CZ289195B6 - 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

6-Demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289195B6
CZ289195B6 CZ19931575A CZ157593A CZ289195B6 CZ 289195 B6 CZ289195 B6 CZ 289195B6 CZ 19931575 A CZ19931575 A CZ 19931575A CZ 157593 A CZ157593 A CZ 157593A CZ 289195 B6 CZ289195 B6 CZ 289195B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethylamino
dioxo
tetrahydroxy
octahydro
demethyl
Prior art date
Application number
CZ19931575A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ157593A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ157593A3 publication Critical patent/CZ157593A3/cs
Publication of CZ289195B6 publication Critical patent/CZ289195B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Abstract

6-Demethyl-6-deoxytetracykliny obecn ho vzorce I, kde X je Cl, R je H, skupiny amino, dimethylamino nebo diethylamino a R.sup.1.n. je H, jod, aminoskupina, kter je pop° pad substituov na formylskupinou nebo karboxyskupinou, nebo hydrazinoskupina, a jejich farmakologicky vhodn soli s organick²mi nebo anorganick²mi kyselinami. Meziprodukty obecn ho vzorce III, kde Y je -N.sub.2+.n.Cl.sup.-.n. nebo azido a R.sup.1.n. je jod, obecn ho vzorce IV, kde Y je -N.sub.2+.n.Cl.sup.-.n. nebo azidoskupina a R je dimethylamino nebo diethylaminoskupina, obecn ho vzorce V, kde Y je -N.sub.2+.n.Cl.sup.-.n. nebo azido, X je Cl, a R.sup.1.n. je H, a jejich soli s organick²mi nebo anorganick²mi kyselinami; zp soby v²roby r zn²ch podt° d slou enin obecn ho vzorce I, nap°. slou eniny obecn ho vzorce I', kde X a R.sup.1.n. maj uveden² v²znam, reakc slou eniny obecn ho vzorce III', kde R.sup.1.n. m uveden² v²znam, s kyselinou chlorovod kovou. Slou eniny obecn ho vzorce I pro pou it pro prevenci, l bu n\

Description

Vynález se týká určitých [4S-(4alfa,12aalfa)]-4(dimethylamino)-7-(substituovaných)-8-(substituovaných)-9-(substituovaných)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxyl,ll-dioxo-2-naftacenkarboxymidů, které jsou v dalším textu označovány názvem 7-(substituované)-8-(substituované)-9-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, nebo jednoduše názvem 6-demethyl-6-deoxytetracykliny. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní proti tetracyklinům. Proto jsou tyto látky užitečné jako antibiotika a vynález se také týká farmaceutických přípravků na jejich bázi. Vynález se dále také týká určitých 7-(substituovaných)-8-(substituovaných)-9(substituovaných)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Jako jeden z prvních patentů vztahujících se ke sloučeninám s podobnou strukturou je možno uvést US patent 2 482 055, týkající se aureomycinu. Různých tetracyklinových derivátů a způsobů jejich výroby a aplikací se postupně dále týkají patenty US 3 007 965, 3 043 875, 3 200 149, 3 226 436, 3 338 963, 3 341 585, 3 360 557, 3 360 561, 3 518 306, 5 021 407, 5430162, Re. 26 253 a Re 26 271. Z nepatentových publikací je možno uvést publikace Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, sv. 78, 317 až 392, Springer Verlag (1985); Levý et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 33, č. 8, 1373 až 1374 (srpen 1989) a Saleyrs, Molecular Microbiology 4(1), 151 až 156 (1990). V žádné zvýše uvedených publikací nejsou popsány aspekty tohoto vynálezu uvedené dále, ať již konkrétně nebo tak, že by bylo z těchto dokumentů možno jednotlivé aspekty tohoto vynálezu odvodit bez vynaložení vynálezeckého úsilí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I
kde
X představuje chlor;
R představuje atom vodíku, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu; a
-1 CZ 289195 B6
R1 představuje atom vodíku, atom jodu, aminoskupinu, která je popřípadě substituována formylskupinou nebo karboxyskupinou, nebo hydrazinoskupinu;
a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Jako výhodné 6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího [4S-4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydroxy-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxyamidsulfát (1:1), ' [4SS-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxymidsulfát (1:1), [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxymidhydrochloridu (1:1), hydrochlorid (1:1) 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxymidu, hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dixo-2-naftacenkarboxymidu, hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxymidu, sulfát (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod, 1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxymidu, sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxymidu, sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-7-(diethylamino)-4-(dimethylammo)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxymid, methylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny a monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4~(dimethylamino)-9-hydrazino-l,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce III
(III) ,
-2CZ 289195 B6 kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +C1“ nebo azidoskupinu a
R1 představuje atom jodu;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu
6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I definovaných výše.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce III je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího sulfát (1:1:1) [6aS-(6aalfa,10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-10-(dimethylamino)5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-3-jod-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridu a sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-azido-4-dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu (1:1).
Dále jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) , kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +CT nebo azidoskupinu a
R představuje dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu
6-demethyl-6-deoxytatracyklinů definovaných výše.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce IV je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího [7S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino}-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridsulfát (1:1), hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-azido-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu (1:1), [7S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4-(diethylamino)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridsulfát (2:1), disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu a
-3CZ 289195 B6 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l,4,·4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
Dále jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce V
(V), kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +C1 nebo azidoskupinu;
X představuje atom chloru; a
R1 představuje atom vodíku;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
Jako výhodné sloučeniny obecného vzorce V je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího [6aS-(6aalfa, 10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-2-chlor-l 0—(d imethylamino)-5,6a, 10,12a, 11,11 a, 12-oktahydro-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridhydrochlorida [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-azido-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3 ,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid.
