MX2015000405A - Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. - Google Patents

Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.

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Joseph L Kim
Chandrasekhar V Miduturu
Steven Mark Wenglowsky
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Abstract

En la presente se describen inhibidores de FGFR, composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos y métodos para usar tales compuestos y composiciones para inhibir la actividad de las tirosina cinasas.

Description

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen métodos para elaborar dichos composiciones farmacéuticas y métodos para usar tales compuestos y composiciones para inhibir la actividad de las tirosina ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4 es una proteina que está codificada en humanos por el gen de Esta proteina es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento de donde la secuencia de aminoácidos se conservó altamente entre los miembros en toda la Los miembros de la familia del FGFR difieren entre si en sus afinidades de ligando y la distribución de Una proteina representativa de longitud completa consiste en una región extracelular compuesta de tres dominios tipo un único segmento que abarca la membrana hidrofóbica y un dominio de tirosina cinasa La parte extracelular de la proteina interactúa con factores de crecimiento de iniciando una cascada de señales corriente que en última instancia influyen en la mitogénesis y La organización genó ica del gen abarca 18 Pese a que se ha observado un corte y empalme no existe evidencia de que la mitad de extremo C del dominio IglII varié entre tres formas como se indica para FGFR Se ha observado mineralización caracterizada por la deposición inapropiada de calcio y fósforo en tejido blando en ratas tratadas con un inhibidor de AP et Esto sugiere que se puede desear la inhibición selectiva de sin inhibición de otras isoformas de incluyendo para evitar determinadas se une preferentemente al factor de crecimiento de fibroblastos 19 y se ha asociado recientemente con la evolución de determinados cáncer de célula cáncer de mama y cáncer de SUMARIO DE LA INVENCION En la presente se describen inhibidores de También se describen en la presente formulaciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de En un la invención presenta un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un el anillo A es un grupo heterocielico o arilo de X es CH o Y es CH o donde R4 es H o alquilo L es donde cada uno de R5 y R6 H o alquilo y q es cada uno de alcoxi opeionalmente alquil alquilo heterociclilo opcionalmente m es n es y p es En algunas el anillo A es por un fenilo R2 es halo o n es 2 o X es es metilo m es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula II o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula II donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un W es C o Z es CH o Y es CH o donde R4 es H o alquilo R1 es H o alquilo cada uno de R2 y R3 alcoxi opeionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterocielilo opcionalmente n es y p es En algunas R2 es halo o n es 2 o Y es donde R4 es metilo es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de FórmulaIII donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un es H o alquilo opeionalmente incluyendo cada uno de R2 y R3 alcoxi opcionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterocielilo opcionalmente n es y p es En algunas R2 es halo o n es 2 o En algunas modalidades R1 es en otras R1 es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un es H o alquilo opcionalmente cada uno de R2 y R3 alcoxi opcionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opeionalmente heterocielilo opcionalmente n es y p es En algunas R2 es halo o n es 2 o 4 R1 es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable de Fónnula V donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un cada uno de alcoxi opcionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilamido opcionalmente m es n es y p es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula VI donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un L es heteroarilo o donde cada uno de R5 y R6 H o alquilo y q es cada uno de alcoxi opeionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterocielilo opcionalmente sustituido y m es En algunas L es en otras L es En algunas R1 es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula VII donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un cada uno de R1 y R2 alcoxi opeionalmente alquilsulfonamido opcionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterocielilo opcionalmente m es n es En otro la invención presenta un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable de VIII donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un el anillo A es un grupo heterocielico o arilo de W es C o cada uno de X y Z CH o Y es CH o donde R4 es H o alquilo L es donde cada uno de R5 y H o alquilo y q es cada uno de alcoxi opeionalmente alquil alquilo heterociclilo opcionalmente m es n es y p es En algunas el anillo A es R2 es halo o n es 2 o X es R1 es metilo m es En otros el compuesto es un compuesto de Fórmula IX o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula IX donde Warhead es una porción que es capaz de formar un enlace covalente con un cada uno de R1 y R2 alcoxi opeionalmente alquil urea opcionalmente alquilo opcionalmente heterocielilo opcionalmente m es y n es En otros la invención presenta un compuesto de Fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula X donde es una porción R2 es un alquilo que está opcionalmente sustituido con hidroxi o cada R3 ciano alquilo o alcoxi y n es y es alquilo opeionalmente En los compuestos descritos en la un warhead es una porción que es reactivo con un por capaz de formar un enlace covalente con un Ejemplos de warhead de modo no haluros de sulfonatos de haluros de ésteres de cetona no ésteres beta no En algunos de estos por acrilamida y la N del warhead es la N adyacente en las fórmulas que se muestran a A continuación se muestran estructuras de ejemplos de donde X es un grupo de salida tal como halo o una porción hidroxilo activado y cada uno de y alquilo sustituido o no cicloalquilo sustituido o no sustituido o En las fórmulas que se muestran los warhead están típicamente unidos a un átomo N del En otras el warhead puede unirse alternativamente a un átomo que no sea Ejemplos de warhead de modo no l l l Se pueden encontrar otros ejemplos de por en WO y WO En determinadas los inhibidores de de la invención inhiben la actividad de de una forma más potente de la que inhiben la actividad de Por los inhibidores de de la invención pueden inhibir la actividad de al menos 10 al menos 50 al menos 100 al menos 200 veces o al menos 500 veces más potentemente que lo que inhiben la actividad de En un la selectividad se mide comparando la inhibición de y provocada por el compuesto de esta invención en el mismo tipo de En una los ensayos usados para medir la inhibición de y 4 son cualquiera de los ensayos descritos en la la inhibición se expresa como IC5o concentración del inhibidor en que 50 de la actividad de la enzima se por lo tanto la selectividad en veces se mide por la Las mismas mediciones y cálculos se pueden usar para medir la selectividad sobre y Cualquier otro ensayo de actividad de FGFR se puede utilizar para determinar la inhibición relativa de y por los compuestos de esta invención siempre que tales ensayos utilicen lo que un experto en la considerarla los mismos parámetros para medir la actividad de En otro la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en la En otro la invención presenta un inhibidor covalente de En algunas el inhibidor covalente de inhibe la actividad de más cuando se mide en un ensayo de lo que inhibe la actividad de El inhibidor puede contener un En otro la invención presenta un compuesto que inhibe la actividad de más cuando se mide en un ensayo de lo que inhibe la actividad de donde el compuesto tiene un peso molecular menor que 1500 Por el compuesto puede inhibir la actividad de al menos 200 o 500 veces más cuando se mide en un ensayo que lo que inhibe la actividad de En algunos este compuesto puede formar un enlace covalente a por con Cys 522 de En otro la invención presenta una proteína inhibida que comprende un inhibidor que tiene un enlace covalente a un residuo de cisteína de El enlace covalente se puede formar entre una parte de una porción warhead en el inhibidor y una parte de un residuo de cisteína de por residuo de cisteína 552 de la El warhead puede ser En otro la invención presenta un método para tratar una afección mediada por una afección caracterizada por la sobreexpresión de una afección caracterizada por la amplificación de una afección mediada por una afección caracterizada por amplificada o una afección caracterizada por la sobreexpresión de cualquiera de estos métodos comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente a un En otro la invención presenta un método para tratar cualquiera de las siguientes afecciones administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente a un carcinoma cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de un sarcoma o La invención incluye todas las combinaciones posibles de las modalidades descritas i6 BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las y IB son un espectro que muestra masas para la proteína FGFR4 con y sin inhibidor La 2 es un espectro que muestra masas para la proteína FGFR4 con y sin inhibidores La 3 es un gráfico que muestra la actividad de caspasa de un Compuesto La es un dibujo de la estructura de cristal del Compuesto 52 unida a la proteína La es un dibujo de la estructura de cristal del Compuesto 25 unida a la proteína La es un gráfico de líneas que ilustra el efecto antitumoral del Compuesto La es un gráfico de barras que ilustra los pesos del tumor de ratones lampiños con La es un gráfico de líneas que ilustra el cambio en el peso corporal de ratones lampiños con DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se conocen inhibidores de tales como BGJ398 y AZD4547 BGJ398 AZD4547 No se ha informado que estos compuestos los inhibidores sean más potentes contra FGFR4 que contra las otras isoformas de es FGFR2 y De AZD 4547 es menos potente contra FGFR4 que contra las otras tres A diferencia de BGJ398 y los compuestos descritos a continuación pueden formar un enlace covalente con la proteina por los compuestos pueden formar un enlace covalente con un residuo de cisteina de por la cisteina en el residuo Las FGFR no contienen esta La capacidad de formar un enlace covalente entre el compuesto y FGFR4 es por lo tanto un factor importante en la selectividad de los compuestos descritos en la presente para Los detalles de construcción y la disposición de los componentes que se establecen en la siguiente descripeión o que se ilustran en los dibujos no pretenden ser Otras modalidades y formas diferentes para poner en la invención se incluyen la fraseología y la terminología utilizadas en la presente cumplen fines descriptivos y no deberían interpretarse como El uso de o y variaciones de los mismos en la pretende abarcar los ítems que se enumeran a continuación en la presente y sus equivalentes así como ítems Definiciones como se usa en la se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena cadena ramificada o cíclico e incluye grupos saturados y no tales como un grupo un grupo alquenilo y un grupo como se usa en la se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un enlace o como se usan en la se refieren a un grupo alquilo que tiene un radical oxígeno adjunto al Los grupos alcoxilo representativos incluyen y como se usa en la se refiere al radical de grupos alifáticos incluyendo grupos alquilo de cadena grupos alquilo de cadena grupos cicloalquilo grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con se refiere a un radical es un grupo alifático sustituido en dos En algunas un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal para cadenas para