JP5134368B2 - アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents

アリール窒素含有二環式化合物およびそれのキナーゼ阻害薬としての使用 Download PDF

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Description

本願は、２００４年１０月１日出願の米国暫定特許出願第６０／６１５５３５号（参照によって本明細書に組み込まれる。）の恩恵を主張するものである。
本発明は、医薬品の分野に関するものであり、より具体的には化合物、中間体、その化合物および中間体の製造方法、組成物、使用、ならびにタンパク質キナーゼの調節方法およびタンパク質キナーゼ介在疾患の治療方法に関するものである。
タンパク質キナーゼは、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する酵素の大きいファミリーを表すものである。そのリン酸化は通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。タンパク質基質にリン酸基が結合する一般的な位置には、例えばチロシン、セリンもしくはトレオニン残基などがある。例えば、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。タンパク質キナーゼファミリー中のキナーゼの例には、Ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがあるが、これらに限定されるものではない。多くの細胞プロセスにおいて活性があるため、タンパク質キナーゼは、重要な治療標的となってきた。
タンパク質キナーゼは、非常に多様な細胞プロセスおよび細胞機能の調節および維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化および／または分化を調節するスイッチとして作用する。無制御もしくは過剰のキナーゼ活性が、良性および悪性の増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化（自己免疫障害）、同種移植拒絶反応および移植片対宿主疾患から生じる疾患などの多くの疾患状態で認められている。さらに、ＶＥＧＦ−２およびＴｉｅ−２などの内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ類は血管新生プロセスに介在し、制御されない血管形成が関与する癌および他の疾患の進行支持に関係している。
血管新生は、既存の血管系から新たな血管、特には毛細血管を形成するプロセスであり、胚形成、正常な生理的発育、修復および腫瘍増殖の非常に重要な要素である。血管新生は、小血管を相対的に大きい導管血管に再構築するものであり、それは成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。血管成長は、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスにおいて必要である。
ある種の疾患および／または生理状態が、血管新生の調節および／または調節解除の結果として進行するか、またはそれに関連することが知られている。例えば、
網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫および動脈硬化が、部分的に血管成長の調節および／または維持の喪失を原因としていることが認められている。新たな毛細血管が関節を浸潤し、軟骨を破壊するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患は、血管新生に関連するものであった。さらに、慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）が、血管新生の調節および制御に関連していることが認められている。
主要な疾患における血管新生の関与が、血管新生阻害のための各種標的の確認および開発につながった。これらの標的は、血管新生プロセスまたは例えば血管新生信号による内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞移動、内皮細胞の増殖および毛細管の形成などの血管新生に至る一連の事象における各種受容体、酵素および他のタンパク質に関するものである。
血管新生に至る一連の事象で確認される一つの標的は、Ｔｉｅ受容体ファミリーである。Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２受容体は、単一膜貫通チロシンキナーゼ受容体（Ｔｉｅは、免疫グロブリンおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ受容体を表す。）。Ｔｉｅ−２は、血管の分岐、萌芽、再構築、成熟および安定などの血管新生プロセスに関与する内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２は、作働薬リガンド（例えば、Ｔｉｅ−２に結合し、それのリン酸化および信号伝達を刺激するアンギオポイエチン−１（「Ａｎｇ１」））および文脈依存性の作働薬／拮抗薬リガンド（例えば、アンギオポイエチン−２（「Ａｎｇ２」））の両方が確認されている最初の哺乳動物受容体である。Ｔｉｅ−２およびそれのリガンドの発現のノックアウトおよびトランスジェニック操作は、Ｔｉｅ−２シグナル伝達の厳格な空間および時間的制御が、新たな血管形成の適切な発達において重要であることを示している。
生物モデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２の刺激が、新た血管の分岐、萌芽および成長ならびに血管の完全性の維持および静止状態誘発において重要な内皮周囲支持細胞の召集および相互作用に直接関与していることを示唆している。Ｔｉｅ−２のＡｎｇ１刺激の不在もしくは血管退行の部位で高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害が、特に成長／生存刺激がない状態で、血管構造および基質接触の喪失を引き起こすことで、それが内皮細胞死を生じる可能性がある。
最近、Ｔｉｅ−２発現の上昇がヒトの関節炎状態の関節の血管滑膜パンヌスで認められており、それは不適切な新血管形成における役割と一致している。この所見は、Ｔｉｅ−２が関節リウマチの進行において何らかの役割を果たしていることを示唆している。構成的に活性化された形のＴｉｅ−２を産生する点変異が、ヒト静脈奇形障害に関連して確認されている。従ってＴｉｅ−２阻害薬は、そのような障害の治療、ならびに不適切な新血管形成の他の場合において有用であると考えられる。しかしながら、別のＴｉｅ−２結合リガンドとしてＡｎｇ３およびＡｎｇ４が最近認識されたことで、抗血管新生治療のアプローチとしてのＴｉｅ−２リガンド−受容体相互作用を標的とすることが、あまり好ましくないものとなっている。従って、Ｔｉｅ−２受容体キナーゼ阻アプローチが、選択戦略となってきた。
胚発生および正常な成長時ならびに非常に多くの病的な異常および疾患の両方で、血管系およびそれの構成要素の成長および分化を調節する役割を担う別の血管新生因子として、細胞受容体とともに、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ；当初は「血管浸透性因子」、ＶＰＦと称された）がある（G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6,454-6 (1996)参照）。
ＶＥＧＦは、「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関係する二量体のジスルフィド連結された４６ｋＤａの糖タンパク質である。それは正常細胞系および腫瘍細胞系で産生され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；イン・ビボ試験系（例：ウサギ角膜）で血管新生活性を示し；内皮細胞および単核球に関して走化性であり；毛細血管形成時に細胞外基質のタンパク質分解性変性で関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞で誘発する。同等の生理活性を示すが、それを分泌する細胞型およびヘパリン結合能力において異なるＶＥＧＦの多くのイソ型が知られている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−ＣなどのＶＥＧＦファミリーの他の構成員がある。
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜横断受容体チロシンキナーゼでもある。それは、７つの免疫グロブリン様領域を有する細胞外領域および細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴とする。各種ＶＥＧＦ受容体が公知であり、例えばＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１とも称される）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとも称される）およびＶＥＧＦＲ−３がある。