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytatracyklinů obecného vzorce Γ
kde X a R1 mají význam uvedený výše, jehož podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΙΓ
-4CZ 289195 B6 (III’) ,
kde R1 má význam uvedený výše, s kyselinou chlorovodíkovou.
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I
kde X a R mají význam uvedený výše, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat 10 sloučenina obecného vzorce IV'
(IV) , kde R má význam uvedený výše, s kyselinou chlorovodíkovou.
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce Γ
-5CZ 289195 B6 kde X a R mají význam uvedený v nároku 1 a R4 představuje formylskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I
kde X a R mají shora uvedený význam, s formylhalogenidem, formylanhydridem, formylsulfonylhalogenidem nebo formylsulfonylanhydridem.
Předmětem vynálezu jsou také 6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I pro použití pro prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá vtom, že jako účinnou přísadu obsahuje 6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou snadno vyrobit podle následujících schémat.
Výchozí 7-azido-9-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo 9-azido-7-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 1 a jejich soli jako je možno připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako jsou způsobeny popsané v J.J. Hlavka a další, J. Am. chem. Soc. 84,1426 (1962)
a. R1 je N3 a R je NR2R3, R2 je R3
b. R1 je N3 a R je NR2R3, R2 není R3 lc. R je N3 a R1 je NR2R3, R2 je R3 ld. RjeN3 aR1 jeNR2R3, R2 není R3 le. R1 je N3 a R je X, X je halogen, vodík lf. R je N3 a R1 je X, X je halogen, vodík
Výchozí 7-azido-9-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 1 nebo 9-azido-7-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce 1', spadající do rozsahu obecného vzorce 1 je možno připravit způsobem znázorněným ve schématu 1 nebo 2.
-6CZ 289195 B6
Schéma 1
reakční činidla
t.SuONOj
0,1N CHjOH/HCI . NoN3
0,1H CHjOH/HCI
-7CZ 289195 B6
Schéma 2
R N(CH3>2
ífV ^.OH
1 II χΝΗ2
HŽN J [ OH C T OHli OH 0 c
2 •
(1)
R n<ch3 32
ιίγ ..OH
1 i γ Cl OH T 1 OHI 0 OH C II ^NH2 □
5 *
reakční činidla (2)
t.BuONO, v
0|1N CH3OH/HCt . NaN3
0f1N CHjOH/HCI
-8CZ 289195 B6
Při postupu podle schématu 1 nebo 2 se na 7-amino-9-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 2 nebo 9-amino-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 2' nebo jejich sůl s minerální kyselinou nebo halogenidovou sůl, v roztoku O,1N methanolického chlorovodíku, působí nadbytkem n-butylnitritu, za vzniku 7-diazonium-9(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 3 nebo 9-diazonium-7(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 3' nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli. Na vzniklou diazoniovou sloučeninu obecného vzorce 3 nebo 3' nebo jejich sůl s minerální kyselinou nebo halogenidovou sůl, v roztoku O,1N methanolického chlorovodíku, se působí jedním ekvivalentem natriumazidu, za vzniku odpovídajícího 7-azidu-9-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 1 nebo 9-azido-7-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce Γ nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli.
Schéma 3
. silná kyselina (HCI, H2S04, CFjSOjH, CHjSOjH, Hl. HF a HBr)
-9CZ 289195 B6
Schéma 4
silná kyselina (hci, h2so4, cFjSOjH, ch3so3h,
Hl, HF a HBr)
Při postupu podle schématu 3 nebo 4 se na 7-azido-9-(substituovaný)-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 1 nebo 9-azido-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 1' nebo jejich sůl s minerální kyselinou nebo halogenidovou sůl působí silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina trifluor10 methansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo fluorovodík, za vzniku
7-amino-8-(substituovaného)-9-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 4 nebo 9-amino-8-(substituovaného)-7-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 4' nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli.
7-amino-8-(substituovaný)-9-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4 nebo 9-amino-8-(substituovaný)-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4 nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli se mohou převádět na další sloučeniny způsoby znázorněnými ve schématech 5, 6, 7 a 8.
-10CZ 289195 B6
Schéma 5
’
-11 CZ 289195 B6
Schéma 6
Při postupu podle schématu 5 nebo 6 se na 7-amino-8-(substituovaný)-9-(substituovaný)-6demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4 nebo 9-amino-8-(substituovaný)-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4' nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli působí acylchloridem, acylanhydridem, směsným acylanhydridem, sulfonylchloridem nebo sulfonylanhydridem ze přítomnosti vhodné látky vázající kyseliny v různých rozpouštědlech, za vzniku odpovídajícího 7-(acyl nebo sulfpnylamino)-8substituovaného-9-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 5 nebo 9-(acyl nebo sulfonylamino)-8-(subštituovaného)-7-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 5' nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli. Látka vázající kyseliny se volí ze souboru zahrnujícího hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, pyridin, triethylamin, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, uhličitan draselný nebo bázické ionexové pryskyřice. Rozpouštědla se volí ze souboru zahrnujícího směs voda-tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosforamid, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon a 1,2-dimethoxyethan.
-12CZ 289195 B6
Schéma 7
-13CZ 289195 B6
Schéma 8
Při postupu znázorněném ve schématu 7 nebo 8 se 7-amino-8-(substituovaný)-9-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4 nebo 9-amino-8-(substituovaný)-7(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 4' nebo jejich soli s minerální kyselinou nebo halogenidové soli převádějí na odpovídající diazoniové soli obecného vzorce 6 nebo 6' způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako jsou způsoby popsané v J. J. Hlavka a 10 další, J. Am. Chem. Soc. 84,1420 (1962).