cadenas y en otras modalidades puede tener 20 o menos o 10 o determinados cicloalquilos pueden tener de átomos de carbono en la estructura del anillo y en algunas modalidades pueden tener o 7 carbonos en la estructura del El término como se usa en la se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un enlace el término como se usa en la se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un enlace como se usan en la se refiere a un grupo hidrocarbilo que tiene un radical azufre adjunto al En algunas el resto está representado por uno de o Los grupos alquiltio representativos incluyen etiltio y como se usa en la se refiere a C o donde cada uno de y R2 es H o como se usa en la se refiere a o como se usa en la significa que se producen copias adicionales de un gen o segmento de cromosoma en células cancerosas que pueden otorgar una ventaja de crecimiento o como se usa en la se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo un grupo aromático o como se usa en la se refiere a grupos aromáticos de anillo simple de 6 y 7 miembros que pueden incluir entre cero y cuatro por pirimidinilo y Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también se pueden denominar o El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del anillo por sustituyentes como los que se describen por restos aromáticos o o El término también incluye sistemas de anillo policiclicos con dos o más anillos cíclicos donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos anillos son donde al menos uno de los anillos es por los demás anillos cíclicos pueden ser arilos Cada anillo puede por El término o como se usa en la se refiere a un anillo aromático o no aromático donde cada átomo del anillo es como se usa en la significa un inhibidor que puede formar un enlace covalente con una El o de exceso de una composición se puede calcular usando la ecuación que se muestra a En el ejemplo que se muestra a continuación una composición contiene 90 de un por el enantiómero S y 10 del otro es el enantiómero ee 80 Por lo una composición que contiene 90 de un enantiómero y 10 del otro enantiómero se dice que tiene un exceso enantiomérico de 80 Algunas de las composiciones descritas en la presente contienen un exceso enantiomérico de al menos 50 al menos 75 al menos 80 al menos 85 al menos 90 al menos 95 o al menos 99 del Compuesto 1 enantiómero En otras las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S sobre el enantiómero o se refiere a cualquier forma de la proteina incluyendo formas de tipo salvaje y todas las formas variantes de modo no formas mutantes y variantes de corte y La proteina es un producto del gen y la proteina por lo tanto incluye cualquier proteina codificada por cualquier forma del gen incluyendo todas las por mutaciones fusiones de translocación y amplificaciones se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo o se refiere a una estructura de tal como una estructura de anillo de 3 a 7 cuyos anillos incluyen uno o más Los heterociclos también pueden ser donde cada grupo por miembros del El término o incluye estructuras y saturadas o parcialmente se refiere a un sistema de anillo aromático biciclico miembros o triciclico de miembros que tiene uno o más que se seleccionan de N o Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido por uno o más El término saturado o parcialmente se refiere a una estructura cíclica no aromática que incluye al menos un Los grupos heterociclilo por lactamas tales como azetidinonas y sultonas y El anillo heterocíclico se puede sustituir en una o más posiciones con sustituyentes como los que se describen por un una porción aromático o o se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo se refiere a un compuesto que inhibe una enzima de modo que se pueda formar una reducción en la actividad de la por en un ensayo En determinadas un inhibidor tiene una menor que alrededor de 1 menor que alrededor de 500 menor que alrededor de 250 menor que alrededor que 100 menor que alrededor de 50 nM o menor que alrededor de 10 Un inhibidor de se refiere a un compuesto que inhibe como se usa en la significa que hay producción de un producto génico en una muestra que es sustancialmente mayor que la que se observa en una población de muestras de control tejido se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de una proteina por más potentemente de lo que inhibe la actividad de otras En este las isoformas y se consideran todas proteínas En algunas un compuesto puede inhibir la actividad de la proteína por al menos al menos al renos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos al menos 500 o al menos 1000 o más veces más potentemente de lo que inhibe la actividad de una proteína que no es se refiere a restos que tienen sustituyentes que remplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura Se entenderá que o incluye la condición implícita de que dicha sustitución concuerda con la valencia permitida del átomo sustituido y el y que la sustitución da como resultado un compuesto por que no se somete espontáneamente a una transformación tal como por Como se usa en la se contempla que el término incluya todos los sustituyentes permitidos de compuestos En un aspecto los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acielicos y ramificados y no carbocíclicos y aromáticos y no aromáticos de compuestos Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o iguales o diferentes para los compuestos orgánicos Para los fines de esta los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno cualquier sustituyente permitido de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfacen las valencias de los Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en la por un un un carbonilo como un un formilo o un un tiocarbonilo como un un tioacetato o un un un un un un un un una una un un un un un un un un un un un un aralquilo o una porción aromático o Los expertos en la comprenderán que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden estar sustituidos en sí si Por los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de fosforilo fosfonato y sulfonilo sulfamoilo y y grupos asi como carbonilos carboxilatos y y Ejemplos de alquilos sustituidos se describen a Cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente con alquilos sustituidos con y Se pueden hacer sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para por alquenilos o alquinilos sustituidos con Como se usa en la la definición de cada por cuando ocurre más de una vez en cualquier pretende ser independiente de su definición que aparece en otra parte en la misma o se refiere a una porción de un inhibidor que ya sea reversiblemente o irreversiblemente con la reacción de un por una con un Warheads por formar enlaces covalentes con la proteina o pueden crear estados de transición estable o pueden ser un agente de alquilación reversible o Por la porción warhead puede ser un grupo funcional en un inhibidor que puede participar en una reacción formadora de donde se forma un nuevo enlace covalente entre una parte del warhead y un por ejemplo un residuo de aminoácidos de una En warhead es un electrófilo y el es un nucleófilo tal como la cadena lateral de un residuo de Ejemplos de warhead adecuados de modo no los grupos que se muestran a donde X es un grupo de salida tal como halo o una porción hidroxilo activado y cada uno de y alquilo sustituido o no cicloalquilo sustituido o no sustituido o Los compuestos descritos en la presente invención pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos Por los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos tales como por ejemplo tritio o Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos descritos en la presente ya sean radioactivas o estén abarcadas por el alcance de la presente Por se pretende que los compuestos deuterados o compuestos que contienen 13C estén abarcados dentro del alcance de la Determinados compuestos pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que todas las formas tautoméricas posibles de todos los compuestos descritos en la presente estén abarcados en el alcance de la A menos que se indique lo las estructuras que se ilustran en la presente también tienen la intención de incluir todas las formas isoméricas diastereoméricas y geométricas de la por las configuraciones de R y S para cada centro los isómeros de enlace doble de Z y E y los isómeros conformad onales de Z y Por lo los isómeros estereoquímicos simples asi como también las mezclas diastereoméricas y geométricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la A menos que se indique lo todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la Los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles como la base libre o como una Las sales representativas incluyen las sales de lactobionato y laurilsulfonato y por Berge et Determinados compuestos descritos en la presente solicitud pueden existir en formas no solvatadas asi como también formas que incluye formas En las formas solvatadas equivalen a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente Determinados compuestos descritos en la presente pueden existir en múltiples formas cristalinas o En todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente Compuestos de ejemplo incluyen lo ? Composiciones farmacéuticas Si bien es posible que un compuesto descrito en la presente se administre es preferible administrar el compuesto como una formulación donde el compuesto se combina con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente Los compuestos descritos en la presente invención se pueden formular para la administración en cualquier forma conveniente para su uso en medicina humana o En determinadas el compuesto incluido en la preparación farmacéutica puede ser activo en si mismo o puede ser un por capaz de convertirse en un compuesto activo en una configuración En determinadas los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen sus La frase se usa en la presente para referirse a aquellos composiciones formas de dosificación que son dentro del alcance del buen criterio para ser usados en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar respuesta alérgica u otro problema o complicación de acuerdo con una relación Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en la presente incluye las derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen tosilato y Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos metales alcalinotérreos amonio y La presente invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en la Mediante dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables tal como glucosa y tales como almidón de maíz y almidón de celulosa y sus tales como carboximetilcelulosa de etilcelulosa y acetato de tragacanto en tales como manteca de cacao y ceras tales como aceite de aceite se semilla de aceite de aceite se aceite de aceite de maíz y aceite de tales como tales como manitol y tales como oleato de etilo y laurato de agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de ácido agua libre de solución salina solución de alcohol soluciones amortiguadoras de ciclodextrinas tales como ligandos de direccionamiento unidos a tales como y otras sustancias compatibles no como composiciones a base de utilizadas en formulaciones Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables antioxidantes solubles en tales como ácido clorhidrato de bisulfato de metabisulfito de sulfito de sodio y antioxidantes solubles en tales como palmitato de hidroxianisol butilado hidroxitolueno butilado propil tocoferol y y agentes quelantes de tales como ácido ácido etilendiamina tetraacético ácido ácido fosfórico y Las formas de dosificación sólida gránulos y pueden incluir uno o más portadores farmacéuticamente tales como citrato de sodio o fosfato dicalcio cualquiera de los rellenos o expansores tales como manitol ácido aglutinantes tales por sacarosa humectantes tales como agentes desintegrantes tales como carbonato de almidón de papa o ácido determinados silicatos y carbonato de agentes retardantes de solución tales como aceleradores de la absorción como