MX2007003784A - Compuestos biciclicos que contienen aril nitrogeno y su uso como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos biciclicos que contienen aril nitrogeno y su uso como inhibidores de cinasa.

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John L Buchanan
Gregory J Habgood
Joseph L Kim
Stephanie D Geuns-Meyer
Vinod F Patel
Shimin Xu
Partha P Chakrabarti
Jean-Christophe Harmange
Guo-Qiang Cao
Liping H Pettus
Matthew W Martin
David C Mcgowan
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Abstract

La presente invencion comprende una nueva clase de compuestos utiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por proteina ciansa, incluyendo inflamacion, cancer y condiciones relacionadas. Los compuestos tienen la Formula I general, en donde Al, A2, A3, B, R1, R2, R3 y R4 se definen en la presente. En consecuencia, la invencion tambien comprende composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion, metodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por cinasa usando los compuestos y composiciones de la invencion, e intermediarios y procesos utiles para la preparacion de compuestos de la invencion.

Description

COMPUESTOS BICIC ICOS QUE CONTIENEN ARIL NITRÓGENO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CIÑASA Campo de la Invención La invención generalmente se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y más específicamente a compuestos, intermediarios, métodos para hacer los compuestos e intermediarios, composiciones, usos y métodos para modular la proteina cinasa y para tratar enfermedades mediadas por la proteina cinasa.
Antecedentes de la Invención La proteina cinasa representa una familia grande de enzimas, las cuales catalizan la fosforilación de los substratos de la proteina objetivo. La fosforilación es usualmente una reacción de transferencia de un grupo de fosfato de ATP al substrato de la proteina. Los puntos comunes de enlace para el grupo fosfato al substrato de la proteina incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Por ejemplo, las proteínas de tirosina cinasa (PTK, por sus siglas en inglés) son enzimas, las cuales catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Los ejemplos de cinasas en la familia de la proteina cinasa incluyen, sin limitación, abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, Ref.: 180774 CDK3, CDK4, CDK5, CDKß, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteínas cinasas emergen como objetivos terapéuticos importantes. Las proteínas cinasas juegan un papel central en la regulación y mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y función celular. Por ejemplo, la actividad de la cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la proliferación celular, activación, y/o diferenciación. La actividad de la cinasa descontrolada o excesiva se ha observado en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos de proliferación benignos y malignos asi como enfermedades que resultan de activación inapropiada del sistema inmune (trastornos autoinmunes), rechazo al aloinjerto, y enfermedad de injerto contra hospedador. Además, las PTK del receptor especifico de célula endotelial, tales como VEGF-2, Tie-2 y Lck median el proceso angiogénico y, por lo tanto, están involucradas en soportar el progreso de cánceres y otras enfermedades que involucran la vascularización descontrolada. La angiogénesis es el proceso de desarrollar nuevos vasos sanguíneos, particularmente capilares, a partir de vasculatura previamente existente y es un componente esencial de la embriogénesis, crecimiento fisiológico normal, reparación, y expansión de tumor. La angiogénsis remodela vasos pequeños en vasos conductores más grandes, un aspecto fisiológicamente importante del crecimiento vascular en tejidos adultos. El crecimiento vascular se requiere para procesos benéficos tales como reparación de tejido, sanado de heridas, recuperación de isquemia de tejido y ciclo menstrual . Ciertas enfermedades y/o condiciones patológicas se desarrollan como resultado de, o se conoce que se asocian con, la regulación y/o desregulación de la angiogénesis. Por ejemplo, la neovascularización ocular tal como retinopatias (incluyendo retinopatia diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, y arterioesclerosis se han encontrado que están causadas, en parte, debido a la pérdida de regulación y/o mantenimiento de crecimiento vascular. Las enfermedades inflamatorias tales como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, y especialmente artritis (incluyendo artritis reumática) donde nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la articulación y destruyen el cartílago, se han asociado con la angiogénesis. Además, los trastornos inflamatorios crónicos tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o posterior al transplante, endometriosis, y enfermedades neoplásticas incluyendo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias) , se han encontrado que están ligados a la regulación y control de la angiogénesis. La participación de la angiogénesis en enfermedades mayores lleva a la identificación y desarrollo de varios objetivos para inhibir la angiogénesis. Estos objetivos se relacionan a varios receptores, enzimas, y otras proteínas en el proceso angiogénico o cascada de eventos que llevan a la angiogénesis, tales como, por ejemplo, activación de células endoteliales por una señal angiogénica, síntesis y liberación de enzimas degradantes, migración celular endotelial, proliferación de células endoteliales, y formación de túbulos capilares . Un objetivo identificado en la cascada de eventos que lleva a la angiogénesis es la familia del receptor Tie. Los receptores Tie-1 y Tie-2 son receptores de tirosina cinasa, de transmembrana sencilla (Tie aparece para receptores de tirosina cinasa con dominios de inmunoglobulina y homologia EGF) . El Tie-2 es un receptor de tirosina cinasa especifico de célula endotelial, que está involucrado en procesos angiogénicos, tales como ramificación, germinado, remodelación, maduración y estabilidad de vasos. El Tie-2 es el primer receptor mamífero para el cual ambos ligandos agonistas (por ejemplo, Angiopoyetina-1 ("Angl") que se enlaza y estimula la fosforilación y transducción de señal de Tie-2), y el contexto de ligandos dependientes del agonista/antagonista (por ejemplo, Angiopoyetina-2 ("Ang2") ) se ha identificado. La manipulación del gen inactivado y transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos que indica el control temporal y espacial estrecho de la señalización Tie-2 es importante para el desarrollo apropiado de nueva vascularización. Los modelos biológicos sugieren que la estimulación de Tie-2 por el ligando Angl se involucra directamente en la ramificación, germinado y desarrollo de nuevos vasos, y reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes en mantener la integridad de los vasos e inducir la quiescencia. La ausencia de estimulación Angl de Tie-2 o la inhibición de autofosforilación Tie-2 por Ang2, que se produce en altos niveles en sitios de regresión vascular, pueden causar la pérdida en la estructura vascular y contactos de matriz que resultan en la muerte endotelial, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia. Recientemente, la sobreregulación de la expresión Tie-2 se ha encontrado en el pannus sinovial vascular de articulaciones artríticas de humanos, consistente con el papel en la neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 juega un papel en el progreso de la artritis reumática. Las mutaciones de punto que producen formas consecutivamente activadas de Tie-2 se han identificado en asociación con trastornos de malformación venosa humanos. Los inhibidores Tie-2 podrían, por lo tanto, ser útiles para tratar tales trastornos, asi como en otros casos para una neovascularización inapropiada. Sin embargo, con el reciente reconocimiento de Ang3 y Ang4 como ligandos de enlace Tie-2 adicionales, el direccionamiento de una interacción ligando-receptor Tie-2 como un enfoque terapéutico anti-angiogénico es menos favorable. En consecuencia, el enfoque de inhibición del receptor de cinasa Tie-2 se ha vuelto una estrategia de elección. Otro factor angiogénico responsable de regular el crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embriónico como en el crecimiento normal, asi como en un amplio número de anormalidades y enfermedades patológicas, es el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular ("VEGF", por sus siglas en inglés) ; originalmente llamado "Factor de Permeabilidad Vascular", (VPF, por sus siglas en inglés), junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)). El VEGF es una glicoproteina de 46-kDa ligada al disulfuro, dimérica relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas" (PDGF). Esta se produce por lineas celulares normales y lineas de células de tumor; es un mitógeno especifico de célula endotelial; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, córnea de conejo); es quimiotáctico para células endoteliales y monocitos; e induce las actividades de plasminógeno en células endoteliales, que están involucradas en la degradación proteolitica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen un número de isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad para enlazar heparina. Además, hay otros miembros de la familia VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (PIGF) y CEGF-C. Los receptores VEGF (VEGFR) también son tirosina cinasas del receptor de transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios tipo inmunoglobulina y un dominio de tirosina cinasa intracelular. Se conocen varios tipos de receptor VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto lleva a la creencia de que el VEGF liberado por células de tumor estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio de tumor de una manera paracrina, y a través del suministro sanguíneo mejorado, acelerar el crecimiento del tumor. La expresión VEGF incrementada explicarla la presencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel de VEGF como un factor de angiogénesis de tumor in vivo se ha mostrado en estudios en los cuales la expresión VEGF o actividad VEGF se inhibe. Esto se alcanza con anticuerpos ant-VEGF, con mutantes VEGFR-2 negativos dominantes, que inhiben la transducción de señal, y con técnicas de ARN antisentido VEGF. Todos los enfoques llevan a la reducción en el crecimiento de lineas de células de glioma y otras lineas de célula de tumor in vivo como resultado de la angiogénesis de tumor inhibida. Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia resulta en una sobreregulación marcada de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto las situaciones que involucran infarto, oclusión, isquemia, anemia, o insuficiencia circulatoria típicamente involucran respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que frecuentemente se acompaña por diapedesis, puede resultar en una deposición de matriz excesiva, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, la regulación de la angiogénesis por medio de la actividad del receptor VEGF se ha vuelto un objetivo terapéutico importante. La angiogénesis se aprecia como un prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de alrededor de 1-2 mm. Hasta este tamaño, el oxigeno y los nutrientes pueden suministrarse a las células del tumor por difusión. Cada tumor, sin tener en cuenta su origen y su causa, depende asi de la angiogénesis para su crecimiento después de que alcanza un cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores que se mantienen vasculares, con el resultado que no hay crecimiento de tumor neto que pertenece al balance que se alcanza entre la muerte y la proliferación celular; 2) prevención de la migración de células de tumor que pertenecen a la ausencia de flujo sanguíneo y de tumores; y 3) Inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando de esta manera que el efecto estimulado por el crecimiento paracrino se presenta en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente es la linea en los vasos. Ver R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001). La inhibición del crecimiento vascular en este contexto también muestra efectos benéficos en modelos de animal preclinicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis al bloquear el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor resulta en la inhibición del crecimiento de tumor y en la retinopatia. También, el desarrollo de tejido pannus patológico en artritis reumática involucra la angiogénesis y puede bloquearse por los inhibidores de la angiogénesis. La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto al miocardio, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, y apoplejía. El germinado de nuevos vasos y/o la expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos previene la muerte del tejido isquémico e induce la reparación del tejido. Regular la angiogénesis inhibiendo ciertas trayectorias de reconocimiento en este proceso podria, por lo tanto, ser útil en el tratamiento de enfermedades, tales como neovascularización ocular, incluyendo retinopatia, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad inflamatoria, artritis reumática, trastornos inflamatorios crónicos tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o posterior al transplante, endometriosis, y enfermedad neoplástica tal como leucemias, conocidas de otra manera por estar asociadas con angiogénesis desregulada. El tratamiento de malaria y enfermedades virales relacionadas también puede mediarse por HGF y cMet . Otras tirosinas cinasas del receptor tales como FGFR-1, PDGFR, FLK-1 (ciansa de higado fetal-1) y c-Met también se han sugerido que juegan un papel en la angiogénesis. C-met es una tirosina cinasa del receptor única, que comprende, en su forma nativa una proteina tirosina cinasa que abarca la membrana (una cadena a de 50 kDa y una cadena ß de 145 kDa ligada al disulfuro) heterodimérica de 190 kDa (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). El c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c- Met lleva a una dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Ver Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)) . El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocito (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteina heterodimérica secretada por células de origen mesodermal (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)). Se han descrito varias actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de movilidad celular y promoción de invasión de matriz (Biochem.
Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Esto estimula la movilidad y capacidad invasora de las células de carcinoma. Por lo tanto, HGF será de suma importancia en la invasión de tumor. Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) . Un trabajo reciente en la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o inversión del progreso de tumor muestra una gran promesa en el tratamiento de cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de inhibidores de angiogénesis múltiples comparados con el efecto de un inhibidor sencillo. La angiogénesis puede estimularse por HGF, asi como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) . Asi, un compuesto que reduce el efecto de HGF deberla ser un compuesto útil. Las tirosinas cinasas no del receptor representan una colección de enzimas celulares, que carecen de actividad extracelular y secuencias de transmembrana. Los ejemplos de tirosina cinasas no de receptor identificadas incluyen más de veinticuatro cinasas individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, jak, Ack, y LIMK) . Src es quizá la familia más grande que incluye Src, Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Yes, Hck, Fgr y BIk (para revisión ver: Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev.
Immunol, 15, 371, 1997). La subfamilia Src se ha ligado a la oncogénesis y respuesta inmune (Ver Bohlen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993) . Estas cinasas también se han encontrado que se involucran en las trayectorias de señalización celular en numerosas condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis, y otros trastornos hiper-proliferativos o respuestas hiper-inmunes . De esta manera, seria útil para inhibir la actividad de cinasas no del receptor. Los miembros de la familia Src de las tirosina cinasas, en particular, muestran que son importantes en la transducción de señales de células como se relaciona a respuestas inflamatorias y condiciones relacionadas con la inflamación. Los estudios de la disrupción de genes sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia src de las cinasas podrían potencialmente cargarse a un beneficio terapéutic. Los ratones Src(-/-) tiene anormalidades en la remodelación de huesos u osteoporosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), sugirieron que la inhibición de esta cinasa puede ser útil en enfermedades de la resorpción de huesos, tales como osteoporosis. Los ratones Lck (-/-) tienen defectos en la maduración de células t y activación (Anderson, SJ et al. Avd. Immunol. 1994, 56, 151), sugiriendo que la inhibición de estas cinasa puede ser útil en las enfermedades de células T mediadas por inflamación. Además, los pacientes humanos se identifican con mutaciones que afectan la actividad de la cinasa Lck (Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421). Estos pacientes sufren de una combinación severa de trastornos de inmunodeficiencia (SCID) . Las células T juegan un papel fundamental en la regulación de respuestas inmunes y son importantes para estabilizar la inmunidad a patógenos. Además, las células T frecuentemente se activan durante enfermedades autoinmunes inflamatorias, tales como artritis reumática, enfermedades del intestino inflamatorias, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de sjogren, masternia gravis, psoriasis y lupus. La activación de células T también es un componente importante del rechazo al transplante, reacciones alérgicas y asma. Las células T se activan por antigeno específicos a través del receptor de células T (TCR, por sus siglas en inglés) , el cual se expresa en la superficie celular. Esta activación dispara una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas que se expresan dentro de la célula (Kane, LP et al. Current Opinión in Immunol . 12, 242, 2000). Estas cascadas conducen a events de regulación de genes que resultan en la producción de citocinas, similares a la interleucina-2 (IL-2). IL-2 es una citocina necesaria en la activación de las células T, cargando a la proliferación y amplificación de respuestas inmunes especificas. Las cinasas de la familia Src son también importantes para la señalización de la corriente sanguínea de otros receptores de célula inmune. Fyn, similares Lck, se involucran en la señalización TCR en las células T (Appleby, MW et al. Cell, 70, 751, 1992). Hck y Fgr se involucran en la señalización del receptor Fcy cargando la activación de neutrófilos (Vicentini, L. Et al. J. Immunol . 2002, 168, 6446) . Lyn y Src también participan en la señalización del receptor Fcy cargando a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24). Estos se encuentra que sugieren que los inhibidores de cinasa de la familia Src pueden ser útiles en tratar enfermedades alérgicas y asma. Las cinasas Src también se activan en tumores que incluyen sarcoma, melanoma, cánceres de mama y colón sugiriendo que los inhibidores de la cinasa Src pueden ser útiles como agentes anti-cáncer (Abram, Cl and Courtneidge, SA Exp. Cell Res., 254, 1, 2000). Los inhibidores de la cinasa Src también se reportan que son efectivos en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul et al. Nature Medicine, 7, 222, 2001), que sugieren que los inhibidores de la cinasa Src pueden ser efectivos para limitar daño cerebral siguiendo la apoplejía. Las proteina cinasas, tales como p38, también se involucran en la regulación de citocinas inflamatorias. La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis de tumor a (TNF-a) son citocinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos-LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a sobre los niveles base se implican en medir o exacerbar un número de estados de la enfermedad incluyendo artritis reumática; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis de gota; enfermedades del intestino inflamatorias; síndrome de distensión respiratorio de adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración de músculo; caquexia; síndrome Reiter; diabetes de tipo II; enfermedades de la resorción del hueso; reacción del injerto contra hospedador; lesión por reperfusión de isquemia; trauma del cerebro; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgia debido a la infección. HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus de herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), y herpes zoster son también exacerbados por TNF-a. Se ha reportado que el TNF-a juega un papel en el trauma de la cabeza, apoplejía, e isquemia. Por ejemplo, en modelos de animales del trauma de la cabeza (rata) , los niveles de TNF-a se incrementan en la contusión del hemisferio (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (19949). En un modelo de rata de la isquemia en donde la arteria cerebral central se obstruye, los niveles de TNF-a, ARNm de TNF-a se incrementan (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993) ) . La administración de TNF-a en la corteza de la rata se ha reportado que resulta en una acumulación de neutrófilos importante en capilares y la adherencia en vasos sanguíneos pequeños. TNF-a promueva la infiltración de otras citocinas (IL-lß, IL-6) y también quimiocinas, las cuales promueven infiltración en el área de infarto (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). El TNF-a parece jugar un papel en promover ciertos ciclos de vida virales y estados de enfermedades asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos induce los niveles elevados de la expresión de HIV en un clon de células T infectado crónicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) que discute el rol del TNF-a en los estados asociados de HIV de caquexia y degradación del músculo. El TNF-a está en dirección 5' en la cascada de citosina de la inflamación. Como un resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 y IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales se implican en medir o exacerbar un número de estados de enfermedades incluyendo artritis reumática; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis de gota; enfermedades del intestino inflamatorias; síndrome de distensión respiratorios de adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración de músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo II; enfermedades de resorción del hueso, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis; trauma del cerebro; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición TNF-a, por ejemplo, HIV-1, HIV-2, HIV-3, son también afectados por IL-1. En modelos de artritis reumática en animales, las inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 llevan a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol . 55, 382 (1990)). En estudios usando células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que es TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En sitios de inyección local, neutrófilos, linfocito y emigración de monocitos se observó. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) y la sub- regulación de las moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)). El IL-1 también aparece para jugar un papel en promover ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo, el incremento inducido por citocinas de la expresión de HIV en una linea de macrófago infectada crónicamente se asocia con un incremento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) discutió el papel del IL-1 en la caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) discutió el papel del IL-1 en la degeneración del músculo. En la artritis reumática, ambos IL-1 y TNF-a inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colegenasa y proteasas neutrales, las cuales conducen a la destrucción del tejido dentro de la uniones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CÍA) en ratas y ratones) , la administración intra articular de TNF-a ya sea previo o después de la inducción del CÍA condujo a un ataque acelerado de artritis y una fuente más severa de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine cytokine Res. 11, 253 (1992); and Cooper, Clin. Exp. Immunol . 898, 244 (1992)). El IL-8 se implica en exacerbar y/o causar muchos estados de enfermedades en los cuales la infiltración de neutrófilos masivas en sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) se media por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluyendo, pero no limitando a, los siguientes: asma, enfermedades del intestino inflamatorias, psoriasis, síndrome de distensión respiratorios de adulto, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además, del efecto de quimiotaxis en neutrófilos, IL-8 también tiene habilidad para activar neutrófilos. Asi, la reducción en los niveles IL-8 puede cargarse para disminuir la infiltración de neutrófilos. Muchas clases de compuestos generalmente modulam o inhiben específicamente la actividad de cinasa, para uso para tratar condiciones relacionadas y trastornos. Por ejemplo, la publicación PCT, WO 04/030635, publicada el 15 de Abril de 2004, describe diversas clases de compuestos como agentes vasculostaticos; publicación PCT, WO 04/013141, publicado el 12 de Febrero de 2004, describe piridinas condensadas y pirimidinas con actividad Tie-2, publicación PCT, WO 04/010995, publicada el 5 de Febrero de 2004, describe derivados de heteroarilo fusionados para uso como inhibidores de cinasa P38 en el tratamiento de artritis reumática I. A.; publicación PCT, WO 04/054585, publicada el 1 de Julio de 2004, describe compuestos heterociclicos anilino substituidos para el tratamiento de crecimiento de células anormales; patente de E.U.A. No. 6,395,733, presentada el 28 de Mayo de 2002, describe derivados de pirimidina fusionados al anillo heterociclico, útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas; patente de E.U.A. No. 6,465,449, publicadas el 15 de Octubre de 2002, describe derivados biciclicos heteroaromáticos útiles como agentes anticáncer; publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0018029, publicada el 23 de Enero de 2003, describe compuestos heterociclicos útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer; publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0004165; publicada el 2 de Enero de 2003, describe compuestos poliazanaftaleno y uso farmacéutico del mismo; Publicación de E.U.A. No. 2003/0139398, publicada el 24 de Julio de 2003, describe compuestos de quinazolina similares para el tratamiento de trastornos mediados por integrina y patente de E.U.A. No. 6,635,644, presentada el 21 de Octubre de 2003, describe sistemas de anillo biciclicos que contienen nitrógeno como inhibidores P38. Otras publicaciones, tales como patente de E.U.A. Nos. 6,143,764, 5,523,367 y 5,639,753, y publicaciones PCT Nos. WO 02/32872, WO 02/085908 y WO 00/47212, generalmente describe compuestos dequinolina, quinazolina o similares de quinolina o similares de quinazolina .
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos biciclicos que contiene aril nitrógeno útiles en tratar condiciones patológicas y/o estados relacionados a la actividad cinasa. Particularmente, los compuestos son útiles para tratar diversas enfermedades, tales como cáncer, inflamación y trastornos relacionados y condiciones que incluye artritis reumática. Los compuestos son útiles por virtud de su habilidad para regular angiogénesis activa, transducción de célula de señal y trayectorias relacionadas, por ejemplo, a través de la modulación de cinasa. Los compuestos proporcionados por la invención incluyen esteroisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, como se define por la fórmula general I en donde A1, A2, A3, B, R1, R2, R3 y R4 son como se describen a continuación. La invención también proporciona procedimientos para hacer compuestos de la fórmula I, asi como intermediarios útiles en tales procedimientos. Los compuestos proporcionados por la invención son capaces de modular diversas actividad de cinasa. Por ejemplo, en una modalidad, los compuestos son capaces de modular una o más enzimas de cinasa, tales como abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes o Zap70. En particular, los compuestos son capaces de inhibir diversas enzimas de cinasa, incluyendo sin limitación, Tie-2, Lck, KDR y P38. Hasta este punto, la invención además proporciona el uso de estos compuestos para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo y/o crónico de enfermedades mediadas de cinasa, tales como aquellas descritas en la presente. Por ejemplo, la invención proporciona el uso y preparación de un medicamento, que contiene uno o más de los compuestos, útiles para aligerar, aliviar o tratar trastornos a través de la inhibición de Tie-2, Lck, KDR y/o P38. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una angiogenesis o activación de células T o enfermedades mediadas por proliferación o condición. En consecuencia, estos compuestos son útiles en la manufactura de medicamentos anti-cáncer y anti-inflamatorios. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la fórmula I en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona un método para tratar trastornos mediados por cinasa, tales como tratar angiogénesis relacionada o trastornos relacionados con la activación de células T en un sujeto inflingido con, o susceptible a, tal trastorno. El método comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la fórmula I. En otras modalidades, la invención proporciona métodos para reducir el tamaño del tumor, flujo de sangre y de un tumor, y tratar o aligerar diversas respuesta inflamatorias, incluyendo artritis, transplante de órganos o rechazo y muchos otros como se describe en la presente. Lo anterior únicamente resume ciertos aspectos de la invención y no intenta, ni deberá construirse como limitante de la invención en ninguna manera. Todas las patentes y otras publicaciones recitadas en la presente se incorporan para referencia en sus totalidad.
Descripción Detallada de la Invención En una modalidad de la invención, los compuestos biciclicos que contienen aril nitrógeno útiles para tratar angiogenesis y/o trastornos relacionados con la proliferación de célula T, incluyendo cáncer e inflamación se proporciona.
Los compuestos, incluyen estereisómeros, tautómeros, solvatos, sales, derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se define por la fórmula general I : en donde A1 es CR5 o N; uno de A2 y A3, independientemente es CR5 o N; B es un enlace directo, (CR5R6) , C(O), NR6, O, S, S(O) ó SO Ir R1 es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (0) NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR7(COOR8) , OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NRS(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_ 10 y cicloalquenilo C-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R3 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el sistema de anillo es substituido independientemente con uno o más substituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR10RU, OR10, SR10 OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)R CtNCNJR11, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10 CtOJCÍOJR11, OC(0)Rxl, COOR11, C(0)SR , C(O)NR10R10 C(S)NR10R10, C(O)NR10Rxl, C(S)NR10RX1, OC (O) NR^R11, NR10C(O)R10 NR10C(O)R , NR10C(S)R10, NR^CÍSJR11, NR10C (O) NR10R10 NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C ( S ) NR10Rn, NR10(COOR10) NR10(COORU) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11 NR10C(O)C(O)NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2RX1, S(O)2NR10R10 S(O)2NR10R11, NR^SÍOJzNR^R11, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2Rn ; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, NR7R7, NR7R8, CN, OR7, SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NRR7, C(0)NR7R8, NRC(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C_?o, cada uno de los alquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) NR7R8, NR7S (0) 2NR7R8, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4-?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C-?o y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R6 es H, CN o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_ ?o, cicloalquilo C3_?0 o cicloalquenilo C4-?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_ ?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R7 es H, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4-10, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_ 10 y cicloalquenilo C-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (0)2NR9R9, NRS(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino V-io, alcoxi C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?-?o y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRUR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COOR ) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR1XR12, OC(0)NR12R12, S(0)2RX1, S(0)2R12, S (O) 2NR1XR12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NR R12, NR12S (O) 2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn ó NR12S (0)2R12; R11 un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?-?0, dialquilamino C?-?0, alcoxilo Ci-io ó tioalquilo Ci-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1 R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C (O) NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?0 o tioalcoxilo C?_?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición de que (1) cuando R1 es NR7R8, R8 no es un fenilo substituido o no substituido o un heterociclo biciclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (2) cuando R2 es NR7R7, cada R7, independientemente es H; (3) cuando R3 es arilo substituido o heteroarilo substituido, los substituyentes no son halo, N-alquilo, N-dialquilo, N-diarilo, N-diheteroarilo, OH, O-alquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, SH, S-alquilo, S-arilo o S-heteroarilo; (4) cuando A2 es N y A3 es CH, luego R4 no es halo, hidroxilo, NH2, o un mono- o di-alquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo, o arilamina substituida; o (5) cuando cada uno de A1, A2 y A3 es independientemente CR5, luego no más de dos de R2, R4 y R5 es NR7R8 o alquilo-C?-2-R8. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N como A1, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N como A2, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N, independientemente como ambos A1 y A2, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N, independientemente como ambos A1 y A3, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N, independientemente como ambos A2 y A3, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N, independientemente cada uno de A1, A2 y A3, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen B como un enlace directo, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen N como A1, CR5 o N como A2, CR5 como A4, y un sistema de anillo de heteroarilo o aril monociclico de 5-6 miembros substituido, o un sistema de anillo de heteroarilo o aril biciclico de 8-12 miembros, el sistema de anillo incluye 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N y S como R3, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen R1 como NR7R7, NR R8, OR7; SR7, OR8' SR8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR R8 ó NR S(0)2R8; y R3 como fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1-3 substituciones de R16, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen R3 como fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con y 1-2 substituciones de R10 y 1 substitución de R11, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen compuestos en donde A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; R2 es H; y R3 es un fenilo opcionalmente substituido, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen compuestos en donde R1 es NR7R7 o NRR8 y R3 es fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo como el sistema de anillo opcionalmente substituido de R3 en la modalidad de arriba, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen al menos un substituyente en R3, con tal de que un substituyente sea C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Ru, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRu, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10R1X, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R , NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10, NR10C (0) NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10(COORn) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2Rn, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I incluyen al menos uno de A1 y A2 como N; B como un enlace directo; R2 como H; y R3 como fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R10, R11, R15, NR10R10, NR^R11, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)Rn, C(NCN)Rn, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R C(S)NR10Rn, OC (O) NR10RU, NR10C(O)R10, NR10C(O)Ru, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10R , NR10C(S)NR10R , NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C(O)C(O)R10, HR10C(O)C(O)R11, NR10C (O) C (O) NR10RU, S(0)2R10, S(0)2R1X, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2R1:L, con la condición de que al menos un substituyente en R3 es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRu, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10R , NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10R , NR10C (S ) NR10R10, NR10C(S)NR10RU, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2RU, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S (O) 2R10 ó NR10S (O) 2R1:L, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula I de arriba, en donde A1 es CR5 o N; uno de A2 y A3, independientemente es CR5 o N; B es un enlace directo, (CR5R6) , C (O) , NR6, O, S, S (O) ó S02; R1 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR7(C00R8) , 0C(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C(0)NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_ 10 y cicloalquenilo C-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R3 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el sistema de anillo es substituido independientemente con uno o más substituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR10Rn, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)Rn, C(S)R1X, C(NCN)R1X, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)R , COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, CtOJNR^R11, CtSJNR^R11, OC (O) NR10Rn, NR10C (O) R10, NR^C?OJR11, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)Ru, NR10C (O) C (O) NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2RU, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (0) 2NR10R , NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) Rn, con la condición de que al menos un substituyente en R3 es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Ru, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(0)RU, NR10C(S)RU, NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10R , NR10C ( S ) NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S(O)2Rn; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7 (COOR7) , 0C(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-i0f cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C -?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3. ?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R6 es H, CN o alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?0 o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R7 es H, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C-?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y son opcionalmente substituidos independientemente con 1-3 substituyentes de R9; Alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C-?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo Ci-io o un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, en donde cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o alquinilo C2_?0, cicloalquilo C-?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?-?0 y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1- 3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0 o cicloalquenilo C-?o, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NR R12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NRnR12, NR12S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn ó NR12S (0)2R12; R11 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R15; R12 es H, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?o, alcoxilo Ci-io ó tioalquilo V-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, 0C(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR1C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S (0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S (0) 2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C-?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?_?o, alcoxilo C?-?o o tioalcoxilo V-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición de que (1) cuando R1 es NR7R8, R8 no es un fenilo substituido o no substituido o un heterociclo biciclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (2) cuando R2 es NR7R8, R7 y R8 son H; (3) cuando A2 es N y A3 es CH, luego R4 no es halo, hidroxilo o un mono- o di-alquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo, o arilamina substituida; o (4) cuando cada uno de A1, A2 y A3 es independientemente CR5, luego no más de dos de R2, R4 y R5 es NR7R8 o alquilo C?-2-R8, en conjunto con cualquiera de las modalidades de arriba o de abajo. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula I de arriba, en donde A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; B es un enlace directo, (CR5R6)m, C(O), NR6, O u S; R1 es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8; SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR (COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8 NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C (S ) NR R8, NR7(COOR8) OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR R7, NR7S(0)2R7 S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, C(0)R7 COOR7, C(0)NR R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8 alquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0 o cicloalquilo C3_?0; R3 es fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzof urano benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R10 R11, R15, NR10R10, NR10Rn, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10 C(NCN)R10, C(0)R , C(S)Rn, C(NCN)Rn, C(0)C(0)R10, OC(0)R10 COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C (O) SR11 C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, OC(O)NR10Rn NR10C(O)R10, NR10C(O)Ru, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10 NR10C(O)NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10(COOR10) NR10(COOR ) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11 NR10C(O)C(O)NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10Rn NR10S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2Rn, con la condición de que al menos un substituyente en R3 es C(0)R10, OC(0)R10 COOR10, C(0)R , OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C (O) SR11 C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, CfOjNR^R11, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10Ru, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10(COORn) , OC(O)NR10Rn, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S (O) 2NR10RU, NR10S(O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2RU; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR R8, OR7; SR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, alquilo Ci-10, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3-?0; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, SR7, OR7, NR7R7, NR7R8, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o o cicloalquilo C3_?0; R6 es H, CN o alquilo C?_?0; R7 es H, alquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8) , NR (COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4-?0, alquilamino Ci-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietil amina, propilamina, isopropilamina, dipropil amina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?0 ó cicloalquenilo C4-?o, cada uno de los alquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2R11, S(0)2R12, S (O) 2NRUR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NR1XR12, NR12S (O) 2NR12R12, NR12S (O) 2RU, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Ru ó NR12S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R15; R12 es H, alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?o, alcoxilo C?_?0 o tioalquilo V-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1 R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR1 C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR1R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR14R15, S (0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S(0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o o tioalcoxilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; y m es 1 ó 2. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula I de arriba, en donde A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; B es un enlace directo, C(0), NR6, 0, ó S; R1 es N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8; SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, 0C(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C ( S) NR7R7, NR7(C00R7) , OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C(0)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8) , 0C(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o o cicloalquilo C3_?o; RJ es en donde A4 es CR3b o N; cada uno de A5, A6, A7 y A8 es independientemente CR3a o N; cada uno de A9 y A10 es independientemente CR3b o N; cada uno de X1 y X2 es independientemente CR3a o N; cada uno de X3 y X4 es independientemente CR3b o N; Y es CR3bR3c, NR3 , 0 u S; y Z es CH o N; R3a es C(O)Rx0, 0C(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R , C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)RU, NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR10C ( S) NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10(COORn) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S (O)2NR10Ru, NR10S (O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3_?o; y R3c es H, CN o alquilo C?_?0; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR R8, NR7C(0)R7, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?0 o cicloalquilo C3_?0; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3-?o; R6 es H, CN o alquilo C?_?0; R7 es H, alquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o o cada uno de los alquilo C?-?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0 y cicloalquenilo C4_?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), 0C(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?-?o, dialquilamino C?_0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo Ci-io, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?o, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo Ci-io y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0 o cicloalquenilo C-?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4_?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)R , OC(0)R , COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRuR12, NR12C(0)R1X, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COOR ) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NR R12, NR12S (O) 2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn ó NR12S (0)2R12; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?-?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?_?o o tioalquilo V-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, 0C(0)R15, COOR15, C (0) NR14R15, C(0)NR15R15, NR1C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0) 2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR1 S (0)2NR14R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S(0) R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino C?_?o, alcoxilo C?-?o o tioalcoxilo C?_?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilainino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula II II en donde A2 es CR5 o N; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7b, SR7b, C (O) R7b, COOR7b, C(0)NR7aR b, C(0)NR7bR8, S(0)2R7b, S(0)2NR7bR8, alquilo Ci-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3_?o; R3 es en donde Y es NR6, S u O; R3a es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR^CÍSÍR11, NR10C(O)NR10R10, NR^CÍOJNR^R11, NR10C (S) NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10(COORn) , OC (O) NR10Rn, S(0)2R11, S (O) 2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR )1i0USt (0)2NR ,110UnRl1lX, NR ,110USc (0)2R ,10U ó NR ,110USc (O) 2R ,1i1X; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?-?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?o o alcoxilo C?-?o R3C es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o> cicloalquilo C3_?0 o alcoxilo C?-?o; R3 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0 cicloalquilo C3_?0 o alcoxilo C?-?o; y alternativamente, R3c y R3d se tomaron juntos formando un anillo de 5 ó 6 miembros formados de átomos de carbono y opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, oxo, alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o o alcoxilo C?_?o; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3-?o; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?0 o alcoxilo C?-?o; R6 es H, CN o alquilo C?_?0; R7a es H, C(0)R8, COOR8, C(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, alquilo C?_?0, alquenilo C2-i0 alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C_?0, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R7b es H, CN, haloalquilo o alquilo C?_?0; alternativamente, R7a y R7b tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?o, alquenilo C2-i0f alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino C?_?o, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo V-io o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2-?of alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?-?o y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4-?o, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRuR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (0) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2R , S(0)2R12, S (O) sNR^R12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn ó NR12S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, -benzoxazinilo, 1/3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?-?o, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o o tioalquilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR1R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S (0)2NR15R15, NR14S(0)2NR1R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo V-io, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4-?0, alquilamino V-io, dialquilamino Ci-io, alcoxilo Ci-io o tioalcoxilo C?_?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y son opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula II, en donde: R2 es H, N02, CN, 0R7b, SR7b, alquilo C?_?o o cicloalquilo RJ es en donde R3a es C(0)R10, COOR10, C(0)R1X, COOR11, C (O) SR10, C (O) SR11 C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R , CÍSJNR^R11, NR10C(O)R10 NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10 NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10R , NR10(COOR10) NRVCOOR11) , S(0)2Rn, S (O)2NR10R10, S (0) 2NR10R11, NR10S (O) 2NR10RU ,10c ,10 ,10c NRluS(0)2RiU ó NR^SÍOJzR11; R3b es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec- butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R3c es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R3d es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R4 es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo; R5 es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo; R6 es H, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-butilo; Ra es H, C(0)R8, COOR8, C(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, alquilo Ci-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0 o cicloalquilo C3_?o, cada uno de los alquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?0 y cicloalquilo C3_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, C(0)R9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C (0) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (0) 2NR8R9, NR9S (0) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R7b es H; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o/ cicloalquilo C3_?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino V-io, alcoxilo C?_?0, tioalcoxilo Ci-io o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo y dioxozinilo, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, alquilamino V-io, dialquilamino C?_?0, alcoxilo V-io, tioalcoxilo C?-?o y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1/3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1- 3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?-?0, alquenilo C2-?o/ alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?0, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino V-io, dialquilamino Ci-io, alcoxilo C?_?0 o tioalquilo C?_?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, 0C(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR1 C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR1 R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (0) 2NR1 R15, S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (0) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 Ó NR15S (0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino C?-?0, alcoxilo C?_?o o tioalcoxilo C?-?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y son opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo. En otra modalidad, los compuestos se definen generalmente por la fórmula II, en donde: R11 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?o o alcoxilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1R15 C(0)NR15R15, NR1C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR1R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR1 R15 S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S(0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?-?o, alquenilo C2-i0/ alquinilo C2-?o/ cicloalquilo C3-?o/ cicloalquenilo C4_?o, alquilamino Ci-io, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o o tioalcoxilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, piridilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo. En otras modalidades, las fórmulas I y II incluyen varios de los compuestos ejemplares descritos en la sección de métodos experimentales a continuación.
Definiciones Las siguientes definiciones deben asistir además en entender la invención descrita en la presente. Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se usan en la presente se refieren a o describen una molécula la cual es capaz de, directamente o indirectamente, inducir substancialmente, promover o aumentar la actividad biológica de una molécula biológica, tal como una enzima o receptor, incluyendo Tie-2 y Lck. El término "que comprende" significa que es de extremo abierto, incluyendo los componentes indicados, pero no excluyendo otros elementos. El término "H" significa un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede enlazarse, por ejemplo, a un átomo de oxigeno para formar un radical hidroxilo. El término "alquilo Ca-p" se usa, ya sea sólo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", esto abarca radicales lineales o ramificados preferiblemente que tienen números alfa (a) hasta beta (ß) de átomos de carbono (tales como Ci-Cio) . El término radicales "alquilo" incluye radicales de "alquilo inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalente poenteados tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquenilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales rectos o ramificados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en uan porción que tiene entre dos o más átomos de carbono. Incluido dentro de los radicales alquenilo están radicales "alquenilo inferiores" que tienen dos hasta alrededor de seis átomos de carbono y, por ejemplo, aquellos radicales que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y "Z", como se aprecia por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. El término "alquinilo", cuando se usa solo o en combinación, significa radicales rectos o ramificados que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono y tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen radicales "alquinilo inferior" que tiene dos hasta alrededor de seis átomos de carbono y, por ejemplo, radicales alquinilo inferiores que tienen dos hasta alrededor de cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo) , butinilo, y similares. El término "alcoxi" o "alcoxilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxigeno rectos o ramificados cada uno tiene porciones alquilo de uno o más de átomos de carbono. El término radicales alcoxi incluye "alcoxi inferior" que tiene uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y tert-butoxi. Los radicales alcoxi pueden además substituirse con uno o más halo átomos, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción aromática carbociclica que contiene uno, dos o aun tres anillos en donde tales anillos pueden enlazarse juntos en una manera fusionada. Cada anillo de un sistema de anillo "arilo" necesita no ser aromático, y los anillos fusionados al anillo aromático pueden ser parcialmente o completamente insaturados e incluyen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Asi, el término "arilo" abarca radicales aromático tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzafuranilo, antracenilo, indanilo, benzodioxazinilo y similares. El grupo "arilo" puede ser substituido, tal como con 1 hasta 5 substituyentes incluyendo alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior y similares. Fenilo substituido con -0-CH2-0- ó -0-CH2-CH2-0- formas en un aril benzodioxolilo substituido . El término "carbociclico", también se refiere en la presente como "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción de anillo parcialmente o completamente saturada que contiene uno ("homociclico") , dos ("biciclico") o aun tres ("triciclico") anillos en donde tales anillos pueden enlazarse juntos en una manera fusionada y formarse de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbociclicos saturados incluyen grupos monociclicos de 3 hasta 6 miembros saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciciohexano. Los términos "anillo" y "sistema de anillo" se refieren a un anillo que comprende el número delineado de átomos, los átomos son carbono o, donde indican, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxigeno o azufre. El anillo por si mismo, será como cual substituyente del mismo, puede enlazarse a cualquier átomo que permite que un compuesto estable se forme. El término sistema de anillo o anillo "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillo biciclico o triciclico no es aromático. El término "cicloalquenilo", cuando se usa solo o en combinación, significa un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado que contiene uno, dos o tres anillos en una estructura que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-C6, tales como compuestos incluyendo sin limitación, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciclihexeno. El término también incluye grupos carbociclicos que tienen dos o más enlaces dobles carbono-carbono tales como compuestos de "cicloalquildienilo" . Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen, sin limitación, ciclopentadieno y cicloheptadieno . El término "halo", cuando se usa solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo . El término "haloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales en donde cualquiera de uno o más de los átomos de carbono están substituidos con halo como se define arriba. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. El "haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono y por ejemplo, radicales haloalquilo inferiores que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El "perfluoroalquilo", como se usa en la presente, se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, ya sea solo o en combinación, significa una porción de anillo (aromático) completamente insaturado formado de átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxigeno y azufre. La porción del anillo o sistema del anillo puede contener uno ("monociclico"), dos ("biciclico") o aun tres ("triciclico") anillos en donde tales anillos se enlazan juntos en una manera de fusión. Cada anillo del sistema de anillo "heteroarilo" necesita no ser aromático y los anillos fusionados de los mismos (al anillo heteroaromático) puede ser parcialmente o completamente saturado y opcionalmente incluye uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. El término "heteroarilo" no incluye anillos que tienen miembros de -O-O-, -O-S- o -S-S-. Los ejemplos de radicales heteroarilo no substituidos, incluyen grupos heteromonociclilos de 5 hasta 6 miembros no substituidos que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrigeno, incluyen por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] y tetrazol; grupos heterobiciclilos de 7 hasta 10 no substituidos que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrigeno, incluyendo por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, aza-quinazolinilo, y similares; grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturados que contienen un átomo de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, benzofurilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturados que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotienilo, etc.; grypo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturados que contiene 1 hasta 2 átomos de oxigeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonociclico de 5 hasta 6 miembros insaturados que toneien 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo] . El término "heterociclico", cuando se usa solo o en combinación, significa una porción de anillo parcialmente o completamente saturada que contiene uno, dos o aun tres anillos en donde tales anillos pueden ser enlazados juntos en una manera fusionada, formada de átomos de carbono e incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O u S.
Los ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonociclico de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonociclico de 3 hasta 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 2 átomos de oxigeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; grupo heteromonociclico de 3 hasta 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. El término "heterociclo" también abarca radicales en donde los radicales heterociclicos se condensan/fusionan con radicales arilo: grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 hasta 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo] ; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxigeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y un grupo heterociclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxigeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los ejemplos de los radicales heterociclicos incluyen cinco hasta diez miembros de radicales fusionados o infusionados . Los ejemplos de heterociclilos parcialmente saturados e insaturados incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4, 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6, 7-trihidro-l,2,4-triazolo[3,4-a] isoquinolilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4 ] oxazinilo, benzo [1, 4 ] dioxanilo, 2, 3-dihidro-lH-l?' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares. El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" donde los radicales amino son independientemente substituidos con un radical alquilo. Los radicales alquilamino preferidos son radicales de "alquilamino inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono. Aun más preferidos son radicales de alquilamino inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales de alquilamino inferior incluyen N-metilamino, y N-etilamino, N-propilamino, N-isopropilamino y similares. El término "dialquilamino" incluye "N,N-dialquilamino" donde los radicales amino son independientemente substituidos con dos radicales alquilo. Los radicales alquilamino preferidos son radicales de "alquilamino inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono. Aun más preferidos son radicales de alquilamino inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales de alquilamino inferior incluyen N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino, y similares. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", significa -C02H. El término "carbonilo", ya sea solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", significa -(C=0)-. El término "aminocarbonilo" significa un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo recto o ramificado, de uno hasta diez átomos de carbono, enlazados a un átomos de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno hasta diez átomos de carbono, enlazados a un átomos de azufre divalente. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo rectos o ramificados que tiene uno hasta alrededor de diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser substituido con uno o más radicales amino. Los ejemplos de radicales aminoalquilo incluyen radicales "aminoalquilo inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aun más preferidos son los radicales aminoalquilo inferiores que tienen uno hasta tres átomos de carbono . El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de los radicales alquilaminoalquilo incluyen radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno hasta seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden ser mono o dialquilo substituidos, tales como N-metilaminometilo, N, N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares. El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicales alcoxi substituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalcoxi incluyen radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno hasta seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden ser mono o dialquilo substituidos, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N,N-dietilaminoetoxi y similares. El término "Formula I" incluye cualquuier subfórmula, tales como Formula II. Similarmente, el término "Formula II" incluye cualquuier subfórmula. El término "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa con referencia a un compuesto de las fórmulas I ó II se intenta para referirse a una forma del compuesto que es segura para la administración. Por ejemplo, una forma de sal, un solvato, una forma de hidrato o derivado de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, el cual se aprovecha para uso en mamíferos, por medio de ingestión oral u otras rutas de administración, por un cuerpo que gobierna o agencia que regula, tal como la alimentación y administración de fármaco (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
Incluidos en los compuestos de las fórmulas I y II son las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de matal alcalinas y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Como se aprecia por aquellos de habilidad ordinaria en el arte, las sales pueden formarse de asociaciones iónicas, interacciones carga-carga, enlace covalente, complexación, coordinación, etc. La naturaleza de la sal no es critica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las fórmulas I y II pueden prepararse de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhidrico, fluorhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de clases de ácido orgánicos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterociclico, carboxilico y sulfónico, ejemplos de los cuales incluyen, sin limitación, ácido fórmico, acético, adipico, butírico, propionico, succinico, glicólico, glucónico, láctico, malico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumarico, piruvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, feniloacético, mandelico, embonico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, bencensulfónico, pantoluegoico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfónico, camforico, camforsulfónico, digluconico, ciclopentanpropionico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfonico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanesulfónico, nicotinico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectinico, persulfúrico, 2-fenilopropionico, picrico, pivalico, propionico, succinico, tiocianico, undecanoico, esteárico, algenico, ß-hidroxibutirico, salicilico, galactarico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las fórmulas I y II incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas de bases orgánicas incluyendo, sin limitación, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, disopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales del compuesto correspondiente de la invención por hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de las fórmulas I o II. También, los grupos que contienen nitrógeno básico, pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos similares a dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos de diamilo, haluros de cadena grande tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruro de estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo similares a bencilo y bromuros de fenetilo y otros. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua debido a esto se obtienen. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido cítrico, ácidos sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, esteárico y ácido salicilico, ácido pamoico, ácido gluconico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido tartático, ácido fumarico, ácido medronico, ácido napsilico, ácido maleico, ácido succinico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalino terreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Los ejemplos adicionales de tales sales pueden encontrarse en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977) . Los métodos convencionales pueden usarse para formar las sales. Por ejemplo, una sal de fosfato de un compuesto de la invención pueden hacerse por combinar la base libre del compuestos deseado en un solvente deseado, o combinación de solventes, con ácido fosfórico en una cantidad estoiquiometrica deseada, a una temperatura deseada, típicamente bajo calentamiento (dependiendo durante el punto de ebullición del solvente) . La sal pueden precipitarse duran el enfriamiento (bajo o rápido) y puede cristalizarse (esto es, si es cristalino en naturaleza) , como se aprecia por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Además, las formas de sal hemi, mono, di, tri y poli de los compuestos de la presente invención también se contemplan en la presente. Similarmente, las formas hemi, mono, di, tri y poli hidratadas de los compuestos, sales y derivados de los mismos, también se contemplan en la presente. El término "derivado" se construye ampliamente en la presente, y se intenta para abarcar cualquier sal de un compuesto de esta invención, cualquier éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto, el cual durante la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la habilidad a la habilidad para modular una enzima de cinasa. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa un derivado el cual es farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco", como se usa en la presente, significa un compuesto el cual durante la administración a un sujeto o paciente es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto es esta invención. Los ejemplos de profármacos deberán incluir compuestos esterificados o hidroxilados en donde los grupos éster o hidroxilo deberán desdoblarse in vivo, tal como en los intestinos, para producir un compuesto de conformidad a la fórmula I . Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, significa un profármaco el cual es farmacéuticamente aceptable. Las modificaciones farmacéuticamente aceptables a los compuestos de la fórmula I se aprecian fácilmente por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Los compuestos de la fórmula I o II pueden usarse para tratar un sujeto por administrar los compuestos como una composición farmacéutica. A esta extremo, los compuestos pueden combinarse con uno o más portadores, diluyentes o adyuvantes para formar una composición adecuada, la cual se describe en más detalle en la presente. El término "portador", como se usa en la presente, significa cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, excipiente, adyuvante u otro ingrediente adecuado, diferentes al ingrediente farmacéutico activo (API), los cuales típicamente se incluye para la formulación y/o propósitos de administración. "Diluyente" y "adyuvante" como se definen de aqui en adelante. Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y "terapia" como se usan en la presente se refieren por ello, incluyendo sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El tratamiento profiláctico generalmente constituye ya sea prevenir el inicio del trastornos completamente o retardar el inicio de una etapa pre-clinicamente evidente de trastornos en individuos. La frase "cantidad de dosis efectiva" se intenta para cuantificar la cantidad de cada agente, la cual alcanzará la meta de mejorar la severidad en el trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por si mismo, mientras evitan efectos laterales adversos típicamente asociados con terapias alternativas. Por ejemplo, agentes terapéuticos neoplásticos efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhibiendo rápidamente la proliferación de la célula de crecimiento asociada con el neoplasma, o un efecto de regresión del neoplasma. El término "grupos de partida" generalmente se refiere a grupos que son desplazables por un nucleófilo. Tales grupos de partida se conocen en el arte. Los ejemplos de grupos de partida incluyen, sin limitación, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3) , N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol y similares. Los nucleófilos son especies que son capaces de enlazar una molécula al punto de enlace del grupo de partida causando desplazamiento en el grupo de partida. Los nucleófilos se conocen en el arte. Los ejemplos de grupos nucleofilicos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares . El término "angiogenesis" se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de una vasculatura la cual beneficia la perfusión del tejido. Estos incluyen la formación de nuevos vasos por la formación de células endoteliales de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar el tamaño, madurez, dirección y/o propiedades de flujo para mejorar la prefusión sanguínea del tejido. Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en la presente se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracterizan típicamente por la subregulación del crecimiento celular. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de célula escamosa, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, tumor hepático, cáncer de mama, carcinoma de colón y cáncer de cabeza y cuello. Mientras el término "cáncer" como se usa en la presente no se limita a cualquier forma especifica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente efectivos para cánceres los cuales se encuentran para ser acompañados por los niveles de subregularidad de Tie-2 y cinasas simililares en el mamífero.
Procedimientos Sintéticos Generales La presente invención además comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de las fórmulas I y II. Los compuestos de las fórmulas I y II pueden sintetizarse de conformidad a los procedimientos descritos en los siguientes esquemas de reacción 1-8, en donde los substituyentes son como se definen por las fórmula I y II, arriba, excepto donde se nota además. Los métodos sintéticos descritos acontinuación son meramente ejemplares y los compuestos de la invención pueden sintetizarse por las rutas alternas como se aprecia por personas de habilidad ordinaria en el arte. La siguiente lista de abreviaturas usada a través de la especificación representa lo siguiente y deberá asistirse en la comprensión de la invención: ACN, MeCN acetonitrilo BSA albúmina de suero de bovino Cs2C03 carbonato de cesio CHC13 cloroformo CH2C12, DCM diclorometano, cloruro de metileno CuBr bromuro de cobre Cul yoduro de cobre DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIC 1, 3-diisopropilcarbodiimida DIEA, (iPr)2NEt diisopropiletilamina DME dimetoxietano DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetiisulfóxido EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida Et20 dietil éter EtOAc acetato de etilo FBS suero de bovino fetal G, gm gramo h, hr hora H2 hidrógeno HATU O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, N' , N' -tetrametiluroniohexafluorofosfato HBr ácido bromhidrico HCl ácido clorhídrico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR cromatografia liquida de alta presión IPA, IpOH alcohol isopropilico K2C03 carbonato de potasio Kl yoduro de potasio MgS0 sulfato de magnesio MeOH metanol N2 nitrógeno NaCNBH3 cianoborohidruro de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio NaH hidruro de sodio NaOCH3 metóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio NH4C1 cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio NMP N-metilpirrolidinona P ( t-bu ) 3 tri (tert-butil) fosfina PBS solución amortiguadora salina de fosfato Pd/C palacio en carbono Pd(PPh3)4 tetrakis trifenilfosfina paladio (O) Pd(dppf)Cl2 cloruro de (1,1-bisdifenilfosfinoferroceno) paladio II Pd(PNC)2Cl2 dicloruro de di-cianofenilo paladio Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd (dba) 3 bis (dibencilidenacetona) paladio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio T.A. temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio TEA, Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Esquema de reacción 1 Un anillo biciclico 3 ó 4 que contienen aril nitrógeno substituido con boro o 2-amino-6-halo, respectivamente, una quinolina en donde uno de los nitrógenos en el anillo D es carbono (no se muestra) , un sistema de anillo de quinazolina en donde A2 y A3 son carbono, un sistema de anillo de aza-quinazolina donde ya sea uno de A2 ó A3 son nitrógeno o un sistema de anillo de diaza-quinazolina donde ambos de A2 ó A3 son nitrógeno, y los cuales se refieren generalmente en la presente como la porción del anillo C-D de los compuestos de las fórmulas I y II, pueden prepararse de conformidad al método generalmente descrito en el esquema de reacción 1. Como se muestra, un halo-arilcarboxaldehido 1 puede tratarse con guanidina 2 en la presencia de un solvente adecuado y una base suave, tal como una base de amina terciaria tal como DIEA y/o NMP, para formar el anillo biciclico 3 que contiene 2-amino-6-bromo nitrógeno, el anillo biciclico 3 que contiene 2-amino-6-bromo nitrógeno puede luego tratarse con bis (pinacolato) de diboro para formar el 6-dioxaborolano 4 correspondiente. Alternativamente, el 2-amino del compuesto 3 puede convertirse al 2-yodo correspondiente mostrado en el compuesto 5, primero por transformar el NH2 al intermediario de diazonio correspondiente (no se muestra) . El ion de diazonio puede luego reemplazarse por la adición de un ion de yoduro, proporcionado de una fuente de yoduro adecuado tal como yoduro o diyodometano . La reacción ocurre por iniciar la eliminación del carión de diazida seguido por la adición del anión de yoduro en la manera mecanistica SN1. El compuesto 3 donde R2 es NH2 y A2 es N puede prepararse usando un método descrito en J. Med Chem. 40, 470, 1997. El bromuro 3, el compuesto de boro 4 y el compuesto de yodo 5 son intermediarios útiles para acoplar el sistema de anillo R3, con o sin un ligador "B", como se ilustra en las fórmulas I y II.
Esquema de reacción 2 Alternativamente, el anillo biciclico 4 que contiene 2-amino-6-dioxaborolan-2-il-aril nitrógeno, puede prepararse de conformidad al método generalmente descrito en el Esquema de reacción 2. Como se muestra, un 2-halo-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 2, 3-diboroxalan-2-il ) arilcarboxaldehido 6 puede tratarse con guanidina 2 en la presencia de un solvente adecuado bajo calentamiento adecuado, tal como en un reactor de microondas, para formar el anillo biciclico 4 que contiene 2-amino-6-dioxaborolano nitrógeno.
Esquema de reacción 3 Alternativamente, el anillo biciclico 3 que contiene 2-amino- 6-bromo nitrógeno puede luego hacerse por una ruta diferente, tal como por la ruta descrita en el esquema de reacción 3. Como se muestra, el 2-fluoro-5-nitro-arilcarboxaldehido 7 puede tratarse con guanidina 2 en la presencia de una base adecuada, tal como una base de carbonato, para formar el compuesto 8 de 6-nitro correspondiente. El grupo nitro del compuesto 8 puede reducir al compuesto amino correspondiente mostrado en el compuesto 9 por métodos bien conocidos por aquellos de habilidad en el arte, tales como por métodos de hidrogenación o reducción de ácido/metal zinc o estaño. El grupo amino del compuesto 9 puede tratarse con nitrito para formar el intermediario de diazonio (no se muestra), el cual puede luego reemplazarse con bromuro, de una fuente de bromuro adecuada tal como HBr, para formar el compuesto 3 de 6-bromo-intermediario útil, como se describe similarmente en el esquema de reacción 1. Los métodos de los esquemas de reacción 1-3 también se aplican fácilmente para la síntesis de las quinazolinas 4-NH2 substituidas, aza-quinazolinas y diazaquinazolinas , como se aprecia por los hábiles en el arte .
Esquema de reacción 4 Los sistemas del anillo R3, generalmente se designan y se refieren al esquema de reacción 4, y a través de la especificación, como el anillo "B" pueden substituirse con diversas substituciones incluyendo sistemas de anillo Rn, generalmente se designan y se refieren al esquema de reacción 4, y a través de la especificación, como el sistema de anillo "A", por diversos métodos de acoplamiento como se describe en el esquema de reacción 4. Cada uno de los nueve sub-esquemas de reacción, numerados 1-9 arriba y descritos a continuación, utlizan los siguientes significados para (R)n/ V Un", E+ y m: (R)n se refiere al número de substituciones R10, R11 y R16 en donde n es un entero desde 0-9; X se refiere generalmente a un "grupo de partida" tal como a haluro (bromuro, cloruro, yoduro o fluoruro) , alquilsulfonato y otros grupos conocidos (también ver las definidicones en la presente) ; Un" se refieren generalmente a una especia nucleofilica tal como una amina primaria o secundaria, un oxigeno, un azufre o una especie de carbón aniónico, ejemplos de nucleófilos incluyen, sin limitación, aminas, hidroxido, alcoxido y similares; E+ se refiere generalmente a una especie de electroficlicos, tales como el átomo de carbono de un carbonilo, el cual es susceptible al ataque nucleofilico o se elimina fácilmente, los ejemplos de especies de carbonilo electrofilicos adecuados incluyen, sin limitación, haluros de ácidos, anhídridos mezclados, aldehidos, cloruro de carbamoilo, cloruro de sulfonilo, ácidos activados con reactivos activadores tales como TBTU, HBTU, HATU, HOBT, BOP, PyBOP y carbodiimidas (DCC, EDC y similares) , y otras especies electroflucas incluyendo haluros, isocianatos, iones de diazonio y similares; y m es ya sea 0 ó 1. El acoplamiento de los anillos B y A, como se muestra en los productos en los sub-esquemas de reacción 1-9, pueden usarse a través de diversos métodos convencionales para ligar a los anillo B y A juntos. Por ejemplo, una amida o una ligadura de sulfonamida, como se muestra en los sub-esquemas de reacción 2 y 4, y 7 y 9 en donde el Nu- es una amina, respectivamente, puede hacerse utilizando una amina en ya sea los anillos B o A y en cloruro ácido o cluror de sulfonilo en el otro de ya sea los anillos B o A. Los procedimientos de reacción generalmente en la presencia de un solvente y/o base adecuada. Los solventes adecuados incluyen, sin limitación, generalmente solventes anhidros, no nucleofilicos tales como tolueno, CH2C12, THF, DMF, DMSO, N, N-dimetilacetamida y similares, incluyendo combinaciones de solventes de los mismos. El solvente puede estar en el rango en la polaridad, como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Tales bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria tales como DIEA, TEA, bases de carbonato tales como Na2C03, K2C03, Cs2C03, hidruros tales como NaH, KH, borohidruros, cianoborohidruso y similares, alcoxidos tales como NaOCH3, y similares. La base por si misma puede servir como un solvente. La reacción puede opcionalmente correrse pura, esto es, si cualquier base y/o solvente. Estas reacciones de acoplamiento son generalmente rápidas y la conversión ocurre típicamente en condiciones de ambiente. Sin embargo, dependiendo del substrato particular, tales reacciones pueden requerirse puras, como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Similarmente, los carbamatos como se ilustran en los sub-esquemas de reacción 5 y 1 en donde Nu- es una amina, los anhídridos como se ilustran en el sub-esquema de reacción 1 en donde Nu- es un oxigeno, amidas inversas como se ilustran generalmente en el sub-esquema de reacción 8 en donde Nu- es una amina y E+ es un cloruro ácido, las ureas como se ilustra en el sub-esquema de reacción 3, tioamidas y tioureas en donde el oxigeno de carbonilo respectivo es un azufre, los tiocarbamatos en donde el oxigeno carbonilo respectivo y/o oxigeno de carbamato es un azufre y similares. Mientras los métodos de arriba son como se describen, estos no se agotaron y otros métodos para ligar los anillos A y B juntos puede utilizarse como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte.
