MXPA00003979A - Composicion y metodo para reducir la concentracion de lipoproteina de baja densidad-colesterol. - Google Patents
Composicion y metodo para reducir la concentracion de lipoproteina de baja densidad-colesterol.Info
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Abstract
La presente invencion es una composicion que comprende un esterol vegetal y un material de proteina de soya y/o isoflavona seleccionad de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus glicosidos que ocurren de manera natural, en donde el esterol vegeta comprende al menos 0.49% de la composicion en peso; la presente invencion tambien es un metodo para disminuir la concentracion en la sangre de colesterol LDL y total en un humano en el cual un esterol vegetal y un material de proteina de soya y/o una isoflavona son co-administrados al humano, en donde el esterol vegetal comprende al menos 0.49% en peso, del peso combinado del esterol vegetal y el material de proteina de soya y/o la isoflavona; la presente invencion tambien es un metodo para evitar o minimizar el desarrollo de aterosclerosis en un humano en el cual un esterol vegetal y un material de proteina de soya y/o una isoflavona son co-administrados a un humano en donde el esterol vegetal comprende al menos 0.49% en peso, del peso combinado del esterol vegetal y el material de proteina de soya y/o la isoflavona.
Description
COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA REDUCIR LA CONCENTRACIÓN DE LIPOPROTEINA DE BAJA DENSIDAD-COLESTEROL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para reducir la lipoproteína de baja densidad-colesterol y concentraciones de colesterol total en la sangre. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que contienen esteróles vegetales, proteína de soya e isoflavonas, y combinaciones de los mismos, que son útiles para reducir las concentraciones en la sangre de LDL-colesterol y colesterol total y para evitar y reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares son una causa principal de morbidez y mortandad, en particular en los Estados Unidos de América y países de Europa Occidental. Varios factores causantes están relacionados con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, que incluyen predisposición hereditaria a la enfermedad, género, factores de estilo de vida tales como el fumar y la dieta, edad, hipertensión e hiperlipidemia, incluyendo hipercolesteremia. Varios de estos factores, en particular la hiperlipidemia y la hipercolesteremia, contribuyen al desarrollo de aterosclerosis, una causa
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principal de enfermedades vasculares y cardíacas. La elevada concentración de colesterol en la sangre es uno de los factores de riesgo principales de enfermedad vascular y cardiopatía coronaria en los seres humanos. La lipoproteína de baja densidad-colesterol elevada (en lo sucesivo "LDL-colesterol") y el colesterol total elevados están directamente relacionados con un aumento en el riesgo de cardiopatía coronaria. Cholesterol and Mortality: 30 Years of Follow-Up from the Framinaham Studv, Anderson, Castelli, & Levy, JAMA, Vol 257, pp. 2176-80 (1987). La ingestión de materiales de proteína de soya en la dieta está relacionada con la reducción en el riesgo de cardiopatía coronaria, que puede reflejar disminuciones en los niveles de colesterol en el suero. Se sabe que los materiales de proteína de soya reducen el colesterol total y los niveles de LDL-colesterol en la sangre de animales. Un meta-análisis reciente de los efectos de la ingesta de proteína de soya en lípidos en el suero en seres humanos ha demostrado que la proteína de soya en la dieta tiene una estrecha relación con la disminución de concentraciones en el suero de colesterol total y LDL-colesterol en seres humanos. Meta-Analysis of the Effects of Soy Protein Intake on Serum Lipids, Anderson, Johnstone, y Cook-Newell, N. Engl. J. Med., Vol. 333, No. 5, pp. 276-82 (1995). La ingestión de fitoesteroles, compuestos que se hallan en el frijol de soya entero, también han demostrado una reducción en los niveles de LDL-colesterol y colesterol total que circulan en la sangre. Dieta rv Phytosterols: A Review of Metabolism, Benefits, and Side Effects, Lin & Jones, Life Sci., Vol. 57:3, pp. 195-206 (1995). Los fitoesteroles son compuestos de esteróles que producen los vegetales y son muy similares en estructura al colesterol, excepto que siempre contienen algunas sustituciones en la posición C2 en la cadena lateral del esterol. Los esterales vegetales comunes incluyen los esterales insaturados ß-sitoesterol, campesterol y estigmaesterol, que se ilustran en el esquema 1 , y sus contrapartes saturados sitoestanol y campestanol, ilustrados en el esquema 2. Las fuentes dietéticas de fitoesteroles son aceite de maíz, aceite de soya y otros aceites vegetales que contienen compuestos relativamente hidrófobos. Las isoflavonas fitoestrogénicas, ilustradas en los esquemas 3 y 4, son otro conjunto de compuestos que se hallan en el frijol de soya entero al que recientemente se le ha reconocido como un factor importante en la reducción de concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en la sangre. Las isoflavonas concentradas purificadas, en particular genisteina, suprimen la biosíntesis de colesterol, y evitan la oxidación de LDL-colesterol, un paso importante en el desarrollo de aterosclerosis. Véase por ejemplo, patente coreana No. 97-20103; Oxidized Low Density Lipoprotein-Mediated Activation of Phospolipase D in Smooth Muscle Cells: a Possible Role in Cell Proliferation and Atheroqenesis, Nataraian et al., J. Lipid Res. 36:9 pp. 2005-16 (Sept. 1995). En el procesamiento convencional de frijol de soya entero para producir aceites de soya, proteína de soya y composiciones farmacéuticas o complementaria dietéticas, se separan los fitoesteroles, las isoflavonas y la proteína de soya. Los esterales vegetales se separan de la proteína de soya y de las isoflavonas en una fracción de aceite de soya que contiene grasas y compuestos solubles en grasa mediante extracción mecánica o química de frijol de soya sin cascara; la fracción de aceite de soya se separa de los materiales de soya restantes — "material de soya desgrasado" — para utilizarse en aceites vegetales y de soya, que además puede procesarse para formar mantecas, margarinas y lecitina. Los materiales de soya desgrasados, por lo regular hojuelas de soya desgrasada, se utilizan como un material de partida para elaborar productos que contienen cantidades sustanciales de proteína de soya, tal como concentrados de proteína de soya y aislados de proteína de soya. Los materiales de soya desgrasada utilizados para elaborar productos de proteína de soya también contienen las isoflavonas. Sin embargo, en procedimientos convencionales para la elaboración de materiales de proteína de soya, tales como concentrados de proteína de soya y aislados de proteína de soya, las cantidades sustanciales de las isoflavonas se separan del material de proteína de soya lavando este material con un extracto de alcohol o un extracto acuoso. Véase por ejemplo Soy Protein Products, Characteristics, Nutritional Aspects, and Utilization, pp. 3-6 (Pub. Soy Ptotein Council, 1987). En la producción comercial de materiales de proteína de soya, el objetivo ha sido separar las isoflavonas del material de proteína de soya, dado que las isoflavonas se han relacionado con sabor, olor y/o color deficientes cuando se presentan en un material de proteína de soya. Por ejemplo, la patente de E .U.A. No. 5,804,234 se refiere a un procedimiento para eliminar isoflavonas ele un material de frijol de soya mediante el contacto de material de proteína con una resina adsorbente para elaborar una proteína de frijol de soya con mejor sabor. La extracción de alcohol de materiales de proteína de soya se prefiere en particular, dado que la extracción de alcohol tiene el propósito de producir un material de proteína vegetal con mejor sabor que la extracción acuosa, en parte porque el alcohol es bastante efectivo en la eliminación de isoflavonas del material de proteína de soya. Véase por ejemplo la patente japonesa No. 63-245.684A. Los esfuerzos recientes se han enfocado en la separación de isoflavonas de materiales vegetales en los que se presentan, en particular frijoles de soya y trébol para proveer un material de isoflavona purificado que puede utilizarse para lograr beneficios en la salud. Por ejemplo, las siguientes patentes describen diversos métodos de separación de isoflavonas de materiales vegetales: las patentes de E.U.A. Nos. 4,428,876; 5,702,752; 5,679,806; 4,390,559; 4,366,248; 4,366,082; 4,264,509; 4,232,122; 4,157,984; las patentes japonesas Nos. 1-258669A; 5-170756A; 41-90720A, 62-126186A; 62-126185A; y la solicitud de patente PCT No. WO 93/23069. Los compuestos de isoflavona separados pueden emplearse en composiciones farmacéuticas o composiciones complementarias dietéticas para evitar o tratar una variedad de condiciones nocivas a la salud, incluyendo la disminución de niveles elevados de colesterol. Por ejemplo, los materiales de isoflavona separados pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas o complementarias dietéticas como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,516,528; 5,424,331 ; 5,569,459; 5,654,011 y la solicitud de patente PCT No. WO 93/23069. Los nuevos métodos y composiciones que utilizan componentes de soya y que tienen la capacidad de proveer la disminución significativa de niveles de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre para reducir de manera importante el riesgo de aterosclerosis y cardiopatía coronaria siguen siendo deseables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En otro aspecto, la presente invención es una composición que contiene un material de proteína de soya que posee al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya, al menos una isoflavona seleccionada del grupo que consiste de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus respectivos glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza, y un esterol vegetal, donde dicho esterol vegetal forma al menos 0.49% de la composición en peso. En otro aspecto, la presente invención es una composición que contiene un material de proteína de soya que posee al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya, y un esterol vegetal, donde dicho esterol vegetal forma al menos 0.49% de la composición en peso. En otro aspecto más, la presente invención es una composición que contiene al menos una isoflavona seleccionada del grupo que consiste de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus respectivos glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza, y un esterol vegetal, donde dicho esterol vegetal forma al menos 0.49% de la composición en peso. Incluso en otro aspecto, la presente invención es un método para disminuir la concentración de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre de un ser humano, en donde un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya, una isoflavona seleccionada del grupo que consiste de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus respectivos glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza, y un esterol vegetal, se co-administran al ser humano para disminuir la concentración de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre del ser humano. El esterol vegetal se co-administra en una cantidad tal que es esterol vegetal comprenda al menos 0.49% del peso combinado del material de proteína de soya co-administrado, isoflavona y esterol vegetal. En un aspecto preferido, el esterol vegetal, el material de proteína de soya y la isoflavona se co-administran al ser humano para evitar o reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis en el humano.