非常に多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌は、高レベルでＶＥＧＦおよびそれの受容体を発現する。それにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦがパラクリン的に毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給向上によって腫瘍成長を加速させると考えられるようになった。ＶＥＧＦ発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生が説明できた。イン・ビボでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割を示す直接の証拠が、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された試験で示されている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、信号伝達を阻害する優性−陰性ＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、そしてアンチセンスＶＥＧＦＲＮＡ技術を用いて達成された。いずれの手法によっても、腫瘍血管新生阻害の結果として、イン・ビボでの神経膠腫細胞系その他の腫瘍細胞系の成長に低下が生じた。
炎症サイトカイン類が、ＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素によって多くの組織でＶＥＧＦの顕著な上昇が生じることから、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害が関与する状況によってＶＥＧＦ／ＶＰＦ介在応答が誘発されるのが普通である。多くの場合漏出性出血を伴う血管過浸透性、関連する浮腫、経内皮交換の変化および巨大分子溢出によって、過剰基質沈着、異常間質増殖、線維症などが生じ得る。従って、ＶＥＧＦ介在過浸透性は、これらの病因的特徴を有する障害に大きく寄与し得る。従って、ＶＥＧＦ受容体活性を介した血管新生の調節が、重要な治療標的となってきた。
血管新生は、直径約１〜２ｍｍを越えて成長する腫瘍の絶対必要条件と考えられている。その大きさまでは、酸素および養分は拡散によって腫瘍細胞に提供され得る。従って、起源および原因とは無関係に全ての腫瘍が、ある一定の大きさに達した後には、成長するには血管新生に依存することになる。
３種類の主要な機序が、腫瘍に対する血管新生阻害薬の活性において重要な役割を果たし、それは１）細胞死と増殖との間で得られる均衡によって正味の腫瘍成長がなくなる、血管、特に毛細血管の血管性休止腫瘍への成長の阻害；２）腫瘍から出入りする血流が存在しないことによる、腫瘍細胞の移動防止；および３）内皮細胞増殖の阻害による、正常には血管を裏張りする内皮細胞によって周囲組織に対して行われるパラクリン成長刺激効果の阻害である（R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)参照）。
この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。
血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。従って、このプロセスで確認されているある種の経路を阻害することによる血管新生の調節は、処置しなければ無秩序な血管新生を生じることが知られている、網膜症などの眼球新血管形成、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、アテローム性動脈硬化、炎症性疾患、関節リウマチ、慢性喘息などの慢性炎症性障害、動脈性もしくは移植後動脈硬化、子宮内膜症および白血病などの腫瘍性疾患等の疾患を治療する上で有用であると考えられる。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。
ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＫ−１（胎児肝臓キナーゼ−１）およびｃ−Ｍｅｔなどの他の受容体チロシンキナーゼも、血管新生において役割を果たすことが提案されている。Ｃ−ｍｅｔは、天然型で、１９０ｋＤａヘテロダイマー（ジスルフィド連結の５０ｋＤａα−鎖および１４５ｋＤａβ−鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6379-6383 (1987)）を含むユニークな受容体チロシンキナーゼである。Ｃ−Ｍｅｔは主として表皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔを刺激すると、分散、血管新生、増殖および転移を生じる（Cytokine and Growth Factor Reviews, 13: 41-59 (2002)参照。）。ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Nature, 327: 239-242 (1987)；J. Cell Biol., 111: 2097-2108 (1990)）。
ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993)）。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Biochem. Biophys. Res. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 415-419 (1991)）。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激する。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)）。
血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Nature, 390: 404-407 (1997)）。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外活性および膜貫通配列を持たない細胞酵素の総称である。確認されている非受容体チロシンキナーゼの例には、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種類を超える個々のキナーゼなどがある。Ｓｒｃは、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋを含む最大のファミリーであると考えられている（総論については、Bolen, JB, and Brugge, JS Annu. Rev. Immunol, 15, 371, 1997参照。）。Ｓｒｃサブファミリーは、発癌および免疫応答に関連している（Bohlen, Oncogene, 8: 2025-2031 (1993)参照。）。これらのキナーゼ類は、癌、乾癬および他の過剰増殖性障害もしくは過免疫応答などの多くの病的状態における細胞信号伝達経路に関与していることも認められている。従って、非受容体キナーゼ類の活性を阻害することもやはり有用であると考えられる。
特に、 チロシンキナーゼ類のＳｒｃ−ファミリーの構成員は、 細胞シグナル伝達が炎症応答および炎症関連の状態に関係することから、そのシグナル伝達において重要であることが明らかになっている。遺伝子破壊研究で、キナーゼ類のｓｒｃファミリーの一部の構成員を阻害することで治療効果が生じる可能性があることが示唆されている。Ｓｒｃ（−／−）マウスは、骨再形成における異常または骨粗鬆症を有しており（Soriano, P. Cell 1991, 64, 693）、このキナーゼの阻害が、骨粗鬆症などの骨吸収の疾患において有用である可能性があることを示唆している。Ｌｃｋ（−／−）マウスは、Ｔ細胞の成熟および活性化において欠陥を有しており（Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151）、このキナーゼの阻害が、Ｔ細胞介在炎症の疾患において有用である可能性があることを示唆している。さらに、Ｌｃｋキナーゼ活性に影響を与える突然変異を有するヒト患者が確認されている（Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421）。これらの患者は、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）を患っている。
Ｔ細胞は、免疫応答の調節において非常に重要な役割を果たしており、病原体に対する免疫を確立する上で重要である。さらにＴ細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬および狼瘡などの炎症性自己免疫疾患中に活性化させる場合が多い。Ｔ細胞活性化は、移植片拒絶反応、アレルギー反応および喘息の重要な要素でもある。
Ｔ細胞は、細胞表面上で発現されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して特異的抗体によって活性化される。この活性化は、その細胞内で発現される酵素が介在する一連の細胞内信号伝達カスケードを誘発する（Kane, LP et al. Current Opinion in Immunol. 12, 242, 2000）。これらのカスケードによって、インターロイキン−２（ＩＬ−２）などのサイトカイン類の産生を生じる遺伝子調節事象が生じる。ＩＬ−２は、 特異的免疫応答の拡大および増幅を生じるＴ細胞活性化における必要なサイトカインである。
Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類も、他の免疫細胞受容体の下流での信号伝達において重要である。ＬｃｋなどのＦｙｎは、Ｔ細胞におけるＴＣＲ信号伝達に関与している（Appleby, MW et al. Cell, 70, 751, 1992）。ＨｃｋおよびＦｇｒは、好中球活性化を生じるＦｃγ受容体信号伝達に関与している（Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446）。ＬｙｎおよびＳｒｃは、ヒスタミンおよび他のアレルギー介在物質の放出を生じるＦｃγ受容体信号伝達にも関与している（Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24）。これらの知見は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害薬が、アレルギー性疾患および喘息の治療において有用である可能性を示唆している。
Ｓｒｃキナーゼ類は、肉腫、メラノーマ、乳癌および結腸癌などの腫瘍においても活性化され、それはＳｒｃキナーゼ阻害薬が有用な抗癌薬となり得ることを示唆している（Abram, CL and Courtneidge, SA Exp. Cell Res., 254, 1, 2000）。Ｓｒｃキナーゼ阻害薬は、脳虚血の動物モデルにおいて有効であることも報告されており（R. Paul et al., Nature Medicine, 7, 222, 2001）、Ｓｒｃキナーゼ阻害薬が、卒中後の脳損傷を限定する上で有効である可能性を示唆している。
ｐ３８などのタンパク質キナーゼ類も、炎症サイトカイン類の調節に関与している。インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多くの炎症刺激（例：リポ多糖−ＬＰＳ）または外部細胞ストレス（例：浸透圧衝撃および過酸化物）に応答して、単球およびマクロファージなどの各種細胞によって分泌される炎症誘発性サイトカインである。
基底レベルを超えたＴＮＦ−αのレベル上昇が、関節リウマチ；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；虚血性再潅流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；脳マラリア；敗血症；敗血症ショック；毒素性ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛などの多くの疾患状態における介在および増悪において示唆されている。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など） および帯状疱疹も、ＴＮＦ−αによって増悪される。
ＴＮＦ−αが頭部外傷、卒中および虚血において何らかの役割を果たしていることが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において 、ＴＮＦ−αレベルが、挫傷のある半球で上昇している（Shohami et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)）。中大脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルでは、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−αｍＲＮＡのレベルが上昇した（Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)）。ＴＮＦ−αのラット皮質への投与によって、毛細血管におけるかなりの好中球蓄積および微小血管における付着が生じることが報告されている。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン類（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）ならびに梗塞領域への好中球浸潤を促進するケモカイン類の浸潤を促進する（Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)）。
ＴＮＦ−αは、ある種のウィルスのライフサイクルおよびそれに関連する疾患状態を促進する上で何らかの役割を果たすように思われる。例えば、単球によって分泌されたＴＮＦ−αが、慢性感染Ｔ細胞クローンにおけるＨＩＶ発現のレベル上昇を誘発している（Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)）。ラーデビルタら（Lahdevirta et al., Am. J. Med. 85, 289 (1988)）は、ＨＩＶ関連の悪液質および筋肉変性の状態におけるＴＮＦ−αの役割について論じている。
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードにおいて上流である。その結果、ＴＮＦ−αのレベルが上昇すると、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの他の炎症性および炎症誘発性サイトカインのレベル上昇を生じる可能性がある。基底線レベルを超えたＩＬ−１のレベル上昇が、関節リウマチ；骨関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症ショック；および毒素性ショック症候群などの多くの疾患状態における介在および増悪において示唆されている。例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３などのＴＮＦ−α阻害に感受性であるウィルスも、ＩＬ−１によって影響を受ける。
動物での関節リウマチにおいて、ＩＬ−１の複数回の動脈内注射によって、急性および破壊性の関節炎が生じている（Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)）。培養リウマチ様滑膜細胞を用いた研究において、ＩＬ−１はＴＮＦ−αより強力なストロメライシン誘発剤である（Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)）。局所注射部位で、好中球、リンパ球および単球の移動が認められている。その移動は、ケモカイン類（例：ＩＬ−８）の誘発および接着分子の上昇によるものである（Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)）。
ＩＬ−１も、ある種のウィルスのライフサイクルを促進する上で何らかの役割を果たすように思われる。例えば、慢性感染マクロファージ系でのサイトカイン誘発のＨＩＶ発現上昇が、ＩＬ−１産生における同時および選択的増加に伴っている（Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)）。 ビュートラーら（Beutler et al., J. Immunol. 135, 3969 (1985)）は、悪液質におけるＩＬ−１の役割について論じている。バラコスら（Baracos et al., New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)）は、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割について論じている。
関節リウマチでは、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両方が、滑膜細胞および軟骨細胞を誘発してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生させ、それによって関節炎を起こしている関節内での組織破壊が生じる。関節炎（ラットおよびマウスでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））のモデルでは、ＣＩＡ誘発の前または後にＴＮＦ−αを関節内投与することで、関節炎の発症促進およびその疾患の経過の重症化が生じている（Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992)およびCooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)）。
喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、血栓症および糸球体腎炎など（これらに限定されるものではない）、炎症もしくは傷害（例：虚血）部位への大量の好中球浸潤にＩＬ−８の走化性が介在する多くの疾患状態の増悪および／または誘起において、ＩＬ−８が示唆されている。好中球に対する走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も有する。従って、ＩＬ−８レベル低下によって、好中球浸潤の低下が生じる可能性がある。
多くの種類の化合物が、キナーゼ活性を調節するか特異的に阻害し、関連する状態および障害の治療に使用される。例えば、２００４年４月１５日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３０６３５には、血管抑制剤としての各種化合物が記載されており；２００４年２月１２日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１３１４１には、Ｔｉｅ−２活性を有する縮合ピリジン類およびピリミジン類が記載されており；２００４年２月５日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１０９９５には、Ｉ．Ａ．関節リウマチの治療におけるＰ３８キナーゼ阻害薬として用いられる縮合アリール誘導体が記載されており；２００４年７月１日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０４／０５４５８５には、異常な細胞増殖の治療のためのアニリノ置換複素環化合物が記載されており；２００２年５月２８日発行の米国特許第６３９５７３３号には、増殖亢進疾患の治療で有用な複素環縮合ピリミジン誘導体が記載されており；２００２年１０月１５日発行の米国特許第６４６５４４９号には、抗癌剤として有用な複素芳香族二環式誘導体について記載されており；２００３年１月２３日公開の米国特許公開２００３／００１８０２９号には、癌などの増殖疾患の治療において有用な複素環化合物が記載されており；２００３年１月２日発行の米国特許公開２００３／０００４１６５号には、ポリアザナフタレン化合物およびそれの医薬的使用について記載されており；２００３年７月２４日公開の米国特許公開２００３／０１３９３９８号には、インテグリン介在障害の治療のためのキナゾリン様化合物が記載されており；２００３年１０月２１日発行の米国特許第６６３５６４４号には、Ｐ３８阻害薬としての縮合含窒素二環式環系が記載されている。米国特許第６１４３７６４号、同５５２３３６７号および同５６３９７５３号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ０２／３２８７２、ＷＯ０２／０８５９０８およびＷＯ００／４７２１２などの他の刊行物に、キノリン、キナゾリンまたはキノリン様もしくはキナゾリン様化合物が記載されている。