Aunque los sub-esquemas de reacción 1-9 se ilustran como que tienen los grupos de acoplamiento nucleofilicos y electrofilicos, tales como el grupo amino y grupos de cloruro ácido ilustrados en el sub-esquema de reacción 2, directamente enlazados al substrato, ya sea el anillo A o B, en cuestión, la invención no se limita. Si se contempla en la presente que estos grupos de acoplamiento nucleofilicos y/o electrofilicos pueden ser con extensión lateral de su respectivo anillo. Por ejemplo, el grupo amina en el anillo B, y/o el grupo de haluro ácido en el anillo A, como se ilustra en el sub-esquema de reacción 2, puede removerse del enlace directo al anillo por uno o más espaciadores de átomo, tal como por un metileno, espaciador de etileno o similares. Como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte, tal espaciador puede o no puede afectar las reacciones de acoplamiento descritas arriba, y En consecuencia, tales condiciones de reacción pueden ser necesarias para modificar al efecto de transformación deseado. Los métodos de acoplamiento descritos en los sub-esquemas de reacción 1-9 del esquema de reacción 4 también se aplican por los anillos A deseados de acoplamiento a los intermediarios DC-B deseados, para la síntesis de loe ompuestos deseados de las fórmula I y II.
Esquema de reacción 5 Un compuesto de conformidad a las fórmula I y II pueden prepararse por el método general descrito en el esquema de reacción 5, utilizando los diversos intermediarios descritos en los esquemas de reacción 1-4. Como se muestra, un método de acoplamiento de tipo Suzuki puede emplearse para enlazar el sistema de anillo C-D deseado al sistema de anillo B-A deseado, o simplemente a un sistema del anillo B substituido deseable (no se muestra; ver métodos experimentales en la presente) . Otra quimica de acoplamiento de metal conocidas, tal como Stille, Kumada, métodos de acoplamiento Negishi y similares, pueden emplearse para acoplar sistemas de anillo C-D al anillo B, y para acoplar sistemas de anillo C-D a intermediarios B-A. Notar que el sistema de anillo B-A se conecta a través de un ligador "L". "L" puede ser cualquier ligador generalmente definido por las substituciones R3 en las fórmulas I y II, y particularmente, incluye, sin limitación, una amida, una urea, una tiourea, una tioamida, un carbamato, un anhídrido, una sulfonamida y similares, lo que permite átomos espaciadores ya sea entre el anillo B y L y/o entre el anillo A y L, como se describe en el esquema de reacción 4 de arriba. El método Suzuki es una reacción usando un reactivo de borano, tal como un intermediario de dioxaborolano 4 previamente descrito o un intermediario de borano B-A 11 (R'=H o alquilo) , y un grupo de partida adecuado que confien el reactivo, tal como el compuesto 10 del anillo 6-LG-C-D o el compuesto 13 del anillo halo-B-A (LG = X = I, Br, Cl) . Como se aprecia por alguien de habilidad ordinaria en el arte, las reacciones Suzuki también usan paladio como un catalizador, en la presencia de una base adecuada, tal como una base de carbonato, bicarbonato o una base de acetato, en un solvente adecuado, tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combinación del solvente orgánico acuoso o un sistema bifásicos de solventes. Los reactivos de paladio adecuado incluyen Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ó Pd(dppf)Cl2. en donde LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro o un cloruro (cloro-piridilo o anillo de cloro-picolinilo B bajo reacciona suzuki en la presencia de Pd(OAc)2). Además, un intermediario de halo correspondiente, la pieza del anillo C-D o la pieza del anillo B-A, puede convertiré al borano, tal como el dioxaborolano como se describe en el esquema de reacción 1. Otro LGs también es adecuado. Por ejemplo, los acoplamientos Suzuki se conocen que se presentan con una sulfonato, tal como trifluorometansulfonato, como el grupo de partida. Los compuestos 13 y 14 además incluyen un espaciador, el cual es opcional y generalmente designado como B1 en el esquema de reacción 5, y como "B" en las fórmula I y II (B puede también ser un enlace directo) . Este espaciador puede ser un espaciador de carbono, tal como aquel descrito previamente, un nitrógeno, un oxigeno, un azufre o cualquier combinación de los mismos. El espaciador puede no solamente posicionarse entre el haluro y el anillo B, como se ilustra, pero también entre el átomo de boro y el anillo C-D como pozo. En consecuencia, por medio del procedimiento descrito en el esquema de reacción 4, el sistema de anillo C-D puede acoplarse al sistema de añilo B-A que tiene un ligador B o especiador junto con los grupos de acoplamiento particulares son disponibles para hacerse reaccionar, esto es, el éster de boronato y haluro en este lugar son disponibles para una reacción suzuki.
Los métodos de acoplamiento descritos en el esquema de reacción 5 pueden también usarse para acoplar un anillo C-D a un anillo B deseado, sin tener el anillo A en el lugar. Los anillos halo-NH2-B pueden acoplarse por medio de una reacción suzuki a un anillo de dioxaborolano C-D, y el grupo amina puede luego convertirse a un isocianato, por ejemplo o cualquier grupo deseado por acoplar el anillo A por medio del ligador deseado. Además, la amina puede protegerse, tal como con BOC-ON, mientras los substituyetes adicionales se acoplan al anillo B, previo al acoplamiento del anillo B a un anillo A (ver esquema de reacción 7) .
Esquema de reacción 6 Diversas substituciones R7 y R8 pueden colocarse en la porción del anillo C-D, ya sea en la posición 2 ó 4 del anillo C-D de los compuestos de las fórmula I y II, con o sin el sistema de anillo B-A enlazado, como se describe en el esquema de reacción 6. Por ejemplo, los compuestos 15 y 16 pueden hacerse por el método descrito en el esquema de reacción 6. Como se muestra, las substituciones de amino R7 y R8 pueden hacerse por hacer reaccionar el amino aril nitrógeno que contiene el compuesto biciclico 10 ó 14 con un grupo R deseado que tiene un grupo de partida ("LG") , adecuado para 1 reacción con un arilo NH2. Por ejemplo, un grupo metilo puede enlazarce covalentemente a la amina por medio de una reacción con yoduro de metilo. Similarmente, una substitución 2-dimetilamino puede obtenerse por medio de yoduro de metilo en exceso, o reactivo de metilación similar. La base puede o no puede ser necesaria, como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Similarmente, los ligadores de amida o sulfonamida pueden obtenerse en donde R7 ó R8 es un carbonilo activado o especie de sulfonilo, tal como un ácido o cloruro de sulfonilo y similares. X en el compuesto 10 es generalmente un haluro, tal como I, Br, o Cl como se describe previamente, o un boronato. Sin embargo, X puede ser un grupo de partida adecuado ("LG") , el cual puede ser necesario para protegerse durante la reacción para instalar el grupo R7 y/o R8, y desproteger el último para acoplarse al sistema de añilo C-D deado al sistema de anillo B-A deseado, utilizando métodos descritos en el esquema de reacción 5. Tal como se aprecia fácilmente por aquellos de habilidad en el arte.
Esquema de reacción 7 Diversas substituciones R10, R11 y R16 (designadas generalmente como grupos R" en los compuestos 18 y 20) pueden instalarse en el anillo B de las fórmula I y II, con o sin el sistema de anillo C-D enlazado, como se describe en el esquema de reacción 7. Por ejemplo, los compuestos 18 y 20 pueden hacerse por el método descrito en el esquema de reacción 7. Como se muestra, los compuestos 17 del anillo B de arilo yodados, tales como fluoruro, en una posición deseada para la substitución. Estos intermediarios (compuestos 17 y 19) pueden hacerse reaccionar con los grupos R" nucleofilicos deseados (substituciones R10, R11 y R16) , tales como alcoxidos, aminas y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como un hidruro o borohidruro, para enlazar covalentemente el grupo R" al anillo B. Alternativamente, el anillo B pueden tener un nucleófilo, tal como un hidróxido o una amina, la cual puede puede funcionalizarse además como se desee por medio de metodología de quimica estándar como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte.
Esquema de reacción 8 Diversas substituciones R , R , R y R (designadas generalmente como grupos R en los compuestos 22 y 24) pueden instalarse en el anillo A de las fórmula I y II, con o sin el sistema de anillo C-D enlazado, como se describe en el esquema de reacción 8. Por ejemplo, los compuestos 22 y 24 pueden hacerse por el método descrito en el esquema de reacción 8. Como se muestra, los compuestos 21 del anillo B de arilo yodados (o amino protegidos, los cuales no se muestran) y los compuestos 23 pueden contener grupos de partida adecuado en el anillo A, tal como haluro, sulfonato, ácido activado, éster, hidróxido y similares, en una posición deseada por substitución. Estos intermediarios (compuestos 21 y 23) puden hacerse con grupos R nucleofilicos deseado (substituciones R12, R13, R14 .y R16) , tales como alcoxidos, aminas y similares, en la presencia de una base adecuada, tal como una basa de amina terciaria o bases de bicarconato, hidruro o bases de borohidruro, hidróxido y bases de alcoxidos y bases fuertes como sea necesario, para enlazar covalentemente el grupo R al anillo A. Otros grupos R tales como anillos arilo, grupos acetileno y similares pueden enlazarse utilizando los métodos Suzuki u otra quimica de metal como se aprecia por alguien de habilidad en el arte. Alternativamente, el anillo A puede tener un nucleófilo, tal como un hidróxido o una amina, la cual puede funcionalizarse además como se desea por metodología de quimica estándar, como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Para aumentar la comprensión y apreciación de la presente invención, los siguientes métodos ejemplares y ejemplos específicos (reactivos de partida, intermediarios y compuestos de las fórmula I y II), se establecen. Se deberá apreciar que estos métodos y ejemplos son meramente para propósitos ilustrativos solamente y no se constituyen como limitantes del alcance de esta invención en cualquier manera.
Método Analíticos A menos de que se indique de otra manera todos los análisis CLAR se realizaron en un sistema Agilent Modelo 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies Zorbax SB-C8(5 µ) (4.6 x 150 mm; Parte no. 883975-906) corrida a 30°C con una relación de flujo de alrededor de 1.50 mL/min. La fase móvil usa el solvente A (H2O/0.1% TFA) y el solvente B (AcCN/0.1% TFA) con un gradiente a 11 min desde 5% hasta 100% AcCN. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 min a 5% de AcCN y un re-equilibrado de alrededor de 2.5 minutos (flujo) .
Método CL-EM: Las muestras se realizaron en un sistema CL-EMD de modelo Agilent 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies XDB-C8 (3.5 µ) (4.6 x 75 mm) a 30°C. La relación de flujo fue constante y está en el rango de alrededor de 0.75 mL/min hasta alrededor de 1.0 mL/min . La fase móvil usa una mezcla del solvente A (H2O/0.1% HOAc) y el solvente B (AcCN/0.1% HOAc) con un periodo de tiempo de 9 min para un gradiente desde 10% hasta 90% del solvente B. El gradiente se siguió por un periodo de tiempo de 0.5 min hasta un regreso a 10% del solvente B y un re-equilibrio de 10% del solvente B en 2.5 min (flujo) de la columna .
Método CLAR preparativo : Donde se indica, los compuestos de interés se purificaron por medio de CLAR de fase inversa usando una preparación Wilson utilizando uno de las siguientes dos columnas y métodos: (A) usando una columna 50 x 100 mm (Waters, Exterra, C18, 5 micrones) a 50 ml/min La fase móvil se usó como una mezcla del solvente A (H2O/10 mM de carbonato de amonio a pH de alrededor de 10, ajustado con NH4OH concentrado) y el solvente B (85:15 ACN/agua, 10 mM carbonato de amonio a pH de alrededor de 10 ajustado con NH4OH concentrado) . Cada corrida de purificación utiliza un gradiente de 10 minutos de 40% hasta 100% del solvente B seguido por un flujo de 5 minutos de 100% del solvente B. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos hasta 40% del solvente B. (B) usando una columna 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase móvil se usó como una mezcla del solvente A (H2O/0.1% TFA) y el solvente B (ACN/0.1% TFA) con un gradiente de 10 minutos a 5% hasta 100% del solvente B. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos a 5% ACN.
Espectros RMN de protones : A menos de que se indique de otra manera, todos los espectros 1H RMN se realizaron en un instrumento Varian serie Mercury 300 MHz o Bruker 400 MHz. En donde se caracterizan asi, todos los protones observados se reportaron como partes por millón (ppm) que resultan de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente indicado apropiado.
Espectros de Masa (EM) A menos de que se indique de otra manera, todos los datos del espectro de masa para los materiales de partida, intermediarios y/o compuestos ejemplares se reportan como masa/carga (m/z), que tiene un ion molecular (M+H+) . El ion molecular reportador se obtiene por el método de eliminación de electrorocio . Los compuestos que tienen un átomo isotópico, tal como bromuro y similares, se reportan de conformidad al patrón isotópico detectado, como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Los siguientes ejemplos representan diversos materiales de partida e intermediarios, los cuales pueden asistir en mejor comprensión y apreciación de los métodos ejemplares de los compuestos sintetizados de las fórmula I y II. Diversos métodos experimentales se emplean para sintetizar los compuestos de las fórmula I y II, como se describe más generalmente en los esquemas de reacción 1-8 de arriba, y se describen además en más detalle por los ejemplos representativos a continuación .
Método Experimental Al Ejemplo 1 Síntesis de N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3-(2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida: Etapa 1: Preparación de ácido 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico: El ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (10.0 g, 38.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (12.6 g, 49.6 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (2.8 g, 3.82 mmol), y KOAc (13.1 g, 134 mmol) se agregaron a un tubo sellado con tapa roscada. El tubo se purgó con N2, el DMF (116 mL) se agregó, y el tubo se selló. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con NaOH 2N y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo, luego se hace ácido hasta pH 3 con HCl 6N. El ácido 4-metil-3- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico se precipita como un sólido rosa pálido. El sólido se filtró, se enjuaga con agua, y se seca bajo alto vacio durante la noche para proporcionar el ácido 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico. EM m/z = 263 [M+l]+. Calculado para C?4H?9B04: 262 Etapa 2: Preparación de N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-meti1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida : El ácido 4-metil-3- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoico (300 mg, 1.14 mmol) y cloruro de tionilo (2.34 mL, 32.0 mmol) se calentaron hasta 80°C en un tubo sellado con tapa roscada durante 1 hora. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se concentra in vacuo, seguido por remoción azeotrópica del agua con tolueno. Al cloruro ácido crudo se le agregó 2-fluoro-5- ( trifluoromet il ) bencenamina (0.173 mL, 1.37 mmol), diclorometano (5.7 mL) , y trietilamina (varias gotas). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 3 veces, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo para resultar en la N- (2-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil ) -4-met il-3- (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida. EM m/z = 424 [M+l] + . Calculado para C2iH22BF4N03 : 423.
Etapa 3: N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida : La N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (135 mg, 0.321 mmol), 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina (84 mg, 0.353 mmol), cloruro de [l,l'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (23.5 mg, 0.0321 mmol), Na2C03 (2M en agua, 0.482 mL) , y 1,4-dioxano (2.35 mL) se combinaron en un tubo sellado con tapa roscada y se agitan a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces, luego CH2C12 dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea automatizada (CH2C12 y gradiente 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) para proporcionar la N- (2-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil) -4 -metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida . EM m/z = 455 [M+l] + . Calculado para C2 H?8F4N40: 454.
Ejemplo 2 Síntesis de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2-(metilamino) quinazolin-6-il)benzamida: Etapa 1: Preparación de ácido 4-metil-3- (4 , 4 ,5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzoico El ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (10.0 g, 38.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (12.6 g, 49.6 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (2.8 g, 3.82 mmol), y KOAc (13.1 g, 134 mmol) se agregaron a un tubo sellado con tapa roscada. El tubo se purgó con N2, DMF (116 mL) se agregó, y el tubo se selló. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con NaOH 2N y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo 5 veces con acetato de etilo, luego se hace acida hasta pH 3 con HCl 6N . El ácido 4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico se precipita como un sólido rosa pálido. El sólido se filtró, se enjuaga con agua, y se seca bajo alto vacio durante la noche para proporcionar el ácido 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico. EM m/z = 263 [M+l]+; Calculado para C?4H?gB04: 262.
Etapa 2: Preparación de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida: El ácido 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (200 mg, 0.763 mmol) se disolvió en DMF (1.84 mL) , y 4-cloro-3- (trifluorometil) bencenamina (137 mg, 0.700 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.300 mL, 1.72 mmol), y HATU (279 mg, 0.735 mmol) se agregaron sucesivamente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea automatizada (100% hexanos hasta 4:1 hexanos : acetato de etilo) para proporcionar la N- (4 -cloro-3- (trifluorometil) fenil) - -meti1-3- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida. EM m/z = 440; Calculado para C2?H22BClF3N03: 440.
Etapa 3: Preparación de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-meti1-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida : La N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (180 mg, 0.409 mmol), 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina (107 mg, 0.450 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (30 mg, 0.0409 mmol), Na2C03 (2M en agua, 0.614 mL) , y 1,4-dioxano (2.73 mL) se combinaron en un tubo sellado con tapa roscada y se agita a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces, luego CH2C12 una vez. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia automatizada (CH2C12 y gradiente 90:10:1 CH2C12:CH30H:NH0H) para proporcionar la N- (4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il)benzamida. EM m/z = 471. Calculado para C24H?8ClF3N40: 471. Los siguientes ejemplos 3-8 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Al y Ejemplo 1, utilizando un método de cloruro ácido para la etapa 2.
Los siguientes ejemplos 9-14 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Al y Ejemplo 2, utilizando un reactivo de acoplamiento ácido-amina convencional, tal como HOBT, HATU, y los similares, en etapa 2.
Método Experimental ?2 R=PS-DEAM Ejemplo 15 Síntesis de 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil)benzamida La dietanolamina soportada en poliestireno (PS-DEAM, 1.64 mmol/g, 5.7 g, 9.3 mmol) se mezcló con ácido 4-boronobenzoico (2.0 g, 6.0 mmol) en 85 mL THF anhidro. Después de 1 h, el THF se removió por filtración, y el sólido se enjuaga veces con THF. Una porción del sólido resultante (2.4 g) se mezcló con 3-trifluorometil anilina (1.8 mL, 14 mmol), DIC (2.2 mL, 14 mmol), y HOBT (1.9 g, 14 mmol) en 15 mL de NMP en un tubo fritado sellado. La mezcla se agitó durante 12 h, y el sólido se enjuaga trea veces con NMP, cinco veces con THF, y cinco veces con diclorometano para dar un sólido amarillo. Una porción de este material (0.20 g) se mezcló con 2-amino-6-bromo quinazolina (0.030 g, 0.13 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.009 g, 0.008 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 0.27 mL, 0.54 mmol), 1.3 mL THF y 0.3 mL EtOH y se calienta hasta 70°C durante 24 h. La mezcla se enfrió y se filtró, y el producto filtrado se concentra in vacuo para resultar un sólido crudo. La mezcla cruda se purificó por cromatografia de gel de silice (acetona/cloruro de metileno + trietilamina) para dar el producto deseado. EM (m/z) : 409.0 (M+H)+. Calculado para C22H?5F3N0- 408.38.
Método Experimental B Ejemplo 16 Síntesis de N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3-(2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida: Etapa lj Preparación de N- (4-fluoro-3- (trifluoroittetil) fenil) -3-yodo-4-metilbenzamida : El ácido 3-yodo-4-metil benzoico (200 mg, 0.763 mmol) y cloruro de tionilo (4.5 mL, 612 mmol) se calentaron hasta 80°C en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador con reflujo durante 1 hr. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotatorio y luego alto vacio durante 10 minutos. El residuo se disolvió en CH2C12 (7.6 mL) , y luego el matraz se cargó con trietilamina (0.21 mL, 1.53 mmol) y 4-fluoro-3- (trifluorometil) bencenamina (0.916 mmol, 0.118 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 hrs. Una vez completado, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia automatizada (100% CH2C12) para resultar la N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -3-yodo-4-metilbenzamida. EM m/z = 421 [M-2H]", 422 [M-H]". Calculado para C?5H?0F4INO3 : 423 Etapa 2: Preparación de N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida : La N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -3-yodo-4- metilbenzamida (346 mg, 0.818 mmol), bis (pinacolato) diboro (270 mg, 1.06 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (60 mg, 0.082 mmol), y KOAc (281 mg, 2.86 mmol) se combinaron en un tubo sellado con tapa roscada. El tubo se purgó con nitrógeno, y luego DMF o dimetilacetamida (2.5 mL; DMA) se agregó. El tubo se selló y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 10 hrs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución de CH2C12 se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentra in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia automatizada (100% CH2C12) para resultar en la N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida. EM m/z = 424 [M+H] + . Calculado para C2?H22BF4N03: 423.
Etapa 3: N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida : La N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (140 mg, 0.331 mmol), 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina (63 mg, 0.265 mmol), cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (19.4 mg, 0.0265 mmol), y K2C03 (58.5 mg, 0.424 mmol) se combinaron en un tubo sellado con tapa roscada. El recipiente se purgó con nitrógeno y luego CH3CN (2.65 mL) y agua (0.83 mL) se agregaron. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluye con CH2C12. La solución de diclorometano se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia automatizada (gradiente 9:1 hasta 1:1 hexanos : acetato de etilo gradient) para proporcionar la N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida como un sólido color durazno pálido. EM m/z = 455 [M+H]+; Calculado para C24H?8F4N40: 454. Los siguientes ejemplos 17-49 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental B y Ejemplo 16.
Método Experimental Cl Ejemplo 51 Síntesis de 3- (l-hidroxi-7-isoquinolinil) -N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1. 3-yodo-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida : El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar a aquel descrito en Ejemplo 16, etapa 1, para resultar el compuesto del titulo como un sólido blanco. E (ES+): 392 (M+H)+. Calculado para C14H9F3INO- 391.13.
Etapa 2. ácido 3-((3- (trifluorometil) fenil) carbamoil) fenilborónico: A una solución de 3-yodo-N-(3- ( trifluorometil ) fenil ) benzamida (0.43 g, 1.1 mmol) en 30 mL de THF seco bajo argón a 0°C se le agregó MeMgCl (solución 3.0 M en THF, 1.9 mL, 5.6 mmol) lentamente gota a gota. La solución amarillo claro resultante se agitó durante 45 min, y se enfria hasta -78°C, y el t-BuLi (solución 1.7 M en pentano, 3.3 mL, 5.6 mmol) se agregó lentamente gota a gota. La solución se dejó agitar durante 5 minutos, y el trimetoxiborano (1.2 mL, 10 mmol) se agregó lentamente gota a gota. La solución se dejó agitar durante 90 min. y luego se selló y se colocó en un congelador a 0°C durante la noche. La reacción se apagó por la adición de 5 ml de sulfito de sodio acuoso saturado y 25 ml de bisulfato de sodio acuoso al 10%. Se agregó sulfito de sodio acuoso saturado adicional hasta que desaparece el color amarillo. El material acuoso se extrajo cuatro veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron. La purificación por cromatografia de gel de silice (diclorometano/metanol) proporciona el compuesto del titulo como un sólido espumoso amarillo. EM(ES+): 310.1 (M+H)+. Calculado para C?4HnBF3N03 : 309.05.
Etapa 3_. 3- (l-hidroxi-7-isoquinolinil) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida: Una mezcla de ácido 3-((3- (trifluorometil) fenil) carbamoil) fenilborónico (0.050 g, 0.16 mmol), 7-bromoisoquinolin-l-ol (0.036 g, 0.16 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0056 g, 0.005 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 0.16 mL, 0.32 mmol), 0.2 mL EtOH, y 1 mL tolueno se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó a EtOAc y 2.0 M carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se seca con Na2S0 , se filtró, y concentró. La purificación por cromatografia de gel de silice (diclorometano/acetona) proporciona el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM(ES+): 409.0 (M+H)+. Calculado para C23H15F3N202- 408.37. Los siguientes ejemplos 52-53 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Cl y Ejemplo 51.
Método Experimental C2 Ejemplo 54 Síntesis de 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa V ácido 3- ( (2- (piperidin-1-il) -5- (trif luorometil) fenil) carbamoil) fenilborónico: Una solución de ácido 3-boronobenzoico (0.12 g, 0.72 mmol), 2- (piperidin-1-il) -5- (trif luorometil) bencenamina (0.19 g, 0.80 mmol), EDC (0.15 g, 0.80 mmol), HOBT (0.11 g, 0.80 mmol) en 2.4 mL DMF se calentó hasta 80°C con un condensador a reflujo enfriado con agua durante 17 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se lavó una vez con HCl 1N y salmuera, se seca con Na2S04, se filtró, y concentró. La purificación por cromatografia de gel de silice (diclorometano/metanol) proporciona el compuesto del titulo como un polvo blanco opaco. EM(ES+) : 393.2 (M+H)+. Calculado para Ci9H2oBF3N203- 392.18.
Etapa 2. 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( 1-piperidinil) -5-( trifluorometil) fenil) benzamida: Sintetizado en una forma similar al Ejemplo 50, Etapa 3 para resultar en el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. EM(ES+): 492.2 (M+H)+. Calculado para C27H24F3N50- 491.51.
Método Experimental C3 Ejemplo 55 N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -5- (dimetilamino) -1- naftalensulfonamida El carbonato de sodio (2 M en agua, 1.1 ml, 2.19 mmol) se agregó a una solución de 6-bromoquinazolin-2-amina (0.164 g, 0.73 mmol) y ácido 3- (5-dimetilaminonaftaleno-1-sulfonilamino) benzeneborónico (0.285 g, 0.77 mmol) en tolueno (20 mL) y etanol (4 mL) . El tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.046 g, 0.04 mmol) se agregó y la mezcla se calentó durante la noche a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentra. El material crudo se purificó por medio de cromatografia de columna sobre gel de silice (elución de gradiente con 5-100% (90:10:1, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -diclorometano) para resultar en la N- ( 3- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -5- (dimetilamino) -1-naftalensulfonamida como un sólido amarillo. EM (MH+) 470.1; Calculado para C26H23N502S - 469.
Método Experimental DI Ejemplo 56 Síntesis de 3- (2-Amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida Etapa 1 : 3-yodo-4-meti1-N- (2-metil-3- (2- morfolinoacetamido) fenil) benzamida Un tubo resellable se cargó con ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (0.4 g 1.5 mmol) y cloruro de tionilo (4.0 ml, 46.2 mmol). El recipiente se purgó con argón y se sella. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y luego se concentra hasta un sólido café. El sólido se disolvió en 6 ml de CH2C12, y se agrega a una solución de la N- (3-amino-2-metilfenil) -2-morfolinoacetamida (0.41 g, 1.6 mmol) en 4 ml de CH2C12. A esto se le agregó entonces trietilamina (0.62 ml, 0.46 g, 4.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró, se lava con CH2C12 y se seca bajo alto vacio para resultar en la 3-yodo-4-metil-N- (2-metil-3- (2-morfolinoacetamido) fenil) benzamida como un sólido blanco. EM m/z = 494.0 [M+H ] J Calculado para C2?H24IN303: 493.
Etapa 2: 3- (2-Amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- ( (4- morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida A una suspensión de 3-yodo-4-metil-N- ( 2-met il-3- (2-morfolinoacetamido) fenil) benzamida (0.30g, 0.6 mmol) en 4 ml de CH3CN y 4 ml de H20 se agregó 6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) quinazolin-2-amina (0.18 g, 0.7 mmol), carbonato de potasio (0.42 g, 3.0 mmol) y aducto de diclorometano dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.044 g, 0.1 mmol) . La reacción se agitó a 45°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20. La emulsión resultante se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 saturado, H20 y salmuera, y luego se secan sobre MgS04. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH2C12 y el producto se trituró con MeOH. El sólido se filtró, se lava con MeOH y se seca para resultar en la 3- (2-amino-6-quinazolinil ) -4-metil-N- (2-meti1-3- ( (4-morfolinilacetil ) amino) fenil) benzamida como un sólido color canela. EM m/z = 511.2 [MH-H]+; Calculado para C29H30N6O3: 510.
Ejemplo 57 Síntesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1: 2-fluoro-5-yodo-N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar al método descrito en Ejemplo 161, etapa 1 (Método Experimental D2 - abajo) proporcionando la 2-fluoro-5-yodo-N- (3- (trifluorometil ) fenil) benzamida como un sólido blanco. EM(ES+): 408 (M-H)". Calculado para C?4H8F4INO- 409.12 Etapa 2: 2- (2- (dimetilamino) etoxi) -5-yodo-N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida A una mezcla de NaH (60% en aceite mineral, 0.022 g, 0.54 mmol) en DMF se le agregó N,N-dimetiletanolamina (0.24 mL, 2.4 mmol) seguido por 2- fluoro-5-yodo-N- (3- ( trifluorometil ) fenil) benzamida (0.20 g, 0.49 mmol) . La reacción se selló y se calentó hasta 100°C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y agua se agregó para dar un precipitado. La filtración suministró el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM(ES+) : 479 (M+H)+. Calculado para C?8H?8I F3N202- 478.25.
Etapa 3: 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida El compuesto del titulo se preparó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 56 al usar aducto de diclorometano de bis (difenilfosfino ) ferroceno ] paladio (II) y carbonato de sodio acuoso en dioxano, y al proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. EM(ES+): 496.2 (M+H) + . Calculado para C26H22F3N502-495.50.
Ejemplo 58 Síntesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (l-metil-4-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3-tiofencarboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir de ácido 5-bromo-3-t iofencarboxilico (preparado por un método similar a aquel descrito en " Subst itut ion reactions of 3-thenoic acid" por Campaigne, E. E.; Bourgeois, R. C, J. Am . Chem. Soc. 76, 2445-2447, 1954) y 3- ( l-metilpiperidin-4-il ) -5- ( tri fluoromet il ) bencenamina por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental DI y Ejemplo 56. EM m/z = 512.2 [M+H] + . Calculado para C26H24F3N5OS : 511.56. Los siguientes ejemplos 59-160 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Di y Ejemplos 56, 57 y 58.
Método Experimental D2 Ejemplo 161 Síntesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (metiloxi) -N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1_. 5-cloro-2-metoxi-N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida: A una solución de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (2.5 g, 13 mmol) en 20 ml de diclorometano a 0°C se agregó 2 gotas de DMF seguido por cloruro de oxalilo (1.5 ml, 17.5 mmol).
Después de 4 h, la solución amarillo claro se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo ligero. Una porción de este material se trató con 3- (trifluorometil) bencenamina (0.28 ml, 2.25 mmol) en 1 ml THF seco. Se forma un precipitado espeso. Después de 1 h, la mezcla se dividió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S0 , se filtró, y concentró para dar un sólido. La trituración tres veces con MeOH proporciona el producto deseado como un sólido blanco. EM (m/z) : 330 (M+H)+. Calculado para C?5HnClF3N02: 329.70.
Etapa 2_. 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (metiloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida: A una mezcla de 6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (0.18 g, 0.68 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil (0.024 g, 0.060 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.023 mmol), y K3P04 (0.19 g, 0.91 mmol) en 2.3 mL tolueno se agregó 5-cloro-2- metoxi-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (0.15 g, 0.46 mmol) y 1 gota de agua. El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 100°C durante 60 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de celite, se enjuaga con EtOAc. La remoción del solvente in vacuo dio un residuo amarillo que se purificó por cromatografia de gel de silice (diclorometano/metanol) . El sólido resultante se mezcló con MeOH, se filtra y se colecta para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM (m/z): 439.1 (M+H)+. Calculado para C23H17F3N402 : 438.40.
Ejemplo 162 Sintesis de 1- (4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metilfenil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) -2-imidazolidinona Etapa 1. Sintesis de 1- (4-bromo-3-metilfenil) imidazolidin-2-ona : El compuesto del titulo se preparó en una forma similar a aquel descrito en J. Med. Chem. 3661, 2000. A una solución de 4-bromo-3-metilbencenamina (3.0 g, 16 mmol) en 32 mL de THF a 0°C se le agregó l-cloro-2-isocianatoetano (1.5 mL, 17 mmol) . La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 12h, y luego se enfrió hasta 0°C y NaH (60% en aceite mineral, 1.4 g, 34 mmol) se agregó en pequeñas porciones durante 30 min. La mezcla se calentó hasta 70°C bajo nitrógeno con un condensador a reflujo enfriado con agua. Se agregaron 20 ml de THF para mejorar la agitación. Después de un total de 1.5 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se agregó al agua y diclorometano, y la acuosa se acidificó con HCl 1N hasta un pH de alrededor de 1. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, una vez con EtOAc, y luego se filtró, se enjuaga el sólido con MeOH, para resultar en el compuesto del titulo como un polvo blanco. EM (m/z) : 254.9 (M+H)+; Calculado para C?0HnBrN2O- 255.11.
Etapa 2_. 1- (4-bromo-3-metilfenil) -3- (3- (trifluorometil) fenil) imidazolidin-2-ona : A una mezcla de 1- ( 4-bromo-3-metilfenil ) imidazolidin-2-ona (0.20 g, 0.78 mmol), 9,9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xantano (0.034 g, 0.060 mmol), Pd(OAc)2 (0.026 g, 0.039 mmol), y Cs2C03 (0.38 g, 1.2 mmol) en 1.5 mL de dioxano se agregó l-bromo-3-(trifluorometil) benceno (0.43 mL, 3.1 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 100°C durante 17 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de celite, se enjuaga con diclorometano. La remoción del solvente in vacuo dio un residuo café que se purificó por cromatografia de gel de silice (metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. EM (m/z): 400 (M+H)+; Calculado para C17H?4BrF3N20- 399.21.
Etapa 3. 1- ( 4- (2-amino-6-quinazolinil ) -3-metilfenil ) -3-( 3- (trifluorometil ) fenil) -2-imidazolidinona: El compuesto del titulo se preparó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 161, etapa 2, excepto que la filtración a través de celite se realizó por 1:1 MeOH/CH2Cl2, para obtener el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM (m/z): 464.1 (M+H)+; Calculado para C25H20F3N5O: 463.45. Los siguientes ejemplos 163-164 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental D2 y Ejemplos 161-162.
Método Experimental D3 Ejemplo 165 Síntesis de 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2-piridinecarboxamida Etapa 1. 4-cloro-N- (3- (trifluorometil) fenil) picolinamida : A una solución de cloruro de 4-cloropicolinilo (preparado por un procedimiento similar descrito en Gudmundsson et al. Syn. Comm., 27, 861, 1997) (3.1 g, 18 mmol) en 10 mL de THF a 0°C se agregó 3- (trifluorometil) bencenamina (2.2 mL, 18 mmol). La mezcla espesa se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un sólido. La purificación por cromatografia de gel de silice (EtOAc/hexanos) proporciona el compuesto del titulo deseado como un sólido blanco. EM (m/z): 301 (M+H)+; Calculado para d3H8ClF3N20- 300.66.
Etapa 2. 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2-piridinecarboxamida : De conformidad con el método descrito en la literatura (Synlett 1999, 45), a una mezcla de 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0.10 g, 0.37 mmol), 4-cloro-N-( 3- (trif luorometil )f enil ) picolinamida (0.092 g, 0.31 mmol), y tri-o-toluilfospina (0.018 g, 0.061 mmol) en 1 mL de DME se le agregó carbonato de potasio (2.0 M solución en agua, 0.41 mL, 0.83 mmol) y Pd(OAc)2 (0.010 g, 0.015 mmol). La reacción se selló y se calentó hasta 100°C durante 48 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, agua, y NaOH 1N y se filtró a través de celite, se enjuaga con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un sólido. La purificación por cromatografia de gel de silice (DCM/ MeOH) dio un sólido que se suspendió en MeOH y se filtró para dar el producto deseado como un sólido amarillo. EM (m/z) : 410.1 (M+H)+; Calculado para C?2H14F3N50: 409.36. El siguiente Ejemplo 166 se preparó por un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 165.
Método Experimental El Ejemplo 167 Sintesis de 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d] pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1 : ácido 4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) benzoico A una mezcla de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (5.00 g, 19.1 mmol, 1.0 equiv) , bis (pinacolato) diboro (5.80 g, 22. 91 mmol, 1.2 equiv) , y acetato de potasio (5. 60 g, 57.3 mmol, 3.0 equiv) en DMSO (70 ml) , se agregó aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (421 mg, 0.573 mmol, 0.03 equiv) . La mezcla se calentó a 80 °C hasta que el material de partida se consumió. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 200 ml) . Después de extraer con 2N NaOH, las fracciones acuosas se combinaron y acidificaron con HCl 6N hasta pH 5-6. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el ácido 4-metil-3- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico. EM (M+H+) 263; Calculado para C?4H?9B04: 262.1.
Etapa 2: 4-metil-3- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2- il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Una mezcla de ácido 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (200 mg, 0.763 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de tionilo (2.0 mL) se calentó a 75°C durante lh. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en CH2C12 (5.0 mL) . A la solución se le agregó 3- (trifluorometil) bencenamina (104 µL, 0.840 mmol, 1.1 equiv) y trietilamina (319 µL, 2.29 mmol, 3.0 equiv). Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentración in vacuo, la 4-metil-3- (4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (M+H+) 406; Calculado para C2?H23BF3N03: 405.2.
Etapa 3: 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d]pirimidin-6- il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida A una mezcla de 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (186 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv), 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d]pirimidin-2-amina (100 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se agregó DMF (5.0 mL) y H20 (1.0 mL) . La mezcla se calentó a 70 °C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 25 mL) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar en la 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida. EM (m/z) = 438.1 (M+H+) ; Calculado para C23H18F3N50: 437.2 Ejemplo 168 Sintesis de 2-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1: ácido 2-metil-3- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3,2- dioxaborolan-2-il) benzoico A una mezcla de ácido 3-yodo-2-metilbenzoico (5.00 g, 19.1 mmol, 1.0 equiv), bis (pinacolato) diboro (5.80 g, 22.91 mmol, 1.2 equiv), y acetato de potasio (5.60 g, 57.3 mmol, 3.0 equiv) en DMSO (70 mL) , se agregó aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (421 mg, 0.573 mmol, 0.03 equiv). La mezcla se calentó a 80°C hasta que el material de partida se consumió. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 200 ml) . Después de extraer con NaOH 2N, las fracciones acuosas se combinaron y acidificaron con HCl 6N hasta pH 5-6. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el ácido 2-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico. EM (m/z) = 263 (M+H+) ; Calculado para d4H?9B04 - 262.1.
Etapa 2: 2-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2- dioxaborolan-2-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Una mezcla de ácido 2-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzoico (200 mg, 0.763 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de tionilo (2.0 mL) se calentó a 75°C durante lh. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en CH2C12 (5.0 ml ) . A la solución se le agregó 3- ( trifluoromet il ) bencenamina (104 µL, 0.840 mmol, 1.1 equiv) y trietilamina (319 µL, 2.29 mmol, 3.0 equiv) . Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentración in vacuo, la 2-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -N- (3- (trifluorometil ) fenil ) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (m/z) = 406 (M+H+) ; Calculado para C2?H23BF3N03 - 405.2 Etapa 3: 2-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3- d] pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida A una mezcla de 2 -metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -N- (3- ( trifluorometil ) fenil) benzamida (186 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv), 6-bromo-N-metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2-amina (100 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se le agregó DMF (5.0 mL ) y H20 (1.0 mL) . La mezcla se calentó a 70°C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (alrededor de 25 ml ) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar en la 2-met il-3- ( 2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin- 6-il) -N- ( 3- ( trifluorometil ) fenil ) enzamida . EM (m/z) = 438.1 (M+H+) ; Calculado para C23H18F3N50 - 437.2.
Ejemplo 169 Sintesis de ? 4- ( (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) carbonil) -6- (1 , 1-dimetiletil) -3 , -dihidro-2 (ÍH) -quinoxalinona Etapa 1: N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2-cloroacetamida A una solución de 4-tert-butil-2-nitrobencenamina (3.04 g, 15.67 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 (90 mL) a 0°C se le agregó cloruro de cloroacetilo (1.63 mL, 20.4 mmol, 1.3 equiv) seguido por trietilamina (5.40 mL, 23.5 mmol, 2.5 equiv) . Después de Ih, la solución se entibió hasta 25°C y se permite agitar hasta que la reacción se completó. La solución se lavó con agua y se secó con Na2S0 . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (9:1 hexanos : EtOAc) para resultar en la N- ( 4 -tert-but il-2-nitrofenil) -2-cloroacetamida. EM (MH+) 271; Calculado para C?2H?5ClN203 : 270.1.
Etapa 2: N- (2-amino-4-tert-butilfenil) -2-cloroacetamida Una mezcla de N- ( 4-tert-butil-2-nitrofenil ) -2-cloroacetamida (480 mg, 1.78 mmol, 1.0 equiv) y catalizador Adam (20 mg) en EtOAc (15 ml ) se expuso a una atmósfera de H2 (globo) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo para resultar en la N- ( 2-amino-4-tert-but ilfenil ) -2-cloroacetamida , que se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 241; Calculado para C?2H? ClN20: 240.1 Etapa 3: 7-bencil-5-bromo-2 , 3-difenilfuro [2 , 3-b] piridin- 4(7H)-ona (2) Una mezcla de ácido 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzoico (200 mg, 0.763 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de tionilo (2.0 ml ) se calentó a 75°C durante lh. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en CH2C12 (5.0 ml) . A la solución se le agregó N- ( 2-amino-4 -tert-butilfenil ) -2-cloroacetamida (202 mg, 0.840 mmol, 1.1 equiv) y trietilamina (319 µL, 2.29 mmol, 3.0 equiv) . Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentración in vacuo, la N- ( 5-tert-but il-2- ( 2-cloroacetamido ) fenil ) -4 -metil-3- (4,4,5, 5-tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 485; Calculado para C26H34BC1N204: 484.2 Etapa 4: ' 4- ( (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4- metilfenil) carbonil) -6- (1 , 1-dimetiletil) -3 , 4-dihidro- 2 (ÍH) -quinoxalinona A una mezcla de N- ( 5-tert-butil-2- (2- cloroacetamido) fenil) -4 -metil-3- (4,4,5, 5-tet ramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (223 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv), 6-bromoquinazolin-2-amina (93 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto dicloro [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se agregó DMF (5.0 mL) y H20 (1.0 mL) . La mezcla se calentó a 70°C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 25 mL) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:1 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar M-((3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metilfenil ) carbonil) -6- (1, 1-dimetiletil ) -3, 4-dihidro- 2 (ÍH) -quinoxalinona . EM (M+H+) 466.2; Calculado para C28H27N502 - 465.2. Los siguientes ejemplos 170-192 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental El y Ejemplos 167-168.
Método Experimental E2 Ejemplo 193 N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d] pirimidin-6-il) benzamida Etapa 1. Preparación de 6-bromo-N-metilpirido [2 , 3- d]pirimidin-2-amina Etapa a: 5-bromo-2-fluoronicotinaldehido A una solución de diisopropilamina (9.6 ml, 68.6 mmol, 1.1 equiv) en THF (90 ml) a 0°C, se agregó n-BuLi (27.9 ml, 2.5 M en hexanos). Después de 20 min, la solución se enfrió hasta -78°C y se diluye con THF (90 ml). Una solución de 2-fluro-5-bromo-piridina (11.1 g, 63.2 mmol, 1.0 equiv) en THF (90 ml) se agregó por medio de un embudo de adición durante ca. 15 min. Después de 1.5 h, el formiato de etilo (10.3 ml, 127 mmol, 2.0 equiv) se agregó gota a gota y la solución se agitó durante 1 h antes de apagar con una mezcla 1:1 de cloruro de amonio acuoso saturado y ácido acético (18 ml) . La mezcla espesa resultante se entibió hasta 25°C y el Na2S04 (ca. 20 g) se agrega. Después del filtrado y concentración in vacuo, el sólido resultante se recristalizó a partir de CH2C12 para resultar en el 5-bromo-2- fluoronicotinaldehido . EM (MH+) 204; Calculado para C6H3BrFNO: 204.0.
Etapa b: 6-bromo-N-metilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2-amina A una mezcla de 5-bromo-2-fluoronicotinaldehido (300 mg, 1.47 mmol, 1.0 equiv) y clorohidrato de 1-metilguanidina (193 mg, 1.76 mmol, 1.2 equiv) en MeCN (18 ml ) se agregó trietilamina (0.61 ml, 4.41 mmol, 3.0 equiv). La mezcla se expuso a radiación de microondas durante 10 min a 180°C. Después de concentrar in vacuo, el residuo resultante se tomó en CH2C12 (ca. 25 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar la capa orgánica con Na2S04, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar en la 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina . EM (MH+) 239; Calculado para C8H7BrN4 - 239.1.
Etapa 2. Preparación de ácido 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d]pirimidin-6-il) benzoico A la 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina (115 mg, 0.49 mmol), ácido 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (ver Métodos Experimentales A o El para la preparación de éster borónico) (128 mg, 0.49 mmmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.0025 mmol), y Na2C03 (156 mg, 1.47 mmol) se agregó CH3CN (1.8 mL) y agua (1.8 mL) . La mezcla se agitó durante 15 horas a 90°C, se diluye con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con TFA (pH~6) y el sólido resultante se filtró para resultar en el ácido 4- metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzoico como un sólido amarillo. EM m/z = 295 [M+l]+. Calculado para C?6H?4N402: 294.32.
Etapa 3. Preparación de N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 ,3-d]pirimidin-6- il) benzamida Al ácido 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzoico (90 mg, 0.31 mmol) se agregó S0C12 (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 2.5 horas a 90°C y se concentra. Al cloruro ácido resultante, la N-(3- (dimetilamino) propil) -N-metil-4- (trifluorometil) benceno-1, 2-diamina (83 mg, 0.30 mmol), y NaHC03 (exceso grande) se le agregó CHC13 (1 ml) . La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción cruda se purifica por CCD preparativa (90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para resultar en la N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida como un sólido amarillo claro. EM m/z = 552 [M+l] + . Calculado para C29H32F3N70: 551.62. Los siguientes ejemplos 194-195 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental E2 y Ejemplo 193.
Método Experimental Fl Ejemplo 195a Etapa 1: N- (3-bromo-2 , 4 , 6-trimetilfenil) -3- (trifluorometil) benzarmida A una solución de 3-bromo-2, 4 , 6-trimetilbencenamina (200 mg, 0.934 mmol, 1.0 equiv) en CHC12 (5.0 ml) se agregó cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo (214 mg, 1.03 mmol, 1.1 equiv) seguido por trietilamina (390 µL, 2.80 mmol, 3.0 equiv) . Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentración in vacuo, la N- (3-bromo-2 , 4, 6-trimetilfenil) -3- ( trifluorometil) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 386; Calculado para C2iH23BF3N03: 385.0.
Etapa 2: 'N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2 , 4 , 6-trimetilfenil) - 3- (trifluorometil)benzamida A una mezcla de 6- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (186 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv) , N- (3-bromo-2, 4, 6-trimetilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida (100 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se agregó DMF (5.0 mL) y H20 (1.0 mL) . La mezcla se calentó a 70°C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 25 ml) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos: EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2,4, 6-trimetilfenil) -3- (trifluorometil)benzamida. EM (MH+) 451.1; Calculado para C25H21F3N40: 450.2.
Método Experimental Gl Ejemplo 196 Sintesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (trifluorometilfenil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1: Preparación de N- (3-cloro-4- (trifluorometil) fenil) - 3- (trifluorometil) benzamida El cloruro de 3- (trifluorometil ) benzoilo (1.1 ml, 7.31 mmol) se agregó a la 3-cloro-4-( trifluoromet il ) bencenamina (1.1 g, 5.62 mmol) en CH2C12 (25 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego el NEt3 (1.17 ml , 8.34 mmol) se agregó. Después de agitar durante 8h, la mezcla se concentró y el residuo crudo se purificó por cromatografia instantánea sobre silice, al eluir con 3 % MeOH/CH2Cl2 para resultar en el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM m/z = 366 [M-H]V Calculado para C?5H8ClF6NO: 367.
Etapa 2: N- (3- (4 , 4 , 5 ,5-tetrametil-l, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) -4- (trifluorometil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida Este intermediario se preparó al usar las condiciones para la preparación de 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -4- (trifluorometil) bencenamina, con N-(3-cloro-4- (trifluorometil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida (de la etapa 1 arriba) usada en lugar de 3-cloro-4- (trifluorometil) bencenamina. EM m/z = 460 [M+H]+. Calculado para C2?H20BF6NO3 : 359.
Etapa 3 - Preparación de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (trifluorometilfenil) -N- (3- (trifluorometil) fenil)benzamida La reacción Suzuki entre N- ( 3- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -4- (trifluorometil) fenil) -3-(trifluorometil) benzamida y 6-bromoquinazolin-2-amina (Ejemplo 722) se realizó al usar DMF en lugar de CH3CN (10% Pd(dppf)Cl2, K2C03, DMF/H20, 60°C, 2.5 h) . La reacción proporciona el compuesto del titulo como un sólido de color durazno. EM m/z = 477 [M+H]+. Calculado para C23H?4F6N40: 476.
Método Experimental Hl Ejemplo 197 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3-(trifluorometil) benzamida Etapa 1: 2-metil-3- ( , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3 ,2-dioxaborolan-2- il)bencenamina A una mezcla de 3-yodo-2-metilbencenamina (4.45 g, 19.1 mmol, 1.0 equiv), bis (pinacolato) diboro (5.80 g, 22.91 mmol, 1.2 equiv), y acetato de potasio (5.60 g, 57.3 mmol, 3.0 equiv) en DMSO (70 mL) , se agregó aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (421 mg, 0.573 mmol, 0.03 equiv). La mezcla se calentó a 80°C hasta que el material de partida se consumió. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 200 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentrar in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (3:1 hexanos : EtOAc hasta 1:3 hexanos : EtOAc) para proporcionar 2-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina. EM (M+H+) 234; Calculado para C13H20BNO2: 233.2 Etapa 2: N- (2-metil-3- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan- 2-il) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida A una solución de 2-metil-3- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina (178 mg, 0.763 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 (5.0 mL) , se agregó cloruro de 3-(trifluorometil) benzoilo (214 mg, 1.03 mmol, 1.1 equiv) seguido por trietilamina (390 µL, 2.80 mmol, 3.0 equiv). Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S0 y concentración in vacuo, la N- (2-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -3-(trifluorometil) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (M+H+) 406; Calculado para C21H23BF3N03: 405.2.
Etapa 3: N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida A una mezcla de N- (2-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida (186 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv), 6-bromoquinazolin-2-amina (93 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto de dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se le agregó DMF (5.0 ml) y H0 (1.0 ml) . La mezcla se calentó a 70°C por alrededor de 6 hrs. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 25 ml) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos:EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar en la N-(3-(2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida. EM (M+H+) 423.1; Calculado para C23H?8F3N50: 422.1.
Ejemplo 198 Sintesis de N-2-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2 , 3-d]pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (A2 = N) A una mezcla de N- ( 2-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -3- ( trifluorometil ) benzamida (186 mg, 0.460 mmol, 1.1 equiv) , 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina (100 mg, 0.418 mmol, 1.0 equiv), carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmol, 3.0 equiv), y aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio diclorometano (31 mg, 0.0418 mmol, 0.1 equiv), se agregó DMF (5.0 ml ) y H20 (1.0 ml). La mezcla se calentó a 70°C por alrededor de 6 hrs. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOAc (ca. 25 ml) . La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con Na2S04. Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (1:3 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar en la N-2-metil-3- (2- (metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-(3- (trifluorometil) fenil) benzamida . EM (MH+) 438.1; Calculado para C23H18F3N50 - 437.2. Los siguientes ejemplos 199-224 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Hl 20 y Ejemplos 200 y 201.
Método Experimental II Ejemplo 225 Sintesis de 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4 ,5-dimetil-l , 3-tiazol-2-il) -4-metilbenzamida El ácido 3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilbenzoico (0.060 g, 0.21 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo puro (0.5 ml) a temperatura del ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, luego se enfria a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró in vacuo, luego se diluye con tolueno y se concentra una segunda vez. El sólido crudo se secó bajo alto vacio por 0.5 h. A una solución del sólido crudo en cloruro de metileno anhidro (2.1 ml) , se le agregó clorohidrato de 2-amino-4, 5-dimetiltiazol (0.036 g, 0.21 mmol) y trietilamina (0.15 ml, 1.10 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h luego se concentra in vacuo. La purificación por cromatografia en silice (5% metanol/cloruro de metileno) proporciona la 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4, 5-dimetil-l, 3-tiazol-2-il) -4-metilbenzamida como un sólido blanco. EM (M+H+) 390.2; Calculado para C2?H?9N5OS: 389. Los siguientes ejemplos 226-374 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental II y Ejemplo 225.
Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+H*) No. 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 268 metil-N-(4- 11 446.508 447 (feniloxi)fenil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 269 metil-N-(2- 11 384.437 385 (metiloxi)fenil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (2,4-bis(metiloxi) 270 fenil) - 11 414.463 415 metilbenzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- 271 ciclohexil-4-metil 11 360.459 361 benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 272 metil-N-(2-(1- 11 437.544 438 piperidinil)fenil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (4-cloro-3- 273 (trifluorometil) 11 456.853 457 fenil)-4- metilbenzamida Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+H+) No. 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- metil-N-(3- 332 quinolinil) 11 405.459 406 benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil) - metil-N-(6- 333 quinolinil) 11 405,459 406 benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (2-cloro-4- 334 piridinil)-4- 11 389.844 390 metilbenzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- metil-N-(2- 335 naftalenil) 11 404.471 405 benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (4,5-dihidro-1,3- 336 tiazol-2-il)4-metil 11 363.443 364 benzamida S-(4,5-dihidro-1, 3-tiazol-2-il)3- (2-amino-6- 337 quinazolinil)-4- 11 380.494 381 metilbencen carbotioato Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+H*) No. 3-(4-amino-6- quinazolinil)4- metil-N-(2-(1 - 368 piperidinil)-5- 11 505.541 506 (trifluorometil) fenil)benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)4- metil-N-(2 -metil 369 -3-(trifluorometil) 1-1 436.435 437.0 fenil)benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)4- metil-N-(3- 370 ((trifluorometil) 1-1 438.407 439.1 oxi)fenil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- 371 (6-cloro-3- 1-1 389.844 390.1 piridinil)4-metil benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (4-(ciclopropil etinil)-3 -(trifluoro 372 metil)fenil)4- 1-1 486.495 487.2 metilbenzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (4-bromo-3- 373 (trifluorometil)- 1 501.304 502.0 fenil)4- metilbenzamida Notar que los Ejemplos 372 y 374 se sintetizaron al usar los intermediarios de anilina de los Ejemplos 563 y 564, respectivamente, descritos en la presente abajo.
Método Experimental 12 Sintesis de 3- ( 4 -amino- 6-quinazolinil ) -4 -met il-N- ( 2-metoxi) -5- ( trifluorometil ) fenil) benzamida El ácido 3- ( -aminoquina zol in- 6-il ) -4 -met i lbenzoico (0.032 g, 0.11 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo puro (0.5 mL) a temperatura del ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, luego se enfria a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró in vacuo, luego se diluye con tolueno y se concentra un segundo tiempo. El sólido crudo se secó bajo alto vacio durante 0.5 h. A una solución del sólido crudo en cloruro de metileno anhidro (1.1 mi), se agregó 2-metoxi-5-trif luoromet Vanilina (0.023 g, 0.11 mmol) y trietilamina (0.080 mL, 0.55 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h luego se concentra in vacuo. La purificación por cromatografia en silice (5% metanol /cloruro de metileno) proporciona 3- (4 -amino- 6-quina zol inil) -4-metil-N- ( 2 -metoxi ) -5- ( tri f luoromet il ) fenil ) benzamida como un sólido blanco. EM (MH+) 453.4; Calculado para C24H?9F3N402: 452. Los siguientes Ejemplos 376-408 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental II y Ejemplo 375.
Ejemplo Estructura Nombre Método PM ( +H*) No. 3-(4-amino-6- quinazolinil)-N- (4,5-dimetil-3- 397 isoxazolil)4- 12 373.414 374 metilbenzamida 3-(4-amino-6- quinazolinil)4- 398 metil-N-(fenil 12 368.438 369 metil)benzamida 3-(4-amino-6- quinazolinil)4- metil-N-(2 -metil 399 -5-(1 -metiletil) 12 410.518 411 fenil)benzamida 3-(4-amino-6- quinazolinil)4- metil-N-(3-((fenil 400 metil)oxi)fenil) 12 460.535 461 benzamida 3-(4-amino-6- quinazolinil)-N- (1,1 a-blfenll-3-ll) 401 4-metil 12 430.509 431 benzamida 3-(4-amino-6- quinazolinil)-N-(5 -(1 ,1-dimetiletil)-2 -(metiloxi)fenil)4- 402 metilbenzamida 12 440.544 441 Método Experimental 13 Ejemplo 409 Sintesis de ?5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-ciclohexilfenil) -2-fluorobenzamida La 4-ciclohexilbencenamina (0.034 g, 0.194 mmol) se agregó al ácido 5- ( 2-aminoquinazolin-6-il ) -2-f luorobenzoico (0.050 g, 0.177 mmol) en DMF (1 ml ) . El TBTU (0.068 g, 0.212 mmol) se agregó, seguido por DIPEA (0.045 g, 0.353 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluye con bicarbonato de sodio y se extrae (3 x 50 ml ) con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purificó por cromatografia instantánea sobre silice, al eluir con MeOH/EtOAc al 20%, para resultar en el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 441 [M+H]+; Calculado para C27H25FN40: 440 Ejemplo 410 Sintesis de 3-4(-(((lE)- (dimetilamino) metilidieno) amino) -6-quinazolinil) -4 -metil-N- (4-feniloxi) fenil) benzamida A una suspensión de ácido 3 - ( 4 -aminoquina zol in- 6-il ) - 4 -met i lbenzoico (0.050 g, 0.18 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1.8 ml) a temperatura del ambiente, se le agregó cloruro de oxalilo (0.052 ml, 0.54 mmol) y N , N-dime til formamida anhidro (0.020 ml) .
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h luego se concentra in vacuo. El sólido crudo se secó bajo alto vacio durante 0.5 h. A una solución del sólido crudo en cloruro de metileno anhidro (1.8 ml), se le agregó 4 -fenoxianilina (0.034 g, 0.18 mmol) y trietilamina (0.13 ml, 0.90 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h luego se concentra in vacuo. La purificación por cromatografia en silice (2.5% metanol /cloruro de metileno) proporciona 3-4(-(((lE)- (dimetilamino)metilidieno) amino) -6-quinazolinil) - 4 -met il-N- ( 4 -feniloxi ) fenil ) benzamida como un sólido blanco. EM (M+H+) 502.5; Calculado para C31H27N502 -501. Los siguientes ejemplos 411-422 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental 13 y Ejemplos 409 y 410.
Método Experimental J Ejemplo 423 Sintesis de Perfluorofenil-3- (2-aminoquinazolin-6-il ) -4-metilbenzoato A una solución de ácido 3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilbenzoico (0.50 g, 1.80 mmol) y pentafluorofenol (0.36 g, 1.98 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidro (18 ml) , se le agregó clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida (0.38 g, 1.98 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se diluye con agua (50 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron entonces sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La purificación en silice (75% acetato de etilo/hexanos) proporciona perfluorofenil-3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilbenzoato como un sólido blanco. EM (MH+) 446.2; Calculado para C22H12F5N302 - 445.
Ejemplo 424 Sintesis de 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 4-difluorofenil) -4 -metilbenzamida A una solución de perfluorofenil-3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilbenzoato (0.041 g, 0.092 mmol) en piridina anhidro (1.0 ml) , se le agregó 2, 4-difluoroanilina (0.012 ml, 0.11 mmol) . La solución se calentó hasta 80°C durante un periodo de 15 h, luego se enfria a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografia en silice (2.5% metanol/cloruro de metileno) proporciona 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 4-difluorofenil) -4-metilbenzamida como un sólido blanco. EM (MH+) 391.0; Calculado para C22H?6F2N40: 390.
Los siguientes ejemplos 425-429 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental J y Ejemplo 424.
Ejemplo Estructura Nombre Método PM Datos EM No. 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 425 metil-N-(4- 369.426 370 piridinilmetil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 426 metil-N-(2- 369.426 370 piridinilmetil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-4- 427 metil-N-(2-(3- 383.453 384 piridiniljetil) benzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (2-fluoro-4-(1- 428 pirrolidinil)-3-(1- 538.624 539 pirrolidinil carbonil)fenil)-4- metilbenzamida 3-(2-amino-6- quinazolinil)-N- (3-cianofenil)-4- 429 metilbenzamida 379.421 380 Método Experimental Kl Ejemplo 430 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2 , 5-bis (trifluorometil) benzamida El cloruro de 2,5-Bis (triflurometil) benzoilo (0.058 g, 0.038 mL, 0.21 mmol) se agregó a una solución de 6-(5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina (0.050 g, 0.20 mmol) en diclorometano (2 ml) , y y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La trietilamina (0.026 g, 0.036 ml, 0.26 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La suspensión resultante se concentró para resultar un sólido blanco opaco. La trituración con diclorometano y el filtrado proporciona N-(3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 5-bis (trifluorometil) benzamida como un sólido blanco. EM (MH+) 491.1; Calculado para C2H?6F6N40: 490.
Ejemplo 431 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- ( trifluorometil) benzamida A una solución de N- (3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilfenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida (33.8 mg, 0.077 mmol, se prepara al usar el método general Kl) en DMSO (3 ml) bajo N2 se agregó N1, N1, N3-trimetilpropan-l, 3-diamina (0.013 ml, 0.084 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vacia en agua. El precipitado blanco resultante se colectó por medio de filtración y se seca bajo vacio para resultar N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida como un sólido blanco: EM m/z = 537.2 [M+H] + . Calculado para C29H3?F3N60: 536.6, Ejemplo 432 Sintesis de N- (3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilfenil) -3-isopropilbenzamida Etapa 1: A una solución de 4-metil-3- ( , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina (126 mg, 0.54 mmol) y 6-bromoquinazolin-2-amina (110 mg, 0.49 mmol) en tolueno (5 ml) y etanol (1 ml) se agregó Pd(PPh3)4 (113 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (2M, acuoso, 0.736 L, 1.47 mmol). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se calentaron a 80°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtró. La concentración, seguida por cromatografia sobre gel de silice (5% MeOH/CH2Cl2) proporciona 6- ( 5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina .
Etapa 2 : A una suspensión de ácido 3-isopropilbenzoico (33 mg, 0.20 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agregó DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.019 mL, 0.22 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo tiempo el solvente se removió y se reemplaza con THF (2 mL) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y 6- ( 5-amino-2-metilfenil ) quinazolin-2-amina (50 mg, 0.20 mmol) se agregó, formando un precipitado amarillo. La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, la mezcla se tomó en acetato de etilo, se lava con 2N NaOH, luego salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración y concentración, seguido por trituración con éter proporciona el compuesto del titulo. EM (m/z) = 397.2 (M+H+); calculado para C25H24N40: 396.5 Ejemplo 433 Sintesis de N- (5- (2-aminoquinazolin-6-il) -2-fluorofenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina (500 mg, 1.97 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzoilo (0.297 ml, 1.97 mmol). Se forma un precipitado blanco. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, en cuyo punto el solvente se elimina bajo presión reducida. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado acuoso. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporciona el compuesto del titulo. EM (m/z) = 445 (M+H+) ; calculado para C2?H?3FsN40: 444.37. Alternativamente, el producto crudo, como una sal HCl, puede llevarse a cabo sin trabajo básico.
Ejemplo 434 Sintesis de N- (5- (2-aminoquinazolin-6-il) -2-fluorofenil) -2-(4-metilpiperazin-l-il) -5- (trifluorometil) benzamida Este compuesto se preparó por un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 431. Específicamente, a una suspensión de clorohidrato de N- (5- (2-aminoquinazolin-6-il) -2-fluorofenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil ) benzamida (100 mg, 0.23 mmol) en DMSO (1 ml) en un tubo sellado se agregó N-metilpiperazina (0.050 mL, 0.45 mmol) . El recipiente se mojó con argón, se selló, y se calienta a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y NaOH (2N, acuoso, 2 ml ) se agregó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron entonces con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se filtró. La eliminación del solvente bajo presión reducida, seguido por cromatografia sobre gel de silice (1% hasta 10% gradiente MeOH en DCM) proporciona el producto. EM (m/z) = 525.2 (M+H+); calculado para C27H2 FN60: 524.53 Los siguientes ejemplos 435-511 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental Kl y Ejemplos 430-434.
Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+?f) No. N-(3-(2 -amino •6-quinazolinil) -4-meti Ifenil) 441 -3,5-bis K1 490.405 491 (trifluorometil) benzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 4-metilfenil)- 442 2-fluoro-3- K1 440.398 441 (trifluorometil) benzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 443 4-metilfenil)-4- K1 438.407 439 (trifluorometil) oxi)benzamida N-(3-(2-amino -6-quinazolinil)- 444 4-metilfenil)- K1 423.301 424 3,5-dicloro benzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil) -4-metilfenil)- 445 3-fluoro-d- K1 440.398 441 (trifluorometil) benzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 4-metilfenil)- 446 4-(metiloxi)-3- K1 452.434 453 (trifluorometil) benzamida Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+HT) No. N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 5-cloro-4- 500 metilfenil)-3- K1-a 456.853 457 (trifluorometil) benzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 501 5-cloro-4- K1-a 423.301 423 metilfenil)-3- clorobenzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 502 5-cloro-4- K1-a 423.301 423 metilfenil)-4- clorobenzamida N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 5-cloro-4- 503 metilfenil)-4- K1-a 486.879 487. (metiloxi)-3- (trifluorometil) benzamida N-(5-(2-amino- 6-quinazolinil)- 504 2-metilfenil)-3- K1-b 422.408 423 (trifluorometil) benzamida N-(5-(2-amino- 6-quinazolinil)- 505 2-metilfenil)-4- K1-b 410.518 411 (1,1 -dimetiletil) benzamida Notar que los Ejemplos 496-503, 504-509 y 510-511 se sintetizaron por los métodos Kl-a, Kl-b y Kl-c, respectivamente. El método Kl-a seguido es igual al método descrito en Kl excepto el carbonato de potasio se usó en lugar de trietilamina como la base y N,N-dimetilacetamida/diclorometano (2:5) se usó en lugar de diclorometano como el solvente. El método Kl-b seguido es igual al método descrito en Kl excepto que el carbonato de potasio se usó en lugar de trietilamina como la base. El método Kl-c seguido es igual al método descrito en Kl excepto que el carbonato de potasio se usa en lugar de trietilamina como la base y N, N-dimetilformamida se usa en lugar de diclorometano como el solvente.
Método Experimental K2 Ejemplo 512 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (1-metiletil) benzamida Una mezcla de 6- (3-amino-5- [trifluorometil) fenil) quinazolin-2-amina (0.032 g, 0.10 mmol), ácido 3-isopropilbenzoico (0.017 g, 0.10 mmol), HATU (0.051 g, 0.135 mmol), iPr2NEt (0.036 ml, 0.208 mmol), y 1 ml de CHC13 se agitó a temperatura ambiente durante 60 h, y luego se selló y se calienta hasta 70°C durante 24 h. La reacción se concentró in vacuo para resultar un sólido crudo. La mezcla cruda se purificó por cromatografia en fase inversa (acetonitrilo/agua/TFA) seguido por CCD preparativa (DCM/ eOH/NH4OH conc.) para dar el compuesto del titulo. EM (ES+) : 451.0 (M+H)+; Calculado para C25H2?F3N40: 450.46.
Método Experimental K3 Ejemplo 513 Sintesis de N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -3-( rifluorometil) benzamida Etapa 1. Preparación de 6- (3-aminofenil) quinazolin-4-amina A la 6-bromoquinazolin-4-amina (448 mg, 2.0 mmol), el ácido 3-aminofenilborónico (301 mg, 2.2 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.10 mmol), y Na2C03 (1.00 g, 10.0 mmol) se agregó tolueno (16 ml) y EtOH (4 ml ) . La mezcla se agitó durante 72 horas a 90°C, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lava con NaCl saturado, se hizo ácido con 6 N HCl, y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa luego se neutralizó (pH~5) con Na2C03, se volvió a extraer con EtOAc y se concentra para resultar 6- (3-aminofenil) quinazolin-4-amina . EM m/z = 237 [M+l]+. Calculado para C?4Hi2N4: 236.28.
Etapa 2. Preparación del ácido TFP-3-trifluorometilbenzoico enlazado a la resina A la resina TFP (1.37 mmol/g, 4.0 g, 5.5 mmol) depositada en un recipiente Quest de 60 ml, se agregó ácido 3-trifluorometilbenzoico (1.56 g, 8.25 mmol), DMAP (403 mg, 3.3 mmol). El recipiente se llenó con 4:1 CH2C12/DMF y se mezcló durante 30 minutos. El DIC (3.8 ml, 25 mmol) se agregó y la reacción se mezcló durante 4 horas, se drena, se enjuaga con Et20 y se seca para resultar el benzoato enlazado a TFP.
Etapa 3. Preparación de N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida Al 3-trifluorometilbenzoato enlazado a la resina TFP (200 mg) se agregó 6- ( 3-aminofenil ) quinazolin-4-amina (100 mg, 0.424 mmol) en DMF (2 ml ) . La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se filtra y la resina se lavó con 2 ml de DMF. Después de la concentración, el residuo se purificó por CLAR de fase inversa Gilson (0.1% de TFA en H20/CH3CN) para resultar N- (3- ( 4-amino-6-quinazolinil ) fenil ) -3- (trifluorometil ) benzamida como un sólido blanco. EM m/z = 409 [M+l]+. Calculado para C22H?5F3N40: 408.39. Los siguientes ejemplos 514-517 se prepararon por un método similar a aquel descrito en Métodos Experimentales K2 y K3 y Ejemplos 512 y 513.
Ejemplo Estructura Nombre Método PM (M+IT) No. N-(3-(2-amino- 6-quinazolinil)- 5-(trifluorometil) 514 fenil)-3- K3 476.379 476.9 (trifluorometil) benzamida N-(3-(4-amino- 515 6-quinazolinil) K3 340.384 341 fenil)benzamida N-(3-(4-amino- 6-quinazolinil) fenil)-3- 516 (metiloxi) K3 370.41 371 benzamida N-(3-(4-amino- 6-quinazolinil) 517 fenilM- K3 408.382 409 (trifluorometil) benzamida Método Experimental L Ejemplo 518 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' -(fenilmetil) urea El 1- ( isocianatometil ) benceno (0.018 ml, 0.147 mmol) se agregó a 6- ( 5-amino-2-met ilfenil ) quinazolin-2-amina (35 mg, 0.14 mmol) en benceno (2 1) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró para resultar en el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. EM m/z = 384 [M+H]+. Calculado para C23H21N50: 383 Los siguientes ejemplos 519-531 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental L y Ejemplo 518.
Método Experimental M Ejemplo 532 Sintesis de 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenilcarbamato de 3- (trifluorometil) fenilo El Et3N (0.029 ml, 0.208 mmol) y carbonocloridato de 3-(trifluorometil) fenilo (0.028 ml, 0.176 mmol) se agregaron a 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina (40 mg, 0.16 mmol) en CH2C1 (1.6 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra. El residuo se purificó por cromatografia instantánea sobre silice, al eluir con un gradiente 0 hasta 10% MeOH/CH2Cl2, para resultar 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenilcarbamato de 3- (trifluorometil) fenilo como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 439 [M+H]+. Calculado para C23H?7F3N402 : 438.
Método Experimental N Ejemplo 533 Sintesis de N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) 3-(trifluorometil) bencensulfonamida El cloruro de 3- (trifluorometil ) bencen-1-sulfonilo (0.031 mL, 0.20 mmol) se agregó a 6- ( 5-amino-2-metilfenil ) quinazolin-2-amina (50 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego Et3N (0.05 ml, 0.36 mmol) se agregó. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografia instantánea sobre silice, al eluir con un gradiente 0 hasta 5% MeOH/CH2Cl2, para resultar N-(3-( 2 -amino- 6-quina zolinil ) -4-met ilfenil ) -3- ( trifluoromet il ) bencensulfonamida como un sólido blanco opaco. EM m/z = 459 [M+H] + . Calculado para C22H?7F3N402S : 458 Método Experimental O Ejemplo 534 Sintesis de 6- (2 , 6-dimetilfenil) -N- (2-morfolinoetil) quinazolin-2-amina El 6-bromo-N- (2-morfolinoetil) quinazolin-2-amina (84 mg, 0.248 mmol), el ácido 2, 6-dimetilfenilborónico (47 mg, 0.311 mmol), K2C03 (55 mg, 0.397 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.037 mmol) se tomaron en CH3CN (3.0 mL) y H20 (1.0 ml) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó en un tubo sellado a 60°C durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se tomó en CH2C12 y se lava dos veces con H20, luego se seca sobre Na2S04. La purificación por cromatografia instantánea sobre silice proporciona (90/10/1 - DCM/Me0H/NH3) 6- (2, 6-dimetilfenil) -N- (2-morfolinoetil) quinazolin-2-amina como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 363 [M+H]+; Calculado para C22H26N40 : 362 . Los siguientes ejemplos 535-538 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental O y Ejemplo 534.
Método Experimental P Ejemplo 539 3- (2- ( ( (etilamino) carbonil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N-(3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1. Preparación de 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N-(3- (trifluorometil) fenil)benzamida El compuesto del titulo se preparó por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental II y Ejemplo 228.
Etapa 2. Preparación de 3- (2- (( (etilamino) carbonil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida A 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (63 mg, 0.15 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó etil isocianato (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se purificó por CCD preparativa (30% acetona/CH2Cl2) para resultar un sólido blanco, el cual se trituró con MeOH y se seca para resultar 3- (2- ( ( (etilamino) carbonil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida como un sólido blanco. EM m/z = 494 [M+H]+; Calculado para C26H22F3N502 : 493.49. El siguiente ejemplo 540 se preparó por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental P y Ejemplo 539.
Método Experimental Ejemplo 541 Sintesis de 1 , 3-bis (3- (2-aminoquinazolin-6-il) -4-metilfenil) urea La 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina (100 mg, 0.40 mmol) se tomó en CH2C12 (8 ml) y NaHC03 saturado (4.2 mL) . Después de 10 min, el fosgeno (20% de solución en tolueno, 0.317 ml, 0.60 mmol) se agregó a la capa orgánica. El resumido se agitó durante 20 min. La mezcla luego se diluyó con CH2C12/H20 (1:1) (10 mL) y la capa orgánica se lavó una vez con H20 y se seca sobre Na2S04 granular. La 1, 3-bis (3- (2-aminoquinazolin-6-il) - -met ilf enil) urea luego se aisló como un sólido amarillo pálido por filtración y se elimina del Na2S04 granular. EM m/z = 527 [M+H] +; Calculado para C3?H26N80- : 526 .
Método Experimental R Ejemplo 542 Sintesis de 3- (2- (ciclopropilamino) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1 - Preparación de 3- (2-yodoquinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida El nitrito de isoamilo (0.284 ml, 1.81 mmol) se agregó a una mezcla de 3- ( 2-aminoquina zol in- 6-i 1 ) - 4 -met i 1-N- ( 3 -( trif luoromet il ) fenil ) benzamida (250 mg, 0.592 mmol; preparado por el método DI), el Cul (113 mg , 0.592 mmol), y CH212 (0.243 ml , 3.0 mmol) en THF (3 ml) . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de N2, a 70°C durante 1 h en un tubo sellado. Después del enfriamiento la mezcla se vació dentro de 50 ml EtOAc/lN HCl (1:1) . La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc luego los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. La purificación rápida por cromatografia instantánea sobre silice, al eluir con EtOAc/Hexanos seguido por trituración de CH2C12 proporciona el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 534 [M+H]+; Calculado para C23H?5F3IN30: 533 Etapa 2 - Preparación de 3- (2- (ciclopropilapiino) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida 3- (2- (ciclopropilamino) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida se preparó en una forma similar a aquel descrito en Ejemplo 725, al usar 3- (2-yodoquinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida (de la etapa 1 arriba) en lugar de 6-bromo-2-yodoquinazolina, para resultar en el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM m/z = 463 [M+H] + . Calculado para C26H2:LF3N40: 462. El siguiente ejemplo 543 se preparó por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental R y Ejemplo 542.
Método Experimental S Ejemplo 544 Sintesis de 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -3-isoquinolinacarboxilato de etilo El carbonato de sodio (2M, 1.61 ml) y tolueno/EtOH (8 ml, 5/1) se agregó a 7-bromoisoquinolina-3-carboxilato de etilo (450 mg, 1.61 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (532 mg, 1.77 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (186 mg, 0.16 mmol) y se calienta hasta 80°C bajo N2. Después de agitar durante la noche la reacción se enfrió y se concentra. El bicarbonato de sodio (sat.) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografia en columna (3% MeOH en CH2C12) da de 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil ) -3-isoquinolinacarboxilato de etilo como un sólido amarillo. EM (m/z) : 375.1 (M+H+) .
Sintesis de 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -N- (2- (dimetilamino) etil) -3-isoquinolinacarboxamida Etapa 1: A una solución de 7- ( 5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil) isoquinolina-3-carboxilato de etilo (240 mg, 0.64 mmol) en THF/MeOH (4/1, 10 ml ) se agregó 2M LiOH (1.60 ml ) a 0°C. La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 2h, la reacción se neutralizó con HCl 2M y se extrajo con CH2Cl2/MeOH para dar el ácido 7- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil ) isoquinolina-3-carboxilico como un sólido blanco. EM (m/z)= 347.1 (M+H+) .
Etapa 2: El DIPEA (0.041 ml, 0.24 mmol) se agregó a una solución de ácido 7- ( 5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ) isoquinolina-3-carboxilico (33 mg, 0.095 mmol), N,N-dimetiletilenediamina (0.010 ml, 0.096 mmol), y HATU (36 mg, 0.095 mmol) en 1 ml de DMF a temperatura ambiente.
Después de agitar durante la noche, agua se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografia de gel de silice (10% MeOH en CH2C12) para dar 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -N- (2- (dimetilamino) etil) -3-isoquinolincarboxamida como un sólido amarillo pálido. EM (m/z) : 417.2 (M+H+) .
Ejemplo 546 Sintesis de etil 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -3-isoquinolinacarboxilato Etapa 1: Carbonato de sodio (2M, 1.61 ml ) y tolueno/EtOH (8 ml, 5/1) se agregó a 6-bromoisoquinolin-3-carboxilato de etilo (450 mg, 1.61 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (532 mg, 1.77 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (186 mg, 0.16 mmol) y se calienta hasta 80°C bajo N2. Después de agitar durante la noche la reacción se enfrió y se concentra. El bicarbonato de sodio (sat.) se agregó y la mezcla se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografia de gel de silice (3% MeOH en CH2C12) da 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil ) -2-metilfenil ) -3-isoquinolincarboxilato de etilo como un sólido amarillo pálido. EM (m/z): 375.1 (M+H+) .
Ejemplo 547 Sintesis de N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2-morfolinoetilamino) quinolin-6-il) benzamida Una solución de 6-bromo-2-cloroquinolina (100 mg, 0.41 mmol) y 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (0.27 mL, 2.06 mmol) en 2 mL de EtOH se calentó hasta 160°C por irradiación en microondas en un tubo sellado durante 10 minutos. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografia de gel de silice (3% MeOH en CH2C12) para dar 6-bromo-N- ( 2-morfolinoetil ) quinolin-2-amina . La 6-bromo-N- ( 2-morfolinoetil ) quinolin-2-amina se acopló con N-ciclopropil-4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida, en un método similar a aquel descrito en Ejemplo 544, para resultar en el compuesto del titulo. EM (m/z): 431.2 (M+H+) ; calculado para C26H30N4O2 = 430.24.
Ejemplo 548 Sintesis de 3- (3-aminoisoquinolin-7-il) -N-ciclopropil-4-me ilbenzamida 5-Bromo-2-fluoro benzaldehido (25 g, 0.12 moles) en NMP (25 ml) se agregó gota a gota a una solución de clorohidrato de acetamidina (15.1 g, 0.16 moles), DIPEA (55.7 ml, 0.32 mol) en NMP (250 ml) a 145°C. Después de la adición la reacción se enfrió y agua y hielo se agregaron. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación del producto crudo por cromatografia en columna (3% MeOH en CH2C12) da 7-bromoisoquinolin-3-amina . La 7-bromoisoquinolin-3-amina se acopló con N-ciclopropil-4-metil-3- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida, en un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 533, para resultar en el compuesto del titulo. EM (m/z) : espectro de masa ?? (M+H+) . Los siguientes ejemplos 549-552 se prepararon por un método similar a aquel descrito en el Método Experimental T y Ejemplos 544-548 Método Experimental T p Ejemplo 553 Sintesis de 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1-metiletil) ) fenil) ) benzamida Etapa 1. Preparación de ácido 4' -amino-3' -ciano-1, 1' -bifenil-3-carboxilico A 2-amino-5-bromobenzonitrilo (400 mg, 2.03 mmol), ácido 3-boronobenzoico (332 mg, 2.00 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.100 mmol), y Na2C03 (1.1 g, 10.0 mmol) se agregó CH3CN (15 ml) y agua (5 ml) . La mezcla se agitó a 100°C. La mezcla resultante se filtró, se concentra y se purificó por CLAR de fase inversa Gilson (0.1% TFA en H20/CH3CN) para resultar ácido 4'-amino-3'-ciano-1, 1' -bifenil-3-carboxilico como un sólido blanco.
Etapa 2_. Preparación de 4 ' -amino-3 ' -ciano-N- (3- ( 1-metiletil) fenil) -1,1' -bifenil-3-carboxamida La 4' -amino-3' -ciano-N- (3- (1-metiletil) fenil) -1, V -bifenil-3-carboxamida se preparó a partir del ácido 4' -amino-3' -ciano-1, 1' -bifenil-3-carboxilico de acuerdo con el método descrito en ejemplos 409 y 410 representativos del Método Experimental 13.
EM m/z = 356 [M+H] + . Calculado para C23H2iN30 : 355. 44 Etapa 3. Preparación de 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3-1-metiletil) fenil) benzamida Después de 20 minutos de agitar el cloruro de p-toluenosulfonilo (400 mg, 2.10 mmol) en DMF, 4' -amino-S' -ciano-N- (3- (1-metiletil) fenil) -1, 1' -bifenil-3-carboxamida (40 mg, 0.11 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La DMF se removió y el residuo se disolvió en EtOH (3 ml) después de agrega NH4OH (0.30 ml) y calentar a alrededor de 110 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa Gilson. (0.1% TFA en H20/CH3CN) La fracción del producto se recolectó, se concentra y se hace base libre para resultar 3-(4-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1-metiletil) fenil) benzamida . EM m/z = 383 [M+H]+; Calculado para C24H22N4 : 382.47.
Método Experimental U Nu = nucleófilo Además para ejemplos representativos 554 y 555 abajo, ver también el Ejemplo 57.
Ejemplo 554 Sintesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2- (etiloxi) benzamida Una solución de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3-(dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2-fluorobenzamida (0.064 g, 0.12 mmol) y KOt-Bu (0.040 g, 0.34 mmol) en 0.5 ml tert-butanol se calentó hasta 100°C en un tubo sellado durante 6 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y 0.5 ml etanol se agregó. El recipiente se volvió a sellar y calentar durante 12 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un sólido. Este material se suspendió en diclorometano/éter dietilico con sonicación, y se filtró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (m/z): 567 . 2 (M+H ) +; Calculado para C3oH33F3N 02 : 566 . 62 .
Ejemplo 555 Sintesis de 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (dimetilamino) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) ropil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida Una solución de 5- (2-amino~6-quinazolinil) -N- (2- ( (3-(dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida (0.066 g, 0.12 mmol), Me2NH-HCl (0.10 g, 1.2 mmol), y DIPEA (0.21 ml, 1.2 mmol) en 0.8 ml DMF se calentó hasta 100°C en un tubo sellado durante 12 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc, agua, y NaOH 1N. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un sólido. Este material se volvió a someter a las condiciones previas con las siguientes modificaciones: 0.5 ml de una solución 2.0 M de metilamina en THF se usó, no se usó DIPEA, y 0.5 ml DMF se usó como el solvente. Después de tres dias la reacción se apagó y trabajó como antes. La purificación por CCD preparativa (MC/MeOH/NH4OH conc.) proporciona el producto deseado como un sólido amarillo. EM (m/z): 566.2 (M+H)+; Calculado para C30H34F3N7O: 565.63. El bloque construido de materiales de partida e intermediarios se hacen, no comercialmente disponibles y se utiliza en los Métodos Experimentales A-V arriba. Abajo los procedimiento y ejemplos para construir varios de los bloques de construcción ejemplares. Varios anillos A diferentes (grupos R11 y R14) , los cuales se contemplan en la presnete, pueden hacer por diversos métodos, como se representa por los ejemplos 563-628 abajo.
Ejemplo 563 Sintesis de 4- (2-ciclopropilethinil) -3- (trifluorometil) bencenamina El compuesto del titulo se preparó en una forma similar al procedimiento descrito en Gelman, D.; Buchwaid, S. L. Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5993, 2003. Un tubo sellado de pared pesada de 38 ml se secó a la flama y se enfria hasta temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno, luego se carga con [PdCl2 (CH3CN) 2] (0.0054 g, 0.0208 mmol), X-fos (0.0298 g, 0.0625 mmol), carbonato de cesio (1.76 g, 5.42 mmol) y acetonitrilo (10 ml ) . El tubo se purgó con una corriente de argón. La 4-bromo-3-(trifluorometil) bencenamina (0.500 g, 2.08 mmol) se agregó seguido por una pruga de argón adicional. El tubo se selló y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 25 min. El Ciclopropil acetileno (70 pt % en tolueno, 0.321 ml, 2.71 mmol) luego se agregó por medio de jeringa seguido por una pruga de argón rápida. Tel tubo se volvió a sellar, y la mezcla se calentó a 70°C durante 3.25 h, y se enfria hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró para resultar un aceite café oscuro. El material de aceite crudo se purificó por medio de cromatografia de columna de presión media sobre gel de silice (ISCO, RediSep, elución de gradiente al usar 5-30% acetato de etilo en hexanos) para resultar 4- (2-ciclopropiletinil ) -3- (trifluorometil ) bencenamina como un aceite café. EM (M+H+) 226.0; Calculado para d2H10F3N: 225.
Sintesis de 4- (2-feniletinil) -3- (trifluorometil) bencenamina 4- (2-fenilethinil) -3- (trifluorometil) bencenamina se sintetizó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 563, proporcionando el compuesto del titulo como un aceite café. EM (M+H+) 262.0; Calculado para C?5H?0F3N: 261.
Sintesis de 6-cloro-N1- (3- (dimetilamino) propil) -N1-metil-4-(trifluorometil) bencen-1 ,2-diamina Una mezcla heterogénea de l-cloro-2-fluoro-3-nitro-5- (trifluorometil) benceno (1.25 ml, 8.2 mmol), K2C03 (3.44 g, 24.6 mmol), N1, N1, N3-trimetilpropan-l, 3-diamina (1.26 mL, 8.61 mmol) y THF se permitieron para agitar a temperatura ambiente durante 45 min. La THF se removió bajo presión reducida y se volvió a constituir en EtOAc (50 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (20 ml) , salmuera (20 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite se concentra se tomó en EtOH (20 ml) el cual el niquel de Raney (2.5 g peso, lavado) se agregó. La reducción se monitoreo y después de 1 h, otra porción del niquel Raney (3.8 g, peso, lavado) se agregó. La reacción se dejó agitar durante unos 30 min. adicionales, y se filtró a través de Celite, se lava con EtOH (10 ml) y se concentra. El residuo crudo se purificó por medio de cromatografia instantánea (gel de silice, elución de gradiente 0 hasta25% MeOH en CH2C12) para resultar 6-cloro-N1- ( 3- (dimetilamino) propil) -N1-metil-4- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina como un aceite amarillo. EM m/z = 310.1 [M+H]+. Calculado para C?3H?9ClF3N3 : 309.8.
Ejemplo 566 Sintesis de N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitro-4-(trifluorometil) bencensulfonamida A una solución de cloruro de 2-nitro-4- (trifluorometil) bencen-1-sulfonilo (500 mg, 1.73 mmol) en CH2C12 (5 ml)se agregó -N1, N1, N3-trimetilpropan-l, 3-diamina (0.26 ml, 1.8 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 min. Se diluye con CH2C12 (30 ml) y se lava la capa orgánica con 9% de Na2C03 (10 ml) y salmuera (10 ml) . Se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco, el cual se usó sin purificación adicional. EM m/z = 370.1 [M+H]+. Calculado para C?3H?8F3N304S : 369.4.
Ejemplo 567 Sintesis de 2-amino-N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-4- (trifluorometil) bencensulfonamida A una solución purgada de argón de N-(3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitro-4- (trifluorometil) bencensulfonamida (255 mg, 0.69 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó Pd/C (73 mg, 0.069 mmol, 10%). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de gas H2 y se permite para agitar durante 2 h. La mezcla de reacción se purgó con argón y se filtró a través de Celite. La reacción se lavó con EtOH (10 ml) y se concentra bajo presión reducida para resultar 2-amino-N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-4- ( trifluorometil) bencensulfonamida como un aceite oscuro. EM m/z = 340.1 [M+H] + . Calculado para C?3H20F3N3O2S : 339.4.
Ejemplo 568 Sintesis de (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona Una solución de cloruro de tionilo (30 ml) y ácido 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoico (10 g) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se trató con tolueno (10 ml) la cual se removió bajo presión reducida para resultar cloruro de 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoilo. A una solución de cloruro de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoilo (2.35 g, 9.3 mmol) en CH2C12 (40 ml ) a temperatura ambiente se agregó N-metilpiperazina (1.26 ml, 9.3 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 30 min. La reacción se concentró bajo presión reducida, se toma en en 1 M HCl (50 ml) y la capa acuosa se lavó con Et20 (2 x 20 ml ) . La capa acuosa se hizo básica hasta un pH de alrededor 9 con 6 N NaOH, y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con agua (1 x 20 ml) seguido por salmuera (1 x 20 ml), y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para resultar (4- metilpiperazin-1-il ) ( 3-nitro-5-trifluorometil ) fenil) -metanona como un aceite marrón, el cual se usó sin purificación adicional.
Sintesis de (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-1-il)metanona A una solución purgada de argón de ( 4-metilpiperazin-1-il ( 3-nitro-5-trifluorometil ) fenil ) -metanona (1.03 g, 3.25 mmol) se agregó Pd/C (344 mg, 0.32 mmol, 10%). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 durante 5 h. La reacción se purgó con argón y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para resultar ( 3-amino-5- (trifluorometil ) fenil ) ( 4-metilpiperazin-l-il ) metanona como un sólido blanco opaco. EM m/z = 288.1 [M+H]+. Calculado para C?3H?6F3N30: 287.3.
Ejemplo 570 Sintesis de 3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) -S-(trifluorometil) -bencenamina A LAH (1.84 g, 48.5 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se agregó (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona (1.54 g, 4.85 mmol) en THF (10 ml) . La mezcla resultante se llevó hasta reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en cuyo punto agua (1.84 ml), 15% NaOH acuoso (1.84 ml y agua (3.68 ml ) se agregaron sucesivamente. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celite, se concentra bajo presión reducida y se purifica por medio de cromatografia instantánea (gel de silice, 0 hasta 25% MeOH en CH2C12, elución de gradiente) para resultar 3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) -5- ( trifluorometil) bencenamina como un aceite incoloro, EM m/z = 275.1 [M+H] + . Calculado para C13H18F3N3: 273.3. Los siguientes intermediarios de anilina substituidos se prepararon en una forma similar al procedimiento descrito en Ejemplo 64 de la solicitud de patente co-pendiente no de serie 60/569,193: Ejemplo 577 Sintesis de 6-metoxi-2-metil-3- (trifluorometil)bencenamina Etapa 1_. Preparación de l-metoxi-3-metil-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno l-metoxi-3-metil-2-nitro-4- (trifluorometil ) benceno se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en "Synthesis of 3, 6-Disubstituted 2-Nitrotoluenes by Methylation of Aromatic Nitro Compounds with Dimetilsulfonium Methylide", Kitano, Masafumi, Ohashi Naohito, Synthetic Communications, 30(23), 4247-4254, 2000. A una suspensión de NaH (60% por peso en aceite mineral, 362 mg, 9.04 mmol) y yoduro de trimetilsulfonio (1.84 g, 9.04 mmol) en DMSO (17 ml ) y THF (6.7 ml ) se agregó 4-metoxi-3-nitrobenzotrifluoruro (1.00 g, 4.52 mmol) como una solución en DMSO (2.7 ml ) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 10-20°C durante 5 hrs. La mezcla de reacción se apagó por la adición de agua en hielo. La capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno 7 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se filtró. El solvente se removió por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por automático (100% hexanos hasta 98:2 hexanos: acetato de etilo) para proporcionar l-metoxi-3-metil-2-nitro-4- (trifluorometil ) benceno .
Etapa 2. Preparación de 6-metoxi-2-metil-3-(trifluorometil) bencenamina El l-metoxi-3-metil-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (258 mg, 1.10 mmol), metanol (11.0 piL), y paladio en carbono (77.4 mg) se combinaron en un matraz de fondo redondo porgado con. Un globo que contiene H2 se asfixia al matraz, y la solución se saturó con H2 durante 2 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo atmósfera H2 durante 12 hrs. Una vez completado, como se juzga por CLEM, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y el solvente se removió in vacuo para resultar 6-metoxi-2-metil-3- (trifluorometil ) bencenamina . EM m/z = 206 [M+l]+.
Calculado para C9H?0F3NO: 205 Sintesis de 4-cloro-2-metil-3- ( trifluorometil) bencenamina La 4-Cloro-2-metil-3- (trifluorometil) bencenamina se preparó por un método similar a aquel descrito en "Preparation of Fused Succinimides as Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function", Salvati, Mark E. et al,. PCT publicación de Patente WO 2003062241. EM m/z = 210. Calculado para C9H?0F3NO: 210.
Ejemplo 579 Sintesis de N- (3-amino-2-metilfenil) -2- morfolinoacetamida Etapa 1_. Preparación de 2-bromo-N- (2-metil-3-nitrofenil) acetamida A una solución de 2-metil-3-nitroanilina ( 5 . 0 g , 32 . 9 mmol ) en 120 ml de CH2C12 se agregó 120 ml de NaHC03 saturado y bromuro de bromoacetilo ( 2 .85 ml, 6. 6 g, 32. 9 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas . Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y luego se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona 2 -bromo-N- (2-metil-3-nitro fenil) acetamida como un sólido amarillo.
Etapa 2 . Preparación de N- ( 2-metil-3-nitrof enil ) -2-morfolinoacetamida 2-Bromo-N- (2-metil-3-nitrofenil) acetamida (0.5 g, 1.8 mmol) se disolvió en 15 ml de THF y a esto se agregó morfolina (0.17g, 2.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.71 g, 5.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción luego se dividió entre EtOAc y H20. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera y luego se seca sobre MgS0 . La evaporación del solvente proporciona N-(2-metil-3-nitrofenil) -2-morfolinoacetamida como un sólido amarillo.
Etapa 3. Preparación de N- (3-amino-2-metilfenil) -2-morfolinoacetamida La N- (2-Metil-3-nitrofenil) -2-morfolinoacetamida (0.25 g, 0.9 mmol) se disolvió en 20 ml de MeOH, y a esto se agregó una mezcla espesa de 10 % Pd/C (0.025 g) en una cantidad mínima de EtOH. El recipiente de reacción se evacuó y purgó con H2, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se purgó con N2 durante 30 minutos y luego se filtra a través de una almohadilla de celite. La evaporación del solvente proporciona N- ( 3-amino-2-metilfenil ) -2-morfolinoacetamida como un sólido gris. EM m/z = 250.1 [M+H]+; Calculado para C?3H?9N302: 249. Los ejemplos 580-583 se prepararon por un método similar al procedimiento descrito en Ejemplo 579 arriba.
Sintesis de 3-amino-2 , 6-difluoro-N-metilbenzamida 2, 6-Difluoro-3-nitrofenilacetamida (0.5 g, 2.3 mmol) se disolvió en 20 ml de MeOH y a esto se agregó una mezcla espesa de 10% Pd/C (0.050 g) . El recipiente de reacción se evacuó y purgó con H2, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se purgó con N2, y luego se filtra a través de una almohadilla de celite. La evaporación del solvente proporciona 3-amino-2, 6-difluoro-N-metilbenzamida como un sólido rosa.
Ejemplo 585 (3-amino-2-fluoro-6- (pirrolidin-1-il) fenil) (pirrolidin-1-il)metanona El ejemplo 585 se preparó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 584 arriba.
Ejemplo 586 Sintesis de 2-metil-3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) bencenamina Etapa 1. Preparación de 1- (2-metil-3-nitrobencil) -4-metilpiperazina El 2-Metil-3-nitrobencilcloruro (1.0 g, 5.4 mmol) se disolvió en 30 ml de THF, y a esto se agregó 1-metil-piperazina (0.65 g, 6.5 mmol) y bicarbonato de sodio (2.26 g, 26.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 16 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 saturado, H20, salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona 1- (2-metil-3-nitrobencil) -4-metilpiperazina .
Etapa 2. Preparación de 2-metil-3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) bencenamina La l- (2-Metil-3-nitrobencil) -4-metilpiperazina (1.2 g, 4.8 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH, y a esto se agregó una mezcla espesa de 10% Pd/C en una cantidad mínima de EtOH. La mezcla de reacción se evacuó y purgó con H2, y luego se agita a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se purgó con N2 durante 30 minutos y luego se filtra a través de una almohadilla de celite. La evaporación del solvente proporciona 2-metil-3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) bencenamina.
Ejemplo 587 Sintesis de N- (5-amino-2-tert-butilfenil) -2-dimetilamino) acetamida Etapa 1 . Preparación de 2-tert-butil-5-nitrobencenamina El ácido sulfúrico concentrado (1 L) se enfrió hasta -10°C con un baño de isopropanol en hielo seco en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L se hizo con un agitador mecánico y sonda de temperatura. La 2-t-butilanilina (109 g, 730 mmol) se agregó, dando un sólido en grupo. Una vez que la temperatura de la mezcla se estableció a -10°C, el nitrato de potasio (101 g, 1001 mmol) se agregó en porciones, como un sólido, sobre un periodo de 4-horas, manteniendo la temperatura entre -20 y -5°C. Una vez que todo el nitrato de potasio se agregó, la reacción se dejó para agitar durante la noche con calentamiento gradual hasta temperatura ambiente. La reacción se apagó al diluir con agua y luego se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos EtOAc se lavaron múltiples veces con NaHC03 saturado, hasta que la evolución del cesa, luego con salmuera. Los extracto de acetato de etilo luego se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando un aceite blanco. El aceite se eluyó a través de una columna de gel de silice con EtOAc: gradiente de hexanos 5-50%. La evaporación del solvente proporciona 2-tert-butil-5-nitrobencenamina como un sólido rojo.
Etapa 2. Preparación de 2-bromo-N- (2-tert-butil-5-nitrofenill acetamida La 2-tert-Butil-5-nitrobencenamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se disolvieron en THF (1.5 L) bajo N2. La trietilamina (109 g, 1077 mmol) se agregó y la solución se enfrió hasta 0°C. El brormuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) luego se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción luego parcialmente se concentra bajo presión reducida, se trata con agua, y se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos EtOAc se lavaron con salmuera, se combinan, se secaron sobre Na2S04 y se concentran hasta un aceite negro. Este aceite se purificó al usar cromatografia en silice, 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH, dando 2-bromo-N- (2-tert-butil-5-nitrofenil) acetamida como un sólido café.
Etapa 3. Preparación de N- (2-tert-butil-5-nitrofenil) -2-(dimetilamino) acetamida La 2-Bromo-N- (2-tert-butil-5-nitrofenil) acetamida (80 g, 253, mmol) y carbonato de potasio (70 g, 506 mmol) se combinaron en THF (1.75 L) , y la mezcla se enfrió hasta 0°C. La N,N-Dimetilamina (40 ml de una solución 2 M en THF, 800 mmol) luego se agregó a la mezcla a través de un embudo de adición sobre un periodo de 30 minutos. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego se filtró y el producto filtrado se concentró. El material crudo se purificó por cromatografia en silice al usar 50% EtOAc: hexanos como el eoluyente para dar N-(2-tert-butil-5-nitrofenil) -2- (dimetilamino) acetamida como un sólido café .
Etapa 4. Preparación de N- (5-amino-2-tert-butilfenil) -2-dimetilamino) acetamida A una solución de N- (2-tert-butil-5-nitrofenil) -2- (dimetilamino) acetamida (25,8 g, 02 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se agregó 10% Pd/C (2.5 g) como una mezcla espesa en una cantidad mínima de EtOH. La mezcla se evacuó y purgó con H2, y luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción luego se purgó con N2 y se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró y purifica al usar cromatografia en silice, 97.5:2.5:0.25 hasta 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NHOH, para resultar N- (5-amino-2-tert-butilfenil) -2-dimetilamino) acetamida como un sólido café. EM (m/z) = 250.2 (M+H+) ; Calculado para d4H23N30: 249.4 Sintesis de N,N-dimetil-3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenoxi) propan-1-amina Etapa V 2- (3- (dimetilamino) propoxi) -5- (trifluorometil) bencenamina Una suspensión de NaHC03 (3.9 g, 48 mmol), l-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (4.0 g, 19 mmol), y 3-dimetilamino-1-propanol (2.5 ml, 21 mmol) en 38 mL THF seco se calentó con un condensador con reflujo bajo nitrógeno durante 12 h. La mezcla se filtró a través de un embudo agrupado en un matraz. La solución se enfrió hasta 0°C y se trató con tert-butóxido de potasio (2.4 g, 21 mmol) resultando en una solución anaranjada. La solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h. El solvente se removió in vacuo, y el aceite café resultante se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtró, y concentró. El residuo se purificó por cromatografia de gel de silice (MC/MeOH/NH4OH conc.) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite anaranjado. EM (m/z) : 293.1 (M+H) + . Calculado para C?2H?5F3N203 : 292.25.
Etapa 2_. N, N-dimetil-3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenoxi) propan-1-amina A 2- (3- (dimetilamino) propoxi) -5- (trifluorometil) bencenamina (1.6 g, 5.5 mmol) se agregó Pd/C (10%, 0.58 g) bajo nitrógeno. Metanol (18 ml) se agregó por medio de jeringa, y gas H2 se introdujo y la mezcla se agita vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Después de 23 h, la mezcla se filtró a través de celite y se concentra para resultar en el compuesto del titulo como un sólido café ligero. EM (m/z): 263 (M+H)+. Calculado para C?2H?7F3N203: 262.27.
Ejemplo 589 M-a NH, Sintesis de 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -N,N-dimetilpiperidin-4-amina Etapa 1. diclorohidrato de l-bencil-N,N-dimetilpiperidin-4-amina A una mezcla de 4-amino-l-bencil piperidina (5.0 g, 26 mmol), NaBH3CN (3.3 g, 53 mmol), AcOH (7.5 ml, 132 mmol) en 130 ml MeOH a 0°C bajo nitrógeno se agregó formaldehido (37% en peso en agua, 5.3 mL) como una solución en 15 ml MeOH lentamente gota a gota por medio de un embudo de adición ecualiza por presión durante 15 min. La solución clara resultante solución se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante aproximadamente 60 h. La reacción se apagó por la adición de 20 ml carbonato de potasio acuoso saturado. La mezcla se concentró in vacuo, y agua y EtOAc se agregó. La capa orgánica se removió, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un aceite agrupado, el cual se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de un embudo fritado. El solvente se removió para dar un sólido ceroso, el cual se purificó por cromatografia de gel de silice (MC/MeOH/NH4OH conc.). El material resultante se disolvió en éter dietílico, se enfria hasta 0°C y se trató con 20 ml 4N HCl en dioxano. El solvente se removió in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanco. EM (m/z) : 219.1 (MH- H ) + . Calculado para C? H22N2 : 218 . 34 .
Etapa 2J N , N-dimetil-1- ( 2-nitro-4 - (trifluorometil) fenil) piperidin-4-amina La diclorohidrato de 1-bencil-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (6.7 g, 23 mmol) se agregó Pd/C (10%, 2.4 g) bajo argón. Metanol (100 ml) se agregó por medio de jeringa, y gas H2 se introdujo y la mezcla se agita vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Después de 48 h, la mezcla se limpió con nitrógeno, se filtra a través de celite y se concentra para resultar una mezcla de material de partida y diclorohidrato de N, N-dimetilpiperidin-4-amina como un sólido blanco. Este sólido se trató con l-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (3.2 ml, 22.9 mmol), trietilamina (12.7 ml, 92 mmol), y 50 ml THF seco. La mezcla se calentó hasta 75°C con un condensador de reflujo enfriado en agua durante 12 h. La mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un embudo fritado, y se concentra hasta un aceite anaranjado. El residuo se purificó por cromatografía de gel de silice (MC/MeOH/NHOH conc.) para dar el producto deseado como un aceite anaranjado. EM (m/z):318.1 (M+H)+. Calculado para C?4H?8F3N302 : 317.31.
Etapa 3_. 1- (2 -amino- 4- (trifluorometil) fenil) -N, N-dimetilpiperidin-4-amina A N,N-dimetil-l- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) piperidin- 4-amina (3.4 g, 11 mmol) se agregó Pd/C (10%, 0.57 g) bajo nitrógeno. El metanol (25 mL) se agregó por medio de jeringa, y gas H2 se introdujo y la mezcla se agita vigorosamente bajo una atmósfera de H2. Después de 96 h, la mezcla se limpió con nitrógeno, se filtra a través de celite y se concentra. El residuo se volvió a someter a las condiciones de reacción. Después de 12 h, la reacción se limpió con nitrógeno, se filtra a través de celite y se concentra. El sólido resultante se trituró con metanol diez veces para dar el compuesto del título como un sólido rosa. EM (m/z):288.2 (M+H)+. Calculado para C?4H20F3N3: 287.32.
Ejemplo 590 Sintesis de (S) -1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -N,N-dimetilpiperidin-3-amina Etapa 1_. (S) -N, N-dimetil-1- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-amina A una solución amarillo claro de (S) -tert-butil3-aminopiperidin-1-carboxilato (0.52 g, 2.6 mmol) en 25 ml MeOH se agregó cianoborohidruro de sodio (0.33 g, 5.2 mmol), AcOH (0.74 ml, 13 mmol), y formaldehido (37% en peso de solución en agua, 1.0 ml) . Después de agitar aproximadamente 12 h, la reacción se apagó por la adición de 5 ml bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los solventes orgánicos volátiles se removieron in vacuo, y agua y EtOAc se agregó. La capa orgánica se removió, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un aceite amarillo. El material resultante se trató con 4 ml 4N HCl en dioxano a 0°C. Después de 2 h, la solución se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo ligero. Este sólido se trató con 1-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (0.37 ml, 2.6 mmol), bicarbonato de sodio (1.0 g, 13 mmol), y 5 ml THF seco. La mezcla se calentó hasta 75°C con un condensador de reflujo enfriada con agua durante 12 h. La mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un embudo fritado, y se concentra para dar el producto deseado como un aceite anaranjado. EM (m/z): 318.0 (M+H)+. Calculado para C?4H?8F3N302: 317.31.
Etapa M (S) -1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -N,N-dimetilpiperidin-3-amina La (S)-N,N-Dimetil-l-(2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-amina (0.82 g, 2.6 mmol) se redujo con Pd/C (10%, 0.27 g) en 10 ml metanol en una forma similar al Ejemplo 589 - Etapa 3 para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado-aceite. EM (m/z):288.2 (M+H)+. Calculado para C?4H20F3N3: 287.32.
Ejemplo 591 Sintesis de 2- (l-metilpiperidin-3-il) -5- (trifluorometil) bencenamina Etapa 1. 3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) piridina Una mezcla de ácido piridin-3-ilborónico (0.99 g, 8.1 mmol), 2-bromo-5- (trifluorometil) bencenamina (1.2 ml, 8.1 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.28 g, 0.24 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 8.0 ml, 16 mmol), 4 ml etanol, y 20 ml tolueno se calentó hasta 90°C bajo nitrógeno con un condensador de reflujo enfriada con agua. Después de 12 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se dividió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa orgánica se lavó una vez con salmuera, se seca con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un aceite café, el cual se purificó además por cromatografia de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado como un sólido anaranjado ceroso. EM (m/z):269.0 (M+H)+. Calculado para C?2H7F3N202: 268.19.
Etapa 2_. 2- ( l-metilpiperidin-3-il) -5-(trifluorometil) bencenamina A una solución anaranjada de 3- (2-nitro-4- ( trifluorometil) fenil) piridina (1.4 g, 5.2 mmol) en 2 ml acetona y 1 mL benceno se agregó yodometano (1.0 ml, 16 mmol) . La solución se permitió para reposar durante 5 días, y se concentró in vacuo para dar un sólido anaranjado. Una porción de este material se trató con óxido de platino (IV) (0.11 g, 0.49 mmol) en 5 ml MeOH bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 24 h. La reacción se limpió con nitrógeno, se filtra a través de celite, y se concentra. La purificación por cromatografia de gel de silice (MC/MeOH/NH4OH conc.) proporciona el producto deseado. EM (m/z): 259.0 (M+H)+. Calculado para C?3H?7F3N2: 258.28.
Ejemplo 592 Sintesis de 2- (2- (dimetilamino) etil) -5- (trifluorometil) bencenamina El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar a aquel descrito en Ejemplo 58 solicitud de patente de EUA pendiente No. 60/569,193. EM (m/z):233.1 (M+H)+. Calculado para CUH15F3N2: 232.25.
Sintesis de Ni,Ni-dimetil-4- (trifluorometil) benceno-l,2-diamina El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 55 de solicitud de patente de EUA pendiente No. 60/569, 193. EM (m/z):205.1 (M+H)+. Calculado para C9H F3N2: 204.19.
Ejemplo 594 Sintesis de NI- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metil-4-(trifluorometil) bencen-1 , 2-diamina El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 55 de solicitud de Patente de EUA pendiente No. 60/569,193. EM (ES+) :276.1 (M+H) +. Calculado para C?3H20F3N3-275.31.
Sintesis de (S) -3- ( (l-metilpirrolidin-2-il)metoxi) -5-(tri luorometil) bencenamina El compuesto del titulo se sintetizó por un método similar a aquel descrito en WO 2002066470 Al.
Ejemplo 596 Sintesis de 4-bromo-Nl- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-1 , 2-diamina A N- (4-Bromo-2-nitro-fenil) -N,N' ,N' -trimetil-propano-1, 3-diamina (Ejemplo 619, Etapa 1) (0.54 g, 1.7 mmol) en 20 ml EtOH se agregó SnCl2 (0.51 g, 2.67 mmol). La mezcla se selló y se calentó hasta 80°C durante 12 h. Una cantidad adicional de SnCl2 (0.51 g, 2.67 mmol) se agregó y se continua calentando durante 12 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vació en una mezcla de EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de celite, y la capa orgánica se removió. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtró, y concentró para dar un aceite agrupado. Este material se filtró a través de gel de sílice con 90/10/1 diclorometano/MeOH/NH4OH conc. y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite rojo. EM(ES+) : 285.9 (M)+. Calculado para C?2H20BrN3-286.21. Los ejemplos 597-607 se prepararon por métodos similares a los procedimientos descritos en la solicitud de Patente de EUA pendiente No. 60/569,193.
Ejemplo 608 Sintesis de 1- (6-amino-3, 3-dimetilindolin-l-il) etanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo a un procedimiento descrito en la publicación de Patente EUA No. 2003/0203922.
Ejemplo 609 Sintesis de 1- (tiazol-2-il) etanamina El compuesto del título se preparó por un procedimiento silimar a aquel descrito en J. Chem. Soc. Perkin trans., 2 , 1339, 2000. NH40Ac (38.54 g, 500 mmol) se agregó a l-(tiazol-2-il)etanona (5.0 g, 39.3 mmol) en MeOH (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La NaCNBH4 (1.76 g, 200 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 4 d. 30 ml HCl 6N se agregó gota a gota con la formación de un precipitado sólido. El sólido blanco se aisló por filtración luego se toma hasta en H20 y se lavó con Et20. La solución acuosa luego se hizo básica hasta pH de alrededor de 10 con NaOH, se extrae con EtOAc y se seca sobre Na2S04. La purificación por cromatografía en sílice al eluir con 5% MeOH/CH2Cl2 proporciona 1- (tiazol-2-il) etanamina .
Ejemplo 610 Sintesis de 4- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -3- (trifluorometil) bencenamina El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 56 de solicitud de Patente de EUA pendiente No. 60/569,193.
Ejemplo 611 Sintesis de 4- (3- (dietilamino) ropoxi) -3- (trifluorometil) bencenamina El compuesto del titulo se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 610 arriba.
Ejemplo 612 Sintesis de 4-metoxi-2 , 3~dimetilbencenamina El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 610 arriba.
Sintesis de l-metil-lH-indol-4-amina El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al Ejemplo 610 arriba.
Ejemplo 614 Sintesis de 1- (4-amino-2- (trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea Etapa 1- (2-morfolinoetil) -3- (4-nitro-2- (trifluorometil) fenil) urea A una solución de l-isocianato-4-nitro-2-(trifluorometil) benceno (339 µL, 2.21 mmol, 1.0 equiv) en benceno (3.0 mL) , se agregó 2-morfolinoetanamina (316 mg, 2.43 mmol, 1.0 equiv). El precipitado resultante se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar 1- (2-morfolinoetil) -3- (4-nitro-2- (trifluorometil) fenil) urea, el cual se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 363; Calculado para C?4H?7F3N404: 362.1 Etapa 1- (4-amino-2- (trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea Una mezcla de 1- (2-morfolinoetil) -3- (4-nitro-2-(trifluorometil) fenil) urea (651 mg, 1.80 mmol, 1.0 equiv) y 10% Pd/C (20 mg) en EtOAc (25 mL) y MeOH (2 mL) se expuso a una atmósfera de H2 (globo) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo para resultar 1- (4-amino-2-( trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea, el cual se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 333; Calculado para C?4H?9F3N402 : 332.2 Ejemplo 615 Sintesis de 3-amino-N- (2-morfolinoetil) -5- (trifluorometil) benzamida Etapa lj N- (2-morfolinoetil) -3-nitro-5- (trifluorometil) benzamida Una mezcla de ácido 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoico (300 mg, 1.29 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de tionilo (2.0 ml ) se calentó a 75°C durante lh. El solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en CH2C12 (5.0 ml) . A la solución se agregó 2-morfolinoetanamina (185 mg, 1.42 mmol, 1.1 equiv) y trietilamina (0.54 ml, 3.86 mmol, 3.0 equiv). Después de que la reacción se completó, la solución se diluyó con CH2C12 (ca. 10 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con Na2S04 y concentración in vacuo, la N- (2-morfolinoetil) -3-nitro-5- (trifluorometil) benzamida resultante se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 348; Calculado para C?4H?6F3N30 : 347.1 Etapa 2 3-amino-N- (2-morfolinoetil) -5-(trifluorometil) benzamida Una mezcla de N- (2-morfolinoetil) -3-nitro-5-( trifluorometil) benzamida (300 mg, 0.865 mmol, 1.0 equiv) y 10% Pd/C (20 mg) en EtOAc (25 ml) y MeOH (2 mL) se expuso a una atmósfera de H2 (globo) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo para resultar 3-amino-N- (2-morfolinoetil) -5- (trifluorometil) benzamida, el cual se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 318; Calculado para C?4H?8F3N302: 317.1 Ejemplo 616 Sintesis de 4-cloro-Nl- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-1 , 2-diamina Etapa 1. Preparación de 4-cloro-N- (3- (dimetilamino) propil ) -N-metil-2-nitrobencenamina A 2, 5-dicloronitrobenceno (3.0 g, 16 mmol) se agregó NI, NI, N3-trimetilpropan-l, 3-diamina (2.2 g, 19 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 días a temperatura ambiente, se diluye con 0.01 N HCl y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se hace básica con Na2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para resultar 4-cloro-N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitrobencenamina como un aceite anaranjado. EM m/z = 272 [M+l]+. Calculado para C?2H18ClN302 : 271.75.
Etapa 2. Preparación de 4-cloro-Nl- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-1, 2-diamina A 4-cloro-N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitrobencenamina (4.0 g, 15 mmol) en EtOH (80 ml) y agua (10 ml) se agregó Ni Raney (10 g) . La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra para resultar 4-cloro-Nl- (3-( dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-l,2-diamina como un aceite rojo oscuro. EM m/z = 242 [M+l] + . Calculado para C12H20C1N3: 241.77.
Ejemplo 617 Sintesis de 3 -amino- 4 -deuterome toxi (-d3)benzotrif luoruro Etapa 1 : A 10 g de metano deuterado sobre un baño de hielo se agregó metal de sodio para formar una solución turbia. El 4-Cloro-3-nitrobenzotrif luoruro (2.25 g, 1.46 mL, 0.01 mol), se agregó a la solución gota a gota sobre un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó agitar 24 horas a temperatura ambiente. La solución anaranjada solución se llevo a pH 6 (se vuelve amarillo) con ácido acético agregado gota a gota sobre un baño de hielo.
Etapa 2 : 10% de Paladio en carbono (0.05 g) se agregó a la mezcla de reacción del nitroanilina (0.01 mol) permitido para agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera H2 (g) (via globo) . La mezcla de reacción luego se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró para resultar un aceite amarillo que se reconstituyó en diclorometano (5 ml) y se purificó por columna de silice instantánea al usar 90/10/1:CH2C12/CH3OH/NH4OH isocrático. Un sólido amarillo muy pálido se aisla. CL-EM ( +) revela una masa de 195 (M+H+) ; calculado para C8H5D3F3NO: 194.17.
Sintesis de 3-amino-4-etoxibenzotrifluoruro El compuesto del título se preparó por un método similar al Ejemplo 617, al usar etanol en lugar deuterometanol y se purificó por columna de sílice instantánea al usar isocrático 90/10/1: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH. Un sólido amarillo muy pálido se aisló. CL-EM ( + ) reveló una masa de 206 (M+H+) ; calculado para C9H?0F3NO : 205 . l í Ejemplo 619 Sintesis de 4-ciclopropil-Nl- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-1 ,2-diamina Etapa 1. N- ( 4-Bromo-2-nitro-fenil) -N, N' , N' -trimetil-propan-1, 3-diamina A un matraz de fondo redondo a 0°C se le agregó 4-Bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 45.46 mmol) y N, N, N-Trimetil-propan-1, 3-diamina (6.99 ml, 47.73 mmol). La reacción se dejó entibiar a TA y se agitó durante 16 h. La reacción se extrajo en EtOAc, se lavó una vez con NaHC03 acuoso saturado, dos veces con agua, y luego se seca sobre Mg2S04. La capa orgánica se filtró y se concentró para resultar en el compuesto del titulo como un sólido naranja brillante. EM (M+H+) = 316, 318; Calculado para C?2H18BrN302 = 316. 19.
Etapa 2. 4-ciclopropil-N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitrobencenamina A un recipiente a presión se le agregó 2-ciclopropil-4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (900 mg, 5.36 mmol), fosfato de potasio (3.0 g, 14.42 mmol), y 0.82 mL agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregaron N- (4-Bromo-2-nitro-fenil) -N, N' , N' -trimetil-propano-1, 3-diamina (Etapa 1, 1.30 g, 4.12 mmol), acetato de paladio (92 mg, 0.412 mmol), triciciohexilfosfina (231 mg 0.824 mmol), y 21 ml tolueno. La reacción se selló y agitó a 80°C durante 19h. La reacción luego se enfrió hasta TA, se apagó con EtOAc y se extrae en agua, se lavó una vez con salmuera, y luego se seca sobre MgS0 . La mezcla cruda se purificó luego por cromatografia en fase inversa para resultar en el compuesto del titulo como un aceite café-rojo obscuro. EM (M+H+)= 278; Calculado para C?5H23N302 = 277.36.
Etapa 3_. 4 -ciclopropil-NI- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metilbencen-1, 2-diamina La 4-ciclopropil-N-(3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitrobencenamina (Etapa 2, 600 mg, 2.16 mmol) se disolvió en 22 ml MeOH. El paladio (115mg, 0.108mmol, 10% p/p en carbono) se agregó, un globo que contiene hidrógeno se insertó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite y se concentró, proporcionando el compuesto del título como aceite café-rojo viscoso. EM (M+H+) = 248; Calculado para C?5H25N3 = 247.38.
Ejemplo 620 Sintesis de 4- (3-Piperidin-l-il-propoxi) anilina Etapa 1: 1- (3-Cloropropil) piperidina Una mezcla de l-bromo-3-cloropropano (65.6 g, 0.417 mol) y piperidina (62 ml, 0.625 mol) en THF anhidro (200 ml ) se calentó hasta reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para remover los sólidos. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo in vacuo. El residuo resultante se tomó en HCl 2N y se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con NaOH 2N a un pH 14. El compuesto se extrajo tres veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se concentró luego bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un aceite amarilloso.
Etapa 2: 1- [3- (4-nitrofenoxi) propil] piperidina En un matraz de tres cuellos equipado con un agitador mecánico de domo, una mezcla de 1- (3-cloropropil) piperidina (49.8 g, 0.308 mol), 4-nitrofenol (42.8 g, 0.308 mol) y carbonato de potasio (212 g, 1.53 mol), en DMF anhidro (200 mL) se calentó hasta 94°C y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se diluye con 2 L de agua. Los compuestos orgánicos se tomaron en acetato de etilo y se lavaron dos veces con hidróxido de sodio 2N y luego salmuera. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio luego se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un aceite amarilloso.
Etapa 3: 4- (3-Piperidin-l-ilpropoxi) anilina Una mezcla de 1- [3- (4-nitrofenoxi) propil] piperidina (15.5 g, 58.6 mmol) y 10% Pd/C (12.5 g) en 150 mL de EtOH se colocó bajo un globo de H2. La mezcla se agitó durante 18 h. El catalizador se removió por filtración con succión y los compuestos orgánicos se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite amarilloso. EM (m/z) = 235.2 (M+H+) ; Calculado para C?4H22N20 = 234.34.
Ejemplo 621 Sintesis de 4- (3- (dimetilamino) propoxi) anilina Etapa 1: 1- (3-cloropropoxi) -4-nitrobenceno Una solución de 4-Nitrofenol (10 g, 72 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 ml se cargó con carbonato de potasio (24.9 g, 180 mmol) y l-bromo-3-cloropropano (113.2 g, 720 mmol). La mezcla se calentó y agitó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, los sólidos se filtraron completamente y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 4- ( 3- (dimetilamino) propoxi) nitrobenceno Una mezcla de 1- (3-cloropropoxi) -4-nitrobenceno (2 g, 9.27 mmol), carbonato de potasio (7.69 g, 46.4 mmol) y acetonitrilo (15 ml) se preparó y se agitó en un tubo. A la solución agitada, clorohidrato de dimetilamina (3.78 g, 46.4 mmol) se agregó rápidamente. El tubo se selló y la mezcla se agitó calentando durante la noche a 80°C. La mezcla se enfrió mucho antes de abrir el tubo de presión, entonces agua y diclorometano se agregaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron dando el producto del titulo.
Etapa 3: 4- (3- (dimetilamino) propoxi) anilina El 4- (3- (dimetilamino) propoxi) nitrobenceno (4.4 g, 19.6 mmol) se hidrogenó sobre Pd (10% en C, 0.4 g) en etanol (50 ml ) durante 16 h. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió bajo presión reducida para resultar en el compuesto del título como un aceite café. EM (m/z) = 195.3 (M+H+) ; Calculado para CnH?8N20 = 194.28.
