.aureus UBMS 90-2 (tetM) 0,03 0,12
E.aureus IVES 2943 (oporny na metycylinę) 32 8
E.aureus SMITH (MP) (wrażliwy) <0,016 0,06
E.aureus IVES 1983 (MP) (oporny na metycylinę) 32 8
E.aureus ATCC 29213 (wrażliwy) <0,016 0,06
Enteroc.spp. 12201 0,6 0,6
S.faecal. ATCC 29 <0,016 0,06
S.haemol. AVAH 88-3 NT 0,12
W powyższej tabeli 1 użyto następujących oznaczeń: NG = brak wzrostu NT = nie badano
Tabela 2
Hamowanie przez tetracykliny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy E. coli
Związek Stężenie % zahamowania
S30 typu dzikiego S 30 tetM
A 1,0 mg/ml 93 NT
0,3 mg/ml 98 NT
W powyższej tabeli 2 użyto następującego oznaczenia: NT = nie badano
Tabela 3
Działanie ochronne u myszy zakażonych Staphylococcus aureus Smith
Związek ED60 (mg/kg)
A HCl 4-8
A H2SO4 4-8
W przypadku użycia badanych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak, na przykład, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Możnaje podawać doustnie, w takich postaciach,
175 487 jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające, na przykład, od około 0,06 do 6% środka zawieszającego, syropy, zawierające na przykład, od około 10 do 60% cukru, oraz eliksiry, zawierające, na przykład, od około 20 do 60% etanolu, itp. albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,06 do 6% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 26 do około 90% składnika czynnego, częściej od około 6% do 60% wag. składnika czynnego, w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg masy ciała do 100,0 mg/kg masy ciała, należy podawać 2-6 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to (ale nie ograniczając się tylko do tego) podawanie doustne, pozajelitowe (włącznie z podawaniem podskórnym, dożylnym, domięśniowym i domostkowym, w postaci wstrzyknięcia lub wlewu), miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych zawierających zwykle, nietoksyczne, farmaceutyczne dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć, jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będzie się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i zależeć będzie od szeregu rozmaitych czynników, włączając w to aktywność danego użytego związku, stabilność metaboliczną i długość czasu działania tego związku, a także wiek pacjenta, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, łączenie się leków, ciężkość konkretnego stanu i tożsamość leczonego gospodarza.
Te aktywne związki można podawać doustnie jak również drogą dożylną, domięśniową lub podskórną. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należy woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, w takim zakresie, w jakim odpowiadają one charakterowi składnika czynnego i pożądanej konkretnej drodze podawania. Korzystnie, można włączyć adiuwanty zwykle stosowane przy sporządzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki aromatyzujące, środki barwiące, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takiejak, na przykład, witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Kompozycjami farmaceutycznymi korzystnymi z punktu widzenia łatwości wytwarzania i podawania są kompozycje w stanie stałym, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub ciekłym. Korzystnie związki podaje się drogą doustną.
Badane związki aktywne podawać można także pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można wytwarzać z użyciem wody, dogodnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Można także wytwarzać zawiesiny w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący dla zapobieżenia rozwojowi drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych nadających się do stosowania przez wstrzykiwanie należą jałowe wodne roztwory lub zawiesiny oraz jałowe proszki do sporządzania na poczekaniu preparatów w postaci jałowych, nadających się -do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach, dana postać leku musi być jałowa i ciekła. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przeciw zanieczyszczającemu działaniu drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środek rozpraszający, zawierający, na przykład, wodę, etanol, poliol taki jak, na przykład, gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy, stosowane ich mieszaniny oraz olej roślinny.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób wytwarzania substancji czynnej środka według wynalazku.
Przykład I. Siarczan [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-1,4,4a,6,6a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naf tacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu 0,092 g siarczanu [4S-(4a,12aa)]-9-amino-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)-1,4,4a,6,6a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy d roksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarbo175 487 ksyamidu, rozpuszczonego w 6,0 ml 98% kwasu mrówkowego, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,0164 g octanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, a następnie dodaje się 0,23 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym wlewa do eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,046 g ciała stałego. Zebrane ciało stałe uciera się z 60 ml octanu etylu i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,019 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 535 (M+H).
Przykład II. Chloro wodorek [4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-(formyloamino)-1,4,4a,6,6a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu 0,103 g chlorowodorku [4S-(4a,12aa)]-9-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,6,6a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1), rozpuszczonego w 6 ml 98% kwasu mrówkowego, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,23 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 6 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 600 ml eteru dietylowego i po zebraniu utworzonego produktu otrzymuje się 0,90 g pożądanego związku.
MS (FAB): m/z 492 (M+H).

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)6-demetylo-6-dezoksytetracyklin o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca wybrany spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, R oznacza atom wodoru lub grupę -NR2R3, w której R2 i r3 oznaczają grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, a r3 oznacza grupę o wzorze R4 -CO-, w której r4 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego o wzorze r2 - lub r3 -halogenek, bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze r2- lub R-bezwodnik, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego o wzorze r2 - lub r3 -bezwodnik, halogenkiem kwasu sulfonowego o wzorze R2 - lub R3 -halogenek lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego o wzorze r2 lub r3 -bezwodnik, w których to wzorach r2 i r3 mają wyżej podane znaczenia.
PL93316768A 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL175487B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859892A 1992-08-13 1992-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL175487B1 true PL175487B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=25456505