compuestos de amonio agentes humectantes tales por alcohol cetílico y monoestearato de absorbentes tales como arcilla de caolín y lubricantes tales como estearato de estearato de polietilenglicoles lauril sulfato de sodio y mezclas de estos y agentes Las formas de dosificación líquidas pueden incluir jarabes y elíxires farmacéuticamente Además del ingrediente las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la por agua u otros agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol alcohol carbonato de acetato de alcohol benzoato de aceites aceite de semilla de ricino y alcohol polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de Las además de los compuestos pueden contener agentes de suspensión por alcoholes isostearílicos sorbitol de polioxietileno y ésteres de celulosa metahidróxido de agar y tragacanto y mezclas de los Los cremas y geles pueden además de un compuesto tales como grasas animales y derivados de ácido óxido de talco y o mezclas de los Los polvos y los aerosoles pueden además de un ingrediente excipientes tales como ácido hidróxido de silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no como butano y Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la de la La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria en general será la cantidad de compuesto que produce un efecto Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen soluciones parches e El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier amortiguador o propelentes que se puedan Cuando los compuestos de la presente invención se administran como compuestos farmacéuticos a seres humanos y se pueden administrar por si mismos o como una composición farmacéutica que por a a 90 de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente Las formulaciones se pueden administrar de forma subcuticular o mediante Indicaciones regula la supervivencia y secreción de la durante la evolución del carcinoma hepatocelular por lo los inhibidores de son agentes terapéuticos prometedores potenciales para esta necesidad médica no satisfecha et Journal of HCC afecta a más de personas a nivel mundial todos los años y presenta uno de los peores índices de supervivencia de 1 año de cualquier tipo de Otras pruebas de la relación entre y HCC se muestran mediante el involucramiento de un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos que consta de hormonas que regulan la los lípidos y la homeostasis de Se observó un aumento de la proliferación de hepatocitos y formación de tumor de hígado en ratones transgénicos FGF19 activa su receptor predominante en el y se cree que la activación de es el mecanismo mediante el cual FGF19 puede aumentar la proliferación de hepatocitos e inducir la formación de carcinoma hepatocelular et J Biol Chem Otros también han identificado FGF19 como gen potenciador en HCC et Cáncer Cell Por lo se cree que los compuestos descritos en la que son inhibidores potentes y selectivos de se pueden usar para tratar HCC y otros cánceres de El análisis del oncogenoma ha identificado una mutación de Y367C del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de activación 4 en la linea celular de cáncer de mama humano Se demostró que esta mutación provoca la fosforilación que conlleva una activación de la cascada de la proteina cinasa activada por Por se ha sugerido que puede ser un potenciador del crecimiento tumoral en el cáncer de mama et Oncogene Por lo se cree que los compuestos descritos en la que son inhibidores potentes y selectivos de se pueden usar para tratar el cáncer de mama modulado por Los cambios moleculares en los genes corriente arriba de pueden provocar la de Por una génica de puede provocar la sobreexpresión de La sobreexpresión de debido a este mecanismo se ha asociado al rabdomiosarcoma et Cáncer Res Las mutaciones de en si mismo mutaciones del dominio pueden provocar la sobreactivación de la este mecanismo se ha asociado a una subpoblación de RMS et J Clin Invest Por lo se cree que los compuestos descritos en la que son inhibidores potentes y selectivos de se pueden usar para tratar RMS modulado por y otros Se han asociado otras enfermedades a los cambios en los genes corriente arriba de o a las mutaciones en en si Por las mutaciones en el dominio cinasa de provocan la que se ha asociado al adenocarcinoma de pulmón et Nature La amplificación de se ha asociado a tal como carcinoma de células renales provisionales de el silenciamiento de FGFR4 y la inhibición de la unión receptor del ligando disminuye significativamente el crecimiento del tumor de lo que sugiere que los inhibidores de FGFR4 podrían ser útiles para tratar el cáncer de et Cáncer Las elevaciones patogénicas de los niveles de ácido biliar se han asociado a las variaciones en los niveles de FGF19 et Cell Metabolism Por lo la reducción del nivel de FGF19 puede ser beneficiosa para promover la síntesis del ácido biliar por lo en el tratamiento de la Niveles de dosis Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar para obtener una cantidad de ingrediente activo que sea eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un composición y modo de administración sin ser tóxica para el El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado descrito en la presente o el la sal o la amida del la via de el momento de la velocidad de excreción del compuesto particular que se está la duración del otros compuestos materiales usados en combinación con el compuesto particular la estado general de salud e historia clínica del paciente que se está tratando y factores similares conocidos en la Un médico o veterinario con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente y recetar la cantidad eficaz de la composición farmacéutica Por el médico o veterinario puede comenzar las dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto En una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la menor dosis eficaz para producir un efecto Dicha dosis eficaz dependerá en general de los factores descritos En las dosis de los compuestos de la presente invención para un paciente oscilarán entre alrededor de a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal por Por la dosis podría ser de entre y 10 g por entre y 5 g por o g por Si se la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como seis o más subdosis administradas por separado en intervalos apropiados a lo largo del en formas de dosificación Terapia combinada y dirigida La administración de los inhibidores de que se describen en la presente se puede combinar con otros tratamientos contra el Por los inhibidores se pueden administrar junto con tratamientos radiación u otros agentes tales como otros inhibidores de cinasa o Los inhibidores también se pueden administrar junto con terapia de ARNi o terapia Los inhibidores de descritos en la presente se pueden combinar con dos o más de otros agentes En los ejemplos descritos a se entiende que un agente también incluye más de un agente terapéutico que no es el inhibidor de Un inhibidor de descrito en la presente se puede administrar con dos o más de otros agentes Los inhibidores de descritos en la presente y el segundo agente terapéutico no tienen por qué administrarse en la misma composición farmacéutica debido a distintas características físicas y pueden administrarse mediante distintas Por el inhibidor de se puede administrar mientras que el segundo agente terapéutico se administra por vía La determinación del modo de administración y la conveniencia de la cuando sea en la misma composición es conocida por el médico La administración inicial se puede realizar de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la en función de los efectos el médico experto puede modificar la modos de administración y momentos de El inhibidor de y el segundo agente terapéutico se pueden administrar al mismo tiempo básicamente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de o secuencialmente una después de con un intervalo de tiempo opeional entre dependiendo de la naturaleza de la enfermedad la afección del y la elección real del segundo agente terapéutico que se va a los inhibidores de descritos en la presente se pueden administrar como parte de un conjugado de anticuerpo y cuando el inhibidor de es la parte de del Instrumentos y métodos analíticos para la caracterización del A menos que se indique de otro todos los datos de cromatografía de masas analizada para determinar la pureza y la se obtuvieron con un sistema Agilent modelo 1260 LC usando un espectrómetro de masas Agilent modelo 6120 utilizando ionización adaptado con una columna de fase inversa Agilent Poroshel 120 tamaño de partícula de dimensiones de x 50 a grados La fase móvil consistía en una mezcla de solvente de ácido fórmico al en agua y de ácido fórmico al en Se utilizó un gradiente constante de 95 orgánico a 5 orgánico de fase móvil durante el transcurso de 4 La velocidad de flujo era constante a 1 RMN de A menos que se indique de otro todos los espectros de RMN se obtuvieron con un instrumento Varían 400MHz Unity Inova 400 MHz RMN de adquisición segundos con un retraso de 1 16 a 64 Cuando se todos los protones se registraron en un solvente de como partes por millón con respecto al DMSO residual Instrumentos preparativos para la purificación de los Se realizó la cromatografía en gel de sílice en una unidad Teledyne Isco Rf o en una unidad Isolera LCMS Se realizó HPLC preparativa en un sistema Shimadzu Discovery Preparative adaptado con columna Luna 5u empaquetada con de fase inversa de 250 x m a grados La fase móvil consistía en una mezcla de solvente de ácido fórmico al en agua y ácido fórmico al en Se utilizó un gradiente constante de 95 orgánico a 5 orgánico de fase móvil durante el transcurso de 25 La velocidad de flujo era constante a 20 Las reacciones llevadas a cabo en un microondas se realizaron así en una unidad de microondas Biotage Ej emplo Síntesis de COMPUESTO 43 r Etapa Síntesis de de etilo Mes C H Se agitó una mezcla de carboxilato de etilo y 29 de metilamina solución de metanol en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2 La mezcla de reacción luego se seguida de la adición de bicarbonato de sodio 20 y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar de etilo 96 como un sólido MS C9H13N3O2S 228 Etapa Síntesis de A una suspensión de hidruro de litio y aluminio 30 en THF se agregó de etilo 20 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 La solución se inactivó cuidadosamente con hidróxido de sodio 15 2 y y luego se agitó durante 1 La mezcla se extrajo con EtOAc x 100 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de y se concentraron para proporcionar metanol 85 como un sólido MS C7H11N3OS 186 Etapa Síntesis de H Se agitó una suspensión de y dióxido de manganeso en DCM a temperatura ambiente durante 12 El precipitado resultante se y el filtrado se concentró para proporcionar carbaldehído 91 como un sólido MS C7H9N3OS 184 Etapa Síntesis de de metilo A una solución de ácido en MeOH se agregó gota a gota cloruro de tionilo a 0 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la La reacción se monitoreó mediante cromatografía de masa La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado 20 y se extrajo mediante x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron para proporcionar acetato de metilo 700 como un aceite MS 211 Etapa Síntesis de Se agitó una solución de carbaldehído m y carbonato de potasio en a 110 durante 3 La reacción se monitoreó mediante La mezcla de reacción se diluyó con y se extrajo mediante EtOAc x 40 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de éter de para proporcionar 83 como un sólido MS C17H17N3O5S 344 Etapa Síntesis de ona 0 una solución de en se agregó una solución de de en H2O a temperatura y la mezcla de reacción se agitó a 40 durante 18 La reacción se monitoreó mediante La mezcla de reacción se diluyó con y la fase acuosa se extrajo con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se El producto bruto se recristalizó con para proporcionar rendimiento 78 como un sólido MS 376 Etapa Síntesis de i A una solución de en