Sintesis de 3- (3-Piperidin-l-il-propoxi) anilina °2N El compuesto del titulo se preparó por un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 621 anterior, en donde 3-nitrofenol se substituyó por 4-nitrofenol en la Etapa 1 y piperidina por clorohidrato de dimetilamina en la Etapa 2. EM (m/z) = 235.2 (M+H+) ; Calculado para C?4H23N20 = 234.34.
Ejemplo 623 Sintesis de 5- (2- (dietilamino) etoxi) -2-metoxianilina Etapa 1: 4-Metoxifenilacetato El 4-metoxifenol (2 g, 16 mmol) se disolvió en piridina anhidro (6.5 ml) y se agitó durante el enfriamiento a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El anhídrido acético (7.5 ml, 80 mmol) se agregó. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, donde esto se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo antes de que se apagara con hielo. La solución se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl 2M, luego con solución de sulfato de cobre acuoso saturado para remover piridina residual. El extracto orgánico se lavó además con solución de hidróxido de sodio acuoso 5M y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para resultar un aceite claro, que se cristalizó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
Etapa 2: 4-Metoxi-3-nitrofenilacetato El 4-metoxifenilacetato (2.37 g, 14.3 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (4 ml) y se enfria hasta 5-10°C. Una mezcla fría de ácido acético glacial (1.3 ml) , ácido nítrico fumante (0.9 ml) y anhídrido acético (1.3 ml) se agregó gota a gota como la temperatura que gradualmente se incrementó a 25°C. La reacción se agitó durante 1 h, luego se apagó con hielo y se diluye con agua. El precipitado resultante se aisló por filtración, se enjuagó con agua y se secó in vacuo para resultar en el compuesto del titulo como un sólido amarillo cristalino fino.
Etapa 3: 4-Metoxi-3-nitrofenol 4-Metoxi-3-nitrofenilacetato (2.46 g, 11.7 mmol) se disolvió en etanol anhidro (80 ml) y etóxido de sodio (1.19 g, 17.5 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La solución roja obscura se acidificó con HCl 2M y se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua y se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2M y salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: 4- (2-cloroetoxi) -l-metoxi-2-nitrobenceno El 4-metoxi-3-nitrofenol (0.8 g, 4.7 mmol) se disolvió en acetonitrilo (13 ml). Carbonato de potasio (1.63g, 11.8 mmol) se agregó, seguido por l-bromo-2-cloroetano (3.93 ml, 47.2 mmol). La reacción se calentó y se agitó a reflujo durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró entonces completamente y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo.
Etapa 5: N, N-Dietil-2- (4-metoxi-3-nitrofenoxi) etilamina El 4- (2-cloroetoxi) -l-metoxi-2-nitrobenceno (0.15 g, 0.67 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml). El exceso de dietilamina (1.5 ml, 17.7 mmol) se agregó y la reacción se calentó en el microondas (T = 120°C, 40 min) para completar la conversión. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, luego se lavó con hidróxido de sodio 5M y salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del titulo como un aceite anaranjado. EM encontrado: 239 (M+H+) Calculado para : Etapa 6: 5- (2- (dietilamino) etoxi) -2-metoxifenilamina N, N-dietil-2- (4-metoxi-3-nitrofenoxi) etilamina (0.29 g, 1.1 mmol) se hidrogenó sobre Pd (5% en C, 50% humedad, 0.12 g) en etanol (5 ml) durante 16 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió bajo presión reducida para resultar en el compuesto del título como un aceite rojo. EM (m/z) = 239 (M+H+) ; Calculado para Ci3H22N202 = 238.33.
Ejemplo 624 Sintesis de 4- (2- (dietilamino) etoxi) -2-metoxianilina Etapa 1: 4-Fluoro-2-metoxinitrobenceno El 5-fluoro-2-nitrofenol (6 g, 38.2 mmol) se disolvió en DMF anhidro (20 ml). El carbonato de potasio (5.3g, 38.2 mmol) se agregó, seguido por yodometano (2.28 ml, 38.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con hidróxido de sodio 1M y una vez con salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo, que se solidificó durante el reposo.
Etapa 2: 3-Metoxi-4-nitrofenol El 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno (4.68 g, 27.4 mmol) se suspendió en una solución de hidróxido de potasio 5M (50 ml) y se calienta hasta 90°C durante 5 h. La solución roja se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó a un pH 6 con HCl 1M. La solución acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida, seguido por la purificación por cromatografía en columna instantánea (1:1 hexano/acetato de etilo) proporciona el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
Etapa 3: 4- (2-cloroetoxi) -2-metoxi-l-nitrobenceno El 3-Metoxi-4-nitrofenol (0.6 g, 3.6 mmol) se disolvió en acetonitrilo (15 ml). Carbonato de potasio (1.3 g, 9.1 mmol) se agregó, seguido por l-bromo-2-cloroetano (5.1 g, 35.5 mmol) . La reacción se agitó en un tubo de presión sellado a 80°C durante 20 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró entonces completamente y el solvente se evaporó bajo presión reducida.
El residuo se tomó entonces en acetato de etilo y se lavó con Hidróxido de sodio 1M, salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporciona el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
Etapa 4: N, N-Dietil-2- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) etilamina El 4- (2-cloroetoxi) -2-metoxi-l-nitrobenceno (0.22 g, 0.9 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) . La dietilamina (0.14 ml, 2.6 mmol) y carbonato de potasio (0.31 g, 2.2 mmol) se agregaron y la reacción se calentó en un tubo de presión sellado a 80°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, luego se lavó con hidróxido de sodio 1M y salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el compuesto del titulo como un aceite café.
Etapa 5: N, N-Dietil-2- (4-amino-3-metoxifenoxi) etilamina La N, N-dietil-2- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) etilamina (140 mg, 0.5 mmol) se hidrogenó sobre Pd (5% en C, 50% de humedad, 40 mg) en etanol (5 ml) durante 16 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se removió bajo presión reducida para resultar en el compuesto del título como un aceite café. EM (m/z) = 239 (M+H+) ; Calculado para C?3H22N202 = 238.33 Ejemplo 625 Sintesis de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (7.00 g, 33.48 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente se agregó tiomorfolina (3.45 g, 33.48 mmol) y bicarbonato de sodio (3.66 g, 43.52 mmol) . El recipiente se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, la mezcla se tomó en acetato de etilo y se filtró. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, luego salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La filtración y concentración proporciona el compuesto del titulo como un sólido naranja brillante. EM m/z: 293.1 (M+H+) ; calculado PM = 292.28.
Ejemplo 626 Sintesis del sulfóxido de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina (2.0 g, 6.84 mmol) en metanol (60 ml) y agua (15 ml) se agregó NaI04 (1.61 g, 7.53 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, en cuyo tiempo esto se filtró para remover precipitados sólidos blancos. La concentración proporciona el compuesto del título como un sólido anaranjado. EM m/z: 309 (M+H+) ; calculado para PM = 308.28.
Ejemplo 627 Sintesis de la sulfona de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución del sulfóxido de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina (170 mg, 0.55 mmol) en metanol (50 ml) se agregó KMN04 (96 mg, 0.61 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se apagó por la adición de bisulfato de sodio saturado acuoso (20 ml) . La reacción se filtró y se concentró para proporcionar el producto sulfona. EM m/z: 325 (M+H+) ; calculado PM = 324.28. Los grupos nitro de los Ejemplos 625-627 se redujeron a la amina correspondiente por métodos convencionales, tal como hidrogenación en la presencia de un catalizador de paladio. El producto de reducción del Ejemplo 625 se encontró hasta tener un EM (m/z) = 263.1 (M+H+) ; calculado PM - 262.30, y el producto de reducción del Ejemplo 627 se encontró hasta tener un EM (m/z) = 295.1 (M+H+) ; calculado PM = 294.30.
Ejemplo 628 Síntesis de 3-amino-4-metoxi-N- (piridina-3-il)benzamida. Etapa 1: Ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (10.0 g, 0.051 mol), y cloruro de tionilo (10.0 g, 0.051 mol), se pusieron a reflujo juntos durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El sólido blanco opaco se llevó en la siguiente etapa.
Etapa 2 : El intermediario de cloruro ácido se agitó con piridil amina en TEA para formar la amida.
Etapa 3: El intermediario de nitro-amida puede reducir a la amina correspondiente por métodos convencionales tal como con estaño o zinc en la presencia de ácido, para resultar en el compuesto del título. Diversos anillos B diferentes (grupos R3) , que se contemplan en la presente, se puede adquirir comercialmente o hacer por diversos métodos, como se representa por los Ejemplos 629-632 Ejemplo 629 Sintesis de ácido 5-bromo-2 , 3 , 4-trimetoxibenzoico A una solución de ácido 2 , 3, 4-trimetoxibenzoico (4.7 g, 22 mmol) y NaOAc (5.5 g, 40 mmol) en 35 ml AcOH se le agregó una solución de bromo (1.5 ml, 29 mmol) en 35 ml AcOH. La reacción se volvió roja en color, que rápidamente se descoloró. La mezcla se calentó hasta 80°C durante 1 h, en cuyo punto se enfrió hasta temperatura ambiente. El material se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se removió y la capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un aceite que se solidificó en reposo. El material se disolvió en éter dietilico y hexanos. La concentración hasta 1/2 volumen resulta en la precipitación de un sólido blanco. La filtración suministró el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 293 (M+H+) ; calculado para C?0HuBrO5: 396.5 Ejemplo 630 Sintesis de ácido 5-yodo-2-metoxibenzoico Etapa 1. Sintesis de 5-yodo-2-metoxi benzoato de metilo A una solución de ácido 5-yodosalicílico (10.0 g, 38 mmol) en 189 ml acetona se agregó carbonato de potasio (23 g, 169 mmol) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y sulfato de dimetilo (7.7 ml, 80 mmol) se agregó. La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un sólido blanco. Este material se calentó con hexanos y se permitió reposar durante 60 h, resultando en la formación de cristales. La filtración suministró el compuesto del titulo como agujas blancas. EM (ES+) : 292.9 (M+H)+. Calculado para C9H9I03: 292.07.
Etapa 2. Síntesis de ácido 5-yodo-2-metoxibenzoico Una mezcla de 5-yodo-2-metoxi benzoato de metilo (6.0 g, 21 mmol) y 23 ml cada uno MeOH y NaOH 1N se calentó con un condensador a reflujo enfriado con agua a 90°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, 100 mL agua se agregó, y la solución se ajustó a un pH 1 con HCl 6N. Un precipitado blanco espeso formado que se colectó por filtración para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (ES+) : 278.9 (M+H) + . Calculado para C8H7I03: 278.04.
Ejemplo 631 Síntesis de ácido 5-cloro-l-metil-2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxilico Etapa V Sintesis de 5-cloro-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo A una suspensión de ácido 5-cloro-2-hidroxinicotínico (2.0 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (8.2 g, 26 mmol) en 50 mL DMF se agregó Mel (1.6 ml, 26 mmol) . La reacción se dejó agitar durante aproximadamente 12 h. La mezcla amarilla turbia se agregó a EtOAc/agua. La capa orgánica se removió y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un sólido amarillo-anaranjado. El material se dividió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con HCl 1N, se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar el producto deseado como un sólido anaranjado. EM (ES+) : 202.0 (M+H)+. Calculado para C8H8C1N03: 201.61.
Etapa 2. Síntesis de ácido 5-cloro-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilico Una mezcla de metil-5-cloro-l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (0.36 g, 1.8 mmol) y 2.0 mL cada uno MeOH y NaOH 1N se calentó en un vial sellado hasta 80°C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el metanol se removió por una corriente de nitrógeno. El agua (2 ml) se agregó y la solución se ajustó a un pH 1 con HCl 6N . Un precipitado blanco espeso se forma el cual se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se removió y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar un sólido amarillo-naranja. El material se dividió entre HCl 1N y EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con HCl 1N, se secó con Na2S04, se filtró, y concentró para dar el producto deseado como un sólido anaranjado ligero. EM (ES+) : 188.0 (M+H)+. Calculado para C7H6C1N03: 187.58.
Ejemplo 632 El ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico se preparó por un método descrito en publicación de patente PCT WO 2003/032972, Ejemplo 633 Sintesis de 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) bencenamina A una solución de 3-yodo-4-metilanilina (5.0 g, 21.45 mmol) en DMSO (60 ml) se agregó bis-pinacolborano (6.0 g, 23.60 mmol), Pd(dppf)Cl2 (471 mg, 0.64 mmol) y acetato de potasio (6.32 g, 64.36 mmol). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla se tomó en acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó varias veces con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, y luego se secaron con sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentración, la mezcla se procesó por cromatografia en gel de silice (gradiente 0 hasta 5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del titulo. EM (m/z) = 234 (M+H+) ; calculado para C?3H20BNO2: 233.12 Diversos intermediarios de anillos ligados A-B diferentes (grupos R3 substituidos), que se contemplan en la presente, se pueden hacer por diversos métodos, tal como con anillos ligados de amida A-B, como se representan por los Ejemplos 634-640.
Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) enil) benzamida Etapa 1: Cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoilo El cloruro de oxalilo (1.739 g, 1.20 ml, 13.7 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (0.600 mg, 2.74 mmol) y diclorometano (9 ml). La N, N-dimetilformamida (1 gota) se agregó y la solución incolora se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró para resultar cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoilo un sólido blanco opaco el cual se usó directo sin purificación.
Etapa 2 3-Bromo-4-fluoro-N- (2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) benzamida La 2-fluoro-3- (triflurometil) anilina (0.515 g, 0.37 mL, 2.88 mmol) se agregó a una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoilo (0.650 g, 2.74 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La trietilamina (0.360 g, 0.50 ml, 3.56 mmol) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para resultar un sólido amarillo ligero. La trituración con diclorometano y filtración proporciona 3-bromo-4-fluoro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida como un sólido blanco. EM (M-l) 377.9; Calculado para d4H7BrF5NO: 379.
Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida La 3-Bromo-4-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida se sintetizó a partir de 3-trifluorometilanilina y cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (M-l) 360.0; Calculado para C?4H8BrF4NO: 361.
Ejemplo 636 Síntesis de 3-Bromo-N- (5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-fluorobenzamida La 3-bromo-N- (5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-fluorobenzamida se sintetizó a partir de cloruro de 5-tert- butil-o-anisidina y cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. EM (MH+) 380.0; Calculado para C?8H?9BrFN02 : 379.
Síntesis de 3-Bromo-N- (5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-clorobenzamida Etapa 1: Cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoílo El cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoílo se preparó a partir de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634 por la síntesis de cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo.
Etapa 2: 3-Bromo-N- (5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-c1orobenzamida La 3-bromo-N- (5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-clorobenzamida se sintetizó a partir de 5-tert-butil-o-anisidina y cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoilo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634, etapa 2. El 3-bromo-N- ( 5-tert-butil-2-metoxifenil) -4-clorobenzamida se obtuvo como un sólido blanco opaco. EM (M-l) 394.0; Calculado para C?8H?9BrClN02: 395.
Síntesis de 3-Bromo-4-cloro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida La 3-bromo-4-cloro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida se sintetizó a partir de 2-fluoro-3- (triflurometil) anilina y cloruro de 3-bromo-4-clorobenzoilo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634. La 3-bromo-4-cloro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida se obtuvo como un sólido rojo-anaranjado. EM (M-l) 393.9; Calculado para C?4H7BrClFNO: 395.
Síntesis de 4-Cloro-3-yodo-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1: 4-Cloro-3-yodobenzoilcloruro El 4-cloro-3-yodobenzoilcloruro se preparó a partir de ácido 4-cloro-3-yodobenzoico de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634 por la sintesis de cloruro de 3-bromo-4-fluorobenzoílo.
Etapa 2 4-Cloro-3-yodo-N- (2-metil-3-(trifluorometil) fenil) benzamida La 4-cloro-3-yodo-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida se sintetizó a partir de 2-metil-3- (triflurometil) anilina y cloruro de 4-cloro-3-yodobenzoílo de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634. La 4-cloro-3-yodo-N- (2-metil-3-(trifluorometil) fenil) benzamida se obtuvo como un sólido blanco. EM (M-l) 437.8; Calculado para C?5H10ClF3INO: 439.
Ejemplo 640 Síntesis de 4-Cloro-3-yodo-N- (3- (trifluorometoxi) fenil) benzamida La 4-cloro-3-yodo-N- (3- (trifluorometoxi) fenil) benzamida se sintetizó a partir de 3- (trifluorometoxi) anilina y 4-cloro-3-yodobenzoilcloruro de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 634, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (M-l) 439.8; Calculado para C?4H8ClF3IN02 : 441. Los siguientes intermediarios de anillo ligados de amida A-B, Ejemplos 641-721, se hicieron por métodos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 169 y 634.
Diversos anillos CD diferentes (quinolinas, quinazolinas, aza-quinazolinas y diaza-quinazolinas) , que se contemplan en la presente, se pueden hacer por diversos métodos, como se representan por los Ejemplos 722-740 y 742- 744.
Ejemplo 722 Síntesis de 6-bromoquinazolin-2-amina Quinazolina-2, 6-diamina (5.0 g, 30.9 mmol, ver Ejemplo 744) se disolvió en una solución de ácido metanosulfónico (82 mL, solución en agua 2 M) a 0°C para dar una solución anaranjada. Una solución de nitrito de sodio (2.3 g, 34.0 mmol) en agua 10 ml se agregó lentamente gota a gota por medio de embudo de adición durante 15 minutos. La solución anaranjada/café resultante se dejó agitar durante 30 min, y se vació lentamente en una solución morada obscura de CuBr (4.9 g, 34 mmol) en 82 ml de 48% HBr a 0°C. La mezcla morada resultante con un precipitado blanco se dejó agitar durante 30 min, en cuyo punto un condensador con reflujo se agregó y la mezcla se calentó a 70°C durante 1 h. La solución morada-negra homogénea resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a un matraz Erlenmeyer 1 L. Con agitación a 0°C, la solución se basificó con hidróxido de amonio concentrado (aproximadamente 250 ml), resultando en la formación de un precipitado amarillo fino. La mezcla se filtró a través de un cono de papel filtro, y los sólidos amarillo-anaranjado resultantes se enjuagaron en un matraz Erlenmeyer 1 L separador con HCl 1N 300 ml para dar una solución anaranjada. El producto filtrado se basificó a un pH 9-10 con hidróxido de amonio concentrado, resultando en la formación de un precipitado amarillo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (8 x 700 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar un polvo amarillo ligero. Este material se purificó además por el siguiente procedimiento: el material sólido y etanol 500 ml se calentaron hasta 75°C. 400 ml de agua se agregó y la mezcla se re-calentó hasta 75°C. La mezcla resultante se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se mantuvo a 0°C durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de una membrana de micron 0.45, y los sólidos se lavaron con 50 ml cada uno etanol y éter dietílico, y se secaron bajo vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. La 2-amino-6-bromoquinazolina se hizo también por un método alternativo, como se describe abajo: Una mezcla agitada de carbonato de guanidina (281 g, 1.56 mol, 1.3 equiv), diisopropil-etilamina (DIPEA, 540 mL, 3.12 mol, 2.6 equiv) y 1-metilpirrolidinona (NMP, 2 L) se calentó hasta alrededor de 150-160°C con un manto de calentamiento. Una solución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehido (250 g, 1.2 mol, 1.0 equiv) en NMP (100 ml) se agregó gota a gota por medio de embudo de adición durante 1 h mientras se mantiene a reflujo. Durante la adición completa, la mezcla se mantuvo a 150-160°C durante 1-2 h adicionales hasta que el consumo completo del aldehido se determinó por análisis CL. Una vez completado, el manto se apagó y la reacción se permitió enfriar hasta bajo 100°C. En este punto, la reacción se apagó por la adición de hielo (2 kg) y agua (4 L) . El sólido de bronce resultante se agitó durante 30 minutos adicionales, y se aisló por filtración al vacío. Los sólidos se lavaron con agua (1 L) luego EtOH desnaturalizado (1 L) . Los sólidos se transfirieron luego a un matraz 5-L y se agitaron en EtOH desnaturalizado (2 L) durante 2 h antes de la refiltración. Los sólidos se lavaron entonces con EtOH (0.5 L) , una mezcla 1:1 de tolueno/EtOH (0.5 L) , luego tolueno (0.5 L) . El polvo amarillo brillante se secó luego a un peso constante bajo vacío para resultar 2-amino-6-bromoquinazolina . EM m/z = 224, 226 [M+l]+; Calculado para C8H7BrN3: 223.98, 225.98.
Ejemplo 723 Sintesis de clorohidrato de 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina Etapa 1. Síntesis de N- (6-bromoquinazolin-2-il) formamida Una mezcla de 11 ml HOAc y ácido fórmico 5.5 ml se calentó hasta 55°C con un condensador de reflujo enfriado en agua durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y 6-bromoquinazolin-2-amina (2.0 g, 8.9 mmol) se agregó para dar una mezcla anaranjada. Con el tiempo la reacción se volvió color amarillo ligero con un precipitado espeso. Después de 4 días, la mezcla se diluyó con éter dietílico 30 ml y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico, etanol, y éter dietilico para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (m/z): 251.9 (M+H+) ; Calculado para C9H6BrN30-252.00.
Etapa 2. Clorohidrato de 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina A una mezcla espesa de N- ( 6-bromoquinazolin-2-il) formamida (1.9 g, 7.5 mmol) en DMF a 0°C se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 0.38 g, 8.3 mmol). Después de 1 h, Mel (0.93 ml, 15 mmol) se agregó y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 2 h, una cantidad adicional de NaH (0.050 g, 1.3 mmol) se agregó. Después de 1 h, la reacción anaranjada homogénea se concentró in vacuo para dar un sólido anaranjado. Este material se trató con 50 ml de HCl 6N y se calentó hasta 100°C con un condensador de reflujo enfriado en agua durante 3 h. Un HCl 6N 50 ml adicional se agregó y el calentamiento se continuó durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y un precipitado se formó. Después de 12 h, la mezcla se filtró y el precipitado se colectó. El material se recristalizó a partir de HCl 6N caliente para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro. EM (m/z): 237.9 (M+H+) ; Calculado para C9H8BrN3: 238.08. El Ejemplo 723 se hizo también por un método alternativo: La diisopropiletilamina (1.42 ml, 8.13 mmol) se agregó a 6-bromo-2-yodoquinazolina (0.91g, 2.71 mmol) y metilamina (Aldrich) (13.6 ml de una solución 2.0 M en THF). La mezcla se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 14 h. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo por trituración del MeOH o por cromatografia instantánea sobre sílice, al eluir con hexano/acetato de etilo. EM m/z = 239 [M+H]+. Calculado para C9H8BrN3: 238.
Ejemplo 724 Sintesis de 6-bromo-N,N-dimetilquinazolin-2-amina Etapa 1 - 6-bromoquinazolin-2-amina (800 mg, 3.57 mmol) y NaH (150 mg de una dispersión 60% en aceite mineral, 3.75 mmol) se tomaron en DMF (15 ml) y se calentaron a alrededor de 55°C bajo una atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y luego se agregó a Mel puro (0.24 ml, 3.75 mmol) por medio de transferencia de cánula. Después de 16 h, la reacción se apagó con H20 y se extrajo con CHC12. Los extractos orgánicos se secaron con Na2S04, se filtraron (con la recuperación de algo de 6-bromoquinazolin-2-amina) y se concentraron. La purificación por cromatografia instantánea, al eluir con hexano/EtOAc) proporciona 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina pura (Ejemplo 714) como un sólido amarillo EM m/z = 239 [M+H] + . Calculado para C9H8N3: 238, y el compuesto del título como un sólido amarillo, EM m/z = 253 [M+H]+; Calculado para C?0H?0BrN3: 252.
Ejemplo 725 Síntesis de 6-bromo-N-ciclopropilquinazolin-2-amina La 6-bromo-N-ciclopropilquinazolin-2-amina se preparó de conformidad con el método alternativo usado para la preparación del Ejemplo 723, al usar ciclopropilamina en lugar de metilamina y alcohol de isopropilo en lugar de THF. Este método proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 264 [M+H]+; Calculado para CnH?0BrN3: 264.
Ejemplo 726 Sintesis de 6-bromo-N- (2-morfolinetil) quinazolin-2-amina) Método 1: La diisopropiletilamina (0.783 ml, 4.47 mmol) se agregó a 6-bromo-2-yodoquinazolina (1.0 g, 2.98 mmol) y 2-morfolinetanamina (1.2 ml, 8.96 mmol) en IPA. La mezcla se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 12 h. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido por cromatografía instantánea al eluir con MeOH/CH2Cl2. EM m/z = 337 [M+H]+; Calculado para C?4H?7BrN40: 337. El Ejemplo 726 se hizo también por un método alternativo como se describe abajo: Método 2 : Un matraz de fondo redondo 0.25L de tres cuellos equipado con agitador magnético, sonda de temperatura, y un condensador de reflujo se cargó con 2-amino-6-bromoquinazolina (11.2 g, 50.0 mmol) seguido por 4- (2-aminoetil)morfolina (0.10 L, 0.76 mol; disponible de Aldrich Chem Co . ) . El ácido p-toluensulfónico mono-hidrato (19.0 g, 100 mmol; disponible de Alfa-Aesar) se agregó cuidadosamente en porciones mientras se agita la reacción. La mezcla heterogénea resultante se calentó en un baño de aceite a alrededor de 165°C. La mezcla de reacción se volvió una solución anaranjada-obscura, clara dentro de 10-15 min. La progresión de la reacción se observó por CLAR, y se encontró para ser completada después de alrededor de 5 h. El exceso de 4- (2-aminoetil)morfolina (alrededor de 77g, 0.59mol) se recuperó por destilación de trayectoria corta bajo presión reducida (temperatura del baño, alrededor de 160°C) . El residuo aceitoso espeso que se solidificó en reposo se dividió entre DCM (alrededor de 0.30 L) , agua (alrededor de 0.23L), y 3.3M HCl acuoso (alrededor de 70 ml) . Tres capas se forman: acuosa (superior), orgánica aceitosa (medio), y orgánica (fondo) . Ambas capas orgánicas (media y fondo) se colectaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (alrededor de 0.20 L) y se deja por un lado. Los extractos orgánicos, se diluyeron con DCM (alrededor de 0.35 L) , se lavaron con NaOH 2.5M (alrededor de 0.10 L) hasta que dos capas claras resultaron. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el crudo del compuesto del título como un semi-sólido anaranjado. La purificación cromatográfica proporciona el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo. La capa acuosa se basificó al usar NaOH acuoso y se extrae al usar DCM (3 x 0.15 L) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La purificación cromatográfica del crudo proporciona cantidades adicionales del compuesto del titulo como un sólido amarillo.
Ejemplo 727 La 6-bromo-N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, el método 1 al usar 2- (pirrolidin-1-il) etanamina en lugar de 2-morfolinetanamina . El método proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo. EM m/z = 321 [M+H]+. Calculado para C?H?7BrN: 321.
Ejemplo 728 6-bromo-N- (3-morfolinopropil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, método 1, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 352 [M+H] + . Calculado para C?5H?9BrN40: 351.
Ejemplo 729 La 1- (3- ( ß-bromoquinazolin-2-ilamino) propil) pirrolidin- 2-ona se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, método 1, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 349 [M+H]+. Calculado para C?5H17BrN40: 349.
Ejemplo 730 La 6-bromo-N- ( ( l-etilpiperidin-4-il) metil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, método 1, proporcionando el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 349 [M+H] + . Calculado para C?6H2?BrN4 : 34 9 .
Ejemplo 731 6-bromo-N- (2-metoxietil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, método 1, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 282 [M+H] + . Calculado para CnH12BrN30: 282.
Ejemplo 732 Sintesis de (6-bromo-N- (4- (3- (piperidin-1-il)propoxi) fenil) quinazolin-2-amina) El ácido trifluoroacético (0.089 ml) se agregó a 6-bromo-2-yodoquinazolina (155 mg, 0.462 mmol) y 4- (3- (piperidin-1-il) propoxi) bencenamina (112 mg, 0.508 mmol; preparado según los Métodos E, F y G descritos en solicitud de patente PCT No. WO 03/018021) en IPA. La mezcla se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 14 h. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el compuesto del título se aisló como un sólido amarillo por cromatografía instantánea al eluir con MeOH/CH2Cl2. EM m/z = 441 [M+H]+, 442 [M+H]+; Calculado para C22H25BrN40: 441.
Ejemplo 733 La 6-bromo-N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) quinazolin-2-amina se preparó por un método similar al procedimiento descrito arriba en el Ejemplo 732, al usar 4- (4-metilpiperazin-1-il) bencenamina en lugar de 4- (3- (piperidin-1-il) propoxi) bencenamina, y proporcionando el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM m/z = 398 [M+H]+; Calculado para C?9H20BrN5: 398.
Ejemplo 734 Sintesis de 6-bromo-N- (l-metilpiperidin-4-il) quinazolin-2-amina A una solución de l-metilpiperidin-4-amina (170 mg, 1.5 mmol) en THF (8 ml) se le agregó NaH (60 mg de una dispersión 60% en aceite mineral, 1.5 mmol) . Después de 10 min a TA, 6-bromo-2-yodoquinazolina se agregó una vez. Después de 2 h, la mezcla de reacción se apagó con HCl 1N. Se agregó Et3N 0.4 mL y la mezcla se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con H20 y se secaron sobre Na2S04 luego se concentraron. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido por cromatografía instantánea al eluir con MeOH/CH2Cl2. EM m/z = 321 [M]+, 322 [M+H]+; Calculado para C?4H?7BrN4: 321.
Ejemplo 735 Sintesis de 6-bromoquinazolin-4-amina Etapa 1: (E) -N' - (4-bromo-2-cianofenil) -N, N-dimetilformamidina Después de 20 minutos de agitar el cloruro de p-toluenosulfonilo (29 g, 152 mmol) en DMF (200 ml), 2-amino-5-bromobenzonitrilo (20 g, 101 mmol) se agregó en porciones. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y la (E) -N' - (4-bromo-2-cianofenil) -N, N-dimetilformamidina cruda se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 6-bromoquinazolin-4-amina A la (E) -NI- (4-bromo-2-cianofenil) -N,N-dimetilformamidina cruda (25.4 g, 101 mmol) se agregó EtOH (150 mL) y NH4OH (20 ml) . La mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo. El sólido resultante se filtró y se lavó con EtOH, y Et20 y se seca para resultar 6-bromoquinazolin-4-amina. EM m/z = 224, 226 [M, M+2]+. Calculado para C8H6BrN3: 224.06.
Ejemplo 736 Sintesis de 6-Bromopirido [2 ,3-d]pirimidin-2-amina Etapa 1: Pirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina Al 2-fluoronicotinaldehído (1.00 g, 8.0 mmol), carbonato de guanidina (2.02 g, 11.2 mmol), y K2C03 (1.55 g, 11.2 mmol) se agregó CH3CN (31 mL) . La mezcla se agitó durante 21 horas a reflujo y se concentra. El sólido resultante se lavó con agua y Et20, y se seca para resultar en la pirido [2,3-d] pirimidin-2-amina como un sólido café ligero. EM m/z = 147 [M+H]+. Calculado para C7H6N4: 146.15.
Etapa 2: 6-bromopirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina A la pirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina (560 mg, 3.83 mmol) en ácido acético (10 mL) se le agregó bromo (0.39 mL, 7.66 mmol) . La reacción se agitó durante 18 horas a 110°C, se enfría, se apaga con NaHC03 saturado, y se extrae en CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtra, concentra, y se purificó al pasar a través de un tapón de gel de silice (10% MeOH/CH2Cl2) para resultar en la 6-bromopirido [2 , 3-d] pirimidin-2-amina como un sólido de tono anaranjado. EM m/z = 225 [M+H] + . Calculado para C7H5BrN4 : 225.05.
Ejemplo 737 Sintesis de 6-bromopirido [2 , 3-d]pirimidina-2 , 4-diamina El compuesto del titulo se sintetizó por el método descrito en J. Med. Chem., 40, 470, 1997.
Ejemplo 738 Sintesis de 6-bromo-N-metilpirido [2 , 3-d]pirimidin-2-amina Etapa 1 : 5-bromo-2-f luoronicotinaldehido r t A una solución de diisopropilamina (9.6 ml, 68.6 mmol, 1.1 equiv) en THF (90 ml) a 0°C, se agregó n-BuLi (27.9 ml, 2.5M en hexanos) . Después de 20 min, la solución se enfrió hasta -78°C y se diluye con THF (90 ml) . Una solución de 2-f luro-5-bromo-piridina (11.1 g, 63.2 mmol, 1.0 equiv) en THF (90 ml) se agregó por medio de embudo de adición sobre ca. 15 min. Después de 1.5 h, el formiato de etilo (10.3 ml, 127 mmol, 2.0 equiv) se agregó gota a gota y la solución se agitó durante 1 h antes de que se apagara con una mezcla 1:1 de cloruro de amonio acuoso saturado y ácido acético (18ml) . La mezcla espesa resultante se entibió hasta 25°C y Na2S0 (ca. 20g) se agrega. Después del filtrado y concentración in vacuo, el sólido resultante se recristalizó a partir de CH2C12 para resultar en el 5-bromo-2-f luoronicotinaldehido. EM (M+H+) 204; Calculado para CeH3BrFN0: 204.0.
Etapa 2: 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina A una mezcla de 5-bromo-2-fluoronicotinaldehído (300 mg, 1.47 mmol, 1.0 equiv) y clorohidrato de 1-metilguanidina (193 mg, 1.76 mmol, 1.2 equiv) en MeCN (18 mL) se agregó trietilamina (0.61 mL, 4.41 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se expuso a radiación de microondas durante 10 min a 180 °C. Después de concentrar in vacuo, el residuo resultante se tomó en CH2C12 (ca. 25 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar la capa orgánica con Na2S04, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:3 hexanos : EtOAc hasta 100% EtOAc) para resultar la 6-bromo-N-metilpirido [2, 3-d]pirimidin-2-amina. EM (M+H+) 239; Calculado para C8H7BrN4: 239.1.
Ejemplo 739 Sintesis de N-metil-6- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina Un tubo resellable se cargó con Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.016 mmol), (o-bifenil) Pcy2 (0.017 g, 0.047 mmol) y 4 ml de dioxano. El tubo se mojó con argón y se sella. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla luego se le agregó 6-bromo-N-metilnaftalen-2-amina (0.18 g, 0.8 mmol), bispinacolatodiboro (0.24 g, 1.0 mmol) y acetato de potasio (0.125 g, 1.3 mmol). El tubo se mojó nuevamente con argón y la mezcla de reacción sellada se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla café se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. La purififcación se realizó al usar cromatografía en sílice, EtOAc ¡hexanos, 5-50% para resultar en la N-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina. EM m/z = 286.2; Calculado para C?5H20BN3O2: 285.
Ejemplo 740 Sintesis de 2-Amino-6- (4, 4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il) quinazolina Método 1: A la 2-amino-6-bromoquinazolina (37.85 g, 0.169 mol, 1.0 equiv, Ejemplo 160) se le agregó bis (pinacolato) diboro (45.1 g, 0.178 mol, 1.05 equiv), KOAc (33.2 g, 0.338 mol, 2.0 equiv), PdCl2(dppf) • CH2C12 (1.38 g, 1.7 mmol, 0.01 equiv), y 1,4-dioxano (300 ml) . La mezcla se calentó durante 18 h a 85°C, se enfria hasta temperatura ambiente, y se trató con K2C03 (23.4 g, 0.169 mol, 1.0 equiv). La mezcla se diluye con EtOAc (500 ml) , luego se filtra a través de un tapón de Celite para remover los sólidos. Los sólidos se lavaron incoloros con EtOAc (500 mL) , y se concentra hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2C12 (200 ml) , se diluye con hexano, y se concentra para remover el CH2C12.
El sólido color canela rojizo resultante se colectó por filtración al vacio y se lavó con hexano. Los sólidos se secaron para resultar en la 2-amino-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolina. EM m/z = 272 [M+H]+. Calculado para C14H19BN302: 272.16.
Método 2 : Al 2-fluoro-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído (3.0 g, 12 mmol, 1.0 equiv.; ver Ejemplo 741) se le agregó carbonato de guanidina (2.8 g, 15.6 mol, 1.3 equiv), K2C03 (2.15 g, 15.6 mmol, 1.3 equiv), y acetonitrilo (30 mL) . La mezcla agitada se calentó hasta 175°C durante 20 min en un reactor de microondas a 500 W de energía. Durante el enfriamiento, la mezcla se agitó con acetona (150 ml) , luego se filtra para remover los sólidos. El filtrado anaranjado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografia instantánea en gel de sílice para resultar en la 2-amino-6-(4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolina. EM m/z = 272 [M+H]+; Calculado para C14H?9BN302: 272.16.
Sintesis de 2-Fluoro-5- (4 , 4 , 5 ,5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido Al 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (26.8 g, 0.129 mol, 1.0 equiv) se le agregó bis (pinacolato) diboro (34..5 g, 0.136 mol, 1.05 equiv), KOAc (38 g, 0.387 mol, 3.0 equiv), PdCl2(dppf) -CH2C12 (3.17 g, 3.9 mmol, 0.03 equiv), y DMSO (200 ml) . La mezcla se calentó durante 5 h a 80°C, se enfria hasta temperatura ambiente, y se apaga por la adición de agua (300 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2x200 ml) , y los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. La mezcla se filtró para remover los sólidos, se concentra hasta un aceite negro, luego se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice (10% EtOAc en hexano) . Las fracciones deseadas se combinaron y se concentran para resultar un sólido ceroso, 2-fluoro-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzaldehido. EM m/z = 251 [MH-H]+; Calculado para C?3H16BF03: 250.12.
Ejemplo 742 Sintesis de 6-Bromo-2-yodoquinazolina A una mezcla calentada (70°C) de 2-amino-6- bromoquinazolina (30.0 g, 0.134 mol, 1.0 equiv), diyodometano (179.5 g, 0.67 mol, 5.0 equiv), Cu(I)I (26.0 g, 0.134 mol, 1.0 equiv), y THF (500 ml) se agregó nitrito de isoamilo (49.0 g, 0.402 mol, 3.0 equiv) por medio de embudo de adición sobre 20 min. La mezcla se calentó a reflujo (90°C temperatura del baño) durante 1.5 h, luego se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml ) , luego se filtra a través de un tapón de Celite para remover los sólidos. Los sólidos se lavaron con EtOAc (500 mL), y se concentraron hasta sequedad. El residuo se trituró con acetona (100 mL), se diluye con hexano (300 ml ) , y el sólido color canela se colectó por filtración al vacio y se lavó con hexano. Los sólidos se secaron para resultar en la 6-bromo-2-yodoquinazolina . EM m/z = 335, 337 [M+H]+; calculado para C8H5BrIN2: 334.86, 336.86.
Ejemplo 743 Sintesis de 2-Amino-6-nitroquinazolina Una mezcla agitada de carbonato de guanidina (223 g, 1.25 mol, 1.4 equiv), 2-fluoro-5-nitrobenzaldehido (151 g, 0.89 mol, 1.0 equiv), K2C03 (171 g, 1.25 mol, 1.4 equiv), y acetonitrilo (1.5 L) se calentó hasta reflujo con un manto de calentamiento. La mezcla se mantuvo a reflujo por 8 h, en cuyo punto el reactor destiló todo el solvente. De esta manera, la mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen (700 ml recuperado) . El manto se removió y la reacción se permitió enfriar hasta debajo de 70°C. En este punto, la reacción se apagó por la adición de HCl 6N (850 ml) , que lleva el pH de la mezcla debajo de pH 1. La mezcla se filtró entonces para remover los sólidos, que se lavaron entonces con HCl 1N (100 ml) y agua (200 ml) .
El producto filtrado se divide en una capa orgánica café oscuro (alrededor de 200 ml) y una capa acuosa anaranjada brillante (alrededor de 2 L) . La capa acuosa se separó, se extrae con EtOAc (2x150 ml), y se filtró a través de papel. El filtrado acuoso se neutralizó por la adición en porciones de NaOH 6N (150 ml) , que causa la precipitación del producto y lleva el pH de la mezcla hasta pH 9-10. El producto se aisló por filtración al vacío, y se lavó con agua (100 ml) y Et20 (2x100 ml) . El polvo Amarillo mostaza se secó luego hasta un peso constante bajo vacio para resultar en la 2-amino-6-nitroquinazolina. EM m/z = 191 [M+H]+; Calculado para C8H6N402: 190.05.
Ejemplo 744 Sintesis de 2 , 6-Diaminoquinazolina Una mezcla de 2-amino-6-nitroquinazolina (69.5 g, 0.37 mol, 1.0 equiv), Pd/C al 10% (50 % en peso H20, 19.44 g, 0.025 equiv Pd) y 1:1 EtOAc/MeOH (800 ml) se agitó bajo un globo de gas de hidrógeno durante 7 h a temperatura ambiente. El globo se volvió a llenar como sea necesario para mantener suficiente H2 en la reacción. Después de 7 h, la mezcla negra verdosa se filtró a través de un embudo de vidrio grande que contiene un tapón de " (1.27 cm) de Celite. Los sólidos se lavaron con porciones de MeOH tibio (porciones de 12x500 ml ) hasta que el producto filtrado fue incoloro. El filtrado amarillo verde se filtró y se concentra por evaporación rotatoria. Durante la concentración, se formó un precipitado verde café, y el sólido se precipitó además por la adición de CH2C12 (300 ml) . El compuesto del titulo se aisló por filtración al vacio, y se lavó con CH2C12 (2x100 ml) . El polvo verde café se secó luego hasta un peso constante bajo vacio para resultar en la 2, 6-diaminoquinazolina . EM m/z = 161 [M+H]+; Calculado para C8H8N4 : 160.07. Diversos intermediarios del anillo ligado a B-CD diferentes (sistemas ed anillo CD substituido por R3) , que se contemplan en la presente, pueden hacerse por diversos métodos, tal como acoplar el anillo B al anillo CD por métodos de aciplamiento de tipo Suzuki, como se representa por los Ejemplos 735-748. Los intermediairos de haluro y boronato apropiados para afectar tal acoplamiento se describen en la presente.
Ejemplo 745 Sintesis de ácido 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-benzoico La 6-bromoquinazolin-2-amina (418 mg, 1.87 mmol), ácido 4 -meti1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (444 mg, 1.70 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (98.3 mg, 0.085 mmol), 2M Na2C03 (2.55 ml), CH3CN (6.23 ml), y agua (6.23 ml ) se combinaron en un tubo sellado de capa roscada y se calienta hasta 80°C durante la noche. La solución caliente se filtró a través de papel filtro, y el papel filtro se enjuaga con CH3CN/agua caliente (1:1). El producto filtrado se concentró in vacuo hasta la mitad del volumen. El liquido resultante se extrajo una vez con acetato de etilo luego se hace ácido hasta pH 3 con HCl 1N. El precipitado se filtró, y el sólido se enjuagó sucesivamente con agua, etanol, y éter dietílico para proporcionar ácido 3- (2-amino-6-quinazolinil ) -4-metil-benzoico como un sólido amarillo. EM m/z = 280 [M+H]+; Calculado para C?6H?3N302: 279.
Ejemplo 746 Sintesis de 6- (5-Amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina Un tubo resellable se cargó con 6- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (0.200 g, 0.738 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (0.181 g, 0.775 mmol), carbonato de potasio (0.163 g, 1.18 mmol), N, N-dimetilformamida (7 ml), y agua (1.8 ml) . El aducto de Diclorometano de dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.060 g, 0.074 mmol) se agregó y el sistema se purgó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para resultar un aceite café. Este material se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (elución de gradiente con 0-50% (90:10:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio)- diclorometano) para resultar 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina como un sólido café pálido. EM (M+H+) 251.1; Calculado para C15H1N4 : 250.
Ejemplo 747 Síntesis de 6- (5-Amino-2-metoxifenil) quinazolin-2-amina Un tubo resellable se cargó con 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (0.250 g, 0.922 mmol), 3-cloro-4-metoxianilina (0.108 g, 0.615 mmol), monohidrato de fosfato de potasio (0.261 g, 1.23 mmol), acetato de paladio (0.0055 g, 0.025 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (0.020 g, 0.049 mmol) . Tolueno (2 ml) se agregó y el sistema se purgó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite junto con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró para resultar un aceite café. Este material se purificó por medio de cromatografía de capa delgada preparativa (al eluir con 95:5:0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -diclorometano) para resultar 6- (5-amino-2-metoxifenil) quinazolin-2-amina como un sólido café ligero. EM (M+H+) 267.1; Calculado para C?5H?4N40 : 266 .
Ejemplo 748 Sintesis de 6- (3-Aminofenil) quinazolin-2-amina La 6- (3-Aminofenil) quinazolin-2-amina se sintetizó a partir de 3-bromoanilina por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 747. 6- ( 3-aminofenil) quinazolin-2-amina se obtuvo como un sólido café-amarillo. EM (M+H+) 237.1; Calculado para C?4Hi2N4 : 236.
Ejemplo 749 Sintesis de 6- (5-Amino-2-fluorofenil) quinazolin-2-amina La 6- (5-Amino-2-fluorofenil) quinazolin-2-amina se sintetizó a partir de 3-bromo-4-fluoroanilina por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 747. La 6- (5-Amino-2-fluorofenil) quinazolin-2-amina se obtuvo como un sólido café ligero. EM (M+H+) 255.0; Calculado para C?4HnFN4: 254.
Ejemplo 750 Sintesis de 6- (5-Amino-2-clorofenil) uinazolin-2-amina Etapa 1: 3-bromo-4-cloroanilina Níquel raney (6 g) se agregó a una solución de 3-bromo-4-cloronitrobenceno (2.00 g, 8.46 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un matraz tapado durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la solución se concentró para resultar un aceite amarillo-café. Este aceite se purificó por medio de cromatografia de columna sobre gel de sílice (elución de gradiente con 0-50% acetato de etilo-hexano) para resultar 3-bromo-4-cloroanilina como un sólido blanco opaco. EM (M+H+) 207.9; Calculado para C6H5BrClN: 206.
Etapa 2: 6- (5-Amino-2-clorofenil) quinazolin-2-amina La 6- ( 5-Amino-2-clorofenil) quinazolin-2-amina se sintetizó a partir de 3-bromo-4-cloroanilina por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 738. La 6- (5-Amino-2-clorofenil) quinazolin-2-amina se obtuvo como un sólido café. EM (M+H+) 271.0; Calculado para C14HnClN4 : 270.
Ejemplo 751 Sintesis de 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina El compuesto del titulo también se hace por una ruta diferente a aquella descrita en el ejemplo 746.
Etapa 1: 4 -metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina La 3-yodo-4-metilbencenamina (5.0 g, 21.45 mmol), 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (6.0 g, 23.6 mmol), cloruro de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) [Pd (dppf ) Cl2] (0.785 g, 1.07 mmol) y KOAc (7.4 g, 75.1 mmol) se tomó en DMSO (60 ml) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó durante 14 h en un tubo sellado a 80°C. DMSO se removió por evaporación rotatoria. El residuo crudo se tomó en EtOAc y se filtró para remover los precipitados insolubles. Los compuestos orgánicos se lavaron entonces tres veces con H20 y se secaron sobre Na S04. El compuesto del título se aisló como un sólido café espeso cromatografía instantánea sobre sílice, al eluir con un gradiente, 0 hasta 10% MeOH/CH2Cl2.
Etapa 2: 6- (5-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina La 4-Meti1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina (5.0g, 21.45 mmol), 6-bromoquinazolin-2-amina (4.0g, 17.87 mmol), y Pd(PPh3)4 (2.48g, 2.14 mmol) se tomó en tolueno (175 ml), EtOH (35 mL) y 2M Na2C03 (30 ml ) bajo N2. La mezcla se calentó a 80°C durante 6 h. Los solventes se removieron por evaporación rotatoria y el residuo crudo se tomó en 1:1 CH2C12/H20. La capa acuosa se extrajo 10 veces con CH2C12 y los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 luego se concentraron. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido por cromatografía instantánea al eluir con un gradiente 0 hasta 10% MeOH/CH2Cl2. EM m/z = 250 [M+H] + . Calculado para C?5H?4N4: 251.
La 6- (5-amino-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina) se preparó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 751 arriba, al usar 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina en lugar de 6-bromoquinazolin-2-amina, proporcionando el compuesto del título como un sólido color canela. EM m/z 265 [M+H]+; Calculado para d6H?6N4: 264.
Ejemplo 753 Sintesis de 6- (5-amino-2- (trifluorometil) fenil) quinazolin-2-amina Etapa 1: 3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -4-(trifluorometil) bencenamina La Triciciohexilfosfina (0.2 g, 0.74 mmol) y Pd2(dba)3 (0.28 g, 0.31 mmol) se tomó en dioxano (55 ml) bajo una atmósfera de N2 y se permitió agitar a temperatura ambiente durante 30 min. El 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (3.38 g, 13.3 mmol), KOAc (1.61 g, 16.37 mmol) y 3-cloro-4-(trifluorometil) bencenamina (2.0 g, 10.23 itimol) se agregaron sucesivamente, seguido por dioxano (5 ml). La mezcla luego se calentó a 80°C durante 2.5 días. La mezcla luego se filtró para remover los precipitados insolubles, luego se concentra. El residuo se tomó en CH2C12 y se lavó dos veces con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La 3- (4,4,5, 5-Tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -4-(trifluorometil) bencenamina se aisló como un sólido amarillo pálido espeso por cromatografia instantánea sobre silice al eluir con un gradiente, 0 hasta 3% MeOH/CH2Cl2. EM m/z = 288 [M+H]+; Calculado para C?3H?7BF3N02 : 287.
Etapa 2 : La 6- (5-amino-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina) se preparó por un método similar a aquel descrito en Ejemplo 752, al usar 3- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -4- (trifluorometil) bencenamina en lugar de 4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 305 [M+H]+; Calculado para C?5HnF3N4: 304.
Ejemplo 754 Sintesis de 6- (5-amino-3-cloro-2-metilfenil)quinazolin-2-amina Etapa 1: 6- ( 3-cloro-2-metil-5-nitrofenil) quinazolin-2-amina El Carbonato de sodio (2M en agua, 19.3 ml, 38.7 mmsl) se agregó a una solución de 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (3.5 g, 12.9 mmol), 1,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenceno (5.3 g, 25.8 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.745 g, 0.64 mmol) en tolueno (200 ml) y etanol (40 ml) . La mezcla se mezcló, se calentó durante la noche a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para resultar un aceite rojo obscuro. Este material se purificó por medio de cromatografia de columna sobre gel de sílice (elución de gradiente con 5-100% (90:10:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -diclorometano luego 7:7:7:1:0.1 (metil-tert-butiléter/hexano/diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -hexano) para resultar 6- (3-cloro-2-metil-5-nitrofenil) quinazolin-2-amina como un sólido color canela. EM (M+H+) 315.1; Calculado para C15HuClN402 : 314.
Etapa 2: 6- (5-amino-3-cloro-2-metilfenil) quinazolin-2-amina El cloruro de estaño (0.983 mg, 5.2 mmol) se agregó a una solución de 6- (3-cloro-2-metil-5-nitrofenil) quinazolin-2-amina (0.544 g, 1.7 mmol) en etanol (50 ml) . La mezcla se calentó a 75°C durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a temperatura ambiente. Carbonato de potasio (IM en agua, 10 ml) se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente durante varias horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite junto con metanol, y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. Este material se dividió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y concentraron para resultar 6- (5-amino-3-cloro-2-metilfenil) quinazolin-2-amina como un sólido amarillo. EM (M+H+) 285.0; Calculado para C?5H13ClN4: 284.
Sintesis de ácido 3- (isoquinolin-7-il)benzoico Etapa 1. Síntesis de trifluorometansulfonato de isoquinolin-7-ilo A una mezcla de 7-hidroxiisoquinolina (1.2 g, 7.9 mmol) y DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol) en 15 ml MeOH a 0°C se agregó N-fenil (bistrifluorometansulfonimida ) (3.7 g, 10 mmol) . La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 18 h, los orgánicos volátiles se removieron in vacuo para dar un aceite café. La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporciona el compuesto del titulo como un aceite amarillo ligero. EM(ES+): 278.0 (M+H)+. Calculado para C?0H6F3NO3S : 277.22.
Etapa 2. ácido 3- (isoquinolin-7-il) benzoico Una mezcla de trifluorometansulfonato de isoquinolin-7-ilo (0.17 g, 0.61 mmol), ácido 3-boronobenzoico (0.10 g, 0.61 mmol), tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (0) (0.035 g, 0.030 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 0.61 ml, 1.2 mmol), 2.4 ml agua y 3 ml acetonitrilo se calentó 90°C bajo nitrógeno con un condensador a reflujo enfriado con agua durante 12 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida hasta 1/4 del volumen original, y se agregó a diclorometano, agua, y NaOH 1N. La capa acuosa se lavó una vez con diclorometano, y luego se ajustó el pH 7 con HCl 1N . Un precipitado se formó el cual se aisló por filtración para dar el producto deseado como un sólido gris. EM(ES+): 250.1 (M+H)+; Calculado para C?6HuN02 : 249.26.
Ejemplo 756 Sintesis de ácido 3- (2-aminoquinazolin-6-il) benzoico El compuesto del titulo se sintetizó por un procedimiento similar a aquel descrito en Ejemplo 755, proporcionando un sólido amarillo. EM(ES+): 266.0 (M+H)+. Calculado para C?5HuN302: 265.27.
Sintesis de ácido 3- (2- (metilamino) quinazolin-6- il) benzoico El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar a aquel descrito en Ejemplo 755 proporcionando un sólido amarillo. EM(ES+): 280.1 (M+H)+. Calculado para C?6H?3N302: 279.29.
Ejemplo 758 Sintesis de ácido 5- (2-aminoquinazolin-6-il) -2- luorobenzoico Etapa 1. Síntesis de ácido 2-fluoro-5- (4 , , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico (5.0 g, 19 mmol ) , 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (5.3 g, 21 mmol), aducto de diclorometano de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.41 g, 0.56 mmol), KOAc (5.5 g, 56 mmol) en 60 ml DMSO se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno con un condensador a reflujo enfriado con agua. Después de 20 h, el solvente se removió bajo presión reducida, y el material se dividió entre NaOH 2N y diclorometano. La capa acuosa se lavó tres veces con diclorometano, y dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó hasta pH 2 a 0°C con HCl 6N, resultando en la formación de un precipitado blanco fino. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietilico. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM ( ES J : 267.1 (M+H)+. Calculado para C13H?6BF04: 266.07.
Etapa 2. ácido 5- (2-aminoquinazolin-6-il) -2-fluorobenzoico El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar a aquel descrito en Ejemplo 745, proporcionando un sólido amarillo. EM(ES+): 284.1 (M+H)+. Calculado para C?5H?0FN3O2: 283.26.
Ejemplo 759 Sintesis de 6- (4-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina Etapa 1. Sintesis de 3-metil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina Una mezcla de 4-bromo-3-metilbencenamina (4.0 g, 22 mmol), 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (6.0 g, 24 mmol), aducto de diclorometano de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.47 g, 0.56 mmol), KOAc (6.3 g, 65 mmol) en 43 ml dioxano anhidro se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno con un condensador a reflujo enfriado con agua. Después de 12 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de celite, se enjuagó con diclorometano. El solvente se removió bajo presión reducida, y el material se filtró a través de gel de silice con 40% EtOAc/hexanos. El solvente se removió para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado el cual se solidifico lentamente. EM(ES+): 234.1 (M+H)+. Calculado para C?3H2oBN02: 233.11.
Etapa 2. 6- (4-amino-2-metilfenil) quinazolin-2-amina Una mezcla de 3-metil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina (1.0 g, 4.27 mmol), 6-bromo-quinazolina-2-amina (0.48 g, 2.1 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.12 g, 0.11 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 4.3 ml, 8.5 mmol), y 20 ml dioxano se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno con un condensador a reflujo enfriado con agua. Después de 8 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron, y concentraron. El sólido resultante se suspendió en diclorometano y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido café. EM(ES+): 251.1 (M+H)+; Calculado para C?5H14N4: 250.30.
Ejemplo 760 Sintesis de 6- (4-aminofenil) quinazolin-2-amina El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al método descrito en Ejemplo 759, proporcionando un sólido amarillo. EM(ES+): 237.1 (M+H)+. Calculado para C?4H12N4: 236.27.
Ejemplo 761 Síntesis de 6- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) quinazolin-2- amina El compuesto del título se sintetizó en una forma similar al método descrito en Ejemplo 759, excepto que una mezcla de tolueno y etanol se usó como solvente, proporcionando un sólido anaranjado. EM(ES+): 305.0 (M+H)+; Calculado para C?5HnF3N4: 304.27.
Ejemplo 762 Síntesis de 6- (4-aminofenil) quinazolin-4-amina Una mezcla de 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencenamina (2.0 g, 9.1 mmol), 6-bromoquinazolin-4-amina (1.8 g, 8.2 mmol), aducto de diclorometano de bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (0.33 g, 0.45 mmol), carbonato de sodio (2.0 M solución en agua, 9.1 ml, 18 mmol), y 23 ml dioxano se calentó hasta 80°C bajo nitrógeno en un tubo sellado. Después de 4 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se permitió mantener durante la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración, se enjuagó con EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco. EM(ES+): 237.0 (M+H)+. Calculado para C?4H?2N4 : 236.27.
Ejemplo 763 Sintesis general del cloruro ácido S í n t esis de cloruro de 3 , 5-ditert-butil benzoilo Cloruro de oxalilo (0. 542 g, 0. 37 ml, 4 .27 mmol) se agregó gota a gota a una solución de ácido 3, 5-di-tert-butilbenzoico (0.200 g, 0. 853 mmol) y diclorometano (4 ml) . N, N-Dimet ilf ormamida ( 1 gota) se agregó y la solución incolora se agitó a temperatura ambiente durante 3 h . La solución se concentró para resultar el cloruro de 3, 5-di-tert-butilbenzoílo como un aceite amarillo. Los siguientes cloruros ácidos se prepararon de conformidad a los métodos descritos en el ejepplo 763 arriba. Cloruro de 1-metil-lH-indol-2 -carbonilo, cloruro de 2-cloro-3- (trifluorometil) benzoilo, cloruro de 4-cloro-3- ( trif luorcmetil) benzoilo, cloruro de 2 -cloro- 3-metilbenzoilo , y cloruro de 2-cloro-3-f luorobenzoilo . Los siguientes compuestos en las tablas 1 y 2 son ej emplos representativos adicionales de la fórmula I , como se proporciona por la presente invención Tabla 1 Tabla 2 Aunque los ejemplos descritos arriba y en la presente a continuación (ejemplo 2560-3400) proporcionan procesos para sintetizar compuestos de las formulas I y II, otros métodos pueden utilizarse para preparar tales compuestos. Los métodos involucran el uso de grupos protectores pueden usarse. Particularmente, si uno o más grupos funcionales, por ejemplo, carboxi, hidroxi, amino o grupos mercapto, se o necesitan protegerse en la preparación a los compuestos de la invención, debido a que no se pretende que tomen parte en una reacción especificas o transformación química, diversos grupos protectores convencionales conocidos pueden usarser. Por ejemplo, los grupos protectores típicamente se utilizan en la sintesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen centros reactivos múltiples, centro quirales y otros sitios potencialmente susceptibles a los reactivos de reacción y/o condiciones, pueden usarse. Los grupos protectores pueden presentarse ya en precursores y protegerán los grupos funcionales concernientes contra reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se proporcionen por si mismos, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente realizado por solvólisis, reducción, fotolisis u otros métodos de remoción tales como por actividad de enzima, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. También se apreciará que los grupos protectores no deberán presentarse en los productos finales. Aquellos de habilidad ordinaria en la técnica conocen, o pueden establecer fácilmente, que grupos protectores son apropiados con las reacciones descritas en la presente. La protección de grupos funcionales por grupos de protección, los grupos protectores por si mismos, y sus reacciones de remoción (comúnmente referidas como "desprotección") se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y New York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), en The Peptides, Volume 3, E. Gross y J. Meienhofer editores, Academic Press, Londres y New York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates : Monosaccharides and Derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Los procedimientos sintéticos también pueden llevarse a cabo donde los grupos funcionales de compuestos de partida, que no se pretende que tomen parte en la reacción, pueden presentarse en forma desprotegida sin la etapa agregada de proteger tal grupo por, por ejemplo, uno o más de los grupos protectores mencionados arriba o enseñados en las referencias anteriores . Las sales del compuestos de la invención que tienen un grupo que forma sal pueden prepararse en una manera convencional o una manera conocida por las personas expertas en el arte. Por ejemplo, las sales de adición acidas de compuestos de la invención pueden obtenerse por el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones apropiado. La sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro) también pueden convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) , esto puede darse al calentar hasta fundir, o por ejemplo al calentar como un sólido bajo alto vacio a temperatura elevada, por ejemplo desde 50°C hasta 170°C, una molécula del ácido se expele por molécula del compuesto. Las sales acidas pueden usualmente convertirse a compuestos de base libre, por ejemplo, al tratar la sal con agentes básicos apropiados, por ejemplo, con carbonatos de metal alcalino, carbonatos de hidrógeno de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las rormas de sales ejemplares y su preparación se describen en la presente en la Sección de Definición de la presente. Todos los procedimientos sintéticos descritos en la presente pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, ventajosamente bajo aquellas descritas en la presente, ya sea en ausencia o en presencia (usualmente) de solventes o diluyentes. Como se aprecia por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, los solventes deberán ser inertes con respecto a, y deberán ser capaces de disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los solventes deberán ser capaces de solubilizar parcialmente o completamente los reactivos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes por ejemplo en la forma H+. La capacidad del solvente para permitir y/o tener una influencia en el progreso o relación de la reacción, depende generalmente del tipo y propiedades de los solventes, las condiciones de reacción incluyen temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y concentración, y de los reactivos por sí mismos. Los solventes apropiados para conducir las reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; esteres, incluyendo alcanoatos inferior- alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres que incluyen éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 y etilen glicol dimetiléter o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2C12, CHCI3 y CC14; amidas acidas incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterociclicas, por ejemplo, piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxilicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H2S0 y los similares; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido alcano inferiores, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, incluyendo ciciohexano, hexano, pentano, isopentano y los similares, y mezclas de estos solventes, tales como combinaciones de solvente puramente orgánico, o combinaciones de solvente que contiene agua, por ejemplo, soluciones acuosas. Estos solventes y mezclas de solventes también pueden usarse en el "trabajado" de la tracción así como en el procesamiento de la reacción y/o aislado de los productos de reacción, tal como en cromatografia. La invención abarca además compuestos "intermediarios", incluyendo estructuras producidas de los procedimientos sintéticos descritos, ya sea aislados o no, antes de obtener el compuesto finalmente deseado. Las estructuras resultantes de llevar a cabo las etapas desde un material de partida transitorio, estructuras que resultan de la divergencia de los métodos descritos en cualquier etapa, y estructuras que se forman de materiales de partida bajo las condiciones de reacción, todos son "intermediarios" incluidos en la invención. Además, las estructuras producidas al usar materiales de partida en al forma de un derivado reactivo o sal, o producidas por el compuesto obtenido por medio del proceso de conformidad con la invención y estructuras que resultan al procesar los compuestos de la invención in situ, también están dentro del alcance de la invención. Los nuevos materiales de partida e/o intermediarios, asi como procesos para la preparación de los mismos, igualmente son el objeto de esta invención. En modalidades seleccionadas, tales materiales de partida se usan y las condiciones de reacción se seleccionan de manera que se obtienen los compuestos deseados. Los materiales de partida de la invención, son ya sea conocidos, comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en analogía con o de conformidad con los métodos que se conocen en la técnica. Muchos materiales de partida pueden prepararse de conformidad con procesos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procesos descritos en los ejemplos. Al sintetizar materiales de partida, los grupos funcionales puede protegerse con los grupos protectores apropiados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describe abajo. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de conformidad con los procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografia quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible involucra la sintesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse al usar materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera presentarse como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diaestereómeros individuales y mezclas diaestereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en formas tautoméricas múltiples. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos también pueden presentarse en formas isoméricas cis o trans o de enlace doble E o Z. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención . Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la presente invención.