-14CZ 289195 B6
Diazoniové soli obecného vzorce 6 nebo 6' se redukují na odpovídající 8-(substituovaný)-7(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 7 nebo 8-(substituovaný)-9(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 7' zahřívání v alkoholu.
Schéma 9
-15CZ 289195 B6
Schéma 10
Při postupu podle schématu 9 nebo 10 se 7-azido-9-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 1 nebo 9-azido-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin
obecného vzorce Γ nechá reagovat s kyselinou trifluormethansulfonovou za vzniku odpovídajícího 7-amino-9-(substituovaného)-8-(trifluormethansulfonyloxy}-6-demethyl-6deoxytetracyklinu obecného vzorce 8 nebo 9-amino-7-(substituovaného)-8-(trifluormethansulfonyloxy)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 8'.
6-Demethyl-6-deoxytetracykliny podle vynálezu se mohou získat ve formě solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, které se připravují standardními postupy (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH Publishers 411-415, 1989). Přednostně se získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové nebo ve formě organických solí, jako ve formě acetátů, benzoátů, citrátů, solí cysteinu nebo jiných aminokyselin, fumarátů, glykolátů, maleátů, sukcinátů, tartrátů, alkylsulfonátů nebo arylsulfonátů. Ve všech těchto ;případech probíhá tvorba soli na C(4)-dimethylaminoskupině. Solím se dává přednost při orálním a parenterálním podávání.
Biologická účinnost
Způsoby vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulka I)
-16CZ 289195 Β6
Minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibují růst zkušebního mikroorganismu, se stanovuje zřeďovací metodou, na agaru za použití MullerHinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories). Používá se koncentrace inokula 1 až 5x105 CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32-<0,015 pg/ml. MIC se stanovuje po 18-tihodinové inkubaci při 35 °C v inkubátoru s nuceným oběhem vzduchu. Jako zkušebních mikroorganismů se použije kmenů, které jsou citlivé vůči tetracyklinu a geneticky definovaných kmenů, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu, z toho důvodu, že nejsou schopny vázat bakteriální ribosomy (tetM).
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka II)
Na základě metod popsaných v literatuře [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames a S. J. Higgins, eds) str. 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] byl vyvinut in vitro proteinový translační systém, neobsahující buňky, za použití extraktu z buněk E. coli kmene MRE 600 (tetracyklin-senzitívní) a derivátu kmene MRE 600 obsahujícího determinant tetM.
Za použití shora popsaných systémů se nové tetracyklikové sloučeniny podle tohoto vynálezu zkoušejí na svou schopnost inhibovat syntézu proteinu in vitro. Každý vzorek o objemu 10 μΐ obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklin-senzitivního kmene buněk nebo izogenického tetracyklin-rezistentního (tetM) kmene, nízkomolekulámí složky potřebné pro transkripci a translaci (tj. ATP a GTP), směs 19 aminokyselin (bez methioninu), 3’S-značený methionin, DNA-templát, (buď pBR322 nebo pCU119), a buď imethylsulfoxid (kontrolní pokus), nebo novou zkoušenou tetracyklinovou sloučeninu („nový TC“), rozpuštěnou v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Reakční vzorky se inkubují po dobu 30 minut při 37 °C. Odečítání času se zahajuje s přídavkem extraktu S30, což je složka, která se přidává naposled. Po 30 minutách se odebere 2,5 μΐ reakčního vzorku a smíchá s 0,5 ml IN hydroxidu sodného, za účelem rozložení RNA a tRNA. Přidají se 2 až 3 ml 25% kyseliny trichloroctové a směs se po dobu 15 minut inkubuje při teplotě místnosti. Látka vysrážená působením kyseliny trichloroctové se oddělí na filtrátu Whatman GF/C a promyje roztokem 10% kyseliny trichloroctové. Filtry se usuší a zachycená radioaktivita, která představuje 35S - methionin zavedený do polypeptidu, se spočítá za použití standardních kapalinových scintilačních metod.
Vypočítá se procento inhibice (P.I.) syntézy proteinu podle následujícího vzorce:
Radioaktivita zachycená ze vzorku s „novým Tc“ P.I. = 100-/------------------------------------------------/ x 100
Radioaktivita zachycená z kontr. vzorku s DMSO
Vyhodnocení antibakteriální účinnosti in vivo (tabulka III)
Terapeutické účinky tetracyklinů se stanovují proti akutním letálním infekcím způsobeným Smithovým kmenem Staphylococcus aureus (tetracyklin senzitivní). Samice myší kmene CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokuje intraperitoneální injekcí dostatečného množství bakterií (suspendovaných v mucinu vepře), že u neléčených kontrolních zvířat dojde v průběhu 24 až 48 hodin k úhynu. Antibakteriální činidla obsahují 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávají se subkutánně nebo orálně 30 minut po infikaci. Když se použije orálního způsobu podávání, odepře se zvířatům potrava 5 hodin před a 2 hodiny po infikaci. Při každé úrovni dávkování se léčí 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) účinné dávky (ED5o) se použije hodnot poměru přežití po 7 dnech ze tří separátních zkoušek.