si '^.« a- Incluso en otro aspecto, la presente ¡nvención es un método para disminuir la concentración de lipoproteína de baja densidad-colesterol y colesterol total en la sangre de un ser humano, en el que un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya y un esterol vegetal se co-administran a un ser humano para disminuir la concentración de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre del ser humano. El esterol vegetal se co-administra en una cantidad tal que el esterol vegetal comprenda al menos 0.49% del peso combinado del material de proteína de soya y el esterol vegetal co-administrados. En un aspecto preferido, el esterol vegetal y el material de proteína de soya se co-administran al ser humano para evitar o reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis en el ser humano. Incluso en otro aspecto, la presente invención es un método para disminuir la concentración de lipoproteína de baja densidad-colesterol y colesterol total en la sangre de un ser humano, en el que un esterol vegetal y una ¡soflavona se seleccionan del grupo que consiste de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus respectivos glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza se coadministran al ser humano para disminuir la concentración de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre del ser humano. El esterol vegetal se coadministra en una cantidad tal que el esterol vegetal comprenda al menos 0.49% del peso combinado de la isoflavona y el esterol vegetal coadministrados. En un aspecto preferido, el esterol vegetal y la isoflavona se co-administran al ser humano para evitar y reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis en el ser humano. En otro aspecto más, la presente invención es una composición que contiene un material de hipocotilo de soya y un esterol vegetal, donde el esterol vegetal forma al menos 0.49% de la composición en peso.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Como se emplea en la presente "Mal" representa "malonilo" y "Ac" representa "acetilo. El término "reducir al máximo", o derivados del mismo, incluye una inhibición completa o parcial de un efecto biológico especificado (que es aparente a partir del contexto en el que el término reducir al máximo se emplea). Asimismo, conforme a la presente, el término
"isoflavona" o "fitoestrogeno" puede significar una isoflavona o un fitoestrogeno sencillo o isoflavonas o fitoestrogenos plurales cuando la
"isoflavona" o el "fitoestrogeno" se define como al menos una del grupo selecionado de isoflavonas. El término "glucósido de isoflavona" se refiere a una porción de isoflavona que tiene una porción de monómero de carbohidrato unida covalentemente a la misma. El término "conjugado de glucósido de isoflavonas" se refiere a un glucósido de isoflavona que tiene otra porción molecular, tal como un éster, unido a la porción carbohidrato del glucósido de isoflavona. Asimismo, conforme a la presente, una "preparación farmacéutica" es un compuesto o una mezcla de compuestos combinados con
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un excipiente que es efectivo para suministrar el compuesto o compuestos a un ser humano, como lo prescriba un médico. Una "preparación que no requiere prescripción médica" es un compuesto o mezcla de compuestos combinados con un excipiente que es efectivo para suministrar el compuesto o compuestos a un ser humano que no requiere una prescripción de un médico para administrarse al ser humano. La presente invención reside en el descubrimiento de que los esteróles vegetales en combinación con materiales de proteína de soya y/o isoflavonas disminuyen sinergísticamente los niveles de lipoproteína de baja densidad-colesterol y colesterol total en la sangre de un ser humano al coadministrarse en cantidades efectivas para inducir la actividad reductora de colesterol de cada componente co-administrado. Por lo tanto, la presente invención está dirigida a composiciones y métodos para disminuir las concentraciones de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre con combinaciones de esteróles vegetales (también denominados "fitoesteroles") materiales de proteína de soya y/o isoflavonas seleccionadas. Además, los esteróles vegetales en combinación con materiales de proteína de soya y en particular con isoflavonas son efectivos para prevenir o reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis mediante la reducción de concentraciones de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre, así como mediante efectos antioxidantes e inhibición de tirosinquinasa. Por lo tanto, la presente invención también está dirigida a composiciones y métodos para evitar o reducir al máximo el desarrollo de aterosclerosis.
Composiciones En una modalidad, las composiciones de la presente invención incluyen un esterol vegetal en combinación con un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya o con al menos una isoflavona seleccionada de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza, o un esterol vegetal en combinación con una isoflavona y un material de proteína de soya. Con mayor preferencia, la composición contiene los tres componentes: un esterol vegetal, un material de proteína de soya y una ¡soflavona, de manera que los efectos de disminución de colesterol total y LDL-colesterol de cada componente se utilizan en conjunto. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención incluyen un esterol vegetal en combinación con un material de hipocotilo de soya, que casi siempre contiene de aproximadamente 37% a alrededor de 44% de proteína de soya en peso. La composición de hipocotilo de soya/esterol vegetal además puede incluir al menos una isoflavona seccionada a partir de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza.
Esteróles vegetales Los esterales que pueden utilizarse en la composición incluyen esterales vegetales saturados e insaturados. Los eteroles vegetales insaturados de preferencia que pueden utilizarse en la composición de la invención son ß-sitoesterol, campesterol y estigmaesterol, ilustrados en el esquema 1 , y los esterales vegetales saturados de preferencia que pueden utilizarse en la composición son campestanol y sitoestanol, ilustrados en el esquema 2. Los esterales insaturados ß-sitoesterol y campesterol se prefieren en particular. La cantidad de esteróles vegetales en la presente composición es al menos 0.49% del peso total de la composición, de preferencia de aproximadamente 0.5% a alrededor de 99.5% del peso total de la composición, y con mayor preferencia de aproximadamente 1% a alrededor de 60% del peso total de la composición. La cantidad relativa de esterales vegetales en la composición dependerá de si la composición contiene un material de proteína de soya. Si la composición contiene un material de proteína de soya, en general la cantidad de esterales vegetales en la composición, como un porcentaje del peso total de la composición, será significativamente menor si la composición no contiene un material de proteína de soya.
ESQUEMA 1
ß-sitoesterol
Campesterol
15
Estiqmaesterol ESQUEMA 2
Sitoestanol
Campestanol
Materiales de proteína de soya En una modalidad, los materiales de proteína de soya que pueden utilizarse en una composición de la presente invención son materiales de proteína de soya que contienen al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material que contiene la proteína de soya. Los materiales de proteína de soya de preferencia que contienen al menos 49% de proteína de soya en peso seco son harinas de soya y hojuelas de soya desgrasada, que contienen de 49% de proteína de soya a aproximadamente 65% de proteína de soya en peso; los concentrados de proteína de soya, que contienen por lo menos de 65% de proteína de soya a alrededor de 90% de proteína de soya en peso; y los aislados de proteína de soya, que contienen al menos 90% de proteína de soya en peso. En particular se prefieren los concentrados de proteína de soya y los aislados de proteína de soya. En otra modalidad, los materiales de proteína de soya que pueden utilizarse en una composición de la presente invención son materiales de hipocotilo de soya. La cantidad de materiales de proteína de soya en la presente composición varía de 0% a 99.55% en peso total de la composición. Cuando un material de proteína de soya se incluye en la composición, de preferencia comprende al menos una mayor parte de la composición, con mayor preferencia está presente de aproximadamente 55% a alrededor de 99.55%, con mayor preferencia aún de aproximadamente 75% a alrededor de 99.55%, y todavía con mayor preferencia de aproximadamente 80% a alrededor de 99.5% del peso total de la composición. Un material de proteína de soya siempre se incluirá en la composición si la composición no contiene isoflavonas.
Isoflavonas Las isoflavonas que pueden utilizarse en una composición de la presente invención son las isoflavonas de aglucona genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, ilustradas en el esquema 3 y los glucósidos y conjugados de glucósido tal y como se presentan en la naturaleza de estas isoflavonas de aglucona que incluyen genistina, 6"-O-Mal genistina, 6"-0-Ac genistina, daidzina, 6"-O-Mal daidzina, 6"-O-Ac daidzina, glicitina y 6"-O-Mal glicitina, ilustradas en el esquema 4. Una o más de las isoflavonas pueden utilizarse en la composición. Las isoflavonas de aglucona se prefieren en particular, dado que son las que presentan mayor actividad biológica de las isoflavonas. Las isoflavonas de mayor preferencia para utilizarse en la composición son genisteina, daidzeina, biocanina A y formononetina. La cantidad de isoflavona en la composición varía de 0% a alrededor de 66%, en peso total de la composición. Cuando el material de proteína de soya se incluye en la composición, la cantidad de isoflavona en la composición varía de aproximadamente 0% a alrededor de 15% en peso total de la composición. Con mayor preferencia, la isoflavona está presente en una cantidad de aproximadamente 0.0066% a alrededor de 10% de la composición en peso total. La isoflavona siempre se incluirá en la composición, si la composición no contiene material de proteína de soya.