Los substituyentes en las porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden enlazarse a átomos específicos, por ello se pretende que se fijen a tal átomo, o pueden configurarse en forma no enlazada a un átomo especifico, por ello se pretende que se enlazan a cualesquiera de los átomos disponibles que no se ha substituido por un átomo diferente a H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterociclico enlazados a otro sistema de anillo. Tales sistemas de anillo heterocíclico pueden enlazarse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo. Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente pueden sintetizarse de conformidad a cualquier ade los procedimientos descritos en la presente. En los procedimientos descritos en la presente, las etapas pueden llevarse a cabo en un orden alterno y pueden ser precedentes, o seguidas, por etapas de protección/desprotección como se necesario. Los procedimientos además usarse por condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03, y similares) , catalizador y formas de sal de arriba. Los intermediarios pueden aislarse o llevarse a cabo in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y gas y similares) , extracción, destilación, trituración, CLAR de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas interte, ambiente) se conocen en el arte y pueden ajustarse como sea apropiado para la reacción. Como puede apreciarse por el técnico experto, los esquemas sintéticos anteriores no se pretende que comprendan una lista comprensiva de todos los medios por los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud pueden sintetizarse. Serán evidentes métodos adicionales a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas descritas arriba pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tales como los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . Los compuestos de la invención pueden modificarse al adjuntar funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en el arte e incluyen aquellas con penetración biológica incrementada en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , disponibilidad oral incrementada, solubilidad incrementada para permitir la administración por inyección, metabolismo alterno y relación de excreción alterna. A modo de ejemplo, el compuesto de la invención puede modificarse para incorporar un grupo hidrofónico o porción "grasosa" en un intento para aumentar el paso del compuesto a través de la membrana hidrofóbica, tal como la pared celular. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales descritos arriba que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no se pretenden como una restricción del alcance de la invención.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (Fórmula I y II) varian con el cambio estructural, en general, poseen actividad por los compuestos de las fórmulas I y II pueden demostrar ambas in vitro asi como in vivo. Particularmente, las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse por un número de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados, descritos en la presente después de los ejemplos 2560-3400 a continuación, se llevan a cabo con los compuestos de conformidad a la invención. Los compuestos de la invención se encuentran para inhibir la actividad de diversas enzimas de cinasa, incluyend, sin limitación, Tie-2, Lck, p38 y cinasas del receptor VEGF a dosis de menos de 25 µM.
Ejemplo 2560 4- (2-Aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-lH-indol-ß- carboxamida Etapa 1: Una mezcla de 4-bromo-lH-indol-ß-carboxilato de metilo (1 g, 3.95 mmol), ciclopropanamina (1.0 ml, 11.8 mmol) en 50 ml THF se agitó a 0°C se trató con bis (trimetilsilil) amida de sodio (9 ml, 9 mmol). La mezcla se agitó a 0°C, se permitió calentar a temperatura ambiente durante 2 h, (EM: M+l encontrado 301/303) . La mezcla se apagó con 20 ml NH4C1 saturado, se extrajo con acetato de etilo 3 x 50 ml . Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron via vacuo y se purificaron por cromatografía de columna al eluir con 10-30% acetato de etilo/hexano para dar la 4-bromo-N-ciclopropil-lH-indol-6-carboxamida 0.34 g como sólido amarillo pálido. EM(ES+): 279/301 (M+H); PM (calculado): 279.1.
Etapa 2 : Una mezcla de 4-bromo-N-ciclopropil-lH-indol-6-carboxamida (0.1 g, 0.358 mmol), 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (97 mg, 0.358 mmol), y Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (2.1 mg, 0.0018 mmol) en 5 ml DME/EtOH (4:1) se trató con la solución acuosa 2M de carbonato de potasio (0.55 ml, 1.1 mmol). La mezcla se calentó hasta 120°C en un microondas y se agitó durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml DCM, se lavó con H20 3 x 20 ml, salmuera 20 ml, se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró via vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna al eluir con 50% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título 30 mg como sólido amarillo pálido. EM(ES+): 344 (M+H); PM (calculado): 343.4.
Ejemplo 2561 5- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-2-fluoro-4- metilbenzamida Etapa 1 : Una mezcla de 5 ml bromuro y hierro (0.6 g, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente se trató con ácido 2-fluoro- 4-metilbenzoico (2.44 g, 15.8 mmol) en 5 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado durante 30 min. La mezcla se vació dentro de 150 ml 1M Na2S203 y hielo.
La mezcla se agitó durante 30min y se extrajo con acetato de etilo 3 x 50 ml . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 50 ml, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron via vacuo. El producto crudo se purificó via cromatografía instantánea (gel de sílice) al eluir con 1/1 hexanos/acetato de etilo para dar ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico 3.2 g como sólido blanco. EM(ES+): 233/235 (M+H); PM (calculado): 233.0.
Etapa 2 : Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (3.2 g, 13.7 mmol) en óxido de cloruro de azufre (Cl2SO) (11 ml, 153 mmol) se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h.
La solución clara resultante se concentró via vacuo para remover el cloruro de tionilo. Una mezcla del residuo en 50 ml DCM se agitó a 0°C se trató con ciclopropanamina (1.45 ml, 20 mmol) y trietilamina (3.8 ml, 17.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó en un agitador de temperatura desde 0°C hasta temperatura ambiente, durante 2 h. La reacción se apagó con 50 ml H20, se extrajo con acetato de etilo 3 x 50 ml . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 50 ml, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron via vacuo. El producto crudo se purificó via cromatografía instantánea (gel de silice) al eluir con 1/1 hexanos/acetato de etilo para dar 5-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida 3.5 g como sólido blanco. EM(ES+): 272/272 (M+H); PM (calculado): 272.1.
Etapa 3 : Una mezcla de 5-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida (0.27 g, 1 iranol) , 6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (0.27 g, 1 mmol), y Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (0.11 g, 0.1 mmol) en 5 ml DME/EtOH (4:1) se trató con la solución acuosa 2M de carbonato de potasio (1.5 ml, 3.0 mmol) . La mezcla se calentó hasta 130°C en un microondas y se agitó durante 20 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml DCM, se lavó con H20 (3 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna al eluir con 5% 2M metanol amonio/DCM para dar el compuesto del titulo como sólido amarillo pálido. EM(ES+): 337 (M+H); PM (calculado): 336.4.
Ejemplo 2562 N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5- (2- (2- morfolinetilamino) quinazolin-6-il) benzamida El compuesto del título se preparó por una reacción pura (libre de solvente) entre 5- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida y 2-morfolinetanamina, a 140°C. EM(ES+): 450 (M+H); PM (calculado): 449.5.
Ejemplo 2563 N-ciclopropil-4-metil-2- (2-morfolinetilamino) -5- (2- (2- morfolinetilamino) qu±nazolin-6-il)benzamida Una reacción pura entre 5- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida y 2-morfolinetanamina a 140°C dio el compuesto del titulo. EM(ES+): 560 (M+H); PM (calculado): 559.7.
Ejemplo 2564 4- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-5-metilpicolinamida Etapa 1 : Una mezcla de 2 , 5-dimetilpiridina (34.5 ml , 0.3 mol) en 120 ml AcOH se agitó a 57°C se trató con 21 ml 30% H202, y se agitó a 57°C durante 6 h. La mezcla se trató con otros 21 ml 30% H202 y se agitó a 60°C durante 15h. La mezcla se concentró in vacuo para remover el AcOH, luego se diluye con 100 ml H20. La mezcla se neutralizó con Na2C03 sólido cuidadosamente a un pH de alrededor de 7. La mezcla se extrajo con DCM 3 x lOOml. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 50 ml, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar un n-óxido de 2, 5-dimetilpiridina crudo en 35 g como sólido amarillo pálido. EM(ES+): 124 (M+H); PM (calculado): 123.1.
Etapa 2 : El n-óxido de 2, 5-dimetilpiridina de arriba se agregó a la mezcla de 29 ml HN03 fumeante y 120 ml H2S04 concentrado a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó durante 4 h. La mezcla se vació dentro de 300 ml hielo molido, se neutralizó con Na2CÜ3 sólido a un pH de alrededor de 7. El precipitado amarillo se colectó por filtración y se lavó con H20 2 x lOOml. La recristalización del precipitado de etanol dio n-óxido de 2, 5-dimetil-4-nitropiridina como sólido cristalino en agujas amarillo-EM(ES+): 169 (M+H); PM (calculado): 168.1.
Etapa 3: Una solución de n-óxido de 2 , 5-dimetil-4-nitropiridina (13.3 g, 79.2 mmol) se agitó a 0°C se trató lentamente con 100 ml AcOCl . La mezcla se agitó a 55°C durante 30 min. La mezcla se vació dentro de 150 ml hielo molido, se neutralizó con Na2C03 sólido a un pH de alrededor de 7. La mezcla se extrajo con DCM 3 x lOOml. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 50 ml , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar n-óxido de 2 , 5-dimetil-4-cloropiridina crudo como sólido amarillo. EM(ES+): 159 (M+H); PM (calculado): 157.6.
Etapa 4 : El n-óxido de 2, 5-dimetil-4-cloropiridina crudo obtenido en la etapa 3 arriba en 100 ml anhídrido acético se agitó a 120°C durante 3 h. La mezcla se concentró in vacuo para remover el anhídrido acético. El residuo se disolvió en 300 ml DCM, se lavó con NaHC03 saturado cuidadosamente a pH de alrededor de 7. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro se concentró in vacuo y se purificó en gel de sílice al eluir con 5% 2M metanol aminio/DCM para dar acetato de (4-cloro-5-metilpiridin-2-il) metilo como sólido amarillo pálido. EM(ES+) : 200 (M+H); PM (calculado): 199.6.
Etapa 5: Una mezcla de acetato de (4-cloro-5-metilpiridin-2-il)metilo (9.8 g, 49 mmol) en 50 ml THF/H20 (4:1) se agitó a 0°C se trató con monohidrato de hidróxido de litio (4.55 g, 108 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C y se permitió calentar a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se apagó con 20 ml NH4C1 saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron in vacuo y se purificaron en gel de silice, al eluir con 10-50% acetato de etilo/hexano para dar (4-cloro-5-metilpiridin-2-il) metanol como un sólido amarillo pálido. EM(ES+): 158 (M+H); PM (calculado): 157.6.
Etapa 6: Una mezcla de (4-cloro-5~metilpiridin-2-il)metanol (5.7 g, 36 mmol) en 25 ml dioxano se agitó a temperatura ambiente se trató con una solución acuosa de 5.8 g Na2CÜ3 en 50 ml H20 y una solución de 6.9 g KMn04 en 100 ml H20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el producto filtrado se lavó con 20 ml 1 N NaOH. La fase de agua se acidificó con HCl concentrado a un pH de alrededor de 4, durante lo cual un sólido blanco se precipita. El sólido blanco se colectó por filtración y se secó en un horno al vacio proporcionando ácido 4-cloro-5-metilpicolínico como un sólido blanco. EM (ES-): 170 (M-l); PM (calculado): 171.5.
Etapa 7 : Al usar el procedimiento del Ejemplo 2561, etapa 2, partiendo del ácido 4-cloro-5-metilpicolínico dio 4-cloro-N-ciclopropil-5-metilpicolinamida. EM(ES+): 211 (M+H); PM (calculado) : 210.6.
Etapa 8 : Al usar el procedimiento del Ejemplo 2560, etapa 2, partiendo de 4-cloro-N-ciclopropil-5-metilpicolinamida y 6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina dio el compuesto del título. EM(ES+): 320 (M+H); PM (calculado): 319.3.
Ejemplo 2565 N-ciclopropil-5-metil-4- (2- (2-morfolinetilamino) quinazolin-6- il) picolinamida Una reacción pura entre 4- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclspropil-5-metilpicolinamida y 2 -morf olinetanamina a 140°C dio el coppuesto del titulo. EM(ES+) : 433 (M H) ; EM (calculado) : 432.5.
Ejemplo 2566 N-ciclopropil-5-metil-4- (2- (3- (2-metilpiperidin-l- il) propilamino) quinazolin-6-il) picolinamida Una reacción pura entre 4- (2-aminoquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-5-metilpicolinamida y 3- (2-metilpiperidin-l-il) propan-1-amina a 140°C dio el compuesto del titulo, EM(ES+) 459 (M+H); PM (calculado): 458.6.
N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-3- (2- (2- morfolinetilamino) quinazolin-6-il) benzamida Etapa 1: El sólido de N- (2-bromo-3-metilfenil) -2-(hidroxiimino) acetamida (15 g, 58 mmol) (el cual se preparó por un método similar a aquel descrito en la 2 etapa de J. Med. Chem., 1991, 34 (1), 217) se agregó en 5 porciones hasta 60 ml CH3SO3H se agitó a 0°C. La mezcla se calentó hasta 80°C y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació en 100 g hielo molido y se diluye con 300 ml H20. El precipitado morado se colectó, y se disolvió en 300 ml NaOH 1N . La mezcla se neutralizó cuidadosamente con AcOH a un pH de alrededor de 5, y el precipitado se filtró y se lavó con 20 ml H20. La solución de agua clara se acidificó además por HCl concentrado a un pH de alrededor de 1, el precipitado anaranjado se colectó y se lavó con 50 ml H20. Los sólidos combinados se secaron en horno al vacío durante 15 h para dar la 7-bromo-6-metilindolin-2, 3-diona 5.2 g como sólido amarillo. EM(ES+): 240/242 (M+H); PM (calculado): 240.0.
Etapa 2 : Una mezcla de 7-bromo-6-metilindolin-2, 3-diona (5.1 g, 21 mmol), KOH (1.4 g, 25 mmol) y KCl (3.2 g, 42 mmol) en 40 ml H20 se agitó a 0°C se trató con 3.6 ml 30% H202 gota a gota en 20 min. La mezcla se agitó a 0 y se permitió calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 4 h. La mezcla se neutralizó con AcOH a un pH de alrededor de 5, un sólido amarillo se precipitó. El sólido se colectó por filtración, se lavó con H20 2 x 50 ml y se secó en horno al vacio durante 15 h para dar el ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico como un sólido amarillo pálido. EM(ES+): 230/232 (M+H); PM (calculado): 230.1.
Etapa 3: Una mezcla del ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico (2.3 g, 10 mmol) en 100 ml DCM se agitó a 0°C se trató con NOBF4 (1.3 g, llmmol). La mezcla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante lh, se concentra in vacuo. El residuo se calentó hasta 140°C y se mantuvo a aquella temperatura durante lh. La mezcla se preparó al usar una preparación ácido de base estándar para dar ácido 2- (3-bromo-2-fluoro-4-metilfenil) -2-oxoacético como un sólido oscuro.
Etapa 4 : Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-2-fluoro-4- etilfenil) -2-oxoacético (2.2 g, 9.36 mmol) en óxido de cloruro de azufre (Cl2SO) (11 ml, 153 mmol) se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La solución clara se concentró in vacuo para remover el cloruro de tionilo. El residuo arriba en 50 ml DCM se agitó a 0°C y se trató con ciclopropanamina (1.45 ml, 20 mmol) y trietilamina (3.8 ml, 17.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 50 ml H20, se extrajo con acetato de etilo 3 x 50 ml. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera 50 ml, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó via cromatografía instantánea (gel de sílice) al eluir con 1/1 hexanos/acetato de etilo para resultar 3-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida como un sólido blanco. EM(ES+): 272/274 (M+H); PM (calculado) : 272.1.
Etapa 5: Al usar el procedimiento del Ejemplo 2560, etapa 2, partiendo de 3-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida y N- (2-morfolinoetil) -6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina dio el compuesto del título. EM(ES+): 450 (M+H); PM (calculado): 449.5.
Ejemplo 2568 2- (6- (2- (ciclopropilcarbamoil) -5-metilpiridin-4-il) quinazolin- 2 -ilamino) -2 -me ti lpropil carbamato de Tert-butilo Una mezcla de 2- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino ) -2-metilpropilcarbamato de tert-butilo ( 0 . 395 g, 1 mmol ) , bis (pinacolato) diboro (0.254 g, 1 mmol), acetato de potasio (0.35 g, 3 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (41 mg, 0.05 mol) en 4 ml DMF se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se volvió roja oscura. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se trató con 4-cloro-N-ciclopropil-5-metilpicolinamida (0.21g, 1 mmol), Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (58 mg, 0.05 mmol), 5 ml DME/EtOH (4:1) y 2M una solución acuosa de carbonato de potasio (1.5 ml, 3 mmol). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó durante 1.5h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml DCM y se lavó con H20 (3 x 20 ml) , salmuera (20 ml), se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía de columna al eluirse con 10-35% acetato de etilo/hexano para dar 2- ( 6- (2- (ciclopropilcarbamoil) -5-metilpiridin-4-il) quinazolin-2-ilamino) -2-metilpropilcarbamato de tert-butilo como un sólido amarillo pálido. EM (ES+) : 491 (M+K) ; PM (calculado): 490.6.
Ejemplo 2569 4- (2- (l-amino-2-metilpropan-2-ilamino) quinazolin-6-il) -N- ciclopropil-5-metilpicolinamida El 2- (6- (2- (ciclopropilcarbamoil) -5-metilpiridin-4-il) quinazolin-2-ilamino) -2-metilpropilcarbamato de tert-butilo en metanol se trató con 4 N HCl en dioxano a temperatura ambiente para dar 4- (2- (l-amino-2-metilpropan-2-ilamino) quinazolin-6-il) -N-ciclopropil-5-metilpicolinamida. EM(ES+): 391 (M+H); PM (calculado): 390.5.
Ejemplo 2570 N-ciclopropil-4- (2- (1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2- ilamino) quinazolin-6-il) -5-metilpicolinamida Un procedimiento de reracción en un recipiente al usar el método descrito en Ejemplo 2568 y partiendo del 6-bromo-N- (1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2-il ) quinazolin-2-amina y 4-cloro-N-ciclopropil-5-metilpicolinamida dio el compuesto del título. EM(ES+): 419 (M+H); PM (calculado): 418.5.
Ejemplo 2571 N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2-metil-l-pivalamidopropan-2- ilamino) quinazolin-6-il)benzamida Al usar el método descrito en etapa 2 del Ejemplo 2560, se hace reaccionar N- (2- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) -2-metilpropil) pivalamida y N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida dando el compuesto del titulo. EM(ES+): 474 (M+H); PM (calculado): 473.6.
Ejemplo 2572 N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2-metil-2- pivalamidopropilamino) quinazolin-6-il) benzamida Al usar el método descrito en etapa 2 del Ejemplo 2560, se hace reaccionar N- ( 1- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) -2- metilpropan-2-il) pivalamida y N-ciclopropil-4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) benzamida dando el compuesto del titulo. EM(ES+): 474 (M+H); PM (calculado): 473.6.
Ejemplo 2573 N-ciclopropil-4- (2- (1- (isopropilamino) -2-metilpropan-2- ilamino) quinazolin-6-il) -5-metilpicolinamida Al usar el método descrito en etapa 2 del Ejemplo 2568, se hace reaccionar 6-bromo-N- (1- (isopropilamino) -2-metilpropan-2-il) quinazolin-2-amina y 4-cloro-N-ciclopropil-5-metilpicolinamida dando el compuesto del título. EM(ES+): 433 (M+H); PM (calculado): 432.5.
Ejemplo 2574 N-ciclopropil-3- (2- (1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2- ilamino) uinazolin-6-il) -4-metilbenzamida Al usar el método descrito en etapa 2 del Ejemplo 2560, se hace reaccionar 6-bromo-N- (1- (dimetilamino) -2-metilpropan-2-il) quinazolin-2-amina y N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida dando el compuesto del titulo. EM(ES+): 418 (M+H); PM (calculado): 417.5. 2- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilf enil) quinazolin- 2-ilamino) -2-metilpropil (isopropil) carbamato de tert- butilo Al usar el método descrito en etapa 2 del Ejemplo 2560, se hace reaccionar 2- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) -2-metilpropil (isopropil) carbamato de tert-butilo y N-ciclopropi 1- -met il-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan- 2-il) benzamida dando el compuesto del título. EM(ES+) : 532 (M+H) ; PM (calculado) : 531.7.
Ejemplo 2576 N-ciclopropil-3- (2- (1- (isopropilamino) -2~metilpropan-2- ilamino) quinazolin-6-il) -4-metilbenzamida El 2- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2-ilamino) -2-metilpropil (isopropil) carbamato de tert-butilo en metanol se trató con 4N HCl en dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del titulo. EM(ES+): 432 (M+H); PM (calculado) : 4321.5.
Ejemplo 2577 6- (5-isotiocianato-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina La 6- (5-amino-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina (0.500 g, 1.9 mmol) se tomó en CHC12 (~ 12 mL) . A la solución se agregó carbonotioato de 0,0-dipiridin-2-ilo (0.44 g, 1.9 mmol). La solución café ligera se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de un aparato Buchner con filtro de micromembrana, y el producto filtrado se lavó con CH2C12 y se seca para resultar 6- (5-isotiocianato-2-metilfenil) -N- metilquinazolin-2-amina como un polvo amarillo pálido (cosecha 1) EM (ESI, ion pos.) m/z: 307. El licor madre se lavó con agua luego se secó sobre Na2S0, se filtró y se concentró para resultar 6- (5-isotiocianato-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina como un sólido amarillo/color canela (cosecha 2) . Las cosechas 1 y 2 se usaron sin purificación adicional. 6- (5- (lH-benzo [d] imidazol-2-ilamino) -2-metilfenil) -N- metilquinazolin-2-amina En un tubo pyrex resellable de 16 x 120 mm 6- (5-isotiocianato-2-metilfenil) -N-metilquinazolin-2-amina (0.080 g, 0.26 mmol) [preparado de conformidad al ejemplo 2576], carbodiimida soportada por el polímero de Argonaut Technologies, 1.6 mmol/g (PS-DCC) (0.488 g, 0.78 mmol) y benceno-1 , 2-diamina (0.042 g, 0.39 mmol) se tomó en THF (6 mL) . El tubo se selló y la mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción cruda se filtró a través de una frita de vidrio media, y PS-DCC se lavó con CH2C12. La solución se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción cruda se tomó en MeOH/DMSO minimo y se purificó por CLAR preparativa en una columna de cromatografia Shimadzu ácidica {15-85% (0.1% TFA en CH3CN) en H20 durante 15 min}. Las fracciones del producto puro se combinaron y se neutralizaron con NaHCÜ3 saturado luego se extrajeron con CH2C12, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron hasta sequedad para resultar 6- ( 5- ( lH-benzo [d] imida zol-2-ilamino) -2-metilfenil ) -N-met ilquinazolin-2-amina como un sólido amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) m/z: 381.1 [M+l] .
Ejemplo 2579 caí. P (dppf)CI2 2COs, H20 µ , 90 sC, 0.5 Ejemplo 2579a 6- (2-FenilH-imidazo [1 , 2-a]piridin-6-il) quinazolin-2-amina A un recipiente de reacción de microondas 10-20 L se agregó 2-amino-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (0.200 g, 0.909 mmol), seguido por 2-bromo-l-feniletanona (0.199 g, 1.000 mmol). EtOH (2.0 mL) se agregó, el recipiente se selló, y el sistema se purgó con N2. La mezcla se calentó en el microondas durante 30 min a 130 °C luego se enfria a temperatura ambiente y no se sella. Al recipiente de reacción se agregó 6-bromoquinolin-2-amina (0.170 g, 0.758 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.093 g, 0.114 mmol), y K2C03 (0.356 g, 2.576 mmol). EtOH (2.0 mL) y agua (1.3 mL) se agregaron, el recipiente se selló, y el sistema se purgó con N2. La mezcla se calentó en el microondas durante 30 min a 90°C luego se permitió enfriar a temperatura ambiente, se transfirió a un matraz de fondo redondo con EtOH y se concentra. El producto crudo inicial primero se purificó por un MeOH lavado. El sólido luego además se purificó por ISCO cromatografía de columna (Si02, eluyente gradiente: 20—>40% 90:10:1 (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) en CH2C12) para resultar 6-(2-FenilH-imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) quinazolin-2-amina. EM (ESI, ion pos.) , m/z 338.1 [M+H] .
Ejemplo 2580 Ejemplo 2580a (E) -3- (2- (3-Metoxiprop-l-enil) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida En un tubo pyrex resellable de 16 x 120 mm (E)-3-(2-(3-metoxiprop-1-enil) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida (0.037 g, 0.069 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.005 g, 0.007 mmol), y K2C03 (0.015 g, 0.110 mmol) se tomó en CH3CN (1.0 ml). El (E) -2- (3-metoxiprop-l-enil) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (0.023 mL, 0.110 mmol) y H20 (0.20 mL) se agregaron y el tubo se selló y se calentó a 60°C durante 1.25 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción cruda se tomó en CH2C12 y se lavó con agua luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por PMCL preparativa en un instrumento Isco al eluir con 5-50% EtOAc en Hexanos durante 30 min para resultar (E)-3- (2- (3-metoxiprop-l-enil) quinazolin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida como un sólido anaranjado pálido. EM (ESI, ion pos.) m/z: 478 [M+l].
Ejemplo 2581 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (2- (piperazin-1-il) etilamino) quinazolin-6-il)benzamida El 4- (2- (6- (2-metil-5- ( (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) carbamoil) fenil) quinazolin-2-ilamino) etil) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (0.076 g, 0.117 mmol) [preparado según el Método Al] se disolvió en CH2C12 (2 mL) y TFA (0.400 mL, 5.19 mmol) se agregó. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h luego se concentra. El residuo se purificó por PMCL preparativa en el Isco al eluir con 10-100% 90:10:1 CH2C12: MeOH:NH3 en CH2C12 durante 10 min para resultar el producto como un sólido blanco opaco. EM (ESI, ion pos.) m/z : 549.2 [M+l].
N-Metil-6- (6-metilftalazin-5-il) quinazolin-2-amina En un tubo pyrex resellable 10 x 120 mm, N-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (0.18 g, 0.62 mmol) [Ejemplo 739], Carbonato de potasio (0.11 g, 0.79 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.036 g, 0.049 mmol), y 5-bromo-6-metilftalazina (0.110 g, 0.49 mmol) se tomó en DMF (3 mL) y H20 (1 mL) . La mezcla se purgó con N2 y el tubo sellado se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió, luego se tomó en CH2C12 y se lavó con agua luego se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material crudo se purificó por PMCL: Columna de gel de silice pre-empaquetada Isco {Redi-Sep® (40 g) ; gradiente de eluyente: 5-80% EtOAc en hexanos durante 20 min para resultar el producto como un sólido color canela. EM (ESI, ion pos.) m/z: 302.0 [M+l].
Ejemplo 2583 6-metil-5- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) isoquinolin-1 (2H) - ona Un recipiente de microondas de 80 ml claro se cargó con N-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (19 g, 67 ramol), 5-yodo-6-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (16 g, 56 mmol), Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (8 g, 7 mmol), 2 M carbonato de sodio (19 ml, 112 mmol) y 40 ml de dioxano. La mezcla se tapó y se calentó en el microondas CEM durante 15 mins a 150°C con el set PowerMax a 150 W. La reacción luego se dividió entre agua y acetato de etilo. El precipitado que se formó se colectó por filtración con succión. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El sólido colectado y la capa orgánica se mezclaron juntos con una pequeña cantidad de metanol para ayudar en la disolución. La solución se cargó en silice y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de silice al usar un gradiente de 2 hasta 10% MeOH en diclorometano para dar 6-metil-5- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) isoquinolin-1 (2H) -ona como un sólido amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 317.1 [M+l] .
Ejemplo 2584 Ejemplo 2584a 6- (2-fluorofenil) -N- (2- (piridin-2-il) etil) quinazolin-2-amina Etapa 1: 6-bromo-N- ( 2- (piridin-2-il ) etil ) quinazolin-2-amina En tres tubos de microondas separados se colaron 6-bromo-2-cloroquinazolina (1.0 g, 4.1 mmol), 2- (2-etilamino) -piridina (590 ul, 4.9 mmol, Aldrich) y 2-propanol (10 ml) . Cada tubo se calentó hasta 140°C en el microondas optimizador Emry' s durante 1 h. La mezclas se combinaron y se enfriaron hasta -20°C durante la noche. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con 2-propanol frió y se secaron al aire. Rendimiento: 2.17 g (53%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 329, 331 (M+l) .
Etapa 2 : Una mezcla de 6-bromo-N- ( 2- (piridin-2-il) etil) quinazolin-2-amina (165 mg, 0.50 mmol), ácido 2-fluorobencenoborónico (84 mg, 0.60 mmol, Lancaster), carbonato de sodio (159 mg, 1.5 mmol, JT Baker) y trans-diclorobis (trifenilfosfina ) paladio (II) (35 mg, 0.050 mmol, Strem) en una mezcla de etilen glicol dimetil éter, etanol, y agua (7:2:3, 2.0 ml ) se calentó hasta 150°C durante 15 min en el microondas optimizador Emry's. La mezcla se diluyó con MeOH y se concentró sobre Si02. La purificación por cromatografía instantánea (MeOH/CH2Cl2 = 0 - 2%) proporciona el compuesto del título. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 345.1 (M+l) .
Ejemplo 2584b El (Ir, 4r) -4- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) ciclohexanol se preparó de forma análoga al método descrito en Ejemplo 2584a.
Ejemplo 2585 3- (4- (2-cloro-4-£luorofenil) isoquinolin-7-il) -4- metilbenzamida Etapa 1: 3- ( 4 -bromoisoquinolin-7-il ) -4-metilbenzamida El carbonato de sodio (1M, 1.65 ml , 1.65 mmol) y 4 mL de DME se agregaron a 4 , 7-dibromoisoquinolina (0.237 g, 0.826 mmol), 4-metil-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.216 g, 0.826 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.0477 g, 0.0413 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h y luego se enfrió a 230C. Agua se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 354 mg del material crudo. El material crudo se purificó por cromatografia de columna (1% MeOH en diclorometano hasta 5% MeOH en diclorometano) para dar 162 mg de 3- (4-bromoisoquinolin-7-il) -4-metilbenzamida como un sólido amarillo claro. EM(ES+) : 341.1 (M+H) .
Etapa 2 : Un tubo del microondas se cargó con 3- (4-bromoisoquinolin-7-il ) -4 -met ilbenzamida (0.144 g, 0.42 mmol), ácido 2-cloro-4 -fluorofenilborónico (0.074 g, 0.42 mmol), tet raquis ( trifenilfosfina ) paladio (0.049 g, 0.042 mmol) y 2M carbonato de potasio (0.63 ml, 1.3 mmol) en 2 mL de 4/1 DME/EtOH. La mezcla se calentó en el microondas a 140°C durante 20 minutos. Agua se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 200 mg del material crudo el cual se purificó por CLAR para dar 3- (4- (2 -cloro- 4 -fluorofenil) isoquinolin-7-il) -4 -metilbenzamida como un sólido blanco. EM(ES+) : 391.1 (M+H) .
Ejemplo 2586 4-metil-3- (4-morfolinoisoquinolin-7-il)benzamida La morfolina (0.03 ml, 0.3 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 3- (4-bromoisoquinolin-7-il) -4-metilbenzamida (0.050 g, 0.1 mmol), aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (O) (0.02 g, 0.01 mmol), 2-(Diciclohexilfosfino) -2 ' , 4' , 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (0.03 g, 0.06 mmol) y carbonato de cesio (0.10 g, 0.3 mmol) en 1 mL de dioxano. La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El material crudo se purificó por CLAR hasta 4-metil-3- (4-morfolinoisoquinolin-7-il)benzamida como un sólido blanco. EM(ES+): 348.2 (M+H).
Ejemplo 2587 N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (fenilamino) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida Etapa 1: 3- (2-cloroquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida DME (80 mL) y agua (20 mL) se agregaron a 6-bromo-2-cloroquinazolina (5.000 g, 20.5 mmol) [ejemplos de bloque de ebullición] , N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (7.42 g, 24.6 mmol), acetato de paladio (0.0461 g, 0.205 mmol), trifenilfosfina (0.135 g, 0.513 mmol) y acetato de potasio (10.1 g, 103 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 80°C y se agitó durante la noche. La reacción luego se enfrió hasta 23°C. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 13.05 g de un sólido café amarillento. El material crudo se purificó por cromatografia de gel de silice (1% MeOH en diclorometano hasta 2% MeOH en diclorometano) para dar 1.61 g de 3- (2-cloroquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida como una espuma amarilla ligera. EM(ES+): 338.1 (M+H).
Etapa 2: N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- ( fenilamino) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida Un tubo del microondas se cargó con 3- (2-cloroquinazolin-6-il) -N-ciclopropil- -metilbenzamida (0.170 g, 0.503 mmol), N- (2-aminoetil) bencenamina (0.198 ml, 1.51 mmol) y carbonato de potasio (0.0696 g, 0.503 mmol) en 5 mL de acetonitrilo. La mezcla se calentó hasta 150°C durante 20 minutos en el microondas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con 1M NaOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 335 mg de un aceite amarillo obscuro. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1% MeOH en diclorometano hasta 3% MeOH en diclorometano) para dar N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (fenilamino) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida como una espuma amarilla ligera. EM(ES+): 438.2 (M+H) .
Ejemplo 2588 2-fluoro-N- (3-isopropoxifenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida Etapa 1: 2-fluoro-3-yodo-N- (3-isopropoxifenil) -4-metilbenzamida : A una suspensión de ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico (684 mg, 2.44 mmol) en DCM (20 ml) se agregó solución 2 M de dicloruro de oxalilo en DCM (1.83 ml, 3.66 mmol) a 0°C y luego 1 gota de DMF (cat.) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y luego el solvente se removió bajo vacío. DCM (5 ml) se agregó al residuo y la mezcla se agregó lentamente a una mezcla de 3-isopropoxibencenamina (0.54 ml, 3.66 mmol) y trietilamina (0.68 ml, 4.89 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego agua (50 ml) se agregó. La mezcla se extrajo con DCM (3x50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) y luego se secaron sobre Na2S0. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por Placa CCD al eluir con EtOAc/hexano (1:10) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color canela. EM: encontrado 414 (M+H) +.
Etapa 2: 2-fluoro-N- (3-isopropoxifenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida : Una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-N- (3-isopropoxifenil) -4-metilbenzamida (630 mg, 1.53 mmol), N-metil-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (522 mg, 1.83 mmol) y carbonato de sodio (2M) (1.53 ml, 3.05 mmol) en DME (25 ml) se limpió con N2 y luego tetraquis (trifenilfosfina) paladio (176 mg, 0.15 mmol) se agregó. La mezcla se puso a reflujo durante 24 hr y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea, al eluir con EtOAc/hexano (1:1) para obtener el compuesto del titulo. EM: encontrado 445 (M+H)+.
Ejemplo 2589 2-fluoro-N- (3-isopropoxifenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzotioamida Una mezcla del reactivo lawesson (47 mg, 115 µmol) y 2-fluoro-N- (3-isopropoxifenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il)benzamida (93 mg, 209 µmol) en tolueno (8 ml) se puso a reflujo durante 16 hr. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el crudo se purificó por cromatografia en columna instantánea, al eluir con EtOAc/hexano (1:1) para obtener el compuesto del titulo. EM: (M+H) + 461.
Ejemplos 2590 3-fluoro-N- (3-isopropoxifenil) -4-metil-2- (2- (metilamino) quinazolin-6-il)benzamida El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2588. EM: Encontrado m/z = 414(M+H)+.
Ejemplo 2591 2-fluoro-N- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2588. EM: Encontrado m/z = 485 (M+H) +.
Ejemplo 2591 (Método general) 2-amino-N- (4- (aril) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida Etapa 1: ácido 3-yodo-4-metil-2-nitrobenzoico Una solución de ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (1.00 g, 5.10 mmol, preparado de conformidad a los procedimientos de la publicación de la solicitud de patente de E.U.A. 2004167194, 26 Agosto 2004) en una mezcla de DMSO (25.0 ml) y ácido sulfúrico acuoso (30%) (25.0 ml) se enfrió hasta 0°C, y una solución de nitrito de sodio (0.243 ml, 7.65 mmol) en agua (3 mli) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, después de lo cual una solución de yoduro de potasio (2.54 g, 15.3 mmol) en agua (5 mL) se agregó. Después de 1 h de agitación a temperatura de EtOAc (200 mL) se agregó, y la mezcla se lavó secuencialmente con salmuera, 10% NaHS03, y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró para resultar un sólido anaranjado (1.27 g, 4.12 mmol, 81% de rendimiento). EM (ESI, neg. ion) m/z: 306.1 (M-l).
Etapa 2: ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación y un condensador con reflujo se agregó ácido 3-yodo-4-metil-2-nitrobenzoico (3.1 g, 10.00 mmol), etanol (25.0 ml, 543 mmol), y ácido acético (4.0 ml, 70 mmol) . La mezcla se calentó hasta 60°C en cuyo punto la suspensión se volvió una solución anaranjada clara. Polvo de hierro (2.0 g, 36 mmol) se agregó en una porción y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 30 minutos a reflujo, la solución se volvió opaca y tomó un color mostaza. Se calentó continuamente durante otras 4 horas antes de calentarse la mezcla de reacción se vació dentro de 200 mL HCl acuoso 2N.
La suspensión se extrajo con 2x 150 mL EtOAc y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con Ix 2N HCl y 2x salmuera.
La capa orgánica luego se secó sobre y se concentra para resultar un sólido color canela, ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico (2.56 g, 8.4 mmol, 84% de rendimiento). EM (ESI, ion positivo) m/z: 277.9 (M+l).
Etapa 3: ácido 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il)benzoico Un recipiente reactor de microondas se cargó con N-metil-6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-2-amina (1.34 g, 4.69 iratiol) , ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico (1.00 g, 3.61 mmol), hidrato carbonato de sodio (1.34 g, 10.8 mmol), dicloropaladiobistrifenilfosfina (0.127 g, 0.180 mmol) y 15.0 mL de 10:1 DMF:H20. El recipiente se selló y se caliento hasta 150°C durante 900s en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con TFA y se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre Na2S04. La solución se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografia de columna (2% AcOH en EtOAc/hexanos.) Las fracciones limpiadas se combinaron y se concentraron para resultar ácido 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino)quinazolin-d-il) benzoico (0.420 g, 1.36 mmol, 37.7% de rendimiento). EM (ESI, ion positivo) m/z: 309.1 (M+l).
Etapa 4 : Procedimiento general El TBTU (0.109 g, 0.341 mmol) se agregó como un sólido en una porción a una solución agitada de ácido 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzoico (0.0700 g, 0.227 mmol), amina (0.681 mmol), y base hunig (0.119 ml, 0.681 mmol) en DMF (1.01 ml, 12.9 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl en dioxano y se purificó por CLAR de fase inversa. Las fracciones del producto puro se combinaron y liofilizaron. El residuo se redisolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, para resultar en el compuesto del titulo, el cual se usó sin cualquier purificación adicional.
Ejemplo 2591a 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( (1- metiletil) oxi) fenil) benzamida El compuesto del titulo se preparó con 3-isopropoxibencenoamina (0.100 mL) , al usar el procedimiento general descrito en Ejemplo 2591. EM: Encontrado m/z 442.KM+1) .
Ejemplo 2591b 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (1- metiletil) fenil) benzamida El compuesto del titulo se preparó con 3-iso-propilbencenoamina (0.096 mL) , al usar el procedimiento general descrito en Ejemplo 2591. EM: Encontrado m/z = 426.3(M+1).
Ejemplo 2591c 2-amino-N- (4- (1 , 1-dimetiletil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil)benzamida El compuesto del titulo se preparó con 4-tert-butilbencenoamina (0.102 mL) , al usar el procedimiento general descrito en Ejemplo 2591. EM: Encontrado m/z = 440.1(M+1).
N-ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) propilamino) quinazolin-6- il) -4-metilbenzamida Etapa 1: 6-bromo-N- (3- (dimetilamino) propil) quinazolin-2-amina Una mezcla de 6-bromoquinazolin-2-amina (100 mg, 0.45 mmol), NI, Nl-dimetilpropano-1, 3-diamina (684 mg, 6.7 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (169 mg, 0.90 mmol) en un tubo de gas sellado se calentó en un baño de aceite a 165°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en metanol (2 mL) , se filtró y luego se purificó al usar un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ Max-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 10% hasta 90% Acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20 mL/min durante 15 mins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se separó entre NaHC03 saturado (30 mL) y EtOAc (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar compuesto del titulo como sólido amarillo. EM Encontrado m/z: 310(MH+1).
Etapa 2r_ Una mezcla de 6-bromo-N- (3- (dimetilamino) propil) quinazolin-2-amina (100 mg, 0.32 mmol), N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (97 mg, 0.30 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (26 mg, 0.02 mmol) y Fluoruro de cesio (147 mg, 0.96 mmol) en dioxano (1 mL) /agua (1 mL) en un tubo de gas sellado en un microondas sintetizador Smith a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vació en EtO?c (30 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó para proporcionar un producto crudo, el cual se purificó por un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: Columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ. ax-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 10% hasta 90% acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20 mL/min durante 15 mins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se separó entre NaHC03 saturado (30 mL) y EtOAc (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título. EM Encontrado m/z = 404 (M+l) .
Ejemplo 2593 (Esquema de reacción general) Ejemplo 2593a (1R,4-R) -4- (6- (4-metilpiridin-3-il)quinazolin-2- ilamino) ciclohexanol Etapa 1: ( IR, 4R) -4- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) ciclohexanol Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinazolina (1.0 g, 4.1 mmol), ( Ir, 4r) -4-aminociclohexanol (0.47 g, 4.1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.8g, 6.2 mmol) se disolvió en Na2S04 anhidro DMF (1 mL) se calentó en un microondas sintetizador Smith a 165°C durante 20 min. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc (25 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografia instantánea en Si02 (50-100% EtOAc en Hexanos), para proporcionar el compuesto del título. EM Encontrado m/z = 323 (M+l) .
Etapa 2 : Una mezcla de ( Ir, 4r) -4- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) ciclohexanol (100 mg, 0.31 mmol), ácido 4-metilpiridin-3-ilborónico (43 mg, 0.31 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) y Carbonato de sodio (154 mg, 1.2 mmol) en una mezcla DME/agua/EtOH (2 mL, mezcla 7:3:2) se calentó en un tubo de gas sellado en un microondas sintetizador Smith a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se disolvió en metanol (3 mL) , se filtró y luego se purificó por un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: Columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ. ax-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 5% hasta 50% Acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20 mL/min durante 10 mins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se vació dentro de NaHC03 saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proporcionar compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. EM Encontrado m/z = 335 (M+l) .
Ejemplo 2594 (IR, 4R) -NI- (6-o-tolilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2-il) ciclohexano- 1 , 4 -diamina Etapa 1: 6-cloropirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina Una mezcla de 5-cloro-2-fluoronicotinaldehido (1 g, 6.3 mmol), trietilamina (2.6 mL, 18.9 mmol) y clorohidrato de guanidina (716 mg, 7.5 mmol) en MeOH (2 mL) se calentó en un tubo de gas sellado en un microondas sintetizador Smith a 180°C durante 10 minutos. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea on Si02 (20-100% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo. EM: Encontrado m/z: 181 (M+l) .
Etapa 2: 6-o-tolilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina Una mezcla de 6-cloropirido [2, 3-d] pirimidin-2-amina (140 mg, 0.77 mmol), ácido o-tolilborónico (116 mg, 0.85 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (63 mg, 0.05 mmol) y Fluoruro de cesio (353 mg, 2.3 mmol) en dioxano (1 mL) /agua (1 mL) en un tubo de gas sellado se calentó en un microondas sintetizador Smith a 160°C durante 10 minutos. El producto crudo se absorbió en gel de sílice y la purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (40-100% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo. EM: (ESI) m/z: 237.1 (M+l) .
Etapa 3: (IR, 4R) -NI- (6-o-tolilpirido [2, 3-d] pirimidin-2-il) ciclohexano-1, 4-diamina Una mezcla de 6-o-tolilpirido [2 , 3-d] pirimidin-2-amina (60 mg, 0.25 mmol), ( Ir, r) -ciclohexano-1 , 4-diamina (434 mg, 3.8mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (97 mg, 0.50mmol) en un tubo de gas sellado se calentó en un baño de aceite a 165°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en DMSO para hacer 2mL, se filtró y luego se purificó por un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: Columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ. ax-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 5% to 35% Acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20mL/min durante 12mins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se separó entre NaHC03 saturado (30mL) y EtOAc (15mL). La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó para proporcionar compuesto del título como un sólido amarillo. EM : (ESI) m/z: 334 (M+l) .
Ejemplo 2595 (lr,4r) -NI- (6- (4-metilpiridin-3-il) quinazolin-2- il) ciclohexano-1 , 4-diamina El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga a aquel descrito en etapa 2 y 3 del Ejemplo 2594. EM: (ESI) m/z: 334 (M+l) .
Ejemplo 2596 N- ( (Ir, 4r) -4- (6- (4-metilpiridin-3-il) q?inazolin-2- ilamino) ciclohexil) acetamida A una solución de ( Ir , 4r ) -NI- ( 6- ( 4-metilpiridin-3-il ) quinazolin-2-il) ciclohexano-1, -diamina (85 mg, 255 µmol) en 5mL DCM se agregó carbonato de potasio (53 mg) seguido por adición gota a gota de anhidrido acético (14 µl, 153 µmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación que contiene DCM (20mL) y agua (50 mli) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para resultar en el compuesto del título. EM: Encontrado (ESI) m/z: 376 (M+l).
Ejemplo 2597 (Ir, 4r) -Nl,Nl-dimetil-N4- (6- (4-metilpiridin-3-il) quinazolin- 2-il) ciclohexano-1 , -diamina A una solución de ( Ir , 4 r ) -NI- ( 6- ( 4-metilpiridin-3-il ) quinazolin-2-il ) ciclohexano-1 , 4-diamina (85 mg, 255 µmol) en MeOH (2mL) se agregó una solución de formaldehido (95 µl, 1275 µmol) y ácido acético (0.2 mg , 3 µmol) . Después de 30 minutos, triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 510 µmol) se agregó y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por calentamiento bajo un condensador a reflujo a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se re-disolvió en lOmL EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 25mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el producto crudo obtenido se disolvió en MeOH y se purificó por un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: Columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ. Max-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 10% hasta 50% Acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20 mL/min durante lOmins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se separó entre NaHC03 saturado (30mL) y EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para resultar en el compuesto del título. EM : Encontrado (ESI) m/z: 362 (M+l) .
Ejemplo 2598 (Ir, 4r) -Nl-isopropil-N4- (6- (4-metilpiridin-3-il) quinazolin-2- il) ciclohexano-1 , 4-diamina A una solución de (Ir, 4r) -Ni- ( 6- (4-metilpiridin-3-il) quinazolin-2-il) ciclohexano-1, 4-diamina (85 mg, 255 µmol) en MeOH (2mL) se agregó acetona (94 µl, 1275 µmol) y ácido acético (0.15 mg, 2.5 µmol) y la mezcla se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente seguido por calentamiento durante 3 horas bajo un condensador a reflujo a 60°C. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se re-disolvió en EtOAc (lOmL) y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 25mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 para resultar en el crudo el cual se disolvió en MeOH y se purificó por un sistema de purificación Gilson. Fase estacionaria: Columna C-18 Phenomenex, Synergi 4µ. Max-RP, 150 x 21.20 mm. Gradiente utilizado: 10% hasta 50% Acetonitrilo en agua (ambos solventes contienen 0.1% TFA) a 20mL/min durante 10 mins. Las fracciones se evaporaron bajo presión reducida para remover ACN y el restante se separó entre NaHC03 saturado (30mL) y EtOAc (20mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó para resultar EM puro: Encontrado (ESI) m/z: 376 (M+l).
N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) -6- (4-metilpiridin-3- il) quinazolin-2-amina Etapa 1: 6-Bromo-N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina: Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinazolina (2.43 g, lO.Ommol) y 2-amino-5-dietilaminopentano (2.6 ml, 13mmol) en NMP (5.0 ml) y dioxanos (5.0 ml) en un tubo de gas sellado se calentó en un microondas de quimica personal a 150°C durante 10 min. La mezcla se trató con 30 ml de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (3 X 80 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (2-15% de [2 M NH3 en MeOH] en DCM) para proporcionar el compuesto del titulo (3.1 g, 85% de rendimiento) como un sólido amorfo amarillo. EM: (ESI) m/z: 366.2 (M+l).
Etapa 2: Una mezcla de 6-bromo-N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (160 mg, 0.43mmol), ácido 4- metilpiridin-3-ilborónico (66mg, 0.48mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (26 mg, 0.02mmol) y 2N Na2C03 (0.5 ml) en dioxano (2ml) en un tubo de gas sellado se calentó en un microondas de quimica personal a 130°C durante 20 min. La mezcla se trató con 3 ml de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (3 X 5ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (2-15% de [2 M NH3 en MeOH] en DCM) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo amarillo. EM: (ESI) m/z: 378.4 (M+l).
Ejemplo 2600 6- (4-metilpiridin-3-il) -N- (4- (pirrolidin-1- il) butil) quinazolin-2-amina Una mezcla de 6- (4-metilpiridin-3-il) quinazolin-2-amina (83mg, 0.35mmol), 4- (pirrolidin-1-il) butan-1-amina (497mg, 3.5mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (133 mg, 0.7 mmol) en un tubo de gas sellado se calentó en un baño de aceite a 165°C durante 5 h. La mezcla se trató con 3 ml de 1 N NaOH y se extrajo con EtOAc (3 X lOml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (2-12% of [2 M NH3 en MeOH] en DCM) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo amarillo. EM: (ESI) m/z: 362 (M+l) .
Ejemplo 2601 Ejemplo 2601a N- ( (S) -1- (3- ( (S) -1-Aminoetil) fenil) propan-2-il) -6-o- tolilquinazolin-2-amina Etapa 1: 2-Cloro-6-o-tolilquinazolina Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinazolina (500 mg, 2.05 mmol), ácido o-tolilborónico (293 mg, 2.15 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (127 mg, 0.11 mmol) y 2N Na2C03 (2.2 ml) en DME (4 ml)/EtOH (4 ml)/agua (1 ml) en un tubo de gas sellado se calentó en un microondas de quimica personal a 120°C durante 20 min. La mezcla se trató con 5 ml de NaOH 1N y se extrajo con EtOAc (3 X 20ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (15-55% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto del título (370, 71% de rendimiento) como un sólido amorfo amarillo. EM (ESI) m/z: 255 (M+l) .
Etapa 2: (S) -1- (3- ( (S) -2- ( 6-o-tolilquinazolin-2-ilamino) propil) fenil) etilcarbamato de tert-butilo Una mezcla de 2-cloro-6-o-tolilquinazolina (282 mg, 1.11 mmol), (S) -1- (3- ( (S) -2-aminopropil) fenil) etilcarbamato de tert-butilo (370 mg, 1.33mmol) y carbonato de cesio (321mg, l.ddmmol) en 3ml de DMF se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un embudo friteado, se enjuaga con EtOAc. El producto filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en Si02 (25-70% EtOAc en Hexanos) para proporcionar el compuesto del titulo (385 mg, 70% de rendimiento) como un sólido amorfo amarillo. EM: (ESI) m/z: 497 (M+l) .
Etapa 3: N- ( (S) -1- (3- ( (S) -1-Aminoetil) fenil) propan-2-il) -6-o-tolilquinazolin-2-amina A una solución de (S) -1- (3- ( (S) -2- ( 6-o-tolilquinazolin-2-ilamino) propil) fenil) etilcarbamato de tert-butilo (347 mg, 0.70mmol) en 3 ml éter a temperatura ambiente se agregó HCl 1N en éter (3.5 ml, 3.5mmol). La mezcla se agitó durante 4 h, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo amarillo se disolvió en 2 ml MeOH y 1 ml DMSO, y se cargó en un fase de CLAR inversa (10-90% [0.1% TFA en ACN] en [0.1% TFA en agua]). Las fracciones deseadas se colectaron, se concentraron y se dividieron entre NaOH 1N (5ml) y EtOAc (50ml) . La capa EtOAc se secó y se concentra para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo amarillo. EM: (ESI) m/z: 397 (M+l) .
Ejemplo 2602 3- (2-Aminoquinazolin-6-il) -4-cloro-N- ciclopropilbenzamida Etapa 1: 4-Cloro-N-ciclopropil-3-iodobenzamida El ácido 4-Cloro-3-yodobenzoico (9.00 g, 31.9 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (15mL) antes se calentó hasta 65°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró antes se disolvió en dioxano (10 mL) , ciclopropilamina (2.45 mL, 35 mmol) y Base Hünigs (11 mL, 64 mmol) se agregaron simultáneamente a temperatura del ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura del ambiente cuando esto se diluyó con diclorometano (100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, saturado separado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El sólido crudo se disolvió en diclorometano (15mL) y se colocó a -5°C durante 16 h antes el sólido el cual se formó se filtró y se lavó con hexanos para dar el compuesto del título. EM(ES+): 322(M+H)+.
Etapa 2: 3- (2-Aminoquinazolin-6-il) -4-cloro-N-ciclopropilbenzamida A la 4-cloro-N-ciclopropil-3-yodobenzamida (52 mg, 0.16mmol ) , 6- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) quinazolin-2-amina (40 mg, 0.15mmol), y tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (17 mg, 0.015mmol) se agregó DME (3.0mL), 2 M carbonato de sodio en agua (0.15mL, 0.030mmol), y bromuro de potasio (36mg, 0.30 mmol) antes de que se colocara en el microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con 50mL DCM, se lava con 20mL NaHC03 acuoso, saturado y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por cromatografía, el compuesto del título se obtuvo. EM: (ES+) : 339 (M+H)V Ejemplo 2603 4-Cloro-N-ciclopropil-3- (2- (2- (dimetilamino) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida A la 6-bromo-N- (2- (dimetilamino) etil) quinazolin-2-amina (143mg, 0.48 mmol), bis (pinacolato) diboro (185mg, 0.73 mmol), y acetato de potasio (93mg, 0.97mmol) se agregó DMF (5mL) antes PdCl2 (dppf) (35mg, 0.048mmol) se agregó; la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 3 h cuando el éster borónico se observó por E . La mezcla de reacción anterior se agregó a un vial que contiene 4-cloro-W-ciclopropil-3-yodobenzamida (156mg, 0.48mmol), tetraquis (trifenilfosfina ) paladio (56mg, 0.048mmol), 2M carbonato de sodio en agua (0.5mL, l.Ommol), y etanol (5mL) y se colocó en el microondas durante 10 minutos a 130°C. La mezcla de reacción se diluyó con 50mL DCM, se lava con 20mL NaHCÜ3 acuoso saturado, y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por CLAR, el compuesto del titulo se obtuvo. EM(ES+) : 410 (M+H) +.
Ejemplo 2604 N-ciclopropil-3- (2- (2- (dimetilamino) etilamino) uinazolin-6- il) -4- (trifluorometil) benzamida Etapa A: 3-Cloro-N-ciclopropil-4- (trifluorometil) benzamida El ácido 3-Cloro-4- (trifluorometil) benzoico (3.0g, 13.49mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (20mL) antes se calentó hasta 80°C durante lh. La mezcla de reacción se concentró antes se disolvió en dioxano (20mL) y ciclopropilamina (2. lmL, 30mmol) simultáneamente a temperatura del ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura del ambiente cuando esto se diluyó con EtOAc (50mL), se lava con 3N HCl y bicarbonato de sodio acuoso, saturado, separado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra para dar el compuesto del titulo. EM(ES+) : 26 (M+H)+.
Etapa B: N-ciclopropil-3- (2- (2- (dimetilamino) etilamino) quinazolin-6-il) -4- (trifluorometil) benzamida A la 3-cloro-N-ciclopropil-4- (trifluorometil) benzamida (27 mg, 0.10 mmol), bis (pinacolato) diboro (39 mg, 0.15 mmol), acetato de potasio (20 mg, 0.21 mmol), y bromuro de potasio (18 mg, 0.15 mmol) se agregó dioxano (1.5 mL) antes se purgó con gas nitrógeno durante 10 min. Pd(dba)2 (9 mg, 0.015 mmol) y PCy3 (4 mg, 0.015 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción antes de que se colocara en el microondas durante 10 minutos a 160°C cuando el éster borónico se observó por EM. La mezcla de reacción anterior se agregó a un vial que contiene 6-bromo-N- (2- (dimetilamino) etil) quinazolin-2-amina (30 mg, 0.10 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (18 mg, 0.15 mmol), 2 M carbonato de sodio en agua (O.lOmL, 0.21 mmol), y etanol (3mL) y se colocó en el microondas durante 10 minutos a 165°C. La mezcla de reacción se diluyó con 50mL EtOAc, se lava con 20mL NaHC03 acuoso saturado, y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la purificación por CCD preparativa, luego CLAR, el compuesto del titulo se obtuvo. EM: (ES+) : 444 (M+H) +.
Ejemplo 2605 5- (2- (2- (dimetilamino) etilamino) quinazolin-6-il) -4- metiltiofen-2-carboxilato de etilo A la 6-bromo- - ( 2- (dimetilamino) etil ) quinazolin-2-amina (150 mg, 508 µmol), bis (pinacolato ) diboro (194 mg , 762 µmol), acetato de potasio (199 mg, 2033 µmol), y dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (37 mg, 51 µmol) se agregó DMF (2.5 ml ) y se colocó en el microondas durante 10 minutos a 160°C cuando el éster borónico se observó por E . La mezcla de reacción se colocó en otro vial de microondas que contiene 5-bromo-4-metiltiofen-2-carboxilato de metilo (143 mg, 610 µmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (59 mg, 51 µmol), carbonato de potasio-2 M en agua (1016 µl, 2033 µmol), y etanol (2.5 ml) y se volvió a colocar en el microondas durante 10 minutos a 160°C dando el producto crudo como el ácido y etil éster por EM . La mezcla de reacción se diluyó con 75mL de EtOAc, se agregó a un embudo de separación, se dividió con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), se lavó 3 veces con 50mL de bicarbonato de sodio (saturado, acuoso), y se separó; la capa EtOAc se secó sobre sulfato de sodio y se concentra para dar el éster crudo. Después de la purificación por CLAR, el compuesto del titulo se obtuvo. EM (ES+): 385 (M+H) +.
Ejemplo 2606 (Método general) Ejemplo 2606a 6- (2-Metilfenil) -N- (2- (3-piridinil) etil) -2-quinazolinamina Etapa 1: 6-o-Tolilquinazolin-2-amina Una mezcla de 6-bromoquinazolin-2-amina (3.02 g, 13.5 mmol), ácido o-tolilborónico (2.23 g, 16.4 mmol), Na2CÜ3 (6.02 g, 56.8 mmol) y PdCl2(PPh)2 (550 mg, 0.8 mmol) en 70 mL DME/30 mL H2O/20 mL EtOH se calentó hasta 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc/H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . La solución se filtró, se evaporó en Si02 y se purificó por cromatografia en columna instantánea al eluir con EtOAc:hexano (0:1 - 1:0) para dar 1.85 g (58 %) de un sólido amorfo amarillo. EM (ESI) m/z: 236.1(M+1).