-17CZ 289195 B6
Výsledky zkoušení
Nárokované sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost proti širokému spektru tetracyklinsenzitivních a rezistentních gram-pozitivních a gram-negativních bakterií, zejména proti kmenům E. coli, S. aureus a E. Faecalis obsahujícím determinanty rezistence tetM (Tabulka I). Jak je zřejmé z tabulky I, pozoruhodný je 8-chlor-9-(formylamino)-4-(dimethylamino)-6demethyl-6-deoxytetracyklin (sloučenina A z tabulky I), který vykazuje výbornou účinnost in vitro proti tetracyklin-rezistentním kmenům obsahujícím determinant rezistence tetM (jako je S. aureus UBMS 88-5 a S. aureus UBMS 90-1 a 90-2) a je stejně účinný jako minocyklin proti tetracyklin-susceptibilním kmenům.
Syntéza proteinu při stanovení, při němž se používají extraktů z tetracyklin-susceptibilního kmene MRE600, které neobsahují buňky, je inhibována tetracyklinem, minocyklinem a 8-chlor9-(formylamino)-4-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinem podle tohoto vynálezu (tabulka II). Syntéza proteinu při stanovení, při němž se používá extraktů z tetracyklinrezistentního (tetM) kmene MRE600, které neobsahují buňky, vykazuje rezistenci v případě tetracyklinu a minocyklinu, poněvadž se dosahuje méně než 20% inhibice i při koncentraci minocyklinu 1 mg/kg, ve srovnání s 90% inhibici při koncentraci 0,3 mg/ml, v případě tetracyklin-senzitivních ribosomálních extraktů připravených z kmene MRE600 (tabulka II). Naproti tomu, 8-chlor-9-(formylamino)-4-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin účinně inhibuje syntézu proteinu v extraktech připravených jak z kmene MRE600, tak z kmene MRE600 (tetM) (tabulka II). Předložené důkazy ukazují, že 8-chlor-9-(formylamino)-4(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin je inhibitorem syntézy protienu na ribosomální úrovni. Schopnost 8-chlor-9-(formylamino)-4-(dimethylamino)-6Ýiemethyl-6-deoxytetracyklinu inhibovat růst bakterií téměř určitě reflektuje řízenou inhibici syntézy bakteriálního proteinu. Z toho důvodu se u této sloučeniny očekává, že bude vykazovat bakteriostatický účinek proti susceptibilním bakteriím, jako je tomu v případě jiných tetracyklinů.
Antibakteriální účinnost 8-chlor-9-(fonnylamino)-4-(duimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu je dále demonstrována účinností in vivo na zvířatech infikovaných S. aureus Smith (tabulka III).
Zlepšená účinnost 8-chlor-9-(formylamino)-4-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu je demonstrována aktivitou in vitro proti izogenickým kmenům, do nichž byly klonovány determinanty rezistence, jako tetM (tabulka I); inhibici syntézy proteinu tetM ribosomy (tabulka II); a účinností in vivo proti experimentálním infekcím (tabulka III).
Označení sloučenin v tabulkách písmo název
A hydrochlorid nebo sulfát 8-chlor-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
B sulfát 8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
C hydrochlorid 7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
D 8-(aminokarbonyl)-2-chlor-l 0-(dimethylamino)-5,6a, 10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro5,7-dioxo- 1-naftacendiazoniumchlorid;
-18CZ 289195 B6
E sulfát 8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
F sulfát 8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
G 9-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
H sulfát 9-amino-8-chlor-4,7-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
I methylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl-3-chlor-7-(dimethylamino-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenylJkarbamové kyseliny;
J monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-hydrazino-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu;
K hydrochlorid tetracyklinu;
L hydrochlorid minocyklinu;
M [4S-(4alfa, 12alfa)]-9-amino-8-chlor-7-(diethylamino)-4~dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-natacenkarboxamid;
-19CZ 289195 B6
Antibakteriálni účinnost 8-(halogen)-7-(substituovaných)9-(substituovaných)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů MIC (ug/ml)
žádný růst nezkoušeno
1
£
□ υ
Η
C S
Φ
> •3 X
0 C
3 •Η
44 γΗ
•Η 44
44 >.
<0 υ
Μ XI φ ca
3 3 k
κΰ <0 44
> ο φ
ο | 44
>υ Γ- >,
Φ 1 X
Μ ο φ **
44 C φ
Ο Ο. φ θ' Ό 1 >•Η
1 ο r—1 φ φ 1 r-1 φ >υ UJ
XI >,
τ—< 1 43 44 0 f““4
00 Φ CD
φ Ε
44 Φ O
44 m *ϋ
0 1
rH C Φ
C 1
3 -Η X.
>ϋ 43
43 •3 ο CJ
*>|
Φ Ή 3
C Φ
Ε* r-1 >
κΰ Ο
•Η 3 a
Μ 44
Φ •Η
44 44
44 10
φ 43 rH
43 3 β
•Η <0 X
44 tn
3 1 dL
<Λ
1
η
Ε •Η
C Φ θ' Μ Ο
•μ ο ο c •3 Φ k κη 5 '>% Ο G 44 Ό Ν >Φ φ >Ν C
II II
Ο ΕΜ ζ ζ
-21 CZ 289195 B6
Tabulka II
Inhibice syntézy proteinu tetracyklinu u ribosomů prostých buněk z E. coli sloučenina koncentrace inhibice (%)
S30 tetM S30
H 1,0 mg/ml 57 29
0,3 mg/ml 62 21
0,1 mg/ml 52 19
L 1,0 mg/ml 90 19
0,3 mg/ml 91 0
0,1 mg/ml 66 0
A 1,0 ml/ml 93 NT
0,3 mg/ml 98 NT
NT = nezkoušeno
Tabulka III
Ochranná aktivita u myší infikovaných Staphylococcus aureus Smith
sloučenina ED5o (mg/kg)
H B M AHC1 A H2SO4 J 4až8 >16 >16 4 až 8 4až8 >16
Když se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formulách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,5 do asi 5 % suspenzního činidla v izotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infuzí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, závažnost ošetřované choroby apod.