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5430162A (pl)
EP (1) EP0582810B1 (pl)
JP (1) JP3639313B2 (pl)
KR (1) KR100309540B1 (pl)
CN (1) CN1048719C (pl)
AT (1) ATE215530T1 (pl)
AU (1) AU674524B2 (pl)
CA (1) CA2103861C (pl)
CZ (1) CZ289195B6 (pl)
DE (1) DE69331774T2 (pl)
DK (1) DK0582810T3 (pl)
ES (1) ES2173876T3 (pl)
FI (1) FI933567A7 (pl)
HU (2) HU213269B (pl)
IL (4) IL119751A (pl)
NO (1) NO302568B1 (pl)
NZ (1) NZ248359A (pl)
PH (1) PH31210A (pl)
PL (4) PL174127B1 (pl)
PT (1) PT582810E (pl)
RU (1) RU2127255C1 (pl)
SG (1) SG47520A1 (pl)
SK (1) SK281871B6 (pl)
ZA (1) ZA935892B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
EA016099B1 (ru) * 1999-09-14 2012-02-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенный аналог тетрациклина (варианты) и способ получения замещенного аналога тетрациклина
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
RU2154084C1 (ru) * 1999-11-09 2000-08-10 Открытое акционерное общество "ПермНИПИнефть" Реагент для обработки буровых растворов
IL151971A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Tufts College 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbabamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
KR20030024683A (ko) * 2000-06-02 2003-03-26 유 리우 항진균제로서 비-항균성 테트라사이클린
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001271642B2 (en) * 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
EP2166000A1 (en) * 2000-07-07 2010-03-24 Trustees Of Tufts College 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA013908B1 (ru) * 2000-07-07 2010-08-30 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EA201000388A1 (ru) 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
EP2186793A1 (en) * 2001-04-24 2010-05-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted Tetracycline Compounds
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
US20040063674A1 (en) 2001-07-13 2004-04-01 Levy Stuart B. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
AU2003235759A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) * 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
KR101083498B1 (ko) * 2002-03-21 2011-11-16 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
EP1501490A2 (en) * 2002-05-06 2005-02-02 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
CA2502464A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2319828A3 (en) 2003-07-09 2011-07-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7786099B2 (en) * 2004-01-15 2010-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
PL1753713T3 (pl) 2004-05-21 2017-02-28 President And Fellows Of Harvard College Synteza tetracyklin oraz ich analogów
JP2008518025A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法
AU2005299569B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080080205A (ko) * 2005-12-22 2008-09-02 와이어쓰 티게사이클린을 포함하는 경구 제형
CA2631632A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
AU2007249695A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
CN101868469B (zh) 2007-11-29 2014-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 膦酸衍生物及其作为p2y12受体拮抗剂
MX358961B (es) 2008-08-08 2018-09-10 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Star Compuestos de tetraciclina sustituidos con fluor en c7.
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
ES2627772T3 (es) * 2009-05-08 2017-07-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
CN105622496B (zh) 2009-08-28 2019-03-05 四相制药公司 四环素类化合物
SG10201801703RA (en) 2012-08-31 2018-04-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
MA46567A (fr) 2016-10-19 2019-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Formes cristallines de l'éravacycline

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US4518960A (en) * 1982-11-23 1985-05-21 Burroughs Corporation Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline

Also Published As

Publication number Publication date
IL119751A (en) 1998-09-24
IL106677A0 (en) 1993-12-08
KR940003925A (ko) 1994-03-14
DE69331774T2 (de) 2002-11-14
AU4460193A (en) 1994-02-17
PT582810E (pt) 2002-08-30
CN1048719C (zh) 2000-01-26
DK0582810T3 (da) 2002-06-03
ZA935892B (en) 1994-03-10
KR100309540B1 (ko) 2002-04-24
RU2127255C1 (ru) 1999-03-10
JPH06228072A (ja) 1994-08-16
HU211303A9 (en) 1995-11-28
CA2103861A1 (en) 1994-02-14
CN1090267A (zh) 1994-08-03
EP0582810B1 (en) 2002-04-03
CZ157593A3 (en) 1994-02-16
EP0582810A1 (en) 1994-02-16
IL106677A (en) 1998-06-15
JP3639313B2 (ja) 2005-04-20
PL174230B1 (pl) 1998-07-31
US5430162A (en) 1995-07-04
SG47520A1 (en) 1998-04-17
NZ248359A (en) 1996-03-26
ES2173876T3 (es) 2002-11-01
PL174127B1 (pl) 1998-06-30
ATE215530T1 (de) 2002-04-15
IL119750A (en) 1998-09-24
US5886175A (en) 1999-03-23
US5495018A (en) 1996-02-27
PL174022B1 (pl) 1998-06-30
IL119750A0 (en) 1997-03-18
HU9302333D0 (en) 1993-10-28
PH31210A (en) 1998-05-05
US5512553A (en) 1996-04-30
CA2103861C (en) 2004-07-27
FI933567A0 (fi) 1993-08-12
FI933567L (fi) 1994-02-14
NO932872D0 (no) 1993-08-12
PL300066A1 (en) 1994-02-21
HU213269B (en) 1997-04-28
SK281871B6 (sk) 2001-08-06
DE69331774D1 (de) 2002-05-08
NO932872L (no) 1994-02-14
FI933567A7 (fi) 1994-02-14
AU674524B2 (en) 1997-01-02
SK85793A3 (en) 1994-04-06
HUT64945A (en) 1994-03-28
NO302568B1 (no) 1998-03-23
CZ289195B6 (cs) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175487B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3186863B2 (ja) ７−置換−９−置換アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
US6617318B1 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
CZ288152B6 (en) 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HU213213B (en) Process for preparing-8-halogen-9-[(substituted-glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compositions containing them
EP1241160A1 (en) Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
JP2008530106A (ja) ９−置換テトラサイクリン
WO2003079983A2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812