Etapa 2: 2-yodo-6-o-tolilquinazolina A una solución a temperatura ambiente de 6-o-tolilquinazolin-2-amina (1.85 g, 8.0 mmol) en 40 mL DME se agregó Csl (2.01, 7.8 mmol), yodo (1.00 g, 3.9 mmol), Cul (454 mg, 2.4 mmol) y nitrito de isoamilo (4.2 mL, 31.3 mmol). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con tolueno hasta que el producto filtrado se hizo transparente. El producto filtrado se concentró in vacuo, se redisolvió en EtOAc, se evaporó en Si02 y se purificó por cromatografia en columna instantánea al eluir con EtOAc:hexano (0:1 ? 1:4) para dar 703 mg (26 %) de un sólido amarfo anaranjado. EM (ESI) m/z: 347.0 (M+l).
Etapa 3: 6- (2-Metilfenil) -N- (2- (3-piridinil) etil) -2-quinazolinamina Una mezcla de 2-yodo-6-o-tolilquinazolina (100 mg, 0.3mmol) y 3- (2-aminoetil) piridina (0.050mL, 0.4mmol) en 2mL isopropanol se calentó hasta 140-150°C durante 15-25 min en el microondas optimizador Smith por quimica personal. La mezcla de reacción se evaporó en Si02 y se purificó por cromatografia en columna instantánea al eluir con 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 3:97) a el compuesto del titulo como un sólido amorofo amarillo ligero. EM (ESI) m/z: 341.1 (M+l).
N- ( (1S) -2- (3- (Aminometil) enil) -1-metiletil) -6- (2- metilfenil) -2-quinazolinamina Etapa 1: (3- ( (S) -2- ( 6-o-tolilquinazolin-2-ilamino) propil) fenil) metilcarbamato de tert-Butilo Una mezcla de 2-yodo-6-o-tolilquinazolina (153 mg, 0.4 mmol), 3- (2-aminopropil) bencilcarbamato de (S) -tert-butilo (142 mg, 0.5 mmol) y Cs2C03 en 3 mL DMF se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con H20. La solución se extrajo con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron en Si02 y se purificaron por cromatografía en columna instantánea al eluir con EtOAc/hexano (0:1 -» 3:7) para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. EM (ESI) m/z: 483.2 (M+l) .
Etapa 2: N- (( 1S) -2- (3- (Aminometil) fenil) -1-metiletil ) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina A una solución fria (0°C) de (3- ( (S) -2- ( 6-o-tolilquinazolin-2-ilamino) propil) fenil) metilcarbamato de tert-butilo (150 mg, 0.3 mmol) en 4 mL Et20 se agregó 1M HCl en Et20 (0.6 mL) . La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se monitoreó por CCD. Después de 6 h, la reacción se diluyó con MeOH, se evaporó en Si02 y se purificó por cromatografía en columna instantánea al eluir con 2M NH3 en MeOH/CHCl2 (0:1 ? 4:96) para dar el compuesto del titulo como una brea amarilla. EM (ESI) m/z: 383.2 (M+l).
Ejemplo 2608 6- (2- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -2- uinazolinamina Etapa 1: 6-Bromo-N- (2-morfolinoetil) quinazolin-2-amina Una mezcla de 6-bromoquinazolin-2-amina (900 mg, 4.0 mmol), 4- ( 2-aminoetil ) morfolina (8.0 mL, 61 mmol) y ácido p-toluensulfónico (1.55 g, 8.1 mmol) se calentó hasta 160°C. Después de 15 h, el exceso de amina se removió in vacuo y el residuo se disolvió en 30 mL CH2C12. La solución se dividió contra 23 mL H20/7 mL 2M HCl y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3X) . Los compuestos orgánicos combinados se diluyeron con 35 mL CH2C12, se lavaron con 2.5M NaOH (2X) y se secaron sobre Na2S04. La capa acuosa ácidica se basificó con 5M NaOH, se extrajo con CH2C12 (3X) y se secó sobre Na2S04. Todos los extractos orgánicos se combinaron, se evaporaron en Si02 y se purificaron por cromatografía en columna instantánea al eluir con 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 1:19) para dar 576 mg (43 %) de un sólido amarillo. EM (ESI) m/z: 339.0, 337.0 (M+l).
Etapa 2: 6- (2- ( (Dimetilamino) metil) fenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -2-quinazolinamina Una mezcla de 6-bromo-N- ( 2-morfolinoetil ) quinazolin-2-amina (120 mg, 0.4 mmol), ácido 2-(N,N-dimetilaminomet il ) fenil borónico (86 mg, 0.5 mmol), Na2CÜ3 (187 mg, 1.8 mmol) y PdCl2(PPh)2 (20 mg, 0.03 mmol) en 3.5 mL DME/1.5 mL H2O/1.0 mL EtOH se calentó hasta 80°C. Acido borónico adicional (80 mg) y PdCl2(PPh)2 (24 mg ) se agregaron. Después de 25 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc/H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se evaporaron en Si02 y se purificaron por cromatografía en columna instantánea al eluir con 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2 (0:1 ? 4:96) para dar el compuesto del titulo como una brea amarilla. EM (ESI) m/z: 392.2 (M+l) .
Ejemplo 2609 Ejemplo 2609a Etapa 1: 6-Bromo-N- ( 2- (piridin-2-il ) etil ) quinazolin-2-amina Tres recipientes de reacción se cargaron con 6-bromo-2-cloroquinazolina (1.00 g, 4.1 mmol) y 2- (2-aminoetil)piridina (0.75 mL, 6.3 mmol) y 8 mL de 2-propanol. Los recipientes de reacción se calentaron hasta 140°C durante 20 min en el microondas optimizador Smith por quimica personal . La mezclas de reacción se combinaron y el sólido se filtró, se lavó con una cantidad mínima de 2-propanol y se secó in vacuo para dar 2.36 g (58 %) de un sólido amorfo amarillo ligero. EM (ESI, ion pos.) m/z: 329.0 (M+l).
Etapa 2: 6-Fenil-N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina Una mezcla de 6-bromo-N- (2- (piridin-2-il) etil) quinazolin-2-amina (163 mg, 0.5 mmol), ácido fenil borónico (88 mg, 0.7 mmol), Na2CÜ3 (272 mg, 2.6 mmol) y PdCl2(PPh)2 (22 mg, 0.03 mmol) en 2.1 mL DME/0.9 mL H2O/0.6 mL EtOH se calentó hasta 150°C durante 25 min en el microondas optimizador Smith por química personal. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc/salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los compuestos orgánicos combinados se evaporaron en Si02 y se purificaron por cromatografía en columna instantánea al eluir con 2M NH3 en Me0H/CH2Cl2 (0:1 —> 3:97) para dar 86 mg (53 %) de un sólido amorfo amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 327.1 (M+l).
Ejemplo 2610 4- ( (6- (2 , 6-Dimetilfenil) -2- quinazolinil) amino) ciclohexanol El compuesto del titulo, un sólido amorfo amarillo, se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2609a. EM (ESI) m/z: 348.2 (M+l).
Ejemplo 2611 N- (3- (2-Aminoquinazolin-6-il) -4 metilfenil) ciclopropanocarboxamida El compuesto del titulo, un sólido color canela, se preparó en una manera análoga a aquella descrita en los Ejemplos, los cuales se representan en el método Fl . EM: (ES+) : 319.1 (M+H)+.
Ejemplo 2612 N- (4-Metil-3- (2- (2-morfolinetilamino) quinazolin-6- il) fenil) ciclopropanocarboxamida Etapa 1. N- (4-Metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclopropanocarboxamida Una solución de N- ( 3-Bromo-4-metilfenil) ciclopropanocarboxamida (456 mg, l.dmmol) en DMF (5 ml) bajo nitrógeno se agregaron Pd(dppf)Cl2 (132 mg, O.ldmmol), y bis (pinacolato) diboro (686 mg, 2.7mmol), seguido por acetato de potasio (883 mg, 9mmol) . Después de agitar a 80°C durante 20 h, la reacción enfriada se filtró via una almohadilla de Celite® y el producto filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y concentró in vacuo. Cromatografia instantánea eluido con un gradiente de solvente de 5:10:85, 10:10:80, y 15:10:75 EtOAc-CH2Cl2-Hexano proporciona el compuesto del título como un sólido blanco opaco. EM(ES+): 302.2 (M+H)+.
Etapa 2. N- (4-Metil-3- (2- (2-morfolinetilamino) quinazolin-6-il) fenil) ciclopropanocarboxamida A la 6-bromo-N- (2-morfolinoetil) quinazolin-2-amina (200 mg, 0.59 mmol) bajo argón se agregaron N- (4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclopropanocarboxamida (210 mg, 0.71 mmol), Pd(OAc)2 (6.6 mg, 0.03 mmol), tri-o-tolilfosfina (22 mg, 0.071 mmol), y DME (3 ml) , seguido por 2M carbonato de sodio acuoso solución (0.9 ml, 1.8 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 20 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04) . Cromatografia instantánea del producto mezclado crudo con 1%, 3%, y 5% MeOH/CH2Cl2 proporciona el compuesto del título como una espuma cristalina amarilla. EM(ES+): 432.2 (M+H)+.
Ejemplo 2613 Ejemplo 2613a N-ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) uinazolin-6- il) -4-metilbenzamida Etapa 1. 3- ( 6-Bromoquinazolin-2-il) -N, N-dimetilprop-2-in-l-amina En una matraz de fondo redondo de 15 ml bajo argón se cargó con 6-bromo-2-iodoquinazolina (100 mg, 0.3 mmol), 1- dimetilamino-2-propino (30 ml, 0.33 mmol), Cl2Pd(PPh3)2 (21 mg, 0.03 mmol), y Cul (3 mg, 0.015 mmol), seguido por Et3N (2 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 60°C durante 2 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC?3 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04) . Cromatografia instantánea con un gradiente de 1%, 3%, y 5% Me0H/CH2Cl2 proporciona el compuesto del titulo como cristales color marrón. EM(ES+): 291.0 (M+H)+.
Etapa 2. N-Ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) quinazolin-6-il) -4-metilbenzamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 3- (6-bromoquinazolin-2-il) -N, N-dimetilprop-2-in-l-amina por un método análogo a aquel descrito en Etapa 2 del Ejemplo 2612. EM(ES+) : 385.2 (M+H)+.
N-Ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino)propil) quinazolin-6-il) 4-metilbenzamida En una matraz de fondo redondo de 15 ml se cargaron con N-ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) prop-l-inil) quinazolin-6-il) -4-metilbenzamida (20.8 mg, 0.054 mmol; Ejemplo 4), 10% Pd/C (2.1 mg) , y MeOH (1 ml). La mezcla se hidrogenó (presión de globo de doble pared) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró via una almohadilla de Celite® y el producto filtrado se concentró in vacuo y se cromatografió sobre silice eluyendo con un gradiente de 1%, 3%, 5%, y 10% 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2 para resultar en el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM(ES+): 389.2 (M+H)+.
Ejemplo 2615 1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2- il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-Butilo Etapa 1. 3- (2-Cloroquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-bromo-2-cloroquinazolina y N-ciclopropil-4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida, por un método análogo a aquel descrito en Etapa 2 del Ejemplo 2612. EM(ES+) : 338.1 (M+H)+.
Etapa 2. 1- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-Butilo A una solución de 3- (2-cloroquinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (50 mg, 0.15 mmol) en dicloroetano (2 ml) se agregó 3-(tert-butoxilcarbonilamino) pirrolidina (42 mg, 0.23 mmol) y diisopropiletilamina (52 ml, 0.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 20 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04) . Cromatografia instantánea del producto mezclado crudo se eluyó con un gradiente de 25:10:65, 40:10:50, 50:10:40, 60:10:30, y 70:10:20 EtOAc-CH2C12-Hexano proporcionando el compuesto del titulo como cristales amarillos ligeros. EM(ES+): 488.2(M+H)+.
Ejemplo 2616 (+/-) 3- (2- (3-aminopirrolidin-l-il) uinazolin-6-il) -N- ciclopropil-4-metilbenzamida Una solución de 1- ( 6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-Butilo (44 mg, 0.09 mmol) en 4N HCl en dioxano (2ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC03 saturado. La capa acuosa se volvió a extraer con CH2C12 (2x) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , y se cromatografiaron sobre gel de silice al eluir con un gradiente 1%, 3%, y 5% 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2 para resultar en el compuesto del título como un sólido amarillo. EM(ES+): 388.2 (M+H)+.
Ejemplo 2617 Ejemplo 2617a 3- (2- (2- (tert-Butilamino) etilamino) quinazolin-6-il) -N- ciclopropil-4-metilbenzamida Etapa 1. Nl-tert-butiletano-1, 2-diamina A una solución de N- (2-oxoetil) carbamato de tert-butilo (500 mg, 3.1 mmol) en CHC13 (15 ml) se agregó tert-butil amina (0.5 ml, 4.7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.9 g, 9 mmol). La mezcla se agitó a 70°C durante 3h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar una espuma incolora. Al intermediarioa de Boc-protegido se agregó 4N HCl en dioxano (5 ml) y algunas gotas de MeOH. Después de agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como una sal de diclorohidrato. Una solución de la sal de diclorohidrato en MeOH (5 ml ) se agregó MP-Carbonato (3.2 g, 9.3 mmol, 2.9 mmol/g) y lentamente se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La resina se filtró completamente y el producto filtrado se concentró in vacuo y se secó bajo alto vacio para resultar en el compuesto del título como una base libre. EM(ES+): 117.4 (M+H)+.
Etapa 2. 6-Bromo-N- (2- ( tert-butilamino) etil) quinazolin-2-amina El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-bromo-2-yodoquinazolina y N1-tert-butiletano-l, 2-diamina por un método análogo a aquel descrito en etapa 2 del Ejemplo 2615. EM(ES+): 324.1(M+H)+.
Etapa 3. 3- (2- (2- ( tert-Butilamino) etilamino) quinazolin-6-il) -N-ciclopropil- -metilbenzamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 6-bromo-N- (2- (tert-butilamino) etil) quinazolin-2-amina y N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) enzamida por un método análogo a aquel descrito en por usar el método descrito en Etapa 2 del Ejemplo 2612. EM(ES+): 418.3 (M+H)+.
Ejemplo 2618 3- (2- (Ciclohexilamino) quinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4- metilbenzamida La 3- (2-Cloroquinazolin-6-il ) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida y ciciohexilamina (1 ml) se combinaron y se calentaron a 100°C durante 1 h. Un sólido color canela se precipita de la mezcla de reacción durante el enfriamiento. El sólido color canela se lavó con agua y se trituró con tolueno para resultar en el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM(ES+): 401.2 (M+H)+.
Ejemplo 2619 Ejemplo 2619a N-Ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (S) -6-oxopiperidin-3- ilamino) quinazolin-6-il) benzamida Etapa 1: (S) -5- (6-Bromoquinazolin-2-ilamino) piperidin-2-ona Una solución de la sal de clorohidrato de 4-(S)-amino-D-valerolactam (1 g, 6.6 mmol) en MeOH (5 ml) se agregó MP-Carbonato (4.6 g, 13.2mmol) y lentamente se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La resina se filtró completamente y el producto filtrado se concentró in vacuo para dar la base libre de 4- (S) -amino-D-valerolactam como una goma café ligera. A la base libre cruda en NMP (10 ml ) se agregaron 6-bromo-2-cloroquinazolina (730 mg, 3mmol) y K2C03 (910 mg, 6.6mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 3 h. La reacción enfriada se diluyó con agua y se agitó durante 1 h. El sólido de color maiz formado se filtró, se lavó con una cantidad copiada de agua, y se trituró con MeOH para resultar en el compuesto del título. EM(ES+): 322.1 (M+H)+.
Etapa 2. N-Ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (S) -6-oxopiperidin-3-ilamino) quinazolin-6-il) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (S)-5-(6-bromoquinazolin-2-ilamino) piperidin-2-ona y N-ciclopropil-4 -metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida por un método análogo a aquel descrito en Etapa 2 del Ejemplo 2612. EM(ES+): 416.2 (M+H)+.
Ejemplo 2620 N-Ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (2-oxopirrolidin-l- il) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida Etapa 1: 2- (2- (2-0xopirrolidin-l-il) etil) isoindolin-1, 3-diona Una solución de 2-pirrolidinona (5g, 4.5ml) en DMF (lOOml) bajo argón se agregó NaH (2.7 g, 70.44mmol) y se agitó a 60°C durante 1 h. Una solución de N-(2-bromoetil) ftalamida (30 g, 117.4 mmol) en DMF ( 20 ml) se agregó a la mezcla, y la reacción se agitó a 100°C durante 20 h. La reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó sobre (MgS04). Cromatografía instantánea del aceite crudo resultante con un gradiente de solvente de 40:10:50, 50:10:40, 60:10:30, y 70:10:20 EtOAc-CH2Cl2-Hexano proporciona el compuesto del titulo como un aceite amarillo color oro. EM(ES+): 259.1 (M+H)+.
Etapa 2. 1- (2- ( 6-Bromoquinazolin-2-ilamino) etil) pirrolidin-2-ona Una solución de 2- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etil) isoindolin-1, 3-diona (347mg, 1.3 mmol) en EtOH (7ml) se agregó hidrazina (82 DI, 2.6 mmol) y se calentó a 80°C durante 2 h. El precipitado blanco se filtró completamente y se descartó. El producto filtrado se concentró in vacuo para resultar en una cosecha cruda del intermediario de amina. Una solución de la amina cruda en NMP (2 ml) se siguió tratando con 6-bromo-2-cloroquinazolina (101 mg, 0.42 mmol) y K2C03 (120 mg, 0.83 mmol) y se calentó a 80°C durante 3 h. La reacción enfriada se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó (MgS04). Cromatografía instantánea eluting con un gradiente de solvente de 1%, 3%, y 5% MeOH/CH2Cl2 proporcionando el compuesto del titulo como un sólido color maiz. EM(ES+): 336.1(M+H)+.
Etapa 3. N-Ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó a partir de l-(2- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) etil) pirrolidin-2-ona y N-ciclopropil-4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzamida por un método análogo a aquel descrito en Etapa 2 del Ejemplo 2612. EM(ES+): 430.2 (M+H)+.
Ejemplo 2621 1- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2- il)piperidin-4-ilcarbamato de tert-Butilo El compuesto del titulo, un sólido amarillo ligero, se sintetizó por un método análogo a aquel descrito en Ejemplo 2615. EM(ES+): 502.3 (M+H)+.
Ejemplo 2622 3- (2- (4-Acetamidopiperidin-l-il) quinazolin-6-il) -N- ciclopropil-4-metilbenzamida A una solución de 3- (2- (4-aminopiperidin-l-il) quinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida (55.00 mg, 137 µmol) en CH2C12 (1 ml) se agregó anhídrido de acetilo (65 µl, 0.68 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (17 mg, 137 µmol).
La mezcla amarilla color oro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 y se seca sobre MgS04. El aceite crudo resultante se purificó por CLAR preparativa para resultar en el compuesto del titulo como un sólido cristalino amarillo. EM(ES+): 444.2 (M+H)+. 4-metil-3- (4- ( (S) -3-metilmorfolino) isoquinolin-7-il)benzoato de metilo Etapa 1: 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo A una solución de ácido 4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (400 mg, 1.5 mmol) en MeOH (1.23 ml, 3.05 mmol) se agregaron tres gotas de ácido sulfúrico (12.9 µl, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 20 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua y se seca sobre MgS04. La concentración y trituración del sólido crudo resultante con MeOH proporciona el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. EM(ES+): 277.1(M+H)+.
Etapa 2. 3- (4-bromoisoquinolin-7-il) -4-metilbenzoato de metilo En un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo argón se agregó 4, 7-dibromoisoquinolina (320 mg, 1.11 mmol), 4-metil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (308 mg, 1.11 mmol), Pd(PPh3)4 (64 mg, 0.055 mmol), EtOH (2 ml), y 1, 2-dimetoxietano (8 ml) , seguido por una solución acuosa 2M K2C03 (1.67 ml, 3.34 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 2 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, luego se secó sobre MgS04 y se concentra in vacuo. La purificación combiFlash del material crudo (10% hasta 25% EtOAc/Hexano) proporciona el compuesto del titulo como un sólido amarillo. EM(ES+): 357.0(M+H)+.
Etapa 3. 4-metil-3- (4- ( (S) -3-metilmorf olino) isoquinolin-7-il)benzoato de metilo Un matraz de fondo redondo de 50 ml bajo argón se cargó con 3- ( -bromoisoquinolin-7-il ) -4-metilbenzoato de metilo (75 mg, 0.21 mmol), (S) -3-metilmorf olina (43 mg, 0.42 mmol), acetato de paladio (4.7 mg, 0.021 mmol), X-PHOS (40 mg, 0.084 mmol), y tolueno (1 ml ) , seguido por carbonato de cesio (206 mg, 0.63 mmol) . La reacción se agitó a 100°C durante 20 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se seca sobre MgS04. La solución se filtró y se concentra in vacuo. La purificación combiFlash (20% hasta 80% EtOAc/Hexano) proporciona el compuesto del título como un sólido color canela. EM(ES+): 377.2(M+H)+.
Ejemplo 2624 Clorohidrato de 4-Metil-3- (quinazolin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Etapa 1: 5-bromo-2-nitrobenzaldehído El 3-Bromobenzaldehído (100 g, 540 mmol) se agregó gota a gota durante 20 min a una mezcla agitada vigorosamente de ácido nítrico (54 mL, 540 mmol) y ácido sulfúrico (650 mL, 12194 mmol) se enfrió en un baño de hielo. Cuando estuvo terminada la adición, el baño frió se removió y la solución anaranjada se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se vacía en 3L de hielo molido, y el precipitado pálido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua. El sólido se disolvió en EtOAc (500mL), el residuo de agua se separó completamente, y la solución se secó (Na2S04) . La solución se concentró para dar un sólido amarillo pálido, la cual se recristalizó a partir de hexano (350mL) para dar 5-bromo-2-nitrobenzaldehído como agujas amarillas pálidas.
Etapa 2: N- [ (5-Bromo-2-nitro-fenil) -formilamino-metil] -formamida El 5-Bromo-2-nitrobenzaldehído (62.54 g, 272 mmol) se suspendió en formamida (lOOmL, 2518mmol) y se calentó a 80°C. Más del material de partida se disolvió en calentamiento. El anhidro HCl (generado por la adición gota a gota de ácido sulfúrico concentrado hasta NaCl) se pasó lentamente sobre la mezcla de reacción agitada. Después de 1 h, la mezcla de reacción se solidificó. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y etanol (100 mL) se agregó. El sólido se quebró y se permitió mantener durante 30 minutos antes de filtrarse completamente y se lavó con una pequeña cantidad de etanol enfriado en hielo para dar 94g del producto crudo como un sólido amarillo pálido. Este se suspendió en acetonitrilo (300mL) y se calienta hasta punto de ebullición durante 5 min. antes de enfriarse en un baño de hielo. El producto se filtró completamente como un sólido cristalino blanco fino.
Etapa 3: 6-Bromoquinazolina La N- [ (5-Bromo-2-nitro-fenil) -formilamino-metil] -formamida (49.17 g, 163mmol) y polvo de zinc (140 g, 2141mmol) se mezclaron intimamente y se agregaron a hielo molido (540 g) en una cubeta 2L (la efervescencia de la reacción casi llenara la cubeta) . La mezcla se agitó con un agitador mecánico, y ácido acético (210mL, 3668mmol) se agregó lentamente durante 10 min. La mezcla se agitó durante 3h, tiempo después del cual la efervescencia se hunde y la mezcla se filtró. El producto filtrado se trató con ION NaOH (60mL) y se extrajo con Et20 (3 x 400mL) . Los extractos combinados de éter se filtraron (el ppt considerable vuelve difiel la división) y los residuos del agua se separaron completamente. Los extractos de éster se secaron (MgS04) y se filtraron. La concentración in vacuo dio un sólido amarillo (18.3g) el cual se recristalizó a partir de acetonitrilo (lOOmL) para dar 6-bromoquinazolina como un sólido cristalino color canela. EM: Encontrado (M)+, (M+2)+ de 209, 211, respectivamente .
Etapa 4: 4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo El 4,4,5, 5-Tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (1.62 g, 6.37 mmol), acetato de potasio (1.88 g, 19.1 mmol) y PdCl2(dppf) (0.260 g, 0.319 mmol) se agregaron a un matraz de 50mL y se mojó con N2. Dioxano (20mL) se agregó y luego 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (1.00 ml, 6-37 mmol) se agregó a la mezcla espesa agitada. La suspensión anaranjada resultante se calentó a 90°C. Después de 1 h, CL-EM indico -50% de la conversión. La mezcla se calentó durante un total de 16 h, tiempo después del cual CL-EM indico al menos que la conversión se completó. La mezcla se enfrió, se filtró lavado con THF, y se concentra para dar un residuo oscuro. Este se disolvió en DCM y se pasó rápidamente a través de un tapón de gel de sílice, se lavó con 33% EtOAc/hexano para dar una solución verde pálida.
Concentración y recristalización de hexano dio 4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo como cristales teñidos verdes. EM: Encontrado 277 (M+H)+.
Etapa 5: 4-metil-3- (quinazolin-6-il) benzoato de metilo La 6-Bromoquinazolina (0.100 g, 0.478 mmol), 4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (0.159 g, 0.574 mmol), monohidrato carbonato de sodio (0.356 g, 2.87 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.0168 g, 0.0239 mmol) se agregaron a 5 mL un tubo de microondas se puso a reflujo con con N2 , se tapó, y DMF (2.0 mL) y agua (0.2 mL) se agregaron. El vial se calentó a 150°C en un microondas por alrededor de 16-18 min y se enfrió. La mezcla resultante que contiene una suspensión negra fina y algo del material sólido en el fondo del tubo . La mezcla se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de DMF, se diluyó con EtOAC y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografia instantánea (50% EtOAc/ hexano) para dar 4-metil-3-(quinazolin-6-il) benzoato de metilo como un sólido blanco. EM: Encontrado 279 (M+H)+.
Etapa 6: ácido 4-Metil-3- (quinazolin-6-il) benzoico El 4-metil-3- (quinazolin-6-il) benzoato de metilo (0.1265 g, 0.4545 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y se trató con hidrato de hidróxido de litio (0.05722 g, 1.364 mmol). Agua (1 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, CL-EM indico ~90% de conversión en una reacción muy clara. La mezcla se calentó a 55°C durante 4 horas adicionales, tiempo después del cual CL-EM indico que se completo la conversión. La solución se neutralizó (0.68 mL de 2 N HCl) . Se concentró hasta sequedad luego dio una pasta blanca, la cual se usó sin purificación. EM: Encontrado 265 (M+H)+.
Etapa 7: Clorohidrato de 4-Metil-3- (quinazolin-6-il) -N- ( 3- (trifluorometil) fenil) benzamida El ácido 4-Metil-3- (quinazolin-6-il) benzoico (120 mg, 0.4545 mmol) y 3- (trifluorometil) anilina (62.4 µl, 0.500 mmol) se disolvieron en THF (3 mL) y la solución agitada se trató con HATU (207 mg, 0.545 mmol) resultando en una suspensión. DMF (3 mL) se agregó a la solubilidad, a través de una suspensión. La mezcla se agitó durante 1 h, tiempo después del cual LC-EM indico que no se completó la reacción. La trifluorometilanilina adicional (100 uL) , trietilamina (100 uL) y HATU (200 mg) se agregaron, y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 h, tiempo después del cual CL-EM indico que se completó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 2 N NaOH. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se purificó por cromatografía instantánea (50% EtOAc/hexano) para dar el producto como un aceite amarillo pálido. La muestra fallo en la cristalización, y se disolvió en 2 M HCl (4 mL) y se liofilizó proporcionando clorohidrato de 4-metil-3-(quinazolin-6-il)-N-(3- (trifluorometil) fenil) benzamida como un sólido color canela. EM: Encontrado 408 (M+H)+.
Ejemplo 2625 N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (piperazin-1- il) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida En un matraz de fondo redondo de 10 ml se agregó 4-( 2- ( 6- ( 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil) quinazolin-2-ilamino) etil) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (80mg, 0.15mmol) [preparado según el Método B] y MeOH (ImL), y 4. OM HCl en 1,4-dioxano (0.375mL, 1.5mmol) se agregó a 0°C. La mezcla llevo a temperatura ambiente durante 2h. El bicarbonato de sodio (saturado) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó en ISCO al usar 1-2% (2M NH3 en MeOH) en diclorometano para dar N-ciclopropil-4 -meti 1-3- (2- (2- ( pipera zin-l-il ) etilamino ) quinazolin-6-il ) benzamida como un sólido. EM (ES+) : 431.2 (M+H) .
Ejemplo 2626 N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida En una matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación se agregó N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- (piperazin-1-il) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida, (200mg, 0.46mmol), 1:1 CHCl3:MeOH (2ml), triacetoxiborohidruro de sodio (276mg. 1.2mmol), y formaldehído 37% en H20 (0.138g, 4.6mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. bicarbonato de sodio (sat.) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó en ISCO al usar 0-5% (2M NH3 en MeOH) en diclorometano para dar N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etilamino) quinazolin-6-il) benzamida como un sólido amarillo claro. EM(ES+): 445.2(M+H).
Ejemplo 2627 N-ciclopropil-3- (2- ( ( (R) -1- (2-metoxietil)pirrolidin-2- il)metilamino) quinazolin-6-il) -4-metilbenzamida En un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barra de agitación y condensador con una entrada N2 se agregó N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (R) -pirrolidin-2- ilmetilamino) quinazolin-6-il) benzamida (50mg, 0.125mmol), cloroformo ( 1.2ml 0.4M), Diisopropilamina (32uL, 0.187mmol), y l-bromo-2-metoxietano (18uL, 0.187mmol). La reacción se corrió a 60°C bajo N2 durante 16hr. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y bicarbonato de sodio (sat.) se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó on ISCO al usar 1-4% (2M NH3 en Metanol) en diclorometano para dar N-ciclopropil-3- (2- ( ( (R) -1- ( 2-metoxiet il )pirrolidin-2-il ) metilamino) quinazolin-6-il ) -4-metilbenzamida como un sólido. EM(ES+): 460.2 (M+H).
Ejemplo 2628 2- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2- ilamino) etilcarbamato de metilo En una matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación se agregó 3- (2- ( (1S, 2S) -2-aminociclohexilamino) quinazolin-6-il) -N-ciclopropil-4- metilbenzamida (50 mg, 120 µmol) , [preparado de conformidad al método del Ejemplo 2625], N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (42 µl, 241 µmol) y Diclorometano. La reacción se enfrió hasta -78°C en baño de acetona enfriara en hielo y cloridato de metilcarbono (23 µl, 241 µmol) se agregó una gota/sec. La reacción se completó en alrededor de 10 segundos. La reacción se vació dentro de bicarbonato de sodio (sat.) y se extrajo con diclorometano 3X. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por CLAR de fase inversa, junto con ISCO al usar gradiente de 100% diclorometano hasta 10% 4 molar cloruro de amonio en Metanol. El 2- (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) quinazolin-2-ilamino) etilcarbamato de metilo se obtuvo como un sólido. EM(ES+): 420.2 (M+H).
Ejemplo 2629 N-metil-6- (2-metil-5- (5- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2- il) fenil) -2-quinazolinamina La N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2-(metilamino) quinazolin-6-il) benzamida (lOOg, 0.22mmol) se agregó a una suspensión de NaH (lOmg, 0.33mmol) en DMF (2mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C y se agitó a aquella temperatura durante 4 días. La purificación CLAR proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 435.1 [M+l] .
N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- ( (2- (1- pirrolidinil) etil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida La 2- (pirrolidin-1-il) etanamina (0.02 mL, 198 µmol) y K2CÜ3 (46 mg, 330 µmol) se agregaron a una solución de 2-fluoro-N- (4-metil- 3- (2- (metilamino) quinazolin-ß-il) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida (75.00mg, 165 µmol) en DMF (3mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante 1 hora, tiempo en el cual se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el material crudo. El material crudo se purificó por PMCL: columna de gel de silice pre-empaquetada Isco, Redi-Sep® (40 g) al usar gradiente deluyente: 3-80% 90/10/1 CH2C12 en CH2C12 durante 20 min para resultar en el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z: 549.3 [M+l].
Ejemplo 2631 3- (2- (5- (dietilamino) pentan-2-ilamino) uinazolin-6-il) -4- metilpiridin-2 (ÍH) -ona Etapa 1: 2- (benciloxi) -3-bromo-4-metilpiridina Una mezcla de 3-bromo-2-cloro-4-picolina (0.500 g, 2.42 mmol, Asymchem Laboratories, Inc.), alcohol bencílico (1.26 ml, 12.1 mmol, Aldrich) y tert-butóxido de potasio (1.49 g, 13.3 mmol, Aldrich) en 4.0 ml de NMP en un tubo de microondas se calentó en un microondas de química personal a 100°C durante 7 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografia instantánea sobre Si02 (EtOAc: hexano=20 : 80) dio 2- (benciloxi) -3-bromo-4-metilpiridina (0.665 g, 2.39 mmol, 98.7% de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ESI, pos. ion) m/z: 279.6.
Etapa 2: 2- (benciloxi) -4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina A una mezcla de 2- (benciloxi) -3-bromo-4-metilpiridina (0.556 g, 2.0 mmol), 4 , 4, 5, 5-tetrametil-2- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (0.76 g, 3.0 mmol, Aldrich) y acetato de potasio (0.98 g, 10.0 mmol, J.T. Baker-A División of Mallinckrodt Baker, Inc.) en DMF (15ml) se burbujeó con gas N2 durante 20 minutos. Esto luego se trató con dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.15 g, 0.20 mmol, Strem Chemicals, Inc.). La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo N2 durante 24 h. El DMF luego se removió in vacuo. El residuo se diluyó con 50 ml de EtOAc, 40 ml de HCl acuoso 1N y se filtró a través de una almohadilla de celite. La fase orgánica se separó y fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera.
La solución orgánica resultante luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida para dar 2- (benciloxi) -4-meti1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina (0.422 g, 0.84 mmol) como un sólido verde. EM: (ESI) m/z: 326.
Etapa 3_j 6- (2- (benciloxi) -4-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina Una mezcla de 2- (benciloxi) -4-metil-3- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (0.38 g, 0.66 mmol) , 6-bromo-N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (0.200 g, 0.55 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (0.063 g, 0.055 mmol, Strem Chemicals, Inc.) en 2.0 ml de DME y carbonato de sodio (2.0 ml, 2.0 mmol) en un tubo de microondas se calentó en un microondas de química personal a 130°C durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La solución orgánica resultante luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La purificación del material crudo por cromatografia instantánea sobre Si02 (2 M NH3 en MeOH:EtOAc= 20:80) dio 6- (2- (benciloxi) -4-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (0.277 g, 0.46 mmol) como un sólido amarillo. EM: (ESI) m/z: 484.
Etapa 4: 3- (2- ( 5- (dietilamino) pentan-2-ilamino) quinazolin-6-il) -4-metilpiridin-2 (ÍH) -ona A una solución agitada de 6- (2- (benciloxi) -4-metilpiridin-3-il)- N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (0.212 g, 0.44 mmol) en etanol (lOml) se agregó paladio, 10% en peso (base seca) sobre carbón activado (0.047 g, 0.044 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 al usar un globo. Después de agitarse durante 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual luego se enjuaga con 50 mL de EtOH. El producto filtrado se concentró in vacuo. La purificación se efectuó por CLAR preparativa para dar 3- (2- (5- (dietilamino) pentan-2-ilamino) quinazolin-6-il) -4-metilpiridin-2 (ÍH) -ona (0.134 g, 0.34 mmol) como un sólido amarillo. EM (ESI) m/z: 394.2.
Ejemplo 2632 6- (6- (benciloxi) -2-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina Etapa 1: N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) -6- ( 6-fluoro-2-metilpiridin-3-il) quinazolin-2-amina Una mezcla de ácido 6-fluoro-2-metilpiridin-3-ilborónico (0.1 g, 0.7 mmol, Asymchem Laboratories, Inc) , 6-bromo-N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (0.200 g, 0.5 mmol, Pettus ejemplo 1) y Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (0.06 g, 0.05 mmol, Strem) en 2.0 ml de DME y carbonato de sodio (2 ml, 2 mmol) en un tubo de microondas se calentó en un microondas de quimica personal a 130 °C durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (2 M NH3 en MeOH:EtOAc= 10:90) para dar N-(5- (dietilamino) pentan-2-il) -6- ( 6-fluoro-2-metilpiridin-3-il) quinazolin-2-amina (0.115 g, 0.3 mmol) como un sólido amarillo. EM: (ESI) m/z: 396.4.
Etapa 2: 6- ( 6- (benciloxi) -2-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina Una mezcla de N- ( 5- (dietilamino) pentan-2-il ) -6- ( 6-fluoro-2- met ilpiridin-3-il ) quinazolin-2-amina (0.400 g, 1.01 mmol), fenilmetanol (0.419 ml, 4.05 mmol, Aldrich) y tert-butóxido de potasio (0.499 g, 4.45 mmol, Aldrich) en 4.0 ml NMP en un tubo de microondas se calentó en un microondas de quimica personal a 100°C durante 2 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La solución orgánica resultante luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea sobre Si02 (2 M NH3 en MeOH: EtOAc=20: 80) para dar 6- ( 6- (benciloxi ) -2-metilpiridin-3-il ) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il ) quinazolin-2-amina (0.387 g, 0.800 mmol) como un sólido amarillo. EM: (ESI) m/z: 485.
Etapa 3: 6- ( 6- (benciloxi) -2-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina A una solución agitada de 6- ( 6- (benciloxi) -2-metilpiridin-3-il) -N- (5- (dietilamino) pentan-2-il) quinazolin-2-amina (0.387 g, 0.80 mmol) en etanol (20 ml ) se agregó Paladio 10% en carbono (0.085 g, 0.080 mmol, Corriente) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 al usar un globo. Después de agitarse durante 16 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la cual luego se enjuaga con 50 mL de EtOH. El producto filtrado se concentró in vacuo. La purificación se efectuó CLAR preparativa para dar 5- (2- (5- (dietilamino) pentan-2-ilamino) quinazolin-6-il) -6-metilpiridin-2 ( ÍH) -ona (0.223 g, 0.57 mmol) como un sólido amarillo claro. EM (ESI) m/z: 394.6. Los siguientes ejemplos 2633-2713 representaron diversos bloques de ebullición intermediarios, los cuales se sintetizaron en el orden para preparar los compuestos de las fórmula I y II de la presente invención. Tales intermediarios son meramente ejemplares y como tales no deberán construirse para limitar el alcance de la presente invención en cualquier manera .
Ejemplos 2633-2644 Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga a una o más etapas del método descrito en el ejemplo 587. 2633 2634 2635 EM m/ z = 278 . 2 [M+H ] + EM m/ z = 305 . 2 [ M+H ] + Calculado para C?6H2 N30 : 277 . Calculado para C17H28N40: 304 . 2636 2637 2638 EM m/z = 236.2 [M+H]+ EM m/z = 240.1[M+H]+ Calculado para C?3H2?N30: 235 Calculado para C?2H?8FN30: 239. 2639 2640 EM m/z = 239.2 [M+H]+ EM m/z = 199.2 [M+H]+ Calculado para C?3H22N202: 238 Calculado para C9HnFN202: 198 2641 2642 2643 EM m/z =235.1 [M+H]+ EM m/z = 261.1 [M+H]+ Calculado para C?3H?8N202: 234 Calculado para C?2H?5F3N20: 260 2644 EM m/z = 261.1 [M+H]+ Calculado para C?2H?5F3N20: 260 Los siguientes intermediarios del compuesto, ejemplos 2645 y 2646, se prepararon por un método análogo a aquel descrito en la publicación de patente PCT No. WO 2005/009978. 2645 2646 Ejemplo 2647 (S) -3- ( (l-metilpirrolidin-2-il)metoxi) -4- (perfluoroetil) bencenamina El compuesto del título se preparó de conformidad al método descrito en WO 04/0854258.
Ejemplo 2648 1- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil)pirrolidin-2-ona El compuesto del título se preparó de conformidad al método descrito en WO 05/070891.
Ejemplo 2649 Nl-metil-Nl- (l-metilpiperidin-4-il) -4- (trifluorometil) benceno-1 ,2-diamina El compuesto del titulo se preparó de conformidad al método descrito en la pediente de la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/569,193. EM m/z = 288.1 [M+H]+; Calculado para C?4H2oF3N3: 287.
Ejemplo 2650 La 6-bromo-N- (3-metoxipropil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 296, 298 [M]+, [M+2 ] J Calculado para d2H?4BrN30: 296.
Ejemplo 2651 La 6-bromo-N- ( 3- (dietilamino) propil) quinazolin-2-amina, se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 337, 339 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?5H2?BrN4: 337.
Ejemplo 2652 La 6-bromo-N- (2- (piperidin-1-il) etil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo. EM m/z = 335, 337 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?5H19BrN4 : 335.
Ejemplo 2653 La N- (2- ( l-bencilpiperidin-4-il) etil) -6-bromoquinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 425, 427 [M]+, [M+2]+; Calculado para C22H25BrN4 : 425.
Ejemplo 2654 El 4- (2- (6-bromoquinazolin-2-ilamino) etil) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo. EM m/z = 436, 438 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?9H26BrN502: 436.
Ejemplo 2655 La (R) -6-bromo-N- ( (l-etilpirrolidin-2-il) metil) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 726, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo. EM m/z = 335, 337 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?9H26BrN502: 335.
Ejemplo 2656 La 6-bromo-N-fenilquinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 732, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo pálido. EM m/z = 300, 302 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?4H?0BrN3: 300.
Ejemplo 2657 La N- (4- (4- (lH-imidazol-1-il) butoxi) -3-fluorofenil) -6-bromoquinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 732, Método 1, y obtenido como un sólido anaranjado. EM m/z = 456, 458 [M]+, [M+2]+; Calculado para C21H?9BrFN50: 456.
Ejemplo 2658 El 3- ( 6-bromoquinazolin-2-ilamino) propan-1-ol se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 732, Método 1, y obtenido como un sólido amarillo. EM m/z = 280, 282 [M]+, [M+2]+; Calculado para CnH?2BrN30: 282.
Ejemplo 2659 La 6-bromo-N- (piridin-2-il) quinazolin-2-amina se sintetizó de acuerdo con el método del Ejemplo 732, Método 1, y obtenido como un sólido café. EM m/z = 302, 303 [M]+, [M+2]+; Calculado para C?3H9BrN4: 301.
Ejemplo 2660 La 6-bromo-N- (3-morfolinopropil) quinazolin-2-amina (0.225 g, 0.64 mmol) [Ejemplo 728] se tomó en THF (3.5 mL) y DMF (3 mL) . NaH (0.077 g, 1.92 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) se agregó y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 min. Mel (0.27 g, 1.92 mmol) se agregó y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h.
Después de apagarse con agua, la mezcla se extrajo con CH2C12, se lava con salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se concentra hasta un sólido anaranjado. Este material se usó sin purificación adicional. EM m/z = 366 [M+l]+; Calculado para C?6H2?BrN0: 365.
Ejemplo 2661 La 2-amino-6-bromoquinazolina [Ejemplo 722] (0.300 g, 1-14 mmol) se tomó en DMF (5 mL) , y la suspensión se purgó con N2. El NaH (0.064 g, 1.61 mmol, 60% dispersión en aceite mineral) se agregó y la mezcla se dejó agitar durante 10 min a temperatura ambiente. El 2-clorobenzo [d] oxazol (0.226 mg, 1.47 mmol) se agregó y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de un aparato Buchner con micromembranana y el producto filtrado se lavó con MeOH (cosecha 1, ~ 50% puro) . El licor madre se concentra y se tritura con MeOH. La filtración y lavado con MeOH proporciona la cosecha 2 del compuesto de arriba como un sólido amarillo pálido (~ 85% puré) . La cosecha 2 se usó sin purificación adicional. EM m/z = 341, 343 [M]+, [M+2]+; Calculado para C15H9BrN 0: 341.
Ejemplo 2662 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos 1L equipado con agitador magnético, sonda de temperatura y un condensador con reflujo se cargó con 2-amino-6-bromoquinazolina [Ejemplo 722] (22.4 g, 0.100 mol) y se suspendió en una mezcla de 1,2-dicloroetano (0.45 L) y DMF (45 mL) . A la mezcla heterogénea resultante se agregó tetrabutilcloruro de amonio (84 g, 0.30 mol) . El recipiente de reacción se colocó en un baño de aceite 52°C con agitación eficiente y el trimetilclorosilana (38mL, 0.30 mol) se agregó lentamente durante lo cual la exotermia ligeramente se observó (44°C hasta 46°C) y la mezcla de reacción gradualmente se volvió una solución anaranjada clara. Una vez la temperatura interna alcanzo 50°C, tert-butilnitrito (18mL, 0.15 mol) se agregó gota a gota por medio de una bomba de jeringa 2h. Una vez que todo el nitrito se agregó, se continuo calentando durante 45 min. En este punto la solución anaranjada oscura clara se concentró bajo presión reducida hasta un aceite espeso. Agua (0.60L) se agregó lentamente con agitación y el precipitado amarillo fino resultante se colectó por filtración al vacío. El sólido se enjuagó en un filtro con agua y se seca para resultar 6-bromo-2-cloroquinazolina como un polvo amarillo. EM m/z = 243, 245 [M]+, [M+2]+; Calculado para C8H4BrClN2: 243.
Ejemplo 2663 5-bromo-6-metilftalazina Un tubo 20 x 1500 mm pyrex se cargó con 6-metilftalazina (1.0 g, 6.9 mmol), polvo de Fe (0.81 g, 15 mmol) y Br2 (4.3 ml, 83 mmol) en CH2C12 (5 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h luego se calienta hasta 50°C durante 2 d. La mezcla de reacción cruda se vació dentro de Na2S04 acuoso y se extrae 3 veces con CH2C12. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después de la concentración, el residuo se tomó en CH2C12 minimo y se purificó por PMCL (Isco: columna de gel de silice pre-empaquetada Redi-Sep® (120 g) ; gradiente deluyente: 3-10% MeOH en CH2C12) para resultar un sólido color canela (~85% 5-bromo-6-metilftalazina, 15% 6-metilftalazina por ÍH RMN). Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa 1: 6-metilftalazin-1 (2H) -ona A una mezcla espesa de 6-bromoftalazin-1-ol (6.0 g, 27 mmol) [Bakthavatchatam, R. ; Blum, C; Brielmann, H. L.; Caldwell, T. M.; De Lombaert, S.; Hodgetts, K. J. WO 03/062209 A2, 2003] y Pd(dppf)2Cl2 (2.0 g, 3mmol) en DMF (150 mL) en un reactor de tubo sellado de 350 mL a temperatura ambiente se agregó tetrametilestaño (6.0 mL, 47 mmol) . El recipiente de reacción se selló y luego se calentó a 65°C durante 24 h, tiempo después del cual la CLEM mostró conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo café oscuro crudo se tomó en agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con KF saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un sólido anaranjado ligero. Este material se tomó en CH2Cl2/MeOH y se purificó por PMCL (Isco; 120 g columna Si02, al eluir con 0 hasta 60 % EtOAc en hexanos) para resultar 1.97 g de un sólido anaranjado. Este material se trituró con CH2C12 y se filtró para resultar 6-metilftalazin-1 ( 2H) -ona como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 161 [M+l]; Calculado para C9H8N20: 161.
Etapa 2: 5-bromo-6-metilftalazin-1 (2H) -ona En un tubo 16x100 mm pyrex, 6-metilftalazin-1 (2H) -ona (0.100 g, 0.62 mmol) y Polvo de Fe (0.073 g, 1.3 mmol) se tomaron en Br2 (0.39 ml , 7.5 mmol) y CH2C12 (2 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h luego se calienta hasta 50°C durante 2 d. Después del enfriamiento, la mezcla se vació dentro de Na2S04 acuoso y se extrajo con CH2C12. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04 luego se concentraron para resultar un sólido blanco opaco (5-bromo-6-metilf alazin-1 (2H) -ona, y 6-metilftalazin-1 (2H) -ona por ÍH RMN). Este material se usó sin purificación adicional. CLEM (ESI) m/z 139, 241 [M] , [M+2]; Calculado para C9H7BrN20: 239. (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-l- il)metanona Etapa 1. Preparación de (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona Una solución de cloruro de tionilo (30 ml) y ácido 3-nitro-5 (trifluorometil) benzoico (10 g) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se trató con tolueno (10 ml) el cual luego se removió bajo presión reducida para resultar cloruro de 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoilo . A una solución de cloruro de 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoílo (2.35 g, 9.3 mmol) en CH2C12 (40 ml) a temperatura ambiente se agregó N-metilpiperazina (1.26 ml, 9.3 immol) y la mezcla se dejó agitar durante 30 min. La reacción se concentró bajo presión reducida, se tomó en 1 M HCl (50 ml) y la capa acuosa se lavó con Et20 (2 x 20 ml) . La capa acuosa se basificó a un pH de alrededor de 9 con 6 N NaOH, y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (1 x 20 ml) seguido por salmuera (1 x 20 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para resultar (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona como un aceite color canela, el cual se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Preparación de (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-1-il) etanona A una solución purgada con argón de (4-metilpiperazin-l-il (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona (1.03 g, 3.25 mmol) se agregó Pd/C (344 mg, 0.32 mmol, 10%). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se purgó con argón y se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para resultar (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-l-il)metanona como un sólido blanco opaco. EM m/z = 288 [M+H]+; Calculado para C?3H16F3N30: 287.3. 3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) -5- (trifluorometil) - bencenamina Al LAH (1.84 g, 48.5 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se agregó (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona (1.54 g, 4.85 mmol) en THF (10 ml) . La mezcla resultante se puso a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C en cuyo punto agua (1.84 ml), 15% NaOH acuoso (1.84 ml y agua (3.68 ml) se agregaron sucesivamente. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celite, se concentra bajo presión reducida y se purifica por medio de cromatografia instantánea (gel de silice, 0 hasta 25% MeOH en CH2C12, elución de gradiente) para resultar 3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) -5- (trifluorometil) bencenamina como un aceite incoloro. EM: m/z = 274 [M+H]+; Calculado para C?3H?8F3N3: 273.30.
Ejemplo 2667 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem. 2001, 44, 1815.
Ejemplo 2668 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilazetidin-2-ona Etapa 1: 3-cloro-2, 2-dimetil-N- (2-nitro-4- ( trifluorometil) fenil) propanamida A una solución de 2-nitro-4- (trifluorometil) bencenamina (3.00 g, 14.9 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 (90 mL) a 25°C, se agregó cloruro de 3-cloro-2, 2-dimetilpropanoilo (3.9 mL, 29.8 mmol, 2.0 equiv) seguido por trietilamina (4.2 mL, 29.8 mmol, 2.0 equiv). La solución se calentó hasta 40°C. Después de 48 h, la solución se lavó con agua (50 mL) , y salmuera (50 mL) . Después de concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:10 hexanos : EtOAc hasta 1:5 hexanos : EtOAc) para resultar 3-cloro-2, 2-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) propanamida.
Etapa 2: 3, 3-dimetil-l- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona A una mezcla de 3-cloro-2, 2-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) propanamida (3.24 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv) en acetona (100 mL) se agregó K2C03 (3.5 g, 25.0 mmol, 2.5 equiv) . La mezcla se calentó hasta 50°C durante 48 h. Después de filtrarse, el solvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:10 hexanos: EtOAc hasta 1:5 hexanos : EtOAc) para resultar 3,3-dimetil-1- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona. EM: (MH+) 289.1; Calculado 288.1 para CizHnFaNzOs.
Etapa 3: 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilazetidin-2-ona Una mezcla de 3, 3-dimetil-l- (2-nitro-4-(trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona (-1.67 g, 5.8 mmol, 1.0 equiv) y 10% Pd/C (300 mg) en MeOH (30 mL) se expuso a una atmósfera de H2. Después del consumo del material de partida, la mezcla se filtró y se concentra para resultar l-(2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -3, 3-dimetilazetidin-2-ona, el cual se avanzó sin purificación adicional. EM: (MH+) 259.1; Calculado 258.1 para C?2H?3F3N20.
N- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -2- (pirrolidin-1- il) acetamida Etapa 1: N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2-cloroacetamida A una solución de 4-tert-butil-2-nitrobencenamina (3.04 g, 15.67 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 (90 mL) a 0°C se agregó cloruro de cloroacetilo (1.63 mL, 20.4 mmol, 1.3 equiv) seguido por trietilamina (5.40 mL, 23.5 mmol, 2.5 equiv). Después de lh, la solución se entibió hasta 25°C y seguido por agitación hasta que la reacción se completó. La solución se lavó con agua y se secó con Na2S04. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (9:1 hexanos : EtOAc) para resultar N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2-cloroacetamida. EM (MH+) 271; Calculado 270.1 para C?2H?5ClN203.
Etapa 2: N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2- (pirrolidin-1-il) acetamida A un tubo cargado resellable con N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2-cloroacetamida (0.250 g, 0.93 mmol, 1.0 equiv) y THF (3 mL) se agregó pirrolidina (0.092 mL, 1.11 mmol, 1.2 equiv) y trietilamina (0.390 mL, 2,77 mmol, 3.0 equiv). La solución se calentó hasta 80 °C. Después de 6h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fracción orgánica se secó con Na2S04 y se concentra in vacuo para resultar N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2- (pirrolidin-1-il) acetamida que se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 306; Calculado 305.1 para CK5H23N3O3.
Etapa 3: N- (2-amino-4-tert-butilfenil) -2- (pirrolidin-1-il) acetamida Una mezcla de N- (4-tert-butil-2-nitrofenil) -2- (pirrolidin- 1-il) acetamida (281 mg, 0.92 mmol, 1.0 equiv) y catalizador Adam (5 mg) en EtOAc (15 mL) se expuso a una atmósfera de H2 (balloon) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo para resultar N- (2-amino-4-tert-butilfenil) -2- (pirrolidin-1-il) acetamida, el cual se avanzó sin purificación adicional. EM (MH+) 276; Calculado 275.2 para C?6H25N30. Los siguientes intermediarios de anilina, ejemplos 2670-2676, se prepararon en una manera similar a aquellos descritos en el ejemplo 2669.
La (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) (pirrolidin-1-il)metanona se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 568. EM (MH+) 259; Calculado 258.1 para C?2H13F3N20.
L 2- (pirrolidin-1-ilmetil) -5-(trifluorometil) bencenamina se preparó en una forma similar a aquella descrita en el Ej emplo 570 . EM (MH+ ) 245 ; Calculado 244 . 1 para C12H?5F3N2 .
N- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxiacetamida Etapa l 2-metoxi-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) acetamida A una solución de 2-nitro-4- (trifluorometil) bencenamina (0.537 g, 2.61 mmol, 1.0 equiv) en CH2C12 a temperatura ambiente se agregó cloruro de metoxi acetilo (0.368 g, 3.39mmol, 1.3 equiv) seguido por trietilamina (0.728 mL, 5.22 mmol, 2.0 equiv) . Después de 24 hrs, agua se agregó y la fracción orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S0 . Concentración in vacuo y purificación del residuo resultante por cromatografia de gel de silice (10-30% Hexanos : EtOAc) proporciona 2-metoxi-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) acetamida. EM (MH+) 279; calculado 278.1 para C?0H9F3N2O4.
Etapa 2: N- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxiacetamida Una mezcla de 2-metoxi-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) acetamida (273 mg, 0.98 mmol, 1.0 equiv) y Pd/C (50 mg) en EtOAc (5 mL) y MeOH (15 mL) se expuso a una atmósfera de H2 (globo) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo para resultar N- (2-amino~4- (trifluorometil) fenil) -2-metoxiacetamida, la cual se llevó a cabo sin purificación adicional. EM: (MH+) 249; calculado 248.1 para C?0HnF3N2O2.
Ejemplo 2680 1- (4-amino-2- (trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona A una mezcla de 4-bromo-3- (trifluorometil) bencenamina (1.00 g, 4.16 mmol, 1.0 equiv), NI, N2-dimetiletano-l, 2-diamina (0.089 ml, 0.83 mmol, 0.2 equiv), carbonato de potasio (1.14 g, 8.32 mmol, 2.0 equiv), yoduro de cobre (I) (0.055 g, 0.29 mmol, 0.07 equiv), y 2-azetidinona (444 mg, 6.25 mmol, 1.5 equiv) en un tubo resellable se agregó Tolueno (2.5 mL) . La mezcla se calentó a 110°C durante 32 hrs antes de filtrarse y se lavaron los sólidos con EtOAc. El producto filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de gel de sílice (20-50% Hexanos : EtOAc) para resultar 1- (4-amino-2- (trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona . EM (MH+) 231; Calculado 230.1 para C?0H9F3N2O.
Los siguientes intermediarios de anilina, ejemplos 2681-2686, se prepararon en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2680.
Ejemplo 2687 2- (4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) fenil) -6- (trifluorometil) -lH-benzo [d] imidazol Una mezcla del ácido 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzoico (124 mg, 0.473 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de tionilo (3 iriL) se calentó a 75°C durante 1 hr. La solución resultante se enfrió y el exceso de cloruro de tionilo se removió in vacuo. Al residuo se agregó CH2C12 (5 mL) seguido por 4- (trifluorometil) benceno-1,2-diamina (124 mg, 0.473 mmol, 1.0 equiv) y trietilamina (0.165 mL, 1.18 mmol, 2.5 equiv). Después de 4 hrs, el solvente se removió in vacuo y el residuo se toma en EtOH (5 mL) . HCl cocnentrado (0.50 mL) se agregó y la solución se calentó a 60°C durante 24 hrs. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se neutralizó con NaHC03 saturado. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra in vacuo para resultar 2- (4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -6-(trifluorometil) -lH-benzo [d] imidazol crudo, que se avanzó sin purificación adicional. EM: (MH+) 403; Calculado 402.2 para C21H22BF3N202. Los siguientes intermediarios de anilina, Ejemplos 2688-2690, se prepararon en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 2687.
Ejemplo 2691 4-metil-3- (4 , 4 ,5, 5-tetrametil-l , 3,2-cüoxaborolan-2-il) -N- (6- (trifluorometil) benzo [d] tiazol-2-il) benzamida Una mezcla de ácido 4-metil-3- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzoico (178 mg, 0.677 mmol, 1.1 equiv) y cloruro de tionilo (3 iriL) se calentó a 75°C durante 1 hr. La solución resultante se enfrió y el exceso de cloruro de tionilo se removió in vacuo. Al residuo se agregó CH2C12 (15 mL) seguido por 6- ( trifluorometil ) benzo [d] tiazol-2-amina (0.148 g, 0.677 mmol) y trietilamina (0.283 ml, 2.03 mmol, 3.0 equiv) .
Después de 24 hrs a temperatura ambiente, la solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. Después de concentración in vacuo, la 4-met il-3- ( , , 5 , 5-tetramet i 1-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -N- ( 6- ( trifluorometil ) benzo [d] tiazol-2-il) benzamida cruda se avanzó sin purificación adicional. EM : (MH+) 463; Calculado 462.1 para C22H22BF3N203S .
Los siguientes intermediarios de éster bóronico, Ejemplos 2692-2693, se prepararon en una forma similar a aquella descrita en el ejemplo 2691.
Ejemplo 2694 La 2- (4- (2- (dimetilamino) etil) fenoxi) -5- (trifluorometil) bencenamina se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 588. EM: (MH+) 325; Calculado 324.1 para C17H?9F3N20.
Ejemplo 2695 La 2- (3- (dimetilamino) fenoxi) -5- (trifluorometil) bencenamina se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 588. EM (MH+) 297; Calculado 296.1 para C?5H?5F3N20. Los siguientes ejemplos, 2696-2708 se prepararon en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 588 en la presente .
Ejemplo 2709 7-yodo-l , 6-dimetil-lH-indazol En un vial 16 x lOOmm se colocó 1, 6-dimetil-lH-indazol-7-amina (0.100 g, 0.620 ramol) (sintesis descrita en la solicitud de patente A-1018-1046. EM (ESI, ion pos.) m/z: 162.1 [M+l].), THF (3.00 ml, 37.0 mmol), diyodometano (0.255 ml, 3.16 mmol), nitrito de isopentilo (0.250 ml, 1.86 mmol), y yoduro de cobre(I) (0.0210 ml, 0.620 mmol). El vial burbujeado con argón, se tapó y se calienta hasta 100°C durante 4 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se trituró con diclorometano. El sólido se filtró para resultar en el compuesto del titulo. EM: (ESI) m/z: 273.0 [M+l] .
Ejemplo 2710 La 2- (azetidin-1-il) -5- (trifluorometil) bencenamina se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 55 de la pediente de la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/569,193. EM (MH+) 217; Calculado 216.1 para CIQHHF3N2.
Ejemplo 2711 La 4- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) piperazin-2-ona se preparó en una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 55 de la pediente de la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/569,193. EM (MH+) 260; Calculado 259.1 para CnH?2F3N30.
Ejemplo 2712 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea Etapa 1: 1- (2-morfolinoetil) -3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) urea A una solución de l-isocianato-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (0.735 g, 3.17 mmol, 1.0 equiv) en benceno (10 mL) a 25°C, se agregó 2-morfolinetanamina (433 mg, 3.33 mmol, 1.05 equiv) . La solución se calentó hasta 40°C. Después de 24 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se lavó con benceno y el crudo 1- (2-morfolinoetil) -3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) urea se usó sin purificación adicional. EM (MH+) 363; Calculado 362.1 para C?4H17F3N404.
Etapa 2: 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea Una mezcla de 1- (2-morfolinoetil) -3- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) urea (0.970 g, 2.68 mmol, 1.0 equiv) y Pd/C (300 mg) en EtOAc (10 mL) y MeOH (20 mL) se expuso a una atmósfera de H2 (globo) . Al término de la reducción, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentra in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice al usar 10% MeOH en CH2C12 para resultar 1- (2-amino- - (trifluorometil) fenil) -3- (2-morfolinoetil) urea . EM: (MH+) 333; Calculado 332.2 para d4H?9F3N402.