ESQUEMA 3
Compuesto Ri R2 R3 R4 Genisteina OH H OH OH Daidzeina OH H H OH Gliciteina OH OCH3 H OH Biocanina A OH H OH OCH3 Formononetina OH H H OCH3
ESQUEMA 4
La composición de la presente invención puede prepararse obteniendo y combinando los componentes descritos con anterioridad mediante el uso de procedimientos ya conocidos en la técnica.
El esterol vegetal puede obtenerse mediante la extracción y el aislamiento de un esterol vegetal a partir de un vegetal o mediante síntesis química del esterol. Como alternativa, un aceite que contiene un esterol vegetal que se extrae de una planta que contiene esterales vegetales puede utilizarse en la composición en cantidades suficientes para proveer los niveles deseados de esterol vegetal en la composición, donde el aceite se extrae de la planta de conformidad con métodos convencionales para recuperar aceites vegetales. En una modalidad preferida, el esterol vegetal se obtiene de aceite de soya como una fracción no saponificable del aceite de soya de conformidad con el método proporcionado en la patente de E.U.A No. 3,993,756 (en particular ejemplo 10), que se incorpora en la presente a manera de referencia. Brevemente, una fracción no saponificable de aceite de frijol de soya que contiene de alrededor de 40-50% en peso de esterales vegetales se obtiene a partir de frijoles de soya enteros. El aceite de soya se obtiene a partir de frijoles de soya enteros mediante procedimientos convencionales de fragmentación, eliminación de cascara, formación de hojuelas y extracción. El aceite de soya se purifica mediante procedimientos de purificación convencionales para aceites de soya hasta el paso final de deodorización. La deodorización del aceite de soya se realiza a 225°C-235°C a presiones reducidas de 2-3mm Hg para destilar y separar un extracto que contiene los esterales vegetales del aceite de soya. Los ácidos sin grasa contenidos en el extracto se convierten a esteres metílicos poniendo a reflujo el extracto con metanol y ácido sulfúrico concentrado (en peso 1g extracto:1.72 g metanol:0.019 g ácido sulfúrico a 65-70°C durante 3-4 horas. Después de detener la reacción, el metanol se elimina bajo presión reducida y el material aceitoso de residuo se lava con agua a 80°-100°C para eliminar el ácido sulfúrico. Los esteres metílicos de los ácidos grasos entonces se eliminan mediante destilación a 170-190°C a 20-30 mm Hg. El residuo resultante se purifica para proveer una fracción no saponificable de aceite de frijol de soya que contiene 40-50% de esterales vegetales. Los esteróles vegetales en la fracción no saponificables son ß-sitoesterol, campesterol y estigmaesterol. La fracción no saponificable además puede purificarse mediante HPLC para obtener cada esterol vegetal individual, o con mayor preferencia, puede utilizarse directamente como la fuente de esterol vegetal en la presente composición. El ß-sitoesterol también puede extraerse a partir de diversos aceites vegetales de conformidad con procedimientos conocidos. El ß-sitoesterol puede aislarse a partir de aceite de germen de trigo y de aceite de maíz de conformidad con los procedimientos explicados por Anderson et al en J. Am. Chem. Soc, 48,2897 (1926); de aceite de germen de centeno mediante el método de Gloyer et al en J. Am. Chem. Soc, 61 , 1901 (1939); de aceite de seinilla de algodón mediante el método de Wallis en J. Org. Chem., 2,335 (1937); y de aceite de madera mediante el método de Sandqvist et al en Ber. 64, 2167 (1931 ), incorporados en la presente a manera de referencia. El campesterol puede extraerse de otros aceites vegetales, así como de conformidad con procedimientos conocidos que proporcionan Fernholz et al en J. Am. Chem. Soc, 63,1155 (1941 ), que se incorpora en la presente como referencia. Asimismo, el campesterol puede sintetizarse mediante el procedimiento de Tarzia et al, Gazz. Chim. Ital., 97,102 (1967) y Chem Abstr., 67,32883q (1967), que se incorpora en la presente como referencia. El estigmaesterol puede aislarse a partir de semillas de soya o de calabar. Los esterales vegetales saturados pueden obtenerse de sus contrapartes insaturados mediante hidrogenación. Mediante el uso de procedimientos convencionales de hidrogenación, el ß-sitoesterol y el estigmaesterol pueden convertirse a sitoestanol, y el campesterol puede convertirse a campestanol. Determinados esterales vegetales se encuentran disponibles en el mercado, y pueden comprarse directamente para incorporarlos en la presente composición. Por ejemplo, el campesterol y el estigmaesterol pueden comprarse de Aldrich Chemical Company, Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin. El ß-sitoesterol y el sitoestanol pueden comprarse de Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St .Louis, Missouri. En una modalidad, el material de proteína de soya es una harina o sémola de proteína de soya desgrasada, un concentrado de proteína de soya o un aislado de proteína de soya, cada uno de los cuales contiene al menos 49% de proteína de soya en peso. Para obtener una harina de soya o sémola de soya desgrasada, los frijoles de soya enteros se lavan, quiebran, se forman en hojuelas y se desgrasan de conformidad con métodos de procesamiento convencionales para frijoles de soya para producir hojuelas, obleas, grano molido o pastel de soya desgrasada a partir de los cuales puede producirse harina de soya y sémola de soya. Las hojuelas de soya desgrasada y el grano molido de soya también pueden encontrarse disponibles en el mercado. La harina de soya desgrasada y la sémola de soya desgrasada se producen a partir de las hojuelas, granos molidos o pasteles de soya desgrasada mediante la trituración del material en una forma finamente dividida de conformidad con procedimientos convencionales. La harina de soya desgrasada se tritura en partículas que miden 150µ o menos (suficiente para permitir que las partículas pasen a través de un tamiz de E.U.A No 100), y la sémola de soya desgrasada se tritura en partículas que miden aproximadamente 150µ a alrededor de 2000µ (suficiente para permitir que las partículas pasen atrevas tamices de E.U.A No. 10-No. 80). La harina de soya desgrasada y las sémola de soya desgrasada contienen de 49% de proteína de soya a alrededor de 65% de proteína de soya en peso, donde el resto de la harina de soya y la sémola de soya se forma de carbohidratos principalmente, fibra de soya y ceniza. La harina de soya y la sémola de soya desgrasada están disponibles en el mercado y pueden adquirirse para incorporarlos directamente en la presente composición. De preferencia el material de proteína de soya utilizado en la composición es un concentrado de proteína de soya o un aislado de proteína de soya, que contiene mucha más proteína de soya que una harina o sémola de soya. Un concentrado de proteína de soya contiene de aproximadamente 65% de proteína de soya a alrededor de 90% de proteína de soya en peso, donde el resto del concentrado de la proteína de soya es principalmente fibra de soya y otros polisacáridos. El concentrado de proteína de soya para utilizarse en la composición de la presente ¡nvención puede formarse mediante procedimientos convencionales para producir concentrados de proteína de soya que incluyen (i) el lavado de hojuelas de soya o harina de soya desgrasada con un alcohol acuoso, de preferencia etanol o metanol acuoso; (¡i) el lavado de hojuelas de soya o harina de soya desgrasada con un ácido diluido que tenga un pH alrededor del punto isoeléctrico de la proteína de soya (pH4.4 - 4.6); o (iii) el calentamiento de hojuelas de soya o harina de soya desgrasada con humedad para desnaturalizar la proteína, y en lavado posterior de las hojuelas o harina con agua. Los concentrados de proteína de soya se encuentran disponibles en el mercado y pueden adquirirse para incorporarlos directamente en las presentes composiciones. Con mayor preferencia, el material de proteína de soya utilizado en la composición de la invención es un aislado de proteína de soya (también conocido como una proteína de soya aislada), que tiene el contenido más alto de proteína de soya de materiales de proteína de soya procesados. Un aislado de proteína de soya contiene al menos aproximadamente 90% de proteína de soya en peso, donde el resto del aislado de proteína de soya principalmente se forma de ceniza y humedad. Un aislado de proteína de soya para utilizarse en la composición de la presente invención puede formarse mediante un procedimiento convencional para formar aislados de proteína de soya, en los que las hojuelas de soya desgrasada se extraen con una solución acuosa que tiene un pH de aproximadamente 6 a alrededor de 11 , de preferencia una solución acuosa de hidróxido de sodio, calcio o amonio diluida, y un e?xtracto que contiene proteína soluble se separa de materiales no solubles, tales como fibra de soya y otros polisacáridos no solubles. El pH del extracto separado se ajusta a aproximadamente el punto isoeléctrico de proteína de e;oya, de preferencia alrededor de pH 4.4 - 4.6, para precipitar la proteína. La proteína precipitada se separa de la fracción líquida del extracto para separar la proteína de carbohidratos solubles. La proteína separada entonces se lava y puede neutralizarse para proveer el aislado de proteína de soya. Los aislados de proteína de soya están disponibles en el mercado y pueden adquirirse para incorporarse directamente en la composición de la presente invención. En otra modalidad, el material de proteína de soya es un material de hipocotilo de soya, que contiene de aproximadamente 37% a alrededor de 44% de proteína de soya en peso. Para obtener un material de hipocotilo de soya, se retiran las cascaras de los frijoles de soya enteros, y los cotiledones de soya se separan de conformidad con técnicas de procesamiento convencionales para soya. Los hipocotilos se separan después de la separación de los cotiledones, y pueden separarse y aislarse pasando los frijoles de soya sobre un tamiz con tamaño de orificio suficiente para