acetonitrilo se agregó lentamente una solución de cloruro de sulfurólo en acetonitrilo durante un periodo de horas a una temperatura que oscila entre y 0 La reacción se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada La mezcla de reacción se inactivó agregando La solución de la reacción resultante se concentró a presión y el residuo se recristalizó con de petróleo para proporcionar rendimiento 69 como sólido MS C17H15CI2N3O5S 446 Etapa Síntesis de 7 A una mezcla de pirido 0 y 684 4 en DMF se agregó de potasio a y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua x 150 y luego salmuera se secó sobre sulfato de se filtró y El residuo se recristalizó con EtOAc para proporcionar metilpirido rendimiento 70 como un sólido MS C23Hi9Cl2N505 518 Etapa Síntesis de Se agitó una mezcla de e hidrato de cloruro y estaño en EtOAc a 60 durante 2 La reacción se monitoreó mediante La mezcla de reacción se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH se diluyó con y luego se extrajo con EtOAc x 100 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se recristalizó con de de petróleo para proporcionar rendimiento 83 como un sólido C23H21CI2N5O3 488 d pp J J Etapa Síntesis de COMPUESTO 43 l l Se absorbió en DCM y se enfrió hasta 0 seguido de la adición de cloruro de acriloilo La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la La mezcla se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para proporcionar el El producto se obtuvo como un sólido blanquecino rendimiento 19 MS 540 Ejemplo Síntesis de COMPUESTO 30 N Etapa Síntesis de Br Br OH A una solución de ácido en THF se agregó 231 a temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante la Una alícuota de la mezcla de reacción se analizó mediante LCMS e indicó que la reacción se había La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc x 500 Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en el próxima etapa sin purificación MS 204 Etapa Síntesis de Br Br NH2 NH2 Se agitó una mezcla de y Mn02 en CH2CI2 a TA durante la La LCMS mostró que se había completado la El sólido se y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 81 que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS 202 Etapa Síntesis de NH2 Se calentó una mezcla de y urea hasta 180 y se agitó durante 5 La LCMS mostró que se había completado la La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se lavó con x 500 y se coevaporó con tolueno tres veces para retirar por completo la humedad Se obtuvo 89 como un sólido MS 227 Etapa Síntesis de Se sometió a reflujo una solución de en POCl3 a 110 durante 5 Una alícuota de la mezcla de reacción se analizó mediante LCMS e indicó que la reacción se había La mayor parte del se retiró a presión y el residuo se agregó gota a gota a agua helada El precipitado resultante se recogió mediante filtración como un sólido amarillo 54 MS C8H4BrClN2 245 Etapa Síntesis de l l Se desgasificó una mezcla de ácido y en THF dioxano y agua con N2 tres y se agitó a 80 durante 3 Una alícuota de la mezcla de reacción se analizó medíante TLC y lo que indicó que la reacción se había La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc x 200 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de para obtener como un sólido amarillo claro 38 MS C16H13CIN2O2 303 Etapa Síntesis de A una solución de en THF seco se agregó gota a gota a y la mezcla de reacción se agitó durante una hora Una alícuota de la mezcla de reacción se analizó mediante TLC y lo que indicó que la reacción se había La mezcla de reacción se inactivó con agua y los solventes se retiraron a presión El precipitado se lavó con CH3CN y se secó para obtener 79 como un sólido C16H11CI3N2O2 371 d ppm J J J Etapa Síntesis de m CS2CO3 y triisopropilbifenilo se absorbieron en en un recipiente de microondas y se purgaron con N2 durante 5 El recipiente se tapó y calentó hasta 115 en un microondas durante 30 Luego de enfriarla a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con salmuera tres La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se cargó directamente sobre gel de sílice y purificó usando un gradiente de al Se recuperó 37 como un sólido amarillo 100 mg rendimiento 73 MS 501 Etapa 8 Síntesis de 5 Se absorbió en metanol se agregó 10 La mezcla se agitó en un globo de durante 4 La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se retiró para proporcionar en rendimiento El Compuesto 38 se llevó a la siguiente etapa sin purificación MS 471 Etapa 9 Síntesis de ? l il Se absorbió en DCM y se enfrió hasta 0 seguido de la adición de cloruro de acriloilo y se agitó a 0 durante 2 La mezcla se cargó directamente en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al Se recuperó como un sólido blanquecino rendimiento 28 525 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 25 l i Síntesis de 35 5 g 35 y triisopropilbifenilo se absorbieron en DMA en un recipiente de microondas y se purgaron con N2 durante 5 La mezcla de reacción se calentó hasta 110 durante 3 Luego de enfriarla a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con al 10 tres veces x 300 y salmuera tres La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se cargó directamente sobre gel de sílice y purificó usando un gradiente de al Se recuperó como un sólido amarillo rendimiento 81 MS 485 Síntesis de Se absorbió en metanol y se agregó acetato de etilo 10 La mezcla se agitó en un globo de H2 durante la La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se retiró para proporcionar en rendimiento Se llevó a la siguiente etapa sin purificación MS 455 Síntesis de Se absorbió en DCM y se enfrió hasta 0 seguido de la adición de DIEA y cloruro de acriloilo y se agitó a 0 durante 2 La mezcla se cargó directamente en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al Se recuperó acrilamida de como un sólido blanquecino rendimiento MS 509 RMN d J Hz J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 26 y COMPUESTO 10 cloruro de sulfurllo Y durante la noche THF O o 100 cloruro de acrilollo cloruro de acriloilo Síntesis de Se disolvieron clorhidrato de guanidina y trietilamina en y la mezcla de reacción se agitó a 180 durante 15 min en La mezcla se enfrió hasta se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 300 Las capas orgánicas se lavaron con agua x 50 y salmuera x 50 se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de petróleo 3 para proporcionar como un sólido MS 227 Síntesis de Se desgasificó una mezcla de ácido dimetoxifenilborónico y carbonato de potasio en con nitrógeno durante 5 min y se agitó hasta 110 durante 30 min en La mezcla de reacción se enfrió hasta y se concentró para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de petróleo para proporcionar como un sólido amarillo 31 MS 283 Síntesis de Y l A una solución de en THF a 0 se agregó hidruro de sodio La solución se agitó durante 20 minutos seguido de la adición de La mezcla de reacción se agitó hasta TA durante la se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 30 Las capas orgánicas se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar un producto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de de petróleo 4 para proporcionar 51 como un sólido MS C22H19N5O4 418 Síntesis de A una solución de en etanol y agua se agregó hierro en polvo y cloruro de amonio La mezcla se agitó a 100 durante 1 se enfrió hasta se filtró y El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 32 como un sólido MS 388 d pp J J Síntesis de l il l A una solución agitada de m en THF a 0 se agregó gota a gota una solución de cloruro de sulfurilo en THF Luego de que se agitó a 0 durante 2 la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 20 Las capas orgánicas se lavaron con salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de de petróleo 3 para proporcionar 95 como un sólido MS 487 488 Síntesis de l A una solución de en etanol y agua se agregó hierro en polvo y cloruro de amonio La mezcla se agitó a 100 durante 2 se enfrió hasta se filtró y El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de de petróleo 4 para proporcionar 53 como un sólido MS C22H19CI2N5O2 458 d ppm Síntesis de l Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C25H23N5O3 442 Síntesis de l i Se preparo cloro usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C25H21CI2N5O3 511 J J J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 45 ? l l l il Síntesis de A una solución de 26 en THF se agregó diisopropiletilamina 26 a seguido de la adición gota a gota de metilamina 2 en 26 Luego de la la mezcla se calentó hasta y se agitó durante 3 La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera mL La capa orgánica se secó sobre sulfato de se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título 100 como un sólido MS C5H5CIN4O2 191 Síntesis de I g 10 en ácido acético se agregó hierro en polvo 71 y la mezcla de suspensión se calentó hasta 60 durante 16 El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con salmuera y acetato de El sólido se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo mL Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo 69 MS C5H7CIN4 162 Síntesis de de etilo 0 A una solución de 10 en THF se agregó gota a gota litio de butilo en 20 a Luego de agitar durante 50 a se agregó una solución de oxalato de dietilo 27 en THF La mezcla se agitó a durante otras 4 luego se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo mL Las capas orgánicas se lavaron con se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 71 S 239 Síntesis de I Se agitó una mezcla de oxoacetato de etilo y en etanol y ácido acético se agitó a 80 durante 48 h y se enfrió hasta TA La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con La capa orgánica se concentró directamente y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 50 MS C15HI3C1N403 335 Síntesis de Cl A una solución de en THF se agregó gota a gota cloruro de sulfurilo y la mezcla se agitó a TA durante 4 El cloruro de sulfurilo adicional se agregó y agitó a TA durante 3 La reacción se inactivó mediante 5 gotas de agua y luego se agitó durante 5 El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título 67 como un sólido MS 403 Síntesis de enil 8 H A una solución de 1 en se agregó hidruro de sodio y la mezcla se agitó a TA durante 10 seguido de la adición de 1 La mezcla se agitó a TA durante otros 30 minutos y luego se inactivó con El precipitado se recogió mediante se lavó con agua fría y se secó para dar el compuesto del título 75 como un polvo MS 519 Síntesis de dimetoxifenil A una solución de en etanol y agua se agregó hierro en polvo y cloruro de amonio 8 La mezcla se sometió a reflujo durante 2 Los solventes se evaporaron y el residuo se diluyó con salmuera y El sólido se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano mL Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título 38 MS 489 d J Síntesis de l Se preparó usando el procedimiento similar a COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C25H22CI2N6O4 541 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 39 l l l l l l il Síntesis de de etilo C durante la noche H A una solución de de etilo g en acetonitrilo 50 se agrego sal de clorhidrato de metilamina g y diisopropiletilamina y la mezcla de reacción se calentó a 70 durante la La LCMS mostró que se había completado la La reacción se enfrió hasta se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS C9H11CIN2O2 217 Síntesis de l A una solución de de etilo en THF y metanol se agregó borohidruro de litio y la mezcla de reacción se calentó a 55 durante la La LCMS mostró que se había completado la La reacción se enfrió hasta se inactivó con agua y se El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS C7H9CIN2O 175 Síntesis de durante la H Una mezcla de y óxido de en diclorometano y THF se agitó a TA durante la La LCMS mostró que se había completado la El sólido se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS C7H7CIN2O 173 Síntesis de Una mezcla de de metilo y carbonato de potasio en dimetilformamida se calentó a 105 durante 5 h LCMS mostró que la reacción se había La reacción