Ejemplo 2713 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina Etapa 1: 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina Un reactor de presión alta de 1L se cargó con 6-bromoquinazolin-2-amina (20.0 g, 89.3 mmol, 1.0 equiv), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (33.9 g, 179 mmol, 2.0 equiv), y metilamina (ca. 150 g) . El reactor lentamente se calienta hasta 150°C (820 psi (57.646 kg/cm2) presión interna) . Después de 24 hrs, el reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de metilamina lentamente se ventiló. El residuo crudo se tomó en CH2C12 (1.0 L) y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La fracción orgánica se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de gel de sílice (1-3% MeOH en CH2C12) para resultar 6-bromo-N-metilquinazolin-2-amina (14.6g, 61.3 mmol, 68%) como un sólido amarillo. EM (MH J 238.0; Calculado 238.0 para C9H9BrN3. Los siguientes ejemplos 3000-3400 deberán asistir en mejor entendimiento de alcance de los compuestos de la presente invención. Estos compuestos son meramente ejemplos y consecuentemente no deberán ser construidos como limitantes del alcance de la invención en cualquier manera.
Ej. Estructura EM Met Nombre No. 3004 536 Hl 4- ( 2- ( ( 4 - ( 4 -metil-l- piperazinil) fenil) amino) -6- quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) benzamida 3005 536 Hl 4-(2-((3-(4- morfolinil) propil) amino) -6- quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida 3006 522 Hl N-(4-(2-((3- (dietilamino) propil) amino) 6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida 3007 522 Hl 4-(2-( (3- (dietilamino) propil) amino) 6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida Ej Estructura EM Met Nombre No. 3021 426 2591 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) -N- (3- (1- metiletil) fenil) benzamida 3022 440 2591 2-amino-N- (4-(l, 1- dimetiletil) fenil) -4- metil-3- (2-metilamino) -6- quinazolinil) benzamida 3023 408 2624 Clorohidrato de 4-metil- 3- (quinazolin-6-il) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) Benzamida 3024 Ej Estructura EM Met Nombre No. odo 3039 528 Al N-(3-fluoro-4-( (3-(l- .2 piperidinil) propil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida 3040 511 Al N-(3-( (N,N- dietilglicil) amino) -4- metilfenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida 3041 515 Al N- (3- ( (N,N- dietilglicil) amino) -4- fluorofenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida 25 Ej. Estructura EM Método Nombre No. 3-(2-(((1 S)4-(dietilamino)-1 - metilbutil)amino)-6- quinazolinil)4-metil-N-(2- 578 3116 A1 metil-3-(trifluorometil)fenil) .2 benzamida 6-(5-amino-2-metilfenil)-N- (4-(4-metil-1 -piperazinil) 425 Ejemplo 3117 fenil)-2-quinazolinamina .2 • 751 Ej.. Estructura EM Método Nombre No.
N-(4-cloro-3-(2 -(metil amino)-6-quinazolinil)fenil) 3145 475 K1 -2 -fluoro-5 -(trifluorometil) benzamida N-(4-cloro-3-(2 -(metil amino)-6-quinazolinil)fenil) -2-metil-3-(trifluorometil) 3146 471 K1 benzamida 3-(2-amino-6-quinazolinil) 383 -N-(2,6-dimetilfenil)4-metil 3147 .2 benzamida 25 Ej. Estructura EM Método Nombre No.
N-ciclopropil-5-metil4- (2-((3-((2R)-2-metil-1 - 3332 459 2562 piperidinil)propil)amino)- 6-quinazolinil)-2- piridincarboxamida N-ciclopropil-2-fluoro4- metil -(2-((2-(4- 3333 450 2567 morfolinil)etil)amino)-6- quinazolinil)benzamida 2-((6-(2-((ciclopropilamino) carbonil)-5-metil4- 3334 491 2568 piridinil) -2-quinazolinil) amino)-2- metilpropil carbamato de 1,1 -dimetiletilo Ej. No. Estructura EM Método Nombre N-((1S)-2-(3-(1-amino-1 - metiletil)fenil)-1 - 3413 417 2599 metiletil)-6-(4-metil-3- tienil)-2-quinazolinamina 4-((6-(2-aminofenil)-2- 3414 335 2599 quinazolinil) amino) ciclohexanol !-(2-metilfenil)-N-(1- (fenilmetil)-3- 3415 395 2600 pirrolidinll)-2- quinazolinamina 6-(2-metilfenil)-N-(1- (fenilmetil)4- 3416 409 2600 piperidinil)-2- quinazolinamina 2-(2-((6-(2-metilfenil)-2- quinazolinil)amino)etil)- 3417 447 2599 1-piperidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo EVALUACIÓN BIOLÓGICA Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad del compuesto como un inhibidor de la proteina cinasa. Los compuestos descritos en la presenten se han probado en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Los compuestos representativos de la invención se prueban y encuentran que inhiben los valores IC50 de al menos <25 µM en cualesquiera de los ensayos descritos, por ello demuestra y confirma la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de la proteina cinasa y en la profilaxis y tratamiento de enfermedad inmunes, trastornos proliferativos, enfermedades angiogénica, etc.
ENSAYO DE CINASA FLUORESCENTE RESUELTO EN TIEMPO HOMOGÉNEO (HTRF) TIE-2 Los IC50 para la inhibición de la enzima cinasa Tie-2 para compuestos individuales se midieron usando un ensayo HTRF, utilizando el siguiente procedimiento: En una placa de 96 pozos (disponible de Costar Co.) se colocó 1 uL de cada uno del compuesto de prueba y estándar por pozo en DIVISO al 100% que tiene una concentración de compuesto final de 25 uM (3 veces, dilución de 10 puntos). A cada pozo se le agregó 20 uL de una mezcla de reacción formada de Tie-2 (4.0 uL; de una solución de reserva 10 mM disponible de Gibco), BSA al 0.05% (0.1 uL; de una solución de reserva al 10% disponible de Sigma-Aldrich Co.), 0.002 mM de BLC HER-2 KKK (péptido de cadena larga biotinilado; 0.04 uL; de una solución de reserva 0.002 mM) , concentración 0.01 mM de ATP (0.02 uL; comercialmente disponible de Sigma-Aldrich Co . ) y la solución restante fue agua (15.84 uL) para hacer un volumen total de 20 uL/pozo. La reacción se inicia en cada pozo al agregar 20 uL por pozo de una preparación de enzima que consiste de una concentración 50 mM de Hepes (1.0 uL; de una solución de reserva 1000 mM comercialmente disponible de Gibco Co.), concentración al 0.05% de BSA (0.1 uL), 4 mM de DTT (0.08 uL; de una solución de reserva 1000 mM disponible de Sigma-Aldrich Co.), una concentración 2.4 x 10"7 de Tie-2 (0.02 uL, de una solución de reserva a concentración 4 mM) , con el volumen restante siendo agua (18.8 uL) para diluir la preparación de enzima hasta un volumen total de 20 uL . La placa se incubó durante alrededor de 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, 160 uL de una mezcla de detección filtrada, preparada a partir de 0.001 mg/ml de SA-APC (0.0765 uL; disponible como una solución de reserva 2.09 mg/ml de Gibco), concentración 0.03125 nM de Eu-Ab (0.1597 uL; disponible en una solución de reserva 31.3 nM de Gibco), con el volumen restante siendo solución amortiguadora de detección (159.73 uL) , se agregó a cada pozo para detener la reacción en este. La placa se permitió entonces equilibrarse durante alrededor de 3 hr y se lee en un lector fluorescente Ruby Star (disponible de BMG Technologies, Inc.) usando una colocación de 4 parámetros usando una base de actividad para calcular los IC50 correspondientes para los compuestos de prueba y estándar en cada pozo. Los siguientes compuestos ejemplares se encontraron que tienen IC50 para la inhibición del Tie-2 como se mide por el ensayo HTRF de menos de 5 uM o igual a 1 uM: Ejemplos 1-12, 16-32, 34-41, 58-61, 64-67, 74-84, 87-110, 13-120, 122-131, 133, 136-144, 146-148, 150, 152-167, 169- 171, 173-179, 184, 186, 189-194, 196-200, 202-203, 214-222, 224-225, 227-232, 234, 236-269, 271, 273, 276, 279, 280, 282, 284, 287, 290, 292-296, 298, 300-302, 304, 315-320, 322, 324-326, 328, 332-336, 339-342, 345, 347-349, 351, 355-356, 359-361, 363-374, 377, 396, 401-403, 405-407, 415-423, 429-435, 438, 441, 442, 444-453, 455, 457, 464-466, 469, 471, 473, 479, 481, 484, 489-495, 503, 512, 513, 519-522, 524, 525, 528-531, 534 y 537-542.
ENSAYO DELFIA BASADO EN CÉLULAS TIE-2 Dia 1 — Preparación de la Placa Tres matraces de 175ml de células EAHY926 se obtienen de la University of N. Carolina. Todas las células se tripsinizan (esto es, se lavan con 20 mL de PBS seguido por 3 mL de tripsina-EDTA obtenida de Gibco Co . , cat. no. 25300-054, durante 5 minutos a temperatura ambiente), luego se cultiva en una solución de medio de crecimiento que contiene DMEM (glucosa superior, Gibco Co . , cat. no. 1965-092), suero FBS al 10% (Gibco Co . , cat. no. 10099-141) y medio de cultivo P/S (penicilina-estreptomicina-glutamina; Gibco Co., cat. no. 10378-016) . Las células se cuentan usando un contador Z2® coulter®. Las células se colocan en cuatro placas de cultivo de tejido de 24 pozos (Costar Co., cat. no. 353047) para contener inicialmente 4xl05 células/ml por pozo, y luego se carga hasta un volumen de 500 uL que tiene una densidad celular final de 2 x 105 células/pozo. Las células se incuban durante 5 ó más horas a 37°C bajo C02 al 5%. El DMEM + suero al 10% + medio de cultivo P/S se removió y las células se lavaron dos veces con 500 uL de PBS (sin Ca+ Mg++; Gibco Co., cat. no. 14190-136) a temperatura ambiente. Se agregó 500 uL de FBS al 0.5% + F12 (mezcla nutriente F12; Gibco Co., cat. no. 11765-054) a cada pozo y las células se incubaron a 37°C durante la noche (alrededor de 15 horas). Se diluyó lOOug de anticuerpo anti-hTie2 (R & D Systems, Inc., Cat. No. AF313) con lOmL de PBS enfriado en hielo para preparar una solución de reserva de concentración de anticuerpo de lOug/mL. Se recubrió una microplaca de 96 pozos (Perkin-Elmer Wallac, cat. no. AAAND-0001) con lOOuL de la solución de reserva de anticuerpo anti-Tie2 y la placa recubierta se almacenó a 4°C durante la noche.
Dia 2 — Preparación de la Placa de Compuesto El medio en la microplaca se reemplazó con una preparación de 500 uL de DMEM + BSA al 1% (Albúmina de Suero de Bovino; ICN Biomedicals, Inc., cat. no. 160069). Se colocó 20 uL de un compuesto de referencia Tie2 seleccionado en un pozo seleccionado de la placa de 96 pozos, y se diluyó 1:4 con DMSO al 100% a partir de una concentración inicial de alrededor de 10 mM hasta una concentración final de alrededor de 2.5mM, luego se diluyó 1:3 con 100% DMSO por una dilución de 10 puntos hasta una concentración final de alrededor de 0.128 uM. Los compuestos de prueba (10 uL de una concetración 10 mM) se diluyeron similarmente 1:4 con 100% DMSO para obtener una concentración muestra de alrededor de 2.5mM, luego se diluyó 1:3 por una dilución de 10 puntos hasta obtener finalmente una concentración de alrededor de 0.128 uM para cada compuesto de prueba. 20 uL de 100% DMSO sirven como controles positivos, mientras que 10 uL de la concentración 2.5mM del compuesto de referencia sirven como el control negativo. Una alícuota de 2 uL de cada pozo (compuestos de prueba, controles positivo y negativo) en la placa de 96 pozos se agregó para designar los pozos en la placa de cultivo celular de 24 pozos (1:250) . La placa de cultivo se incubó durante 2.5 a 37 °C en una atmósfera de alrededor de 5% de C02.
El ligando Tie-2 se estimuló con la siguiente serie de preparaciones: (1) alrededor de 0.5 mL de un cóctel de inhibidor de proteasa (Sigma-Aldrich Co . , cat. no. P8340) se descongeló; (2) para preparar el inhibidor de fosfatasa, una solución de reserva 300 mM NaV0 (Sigma-Aldrich Chem. Co., cat. no. S6508-10G) en PBS se hizo y almacena a temperatura ambiente. Dos alícuotas de 1 mL de la solución NaV04 se prepararon en dos viales separados al agregar 100 uL de la solución de reserva NaV04 a 900 uL de PBS a temperatura ambiente y cada solución se activa al agregar 6 uL de H202 a cada vial. Ambas soluciones NaV04 se mezclaron, se envolvieron en papel aluminio y se almacén a temperatura ambiente durante 15 min. Las placas Delfia, que contienen 200 uL de PBS + 0.1%TWEEN20, se lavan tres veces y se bloquean al agregar 200 uL de la solución diluida de 5% BSA (16 mL de solución de reserva 7.5% BSA, disponible de Perkin-Elmer Wallac, Cat. No. CR84-100, se diluyó con 8 mL de PBS a temperatura ambiente) . Las placas se almacenan entonces a temperatura ambiente durante alrededor de una hora. Se diluyó 100 uL de solución 35% BSA con 3.4 mL de PBS enfriado en hielo para hacer una solución 1% BSA/PBS. Se diluyó 100 uL de esta solución 1% BSA/PBS con 900 uL de PBS enfriado en hielo. El hAngl se reconstituyó con 250 uL de PBS enfriado en hielo + 0.1% BSA para hacer una concentración de 100 ug/mL en solución. La solución se separó en alícuotas de 70 uL y se almacenó a -80°C. Se diluyó 1 mL de la solución 30 mM de NaV0 /PBS con 99 mL de PBS enfriado en hielo para formar una concentración de 300 uM. La solución se mantuvo enfriada en hielo. Se agregó 210 uL del NaV04 activado y 280 uL de la preparación de inhibidor de proteasa a 21 mL de solución amortiguadora RIPA y se mantiene enfriada en hielo. hAngl diluido y células estimuladas: Se agregó 70uL de la solución de reserva lOOug/mL hasta 700uL en 1% BSA/DMEM (1:10) hasta una concentración lOug/mL, y se mantiene en hielo. Se agregó 5uL de esta preparación lOug/mL de hAngl a cada pozo de la placa de 24 pozos. La placa se agitó a 700 rpm a 37°C durante alrededor de 2.5 minutos . Después de agitar, los pozos se incubaron durante 7.5 minutos a 37 °C. El medio se removió y se agregó 400uL de PBS enfriado en hielo + 300 uM de NaV04. Los pozos se mantienen en hielo durante al menos 5 minutos y se lavan lx con PBS enfriado en hielo + 300 uM NaV04. Los pozos se tapan con una toalla de papel seca. Las células se lisan con 150 uL de RIPA, 300 uM de NaV0 , y 100 uL/l*107 células de cóctel inhibidor de proteasa (adquirido de Sigma-Aldrich, Cat. No. P8340). La solución se incubó, luego se agita en hielo durante 30 min. La solución de bloqueo BSA se removió de las placas de 96 pozos, que se tapan entonces en seco. Se agregó 140 uL del lisado celular a la placa recubierta de anticuerpo y la placa se incubó a 4°C durante 2 horas. El Concentrado de Solución Amortiguadora de Lavado Delfia 25X (adquirido de Perkin-Elmer Wallac, Cat. No. 1244-114) se diluyó con 24 partes de agua DDI para obtener una solución de lavado. El lisado se removió y la placa se lavó tres veces cada una con 400 uL de solución de lavado Delfia. La placa se tapo en seco con una toalla de papel. El clon anti-fosfotirosina 4G10 (adquirido de Upsatebiotech Co., Cat. No. 05-321) se diluyó con Solución Amortiguadora de Ensayo Delfia (adquirida de Perkin-Elmer Wallac, cat. no. 1244-1111) para hacer una solución de alrededor de 1 ug/mL en concentración. Se agregó 100 uL del anticuerpo a la placa y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora. La placa se lavó de nuevo tres veces con 400 uL previos de la solución de lavado Delfia. El anticuerpo anti-ratón etiquetado Eu-Nl (adquirido de Perkin-Elmer Wallac, cat. no. AD0124) se diluyó con solución amortiguadora de ensayo Delfia para hacer una solución de alrededor de 0.1 ug/mL en concentración. Se agregó 100 uL del anticuerpo a la placa y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora. La placa se lavó de nuevo con solución amortiguadora de lavado Delfia tres veces como se describe arriba. Se agregó 100 uL de solución de aumento Delfia (adquirida de Perkin-Elmer Wallac, Cat. No. 1244-105) a cada pozo y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 5 minutos en la oscuridad. La señal de europio se midió con un contador de multietiquetas Victor (Modelo Wallac 1420) con agitación (agitación rápida, lineal, . lOmm durante 1 segundo) usando el protocolo de europio. Los datos puros se analizaron usando la ecuación de colocación en XLFit. Los valores IC50 se determinan entonces usando el software Grafit. Cada uno de los ejemplos descritos en la presente exhiben actividad en el ensayo HTRF y el ensayo basado en células delfia con valores IC50 de menos de 10.0 µM . Una mayoría de los compuestos de los ejemplos 1-562 se encontraron para tener un Ic50 de menos de 25 µM en el ensayo Delfia basado en células Tie-2. Los compuestos de la invención también se encuentran que tienen actividad inhibidora con respecto a otras enzimas cinasa. Por ejemplo, los compuestos se encuentra que son inhibidores de enzimas Lck, p38 y/o VEGF. Los ensayos ejemplares descritos como sigue se usaron para hacer tal determinación.
ENSAYO DE CINASA FLUORESCENTE RESUELTO EN TIEMPO (HTRF) HOMOGÉNEO LCK El ensayo LCK HTRF inicia con LCK en presencia de ATP que fosforila el péptido biotinilado Gastrina. La reacción se incuba durante 90 min. Para apagar el ensayo los reactivos de detección se agregan de manera que tanto detengan la reacción al diluir la enzima y quelar los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que los reactivos de detección se agregan, el ensayo se incuba durante 30 min para permitir el equilibrio de los reactivos de detección. El ensayo LCK HTRF comprende de 10 µL del compuesto en 100% DMSO, 15 µL de ATP y Gastrina biotinilada, y 15 µL de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 µL. La concentración final de gastrina es de 1.2 µM. La concentración final de ATP es 0.5 µM (Km app= 0.6 µM+/-0.1) y la concentración final de LCK es 250 pM. Las condiciones de la solución amortiguadora son como sigue: 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl, 5 mM MnCl, 2 mM DTT, 0.05% BSA. El ensayo se apaga y detiene con 160 µL de reactivo de detección. Los reactivos de detección son como sigue: solución amortiguadora hecha de 50mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% BSA, 0.1% Tween20. Se agregó a esta solución amortiguadora antes de leer en estreptavidina aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en el ensayo de 0.0004 mg/mL, y anti-fosfotirosina Ab europilado (Eu-anti-PY) a una concentración final de 0.025 nM. La placa de ensayo se lee ya sea en un Discovery o un RubyStar. El eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar el SA-APC que de nuevo emite a 655 nm. La relación de SA-APC a 655 nm (excitado debido a la proximidad cercana al Eu-anti-PY por la fosforilación del péptido) al Eu-anti-PY libre a 615 nm da la fosforilación del substrato.
Los ensayos para otras cinasas se dan en una forma similar como se describe arriba, variando las concentraciones de enzima, substrato de péptido, y ATP agregado a la reacción, dependiendo de la actividad especifica de la cinasa y midiendo los Km para los substratos.
Reacción de linfocito mezclado humano (huMLR) : El propósito de este ensayo es para probar la potencia de los inhibicores de la activación de células T en un modelo in vitro de estimulación de células T alogenéicas. Los linfocitos de sangre periférica humana (hPBL; 2xl05/pozo) se incuban con células linfoblastoides B tratadas con mitomicina C (linea células JY; lxl05/pozo) como estimuladores alogenéicos en presencia o ausencia de diluciones del compuesto inhibidor potencial en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Estos cultivos se incuban a 37 °C en C02 al 5% durante un total de 6 dias. Las respuesta proliferativa del hPBL se mide por incorporación de 3H- timidina durante la noche entre los dias 5 y 6 después de iniciar el cultivo. Las células se cosechan en filtros de fibra de vidrio e incorporación de 3H-timidina en ADN se analiza por el contador de escintilación de liquido.
Ensayo de sobrevivencia/proliferación Jurkat El propósito de este ensayo es para probar el efecto anti-proliferativo/citotóxico general de los compuestos en la linea celular T humano Jurkat. Las células Jurkat (lxl05/pozo) se colocan en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos con o sin diluciones de compuesto y se cultivan durante 72 horas a 37°C en C02 al 5%. El número de células viables se determina usando al menos 4 horas de cultivo al agregar pigmento WST-1 10 µL/pozo. La conversión del pigmento WST-1 depende del transporte de electrón mitocondrial activo para la reducción del pigmento tetrazolio. La conversión del pigmento se lee por OD a 450-600 nm.
Ensayo de proliferación y secreción de IL-2 de células T inducido por anti-CD3/CD28 El propósito de este ensayo es para probar la potencia del receptor de células T (TCR; CD3) e inhibidores de trayectoria de señal CD28 en células T humanas. Las células T se purifican de los linfocitos de sangre periférica humana (hPBL) y se pre-incuban con o sin el compuesto previo a la estimulación con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 y un anticuerpo anti-CD28 en placas de cultivo de tejido de 96 pozos (lxlO5 células T/pozo). Las células se cultivan durante ~20 h a 37°C en C02 al 5%, luego se secreta IL-2 en los sobrenadantes se cuantifica por ELISA de citoquina (Pierce/Endogen) . Las células restantes en los pozos luego se pulsaron con 3H-timidina durante la noche para evaluar la respuesta proliferativa de células T. Las células se cosechan en filtros de fibra de vidrio e incorporación de 3H-timidina en ADN se analiza por el contador de escintilación liquida. Para los propósitos de comparación, el ácido miristico de forbol (PMA) y ionoforo de calcio puede usarse en combinación para inducir la secreción IL-2 a partir de células T purificadas. Los compuestos de inhibidor potencial pueden probarse para la inhibición de estas respuestas como se describe arriba para los anticuerpo anti-CD3 y CD28. Los ensayos para otras cinasas se donan en una manera similar como se describe arriba, variando las concentraciones de enzima, substrato de péptido y ATP agregado a la reacción, dependiendo de la actividad especifica de la cinasa y se miden los Km para los substratos. Los compuestos ejemplares 1-12, 15-41, 44, 45, 47, 51-53, 55, 56, 58-71, 74-84, 86-93, 94-101, 103, 105-107, 109-111, 113-131, 133, 134, 136-149, 153-160, 162-238, 240-367, 369- 383, 385, 388-410, 412, 414-417, 419-484, 487-495, 501-511, 512, 513 y 515-535 exhiben un valor IC50 promedio de 25uM o menos en el ensayo HTRF humano para la inhibición de la enzima cinasa Lck. Los compuestos ejemplares 1-12, 15, 16, 18-41, 47, 51-53, 55, 56, 58-71, 74-84, 89-93, 95, 96, 98, 100-101, 103, 105-107, 109, 110, 113-131, 133, 136-148, 153-160, 162- 163, 165-179, 183, 184, 186-236, 238, 243-258, 260-277, 279- 366, 369-374, 376-381, 383, 385, 393-396, 400-410, 412, 414- 417, 419-421, 423-484, 487-495, 501-503, 507-510, 512, 513 y 517-535 exhiben un valor IC50 promedio de 1 uM o menos para la enzima cinasa Lck. Los compuestos también se encontraron para ser inhibidores activos del receptor cinasa VEGF, como se mide por los siguientes ensayos descritos.
Ensayo de Proliferación HUVEC Las células Endoteliales de Vena Umbilical Humanas se compran de Clonetics, Inc., como células crioconservadas cosechadas de un acumulado de donadores. Estas células, en el paso 1, se deshielan y expanden en medio completo de EBM-2, hasta el paso 2 ó 3. Las células son tripsinizadas, lavadas en DMEM + 10% de FBS + antibióticos, y giradas a 1000 rpm durante 10 minutos. Antes de la centrifugación de las células, una pequeña cantidad se recolecta para un conteo de células. Después de centrifugación, el medio se desecha, y las células se vuelven a suspender en el volumen apropiado de DMEM + 10% de FBS + antibióticos para lograr una concentración de 3xl05 células/mL. Se realiza otro conteo de células para confirmar la concentración de las células. Las células se diluyen a 3xl04 células/mL en DMEM + 10% FBS + antibióticos, y 100 µL de células se agregan a una placa de 96 pozos. Las células se incuban a 37°C por 22 horas. Antes de terminar el periodo de incubación, se preparan las diluciones del compuesto. Punto cinco, se preparan diluciones seriales cinco veces en DMSO, a concentraciones de 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. 2.5 µL de cada dilución de compuesto se diluyen además en un total de 1 mL de DMEM + 10% FBS + antibióticos (dilución 40Ox) . El medio que contiene 0.25% de DMSO también se prepara para la muestra de compuesto 0 µM. En el punto de tiempo de 22 horas, el medio se remueve de las células, y se agregan 100 µL de cada dilución de compuesto. Las células se incuban a 37°C por 2-3 h. Durante el periodo de previa incubación del compuesto, los factores de crecimiento se diluyen en las concentraciones apropiadas. Se preparan las soluciones de DMEM + 10% FBS + antibióticos, que contienen ya sea VEGF o bFGF en las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0.4, 0.08, y 0 ng/mL. Para las células tratadas con el compuesto, las soluciones de VEGF a 550 ng/mL o bFGF a 220 ng/mL para concentraciones finales de 50 ng/mL o 20 ng/mL, respectivamente, se preparan puesto que 10 µL de cada una serán agregados a las células (110 µL de volumen final). En el tiempo apropiado después de agregar los compuestos, los factores de crecimiento se agregan. El VEGF se agrega a un grupo de placas, mientras que el bFGF se agrega a otro grupo de placas. Para las curvas de control del factor de crecimiento, el medio en los pozos B4-G6 de las placas 1 y 2 se sustituyen con medio que contiene VEGF o bFGF en las concentraciones de variación (50 - 0 ng/mL) . Las células se incuban a 37°C por unas 72 horas adicionales . Al término del periodo de incubación de 72 h, el medio se remueve, y las células se lavan dos veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se extraen suavemente para remover el exceso de PBS, y las células se colocan a -70 °C por al menos 30 minutos. Las células se descongelan y analizan usando la tinta fluorescente CyQuant (Sondas Moleculares C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530nm (excitación/emisión) . Los datos primarios se recolectan y se analizan usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Entonces se determinan los valores IC50. Muchos de los compuestos de los ejemplos 1-562 se encontraron para tener un IC50 de menos que 25 µM en el ensayo VEGF Huvec. Los siguientes ensayos se usaron para caracterizar la capacidad de los compuestos de la fórmula I y II para inhibir la producción de TNF-a e IL-l-ß. El segundo ensayo mide la inhibición de TNF-a y/o IL-l-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba.
Ensayo de producción TNF de monocito activado por lipopolisacárido Aislamiento de monocitos Los compuestos de prueba se evaluaron in vitro para la capacidad para inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacárido bacterial (LPS). Los leucocitos de fuente residual fresca (un biproducto de plaquetoferesis) se obtuvieron de un banco de sangre local, y células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se aislaron por centrifugación de gradiente de densidad en Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Los PBMCs se suspendieron a 2 x 106/ml en DMEM complementario para contener 2% de FCS, 10 mM, 0.3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células se colocaron en placas de cultivo de 96 pozos de fondo plano Falcon (200 µl/pozo) y se cultivaron durante la noche a 37°C y 6% de C02. Las células no adheridas se removieron por lavado con 200 µl/pozo de medio fresco. Los pozos que contienen células adherentes (~70% de monocitos) se repusieron con 100 µl de medio fresco.
Preparación de soluciones de reserva del compuesto de prueba Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ . Las soluciones de reserva del compuesto se prepararon a una concentración inicial de 10-50 µM. Las reservas se diluyeron inicialmente hasta 20-200 µM en medio completo. Nueve diluciones en serie de dos veces de cada compuesto luego se prepararon en medio completo.
Tratamiento de células con compuestos de prueba y activación de la producción TNF con lipopolisacárido Cien microlitros de cada dilución del compuesto de prueba se agregaron a pozos de microtitulación que contienen monocitos adherentes y 100 µl de medio completo. Los monocitos se cultivaron con compuestos de prueba durante 60 min en cuyo tiempo 25 µl de medio completo que contiene 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. coli K532 se agregaron a cada pozo. Las células se cultivaron en 4 horas adicionales. Los sobrenadantes de cultivo luego se removieron y TNF en presencia de los sobrenadantes se cuantificó usando un ELISA.
ELISA TNF Las placas Corning High Binding ELISA de 96 pozos de fondo plano, se recubrieron durante la noche (4°C) con 150 µL/pozo de 3 µg/ml de TNF-a MAb de murino anti-humano (R&D Systems #MAB210) . Los pozos luego se bloquearon durante 1 hora a temperatura ambiente con 200 µL/pozo de solución amortiguadora ELISA libre de CaCl2 complementado para contener 20 mg/ml de BSA (solución amortiguadora ELISA estándar: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2 mM, trimerosal 0.15 mM, pH 7.4) . Las placas se lavaron y repusieron con 100 µl de sobrenadantes de prueba (diluido 1:3) o estándares. Los estándares consisten de once diluciones en serie de 1.5 veces de una reserva de 1 ng/ml de TNF humano recombinante (R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en un agitador orbital (300 rpm), se lavan y replenished con 100 µl/pozo de 0.5 µg/ml de TNF-a anti-humano de cabra (R&D systems #AB-210-NA) biotinilado a una relación 4:1. Las placas se incubaron durante 40 minutos, se lavaron y repusieron con 100 µl/pozo de estreptavidina conjugada de fosfatasa alcalina (Jackson Im unoResearch #016-050084) a 0.02 µg/ml. Las placas se incubaron 30 minutos, se lavaron y repusieron con 200 µl/pozo de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo. Después de 30 minutos, las placas se leen a 405 nm en un lector de placa Vmax.
Análisis de datos Los datos de curva estándar se fijaron en un segundo orden polinomial y concentraciones TNF-a no conocidas determinadas de su OD al disolver su ecuación para concentración. Las concentraciones TNF luego se graficaron contr las concentración del compuesto de prueba usando un segundo orden polinomial. Esta ecuación luego se usó para calcular la concentración de los compuestos de prueba provocando un 50% de reducción en la producción TNF.
Inhibición de la producción de TNF-a inducido por LPS en ratones Los ratones macho DBA/1LACJ se dosificaron con vehículo o compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo consiste de 0.5% de traganto en 0.03 N de HCl) 30 minutos previo a la inyección del lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V.). noventa minutos después de la inyección LPS, la sangre se recolectó y el suero se analizó por ELISA para los niveles TNF. Los siguientes compuestos muestran actividades en el ensayo monocito (LPS inducido por la liberación de TNF) con valores IC50 de 25 µM o menos; ejemplos 1-9, 11, 12, 16, 18-20, 23-41, 51- 59, 61-65, 69-71, 74-81, 83, 84, 109, 110, 114, 116-126, 128, 136-148, 155, 156, 158-160, 164, 167, 183-193, 196-202, 214-225, 227-228, 231-235, 244, 270, 280-281, 283-284, 303- 304, 319, 323, 339-346, 352, 353, 355-363, 365, 369, 419- 434, 481-491, 520, 524, 534 y 535.
INDICACIONES En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles, pero no se limitan a, la prevención o tratamiento de inflamación, cáncer y enfermedades relacionadas. Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de cinasa en general, y la actividad inhibidora de cinasa en particular. En una modalidad de la invención, se proporciona un método de modulación de una enzima de cinasa de proteina en un sujeto, el método comprende la administración al sujeto de una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de las Fórmulas I y II. En otra modalidad, la enzima de cinasa es abl, Akt, bcr-abl, BIk, Brk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1RM INS-R, Jak, KDR, Lck, Lym, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes o Zap70. Varios de los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora selectiva para enzimas receptoras de cinasa especificas, que incluyen Tie-2, Lck, p38 y VEGFR/KDR. En consecuencia, los compuestos de la invención podrían se útiles en la terapia como agentes antineoplasia, agentes anti-inflamatorios o para minimizar efectos deletéreos de Tie-2, Lck, VEGF y/o p38. Los compuestos de la invención podrían se útiles para el tratamiento de neoplasia que incluye cáncer y metástasis, incluyendo, pero no se limitan a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, higado, pulmón (que incluye cáncer de pulmón de célula pequeña) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello, tiroides, próstata, y piel (que incluye carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (que incluye leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células vellosa y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (que incluye leucemias ielogenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocitica) ; tumores de origen mesenquimal (que incluye fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, tejido blando y hueso) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (que incluye astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi) . Los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama. Los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización seguida por lesión o infección, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, que incluyen hemaginomas infantiles, angiofibroma de la necrosis nasofaríngea y avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductivo femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y condiciones de hiperpermeabilidad vascular. Con base en la capacidad para modular cinasas que impactan la angiogénesis, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y terapia de enfermedades proliferativas. Particularmente, estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica que incluye artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatia de soriasis; síndrome paraneoplástico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tales como eritematosis de Lupus sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis postinfeciosa (donde se pueden encontrar organismos patogénicos sin vida o en la parte afectada del cuerpo) , espondilartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; o además cualquier combinación de estos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) inflamación senovial, por ejemplo, sinovitis, que incluye cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, dado que no es inducida por cristal. Tal inflamación sinovial por ejemplo, puede ser consecuencial o estar asociada con enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención además es aplicable al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo, enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o aparato locomotor en la región de la inserción de tendón y protecciones del tendón. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia o estar asociada con enfermedad o además (en un sentido amplio de la invención) con intervención quirúrgica, que incluye, en particular condiciones tales como endopatia de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención además se aplica al tratamiento de inflamación, por ejemplo, enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos que incluyen dermatomiositis y miositis. Los compuestos de la invención también se pueden usar como agentes activos contra tales estados de enfermedad como artritis, arteroesclerosis, soriasis, hemangiomas, angiogénesis miocardial, colaterales coronaria y cerebral, agiogénesis de extremidad isquémica, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera péptica, fracturas, fiebre de arañón de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatias tales como aquellas asociadas con retinopatia diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden usar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cáncer hematopoyético y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea (especialmente enfermedad de Grave) , y quistes (tales como hipervascularidad de estroma de ovario, característico de síndrome de ovario poliquistico (Síndrome de Stein-Leventhal) ) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para crecimiento y/o metástasis. Los compuestos de la invención también se pueden usar como agentes activos contra quemaduras, enfermedad de pulmón crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación de ovario, edema cerebral asociado con tumor de cerebro, gran altitud, edema cerebral o pulmonar inducido por trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, y otras enfermedades en donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteina, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en los cuales la extravasación de proteína lleva a la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoción de proliferación estromal (por ejemplo, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpal). Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de úlceras que incluyen ulceras bacteriales, de hongos, de Mooren y colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones en donde ocurren angiogénesis, edema, o deposición estromal indeseada en infecciones virales tales como Herpes simple, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones de protozoarios, y toxoplasmosis, seguido de trauma, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de hiperestimulación de ovario, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células en forma de hoz, enfermedad de Lyme, pemfigoide, enfermedad de Pager, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, ceratotomia radial, uveitis, vitritis, miopía, fovéolas ópticas, desprendimiento retinal crónico, complicaciones después de láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como ateroesclerosis, restenosis, arterioesclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carotidea. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de cáncer relacionado con indicaciones tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, que incluyen leucemia y linfoma, efusiones pericardial o pleural inducidas por tumor, y ascitis maligna. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como retinopatia diabética y microangiopatia. Los compuestos de la invención también pueden actuar como inhibidores de otras cinasas de proteina, incluyendo por ejemplo, Src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret, y así ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras cinasas de proteina. Más específicamente, los compuestos de la presente invención inhiben la familia Src de las cinasas tirosina de proteína tales como Lck, Fyn (B) , Fyn (T) , Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr, y BIk, y son así útiles en el tratamiento, incluyendo prevención y terapia, de trastornos asociados con la cinasa de tirosina proteína tal como trastornos inmunológicos. "Trastornos asociados con la proteína tirosina cinasa" son aquellos trastornos los cuales resultan de actividad de cinasa tirosina aberrante, y/o los cuales se alivian por la inhibición de uno o más de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores Lck son de valor en el tratamiento de un número de tales trastornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes) , como la inhibición de Lck bloquea la activación de las células T. El tratamiento de células T mide las enfermedades, incluyendo inhibición de la activación de células T y proliferación, es una modalidad preferida de la presente invención. Los compuestos de la presente invención los cuales selectivamente bloquean la activación y proliferación de células T se prefieren. También, los compuestos de la presente invención los cuales pueden bloquear la activación de la cinasa tirosina de la proteína celular endotelial por estrés oxidado, por ello limita la expresión de superficie de moléculas de adhesión que induce al enlace del neutrófilo, y el cual puede inhibir la proteína tirosina cinasa necesaria para la activación del neutrófilo deberá ser útil, por ejemplo, en el tratamiento de isquemia y lesión por reperfusión. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la proteína tirosina cinasa, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que necesita del mismo al menos un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II en una cantidad efectiva de los mismos. Otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos a continuación pueden emplearse con los compuestos novedosos en los métodos actuales. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse previo a, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la presente invención. El uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de trastornos asociados con la proteína tirosina cinasa se ejemplifica por, pero no se limita a, tratar un rango de trastornos tales como: artritis (tales como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis) ; rechazo al transplante (tales como transplante de órganos, transplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como es empleado en tratamiento de quemaduras) ) ; protección de lesión isquémica o por reperfusión tal como lesión isquémica o reperfusión incurrida durante el transplante de órgano, infarto al miocardio, apoplejía u otras causas; transplante de inducción por tolerancia; esclerosis múltiple; enfermedad del intestino inflamatorio, incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; lupus (eritematosis de lupus sistémico) ; enfermedades de injerto contra hospedera; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible de gluteno (enfermedad Celiac); diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis por contacto (incluyendo que debido al veneno); tiroiditis de Hashimoto; síndrome Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, tal como enfermedad de Grave; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas drénales); enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) ; alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituatarismo autoinmune; síndrome Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres donde Lck u otras cinasas de la familia Src tal como Src se activan o sobre expresan, tales como carcinoma de colon y timoma, o cánceres donde la actividad cinasa de la familia Src facilita el crecimiento de tumor o sobrevivencia; glomerulonefritis, nausea al suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre, rinitis alérgica) o alergias de la piel; escleracielma; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de distrofia respiratoria aguda e isquemia/lesión por reperfusión); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; palmoplanteris pustulosis; pyoderma grangrenum; síndrome Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también proporciona un método para tratar los trastornos antes mencionados tales como dermatitis atópica por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, el cual es un inhibidor de la proteina tirosina cinasa, a un paciente que necesita de tal tratamiento. Las cinasas de la familia Src diferente a Lck, tal como Hck y Fgr, son importante en el receptor Fc? inducida por la respiración interrumpida de neutrófilos así como las respuestas del receptor Fc? de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención puede inhibir el Fc? inducido por la respuesta de explosión respiratoria en neutrófilos, y puede también inhibir el Fc? que depende de la producción de TNFa. La capacidad para inhibir el receptor Fc? depende del neutrófilo, las respuestas de monocito y macrófago deberán resultar en la actividad anti-inflamatoria adicional por los compuestos actuales además para sus efectos en las células T. Esta actividad deberá ser especialmente de valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o enfermedad del intestino inflamatorio . Los compuestos actuales también pueden ser de valor para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmune y otro caso de glomerulonefritis inducida por la deposición de complejos inmunes en el riñon que dispara las respuestas del receptor Fc? y las cuales pueden llevar a un daño del riñon. Además, ciertas cinasas de la familia Src, tales como Lyn y Fyn (B) , pueden ser importantes en el receptor Fce inducido por la desgranulación de mastocitos y basófilos que juegan un papel importante en el asma, rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores Fce se estimulan por complejos de antígeno IgE. Los compuestos de la presente invención puede inhibir el Fce inducido por las respuestas de desgranulación. La capacidad para inhibir el receptor Fce depende de los mastocitos y las respuestas basofilas pueden resultar en actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos actuales más allá de su efecto en células T. La actividad combinada de los compuestos actuales hacia monocitos, macrófagos, células T, etc. puede probar ser una herramienta valuable en el tratamiento de cualesquiera de los trastornos antes mencionados. En una modalidad particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares antes mencionados sin consideración de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, rechazo al transplante, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatorio, lupus, enfermedad de injerto contra hospedero, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome Guillain-Barre, cáncer, dermatitis por contacto, enfermedad alérgica tales como rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión, o dermatitis atópica si se asocia o no se asocia con PTK. En otra modalidad, los compuestos son útiles para el tratamiento de espondilitis reumatoide, artritis gotoso, síndrome de distrofia respiratoria adulta (ARDS) , anafilaxis, degeneración de músculo, caquexia, síndrome Reiter, diabetes tipo II, enfermedades de resorción de huesos, reacción de injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, trauma del cerebro, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptica, síndrome de choque tóxico, fiebre, y mialgias debido a la infección, o que el sujeto se infecta por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2), o herpes zoster en un sujeto, el método que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18. Aún en otra modalidad, los compuestos son útiles para disminuir el nivel de uno o más de TNF-a, IL-lß, IL-6 e IL-8 en un sujeto, que es típicamente un humano. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y los similares. Por ejemplo, animales incluyen caballos, perros y gatos que pueden tratarse con compuestos proporcionados por la invención.
FORMULACIONES Y MÉTODO DE USO El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente se pretenden también para incluir la administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica de la misma, o una composición farmacéutica de ya sea a un sujeto (esto es, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) el cual puede necesitar del tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, para el dolor, inflamación, cáncer y los similares. El tratamiento también abarca administración profiláctico de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica de la misma, o una composición farmacéutica de ya sea a un sujeto (esto es, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) . Generalmente, el sujeto inicialmente se diagnostica por un medico licenciado y/o un prácticamente medico autorizado, y un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico por medio de administración de los compuestos o composiciones de la invención se sugieren, recomiendan o prescriben. Aunque puede ser posible para administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado normalmente se presentará como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Así, en otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual incluye, diluyentes, excipientes, adyuvantes y los similares (colectivamente se refieren en la presente como materiales "portadores") como se describe en la presente, y, si se desea, otros ingredientes activos. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención, una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual dos o más dosis unitarias, tales como en tabletas, cápsulas y los similares, se requieren para administra una cantidad efectiva del compuesto, o alternativamente, una composición farmacéutica de dosis múltiple, tales como polvos, líquidos y los similares, en los cuales una cantidad efectiva del compuesto se administra al administrar una porción de la composición. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto mediante cualquier ruta apropiada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica, adaptada a una ruta tal, y en una dosis efectiva para el tratamiento proyectado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser administrados oralmente, mucosalmente, cutáneamente, rectalmente, pulmonarmente tal como por inhalación de roció, o parenteralmente incluyendo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intrasternalmente y por técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o liquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular de ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosis son tabletas o cápsulas.
Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, y comúnmente desde alrededor de 1 hasta 500 mg . Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, se puede determinar usando métodos de rutina y prácticas. La cantidad de compuestos los cuales se administran y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo y condiciones médicas del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particularmente empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente usando métodos estándar. Una dosis diaria de alrededor de 0.01 hasta 500 mg/kg, provechosamente entre alrededor de 0.01 y alrededor de 50 mg/kg, y más provechosamente alrededor de 0.01 y alrededor de 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiado. La dosis diaria se puede administrar en una hasta cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención ordinariamente se combinan con uno o más adyuvantes o "excipientes" apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran en una bases por dosis, los compuestos se pueden administrar con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol de polivinilo, para formar la formulación final. Por ejemplo, el o los compuestos activos y el o los excipientes se pueden entabletar o encapsular por métodos conocidos y aceptados para administración conveniente. Ejemplos de formulaciones apropiadas incluye, sin limitación, pildoras, tabletas, cápsulas de gel de cobertura suave y dura, trociscos, formas solubles oralmente y formulaciones de liberación controlada o retardada de estas. Particularmente, las formulaciones de cápsula o tableta pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como celulosa de hidroxipropilmetilo, como una dispersión con el o los compuestos activos. En el caso de soriasis y otras condiciones de piel, puede ser preferible aplicar una preparación cutánea de compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro veces al dia. Las formulaciones apropiadas para administración cutánea incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas apropiadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas apropiadas para administración a los ojos, oídos o nariz. Una dosis cutánea apropiada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrados una hasta cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración cutánea, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, de 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque esta puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con cualquier base de ungüento ya sea parafínica o una miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilén glicol, butano-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilén glicol y mezclas de estos. La formulación cutánea deseablemente puede incluir un compuesto, el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradotes de penetración termal incluyen DMSO y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por dispositivo transdermal. Preferiblemente la administración transdermal se realiza usando un parche ya sea del tipo de embalse y de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el embalse o las microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable del agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana . La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingrediente conocidos en una manera conocida. Mientras la fase puede comprender meramente un emulsificador, este puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificador con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsificador hidrofilico se incluye junto con un emulsificado lipofílico el cual actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir ambos un aceite y una grasa. Juntos, el o los emulsificadores con o sin el o los estabilizadores forman la asi llamada cera de emulsificación, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la asi llamada base de ungüento de emulsificación, la cual forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsificadores y estabilizadores de emulsificación apropiados para uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol de cetostearilo, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo, sulfato de laurilo de sodio, distearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La selección de aceites o grasas apropiadas para la formulación se base en lograr las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usen en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema preferiblemente debe ser un producto no graso, no teñido y lavable con consistencia apropiada para evitar fuga de los tubos u otros recipientes. Se pueden usar cadenas lineales o ramificadas, esteres de alquilo mono o dibásicos tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilén glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, los lípidos de punto de fusión alto tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales se pueden usar.
Las formulaciones apropiadas para administración cutánea para el ojo también pueden incluir gotas para ojos en donde los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en portadores apropiados, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos preferiblemente están presente en tales formulaciones en una concentración de 0.5 hasta 20%, provechosamente 0.5 hasta 10% y particularmente alrededor de 1.5% p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónica acuosa o no acuosa. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar de polvos o granulos estériles usando uno o más de los portadores o diluentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral o por el uso de otros agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol de bencilo, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores apropiados que incluyen solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (esto es, Captisol) , solubilización de cosolvente (esto es, propilen glicol) o solubilización micelar (esto es, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijados estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado soso, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Para administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en la forma de un aerosol con un inhalador que incluye aerosol de polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar por mezclado del fármaco con un excipiente sin irritación apropiado tal como mantequilla de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como preservativos, estabilizadores, agentes de humectación emulsificadores, soluciones amortiguadoras, etc. Las tabletas y pildoras adicionalmente se pueden preparar con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humectación, edulcorantes, sabor y perfume.
COMBINACIONES Mientras los compuestos de la invención se pueden dosificar o administrar como el agente farmacéutico activo único, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención o en conjunto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran simultáneamente o secuencialmente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición única. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se proyecta abarcar la administración de cada agente en una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se proyecta además para abarcar la co- administración de estos agentes en una manera simultánea sustancialmente, tal como en una cápsula única que tiene una relación fijada de estos agentes activos o en cápsulas separadas múltiples para cada agente. Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser en conjunto con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, asi como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos. Si se formula como una dosis fija, los productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los rangos de dosis aceptados. Los compuestos de las Fórmulas I y II también se pueden administrar secuencialmente con agentes anticáncer o citotóxicos conocidos cuando la formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes, simultáneamente o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de excisión quirúrgica seguida de ya sea radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consiste ya sea de agentes de alquilación de ADN, agentes de intercalación de ADN, inhibidores CDK, o tóxicos de microtúbulo. Las dosis de quimioterapia usadas están justo debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades que limitan la dosis comúnmente incluyen, nausea, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares. Existe un gran número de agentes antineoplásticos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, los cuales podrían ser seleccionados para el tratamiento de neoplasia por combinación de quimioterapia de fármaco. Los agentes antineoplásticos caen en categorías más severas, principalmente, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes de antimetabolito, antes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo de interferón y una categoría de agentes misceláneos. Una primera familia de agentes antineoplásticos, la cual se pueden usar en combinación con compuestos de la invención consiste de agentes antineoplásticos inhibidores de sintasa de timidilato de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásticos de antimetabolito apropiados se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de 5-FU-fibrinogen, ácido acantifólico, aminotiadiazol, sodio brequinar, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, citosina de ciclopentilo, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2' -furanidil) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, pirrolizina de isopropilo, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norespermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF Erbamont, trimetrexato, inhibidores de cinasa de tirosina, UFT de Taiho y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásticos, la cual se puede usar en combinación con compuestos de la invención consiste de agentes antineoplásticos de tipo alquilación. Los agentes antineoplásticos de tipo alquilación adecuados se pueden seleccionar, pero no se limitan al grupo que consiste de 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucil, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatin, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, citostatico de diplatino, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, ITI E09, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, estramustina de fosfato de sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatin, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatin, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, spiromus-tine, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatin y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásticos la cual se puede usar en combinación con los compuestos de la invención consiste de agentes antineoplásticos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásticos de tipo antibiótico apropiados se pueden seleccionar pero no se limitan al grupo que consiste de 4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azino-micin-A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatin-1, C-1027 de Taiho, calicemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinogen, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, cazusamicina, cesarirodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRl International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, tracina, tricrozarin A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos los cuales se pueden usar en combinación con compuestos de la invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásticos, que incluyen agentes de interacción de tubulin, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados pero no limitados del grupo que consiste de a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston AlO, antineoplaston A2 , antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarin, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boron-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorohidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorosulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 ICN, compuesto 4711 ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, datelliptinio, didemnin-B, éter de dihaematoporfirin, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel elliprabin, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas, ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, NMF-5N de grifolan, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucoregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianlna, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mopidamol de mitoquidona, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, ácidos N- (retinoil) amino, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-acilatadas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihaematoporpirina, ácido polipréico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexin I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictin-P, reteliptina, ácido retinóico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone- Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Stypoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, dismutasa de superóxido, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, teniposida, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraina, USB-006 Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y YM-534 de Yamanouchi. Alternativamente, los compuestos de la invención también se pueden usar en coterapias con otros agentes antineoplásticos, tales como acemanan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, diftitox de denileucina, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, HIT diclofenaco, alfa interferón, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, beta epoetina, fosfato de etoposida, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, zogamicina de gemtuzumab, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, imiquimod, alfa interferón, alfa interferón natural, alfa-2 interferón, alfa-2a interferón, alfa-2b interferón, alfa-Nl interferón, alfa-n3 interferón, alfacon-1 interferón, alfa interferón natural, beta interferón, beta-la interferón, beta-Ib interferón, gamma interferón, gamma-la interferón natural, gamma-Ib interferón, beta interleucina-1, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, alfa interferón de leucocito, leuprorelina, levamisol + fluorouracil, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostima, ARN de doble hebra conincididas, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostima, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstima, nedaplatina, nilutamida, noscapina, proteína de estimulación de eritropoiesis novedosa, NSC 631570 de octreotida, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, alfa-2b peginterferón, pentosan de polisulfato sódico, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal de antitimocito de conejo, alfa-2a interferón de polietilén glicol, porfimero de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicaso, etidronato de renio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirán, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasin, alfa tirotropina, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor alfa de necrosis de tumor natural, ubenimex, vacuna de cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisato de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalámero, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorecherche) , eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDOl (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, immunogén de gastrina 17, terapia de gen HLA-B7 (Vical), factor de estimulación de colonia de macrofago de granulocito, diclorohidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastato, IM 862 (Cytran), interleucina-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistima, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira) , cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fc MAb (Medarex) , idiotípico 105AD7 MAb (CRC Technology) , idiotípico CEA MAb (Trilex) , LYM-1-yodo 131 MAb (Techniclone) , mucina epitelial polimórfica de itrio 90 MAb (Antisoma) , marimastato, menogaril, mitumomab, motexafin de gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteina P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastato, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira) , vacuna de melanoma (New York University) , vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna de oncolistao de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar. Alternativamente, los compuestos de la invención también se pueden usar en coterapias con otros agentes antineoplásticos, tales como otros inhibidores de cinasa que incluyen inhibidores p38 e inhibidores CDK, inhibidores TNF, inhibidores de proteasas de metalomatriz (MMP) , los inhibidores COX-2 que incluyen celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, NSAID's, inhibidores mímicos de SOD o inhibidores avß3. La descripción anterior se ilustra meramente de la invención y no se pretende para limitar la invención para describir los compuestos, composiciones y métodos. Las variaciones y cambios, los cuales son obvios para un experto en la técnica, se pretende que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención, lo cual se define en las reivindicaciones anexas. De la descripción anterior, una persona de experiencia ordinaria en la técnica puede acertar fácilmente las características esenciles de esta invención, y sin departir del espíritu y alcance de la misma, se pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptar los diversos usos y condiciones. Todas las patentes y otras publicaciones recitadas en la presente incorporadas como referencia en su totalidad. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

  1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. El compuesto caracterizado porque de la fórmula I: o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco del mismo, en donde A1 es CR5 o N; uno de A2 y A3, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, (CR 53pR6°,) , C(O), NR6, O, S, S (O)
  2. S02; R1 es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7,
  3. NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR C(S)R8, NR7C (0) NR7R8, NR7C ( S) NR7R8, NR7(COOR8) , OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NR7S(0)2R7,
  4. S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NRR8, OC(0)NR7R8, S(0)2R?, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C-?o, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R3 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el sistema de anillo es substituido independientemente con uno o más substituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR^R11, OR10, SR10 OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)RX1 C(NCN)RX1, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10 C(0)C(0)Rn, OC(0)Rlx, COOR11, C(0)SRu, C(O)NR10R10 C(S)NR10R10, CÍOJNR^R11, CÍSJNR^R11, OC (O) NR^R11, NR10C(O)R10 NR10C(0)R , NR10C(S)R10, NR^CÍSJR11, NR10C (O) NR10R10
  5. NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C ( S ) NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10(COORn) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11,
  6. NR10C(O)C(O)NR10Rn, S(0)2R10, S(0)2R , S (O) 2NR10R10, S (O)2NR10R11, NR10S (O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2R ; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, NR7R7, NR7R8, CN, OR7, SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4-?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R6 es H, CN o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C_ ?o, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R7 es H, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_ ?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, 0C(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxi C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0, cicloalquenilo C4-?0, alquilamino V-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo Ci-io y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1- 3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0 o cicloalquenilo C4-?0, cada uno de los alquilo C?-?0 alquenilo C2_ ?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-?0 y cicloalquenilo C4-?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR1C(0)NR12R12, NR12(COORn) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRUR12, OC(0)NR12R12, S(0)2R , S(0)2R12, S (O) 2NRUR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR1 S(0)2Rn ó NR12S(0)2R12; R11 un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C_?o, alquilamino C?_?o, dialquilamino Ci-io, alcoxilo C?-?o ó tioalquilo Ci-io, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR1R15, NR1C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 Ó NR15S (0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o tricíclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C_?o, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C?_?o o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición de que (1) cuando R1 es NR7R8, R8 no es un fenilo substituido o no substituido o un heterociclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (2) cuando R2 es NR7R7, cada R7, independientemente es H; (3) cuando R3 es arilo substituido o heteroarilo substituido, los substituyentes no son halo, N-alquilo, N-dialquilo, N-diarilo, N-diheteroarilo, OH, O-alquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, SH, S-alquilo, S-arilo o S-heteroarilo; (4) cuando A2 es N y A3 es CH, luego R4 no es halo, hidroxilo, NH2, o un mono- o di-alquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo, o arilamina substituida; o (5) cuando cada uno de A1, A2 y A3 es independientemente CR5, luego no más de dos de R2, R4 y R5 es NRR8 o alquilo-C?_2-R8. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A1 es N. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A2 es N. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque cada uno de A1 y A2, independientemente, es N. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque cada uno de A1 y A3, independientemente, es N . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, C(0)R8, C(0)NR7R7, NR7C(0)R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, o NR7S(0)2R8; y R3 como fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1-3 substituciones de R16. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con y 1-2 substituciones de R10 y 1 substitución de R11. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque B es un enlace directo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; R2 es H; y R3 es un fenilo opcionalmente substituido, naftilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es NR7R7 o NR7R8 y R3 es fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1-3 substituciones de R16. 11. El compuesto caracterizado porque es de la fórmula I: o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco del mismo, en donde A1 es CR5 o N; uno de A2 y A3, independientemente, es CR5 o N; B es un enlace directo, ;CR5R6) , C(O) NR° O, S, S(O)
  7. S02; R1 es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, 0C(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7,
  8. NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7) , OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C ( S ) NR R8, NR7(C00R8) , OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8;
  9. R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo Ci-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C-?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R3 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde el sistema de anillo es substituido independientemente con uno o más substituyentes de R10, R11, R16, NR10R10, NR^R11, OR10, SR10 OR11, SR11, C(0)R1(}, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)R C(NCN)R , C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C (O) SR10 CÍOVÍOIR11, OC(0)R , COOR11, C(0)SRu, C(O)NR10R10 C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, OC (O) NR10R , NR10C(O)R10 NR10C(O)Rn, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10 NR10C (OJNR^R11, NR10C ( S ) NR10R10, NR10C ( S ) NR10R , NR10(COOR10)
  10. NR10(COORn) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C (O) C (O) R11,
  11. NR10C(O)C(O)NR10R , S(0)2R10, S(0)2Rn, S (O) 2NR10R10, S (O)2NR10R11, NR10S (O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2R ; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, NR7R7, NR7R8, CN, OR7, SR7, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7(COOR7), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?0 o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo Ci-io, alquenilo C2-o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R5 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, SR7, OR7, C(0)R7, COOR7, OC(0)R7, NR7R7, NR7R8, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)NR7R8, S(0)NR7R8, S(0)2NR7R8, NR7S (O) NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o y cicloalquenilo C4_?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R6 es H, CN o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_ ?o, cicloalquilo C3-?0 o cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3- ?o y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R8 ó R9; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NRC(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C-?0, alquilamino V-io, dialquilamino Ci-io, alcoxi C?-?o, tioalcoxilo C?-?o o un sistema de anillo triciclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino Ci-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?o y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRnR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)R , COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR R12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NRnR12, NR12S(0)2NR12R12, NR12S (O) 2R , NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2Rn ó NR12S(0)2R12; R11 un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino V-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10 ó tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(C00R15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR1R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o tricíclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?_?0, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10 o tioalcoxilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es biciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo; con la condición de que (1) cuando R1 es NR7R8, R8 no es un fenilo substituido o no substituido o un heterociclo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; (2) cuando R2 es NR7R8, R7 y R8 son H; (3) cuando A2 es N y A3 es CH, luego R4 no es halo, hidroxilo, o un mono- o di-alquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo, o amina substituida con arilo; o (4) cuando cada uno de A1, A2 y A3 es, independientemente, CR5, luego no más de dos de R2, R4 y R5 es NR7R8 o alquilo-C?_2-R8.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque al menos uno de A1 y A2 es N; B es un enlace directo; R2 es H; y R3 es fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R10, R11, R15, NR10R10, NR10Rn, OR10, SR10, OR11, SR11, C (O) R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)Ru, C(S)Rn, C(NCN)Rn, C(0)C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Ru, C(S)NR10Rn, OC (O) NR10RU, NR10C(O)R10, NR10C(O)Ru, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10 (COOR11) , NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)Rn, NR10C (O) C (O) NR^R11, S(0)2R10, S(0)2Rn, S (O)2NR10R10, StOzNR^R11, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 NR )10Sc (0)2R , con la condición de que al menos un substituyente en R3 es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Ru, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)R11, NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10R , NR10C (S) NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S(O) 2NR10R10, S(O) 2NR10Rn, NR10S (O)2NR10Rn, NR10S(O)2R 10 NR10S(O)2Rn.