eliminar de manera selectiva el hipocotilo pequeño. El hipocotilo puede molerse o triturarse para producir un polvo o harina. Los compuestos de isoflavona utilizados en las presentes composiciones son sustancias tal y como se presentan en la naturaleza que pueden encontrarse en plantas, tales como leguminosas, trébol y la raíz de la planta Kudzú (raíz de Pueraria). Las fuentes leguminosas comunes de estos compuestos de isoflavona incluyen frijoles de soya, garbanzos y diversos tipos de frijoles y guisantes. Las fuentes de tréboles de estos compuestos de isoflavona incluyen trébol rojo y trébol subterráneo. Los frijoles de soya son una fuente preferida en particular de los compuestos de isoflavona (excepto biocanina A y sus glucósidos que no están presentes en la soya). Los compuestos de isoflavona pueden obtenerse a partir de fuentes vegetales tal y como se presentan en la naturaleza, y varios compuestos de isoflavona pueden prepararse de manera sintética mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la daidzeina puede aislarse de trébol rojo como lo describe Wong (J. Sci. Food Agr., Vol. 13, p. 304 (1962)) o puede aislarse del molde Micromonospora halophytica según Ganguly y Sarre (Chem. & Ind. (London), p. 201 (1970)), ambos incorporados en la presente a manera de referencia. La daidzeina puede prepararse de manera sintética mediante métodos proporcionados por Baker et.al (J. Chem. Soa, p. 274 (1933)), Wesley et.al (Ser. Vol. 66, p. 685 (1933)), Mahal et.al (J. Chem. Soc, p. 1769 (1934)), Baker et.al (J. Chem. Soc, p. 1852 (1953)), o Farkas (Ber. Vol. 90, p. 2940 (1957)), cada una incorporada en la presente a manera de referencia. La daidzina de glucósido de isoflavona puede prepararse de manera sintética a través del método de Farkas et al. (Ber., Vol. 92, p. 819 (1959)), incorporado en la presente a manera de referencia. Los conjugados de glucósido de isoflavona de daidzeina 6'-O-Mal daidzina y 6'-0-Ac daidzina pueden prepararse mediante una saponificación convencional de daidzina con un anhídrido de malonilo o de acetilo, respectivamente. La genisteína puede prepararse de manera sintética a través de métodos proporcionados por Baker et al (J. Chem. Soc, p. 3115 (1928)); Narasimhachari et al. (J. Sci. Ind. Res., Vol. 12, p. 287 (1953)); Yoder et al., (Proc. lowa Acad. Sci., Vol. 61 , p. 271 (1954); y Zemplen et al. (Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., Vol. 19, p. 277 (1959)), cada una incorporada en la presente a manera de referencia. La genístina de glucósido de isoflavona puede prepararse de manera sintética a través del método de Zemplen et al. (Ber., Vol. 76B, p. 1110 (1943)), incorporado en la presente como referencia. Los conjugados de isoflavona de genistina, 6'-O-Mal genistina y 6'-O-Ac genistina, pueden prepararse mediante una saponificación convencional de genistina con un anhídrido de malonilo o de acetilo, respectivamente. La biocanina A puede prepararse de manera sintética a través del método proporcionado por Baker et al. (Nature 169:706 (1952)), que se incorpora en la presente como referencia. La biocanina A también puede separarse de trébol rojo mediante el método provisto por Pope et al. (Chem. & Ind. (London) p. 1092 (1953)), que se incorpora en la presente como referencia. La formononetina puede prepararse de manera sintética a través de los métodos descritos por Wessely et al. (Ber. 66:685 (1933)) y Kagel et al.
(Tetrahedron Letters, p. 593 (1962)), ambas incluidas en la presente como referencias. La formononetina puede aislarse de grano molido de frijol de soya a través del método de Walz (Ann. 489:118 (1931 )) o puede aislarse de especies de "¡reboles a través del método de Bradbury et al. (J. Chem. Soc. p. 3447 (1951 )), que se incorporan en la presente como referencias. En una modalidad de mayor preferencia, el componente de ¡soflavona de la presente composición se recupera en un material de proteína de soya que también se utiliza en la composición. Como se destacó con anterioridad, las isoflavonas son compuestos que se presentan naturalmente en la soya. En la producción de harinas, sémola, concentrados y aislados de proteína de soya, algunas de las ¡soflavonas pueden retenerse en los materiales de proteína de soya. El uso de técnicas apropiadas de procesamiento al procesar el material de proteína de soya como se describió con anterioridad para producir harinas, sémola, concentrados o aislados de proteína de soya aumentará la cantidad de isoflavonas retenidas en los materiales de proteína de soya muy por enzima de los materiales de proteína de soya procesados de manera convencional. En particular, el lavado con alcohol o extracción del material de proteína de soya debe evitarse dado que las isoflavonas son muy solubles en alcohol acuoso, y los concentrados de proteína de soya no deben producirse mediante lavado con alcohol si las isoflavonas van a retenerse en el material de proteína de soya. Además, el lavado acuoso del material de proteína de soya debe reducirse al máximo dado que el lavado elimina las isoflavonas de la proteína de soya. El lavado, de realizarse, debe llevarse a cabo a temperaturas bajas (de 0°C a 45°C) para reducir al máximo la falta de solubilidad de las isoflavonas en el lavado con agua y reducir al máximo la pérdida de isoflavonas en el lavado. Las isoflavonas en el material de proteína de soya deben convertirse a su forma aglucona, como se describe más adelante, para reducir al máximo la solubilidad en agua antes de lavar o extraer el material de proteína de soya con agua. El uso de las medidas anteriores ayuda a la retención de las isoflavonas en el material de proteína de soya para que el material de proteína de soya resultante contenga cantidades importantes de isoflavonas. En otra modalidad, la isoflavona o isoflavonas se separan de los materiales vegetales en los que se presentan naturalmente para utilizarse en las presentes composiciones. Un método preferido para aislar los compuestos de isoflavona de materiales vegetales en los que se presentan naturalmente para extraer los materiales vegetales con un alcohol, de preferencia metanol o etanol, o una solución acuosa, de preferencia una solución alcalina acuosa, para retirar las isoflavonas del material vegetal. Es preferible triturar el material vegetal antes de extraer los compuestos de isoflavona para reducir al máximo la recuperación de los compuestos de isoflavona provenientes del material vegetal. Los compuestos de isoflavona pueden aislarse a partir del extracto a través de procedimientos de separación convencionales, tales como cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa ("HPLC"). En una modalidad preferida, los compuestos de isoflavona genisteina, genistina, 6'-O-Mal genistina, 6'-O-Ac genistina, daidzeina,
» j daidzina, 6'-0-Mal daidzina, 6'-0-Ac daidzina, gliciteina, glicitina y 6'-0-Mal glicitina se aislan de un material de soya, de preferencia un material de soya disponible en el mercado. Los materiales de soya de los que pueden aislarse los compuestos de ¡soflavona incluyen: frijoles de soya, frijoles de soya sin cascara, grano molido de soya, harina de soya, sémola de soya, hojuelas de soya (con toda su grasa y sin grasa), cotiledones de soya, hipocotilos de soya, melazas de soya, concentrado de proteína de soya, suero de soya, proteína de suero de soya y aislado de proteína de soya. En una modalidad, las isoflavonas se extraen de frijoles de soya, frijoles de soya sin cascara, grano molido de soya, harina de soya, sémola de soya, hojuelas de soya, concentrado de proteína de soya, proteína de suero de soya o aislado de proteína de soya, de preferencia grano molido de soya, harina de soya, sémola de soya u hojuelas de soya, con un extractor orgánico de peso molecular bajo, de preferencia un alcohol, acetato de etilo, acetona o éter, y con mayor preferencia alcohol etílico acuoso o alcohol metílico. Con mayor preferencia, el extracto tiene un pH de aproximadamente el punto isoeléctrico de proteína de soya (alrededor de pH 4 a pH 5) para reducir al máximo la cantidad de proteína de soya extraída a través del extractor. El extractor que contiene la isoflavonas se separa de los materiales de soya no solubles para formar un extracto enriquecido de isoflavona. Si se desea, un material enriquecido de isoflavona puede recuperarse mediante la concentración del extracto para eliminar el solvente, por lo que produce un material enriquecido de isoflavona sólido que puede emplearse en las composiciones y métodos de la presente invención. En una modalidad de mayor preferencia, los compuestos de isoflavona además pueden purificarse de otros materiales de soya solubles en el extracto. La isoflavona que contiene el extracto hace contacto con un material que adsorbe las isoflavonas en el extracto, y las isoflavonas adsorbidas se eluyen del material adsorbente con un solvente que provoca que las isoflavonas se eluyan diferencialmente a partir del material adsorbente. En una modalidad preferida, las isoflavonas se separan de las impurezas en el extracto a través de una separación por HPLC de fase inversa convencional. Después de la extracción de las isoflavonas a partir del material de soya y de la separación del extracto a partir de los materiales de soya no solubles, el extracto se filtra para eliminar los materiales no solubles que pudieran taponar una columna de HPLC. Una columna de HPLC se prepara mediante el empaque de una columna de HPLC convencional disponible en el mercado con un material adsorbente en partículas que unirá de manera liberable las isoflavonas y las impurezas en el extracto en una manera específica del compuesto. El material adsorbente puede ser cualquier material de empaque de HPLC de fase inversa, sin embargo, el material de empaque preferido puede elegirse a través de los criterios de capacidad de carga, efectividad de separación y costo. Un material de empaque preferido son las esferas de 16µm-100Á de Kromasil C18 disponibles de Eka Nobel, Nobel Industries, Suecia.