se enfrió hasta se inactivó con agua y se La torta de filtración se lavó con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título 77 como un sólido MS 349 Síntesis de A una solución de en actonitrilo se agregó cloruro de sulfurilo gota a gota a y la mezcla se agitó por otros 15 La LCMS mostró que se había completado la La reacción se inactivó con agua y los solventes se retiraron a presión El precipitado se lavó con acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título 75 como un sólido MS Ci7Hi3Cl3N203 402 d ppm Síntesis de se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO Síntesis de Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO Síntesis de i il Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C27H24CI2N4O4 539 RMN d J J J J J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 48 1 ? l i l il l Síntesis de 3 Una mezcla carbaldehído m y en metanol se agitó a TA durante 3 seguido de la adición de cianoborohidruro de sodio y 1 mL de ácido Luego la mezcla de reacción se agitó a TA otras 4 LCMS mostró que la reacción se habla La reacción se inactivó por 30 de luego se agitó durante h y se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo 69 como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación S C15H20N4O2S 321 Síntesis de i A una mezcla de 1 43 mmol y en 10 mL de THF se le agregó una solución de trifosgeno en 5 mL de THF a 0 y se agregó durante 1 La mezcla de reacción se calentó luego a TA y se agitó por otras 5 LCMS mostró que la reacción se había La mezcla de reacción se inactivó por agua y se extrajo con acetato de etilo 15 Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título 92 como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS 347 Síntesis de A una solución de en 20 mL de diclorometano se agregó ácido clorobenzoperoxoico a 0 y la solución se agitó durante h a 0 La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante la La LCMS mostró que se había completado la La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título 73 como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS 379 Síntesis de O ? l l i ? A una solución de en 15 mL de diclorometano se agregó cloruro de sulfurilo a 0 y luego se agitó a 0 durante 3 LCMS mostró que la reacción se habla La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de se lavó con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo 96 como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS C16H16CI2N4O5S 449 Síntesis de A una mezcla de y en 5 mL de se agregó de potasio a TA y se agitó durante LCMS mostró que la reacción se había La mezcla se inactivó con 80 de agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título 56 como un sólido que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS C22H20CI2N6O5 521 Síntesis de enil 5 1 NO Una mezcla de m en etanol y agua se agitó a 70 durante 20 min antes de agregar polvo de hierro y cloruro de amonio La mezcla de reacción se agitó a 70 otras 6 LCMS mostró que la reacción se había El sólido se filtró y el filtrado se El residuo se disolvió por acetato de etilo se lavó con agua y se secó sobre sulfato de se filtró y El residuo se purificó por para dar el compuesto del título 10 como un sólido MS 491 d ppm J J Síntesis de l ll ll Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS 543 J J J J 6 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 24 y COMPUESTO l il il I i l I l il Síntesis de amina NO 130 2 h A una solución de y en dimetilformamida en un tubo sellado se agregó butóxido de potasio y la mezcla se calentó bajo microondas a 130 durante 2 LCMS mostró que la reacción se había La reacción se enfrió hasta se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas se se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo 31 MS CiiH9BrN402 312 Síntesis de H Una mezcla de trifenilfosfina cloruro de bis yoduro de y dietilamina en se desgasificó con nitrógeno tres veces y luego se agitó a 80 durante 2 LCMS mostró que la reacción se había La mezcla se enfrió hasta se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo x 80 Las capas orgánicas combinadas se se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo 39 MS 391 Síntesis de Una mezcla de hierro y cloruro de amonio en etanol y agua se agitó a 85 durante 1 LCMS mostró que la reacción se había La reacción se enfrió hasta TA y el sólido se El filtrado se concentró y el residuo se purificó por para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 44 MS C21H20N4O2 361 ó ppm J Síntesis de l Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C24H22N4O3 415 d ppm J J J J J Síntesis de 2 enil etinil A una solución de en acetonitrilo se agregó gota a gota cloruro de sulfurilo a y la mezcla se agitó durante otros 10 LCMS mostró que la reacción se había completado y la reacción se inactivó con agua Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo 50 C21H16CI2N4O4 462 Síntesis de diamina Una mezcla de hierro y cloruro de amonio en etanol y agua se agitó a 85 durante 1 LCMS mostró que la reacción se La reacción se enfrió hasta TA y el sólido se El filtrado se concentró y el residuo se purificó por para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco 35 MS C21H18CI2N4O2 432 MHz d ppm J Sintesis de dimetoxifenil etinil i Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS 483 ppm J J J J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 40 l ll i Síntesis de de dietilo 1 2 A una solución de de dietilo en tetrahidrofurano se agregó hidruro de sodio a 0 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 seguido de la adición de yodometano La mezcla de reacción se agitó a RT durante 48 se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo mL Las capas orgánicas se se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice de acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro 36 MS C10H16O5 217 Síntesis de de etilo O Et A una solución de de dietilo en se agregó trietoximetano y la mezcla se calentó a 120 durante 4 seguido de la adición de 30 de amoníaco a 0 La mezcla de reacción se agitó a TA otras 2 LCMS mostró que la reacción se había El precipitado se recogió por filtración y se disolvió en dicloro etano El sólido se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido MS C9H11NO4 198 Síntesis de de etilo Una solución de de etilo en tricloruro de fosforilo se sometió a reflujo a 125 durante 12 LCMS monitoreó que la reacción se había La mayoría del tricloruro de fosforilo se evaporó y el residuo se agregó gota a gota a agua helada La mezcla resultante se neutralizó con carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se se se lavó con agua y se secó en sulfato de se filtró y El residuo se purificó por columna en gel de sílice de de etilo para dar el compuesto del título 32 como un aceite MS C9H9CI2NO2 235 Síntesis de de etilo 4 5 A una solución de de etilo en acetonitrilo se le agregó gota a gota 40 de metilamina en agua m 60 y la mezcla se agitó a 50 durante LCMS monitoreó que la reacción se había La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se se se lavó con agua y se secó en sulfato de se filtró y El residuo se purificó por columna en gel de sílice de de etilo para dar el compuesto del titulo 81 como un aceite MS 231 Síntesis de metanol i OH A una solución de de etilo en tetrahidrofurano se le agregó hidruro de litio y aluminio a 0 y la mezcla se agitó a TA durante LCMS monitoreó que la reacción se había La reacción se inactivó por decahidrato de sulfato de sodio y se El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 189 Síntesis de Cl durante la noche Una mezcla de y óxido de manganeso 32 en diclorometano se agitó a TA durante 4 LCMS monitoreó que la reacción se había El sólido se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite MS Síntesis de l Una mezcla de 11 de metilo y carbonato de potasio en dimetilformamida se agitó a 105 durante la La LCMS monitoreó que se había completado la La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se inactivó con El precipitado se filtró y secó para dar el compuesto del título como un sólido MS C18H17CIN2O3 347 Síntesis de Una mezcla de y de potasio en se calentó en un tubo sellado a 100 bajo microondas durante 1 LCMS monitoreó que la reacción se había La mezcla se concentró y purificó por para proporcionar el compuesto del título 15 como un sólido MS 447 Síntesis de A una solución de en acetonitrilo se le agregó cloruro de sulfurilo a y la mezcla se agitó a durante 10 La LCMS monitoreó que se había completado la La mezcla de reacción se inactivó con agua y se El precipitado se recogió por se lavó con de petróleo y se secó para dar el compuesto del título 72 como un sólido MS 517 Síntesis de A una solución de en acetato de etilo se le agregó cloruro estanoso y la mezcla se agitó a 80 durante 1 LCMS monitoreó que la reacción se había El sólido se filtró y el filtrado se El residuo se purificó por para dar el compuesto del título 41 como un sólido MS 487 d ppm Síntesis de acrilamida l il Se preparó acrilamida usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS 539 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 42 i l l Síntesis de 1 2 A una solución de ácido en THF se agregó borohidruro en 450 a 0 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la La LCMS mostró que se había completado la La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas se se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del MS 154 Síntesis de 2 3 Una mezcla de y óxido de manganeso en diclorometano se agitó a TA durante la La LCMS mostró que se había completado la El sólido se filtró y el filtrado se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de etilo para dar el compuesto del título 35 como un sólido MS C8H9N02 152 Síntesis de 3 4 A una solución agitada de en diclorometano se agregó bromosuccinimida LCMS monitoreó la reacción hasta que el material de partida se consumió por La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del titulo 56 como un sólido MS 232 Sintesis de 6 Una mezcla de y urea se agitó a 180 durante 2 LCMS mostró que la reacción se había La mezcla de reacción se enfrió hasta y se lavó con agua x 100 El precipitado se recogió y secó para dar el compuesto del título como un sólido MS C8H7BrN20 requiere 254 encontrado 255 257 Síntesis de 6 A una solución de en tricloruro de fosforilo se sometió a reflujo a 130 durante 5 LCMS mostró que la reacción se había La reacción se enfrió a TA y la mayoría del tricloruro de fosforilo se El residuo se agregó gota a gota a agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo 75 MS C9H6BrClN20 275 Síntesis de metoxiquinazolina 85 OH Una mezcla de ácido carbonato de cerio y en THF dioxano y agua se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 85 durante 3 LCMS monitoreó que la reacción se habla La mezcla se enfrió hasta TA y se extrajo con diclorometano x 50 Las capas orgánicas se se se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de se filtraron y El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de etilo para dar el compuesto del título 38 como un sólido MS C17H15CIN2O3 333 Síntesis de metoxiquinazolina A una solución de metoxiquinazolina en acetonitrilo se agregó cloruro de sulfurilo y la mezcla se agitó durante 1 La reacción se inactivó con agua y se concentró a presión El precipitado se lavó con acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco 50 MS C17H13CI3N2O3 401 d ppm Sintesis de Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS 515 Síntesis de Metanol Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO La reacción se filtró a través de celite para dar el producto MS 485 Síntesis de cloruro de acriloilo DCM 6 Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C27H24CI2N4O4 539 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 34 OH OH Y o DCM i YY l l l cloruro de ecrlloilo etanol DCM Síntesis de ácido OH 2 Una solución de ácido 70 en diclororaetano se agregó bromosuccinimida 70 y la mezcla se agitó a TA durante 2 LCMS mostró que la reacción se había El precipitado se filtró y se lavó con diclorometano para dar el compuesto del título 78 como