-22CZ 289195 B6
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány jako orální, tak intravenózní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možné uvést škrob, laktóza, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedné oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchosti podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolena forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jak jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sulfát (1:1) [7S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl}-4,7-bis(dimethylamino}-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridu
K roztoku o teplotě 0°C, který obsahuje 3,0 g 9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5as,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfátu rozpuštěného v 100 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přikape 6,6 ml butylnitrilu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, nalije do 400 ml diethyletheru a vzniklý produkt se oddělí a vysuší. Získá se 2,64 g, požadovaného produktu.
MS (FAB): miz 484 (M + H)
-23CZ 289195 B6
Příklad 2
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-azido-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 2,64 g produktu z příkladu 1, rozpuštěného v 84 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přidá 0,353 g natriumazidu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 500 ml diethyletheru. Oddělí se 2,5 g požadovaného produktu.
IČ (KBr): 2080 cm’1.
Příklad 3
Sulfát [4S-4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12 aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu g produktu z příkladu 2 se přidá k 10 ml koncentrované kyseliny sírové o teplotě 0 °C. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C, nalije se do 500 ml diethyletheru a produkt se oddělí a vysuší. Získá se 1,1 g požadované látky.
MS (FAB): m/u 507 (M+H).
Příklad 4
Sulfát (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l, 4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,092 g produktu z příkladu 3 rozpuštěného v 5,0 ml 98% kyseliny mravenčí se přidá 0,0164 g octanu sodného. Výsledná směs se 10 minut míchá při 0 °C a potom se k ní přidá 0,23 ml acetanhydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, nalije se do diethyletheru a oddělí se 0,045 g pevné látky. Oddělená pevná látka se trituruje s 50 ml ethylacetátu a odfiltruje. Filtrát se za vakua zkoncentruje a tak se získá 0,019 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 535 (M+H).
Příklad 5
Sulfát (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,090 g produktu z příkladu 3 rozpuštěného ve 35 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přidá 0,2 ml butylnitritu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do 70 ml diethyletheru a oddělí se 0,070 g požadovaného intermediálního diazoniumchloridu.
Roztok 0,070 g výše uvedeného meziproduktu ve 20 ml methanolu se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se nalije do diethyletheru. Produkt se oddělí a tak se získá 0,056 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 491 (M+).
-24CZ 289195 B6
Příklad 6
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu g 7-azido-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu, vyrobeného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 84:1426-1430 se přidá ke 12é ml chladné koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1,75 hodiny míchá při teplotě ledové lázně. Potom se reakční směs za vakua zkoncentruje. Získá se 2,9 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 464 (Μ + H).
Příklad 7
Hydrochlorid [6aS-(6aalfa, 10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-2-chlor-l 0-(dimethylamino)-5,6a, 10,10a,11,1 la,12-oktahydro-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,50 g produktu z příkladu 6, rozpuštěného v 15 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přidá 1,0 ml butylnitritu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se nalije do 500 ml diethyletheru a produkt se oddělí. Získá se 0,48 g požadované látky.
IČ (KBr): 2200 cm1.
Příklad 8
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-azido-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,48 g produktu z příkladu 7 rozpuštěného ve 20 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přidá 0,055 g azidu sodného. Reakční směs se hodiny míchá při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml diethyletheru a produkt se oddělí. Získá se 0,366 g požadované látky.
MS (FAB): m/z 490 (M+H).
Příklad 9
Hydrochlorid (1:1) 4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,095 g produktu z příkladu 6 rozpuštěného v 5 ml 0,lN methanolického chlorovodíku se přidá 0,3M butylnitrilu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C a potom se nalije do diethyletheru a produkt se oddělí. Získá se 0,07 g požadovaného meziproduktu.
Roztok 0,050 g výše uvedeného meziproduktu v 15 ml methanolu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,035 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 449 (M+H).
-25CZ 289195 B6
Příklad 10
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0 °C se přidá 0,20 g 9-azido-6demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu připraveného způsobem popsaným vJ. Am. chem. Soc., 84: 1426-1430. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C a potom se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,195 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 464 (M+H).
Příklad 11
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-(formylamino}-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,103 g produktu z příkladu 10 ve formě hydrochloridu, rozpuštěného v 6 ml 98% kyseliny mravenčí, se přidá 0,23 ml acetanhydridu. Výsledná směs se 5 minut míchá při 0 °C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 500 ml diethyletheru a oddělí se 0,090 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 492 (M+H).
Příklad 12
Sulfát (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 0,285 g 7-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu rozpuštěného v 5 ml koncentrované kyseliny sírové, se přidá 1,2 ekvivalentu N-jodsukcinimidu. Reakční směs se 15 minu míchá při 0 °C a potom se nalije do 400 ml diethyletheru. Vzniklá pevná látka se oddělí a vysuší. Získá se 0,23 g požadovaného produktu.
’HNMR (DMSO-D6): δ 8,0 (C-8 H).
Příklad 13
Sulfát (1:1:1) [6aS-(6aalfa, 10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-l 0-(dimethylamino)-5,6a,7,10,10a,11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-3-jod-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridu
K roztoku o teplotě 0°C, který se skládá z 0,15 g produktu z příkladu 12, rozpuštěného v dostatečném množství 0,lN methanolického chlorovodíku, aby došlo k rozpuštění, že přikape 0,143 ml n-butylnitrilu. Reakční směs se 30 a 45 minut míchá při teplotě 0 °Č a potom se nalije do chladného míchaného diethyletheru. Vzniklá pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,12 g požadovaného produktu.