^^^^ El extracto filtrado se pasa a través de la columna de HPLC empacada hasta que todos los sitios de unión de la columna estén saturados por completo con isoflavonas, lo que se detecta a través de la aparición de isoflavonas en el efluente de la columna. La columna de HPLC entonces puede eluirse con un solvente para efectuar la separación. En una modalidad preferida, el eluyente es un solvente polar, tal como etanol, metanol, acetato de etilo o acetonitrilo, y de preferencia es un alcohol acuoso que tiene un contenido de alcohol entre aproximadamente 30% y alrededor de 90%, con mayor preferencia alrededor de 50% y con mayor preferencia aún el alcohol es etanol. Los compuestos de isoflavona y las impurezas se reúnen de manera separada del efluente de la columna. Las fracciones de isoflavona del eluyente pueden identificarse de otras fracciones de eluyente de conformidad con técnicas de química analítica y HPLC convencional. Las fracciones de isoflavona del eluyente pueden recogerse de la columna, y el contenido volátil del solvente (por ejemplo, alcohol) puede eliminarse mediante evaporación. Los compuestos de isoflavona pueden recuperarse directamente si todo el solvente se elimina por evaporación, o puede recuperarse mediante enfriamiento del solvente restante (por ejemplo, agua) y mediante centrifugación o filtración de las isoflavonas del solvente restante. En una modalidad preferida en particular, los conjugados de glucósido de ¡soflavona y los glucósidos de isoflavona recuperados a partir de un material vegetal se convierten a sus respectivas formas de isoflavona de aglucona. La conversión de los conjugados de glucósido de isoflavona y los glucósidos de isoflavona a las ¡soflavonas de aglucona puede efectuarse en el sustrato a partir del que se extrajeron las isoflavonas fitoestrogénicas antes de la extracción, o puede efectuarse en el extracto enriquecido de isoflavona después de la separación del extracto de los materiales vegetales no solubles. Se cree que los compuestos de isoflavona de aglucona son activos en particular en la disminución de concentraciones de LDL-colesterol y colesterol total en la sangre y en la prevención o reducción al máximo del desarrollo de aterosclerosis. Las isoflavonas de aglucona también se separan con mayor facilidad de un extracto que contiene agua a diferencia de su respectivo conjugado de glucósido y formas glucósidas, dado que las agluconas son menos solubles en agua. Los conjugados de glucósido de isoflavona (por ejemplo, 6"-O-Mal genistina, 6"-O-Ac genístina, 6"-O-Mal daidzina, 6"-O-Ac daidzina y 6"-O-Mal glicitina) pueden convertirse a sus respectivos glucósidos (por ejemplo, genistina, daidzina y glicitina) mediante la formación de una solución alcalina acuosa de un extracto o sustrato que contiene las isoflavonas que tienen un pH de aproximadamente 6 a alrededor de 13, de preferencia aproximadamente pH 9 a alrededor de pH 11 , y mediante el tratamiento de la solución alcalina acuosa a una temperatura de aproximadamente 2°C a alrededor de 121 °C, de preferencia aproximadamente 25°C a alrededor de 75°C, durante un período suficiente para efectuar la conversión, de preferencia alrededor de 30 minutos a aproximadamente 5 horas, con mayor preferencia aproximadamente 30 minutos a alrededor de 1.5 horas. Los glucósidos de isoflavona (por ejemplo, genistina, daidzina y glicitina) pueden convertirse a sus respectivas formas de aglucona (por ejemplo, genisteina, daidzeina y gliciteina) a través del contacto de los glucósidos de ¡soflavona con una enzima capaz de romper un enlace de 1 ,4-ß-glucósido — de preferencia una enzima beta-glucosidasa disponible en el mercado, una enzima alfa- o beta-galactosidasa, una enzima pectinasa, una enzima lactasa o una enzima gluco-amilasa — a un pH en el que la enzima es activa, casi siempre de aproximadamente pH 3 a alrededor de pH 9, y a una temperatura de aproximadamente 25°C a alrededor de 75°C, con mayor preferencia aproximadamente 45°C a alrededor de 65°C, durante un período suficiente para efectuar la conversión, casi siempre alrededor de 1 hora a casi 24 horas, de preferencia alrededor de 1 horas a casi 3 horas. Las isoflavonas de aglucona pueden separase de un sustrato vegetal utilizando procedimientos convencionales de separación. Por ejemplo, las isoflavonas de aglucona pueden extraerse de un sustrato de soya o trébol con un alcohol de peso molecular bajo. Las isoflavonas de aglucona pueden separarse del extracto mediante procedimientos convencionales de recristalización, o mediante HPLC. En una modalidad preferida en particular, una composición de isoflavona aislada a partir de un sustrato de soya y utilizada en las presentes composiciones o métodos incluye al menos 40% de genesteina, al menos 15% de daidzeina y al menos 1 % de gliciteina. En otra modalidad preferida en particular de la ¡nvención, una composición de isoflavona aislada a partir de un sustrato de soya y utilizada en las presentes composiciones o métodos que contiene al menos 85% de genesteina, al menos 5% de daidzeina y al menos 0.5% de gliciteina. Varios de los compuestos de isoflavona utilizados en la presente composición se encuentran disponibles en el mercado, y pueden comprarse para realizar la formulación en las presentes composiciones o utilizarse en los presente métodos de la ¡nvención. Por ejemplo, genisteina, daidzeina y gliciteina se encuentran disponibles en el mercado y pueden comprarse de Indofine Chemical Company Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey 08876. La biocanina A está disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233. El esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona pueden combinarse en una composición de la presente invención agregando los componentes juntos, y de preferencia mezclándolos vigorosamente. Por ejemplo, el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona pueden combinarse colocando los materiales en un mortero o recipiente para mezclar, y mezclando los materiales durante tiempo suficiente para mezclarlos bien. Preferiblemente los componentes se mezclan juntos de manera que la composición resultante contenga una cantidad biológicamente activa de cada uno de los componentes, aunque la composición no está limitada a tener cantidades biológicamente activas de cada componente en la misma debido a que la composición puede ser administrada más de una vez con el fin de lograr una disminución deseada en concentraciones totales de LDL-colesterol en la sangre Preferiblemente las composiciones contienen de 500mg a 50g de esterales vegetales en la misma, y más preferiblemente de 1g a aproximadamente 10 g de los esteróles vegetales. Cuando la composición contiene un material de proteína de soya preferiblemente de 5g a 100g del material de proteína de soya está presente en la composición, y más preferiblemente de 10 g a 40 g del material de proteína de soya está presente en la composición. Cuando la composición contiene isoflavonas preferiblemente de 10 mg a 1 ,000 mg de las isoflavonas están presentes en la composición, y más preferiblemente de 25 mg a 200 mg de las isoflavonas están presentes en la composición. En una modalidad preferida el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona están formuladas en un sistema de suministro farmacéutico o que no requiere prescripción médica con excipientes adecuados. Las formulaciones farmacéuticas o que no requieren prescripción médica que incorporan el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los componentes de la presente invención pueden ser formulados en tabletas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones para administración parenteral incluyendo administración intravenosa, intramuscular, y subcutánea, y en soluciones para aplicación sobre parches para aplicación transdérmica con portadores comunes y convencionales, aglutinantes, diluyentes, y excipientes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables inertes útiles para formar formulaciones farmacéuticas o que no requieren prescripción médica de acuerdo con la presente invención incluyen almidón, manitol, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio, estearato de magnesio, derivados silícicos, y/o azúcares corno sucrosa, lactosa, y glucosa. Los agentes aglutinantes incluyen carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, gelatina, gomas naturales y sintéticas incluyendo alginatos como alginato de sodio, polietilenglicol, ceras y similares. Los diluyentes útiles en la invención incluyen un aceite adecuado, soluciones salinas, o de azúcar como dextrosa acuosa o glucosa acuosa, y glicoles como polietilen o polipropilenglicol. Otros excipientes incluyen lubricantes como oleato de sodio, acetato de sodio, estearato de sodio, cloruro de sodio, benzoato de sodio, talco, y estearato de magnesio, y similares; los agentes desintegrantes incluyen agar, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, almidón, goma de xantan, y similares; y portadores absorbentes como bentonita y caolín. Los agentes colorizantes y saborizantes también pueden ser añadidos a las formulaciones farmacéuticas o sobre el mostrador. En otra modalidad preferida los complementos dietéticos que incorporan el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona se pueden preparar añadiendo cada uno de los componentes a un alimento como un ingrediente alimentario, o añadiendo una mezcla de los componentes a un alimento como un ingrediente alimentario. Los alimentos a los cuales esos componentes pueden ser añadidos incluyen casi todos los alimentos, pero más preferiblemente son alimentos en los cuales los materiales de proteína de soya o los aceites vegetales que contienen esteróles vegetales se utilizan como ingredientes funcionales. Por ejemplo, el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona pueden ser añadidos a alimentos incluyendo, pero no limitados a, carnes como carne molida, carnes emulsificadas, y carnes marinadas; bebidas como bebidas nutricionales, bebidas deportivas, bebidas fortificadas con proteínas, jugos, leche, productos alternos de leche, y bebidas de pérdida de peso; quesos como quesos duros y suaves, queso crema, y queso cottage; postres helados como helado de crema, helado de leche, postres helados bajos en grasa, y postres helados que no contienen leche; yoghurts; sopas; pudines; productos horneados; aderezos de ensaladas; y salsas y aderezos como mayonesa y cremas para chips. Más preferiblemente el esterol vegetal y el material de proteína de soya, con o sin las isoflavonas, se mezclan en una suspensión acuosa para formar una emulsión la cual es particularmente útil en alimentos y bebidas emulsivas como aderezos de ensaladas, yoghurts, quesos de soya, carnes emulsificadas, y bebidas en polvo. Las siguientes formulaciones no limitantes ilustran formulaciones farmacéuticas y dietéticas que incluyen los esterales vegetales y la proteína de soya y/o los compuestos de isoflavona de acuerdo con las composiciones de la presente invención y los cuales pueden ser utilizados de acuerdo con los métodos de la presente invención.