本発明は、キナーゼ活性に関連する病的な状態および／または疾患状態の治療において有用な新たなアリール窒素含有二環式化合物を提供する。特に、その化合物は、癌、炎症ならびに関節リウマチなどの関連する障害および状態のような各種疾患を治療する上で有用である。その化合物は、例えばキナーゼ調節によって活性な血管新生、細胞信号伝達および関連する経路を調節する能力によって有用である。立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記一般式Ｉによって定義される。
Figure 0005134368
 式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記で定義の通りである。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造手順ならびにそのような手順で有用な中間体をも提供する。
本発明によって提供される化合物は、各種キナーゼ活性を調節することができる。例えば、１実施形態において、前記化合物は、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓまたはＺａｐ７０などの１以上のキナーゼを調節することができる。特に、前記化合物は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲおよびＰ３８など（これらに限定されるものではない）の各種キナーゼ酵素を阻害することができる。
このために、本発明はさらに、本明細書に記載のものなどのキナーゼ介在疾患の治療的、予防的、急性および／または慢性処置におけるこれら化合物の使用を提供する。例えば、本発明は、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＫＤＲおよび／またはＰ３８の阻害によって障害を軽減、緩和または治療するｕｅで有用な１以上の化合物を含む医薬の使用および製造を提供する。これら化合物は、血管新生またはＴ細胞の活性化または増殖が介在する疾患または状態の治療においても有用である。従ってこれらの化合物は、抗癌薬および抗炎症薬の製造において有用である。１実施形態において本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤を組み合わせて有効用量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、障害を患っているかそれに罹りやすい被験者での血管新生関連またはＴ細胞活性化関連の障害の治療等のキナーゼ介在障害の治療方法を提供する。その方法は、被験者に対して、有効用量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する。他の実施形態において本発明は、腫瘍の大きさ、腫瘍へのおよび腫瘍からの血流を低減する方法ならびに関節炎、臓器移植もしくは拒絶および本明細書に記載の他の多くのものなどの各種炎症応答を治療もしくは改善する方法を提供する。
上記説明は、本発明のある種の態様をまとめたものに過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものではなく、そのように解釈すべきものでもない。本明細書で引用される全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の１実施形態において、癌および炎症を含む血管新生関連および／またはＴ細胞増殖関連障害の治療において有用なアリール窒素含有二環式化合物が提供される。立体異性体、互変異体、溶媒和物、製薬上許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含むその化合物は、下記一般式Ｉによって定義される。
Figure 0005134368
 式中、
Ａ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ２およびＡ３の一方が独立に、ＣＲ５またはＮであり；
Ｂは、直接結合、（ＣＲ５Ｒ５）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系は独立に、１以上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、または部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体で、飽和または部分もしくは完全不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の５〜６員の環を形成しており、その環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の１〜５個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体で、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和のＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子の５〜６員の環を形成しており、その環は独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル−、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され、前記環系は独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし
（１）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ８は置換または未置換フェニルや１個もしくは２個の窒素原子を有する９もしくは１０員の二環式複素環以外であり；
（２）Ｒ２がＮＲ７Ｒ７である場合、各Ｒ７は独立にＨであり；
（３）Ｒ３が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、その置換基は、ハロ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−ジアリール、Ｎ−ジヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリール以外であり；
（４）Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである場合、Ｒ４はハロ、ヒドロキシル、ＮＨ２およびモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルおよびアリール置換アミン以外であり；あるいは
（５）Ａ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれが独立にＣＲ５である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちでＮＲ７Ｒ８またはＣ１−２−アルキル−Ｒ８であるものは２個以下である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１としてのＮを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ２としてのＮを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１およびＡ２の両方としてのＮを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１およびＡ３の両方としてのＮを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ２およびＡ３の両方としてのＮを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、独立にＡ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれとしてのＮを含む。
別の実施形態において、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、式Ｉの化合物は、直接結合としてのＢを含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１としてのＮ、Ａ２としてのＣＲ５またはＮ、Ａ４としてのＣＲ５、ならびにＲ３としての置換５〜６員の単環式アリールもしくはヘテロアリール環系または８〜１２員の二環式アリールもしくはヘテロアリール環系（前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有しており、前記ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択される。）を含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８としてのＲ１；および