  13. 13. El compuesto caracterizado porque es de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 11: en donde A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; B es un enlace directo, (CR5R6)m, C(O), NR6, O, ó S; R1 es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8, SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S)R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NR7C(S)R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C ( S ) NR7R8, NR7(COOR8), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NRS(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, ó cicloalquilo C3_?0; R3 es fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R10, R11, R15, NR10R10, NR10RU, OR10, SR10, OR11, SR11, C(0)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(0)R , C(S)Rn, C(NCN)R , C (O) C (O) R10, OC(0)R10 COOR10, C(0)SR10, C(0)C(0)R , OC(0)Rn, COOR11, C(0)SRn C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, OC(O)NR10R NR10C(O)R10, NR^CtOJR11, NR10C(S)R10, NR10C(S)Rn, NR10C (O) NR10R10 NR10C(O)NR10Ru, NR10C (S) NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10(COOR ) NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)Rn, NR10C (O) C (O) NR10Rn, S(0)2R10 S(0)2Rn, S (O)2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S (O) 2NR10R11, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2R11 r con la condición de que al menos un substituyente en R3 es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R , C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C(O)NR10R10, NR10C (O) NR10Rn, NR10C ( S ) NR10R10, NR10C(S)NR10Rn, NR10(COOR10) , NR10 (COOR11) , OC (O) NR10Rn, S(0)2RU, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10Ru, NR10S (O) 2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S(O)2Rn; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)R7, NR7C(0)R8, alquilo Ci-10, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?0 o cicloalquilo C3-?0; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, SR7, OR7, NR7R7, NR7R8, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3_?o; R6 es H, CN o alquilo C?-10; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4_?0, cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9 o un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?-?o, dialquilamino C?_?0, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?-?o o un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monocíclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, en donde cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?o y el anillo del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietil amina, propilamina, isopropilamina, dipropil amina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_ 10 cicloalquenilo C4_?o, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16 NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR1 C(0)Rn C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NR1XR12 , NR12C (O) NR12R12 NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR1XR12, OC(0)NR12R12 S(0)2R11, S(0)2R12, S (0)2NR R12, S (O) 2NR12R12, NR12S (O) 2NR1XR12 NR12S (0)2NR1 R12, NR12S (0)2R11, NR12S (O ) 2R12 , NR12S(0)2R11 ó NR12S (0)2R12; R11 es un sistema de anillo tricíclico de 7-14 miembros o biciclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1- 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R12, R13, R14 ó R15; R12 es H, alquilo C?-?o, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino V-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR1 C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR1 R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15(COOR15) OC(0)NR1 R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR1 S (0)2NR1 R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es un sistema de anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-8 miembros o tricíclico de 7-14 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, monociclico de 5-8 miembros saturado o parcialmente o completamente insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y en donde cada uno de los anillos del sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2- 10, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C _?0, alquilamino C?_ ?o, dialquilamino Ci-io, alcoxilo C?_?o o tioalcoxilo C?_?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  14. 14. El compuesto caracterizado porque es de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 11: en donde A1 es N; A2 es CR5 o N; A3 es CR5; B es un enlace directo, C(O), NR6, O, ó S; R1 es N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7; SR7, OR8; SR8, C(0)R7, OC(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NRC(S)R7, NR7C (O) NR7R7 , NR7C ( S ) NR7R7 , NR7(COOR7), OC(0)NR7R7, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R8, NRC(S)R8, NR7C (0)NR R8, NR7C ( S ) NR7R8 , NR7(C00R8), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S (O) 2NR R7 , NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7R8, NR7S (0)2NR7R8 ó NR7S(0)2R8; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C (O ) NR7R8 , S(0)2R7, S(0)2NR7R8, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3-?0; RJ es en donde A4 es CR3b o N; cada uno de A5, A6, A7 y A8 es independientemente CR 3a N; cada uno de A3 y A ,110U es independientemente CR3b o N; cada uno de X1 y X2 es independientemente CR3a o N; cada uno de X y X es independientemente CR o N; Y es CR3bR3c, NR3c, O u S; y Z es CH o N; R ,3jaa es C(0)R ,10U, 0C(0)R ,110U, COOR 1x0?, C(0)R ,1u1, OCfOJR11, COOR11, C(0)SR10, C(0)SRn, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, CfOJNR^R11, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)Rn, NR10C(0)NR10R10, NR^CÍOÍNR^R11, NR10C (S) NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR ,1l0u(COOR ,1l0u,) , NR ,1'0VCOOR ,1111) , OC (O) S(0)2RV S (O) 2NR >110UnR110U, S ( O ) 2NR10Rn , NR10S ( O ) 2NR10R11 , NR10S ( O ) 2R10 ó NR10S ( O ) 2R1 X ; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3_?0; y R3c es H, CN o alquilo C?_?0; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NRC(0)R7, alquilo Ci-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3-10; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C1-10, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3-10; R6 es H, CN o alquilo C1-10; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10 o cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4_?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NRR9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_ ?o, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxilo V-io, tioalcoxilo C?_?0 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C?_?0, alquilamino V-io, dialquilamino Ci-io, alcoxilo Ci-io, tioalcoxilo C?_?0 y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4-?o, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0 y cicloalquenilo C4-?0 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Ru, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)R , C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NR R12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S(0)2NRnR12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR1 S(0)2Rn ó NR1S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2 , 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?-?o, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?0, alcoxilo C?-?o o tioalquilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C (O) R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C (O) NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR1 S(0)2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C1-10, dialquilamino V-10, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo V-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo biciclico de 6-12 miembros o monociclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilainino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque tiene la fórmula II II en donde A2 es CR5 o N; R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7 , SR7b, C(0)R7b, COOR7b, C(0)NR7aR7b, C(0)NR7bR8, S(0)2R7b, S(0)2NR7bR8, alquilo Ci-?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3_?o; R3 es en donde Y es NRJ S u O; R3a es C(0)R10, OC(0)R10, COOR10, C(0)Rn, OCÍOJR11, COOR 11 C(0)SR ,110U, C(0)SR ,1n1, C(0)NR 1l0uDR1?0?, C(S)NR ,110UrR,110U, C(0)NR ,110UnRll C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S)R10, NR10C(O)Rn, NR10C(S)R NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C (S) NR10R10, NR10C ( S ) NR10Rn NR10(COOR10) , NR10(COORn) , OC (O) NR10Rn, S(0)2Rn, S(O)2NR10R10 S(O)2NR10Rn, NR10S (O)2NR10Rn, NR10S(O)2R10 ó NR10S (O) 2Rn; R3b es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?-?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?o o alcoxilo Ci-io; R3C es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?-?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o o alcoxilo Ci-io/ R3d es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?0 o alcoxilo C?-?o; y alternativamente, R3c y R3d se tomaron juntos formando un anillo de 5 ó 6 miembros formados de átomos de carbono y opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, oxo, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0 o alcoxilo C?_?0; R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R8, OR7; SR7, C(0)R7, alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o o cicloalquilo C3-?0; R5 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o alcoxilo Ci-io R6 es H, CN o alquilo C?-?0; R7a es H, C(0)R8, COOR8, C (O) R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-?o, cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C_?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)R9, OC(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S(0)2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R7b es H, CN, haloalquilo o alquilo Ci-io; alternativamente, R7a y Rb tomados juntos forman un anillo saturado o parcialmente o completamente insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o, cicloalquenilo C4_?o, alquilamino C?-?o, dialquilamino V-io, alcoxilo V-io, tioalcoxilo C?_?o o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C_?o, alquilamino V-io, dialquilamino V-io, alcoxilo C?-?o, tioalcoxilo C?_?0 y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, N02, alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-?o o cicloalquenilo C4-?0, cada uno de los alquilo C?_?0, alquenilo C2-?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3_?o y cicloalquenilo C4-?o opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16, NRUR12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(0)Rn, OC(0)Rn, COOR11, C(0)R12, OC(0)R12, COOR12, C(0)NRnR12, NR12C(0)Rn, C(0)NR12R12, NR12C(0)R12, NR12C (O) NRnR12, NR12C(0)NR12R12, NR12 (COOR11) , NR12 (COOR12) , OC (O) NRnR12, OC(0)NR12R12, S(0)2Rn, S(0)2R12, S (O) 2NRnR12, S (O) 2NR12R12, NR12S (0)2NR11R12, NR12S (0)2NR12R12, NR12S (O) 2Rn, NR12S (O) 2R12, NR12S(0)2RU ó NR12S(0)2R12; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1,3- benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo C?_?o, alquenilo C2_?o, alquinilo C2-?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino C1-10, alcoxilo C?_?0 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15 NR15C(0)NR1R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR1R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S (0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?_?0, dialquilamino V-io, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo C?_?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-5 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monociclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y son opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado porque R2 es H, N02, CN, OR7b, SR7b, alquilo C?_?0 o cicloalquilo -3-10' RJ es en donde R3a es C(0)R10, COOR10, C(0)Rn, COOR11, C(0)SR10, C(0)SR , C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10Rn, C(S)NR10Rn, NR10C(O)R10, NR10C(S; R 10 NR10C(O)Rn, NR10C(S¡ R 11 NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10Rn, NR10C(S)NR10R10, NR10C (S) NR10Rn, NR10 (COOR10) , NR10(COORn) , S(0)2Rn, S(O)2NR10R10, S (O) 2NR10Rn, NR10S (O) 2NR10R11, NR10S(O)2R10 ó NR10S(O)2Ru; R3b es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R3c es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R3d es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, CN, N02, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; R4 es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo; R5 es H, F, Cl, Br, I, CF3, CF2CF3, OCF3, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo; R6 es H, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-butilo; R7a es H, C(0)R8, COOR8, C(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, alquilo Ci-?o, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0 o cicloalquilo C3_?0, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2-?0 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente comprende 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y son opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, C(0)R9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, NR9C(0)R9, NR9C(0)NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9, R8 ó R9; R7b es H; R8 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, en donde el sistema de anillo es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(0)R9, fenilo, piridilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, piperazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo y dioxozinilo, cada uno de los alquilo V-io, alquenilo C2_?o, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-?0, alquilamino V-io, dialquilamino V-io, alcoxilo V-io, tioalcoxilo C?-?o y el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, SH, tiometilo o tioetilo; cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes de R11, R12 ó R16; R11 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, dihidro-indenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, 2, 3-dihidroindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, imidazo-piridinilo, purinilo, benzotriazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; alternativamente, R10 y R11 tomados juntos forman un anillo parcialmente o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo Ci-io, alquenilo C2-?0, alquinilo C2_?o, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-?o, alquilamino C1-10, dialquilamino V-io, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1 R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR1 R15, C(0)NR15R15, NR1 C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C(0)R15, NR15C(0)NR1 R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14 ) , NR15 (COOR15) , OC(0)NR1 R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S (O) 2NR1 R15, S (0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR14S(0)2R14 ó NR15S(0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzoxazinilo, 1 , 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3_?0, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-io, dialquilamino C?-?o, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo C?_?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutil o un sistema de anillo bicíclico de 6-12 miembros o monocíclico de 5-8 miembros parcialmente o completamente saturado o insaturado, el sistema de anillo formado de átomos de carbono opcionalmente incluyendo 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y son opcionalmente substituidos independientemente con 1-5 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque R11 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxo-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, oxo-tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo, tieno-pirazolilo, tetrahidropentapirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R12, R13, R14 ó R16; R12 es H, alquilo V-io, alquenilo C2_?0, alquinilo C2_?0, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino V-10, dialquilamino C1-10 o alcoxilo C?_?0, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R13, R14, R15 ó R16; R13 es NR1 R15, NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14 OC(0)R14, COOR14, C(0)R15, OC(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15 C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(0)R15, NR15C (O) R15 NR15C(0)NR14R15, NR15C(0)NR15R15, NR15 (COOR14) , NR15(COOR15) OC(0)NR14R15, OC(0)NR15R15, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NR14R15 S (0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR14R15, NR15S (O) 2NR15R15, NR1 S (O) 2R14 ó NR15S(0)2R15; R14 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-benzodioxolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R15 ó R16; R15 es H o alquilo C?_?0, alquenilo C2_?0, alquinilo C2-?0, cicloalquilo C3_?o, cicloalquenilo C4_?0, alquilamino C?-?o, dialquilamino C?-?o, alcoxilo C?_?0 o tioalcoxilo C?-?o, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de R16; y R16 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo o un sistema de anillo seleccionado de fenilo, piridilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciciohexilo, el sistema de anillo opcionalmente substituido independientemente con 1-3 substituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se selecciona de: N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3-cloro-2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil ) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( l-metil-4-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3-tiofencarboxamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (N,N-dimetilglicil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 3- ( ( (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) carbonil) amino¡ 2, 6-difluoro-N-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-4- (1-pirrolidinil) -3- (1-pirrolidinilcarbonil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4-metil-3- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( (N,N-dietilglicil) amino) -2-metilfenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (1- (N, N-dietilglicil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 3-dimetil-l- (4-morfolinilacetil) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbenzoato de fenilmetilo; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- ( 6-cloro-3-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (ciclopropiletinil) -3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-bromo-3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (feniletinil) -3-(trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (3- (trifluorometil) fenil ) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( (2,2,2-trifluoroetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( (3-(dimetilamino) propil) oxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, -bis (metiloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- ( (dietilamino) sulfonil) -2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 3-diclorofenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 6-bis (metiloxi) -3-piridinil) - 4-metilbenzamida; N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2-amino-6-quinazolinil) - -metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( (3- (4-meti1-1-piperazinil) propil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2,2,3, 3-tetrafluoro-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) benzamida; 3- (7-isoquinolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (l-hidroxi-7-isoquinolinil) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (7-isoquinolinil) -N- (2- (1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( 1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) enzamida; 3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 5-bis (trifluorometil) fenil) - 4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 5-bis (1, 1-dimetiletil) fenil) - 4 -metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (4-morfolinil) -5-(trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( 1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- ( trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (1-metiletil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( (3R) -l-metil-3-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (2- (dimetilamino) -1, 1-dimetiletil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (2- (dimetilamino) -1, 1-dimetiletil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metil ( (3S) -1-metil- 3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2- (2- (dimetilamino) -1, 1-dimetiletil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (metil ( (3R) -l-metil-3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (4-metil-l-piperazinil) -5- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (1, 1-dimetiletil) fenil) 4-metilbenzamida; 3- (2, 4-diaminopirido[2, 3-d] pirimidin-6-il) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (2- ( 1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil ) - 2-fluorobenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (2- (dimetilamino) etil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (2- (metil ( (3R) -1-metil-3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (1-metiletil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (2- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3S) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (4- (dimetilamino) -1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (1, 1-dimetiletil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (1, 1-dimetiletil) fenil) - 2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5-etinilfenil) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluoro-5- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (pentafluoroetil) fenil ; 2-fluorobenzamida; 6- (2, 6-dimetilfenil) -2-quinazolinamina; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1, 1-dimetiletil) fenil) benzamida; 6- (2, 6-bis (metiloxi) fenil) -2-quinazolinamina; N- (3- (1, 1-dimetiletil) fenil) -3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-bis (metiloxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N-(3-( (1,1,2,2-tetrafluoroetil)oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -lH-pirazol- 3-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3-clorofenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-bromo-2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) fenil) -2-fluorobenzamida ; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2-tiofencarboxamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (l-metil-4-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2-tiofencarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -3-tiofencarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (2- (dimetilamino) etil) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metilfenil) -N' - (3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil) urea; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-cloro-2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) fenil) -2-fluorobenzamida ; 4-metil-3- (2- (4-metil-l-piperazinil) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metilfenil) -N' - (5-cloro-2- (metiloxi) fenil) urea; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2-piridincarboxamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( ( (3-(dimetilamino) propil) (metil) amino) sulfonil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 2-piridincarboxamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 2-tiofencarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 3-tiofencarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 2- (metiloxi) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-cloro-N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-cloro-2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-bromo-N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2, 3-bis (metiloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (metiloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-ciclopropil-2- ( (3-(dimetilamino) propil) (metil) amino) fenil) -2-fluorobenzamida ; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2, 3-bis (metiloxi) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-carboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -3-bromo-N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2- (metiloxi) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (2- ( (3-(dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2- (metiloxi) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-3-piridincarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2, 3-bis (metiloxi) -N- (3- ( (4-metil- 1-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 1- (4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metilfenil) -3- (3-(trifluorometil) fenil) -2-imidazolidinona; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (metiloxi) -N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -N' - (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) urea; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -NI- (3-fluorofenil) urea; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi ) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (metiloxi) -N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2, 3, 4-tris (metiloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 2,3, 4-tris (metiloxi) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) • 2- (etiloxi) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -2, 6-bis (metiloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2- (dimetilamino) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (4- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -N' - (3-fluorofenil) urea; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 2, 6-bis (metiloxi) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3- (1-metiletil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -2, 3-diclorobenzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -3, 5-bis (metiloxi) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -3- (1-metiletil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -2- (4-metil-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluorofenil) -2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (1, l-dioxido-4-tiomorfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N-fenilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (feniloxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 4-bis (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclohexil-4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-piperidinil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopentil-4-metilbenzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -4-metilfenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (l-metil-4-piperidinil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (4-metil-l- piperazinil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-6- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3-cloro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-quinolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (8-quinolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5, 6-bis (metiloxi) -1, 3-ciclohexadien-1-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-cloro-6- (metiloxi) -1, 3-ciclohexadien-1-il) -4 -metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -4 , 5-dimetilfenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (6- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -4- (trifluorometil) fenil) - -metilbenzamida ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (4-cloro-2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' - (3- (trifluorometil) fenil) urea; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (fenilmetil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbenzamida ; N- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) ~3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-ß-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' -fenilurea; N- (3- ( 2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' - (4- (feniloxi) fenil) urea; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' -(3,5-bis (metiloxi) fenil) urea; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-piridinilmetil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-piridinilmetil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (IR) -1-feniletil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (3- ( trifluorometil) fenil) metil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-bis (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metilsulfanil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' - ( fenilmetil) urea; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' - (3- (trifluorometil) fenil) tiourea; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -N' -feniltiourea; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (pentafluoroetil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenilcarbamato de 3- (trifluorometil) fenilo; N- (6- (2-meti1-5- ( ( fenilcarbonil) amino) fenil) -2-quinazolinil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3-(trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-3- ( trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (1S) -1-feniletil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- ( (IR) -2- (dimetilamino) -1-feniletil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (IR) -2- (4-metil-l-piperazinil) -1-feniletil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -4- (1, 1-dimetiletil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-diclorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-fluoro-3- ( trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -4- ( (trifluorometil) oxi) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 5-diclorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-dic1orobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-metil-3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-naftalencarboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -1-naftalencarboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-carboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -5, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftalencarboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3- (1, 1-dimetiletil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2, 3-dicloro-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -N' - (3- (trifluorometil) fenil) urea; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3-cloro-2- fluorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3-fluoro-2- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -1-benzofuran-2-carboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -1, 3-dimetil-lH-tieno[2,3-c] pirazol-5-carboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (trifluorometil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (trifluorometil) fenil) -N' - (3- ( trifluorometil) fenil) urea; 2, 3-dicloro-N- (4-metil-3- (2- ( (2- ( -morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) benzamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3- ( trifluorometil) bencenosulfonamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (1S) -1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 3-dimetil-4- (metiloxi) fenil) - 4-metilbenzamida; N- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-7-il) -3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( l-metil-lH-indol-4-il) benzamida; N, N' -bis (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) urea; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (metiloxi)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (1-metil- 4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2,1, 3-benzoxadiazol-4-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (2-cianoetil) -2,4,5,6-tetrahidrociclopenta [c]pirazol-3-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( (3- (dietilamino) propil ) oxi) - 3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (4- orfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (3- (2-oxo- 1-pirrolidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( ( (l-etil- -piperidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 6- (2, 6-dimetilfenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 6-dimetilfenil) -N- (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) -2- quinazolinamina; 6- (2, 6-dimetilfenil) -N- (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) -2-quinazolinamina; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-4-metil-N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida; 2-fluoro-4-metil-5- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) enzamida; 5- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -2-fluoro-4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( (1-metil-4-piperidinil) oxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4 , 4 -dimetil-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4 , -dimeti1-1, 2,3, 4-tetrahidro- 7-quinolinil) -4-metilbenzamida ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4 , 4-dimeti1-1, 2, 3, 4-tetrahidro- 7-isoquinolinil) -4-metilbenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (4- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4, 4-dimeti1-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-ciclohexilfenil) -2-fluorobenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-fluoro-N- (4- (4-morfolinil) fenil) benzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2-fluorobenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-N- (4- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-N-ciclopropilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-N- ( 1-metiletil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (4- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (3-metil-4- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (4- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (3-cloro-4-metilfenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N-ciclopropilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -5- (dimetilamino) -1-naftalensulfonamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -4- (1, 1-dimetiletil) benzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -5-metil-3-isoxazolcarboxamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3, 4-difluorobenzamida; N- (5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) ciclopropanocarboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-clorofenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N' - (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-clorofenil) -N, N-dimetilurea; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-clorofenil) -4- (1, 1-dimetiletil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-clorofenil) -4- (dimetilamino) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-clorofenil) -3- ( (trifluorometil) oxi) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-4-metilfenil) -4- (trifltiorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-4-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-4-metilfenil) -3-clorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-4-metilfenil) -4-clorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-4-metilfenil) -4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4- (metiloxi) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (1-metiletil) benzamida; 7-(2-metil-5-( ( (3- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) fenil) -3-isoquinolinacarboxilato de etilo; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (dimetilamino) etil) -4-metilbenzamida; ácido 7-(2-metil-5- ( ( (3- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) fenil) -3-isoquinolinacarboxilico; N- (2- (dimetilamino) etil) -7- (2-metil-5- ( ( (3- ( trifluorometil) fenil) amino) carbonil) fenil) -3-isoquinolinacarboxamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (1-metilpropil) benzamida; 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -3-isoquinolinacarboxilato de etilo; ácido 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -3-isoquinolinacarboxilico; N-ciclobutil-4-metil-3- (2- ( (2- ( -morfolinil) etil) amino) -6- quinazolinil) benzamida; 7- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -N- (2- (dimetilamino) etil) -3-isoquinolinacarboxamida; 3- (2-aminopirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida; 4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N-fenilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5-etinilfenil) -4-metilbenzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( ( (etilamino) carbonil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( ( (etilamino) carbonil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (1-metiletil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (etiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2- (dimetilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- (dimetilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2-fluoro-5- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (3-(trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluoro-5- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2-(metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 5-bis (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2- ( trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-fluoro-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -1-metil-lH-indol- 2-carboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2,4-bis (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-difluorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 5- bis (metiloxi) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 4-dimetilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-cloro-3-(trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-dimetilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -4-cloro-2- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (metiloxi) fenil) -1-metil-lH-indol-2-carboxamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-cloro-3-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-cloro-3-fluorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4- (metiloxi) fenil) -2-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3-cloro-2, 4-difluorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-difluoro-4- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2, 3-difluoro-4-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -2-fluoro-3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -2, 3-diclorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-fluorofenil) -2-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-fluorofenil) -2, 3-diclorobenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-clorofenil) -2-fluoro-3-(trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-clorofenil) -2, 3-diclorobenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-fluoro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil) -4-fluorobenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (feniloxi) fenil) benzamida; 3- (4- ( ( (1E) - (dimetilamino) metilidene) amino) -6-quinazolinil)- 4-metil-N- (4- (feniloxi) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N-fenilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3-bromofenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (4-morfolinil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (4-morfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (dimetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- ( -amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopentyl-4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 3-dimetilfenil) -4- metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 5-bis (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (ciclopropilmetil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (1-metiletil)oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 4-dimetil-5-isoxazolil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 4-bis (metiloxi) -5- ( (3- (4-metil-1-piperazinil) propil) oxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (4, 5-dimetil-3-isoxazolil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (fenilmetil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-5- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- piridinilmetil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-piridinilmetil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (1, 1' -bifenil-3-il) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-metil-5-isoxazolil) benzamida; 3- ( -amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-( (1,1,2,2-tetrafluoroetil) oxi) fenil) benzamida; 3- (4-amino-ß-quinazolinil) -N- (5-ciclohexil-2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) fenil) 4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-metil-5-isoxazolil) benzamida; 3- ( -amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) fenil) 4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-cloro-5- (trifluorometil) -3-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (1, 3-tiazol-2-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- ( 5-bromo-2-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (6- (4-morfolinil) -3-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-quinolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (6-quinolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-cloro-4-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-naftalenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4, 5-dihidro-l, 3-tiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbencenocarbotioato de S- (4 , 5-dihidro-l, 3-tiazol-2-il) ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-etil-l, 3, 4-thiadiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4-metil-2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4-etil-2-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4-metil-l, 3-tiazol-2- il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-cloro-l, 3-benzoxazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5- (trifluorometil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (3-piridinil) etil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-metil-3-isotiazolil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (trifluorometil) -2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-dicloro-2-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -3-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4, 5-dimetil-l, 3-tiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4-metil-l, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (6- (etiloxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-nitro-l, 3-tiazol-2-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (6-fluoro-l, 3-benzotiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) -1, 3-tiazol- 2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-yodo-2-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (1-metil-lH-benzimidazol-2-il) benzamida; N- (2-acetil-3-tienil) -3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-bromo-l, 3-tiazol-2-il) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- ( (6- (trifluorometil) -3-piridinil) metil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (fenilmetil) oxi) -2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-4- (1-pirrolidinil) -3- (1-pirrolidinilcarbonil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (6- (trifluorometil) -2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5- (trifluorometil) -2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3-hidroxi-2-piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, -difluorofenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (3- (1- piperidinil) propil) oxi) -2-piridinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3-cianofenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -2 -piridinil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (metiloxi) -1, 1' -bifenil-3-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5-cloro-2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( (fenilamino) carbonil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metilsulfanil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-5-metilfenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 5-bis (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -2-cloro-N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-fluoro-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3, 5-bis (metiloxi) fenil) -5-bromobenzamida ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-bromo-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -5-cloro-N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (2- ( 1-pirrolidinil) -5-(trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (2- ( 1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-cloro-N- (2- (4-morfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (4 -amino-6-quinazolinil) -N- (3- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metil ( (3S) -1-metil- 3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluoroitietil) fenil) benzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 4-metilbenzamida; 3- (4-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) benzamida; N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -3- (metiloxi) benzamida; N- (3- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -4-(trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( trifluorometil) fenil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (4-morfolinil)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 2- ( ( ( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) metil) -1-piperidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (4-metil-l-piperazinil) -6-quinazolinil) benzamida; 4- (2- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) etil) -1-piperazinecarboxilato de 1,1- dimetiletilo; 4 -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metil-3- (2-(metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; N- ( -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; -meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (3-metil-4- ( 1-metiletil) fenil) benzamida; N- (4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida; 2, 3-dicloro-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 2-fluoro-N- (4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin- 6-il) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4 -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2-fluoro-N- ( -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin- 6-il) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 4- (1, 1-dimetiletil) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- ( 4- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; N- (3- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -2, 4-bis (trifluorometil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-carboxamida; 3-cloro-2-fluoro-N- ( -meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 3-fluoro-N- ( -meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin- 6-il) fenil) -2- (trifluorometil) enzamida; 2-cloro-3-fluoro-N- ( -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 2-cloro-3-meti1-N- (4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 2, 3-difluoro-N- (4 -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -4- (trifluorometil) benzamida; 2, 3-difluoro-4-meti1-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- ( 3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (2- metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2, 3-diclorofenil) -2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- ( 3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; N- ( -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -4- (trifluorometil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N- (2-piridinilmetil) benzamida; N- (2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 2,2-difluoro-N- (4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -1, 3-benzodioxol-4-carboxamida; N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metiloxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( ( ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) amino) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( ( ( (2- (dietilamino) etil) amino) carbonil) amino) -3- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (4- ( ( ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) amino) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- ( ( ( (2- (dietilamino) etil) amino) carbonil) amino) -3-(trifluorometil) fenil) - -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) -N- (3- ( ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( ( (2- (dietilamino) etil) amino) carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (3- ( ( (2- (dietilamino) etil) amino) carbonil) -5- ( trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; N- (5- ( (dietilamino) sulfonil) -2- (metiloxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) -3, 4, 5-tris (metiloxi) benzamida; N- ( -metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -3, 4, 5-tris (metiloxi) benzamida; 3-fluoro-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin- 6-il) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3- ( trifluorometil) benzamida; N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- ( ( -morfolinilacetil) amino) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; 3-fluoro-N- (2-metil-3- (2- ( IRtetilamino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida; N- (2-meti1-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2-metilfenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; 2-fluoro-N- (2-metil-3- (2- (metilamino) pirido [2, 3-d] pirimidin- 6-il) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -2, 4, 6-trimetilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4- ( (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) carbonil) -6- (1, 1-dimetiletil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinoxalinona; N- (4- (2-amino-6-quinazolinil) fenil) -N' -fenilurea; N- (4- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -3-(trifluorometil) benzamida; N- (4- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) - N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4-(2-( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N-(4-(2-((3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) benzamida; N-ciclopropil-4- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4- (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) - N-fenilbenzamida; N-(4-clorofenil)-4-(2-( (4- ( -metil-1-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- (fenilamino) benzamida; N- (4- (4-amino-6-quinazolinil) fenil) -2- (fenilamino) benzamida; 6-metil-5- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -1 (2H) -isoquinolinona; 2' , ' -dimetil-2- (metilamino) -6, 8' -biquinazolin-4' (3' H) -ona; 2-fluoro-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( imetiletil) oxi) fenil) benzamida; 3-fluoro-4-metil-2- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( (1-metiletil)oxi) fenil) benzamida; 2-fluoro-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( (1-metiletil) oxi) fenil) bencenocarbotioamida; 2-fluoro-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; ácido 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzoico; 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( (1-metiletil)oxi) fenil) benzamida; 2-amino-4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (1-metiletil) fenil) benzamida; 2-amino-N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; clorohidrato de 4-metil-3- (quinazolin-6-il) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 6- (5-isotiocianato-2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6- (2-fenilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinainina; 6- (2- (4- (metiloxi) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (3- (metiloxi) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (2- (metiloxi) fenil) imidazo [l,2-a]piridin-6-il)-2-quinazolinamina; 6- (2- (1, 3-benzodioxol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (3-tienil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2-etil-l-benzofuran-5-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- (3- (dimetilamino) propil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (4- (dietilnitroril) -1-metilbutil) -6- (4-metil-3-piridinil) - 2-quinazolinamina; 4-metil-3- ( 6-quinazolinil) benzoato de metilo; ácido 4-metil-3- ( 6-quinazolinil) benzoico; N-ciclopropil-4-metil-3- (2-((((2R)-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2-pirrolidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (3- ( (N, N-dietilglicil) amino) -4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) -3- ( (1- pirrolidinilacetil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; N- (1- (N,N-dietilglicil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -N- (1- (N, N-dietilglicil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metilbenzamida; N- (3- ( (N, N-dietilglicil) amino) -4- ( 1-piperidinil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-cloro-3- ( ( (l-metil-4-piperidinil) metil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3-fluoro-4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3- ( (N, N-dietilglicil) amino) -4-metilfenil) -4-meti1-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3- ( (N,N-dietilglicil) amino) -4-fluorofenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( (dietilamino)metil) -4, 5-bis (metiloxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( (dietilamino) metil) -4, 5-bis (metiloxi) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6- quinazolinil) benzamida; N- (3-fluoro-4- ( ( ( 1-meti1-3-piperidinil) metil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( ( (metilsulfonil) amino) metil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (3- ( ( (metilsulfonil) amino) metil) fenil) -3- (2- ( (3- (4- morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-fluoro-3- ( ( (metiloxi) acetil) amino) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (4-fluoro-3- ( ( (metiloxi) acetil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( ( ( (2S) -1-metil-2-pirrolidinil) metil) oxi) -4- (pentafluoroetil) fenil) benzamida; N- (4-cloro-3- ( ( ( (2S) -1-meti1-2-pirrolidinil) metil) oxi) fenil) 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3, 3-dimetil-6- ( ( (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) carbonil) amino) -2, 3-dihidro-lH-indol-l-carboxilato de etilo; N- (3- ( (dietilamino)metil) -4- (metiloxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 6-( ( (3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilfenil) carbonil) amino) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-1-carboxilato de etilo; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (2-oxo-l-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (l-metil-4- piperidinil) benzamida; N- (2- ( (2, 2-dimetilpropanoil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; -metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (metil (1-metil-4-piperidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- (2-metil-l-pirrolidinil) -2-piridinil) benzamida; N- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)-4-metil-3- (2- ( (1-metil- 4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-4-il) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (3- (metiloxi) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( fenilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (2-(l-pirrolidinil)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- (2- ( ( (1-eti1-4-piperidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) -4- metilbenzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (1-meti1-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -3- (2-(ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (3- (2-oxo-l-pirrolidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metil (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 2-fluoro-N- (2-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) - 5- (trifluorometil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (1E) -3- (metiloxi) -1-propenil) -6-quinazolinil) - N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (1E) -3- (metiloxi) -1-propenil) -6-quinazolinil) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 6- (2, 6-diclorofenil) -N- (3- (4-morfolinil) propil) -2-quinazolinamina; 4 -metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; -meti1-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6- quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( (3-fluoro-4- ( (4- ( IH-imidazol-l-il) butil) oxi) fenil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 4-meti1-3- (2- ( (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; 6- (2 , 6-dimetilfenil) -N- (3-morfolinopropil) quinazolin-2-amina; N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil- N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1- (fenilmetil) -4-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4- (2- ( (6- (2-metil-5- ( ( (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) fenil) -2-quinazolinil) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 3- (2- ( ( ( (2R) -l-etil-2-pirrolidinil)metil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- (1, 3-benzoxazol-2-ilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-meti1-3- (2- ( (2- ( l-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) - N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (3-metil-4- (1-metiletil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (1-metil- 4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (3-metil-4- (1-metiletil) fenil) -3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (3-metil-4- ( 1-metiletil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperidinil)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -4-metil-3- (2- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-meti1-3- (2- ( (3- ( -meti1-1-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2-meti1-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metilbenzamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2, 3-dihidro-lH-inden-4-il) -4-metil-3- (2- ( (4- ( (3- (1-piperidinil) propil) oxi) fenil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3-(2-(((lS)-4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 6- (5-amino-2-metilfenil) -N- (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) -2-quinazolinamina; 2-metil-N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4- (1, 1-dimetiletil) -N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) benzamida; N- ( -meti1-3- (2- ( (4- ( 4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) acetamida; N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3, 5-bis (metiloxi) benzamida; 2-fluoro-N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 2, 2-difluoro-N- ( -metil-3- (2- ( (4- ( 4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -1, 3-benzodioxol-5-carboxamida; N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -1-naftalenocarboxamida; 3- (1, 1-dimetiletil) -1-metil-N- (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida; 6- (5- (lH-benzimidazol-2-ilamino) -2-metilfenil) -N- (4- (4-metil- 1-piperazinil) fenil) -2-quinazolinamina; N- (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) -6- (2-metil-5- ( (5- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) amino) fenil) -2-quinazolinamina; N- (2- (2- (dimetilamino) etil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil- 3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N-etil-N' - (4-metil-3- (2- ( (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) amino) -6-quinazolinil) fenil) urea; 3- (2- ( (3-hidroxipropil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -3- (2- (3-piridinilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N-metil-6- (2-metil-5- ( (5- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) amino) fenil) -2-quinazolinamina; 6- (5- ( lH-benzimidazol-2-ilamino) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6-(5-((l-(2- (dimetilamino) etil) -lH-benzimidazol-2-il) amino) - 2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6-(5-((l-(3- (dimetilamino) propil) -lH-benzimidazol-2-il) amino) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6- (5- ( (7-cloro-5- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) amino) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6- (5- (ÍH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ilamino) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6- (2-metil-5- ( (l-metil-5- (trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il) amino) fenil) -2-quinazolinamina; 6- (5- ( (5, 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) amino) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6- (2-metil-5- ( (6- (4-metil-l-piperazinil) -ÍH- benzimidazol-2-il) amino) fenil) -2-quinazolinamina; N-metil-6- ( 6-metil-5-ftalazinil) -2-quinazolinamina; 6-metil-5- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -1-ftalazinol; N- (4-cloro-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -3-(trifluorometil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -3- ( trifluorometil) benzamida; N- (4-cloro-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2-fluoro- 5- (trifluorometil) benzamida; N- (4-cloro-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2-metil-3- (trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 6-dimetilfenil) -4-metilbenzamida ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (etiloxi) -5-(trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-5-nitrofenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2, 5-dimetilfenil) -4-metilbenzamida; N- (5- (aminocarbonil) -2-metilfenil) -3- (2-amino-6-quinazolinil) - -metilbenzamida ; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5-nitrofenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- ( 5-ciclohexil-2- (metiloxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2-metil-5- (metiloxi) fenil) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -3-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( (2-piridinilamino) carbonil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( (3-piridinilamino) carbonil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (metiloxi) -5- ( (4-piridinilamino) carbonil) fenil) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -3-metil-N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-cloro-4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-cloro-5- ( trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2-bromo-5- ( trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (1-metiletil) -2- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) - -metilbenzamida ; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (4- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- ( imetil-4-piperidinil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-metil-4- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) fenil) benzamida; -meti1-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3-meti1-4- ( ( 1-meti1-4-piperidinil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (3-metil-4- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( (1-ciclopropiletil) oxi) fenil) -4-metilbenzamida; N- (4- ( (1-ciclopropiletil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4- ( (1-ciclopropiletil) oxi) -3-metilfenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- ( 2-amino-6-quinazolinil) -N- (4- ( ( 1-ciclopropiletil) oxi) -3-metilfenil) -4-metilbenzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (4- (1-metiletil) fenil) benzamida; 3- (2- (ciclopropilamino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (1-metiletil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (4- (1-metiletil) fenil) -3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( (l-metil-4-piperidinil)oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (4- ( (ciclopropilmetil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) - 6-quinazolinil) benzamida; N- (4- ( (ciclopropilmetil) oxi) fenil) -4-meti1-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3- (acetilamino) -4-fluorofenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( ( (IR) -1-ciclopropiletil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) - 4-meti1-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (3- (acetilamino) -4- ( ( (1S) -1-ciclopropiletil) oxi) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( ( (IR) -1-ciclopropiletil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) - 4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (4- (1-metiletil) fenil) -3- (2- ( (3-(4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4-meti1-3- (2- ( (3- ( 4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -4-meti1-3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4-metilbenzamida; N- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -4-meti1-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2- (1-metiletil) -lH-benzimidazol-6-il) -3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil- N- (2- (1-metiletil) -lH-benzimidazol-6-il) benzamida; 4-metil-N- (2- (1-metiletil) -lH-benzimidazol-6-il) -3- (2- ( (1-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (1-metiletil) -lH-benzimidazol-6-il) benzamida; N- (2- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- ( -morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4-metil-3- (2- ( (1-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) - N- (2- ( (2- ( -morfolinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2- ( (2- ( -morfolinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-metil-6- (2-metil-5- (5- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2-il) fenil) -2-quinazolinamina; N- (2- (l-etilpirrolidin-3-iloxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) quinazolin-6-il) benzamida; N- (2- ( ( (3S) -l-etil-3-piperidinil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- ( l-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- ( (1-metil-4-piperidinil) oxi) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( ( (3R) -l-etil-3-piperidinil)oxi)-N-(4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( (ciclopentilmetil) oxi) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( (ciclopropilmetil) oxi) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( (ciclobutilmetil) oxi) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6- quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; 2- ( ( (1S) -1-ciclopentiletil) oxi) -N- (4-metil-3- (2- (metilamino) - 6-quinazolinil) fenil) -5- (trifluorometil) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- (4-metil-1-piperazinil) -5- (trifluorometil) benzamida; 5-metil-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- ( (1-metil-4-piperidinil) amino) -5- (trifluorometil) benzamida; 5-fluoro-N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -2- (metiloxi) benzamida; 6- (1, ß-dimetil-lH-indazol-7-il) -N-metil-2-quinazolinamina; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (6- ( trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -N- ( 6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (6- ( (trifluorometil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- ( (1- pirrolidinilacetil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- ( 1, 1-dimetiletil) -2- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- ( (1-piperidinilacetil) amino) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (N, N-dietilglicil) amino) -5- (1, 1-dimetiletil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (trifluorometil) -N- (2,4, 6-trimetil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) fenil) benzamida; 6- (2, 6-diclorofenil) -2-quinazolinamina; N~l~(6- (2, 6-dimetilfenil) -2-quinazolinil) -N~4~, N~4-dimetil- 1, 4-butanediamina; 6- (2-cloro-6-metilfenil) -2-quinazolinamina; N~l~- (6- (2, 6-diclorofenil) -2-quinazolinil) -N~3~,N~3—dietil-1, 3-propandiamina; N~l— (6- (2 , 6-dimetilfenil) -2-quinazolinil) -N~3~, N~3~-dietil- 1, 3-propandiamina; 6- (2, 6-diclorofenil) -N- (2- ( 1-piperidinil) etil) -2-quinazolinamina; 4-meti1-3- (2- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) - N- ( 3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil- N- ( 3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -6-quinazolinil) - 4-metil-N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metil (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -N- (3- (trifluorometil) fenil) benzamida; N-(2-metil-3- (2-( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N~l— (6- (2-cloro-6-metilfenil) -2-quinazolinil) -N~3~,N~3— dietil-1, 3-propandiamina; N~l— (6- (2-cloro-6-metilfenil) -2-quinazolinil) -N~2~,N~2— dietil-1, 2-etanodiamina; 6- (2-cloro-6-metilfenil) -N- (3- ( 1-pirrolidinil) propil) -2-quinazolinamina; N~l~,N~l~-dietil-N~3~- (6- (2-etil-6-metilfenil) -2-quinazolinil) -1, 3-propandiamina; N~l~- (6- (5-amino-2-metilfenil) -2-quinazolinil) -N~3~, N~3— dietil-1, 3-propandiamina; N-(3-(2-((3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil)-2-metilfenil) -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) pirido [2, 3-d] pirimidin-6-il) -4-metil-N- (4- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3-fluoro-N- (2-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) - 5- (trifluorometil) benzamida; N-(3-(2-((3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilfenil) -2-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N- (3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4- metilfenil) -3-fluoro-5- (trifluorometil) benzamida; N- (2- ( (N, N-dietilglicil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (N, N-dietilglicil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil- N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) benzamida; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) acetamida; N- (4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) acetamida; N- (3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil)-4-metilfenil) acetamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-metil-2- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (5-metil-2- ( (4-morfolinilacetil) amino) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-metil-2- ( (1-pirrolidinilacetil) amino) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (5-metil-2- ( (1-pirrolidinilacetil) amino) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (5-metil-2- ( (1-piperidinilacetil) amino) fenil) benzamida; 4 -metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (5-metil-2- ( ( 1-piperidinilacetil) amino) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (N, N-dietilglicil) amino) -5-metilfenil) -4-metilbenzamida; N- (2- ( (N,N-dietilglicil) amino) -5-metilfenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2-metil-3- (2- ( (3- (1-piperidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N-(3-(2-((3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -2-metilfenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2-{ 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) - N- (2- (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metil-N- (2- (1-pirrolidinilmetil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (1-pirrolidinilmetil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) - N- (2- ( l-pirrolidinilmetil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -3- ( (1,1,2, 2-tetrafluoroetil) oxi) benzamida; N- (2-metil-3- (2- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3-( (1,1,2,2- tetrafluoroetil) oxi) benzamida; N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-metil-6- (2-metil-5- (6- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) fenil) -2-quinazolinamina; N- (2-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- ( 1-piperidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N- (4-meti1-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) -3- (trifluorometil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzoato de metilo; -metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( ( (metiloxi) acetil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzoato de metilo; 4-metil-N- (2- ( ( (metiloxi) acetil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 6- (5- (4-cloro-6- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6- (5- (4, 6-bis (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (1-piperidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- ( ( ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) carbonil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (4- (2-oxo-l-azetidinil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil- N- (4- ( 2-oxo-1-azetidinil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -3- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (2-oxo-l-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-meti1-N- (2- (2-oxo-l-pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2- (3- (1, 1-dimetiletil) -2-oxo-l-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (5- (trifluorometil) -2- (3, 4, 4-trimetil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-N- (5- (trifluorometil) -2- (3, 4, 4-trimetil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2- (3- (1, 1-dimetiletil) -2-oxo-l-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-meti1-N- (2- ( 2-oxo-1-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2- (2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (3- (1, 1-dimetiletil) -2-oxo-l-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) - N- (5- (trifluorometil) -2- (3, 4, 4-trimetil-2, 5-dioxo-l-imidazolidinil) fenil) benzamida; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; 4-metil-N- (2- (3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (l-metil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-N- (2- (3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil) -5-(trifluorometil) fenil) -3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (3- (dietilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-meti1- N- (2- (3-metil-2-oxo-l-imidazolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N-(2- ( (4- (2- (dimetilamino) etil) fenil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 6- (5- (lH-benzimidazol-2-il) -2-metilfenil) -N-metil-2-quinazolinamina; 6- (5- (lH-benzimidazol-2-il) -2-metilfenil) -N- (3- (4- morfolinil) propil) -2-quinazolinamina; 6- (2-metil-5- (6- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il ) fenil) - N- (3- (4-morfolinil) propil) -2-quinazolinamina; N,N-dietil-N' - (6- (2-metil-5- (6- (trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il) fenil) -2-quinazolinil) -1, 3-propandiamina; 6- (2-metil-5- (6- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) fenil) - N- (2- (1-pirrolidinil) etil) -2-quinazolinamina; 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) -N- (2- (3-oxo-l-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; N- (2- ( (3- (dimetilamino) fenil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) - N- (2- ( 3-oxo-1-piperazinil) -5- (trifluorometil) fenil) benzamida; ácido 4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzoico; N- (2- (1-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- (metilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (1-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (3- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- (1-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (l-pirrolidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (2- ( 1-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-lH-indol-6-carboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-2-fluoro-4- metilbenzamida; N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -5- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-5-metil-2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-5-metil-4- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-5-metil-4- (2- ( (3- ( (2R) -2-metil-l-piperidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) -2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 2- ( (6- (2- ( (ciclopropilamino) carbonil) -5-metil-4-piridinil) -2-quinazolinil) amino) -2-metilpropilcarbamato de 1,1-dimetiletilo; 4- (2- ( (2-amino-l, 1-dimetiletil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-5-metil-2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-4- (2- ( (2- (dimetilamino) -1, 1-dimetiletil) amino) - 6-quinazolinil) -5-metil-2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- ( (2, 2-dimetilpropanoil) amino) -1, 1-dimetiletil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- ( (2, 2-dimetilpropanoil) amino) -2-metilpropil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4- (2- ( (1, l-dimetil-2- ( (1-metiletil) amino) etil) amino) -6-quinazolinil) -5-metil-2-piridincarboxamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (dimetilamino) -1, 1-dimetiletil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 2- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) -2-metilpropil ( 1-metiletil) carbamato de 1, 1-dimetiletilo; N-ciclopropil-3- (2- ( (1, l-dimetil-2- ( (1-metiletil) amino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-(2-( (3- (dimetilamino) propil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (3- (2-metil-l-piperidinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( l-metil-2- (metiloxi) etil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (3- ( (1-metiletil) oxi) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (3- (l-pirrolidinil) propil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (2-amino-2-metilpropil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida ; N- (6- (2-metilfenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-2-il) -1,4- ciclohexanodiamina; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (tetrahidro-2-furanilmetil) amino) pirido [2,3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 4- ( (6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol; trans-4- ( (6- (2-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol; trans-N- (6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -1, 4-ciclohexanodiamina ; N- (trans-4- ( ( 6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexil) acetamida; N-(2- (1, l-dioxido- -tiomorfolinil) etil) -6- ( 4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinamina; 4-( (6-(3-metil-2-piridinil)-2-quinazolinil) amino) ciclohexanol; N~1~,N~1—dimetil-N~4~- (6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -1, 4-ciclohexanodiamina; N~l— (1-metiletil) -N~4— (6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -1, 4-ciclohexanodiamina; 6- (2-fluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (4-fluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2-clorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 3-difluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 4-difluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 5-difluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 3-dimetilfenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (3, 5-difluorofenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; N- (2- (2-piridinil) etil) -6- (2- (trifluorometil) fenil) -2-quinazolinamina; 4- ( ( 6- (2 , 5-dimetilfenil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -N-(1, 3-tiazol-2-il) benzamida; N-ciclopropi1-4-metil-3- (2- ( (3- ( -morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropi1-3- (2- ( (1, l-dimetil-2- (4-morfolinil) etil) amino) - 6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( ( (1S) -2- (3- (aminometil) fenil) -1-metiletil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2-metil-6-quinazolinil) benzamida; (3- ( (2S) -2- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) - 2-quinazolinil) amino) propil) fenil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo; N-ciclopropil-3- (2- ( ( (1S) -2- (3- ( (dimetilamino) metil) fenil) -1-metiletil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2-metil-2- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; ( (3- ( (2S) -2- ( (6- (5- ( (etilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) propil) fenil) metil) carbamato de 1,1-dimetiletilo; 3- (2- ( ( (1S) -2- (3- (aminometil) fenil) -1-metiletil) amino) -6-quinazolinil) -N-eti1- -metilbenzamida; 3- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( ( (1S) -1- ( (dimetilamino) carbonil) -2-metilpropil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( (3- (dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- ( (3- (dimetilamino) -2 , 2-dimetilpropil) amino) -6-quinazolinil) -N-eti1-4-metilbenzamida; -metil-3- (2- ( (2-metil-2- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N, -dimetil-3- (2- ( (2-metil-2- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-eti1- -metil-3- (2- ( (2-metil-2- (4-morfolinil) propil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (3, 5-dimetil-4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; Ácido 4-meti1-3- (2- ( (2-meti1-2- (4-morfolinil) propil) amino) -6-quinazolinil) benzoico; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- ( (3S) -3-metil-4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropi1-4-meti1-3- (2- ( (2- (fenilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -O-metil-L-treonina; N- ( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -D-triptofano; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -D-fenilalanina; N-ciclopropil-3- (2-( ( (1S)-1- (4-fluorofenil) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; Ácido (( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (2-piridinilamino) etil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; 3- (4-bromo-7-isoquinolinil) -4-metilbenzamida; 3- (4- (2-cloro-4-fluorofenil) -7-isoquinolinil) -4-metilbenzamida ; 4-meti1-3- (4- ( -morfolinil) -7-isoquinolinil) benzamida; 4-metil-3- (4- (2-metil-3-piridinil) -7-isoquinolinil) benzamida; 3- (4- (4- (aminosulfonil) -2-metilfenil) -7-isoquinolinil) -N-ciclopropil- -metilbenzamida; 6- (2-metilfenil) -N- (3- (4-morfolinil) propil) -2-quinazolinamina; N- (3- (lH-imidazol-l-il)propil) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; 6- (2-metilfenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; N- (6- (2-metilfenil) -2-quinazolinil) -1, 4-ciclohexanodiamina; 6- (2-metilfenil) -N- (3- (2-metil-1-piperidinil) propil) -2-quinazolinamina; N-( (lS)-2-(3-( (IS)-l-aminoetil) fenil) -1-metiletil) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; N~l~,N~l~-dietil-N~3~- ( 6- (2-metilfenil) -2-quinazolinil) -1,3-propandiamina ; 4- ( (6- (2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol; N- ( (1S) -2- (3- (1-amino-l-metiletil) fenil) -1-metiletil) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; N- ( (1S) -2- (3- (1-amino-l-metiletil) fenil) -1-metiletil) -6- (4-metil-3-tienil) -2-quinazolinamina; 4- ( (6- (2-aminofenil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol ; 6- (2-metilfenil) -N- (1- (fenilmetil) -3-pirrolidinil) -2-quinazolinamina; 6- (2-metilfenil) -N- (1- (fenilmetil) -4-piperidinil) -2-quinazolinamina; 2- (2- ( (6- (2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) etil) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 6- (2-metilfenil) -N- (2- (2-piperidinil) etil) -2-quinazolinamina; N- ( (1S) -2- (3- (1-amino-l-metiletil) fenil) -1-metiletil) -6- (4-meti1-3-piridinil) -2-quinazolinamina; 6- (3-metil-2-piridinil) -2-quinazolinamina; N- ( (1S) -2- (3- (1-amino-l-metiletil) fenil) -1-metiletil) -6- (3-metil-2-piridinil) -2-quinazolinamina; N-( (lS)-2- (3-( (1S) -1-aminoetil) fenil) -1-metiletil) -6- (2-cloro-3-piridinil) -2-quinazolinamina; N-( (lS)-2- (3-( (lS)-l-aminoetil) fenil) -1-metiletil) -6- (4-meti1-3-piridinil) -2-quinazolinamina; N~l~,N~l~-dietil-N~4~- (6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -1, 4-pentanodiamina; N- (2- (3-clorofenil) etil) -6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinamina; (5S) -5- ( ( 6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) amino) -2-piperidinona; ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) (6- (4-metil-3-piridinil) - 2-quinazolinil) amina; ( (1S) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) (6- (4-metil-3-piridinil) • 2-quinazolinil) amina; N,N, 2, 2-tetrametil-N' - ( 6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -1, 3-propandiamina; 6- (4-metil-3-piridinil) -N- (4- (1-pirrolidinil) butil) -2-quinazolinamina; N- ( (1S) -1- (4-fluorofenil) etil) -6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinamina; 4-cloro-N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4- (trifluorometil) benzamida; 5- (2- ( (2- (dimetilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-2-tiofencarboxilato de etilo; 6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; 6- (2-metilfenil) -N- (2- (3-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; N- ( (1S) -2- (3- (aminometil) fenil) -1-metiletil) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; N- (2, 4-dimetilfenil) -6- (2-metilfenil) -2-quinazolinamina; 6- (2-metilfenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2- ( (dimetilamino) metil) fenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2- ( (dimetilamino) metil) fenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (4-fluoro-2-metilfenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (3-cloro-2-metilfenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2, 6-dimetilfenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; (3- (2- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) metanol; (2- (2- ((2- (2-piridinil) etil) amino) -6- quinazolinil) fenil) metanol; 6- (3- (aminometil) fenil) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina ; N-metil-3-(2- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 6-fenil-N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 6- (2- (metiloxi) fenil ) -N- (2- (2-piridinil) etil) -2-quinazolinamina; 4- ( ( 6- (2, 6-dimetilfenil) -2-quinazolinil) amino) ciclohexanol ; N- (3- (2-amino-6-quinazolinil) -4-metilfenil) ciclopropancarboxamida; N- (4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) ciclopropancarboxamida; N-( 3-metil-4- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) fenil) ciclopropanocarboxamida; N-ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) -1-propinil) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2- (3- (dimetilamino) propil) -6-quinazolinil) 4 -metilbenzamida; 1- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -3-pirrolidinilcarbamato de 1, 1-dimetiletilo; 3- (2- ( (3S) -3-amino-l-pirrolidinil) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (3R) -6-oxo-3-piperidinil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- ( (1, 1-dimetiletil) amino) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; 3- (2- (ciclohexilamino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (3S) -6-oxo-3-piperidinil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-etil-4-metil-3- (2- ( ( (3S) -6-oxo-3-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (1, l-dioxido-4-tiomorfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (2-oxo-l-pirrolidinil)etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- (4-amino-l-piperidinil) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; 3- (2- (4- (acetilamino) -1-piperidinil) -6-quinazolinil) -N-ciclopropi1- -metilbenzamida ; (1- ( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -4-piperidinil) carbamato de 1, 1-dimetiletilo; 4- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) -1-piperidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- (4-piperidinilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (l-acetil-4-piperidinil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropi1- -metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- (4- (2-metilfenil) -7-isoquinolinil) benzamida; 4-metil-3- (4- (2-metilfenil) -7-isoquinolinil) benzamida; 4-metil-3- (4- ( (3S) -3-metil-4-morfolinil) -7-isoquinolinil) benzoato de metilo; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (3S) -3-piperidinilamino) -6-quinazolinil) benzamida; 2- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) -2-metilpropilcarbamato de 1,1-dimetiletilo; (2S) -2- ( ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino)metil) -1-pirrolidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (4-metil-l-piperazinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; (2R) -2- ( ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil ) -2-quinazolinil) amino) metil) -1-pirrolidinecarboxilato de 1,1-dimetiletilo; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (2R) -2-pirrolidinilmetil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (2-amino-l, 1-dimetiletil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropi1-4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (3R) -l-metil-3-pirrolidinil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (3R) -3-pirrolidinilamino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( ( (2R) -1- ( 1-metiletil) -2-pirrolidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( ( (2S) -1- (2- (metiloxi) etil) -2-pirrolidinil) metil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( (2-aminoetil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- ( (1-metiletil) amino) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida N-ciclopropil-3-(2- ( ( (lR,2R)-2- (dimetilamino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2-(((lS,2S)-2- (dimetilamino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida N-ciclopropil-4-metil-3-(2- ( ( (IR, 2R) -2- ( ( 1-metiletil) amino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 2- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) etilcarbamato de metil; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( ( (1S, 2S) -2- ( ( 1-metiletil) amino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; Ácido 1- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) ciclopentanocarboxílico; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -3- (2-tienil) alanina; Ácido 1- ( (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) amino) ciclopropanocarboxílico; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -beta-alaninato de metilo; N- ( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -2-metilalanina; N-(6-(5-( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -1-valina; N, 4-dimetil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) benzamida; 4-metil-N- (2-metilpropil) -3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) - 6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopentil-4-metil-3- (2- ( (2- (4-morfolinil) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (3- (dimetilamino) -2, 2- dimetilpropil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3-(2-( ( (lS,2R)-2- (dimetilamino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2- (dietilamino) etil) amino) -6-quinazolinil) - -metilbenzamida ; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (2- (metiloxi) etil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; 3- (2- ( ( (1S,2S) -2-aminociclohexil) amino) -6-quinazolinil) -N-ciclopropi1-4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-3-(2- ( ( (lR,2R)-2- (dimetilamino) ciclohexil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- (2- ( (2-furanilmetil) amino) -6-quinazolinil) -4-metilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3- (2- ( (tetrahidro-2-furanilmetil) amino) -6-quinazolinil) benzamida; N~5~ ( 6- (4-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) -2, 5-piridinediamina; ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) (6- (6-fluoro-2-metil-3-piridinil) -2-quinazolinil) amina; 5- (2- ( (4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -6-quinazolinil) -6-metil-2 (ÍH) -piridinona; 3- (2- ( ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -6-quinazolinil) -4-metil-2 (ÍH) -piridinona; ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) (6- (2-fluoro-5-metil-4-piridinil) -2-quinazolinil) amina; 4- (2- ( ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -6-quinazolinil) -5-metil-2 (ÍH) -piridinona; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -D-valina; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -D-leucina; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) glicina; N- ( 6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -1-alanina; N- (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-quinazolinil) -D-alanina; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (metil ( (3R) -l-metil-3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -2- (metiloxi) benzamida; 3- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 2- ( (fenilmetil) amino) benzamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 5-metil-2-piridincarboxamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3- (dimetilamino)propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) 1- (metiloxi) -2-naftalencarboxamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -1- (metiloxi) -N- (3- ( trifluorometil) fenil) -2-naftalencarboxamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (metil ( (3R) -l-metil-3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -1- (metiloxi) -2-naftalencarboxamida; 4- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- (metiloxi) -2-naftalencarboxamida; 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- (3, 3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -2- (metiloxi) benzamida; y 5- (2-amino-6-quinazolinil) -N- (2- ( (3S) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -2-fluorobenzamida; 6- (2-fenilimidazo [l,2-a]piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (4- (metiloxi) fenil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (3- (metiloxi) fenil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2- (2- (metiloxi) fenil) imidazo [l,2-a]piridin-6-il)-2-quinazolinamina; 6- (2- (1, 3-benzodioxol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6-(2-(3-tienil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2-quinazolinamina; 6- (2-etil-l-benzofuran-5-il) -2-quinazolinamina; y 6- (2- (1, 1-dimetiletil) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -2- quinazolinamina .
  19. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  20. 20. Un método para modular en un sujeto la enzima proteína cinasa, que es seleccionada del grupo que consiste de KDR, Lck, p38, tie2 y una combinación de los mismos, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  21. 21. Un método para tratar un trastorno relacionado con al menos uno de Tie-2, Lck, KDR y P38 en el sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  22. 22. Un método para tratar un trastorno relacionado con la proliferación en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, apoplejía, neovascularización ocular, retinopatia, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, artritis reumatoide de enfermedad inflamatoria, asma, ateroesclerosis arterial o posterior al transplante, endometriosis, leucemia y combinaciones de los mismo.
  24. 24. Un método para tratar el cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque administrar la cantidad efectiva del compuesto al sujeto comprende administrar el compuesto en combinación con uno o más compuestos seleccionados de agentes antineoplásticos, agentes anti-angiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes de terapia de cáncer peptidales.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque los agentes antineoplásticos se seleccionan de agentes tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, inhibidores de cinasa, agentes miselaneos y combinaciones de los mismos.
  27. 27. Un método para tratar el cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19.
  28. 28. Un método para tratar la angiogénesis en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  29. 29. Un método para reducir el flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  30. 30. Un método para reducir el tamaño del tumor en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  31. 31. Un método para tratar la inflamación en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  32. 32. Un método para inhibir la activación y proliferación de células T en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  33. 33. Un método para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoartritis en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  34. 34. Un método para tratar transplante de órgano, rechazo al transplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia al transplante en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  35. 35. Un método para tratar lesión isquémica o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  36. 36. Un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoimune, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis por hongos, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosis palmoplanteris, gangrena de pioderma, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatotis atópica en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  37. 37. Un método para tratar el carcinoma de colon o timoma en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  38. 38. Un método para reducir el nivel de uno o más de TNF-a, IL-lß, IL-6 y IL-8 en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  39. 39. Un método para tratar espondilitis reumatoide, artritis por gota, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , anafilaxis, degeneración muscular, caquecia, síndrome de Reiter, diabetes tipo II, enfermedad de resorción ósea, reacción injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, y mialgias debido a infección, o cuyo sujeto está infectado por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2) , o herpes zoster en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18.
  40. 40. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de inflamación o cáncer, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  41. 41. El uso de un medicamento que comprende el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18 para el tratamiento de inflamación o cáncer, o una combinación de los mismos en un sujeto.
  42. 42. Un método para la manufactura de un medicamento para la inhibición de la activación y proliferación de células T en un sujeto, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  43. 43. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, o osteoartritis en un sujeto, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  44. 44. El uso del medicamento que comprende el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18 para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartritis o una combinación de los mismos en un sujeto.
  45. 45. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de transplante de órganos, transplante agudo o reachazo al heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia al transplante en un sujeto, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  46. 46. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de lesión isquémica o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un sujeto, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  47. 47. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible al gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopecia autoinmune, anemia anemia, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis por hongos, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosis palmoplanteris, gangrena de pioderma, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, eslcerosis sitémica, morfea, dermatitis atópica, espondilitis reumatoide, artritis por gota, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , anafilaxis, degeneración muscular, caquecia, síndrome de Reiter, diabetes tipo II, enfermedad de resorción ósea, reacción injerto contra hospedero, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, y mialgias debido a infección, o cuyo sujeto está infectado por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2), o herpes zoster, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
  48. 48. Un método para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma, caracterizado porque comprende combinar una cantidad de dosis efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, con un portador farmacéuticamente aceptable para fabricar el medicamento.
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