FORMULACIONES
Las siguientes formulaciones 1-4 ilustran formulaciones farmacéuticas o que no requieren prescripción médica que incluyen un esterol vegetal y un material de proteína de soya y/o una isoflavona útil en las composiciones de la presente invención.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina Las cápsulas de gelatina duras se preparan utilizando los siguientes ingredientes: isoflavona 25-100 mg/cápsula; esterol vegetal 500-2000 mg/cápsula; almidón, NF 0-1000 mg/cápsula; polvo fluible de almidón 0-1000 mg/cápsula; silicón fluido 350 centistoques 0-20 mg/cápsula. Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz, y se llenan en cápsulas.
Formulación 2 Tabletas Las tabletas se preparan utilizando los siguientes ingredientes: esterol vegetal 250-500 mg/tableta; material de proteína de soya 1000-2000 mg/tableta; celulosa microcristalina 20-300 mg/tableta; almidón 0-50 mg/tableta; estearato de magnesio o ácido estearato 0-15 mg/tableta; dióxido de silicio, humeante 0-400 mg/tableta; dióxido de silicio, coloidal 0-1 mg/tableta; y lactosa 0-100 mg/tableta. Los ingredientes se mezclan y son comprimidos para formar tabletas.
Formulación 3 Suspensiones Las suspensiones se preparan utilizando los siguientes ingredientes: isoflavona 0.1-200 mg/5ml; esterol vegetal 250-2000 mg/5 ml; material de proteína de soya 500-2000 mg/5 ml; carboximetilcelulosa de sodio
50-700 mg/5 ml; benzoato de sodio 0-10 mg/5 ml; agua purificada 5 ml; y agentes de sabor y de color como sea necesario.
Formulación 4 Soluciones parenterales Una composición parenteral se prepara agitando 1.5% en peso de ingredientes activos (los ingredientes activos siendo material de proteína de soya, esterol vegetal, e isoflavona en una relación de peso de 5:4:1 ) en
10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución se hace isotónica con cloruro de sodio y se esteriliza. Las siguientes formulaciones 5-8 ilustran complementos dietéticos que pueden ser formados utilizando un esterol vegetal y una proteína de soya aislada rica en los compuestos de isoflavona utilizados en las presentes composiciones. La proteína de soya aislada rica en isoflavona en los siguientes ejemplos contiene típicamente entre 1 a aproximadamente 7 miligramos de los compuestos de ¡soflavona por gramo de proteína de soya.
Formulación 5 Bebida lista para tomar Una bebida lista para tomar se forma de los siguientes componentes:
Porcentaje de Ingrediente composición en peso Agua 75-82 Proteína de soya aislada 10-15 rica en isoflavona Esterol vegetal 3-5 Sucrosa 5-8 Cocoa 0.1-1 Vitaminas/Minerales 0.1-1 Sabor 0.1-1 Gel de celulosa 0.1-0.5
La bebida lista para tomar se puede servir en porciones de 236.5 mililitros que contienen aproximadamente 20 gramos de proteína de soya aislada que incluyen de 20 a 140 miligramos de los compuestos de isoflavona y aproximadamente 6 gramos de esterol vegetal.
Formulación 6
Bebida en polvo Una bebida en polvo se forma de los siguientes componentes:
Inqredientes Porcentaje de composición en peso
Proteína de soya rica en isoflavona 75-85 aislada Esterol vegetal 5-10 Sucrosa 8-15 Maltodextrina 1-5 Vitaminas/minerales 0.5-2 Aspartame 0-0.5 Sabor 0-0.5
30 gramos de la formulación para bebida en polvo pueden ser añadidos a agua para formar una porción que contiene 23 gramos de proteína de soya aislada incluyendo aproximadamente de 23 a 161 miligramos de los compuestos de isoflavona y aproximadamente 2.5 gramos de esterol vegetal.
Formulación 7 Barra alimenticia Una barra alimenticia se forma de los siguientes componentes:
Inqredientes Porcentaje de composición en peso
Proteína de soya aislada rica en 20-30 isoflavona Esterol vegetal 1-5 Jarabe de maíz 30-45 Sólidos de jarabe de arroz 7-14 Glicerina 1-5 Cocoa 2-7 Compuesto de recubrimiento 15-25 La barra alimenticia puede ser servida en porciones de 70 gramos que contienen aproximadamente 15 gramos de proteína de soya aislada que tiene aproximadamente de 15 a 105 miligramos de los
compuestos de isoflavona y aproximadamente 2 gramos de esterol vegetal.
Formulación 8
Yoghurt de soya Un yoghurt de soya se forma de los siguientes componentes: Ingredientes Porcentaje de composición en peso
Agua 50-70 Proteína de soya aislada rica en 5-15 isoflavona Esterol vegetal 5-15 Sucrosa 3-8 Almidón de maíz 1-5 Dextrina 0.3-1 Gel de celulosa 1-3 Cultivo (yogurt) 0.01-0.1 Fruta 10-20 Vitaminas/minerales 0.05-0.3
El yoghurt de soya se puede servir en una porción de 170
gramos que contiene aproximadamente 17 gramos de proteína de soya aislada que tiene de 17 a 170 miligramos de compuestos de isoflavona y que contiene 17 gramos de esterol vegetal.