'HNMR (DMSO-de): δ 8,52 (C-8 H).
-26CZ 289195 B6
Příklad 14
Sulfát (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-7-azido-4-dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 8 za použití 2,2 g produktu z příkladu 13, 60 ml 0,lN methanolického chlorovodíku a 0,203 g azidu sodného. Po přečištění se získá 0,65 g požadovaného produktu.
IČ (KBr): 2100 cm-1.
MS (FAB): m/z 582 (M+H).
Příklad 15
Sulfát (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Směs 0,2 g produktu z příkladu 14 a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se trituruje s izopropylalkoholem a etherem a produkt se oddělí a vysuší. Získá se 0,18 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 590 (M+H).
Příklad 16
Sulfát (2:1) [7S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4-(diethylamino}-7-(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacendiazoniumchloridu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá z 1,85 g 9-amino-7-(diethylamino)-6-demethyl-6deoxytetracyklinu rozpuštěného ve 40 ml 0,lN methanolického chlorovodíku, se přidá 1,85 ml n-butylnitrilu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, nalije se do diethyletheru a pevná látka se oddělí a promyje diethyletherem. Získá se 2,1 g požadovaného produktu.
'HNMR (DMSO-d6): δ 7,9 (C-8 H).
Příklad 17
Disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 1,192 g produktu z příkladu 16, rozpuštěného v 75 ml 0,lN methanolického chlorovodíku, se přidá 0,104 g azidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se pomalu nalije do diethyletheru. Oddělí se 0,8 g požadovaného produktu.
‘HNMR (DMSO-dé): δ 7,5 (C-8 H).
-27CZ 289195 B6
Příklad 18
Dihydrochlorid [4S-(4-alfa,12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,- a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,6 g produktu z příkladu 17, rozpuštěného ve vodě, se přidá pevný octan sodný až do dosažení pH 5. Směs se dvakrát extrahuje chloroformem, organická vrstva se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Zbytek se znovu rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidají 2 kapky kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý reakční roztok se potom přikape ke 120 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí. Tak se získá 0,4 g požadovaného produktu.
IČ (KBr): 2100 cm’1.
Příklad 19
Sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino}-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Směs 0,23 g produktu z příkladu 18 a 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se trituruje s izopropylalkoholem a diethyletherem a vysuší. Získá se 0,21 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/u 535 (M+H).
Příklad 20
Methylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,20 g produktu z příkladu 10, rozpuštěného ve 4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu, se přidá 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 34 μΐ methylchlorformiátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, přefiltruje se do 200 ml diethyletheru a produkt se oddělí. Získá se 0,066 g požadované sloučeniny.
MS (FAB): m/z 522 (M+H).
Příklad 21
Monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-hydrazino-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku 0,30 g produktu z příkladu 10, rozpuštěného v 8 ml 0,10 N methanolického chlorovodíku se přidá 0,60 ml n-butylnitritu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě ledové lázně a potom se nalije do 200ml dimethyletheru. Oddělí se 0,260 g produktu. 50 mg oddělené látky se přidá do 3 ml 6% kyseliny sírové, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,037 g požadovaného produktu.
CI-MS:m/z470 (M+H).
-28CZ 289195 B6
Příklad 22
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu z příkladu 2 a kapalného fluorovodíku.
Příklad 23 [6-aS-(6aalfa, 10aalfa)]-3-amino-8-(aminokarbonyl)-l 0-(dimethylamino)-5,6a,7,10,10a, 11 ,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-5,7-dioxo-2-naftacenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu (vyrobeného způsobem popsaným vJ. Am. Chem. Soc., 84: 1426-1430) a trifluormethansulfonové kyseliny.
Příklad 24
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-4-(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 22, za použití 9-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu, který se získá způsobem popsaným ve výše uvedené citaci.
Příklad 25
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-8-fluor-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným příkladu 4 za použití produktu z příkladu 24.
Příklad 26
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-8-fluoro-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 a 5, za použití produktu z příkladu 24.
Příklad 27 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5, za použití produktu v příkladu z příkladu 22.
-29CZ 289195 B6
Příkladu 28
Methylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-3-fluor-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20, za použití produktu z příkladu 24.
Příklad 29 [6aS-(6aalfa, 10alfa)]-3-amino-8-(aminokarbonyl)-l, 10-bis(dimethylamino)-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-5,7-dioxo-2-naftacenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3, za použití produktu z příkladu 3 a trifluormethansulfonové kyseliny.
Příklad 30 hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-4-(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 7-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu (vyrobeného způsobem popsaným vJ. Am. Chem. Soc., 84:1426-1430) a kapalného fluorovodíku při -30 °C.
Příklad 31
2-(dimethylamino)ethylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyljkarmové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 27 za použití produktu z příkladu 3 a beta-dimethylaminoethylchlorformiátu.
Příklad 32 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-9-[[[(diethylamino)oxy]karbonyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 27 za použití produktu z příkladu 3 a diethylaminoxychlorformiátu
Příklad 33
Sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-9-(formylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 4 za použití produktu z příkladu 19.
-30CZ 289195 B6
Příklad 34
Methylester [6aS-(6aalfa, 10alfa)]-8-(aminokarbonyl)-2-chlor-l 0-(dimethylamino)-5,6a,7,10,10a,11,1 la,12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-5,7-dioxo-l-naftacenyl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 za použití produktu z příkladu 6.