un sólido gris que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS 234 Síntesis de OH l 2 3 A una solución de ácido en THF a 0 se agregó borohidruro en THF 310 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la La LCMS mostró que se había completado la La reacción se inactivó con metanol se concentró al se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre sulfato de se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación MS 222 Síntesis de F p 3 4 Una mezcla de y óxido de manganeso en diclorometano se agitó a TA durante la TLC mostró que el material de partida se consumió El sólido se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del titulo 85 como un sólido amarillo que se usó directamente en la próxima etapa sin purificación Síntesis de 4 5 6 Una mezcla agitada de fluorobenzaldehído 10 y urea 150 se calentó a 180 durante 2 LCMS mostró que la reacción se había La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua mL La humedad atrapada se retiró completamente mediante la coevaporación con tolueno tres El compuesto del título 83 se obtuvo como un sólido MS C8H4BrFN20 245 Síntesis de l F F 6 7 Una solución de 40 en oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5 LCMS mostró que la reacción se había La reacción se enfrió a TA y la mayoría del oxicloruro de fósforo se retiró a presión El residuo se agregó gota a gota a agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título 87 como un sólido MS C8H3BrClFN2 263 Síntesis de f luoroqumazolina l 7 8 9 Una mezcla de ácido carbonato de cesio y en THF y agua se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 durante 3 Tanto TLC como LCMS mostraron que la reacción se había La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se concentró El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de a para proporcionar el compuesto del título 51 como un sólido MS C16H12CIFN2O2 Síntesis de fluoroquinazolina A una solución de fluoroquinazolina en THF seco se le agregó gota a gota cloruro de sulfurilo a 0 y la mezcla se agitó durante 1 Tanto TLC como LCMS mostraron que la reacción se había La reacción se inactivó con agua y los solventes se retiraron a presión El residuo se lavó con acetonitrilo y se secó para dar el compuesto del título 38 como un sólido C16H10CI3FN2O2 389 ppm 1H J Síntesis de i Se preparó enil usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C23H17CI2FN4O4 503 Síntesis de l Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO La reacción se filtró a través de celite para dar el producto MS 473 Síntesis de il Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS C26H2iCl2FN403 527 d J J J J J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 50 NH N Ü N Boc j DMF N i Síntesis de carboxilato de N Boc ci Cl áOC A una solución de en DMF seco se agregó de seguido de DIEA a 0 y la mezcla se agitó durante 1 LCMS mostró que la reacción se había La reacción se diluyó con agua y se filtró el sólido El residuo se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo 51 como un sólido MS 333 Síntesis de de i TFA A una solución de de en DCM se agregó TFA y la mezcla se agitó durante 1 Se analizó una alícuota de la mezcla de reacción mediante lo que indicó que la reacción se había Los solventes se retiraron y el residuo se secó a alto El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación A una solución de en dioxano se agregó TFA y de butilo y la mezcla se agitó a 100 durante una reacción de 24 Luego de enfriarla a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso La mezcla orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente de al que contiene NH4OH al 10 para dar el compuesto del título 23 como un sólido MS C19H25CIN6O2 405 Síntesis de fenil carbamoil fenil carbamato de A una solución de de en DCM se agregó benceno y trietilamina y la mezcla se agitó a 23 durante una reacción de 16 La mezcla de reacción bruta se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente de al para dar el compuesto del título 62 MS 592 Síntesis de carboxamida l l i D una solución de carbamato de en DCM se agregó y la mezcla se agitó durante 1 Se analizó una alícuota de la mezcla de reacción mediante lo que indica que la reacción se había Los solventes se retiraron y el residuo se secó a alto El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación A una solución de carboxamida en se agregó cloruro de acriloilo y DIEA y la mezcla se agitó a 0 durante 1 La mezcla de reacción bruta se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente de al para dar el compuesto del título 43 MS C25H23CIF3N7O2 546 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 54 i il Síntesis de de H N c O Boc DMF C Boc A una solución de en DMF seco se agregó carboxilato de seguido de DIEA a 0 y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente durante la La LCMS mostró que se habla completado la La reacción se diluyó con agua y se filtró el El residuo se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del titulo 96 como un sólido MS C14H21CIN4O2 313 Síntesis de ácido Boc Boc Se calentó una mezcla de de ácido Admixture y carbonato de cesio en tBuOH en un tubo sellado a 100 durante la La mezcla se diluyó con se filtró a través de un tapón de se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente de al para dar el compuesto del título 34 MS C21H26N6O6 459 Síntesis de carboxilato de Se agitó una mezcla de ácido amina m HATU y DIEA en DMF a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se diluyó con se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de salmuera La mezcla bruta se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente de al que contiene NH4OH al 10 para dar el compuesto del título 73 80 MS requiere 554 encontrado 555 Síntesis de A una solución de carboxilato de en DCM se agregó TFA y la mezcla se agitó durante 1 Se analizó una alícuota de la mezcla de reacción mediante lo que indicó que la reacción se había Los solventes se retiraron y el residuo se secó a alto El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación A una solución de nitrobenzamida en DCM se agregó isocianatobenzonitrilo y trietilamina y la mezcla se agitó a 23 durante una reacción de 16 La mezcla de reacción bruta se filtró y lavó con un volumen mínimo de DCM y luego los hexanos para dar el compuesto del título 100 MS 599 Síntesis de Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO La reacción se filtró a través de celite para dar el producto MS C30H36N10O2 569 Síntesis de l il il Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO La mezcla de reacción se purificó a través de una cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar el producto del MS C33H38N10O3 623 Y RMN d J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 20 l I i HN ácid li Síntesis de CN Cf Etanol N A una solución de en EtOH en un recipiente sellado de 20 mi se agregó luego se selló el recipiente y se calentó hasta 120 durante la La reacción se enfrió hasta TA y se inactivó con Na2C03 se retiró EtOH al vacío y se extrajo con Los productos orgánicos se se lavaron con agua y luego salmuera Se secó sobre sulfato de sodio y se retiró el solvente para proporcionar el compuesto del título como un sólido pardo amarillento rendimiento 100 se verificó mediante MS 143 144 Síntesis de A una solución agitada de imidazo carbonitrilo en diclorometano se agregó LCMS monitoreó la reacción hasta que el material de partida se consumió por La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de se filtró y concentró para proporcionar rendimiento 80 como un sólido MS 270 Síntesis de A una mezcla de carbonitrilo 373 224 aducto en dioxano se agregó Na2C03 1119 El recipiente se desgasificó durante 5 luego se tapó y calentó hasta 110 durante 30 minutos en Luego de enfriarla a temperatura la reacción se dividió entre EtOAc y se separó y los productos orgánicos se lavaron con salmuera Los productos orgánicos combinados se secaron directamente sobre sílice y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida columna de 12 Se recuperó el compuesto del título rendimiento como un sólido MS C2oHi8F3N502 418 Síntesis de I Se absorbió en AMONÍACO 7N en metanol 140 y se agregó La reacción se agitó en un globo de H2 durante 1 La mezcla luego se filtró a través de celite y el solvente se El residuo se secó a alto vacio durante la noche para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo rendimiento 86 MS C20H22F3N5O2 422 Síntesis de i I A una solución de en DCM se agregó DIEA y HATU y finalmente ácido propiólico La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura La reacción se cargó directamente sobre una columna de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título rendimiento como un sólido MS 474 RMN d J J J Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 21 i l ll l I HN HN Síntesis de idazo piridina Se preparó usando el procedimiento descrito en MS C 7H4CIIN2 279 Síntesis de Se preparó usando el procedimiento descrito en MS 244 Síntesis de 1 D 60 A una solución de en THF se agregó carbonocloridato de y DIEA La mezcla se calentó a 60 durante 6 Al carbamato bruto se agregó DIEA y y la solución se calentó a durante la Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y La capa orgánica separada se secó con sulfato de se filtró y La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título rendimiento 69 MS C16H12CIF3N4O 369 Síntesis de A una mezcla de y carbonato de cesio en una mezcla de se agregó El recipiente se desgasificó durante 5 luego se tapó y calentó hasta 125 durante 20 minutos en Luego de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida 10 de gradiente de MeOH que contiene 10 de para dar el compuesto del título rendimiento 90 C22H18F3N5O 426 Síntesis de imidazo i Se preparó imidazo usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó medíante cromatografía de capa delgada preparativa usando un gradiente de al para dar el compuesto del MS 480 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 38 Síntesis de fenil imida z o 2 l i Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante HPLC usando un gradiente de de de ácido fórmico para dar el compuesto del título como una sal de MS 538 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 11 l il C Síntesis de carbamato de I NH Boc Se preparo de usando el procedimiento similar 1 COMPUESTO 54 usando y lcarbamato de MS C14H21CIN4O2 313 Síntesis de de Se preparó de usando el procedimiento similar al COMPUESTO 54 usando MS 415 Síntesis de NO A una solución de de en DCM se agregó TFA y la mezcla se agitó durante 1 Se analizó una alícuota de la mezcla de reacción mediante que indicó que la reacción se había Los solventes se retiraron y el residuo se secó a alto El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación A una solución de m en DCM a 0 se agregó de sulfonilo y trietilamina y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción bruta se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título rendimiento 24 MS C18H24N6O4S 421 Síntesis de Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO La reacción se filtró a través de celite para dar el producto MS CI8H26N602S 391 Síntesis de Se preparó usando el procedimiento similar al COMPUESTO El producto se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa usando un gradiente de al para dar el compuesto del título MS C21H28N6O3S 444 encontrado 445 Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 52 El material de partida se puede adquirir por En un recipiente se agregan cloruro de acriloilo y diisopropiletilamina a una solución de en diclorometano anhidro a 0 Luego de agitarla a temperatura ambiente durante 2 la mezcla de reacción se diluyó con DMSO y purificó mediante HPLC de fase inversa Luego de concentrar las se obtiene el producto como una espuma de color amarillo LCMS Ejemplo Síntesis del COMPUESTO 55 En un recipiente se agrega cloruro de sulfurilo a una solución de en acetonitrilo anhidro a 0 Luego de agitarla durante 2 la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso El producto se usa en la siguiente etapa sin purificación En un