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それぞれ、Ｒ１６の１〜３個の置換で置換されていても良い。）としてのＲ３を含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それぞれ、Ｒ１０の１〜２個の置換およびＲ１１の１個の置換で置換されていても良い。）としてのＲ３を含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ５またはＮであり；Ａ３がＣＲ５であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が、置換されていても良いフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１がＮＲ７Ｒ７またはＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ３が、上記実施形態におけるＲ３の置換されていても良い環系としてのフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルである化合物を含む。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３上に少なくとも１個の置換基を有し、その１個の置換基はＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１のいずれかである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＮとしてのＡ１およびＡ２のうちの少なくとも一方；
直接結合としてのＢ；
ＨとしてのＲ２；および
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリル（それらはそれぞれ独立に、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１のうちの１〜３個の置換基で置換されている。）としてのＲ３を含み；ただし、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。
別の実施形態において、前記化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ａ１がＣＲ５またはＮであり；
Ａ２およびＡ３のうちの一方が独立に、ＣＲ５またはＮであり；
Ｂが直接結合、（ＣＲ５Ｒ６）、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１がＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ３が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系は独立に、１以上のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており、ただしＲ３上の少なくとも１個の置換基が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ただし
（１）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ８は置換または未置換フェニルや１個もしくは２個の窒素原子を有する９もしくは１０員の二環式複素環以外であり；
（２）Ｒ２がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ７およびＲ８は独立にＨであり；
（３）Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＨである場合、Ｒ４がハロ、ヒドロキシルまたはモノもしくはジアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニルまたはアリール置換アミン以外であり；または
（４）Ａ１、Ａ２およびＡ３のそれぞれが独立にＣＲ５である場合、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のうちでＮＲ７Ｒ８またはＣ１−２−アルキル−Ｒ８であるものは２個以下である
上記式Ｉによって定義される。
別の実施形態において、前記化合物は、
Ａ１が、Ｎであり；
Ａ２が、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ３が、ＣＲ５であり；
Ｂが、直接結合、（ＣＲ５Ｒ６）ｍ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８；ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェニルまたはベンズイミダゾリルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の置換基で置換されており；ただし、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基がＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９の１〜３個の置換基で、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環は独立に、１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、１〜３個のＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜５個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり、それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員のまたは飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜８員の単環式、６〜１２員の二環式または７〜１４員の三環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており；前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され；前記環系の各環が独立に、１〜５個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり、それらがそれぞれ独立に１〜５個のＲ１５の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
ｍが１または２である
上記式Ｉによって定義される。
別の実施形態において、前記化合物は、
Ａ１が、Ｎであり；
Ａ２が、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ３が、ＣＲ５であり；
Ｂが、直接結合、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、ＯＲ８；ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、
Figure 0005134368
 であり；
上記式において、
Ａ４は、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８はそれぞれ独立に、ＣＲ３ａまたはＮであり；
Ａ９およびＡ１０はそれぞれ独立に、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、ＣＲ３ａまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立に、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｙは、ＣＲ３ｂＲ３ｃ、ＮＲ３ｃ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂが、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ７およびＲ８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルがそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系が独立に、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の１〜３個の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
上記式Ｉによって定義される。
さらに別の実施形態では、前記化合物は下記式ＩＩによって定義される。
Figure 0005134368
 式中、
Ａ２は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７ｂ、ＳＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＣＯＯＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｂＲ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ｂＲ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