Příklad 35
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-8-fluor-7-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 4 za použití produktu z příkladu 8.
Příklad 36
Methylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-3-fluor-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 za použití produktu z příkladu 24.
Příklad 37 [7 S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylammo)-3-fluor-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-l,8,10a,l 1-tetrahydroxy-l 0,12-dioxokarbamová kyselina
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 33 za použití produktu z příkladu 24.
Příklad 38 [6S-(6aalfa, 10alfa)]-8-(aminokarbonyl)-l 0-(dimethylamino)-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-3-[(methoxykarbonyl)amino]-5,7-dioxo-2-naftacenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 za použití produktu z příkladu 23.
Příklad 39 [4S-{4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[[(dimethylammo)oxy]karbonyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 za použití produktu z příkladu 10 a dimethylaminoxychlorformiátu.
-31 CZ 289195 B6
Příklad 40 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-9-[[[(diethylamino)oxy]karbonyl]amino]-4-(dimethylamino)-
I, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2é za použití produktu z příkladu 10 a diethylaminoxychlorformiátu.
Příklad 41
Hydrobromid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-brom-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,-
II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu 1426-1430) a roztoku bromovodíku v kyselině octové (30 % hmotnostních).
Příklad 42
Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-amino-8-brom-4,7-bis-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu z příkladu 2 a roztoku bromovodíku v kyselině octové (30 % hmotnostních).
Příklad 43
Hydrojodid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-4,7-bis-(dimethylamino)-8-jod-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu z příkladu 2 a kyseliny jodovodíkové.
Příklad 44
Hydrojodid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-4-(dimethylamino)-8-jod-l,4,4a,5,5a, 11,12,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-aftacenkarboxymidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu (vyrobeného způsobem popsaným vJ. Am. Chem. Soc., 84:1426-1430) a kyseliny jodovodíkové.
Příklad 45
Methylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-3-jod-5,5a, 6,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 za použití produktu z příkladu 44
-32CZ 289195 B6
Příklad 46
Methylester [7S-(7alfa, 10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-3-brom-7-(dimethylamino)-5,5a,6,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2é za použití produktu z příkladu 41.

Claims (13)

1. 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I kde
X představuje chlor;
R představuje atom vodíku, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu; a
R1 představuje atom vodíku, atom jodu, aminoskupinu, která je popřípadě substituována formylskupinou nebo karboxyskupinou, nebo hydrazinoskupinu;
a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
2. 6-Demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1, zvolený ze souboru zahrnujícího [4S-4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4,7-bis(dimethylaminoú-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1), [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l 0,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1), [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1),
-33 CZ 289195 B6 hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aafa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-(formylainino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro—3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, sulfát (1:1) [4S-(4alfa,12aalfa)]-7-amino-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-amino-8-chlor-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, methylester [7S-(7alfa,10aalfa)]-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]karbamové kyseliny monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-hydrazino-l,4,4a,5,5a,6,11,12-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
3. Sloučeniny obecného vzorce III (III) , kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +Cr nebo azidoskupinu a
R1 představuje atom jodu;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku 3 zvolená ze souboru zahrnujícího sulfát (1:1:1) [6aS-(6aalfa, 10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-l 0-(dimethylammo)-5,6a,7,10,10a, 11 ,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroxy-3-jod-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridu a sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-azido-4-dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-jod-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu (1:1), jako meziprodukt pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
-34CZ 289195 B6
5. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) , kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +Cl· nebo azidoskupinu a
R představuje dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 5, zvolená ze souboru zahrnujícího [7S-(7alfa, 10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridsulfát (1:1), hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-azido-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu (1:1), [7S-(7alfa,10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4-(diethylamino)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridsulfát (2:1), disulfát [4S-(4aIfa, 12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-azido-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, jako meziprodukt pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
-35CZ 289195 B6 (V),
7. Sloučeniny obecného vzorce V kde
Y představuje skupinu vzorce -N2 +C1' nebo azidoskupinu;
X představuje atom chloru; a
R* představuje atom vodíku;
a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu
8. Sloučenina podle nároku 7, zvolená ze souboru zahrnujícího [6aS-(6aalfa, 10aalfa)]-8-(aminokarbonyl)-2-chlor-10-(dimethylamino)-5,6a, 10,12a, 11,11 a, 12-oktahydro-5,7-dioxo-l-naftacendiazoniumchloridhydrochlorid a [4S-(4alfa, 12aalfa)]-7-amido-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3 ,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid, jako meziprodukt pro výrobu 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce Γ podle nároku 1 kde X a R1 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΙΓ
-36CZ 289195 B6 (III’) , kde R1 má význam uvedený v nároku 1, s kyselinou chlorovodíkovou.
5
10. Způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I podle nároku 1 kde X a R mají význam uvedený v nároku 1,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV' (IV) , kde R má význam uvedený v nároku 1, s kyselinou chlorovodíkovou.
15
11. Způsob výroby 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I' podle nároku 1 kde X a R mají význam uvedený v nároku 1 a R4 představuje formylskupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I
-37CZ 289195 B6 kde X a R mají shora uvedený význam, s formylhalogenidem, formylanhydridem, formyl5 sulfonylhalogenidem nebo formylsulfonylanhydridem.
12. 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 pro použití pro prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů.