recipiente se agregan cloruro de acriloilo y diisopropiletilamina a una solución del producto obtenido anteriormente en diclorometano anhidro a 0 Luego de agitarla a temperatura ambiente durante 2 la mezcla de reacción se diluyó con DMSO y purificó mediante HPLC de fase inversa 95 Luego de secarlo a alto se obtiene el producto acrilamida como una espuma LCMS Se pueden usar procedimientos similares a los que anteceden para preparar otros compuestos descritos en la Los datos 1H RMN y LCMS para los compuestos 1 a 55 se resumen a Selectividad del compuesto El valor de selectividad es una medida imparcial que permite comparaciones cuantitativas entre los compuestos y la diferenciación y análisis detallados de los patrones de Se calcula una medida de selectividad usando el porcentaje de los valores de control de un panel de ensayos de Los valores de los ensayos principales en una sola se registran como porcentaje de control de DMSO y se calculan de la siguiente Señal de compuesto de prueba señal de control positivo x 100 Señal de control negativo señal de control positivo donde el control negativo es un solvente como DMSO 100 y el control positivo es un compuesto de control conocido por unirse con alta afinidad 0 El valor de selectividad para cada compuesto analizado se puede calcular dividiendo la cantidad de cinasas con un POC menor de un valor por 20 o cuando se analiza a determinada por 1 3 5 o 10 por la cantidad total de distintas cinasas analizadas las variantes Por se puede calcular un valor de selectividad dividiendo la cantidad de cinasas con un POC menor que 10 cuando se analiza a 3 mM mediante la cantidad total de distintas cinasas analizadas las variantes tal valor se mostraría como a 3 Se determinó la selectividad de los compuestos COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO todos tenían valores de selectividad a 3 de o COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO COMPUESTO todos tenían valores de selectividad a 3 de o Evaluación de la actividad bioquímica Para evaluar la actividad de los compuestos químicos frente a la cinasa pertinente de se utiliza la plataforma de de cambios de movilidad electroforética Caliper Se incuba el péptido de sustrato marcado fluorescentemente en presencia de niveles de dosis de una concentración establecida de cinasa y de modo de fosforilar una proporción reflectiva del Al final de la se pasa la mezcla de péptidos fosforilados y no fosforilados a través del sistema microfluídico del Caliper EZ Reader en una diferencia potencial La presencia del grupo fosfato en el péptido de producto proporciona una diferencia en la masa y carga entre el péptido de producto y el péptido de dando como resultado la separación de los conjuntos de sustrato y producto en la A medida que los conjuntos pasan el LEDS dentro del estos conjuntos se detectan y resuelven como picos Por lo la relación entre estos picos refleja la actividad de la materia química a dicha concentración en dicho en estas Ensayo de de tipo salvaje a En cada pocilio de una placa de 384 se incubaron de 1 de tipo salvaje en un total de ul de amortiguador mM de HEPES pH Brij 35 al 10 mM de 1 de con 1 uM de CSKtide y 400 uM de ATP a 25 C durante 90 minutos en presencia o ausencia de una serie de concentraciones dosificadas de compuesto final de DMSO al 1 La reacción se detuvo mediante la adición de 70 ul de amortiguador de detención mM de HEPES pH Brij 35 al 35 mM de EDTA y de reactivo de recubrimiento 3 la placa se en un Caliper EZReader 2 de voltaje corriente arriba voltaje corriente abajo sip luego de la muestra 35 Ensayo de de tipo salvaje a En cada pocilio de una placa de 384 se incubaron de 1 de tipo salvaje en un total de ul de amortiguador de HEPES pH Brij 35 al 10 mM de 1 mM de con 1 uM de CSKtide y 400 uM de ATP a 25 C durante 90 minutos en presencia ausencia de una serie de concentraciones dosificadas de compuesto final de DMSO al 1 La reacción se detuvo mediante la adición de 70 ul de amortiguador de detención mM de HEPES pH Brij 35 al 35 mM de EDTA y de reactivo de recubrimiento 3 la placa se en un Caliper EZ Reader II de voltaje corriente arriba voltaje corriente abajo sip luego de la muestra 35 1 i i i 1 i i I I 1 I 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 En la tabla que para FGFR1 y significa que la IC50 es menor que 10 significa que la IC50 es mayor o igual que 10 y menor que 100 significa que la IC50 es mayor o igual que 100 y menor que 1000 significa que la IC50 es mayor que 1000 Para la significa que la relación de para para es menor que significa que la relación es y que la relación es y significa que la relación es y significa que la relación es y significa que la relación es Cuanto más alta sea la más selectivo será el compuesto para FGFR4 Potencia celular La respuesta de la dosis en células que albergan una mutación de FGFR4 se midió de la siguiente En se cultivaron células 453 a x 106 y no se alimentaron durante la Los compuestos se agregaron en varias concentraciones 100 y 30 durante 1 Las muestras se recogieron y lisaron para el análisis de Se midió la fosforilación de Erk y el valor de pErk promedio de tres replicaciones se gráfico con una ajuste de curva de respuesta a la dosis de tres parámetros usando el software Prism que se usó para determinar los valores de Los datos se muestran en la tabla que figura a En la significa que la IC50 es significa que la IC50 es y significa que la IC50 es y significa que la IC50 es Estos datos indican que la inhibición de mediante estos compuestos da como resultado el bloqueo de la señalización oncogénica corriente Inducción de osis con un inhibidor de FGFR4 Se cultivaron células Hep3B a en placas blancas de 96 pocilios en 200 ul de al 5 durante la Al día siguiente se agregó el compuesto a una concentración final de DMSO de y se incubó durante 6 Se midió la actividad de caspasa de acuerdo con las instrucciones del fabricante En se agregaron 100 ul de reactivo de a cada pocilio y se incubó durante 1 hora en la Se midió la luminiscencia usando Se gráfico la actividad de caspasa promedio de 2 replicaciones con un ajuste de curva de respuesta a la dosis de tres parámetros usando el software Prism que se usó para determinar los valores de Tal como se muestra en la en las células Hep3B el tratamiento con el COMPUESTO 25 durante horas provoca una fuerte inducción de la un inhibidor de también da como resultado la inducción de la aunque a una concentración más Covalencia La prueba de que el COMPUESTO 52 se une covalentemente a se muestra mediante los datos espectrométricos de masa que se muestran en la En 60 ul de se incubaron 300 uM de compuesto 1 con 50 ug de de tipo salvaje recombinante etiquetado con GST durante 3 horas a temperatura ambiente y posteriormente a 4 durante 13 el complejo de proteína e inhibidor se desaló usando columnas de remoción de detergente La proteína no modificada y el complejo de proteína e inhibidor se analizaron mediante espectrometría de masas y electroaspersión para determinar sus pesos moleculares La la muestra la masa de la proteína no Tal como se el pico pertinente principal tiene una masa de La Ib muestra la masa del complejo de proteína e Tal como se muestra el pico pertinente principal tenía una masa de La diferencia entre estas masas es que se encuentra dentro de la exactitud instrumental de la masa del Compuesto Las masas de los complejos de proteína e inhibidor de y los compuestos COMPUESTO COMPUESTO 20 y COMPUESTO 54 se muestran en la CR9 es el pico para la proteína Tal como se muestra mediante el pico el complejo mostró un cambio de da cuando el MW del compuesto era de la exactitud En otro el complejo mostró un cambio de da cuando el MW del compuesto era En aun otro el complejo mostró un cambio de da cuando el MW del compuesto era Esto demuestra que los compuestos de una gran variedad de andamiajes son capaces de formar complejos covalentes con Unión a Cys552 La estructura de cristales del COMPUESTO 52 unida a se muestra en la Tal como se muestra el COMPUESTO 52 se une a la cisteina en el residuo 552 de La estructura de cristales del COMPUESTO 25 unida a se muestra en la Tal como se muestra el COMPUESTO 25 también se une a la cisteina en el residuo 552 de Datos de eficacia in vivo Se estudiaron los efectos del COMPUESTO BGJ398 inhibidor de y Sorafenib en la inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto subcutáneo de células de cáncer de hígado Hep3B con distintas Se usaron seis ratones lampiños hembra de a 8 semanas de Cultivo de células tumorales e Se cultivaron células Hep3B con medio EMEM complementado con FBS al 10 Las células se cosecharon en 90 de y la viabilidad fue de al menos el 90 A los ratones se les implantaron subcutáneamente 200 de 10 c 106 células Hep3B en Matrigel al 50 en el costado derecho al comienzo del Agrupamiento de los animales y programa de Diez días luego de la implantación cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 199 m se seleccionaron 45 ratones en función del volumen tumoral y se asignaron al azar a 5 grupos de tratamiento El día de la aleatorización se denominó y el tratamiento comenzó a partir de Mediciones del volumen tumoral y peso Se midió el tamaño del tumor dos veces por semana en dos dimensiones usando un y el volumen se expresó en mm3 usando la V a b2 donde a y b eran los diámetros largo y corto del Se midió el peso corporal al menos dos veces por Final de la porción in Se recogieron la los tumores y los hígados de 3 ratones en cada grupo tratado a 12 y 24 horas después de la última El lóbulo izquierdo del hígado se recogió para los estudios farmacodinámicos y el resto del hígado se almacenó en formalina para la Los tumores pequeños se priorizaron para su uso en estudios Se fijó cualquier tumor restante para el análisis histológico y luego se congeló instantáneamente para el estudio Volúmenes tumorales de los ratones lampiños que tienen La es una gráfico de linea que representa la inhibición del crecimiento de los grupos tratados con el COMPUESTO 25 PO tratados con el COMPUESTO 25 PO tratados con BGJ398 PO y tratados con Sorafenib PO contra tumores de xenoinjerto de Hep3B en ratones Se observó una reducción estadísticamente significativa de los volúmenes tumorales en los grupos de eficacia del COMPUESTO 25 PO COMPUESTO 25 PO y Sorafenib PO en comparación con el grupo de comenzando el Día 4 luego de la primera administración de los compuestos y persistió hasta el final Sin no se observó una diferencia significativa en el volumen tumoral entre BGJ398 PO y los grupos de vehículo durante todo el El aumento de la dosificación del COMPUESTO 25 a partir de 100 a 300 aumentó la eficacia de la inhibición del Los tumores en ambos grupos tratados con el COMPUESTO 25 PO y COMPUESTO 25 PO y los tumores en el grupo tratado con el COMPUESTO 25 PO casi En este los grupos tratados con el COMPUESTO 25 PO y tratados con el COMPUESTO 25 PO mostraron superioridad en la inhibición del crecimiento Cambio de peso corporal de ratones lampiños que tienen La es un gráfico de línea que representa el cambio de peso corporal durante todo el período de Todos los ratones salvo por los ratones en los grupos tratados con el COMPUESTO 25 mostraron una pérdida significativa en el peso El peso corporal de los ratones en el grupo de vehículo disminuyó en aproximadamente 10 el Día 10 para determinar la carga del Este resultado indicó que el COMPUESTO 25 se tolera bien en las dosificaciones y con el programa de dosificación actuales en los ratones lampiños y que el COMPUESTO 25 podía mitigar la pérdida de peso corporal inhibiendo el crecimiento Los ratones tratados con el COMPUESTO 25 PO COMPUESTO 25 PO y Sorafenib PO mostraron un reducción significativa del volumen tumoral en comparación con el grupo de vehículo durante todo el El aumento de la dosificación del COMPUESTO 25 a partir de 100 a 300 aumentó la eficacia de la inhibición del Los tumores de los ratones en ambos grupos tratados con el COMPUESTO 25 PO y COMPUESTO 25 PO y los tumores en el grupo tratado con el COMPUESTO 25 PO casi Todos los ratones salvo por los ratones en los grupos tratados con el COMPUESTO 25 perdieron una cantidad significativa de peso El peso corporal de los ratones en el grupo de vehículo disminuyó en aproximadamente 10 el Día 10 para determinar la carga del Estos resultados indicaron que el COMPUESTO 25 se tolera bien en las dosificaciones y con el programa de dosificación actuales en los ratones lampiños y que el COMPUESTO 25 podía mitigar la pérdida de peso corporal inhibiendo el crecimiento Incorporación mediante esta referencia Todas las publicaciones y patentes que se mencionan en la presente se incorporan a la presente mediante esta referencia en su totalidad como si cada publicación o patente individual se indicara específica e individualmente como incorporada mediante esta Equivalentes Los expertos en la reconocerán o podrán determinar usando solamente la experimentación de muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención descrita en la Se pretende que tales equivalentes estén comprendidos en las siguientes insufficientOCRQuality