Figure 0005134368
 であり；
Ｙは、ＮＲ６、ＳまたはＯであり；
Ｒ３ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが一体となって、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良く、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルの置換基で置換されていても良い５員もしくは６員の環を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７；ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ１−１０−アルコキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−１０−アルキルであり；
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７ｂは、Ｈ、ＣＮ、ハロアルキルまたはＣ１−１０−アルキルであり；
あるいはＲ７ａおよびＲ７ｂが一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い飽和または部分もしくは完全不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；その環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルまたはＣ４−１０−シクロアルケニルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキルおよびＣ４−１０−シクロアルケニルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１は、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環は独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらはそれぞれ独立に、１〜５個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり；前記環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い。
別の実施形態において、前記化合物は、
Ｒ２が、Ｈ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７ｂ、ＳＲ７ｂ、Ｃ１−１０−アルキルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、
Figure 0005134368
 であり；
Ｒ３ａが、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり；
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルであり；
Ｒ７ａが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルまたはＣ３−１０−シクロアルキルであり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニルおよびＣ３−１０−シクロアルキルのそれぞれが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有していても良く、１以上のＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８またはＲ９の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７ｂがＨであり；
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９；ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルまたはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピペラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニルおよびジオキソジニルから選択される環系であり；前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび環系はそれぞれ独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＨ、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ＳＨ、チオメチルまたはチオエチルであり；それらはそれぞれ１以上のＲ１１、Ｒ１２またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、ジヒドロ−インデニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される環系であり；前記環系は独立に、１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良い部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜６員の炭素原子の環を形成しており、前記環が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルキルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチルまたは部分もしくは完全飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環式または６〜１２員の二環式環系であり、前記環系が、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を含んでいても良い炭素原子で形成されており、前記ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから選択され、その環系が独立に１〜５個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式ＩＩによって定義される。
別の実施形態において、前記化合物は、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソ−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、オキソ−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、チエノ−ピラゾリル、テトラヒドロペンタピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；前記環系が独立に１〜３個のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−またはＣ１−１０−アルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１３、Ｒ１４Ｒ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５；ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４またはＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり；
Ｒ１４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１５またはＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１５が、ＨまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシルまたはＣ１−１０−チオアルコキシルであり；それらがそれぞれ独立に、１〜３個のＲ１６の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジルまたはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環系であり；前記環系が独立に、１〜３個のハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジルまたはフェニルの置換基で置換されていても良い
式ＩＩによって定義される。
他の実施形態において、式ＩおよびＩＩは、下記の実験方法に記載の各種例示化合物を含むものである。
定義
下記の定義は、本明細書に記載の本発明を理解する上で役立つはずである。
「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｔｉｅ−２およびＬｃｋなどの酵素もしくは受容体のような生体分子の生理活性を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合、α〜β個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基（Ｃ１〜Ｃ１０など）を包含する。「アルキル」という用語は、１〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基を含む。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。「アルキレニル」という用語は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋型の２価アルキル基を包含する。