ío
13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou přísadu obsahuje 6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
CZ19931575A 1992-08-13 1993-08-04 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ289195B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859892A 1992-08-13 1992-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ157593A3 CZ157593A3 (en) 1994-02-16
CZ289195B6 true CZ289195B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=25456505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931575A CZ289195B6 (cs) 1992-08-13 1993-08-04 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5430162A (cs)
EP (1) EP0582810B1 (cs)
JP (1) JP3639313B2 (cs)
KR (1) KR100309540B1 (cs)
CN (1) CN1048719C (cs)
AT (1) ATE215530T1 (cs)
AU (1) AU674524B2 (cs)
CA (1) CA2103861C (cs)
CZ (1) CZ289195B6 (cs)
DE (1) DE69331774T2 (cs)
DK (1) DK0582810T3 (cs)
ES (1) ES2173876T3 (cs)
FI (1) FI933567A (cs)
HU (2) HU213269B (cs)
IL (4) IL106677A (cs)
NO (1) NO302568B1 (cs)
NZ (1) NZ248359A (cs)
PH (1) PH31210A (cs)
PL (4) PL174127B1 (cs)
PT (1) PT582810E (cs)
RU (1) RU2127255C1 (cs)
SG (1) SG47520A1 (cs)
SK (1) SK281871B6 (cs)
ZA (1) ZA935892B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
AU781439C (en) * 1999-09-14 2006-05-25 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CZ20023581A3 (cs) * 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
CA2411342A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-13 Yu Liu Non-antibacterial tetracycline as anti-fungal agents
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA013908B1 (ru) * 2000-07-07 2010-08-30 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
WO2002004404A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1955996A1 (en) 2001-03-13 2008-08-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7, 9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
ES2338994T3 (es) * 2001-04-24 2010-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
JP2005514410A (ja) * 2002-01-08 2005-05-19 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物
EP2316450A1 (en) * 2002-03-08 2011-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
JP2005520846A (ja) * 2002-03-21 2005-07-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物。
EP1501490A2 (en) * 2002-05-06 2005-02-02 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP1556007A4 (en) * 2002-10-24 2008-12-17 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN101786991A (zh) * 2003-07-09 2010-07-28 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
CN103224474B (zh) 2004-05-21 2016-08-03 哈佛大学校长及研究员协会 四环素及其类似物的合成
EP2284151A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP2008518025A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CN101340895A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 惠氏公司 包含替加环素的口服制剂
AU2006331685A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
EP2537934A3 (en) 2006-05-15 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
NZ586445A (en) 2007-11-29 2012-06-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
NZ591051A (en) * 2008-08-08 2012-12-21 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
EP2427425B1 (en) 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN105622496B (zh) 2009-08-28 2019-03-05 四相制药公司 四环素类化合物
CN108329312B (zh) 2012-08-31 2021-12-31 四相制药公司 四环素化合物
WO2018075767A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (cs) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US4518960A (en) * 1982-11-23 1985-05-21 Burroughs Corporation Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0582810B1 (en) 2002-04-03
IL106677A (en) 1998-06-15
NO932872D0 (no) 1993-08-12
PL175487B1 (pl) 1999-01-29
DE69331774T2 (de) 2002-11-14
US5512553A (en) 1996-04-30
CN1090267A (zh) 1994-08-03
JP3639313B2 (ja) 2005-04-20
FI933567A (fi) 1994-02-14
IL119750A (en) 1998-09-24
PL174022B1 (pl) 1998-06-30
AU674524B2 (en) 1997-01-02
EP0582810A1 (en) 1994-02-16
ZA935892B (en) 1994-03-10
NO302568B1 (no) 1998-03-23
HU211303A9 (en) 1995-11-28
HU9302333D0 (en) 1993-10-28
RU2127255C1 (ru) 1999-03-10
HU213269B (en) 1997-04-28
PH31210A (en) 1998-05-05
SK85793A3 (en) 1994-04-06
KR100309540B1 (ko) 2002-04-24
IL119751A (en) 1998-09-24
FI933567A0 (fi) 1993-08-12
CN1048719C (zh) 2000-01-26
IL119750A0 (en) 1997-03-18
US5495018A (en) 1996-02-27
PL174127B1 (pl) 1998-06-30
JPH06228072A (ja) 1994-08-16
SK281871B6 (sk) 2001-08-06
NO932872L (no) 1994-02-14
CA2103861A1 (en) 1994-02-14
PL300066A1 (en) 1994-02-21
US5430162A (en) 1995-07-04
ES2173876T3 (es) 2002-11-01
ATE215530T1 (de) 2002-04-15
NZ248359A (en) 1996-03-26
PT582810E (pt) 2002-08-30
KR940003925A (ko) 1994-03-14
PL174230B1 (pl) 1998-07-31
DE69331774D1 (de) 2002-05-08
US5886175A (en) 1999-03-23
DK0582810T3 (da) 2002-06-03
CZ157593A3 (en) 1994-02-16
IL106677A0 (en) 1993-12-08
SG47520A1 (en) 1998-04-17
HUT64945A (en) 1994-03-28
CA2103861C (en) 2004-07-27
AU4460193A (en) 1994-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289195B6 (cs) 6-Demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ288152B6 (en) 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon
CZ288174B6 (en) 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
US8304445B2 (en) 7-pyrazolyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7067681B2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
GB2079270A (en) Imidazo-rifamycin derivatives
HU211214B (en) Method for producing novel 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxy-tetracycline derivatives and medical preparatives containing them
CZ289252B6 (cs) 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
US20080064667A1 (en) Oxazole derivatives of tetracyclines
WO1989004167A1 (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
CN110437177B (zh) 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
US20090192308A1 (en) 1,5-dihydro-2h-pyrrol-2-one tricyclic derivatives having anti-infective activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040804