Métodos La presente invención también está dirigida a métodos para disminuir la concentración en la sangre de colesterol de lipoproteína de baja densidad o el colesterol total en un humano con un compuesto de esterol vegetal y un material de proteína de soya y/o una isoflavona. Para disminuir la concentración de colesterol LDL-colesterol total el esterol vegetal es coadministrado al humano con el material de proteína de soya y/o el compuesto de isoflavona sobre una base constante regular, preferiblemente diariamente. El esterol vegetal es preferiblemente ß-sitoesterol, campesterol, stigmasterol, sitostanol o campestanol, como se describe anteriormente. El material de proteína de soya es ya sea un material de hipocotilo de soya o un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya como una harina de soya, sémola, concentrado o aislado. El compuesto de isoflavona se selecciona a partir de uno o más de genisteina, daidzeina, glicitenia, biocanina A, formononetina, y sus glicosidos que ocurren de manera natural o conjugados de glicosidos como se describe anteriormente. El esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona son administrados preferiblemente en una composición farmacéutica o que no requiere prescripción médica como un complemento dietético, como se describe anteriormente, dependiendo sobre cual ruta es más efectiva y/o aceptable. El esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o el compuesto de isoflavona pueden ser coadministrados ya sea concurrentemente o secuencialmente dentro de un período específico de tiempo, preferiblemente diariamente, en una base periódica. Más preferiblemente el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o el compuesto de isoflavona son coadministrados de manera concurrente en una composición de la presente invención descrita anteriormente. De manera alternativa, el esterol vegetal y la proteína de soya y/o el compuesto de isoflavona son administrados secuencialmente como componentes separados. "Secuencialmente" como se utiliza en la presente está diseñado para significar la administración de cada componente de manera individual dentro de un período específico de tiempo, por ejemplo un día, y no está diseñado para ser limitado para administración consecutiva inmediata de cada componente. El esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o el compuesto de isoflavona se administran a un humano a una cantidad que es efectiva para suministrar una cantidad de cada componente que disminuye la concentración de colesterol en la sangre al humano. La dosis particular de cada componente efectivo para suministrar una dosis que disminuya la concentración de colesterol en la sangre de cada componente dependerá de varios factores incluyendo el tamaño del humano al cual se administra el componente, la concentración de colesterol en la sangre del humano al cual se administra el componente, y la ruta de administración del componente. Preferiblemente, el esterol vegetal se administra en una dosis de 500 mg/día a 50 g/día, y más preferiblemente de 1 g/día a 5 g/día, en una base constante, para suministrar una dosis del esterol vegetal que disminuya el colesterol en la sangre. Preferiblemente, si se administra, el material de proteína de soya se administra en una dosis de 5 g/día a 100 g/día, y más preferiblemente 10 g/día a 30 g/día para suministrar una dosis del material de proteína de soya que disminuya el colesterol en la sangre. Preferiblemente, si se administra, la isoflavona se administra en una dosis de 10 mg/día a 1000 mg/día, más preferiblemente de 25 mg/día a 200 mg/día, para suministrar una dosis del compuesto de isoflavona que disminuya el colesterol en la sangre. Cuando se coadministran en cantidades efectivas para disminuir de manera individual las concentraciones de colesterol LDL-colesterol total en la sangre, el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o la isoflavona disminuyen de manera cooperativa esas concentraciones de colesterol en la sangre en un humano. Los esterales vegetales, los materiales de proteína de soya, y las isoflavonas utilizadas en el presente método diminuyen las concentraciones LDL y de colesterol total en la sangre en humanos mediante mecanismos distintos, o combinaciones distintas de mecanismos las cuales se traslapan a un grado. El mecanismo(s) de disminución de colesterol de cada uno de esos materiales se cree que interactúa con dichos mecanismos de los otros materiales para acelerar la actividad del mecanismo de disminución de colesterol de los otros materiales. La actividad acelerada de los mecanismos de disminución de colesterol de los componentes reductores de colesterol combinados provocan una disminución colectiva en concentraciones de LDL y colesterol total en la sangre los cuales son más grandes que la disminución en concentraciones de LDL-colesterol total en la sangre provocadas por cada uno de los componentes por separado. Por ejemplo, un mecanismo mediante el cual la coadministración de un esterol vegetal, un material de proteína de soya y una isoflavona puede disminuir de manera sinergistica las concentraciones LDL y colesterol total en la sangre combinan ciertos aspectos de mecanismos de disminución de colesterol propuestos de cada material. Se sabe que los esteróles vegetales parecen afectar el balance de circulación enterhepatica entre el colesterol y los ácidos biliares evitando la absorción del colesterol en el intestino. Esto reduce la relroalimentación de colesterol en la regulación de circulación de colesterol enterohepática, creando una necesidad de colesterol en el hígado para sintetizar los ácidos biliares. El hígado puede obtener el colesterol necesario a partir de la sangre a través de receptores de colesterol LDL en células del hígado, las cuales son sobrerreguladas mediante la administración de esteróles vegetales, o pueden sintetizar el colesterol requerido. Las concentraciones de colesterol en la sangre disminuyen si el colesterol requerido por el hígado es removido de la sangre. Un mecanismo conocido mediante el cual la proteína de soya parece disminuir las concentraciones de LDL-colesterol total en la sangre es mediante el incremento de excreción de ácido biliar fecal. La excreción de ácido biliar fecal incrementada induce al hígado a producir más ácidos biliares, utilizando colesterol como un substrato en la producción de los ácidos biliares. Como se anotó anteriormente, el hígado puede obtener colesterol para la síntesis de ácidos biliares desde la sangre, disminuyendo las concentraciones de colesterol en la sangre. La administración combinada de un esterol vegetal y proteína de soya de acuerdo con la presente invención puede causar un ajuste
.j_ cooperativo de homeostasis de colesterol enterohepatico lo cual resulta en concentraciones de LDL -colesterol total significativamente más bajas en la sangre. La inhibición de absorción intestinal de colesterol de la dieta mediante un esterol vegetal puede producir una deficiencia hepática de colesterol la cual es aliviada en parte jalando colesterol de la sangre. La excreción de ácido biliar fecal incrementada inducida por la proteína de soya puede exacerbar la deficiencia de colesterol hepática causada por el esterol vegetal incrementando la remoción de colesterol desde el hígado como un substrato de ácido biliar, lo cual es aliviado en parte extrayendo colesterol adicional desde la sangre. Las isoflavonas utilizadas en la presente invención son efectivas para disminuir de manera cooperativa las concentraciones de LDL-colesterol total en combinación con un esterol vegetal, o con un esterol vegetal y un material de proteína de soya, en parte debido a que las isoflavonas pueden sobreregular o incrementar el número de receptores hepáticos de LDL de colesterol. Las isoflavonas utilizadas en la presente invención son genisteina, daidzeina, gliciteina, formononetina, biocanina A, y sus respectivos glicósidos y conjugados de glicósido, los cuales son fitoestrógenos que son conocidos por tener efectos estrogénicos in vivo. El estrógeno incrementa el número de receptores de colesterol LDL hepáticos, lo cual incrementa la depuración de partículas de colesterol LDL del plasma sanguíneo en el hígado. De acuerdo con la presente ¡nvención, la sobreregulación incrementada o números de receptores hepáticos de colesterol LDL inducidos mediante los efectos estrogénicos de la isoflavona(s), en coordinación con una demanda incrementada de colesterol en el hígado inducida por el esterol vegetal y/o el material de proteína de soya, pueden promover de manera significativa la depuración de colesterol LDL desde la sangre hacia el hígado. El método de la presente invención, sin embargo, no está limitado a un mecanismo específico de acción, particularmente debido a que pueden existir varios mecanismo mediante los cuales el esterol vegetal, la isoflavona(s), y/o el material de proteína de soya coadministrados reducen las concentraciones de LDL-colesterol total en la sangre. Por ejemplo, además de alterar la homoestasis de colesterol incrementado la excreción de ácidos biliares, la proteína de soya puede disminuir la concentración de LDL-colesterol total en la sangre como resultado de su alto contenido de aminoácido de arginina, mediante acción específica de la unidad de almacenamiento 7S de la proteína, alterando la relación de glucagona en suero a insulina de suero lo cual afecta el metabolismo de colesterol en el hígado, o incrementado las concentraciones de suero libre de tiroxina. Los esterales vegetales también funcionan para reducir el colesterol mediante mecanismos diferentes a la inhibición de absorción intestinal de colesterol debido a que los esterales vegetales han mostrado que reducen los niveles de colesterol mediante inyección directa en el torrente sanguíneo. La presente invención también está dirigida a métodos para evitar o minimizar el desarrollo de aterosclerosis mediante la coadministración a un humano de un esterol vegetal y un material de proteína de soya el cual es ya sea un material de hipocotilo de soya o un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso y/o al menos una isoflavona seleccionada de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononepina, y sus respectivos glicósidos que ocurren de manera natural. El esterol vegetal es preferiblemente al menos uno de ß-sitosterol, campesterol, stigmasterol, sitostanol, y campestanol. El material de proteína de soya es preferiblemente harina de soya, sémola de soya, concentrado de proteína de soya, o proteína de soya aislada. Los métodos preferidos de administración y dosificaciones son los mismos como se describe anteriormente con respecto a la administración del esterol vegetal y un material de proteína de soya y/o un isoflavona para disminuir las concentraciones de LDL-colesterol total en la sangre. Como se describe anteriormente, el esterol vegetal y el material de proteína de soya y/o las isoflavonas son efectivas para disminuir de manera cooperativa las concentraciones de LDL-colesterol total en la sangre cuando se administran a un humano en cantidades suficientes para inducir la actividad de disminución de colesterol de cada compuesto. Los niveles elevados de colesterol LDL en la sangre han estado relacionados con el desarrollo de aterosclerosis, debido a que el colesterol LDL es el componente clave en la formación de placa aterosclerótica. Por lo tanto, la combinación de esteróles vegetales que disminuyen el colesterol LDL, los materiales de proteína de soya, y/o isoflavonas son efectivos para evitar o minimizar el desarrollo de aterosclerosis.
En una modalidad preferida, la ¡soflavona es siempre coadministrada en combinación con el esterol vegetal para evitar o minimizar el desarrollo de aterosclerosis, sin considerar si es que el material de proteína de soya es administrado, debido a que la isoflavona provee actividad antiaterosclerótica además de disminuir la concentración de colesterol LDL en la sangre. De manera específica, esas isoflavonas proveen protección significativa contra aterosclerosis a nivel vascular. Las ¡soflavonas -particularmente las isoflavonas aglucona, genisteina, daidzeina, biocanina A y formononepipa- inhiben la oxidación de colesterol LDL. La oxidación de colesterol LDL es un paso clave en la formación de placas ateroscleróticas debido a que la oxidación de colesterol LDL incrementa su aterogenicidad. Algunas de las isoflavonas, particularmente genisteina, daidzeina y biocanina A, son también inhibidoras de tirosina quinasa la cual inhibe la formación de lesiones ateroscleróticas y trombina mediante la actividad inhibidora enzimática de tirosina quinasa. Por lo tanto, la coadministración de esterales vegetales y al menos una de las isoflavonas de acuerdo con la presente invención, con o sin un material de proteína de soya, evita o minimiza el desarrollo de aterosclerosis, tanto disminuyendo de manera cooperativa los niveles de LDL-colesterol total en la sangre e inhibiendo los mecanismos de formación y crecimiento de placas ateroscleróticas.