Claims (80)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este: <R2)n Formula I caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; el anillo A es un grupo alicielico, heterociclico, heteroarilo o arilo de 3-8 miembros; X es CH o N; Y es CH o N-R4 donde R4 es H o alquilo Ci_6; L es -[C(R5)(R6)]q-, donde cada uno de R5 y R6 es, independientemente, H o alquilo Ci_6, donde q es 0-4; cada uno de R1-R3 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, oxo, amino, amido, alquil urea, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci_6 opcionalmente sustituido; y m es 0-3; n es 0-4 y p es 0-2.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N e Y es CH.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque A es fenilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque dos R2 son cloro y dos R2 son metoxi.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R1 es metilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque q es 0.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Warhead es
8. Un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este: R1 Fórmula II caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; W es C o N; Z es CH o N; Y es CH o N-R4 donde R4 es H o alquilo Ci-6; R1es H o alquilo Ci_6; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci-6 opcionalmente sustituido; n es 0-4; y p es 0-2.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es halo o metoxi.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque n es 4.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, caracterizado porque Y es N-R4, caracterizado porque R4.es metilo.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque R1 es metilo.
13. Un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (R2)n Fórmula III caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; R1 es H o alquilo Ci_6 opeionalmente sustituido, incluyendo dialquilaminoalquilo; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci-6 opcionalmente sustituido; n es 0-4 y p es 0-2.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada R2 es, independientemente, halo o metoxi.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque n es 2.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque n es 4.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizado porque R1 es metilo.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizado porque R1 es dietilaminobutilo.
19. Un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Fórmula IV caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; R1 es H o alquilo Ci_6 opeionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci-6 opcionalmente sustituido; n es 0-4 y p es 0-2.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 es halo o metoxi.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizado porque n es 2.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizado porque n es 4 .
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-22, caracterizado porque R1 es metilo.
24. Un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Fórmula V caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; cada uno de R -R es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci_6 opeionalmente sustituido, hidroxi, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci-6 opcionalmente sustituido; heterociclilamido Ci_6 opcionalmente sustituido; m es 0-3; n es 0-4 y p es 0-2.
25. Un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Fórmula VI caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; L es arilo, heteroarilo o -[C(R5)(R6)]q-, donde cada uno de R5y R6 es, independientemente, H o alquilo Cx-6 y q es 0-4; cada uno de R1 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, oxo, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci-6 opcionalmente sustituido y m es 0-3.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque L es alquileno.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque L es fenilo.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-27, caracterizado porque R1 es trifluoroetilurea.
29. Un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Warhead Fórmula VII caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; cada uno de R1 y R2 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, oxo, amino, amido, alquilsulfona ido opcionalmente sustituido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci_6 opcionalmente sustituido; m es 0-3 y n es 0- .
30. Un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable de este: Fórmula VIII caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; el anillo A es un grupo aliciclico, heterociclico, heteroarilo o arilo de 3-8 miembros; W es C o N; cada uno de X y Z es, independientemente, CH o N; Y es CH o N-R4 donde R4 es H o alquilo Ci_6; L es ~[C(R5)(R6)]q—, donde cada uno de R5 y R6 es, independientemente, H o alquilo Ci-6, donde q es 0-4 cada uno de R1-R3 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opeionalmente sustituido, hidroxi, oxo, amino, amido, alquil urea, alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, heterocielilo Ci_6 opcionalmente sustituido; m es 0-3; n es 0-4 y p es 0-2.
31. Un compuesto de Fórmula IX c > una sal farmacéuticamente aceptable de este: (R')m (R2)n / \ N - Warhead Fórmula IX caracterizado porque Warhead es una porción capaz de formar un enlace covalente con un nucleófilo; cada uno de R1 y R2 es, independientemente, halo, ciano, alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, amino, amido, alquil urea opcionalmente sustituida, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; m es 0-3 y n es 0-4.
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, caracterizado porque Warhead se selecciona del grupo que consiste de donde X es halo o triflato; y cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente, H, alquilo Ci_4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo Ci_4 sustituido o no sustituido o ciano.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado porque Warhead es
34. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: y ii , o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34.
36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, caracterizado porque dicho compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR-1.
37. Un inhibidor covalente de FGFR-4.
38. El inhibidor de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque dicho inhibidor contiene un warhead.
39. Un compuesto que inhibe la actividad de FGFR-4 más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR-1, caracterizado porque el compuesto tiene un peso molecular menor que 1500 daltons.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 al menos 10 veces más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR-1.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 al menos 50 veces más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR- 1.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 al menos 100 veces más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR- 1.
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 al menos 200 veces más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR- 1.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto inhibe la actividad de FGFR-4 al menos 500 veces más potentemente, cuando se mide en un ensayo bioquímico, de lo que inhibe la actividad de FGFR- 1.
45. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-44, caracterizado porque el compuesto tiene un warhead.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el compuesto es capaz de formar un enlace covalente con FGFR-4.
47. Una proteína FGFR-4 inhibida, caracterizada porque comprende un inhibidor que tiene un enlace covalente a un residuo de cisteína de FGFR-4.
48. La proteína inhibida de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el enlace covalente está entre una parte de una porción warhead en el inhibidor y una parte del residuo de cisteína de FGFR-4.
49. La proteína inhibida de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el warhead es
50. La proteina inhibida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-49, caracterizada porque el inhibidor tiene un enlace covalente a un residuo de cisteína 552 de FGFR-4.
51. Un método para tratar una afección mediada por FGFR-4, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
52. Un método para tratar una afección caracterizada por la sobreexpresión de FGFR-4, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
53. Un método para tratar una afección caracterizada por FGF-19 amplificado, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
54. Un método para tratar carcinoma hepatocelular, caracterizado porque el método comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46.
55. Un método para tratar cáncer de mama, caracterizado porque el método comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46.
56. Un método para tratar cáncer de ovario, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
57. Un método para tratar cáncer de pulmón, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
58. Un método para tratar cáncer de hígado, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
59. Un método para tratar un sarcoma, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
60. Un método para tratar hiperlipidemia, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 a un sujeto.
61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar una afección mediada por FGFR-4.
62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar una afección caracterizada por la sobreexpresión de FGFR-4.
63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar una afección caracterizada por FGF-19 amplificado.
64. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar carcinoma hepatocelular.
65. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar cáncer de mama.
66. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar cáncer de ovarios.
67. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar cáncer de pulmón.
68. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar cáncer de hígado.
69. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar sarcoma.
70. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46, caracterizado porque es para usarse en un método para tratar hiperlipidemia.
71. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por FGFR-4.
72. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por la sobreexpresión de FGFR-4.
73. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección caracterizada por FGF-19 amplificado.
74. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de carcinoma hepatocelular.
75. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama.
76. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de ovarios.
77. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón.
78. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sarcoma.
79. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de hígado.
80. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o 36-46 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia.
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