EJEMPLO 1
De cinco a quince hombres son seleccionados para estudio clínico. Los hombres están diagnosticados con hipercolesteremia de moderada a alta, por ejemplo que tienen niveles de colesterol total en la sangre de 250 mg/dl o más altos. Los hombres se dividen en cinco grupos, el primero de los cuales recibe 30 g de un complemente dietético de proteína de soya aislada libre de isoflavona (de la cual las isoflavonas han sido removidas mediante extracción de alcohol) (el grupo "soya") el segundo de los cuales recibe 5 g de un complemento dietético de esterol vegetal el cual contiene el esterol vegetal ß-sitosterol (el grupo "esterol vegetal"), el tercero de los cuales recibe 75 mg de un complemento dietético de isoflavona que contiene las isoflavonas genisteína y daidzeína (el grupo "isoflavona"), el cuarto de los cuales recibe un complemento dietético que contiene 30 g de proteína de soya aislada, 5 g del esterol vegetal ß-sitosterol, y 75 mg de las isoflavonas genisteina y daidzeina (el grupo de "combinación"), y el quinto de los cuales no recibe complemento dietético (el grupo de "control"). Las dietas de los grupos se seleccionan para no incluir ninguna fuente adicional de isoflavonas, esterales vegetales y proteína de soya, y ninguna fuente de estrógeno es administrada a ninguno de los dos grupos. Las dietas se continúan durante seis meses. Antes de iniciar las dietas, se toman los puntos de referencia de los pacientes respecto a los niveles totales de colesterol-lipoproteína de baja
?i£J densidad en la sangre. Los síntomas de referencia se miden nuevamente para cada grupo después de que los grupos han estado en las dietas respectivas durante 6 meses. Los resultados se comparan entre los miembros de cada grupo y entre el inicio del estudio y el final de estudio para cada miembro. La actividad mejorada al reducir los niveles de LDL-colesterol total en la sangre mediante la combinación de esterol vegetal, un material de proteína de soya, y una isoflavona se muestran mediante una disminución en porcentaje más grande de los niveles de LDL-colesterol total en la sangre en el grupo de combinación en relación al grupo de soya, el grupo de esterol vegetal, el grupo de ¡soflavona y el grupo de control. La utilidad de la combinación de los esterales vegetales y el material de proteína de soya y/o las isoflavonas para disminuir las concentraciones de LDL-colesterol en la sangre en un humano se evidencian mediante la actividad en el ejemplo anterior.
EJEMPLO 2
De 5 a 15 mujeres se seleccionan para estudio clínico. Las mujeres son post menopausicas y han sido diagnosticadas con aterosclerosis, es decir, han sido diagnosticadas con placa aterosclerotica que incluye placa estenótica y placa oclusiva. Las mujeres se dividen en 5 grupos, el primero de los cuales recibe 30g de un complemento dietético de proteína de soya aislada libre de isoflavona (de la cual las isoflavonas han sido removidas mediante extracción de alcohol) (el grupo "soya"), el segundo de los cuales recibe 5g de un complemento alimenticio de esterol vegetal el cual contiene el esterol vegetal ß-sitosterol (el grupo "esterol vegetal"), el tercero de los cuales recibe 75 mg de un complemento dietético de isoflavona el cual contiene las isoflavonas genisteina y daidzaina (el grupo "isoflavona"), el cuatro de los cuales recibe un complemento dietético que contiene 30g de proteína de soya asilada, 5g de esterol vegetal ß-sitoesterol, y 75 mg de las isoflavonas genisteina y daidzaina (el grupo de "combinación"), y el quinto de los cuales no recibe complemento dietético (el grupo "de control"). Las dietas de los grupos se seleccionan para no incluir ninguna fuente adicional de isoflavonas, esterales vegetales y proteína de soya, y ninguna fuente de estrógeno se administra a ninguno de los dos grupos. Las dietas se continúan durante 6 meses. Antes del inicio de las dietas, se toman los puntos de referencia de las pacientes respecto a los niveles totales de colesterol en la sangre; los niveles de colesterol-liporoteína de alta densidad y de baja densidad en la sangre; los niveles de estrógeno; y el grado de estenosis y de placa aterosclerótica en un vaso sanguíneo seleccionado para ser estudiado para reactividad vascular no invasiva (por ejemplo utilizando ultrasonido de alta resolución), como la arteria femoral superficial o la arteria branquial. Los síntomas de referencia se miden nuevamente para cada grupo después de que los grupos han estado en las dietas respectivas durante 6 meses. Los resultados se comparan entre los miembros de cada grupo y entre el inicio del estudio y el final del estudio para cada miembro. La actividad antiaterosclerótica mejorada de la combinación de compuestos en relación a ß-sitosterol, proteína de soya aislada, las isoflavonas genisteina y daidzeina, y ningún tratamiento se muestran mediante ya sea una reducción más grande de placa aterosclerótica y estenosis o la mínima cantidad de incremento incremental de placa aterosclerótica o estenosis en el grupo de combinación en relación al grupo de soya, el grupo de esterol vegetal, el grupo de isoflavona y el grupo de control. La utilidad de la combinación de los esterales vegetales y el material de proteína de soya y/o las isoflavonas para evitar o minimizar el desarrollo de placa aterosclerótica en un humano es evidenciada mediante la actividad en el ejemplo anterior.
Claims (21)
1.- Una composición de esterol caracterizada porque comprende
(A) un esterol vegetal en una cantidad de al menos 0.49% en peso de la composición, y (B) uno de los siguientes componentes (a) un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya;(b) al menos una isoflavona seleccionada del grupo consistente de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus glicosidos que ocurren de manera natural y conjugados de glicosido; (c) un material de hipocotilo de soya; (d) componentes de (a) y (b). 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material de proteína de soya es una proteína de soya asilada.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material de proteína de soya es seleccionado a partir de al menos uno del grupo consistente de proteína de soya concentrada, harina de soya, o sémola de soya.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el esterol vegetal es al menos uno de ß-sitosterol, campesterol, stigmasterol, sitostanol, o campestanol.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la isoflavona comprende al menos 0.0066% de dicha composición en peso.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un excipiente, caracterizada además porque el esterol vegetal, el material de proteína de soya, la isoflavona, y el excipiente están combinados en una preparación farmacéutica o que no requiere prescripción médica.
7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la preparación farmacéutica o que no requiere prescripción médica es una tableta, cápsula, polvo, suspensión, o solución.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente agua, caracterizada además porque el esterol vegetal, el material de proteína de soya, la isoflavona, y el agua están combinados en una emulsión acuosa.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8 incorporada en un material de alimento.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 incorporada en un material de alimento.
11.- El uso de un esterol vegetal para la preparación de una composición para disminuir la concentración en la sangre de colesterol de lipoproteína de baja densidad y total en un humano, o para evitar o minimizar el desarrollo de aterosclerosis en un humano en donde el esterol vegetal comprende al menos 49% de la composición en peso, y la composición contiene uno de los siguientes componentes (a) un material de proteína de soya que contiene al menos 49% de proteína de soya en peso seco del material de proteína de soya;(b) al menos una isoflavona seleccionada del grupo consistente de genisteina, daidzeina, gliciteina, biocanina A, formononetina, y sus glicosidos que ocurren de manera natural y conjugados de glicosido; (c) un material de hipocotilo de soya; (d) componentes de (a) y (b).
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque el esterol vegetal, la proteína de soya, y la isoflavona son provistos de manera concurrente.
13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque el esterol vegetal, la proteína de soya, y la isoflavona son secuencialmente.
14.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el esterol vegetal es administrado en una dosis de 500 mg/día a 50 g/día.
15.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el material de proteína de soya es administrado en una cantidad de 5 g/día a 100 g/día.
16.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicha isoflavona es administrada en una cantidad de 10mg/día a 100mg/día.
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho esterol vegetal es al menos uno de ß-sitosterol, campesterol, stigmasterol, sitostanol o campestanol.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque dicho material de proteína de soya es seleccionado de al menos uno de proteína de soya concentrada, proteína de soya aislada, harina de soya y sémola de soya.
19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque el esterol vegetal, el material de proteína de soya, y la isoflavona son administrados en un alimento.
20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , caracterizado además porque el esterol vegetal, el material de proteína de soya, y la isoflavona son administrados en una preparación farmacéutica o que no requiere prescripción médica.
21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha preparación farmacéutica o que no requiere prescripción médica es una tableta, cápsula, polvo, suspensión o solución.
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FA | Abandonment or withdrawal |