単独もしくは組み合わせ使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。アルケニル基には、炭素原子数２〜約６の「低級アルケニル」基が含まれ、例えば炭素原子数２〜約４個の基がある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。
単独または組み合わせで使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２〜１０個の直鎖または分岐の基を示す。アルキニル基の例には、炭素原子数２〜約６の「低級アルキニル」基などがあり、例えば炭素原子数２〜約４の低級アルキニル基がある。そのような基の例には、エチニル、ピロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがある。
単独もしくは組み合わせで使用する場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、１以上の炭素原子をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。アルコキシ基という用語は、炭素原子数１〜６の「低級アルコキシ」基を含む。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。
単独または組み合わせで使用される場合、「アリール」という用語は、１、２またはさらに３個の環を有する炭素系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合的に結合していても良い。「アリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、その芳香環に縮合した環は部分的または完全に不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる。従って、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。その「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１〜５個の置換基で置換されていても良い。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
単独または組み合わせで使用される場合、「炭素環」という用語は、本明細書において「シクロアルキル」とも称され、１個の環（「単環式」）、２個の環（「二環式」）または３個の環（「三環式」）を有する部分飽和または完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合的に一緒に結合することができ、炭素原子から形成されていることができる。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの３〜６員の単環式環などがある。
「環」および「環系」という用語は、指定数の原子を有する環を指し、その原子は炭素であるか、指定がある場合は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合することができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式環系における全てである必要はないが少なくとも１個の環が非芳香族であることを指す。
単独または組み合わせで使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、構造中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する構造において１個、２個または３個の環を有する部分または完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなど（これらに限定されるものではない）の化合物等のＣ３〜Ｃ６環などがある。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基をも含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
単独または組み合わせで使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
単独または組み合わせで使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。例えばこの用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が含まれる。例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６の基を包含し、例えば炭素原子数１〜３の低級ハロアルキル基がある。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
単独または組み合わせで本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子から形成される完全不飽和（芳香族）環部分であって、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有するものを意味する。その環部分または環系は、１個の環（「単環式」）、２個の環（「二環式」）または３個の環（「三環式」）環を有することができ、そのような環は縮合的に一緒に結合している。「ヘテロアリール」環系における全ての環が芳香族である必要はなく、それに（ヘテロ芳香族環に）縮合している環は、部分飽和または完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環は含まない。
不飽和ヘテロアリール基の例には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾールなどの１〜４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザキナゾリニルなどの１〜４個の窒素原子を有する不飽和７〜１０員ヘテロ二環式基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなどの酸素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなどの硫黄原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基などがある。
単独または組み合わせで使用される場合、「複素環」という用語は、１個、２個または３個の環を有する部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は、縮合的に一緒に結合し、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むことができる。飽和複素環基の例には、１〜４個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基に例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
「複素環」という用語は、複素環基がアリール基と縮合している基、すなわち例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなどの１〜５個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１〜２個の酸素または硫黄原子を有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］をも包含する。複素環基の例には、５〜１０員の縮合または非縮合基などがある。
部分飽和および飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立に１個のアルキル基で置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどがある。「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立に２個のアルキル基で置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」などがある。好ましいアルキルアミノ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。
単独で用いられるか「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられるかを問わず、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は−ＣＯ２Ｈを指す。
単独で用いられるか「アミノカルボニル」のように他の用語とともに用いられるかを問わず、「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子のハロアルキルを含む基を包含する。「ハロアルキルチオ」の例は、トリフルオロメチルチオである。
「アミノアルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子（それらのうちのいずれか１個が１以上のアミノ基で置換されていても良い。）を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を包含する。アミノアルキル基の例には、１〜６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基などがある。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。より好ましいものは、１〜３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。アルキルアミノアルキル基の例には、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基などがある。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのようにモノもしくはジアルキル置換されていても良い。
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。アルキルアミノアルコキシ基の例には、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基などがある。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのようにモノまたはジアルキル置換されていても良い。
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩなどの下位式を含むものである。同様に、「式ＩＩ」という用語は下位式を含む。
式ＩまたはＩＩの化合物に関連して使用される場合、「製薬上許容される」という用語は、投与が安全な形態の化合物を指すものである。例えば、米国の食品・医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与経路を介しての哺乳動物での使用を承認されている式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩型、溶媒和物、水和物または誘導体の形態が、製薬上許容されるものである。式ＩおよびＩＩの化合物には、遊離塩基化合物の製薬上許容される塩の形態が含まれる。
「製薬上許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含するものである。当業者には明らかなように、塩はイオン会合、電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位から形成され得る。塩の性質はあまり重要ではないが、それは製薬上許容されるものである。
式ＩおよびＩＩの化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な雪酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシ酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、それの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（palmoic）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。式ＩおよびＩＩの化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成された塩などの金属塩または１級、２級および３級アミン類、環状アミン類などの置換アミン類（例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなど）等（これらに限定されるものではない）の有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば適切な酸もしくは塩基を式ＩもしくはＩＩの化合物と反応させることで、本発明の相当する化合物から従来の手段によって製造することができる。
さらに、塩基性含窒素基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドおよびその他などの薬剤で４級化することができる。水または油に溶解性もしくは分散性の製造物が、そうして得られる。
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、ステアリン酸、サリチル酸、パモ酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、メドロン酸、ナプシル酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸等がある。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩などがある。
そのような塩の別の例は、文献に記載されている（Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)）。従来の方法を用いてその塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の化合物の遊離塩基を、所望の溶媒もしくは混合溶媒中にて、所望の温度で、代表的には加熱下に（溶媒の沸点によって決まる）、所望の化学量論量でリン酸と組み合わせることで製造することができる。当業者には明らかなように、その塩は、冷却（緩やかまたは急速）して沈澱させることができ、結晶化させることができる（すなわち、結晶性がある場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩およびポリ塩も本発明において想到される。同様に、当該化合物、それの塩および誘導体のヘミ水和型、モノ水和型、ジ水和型、トリ水和形およびポリ水和型も本発明において想到される。
「誘導体」という用語は本明細書において広く解釈され、本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステルまたは患者に投与した時に本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を提供（直接もしくは間接）することができ、キナーゼ酵素を調節する能力を特徴とするあらゆる他の化合物を包含するものである。
本明細書で使用される「製薬上許容される誘導体」という用語は、製薬上許容される誘導体を指す。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、被験者または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接または間接に）提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化またはヒドロキシル化化合物であって、そのエステル基またはヒドロキシル基が腸などでイン・ビボで開裂して、式Ｉによる化合物を産生すると考えられるものなどがあると思われる。本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」とは、製薬上許容されるプロドラッグを指す。式Ｉの化合物に対する製薬上許容される修飾は、当業者であれば容易に理解できる。
式ＩまたはＩＩの化合物を用いて、医薬組成物としてその化合物を投与することで被験者を治療することができる。そのためには、当該化合物を１以上の担体、希釈剤または補助剤と組み合わせて、本明細書においてさらに詳細に説明する好適な組成物を形成することができる。
本明細書で使用される「担体」という用語は、代表的には製剤および／または投与を目的として含有される、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、賦形剤、補助剤その他の好適な成分を指す。「希釈剤」および「補助剤」については、下記で定義される。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、「加療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法など（これらに限定されるものではない。）の療法を指す。予防処置は通常、全ての障害の発症を防止すること、または個体における障害の前臨床段階の発症を遅延させることである。
「有効投与量」という表現は、代替の療法に通常伴う副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療の期間にわたって、障害の重度および発生頻度の改善という目標を達成する各薬剤の量を量的に示すものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存を延長し、腫瘍関連の急速な増殖細胞成長を阻害し、または腫瘍の退行を行う。
「脱離基」とは、求核剤によって置き換えることができる基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（例：メシレート、トシレート）、スルフィド（例：ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、その脱離基の置き換えを引き起こすことができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核剤の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。
「血管新生」という用語は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向および／または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＴｉｅ−２および類似のキナーゼ類の制御されないレベルを伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。
一般的合成手順
本発明はさらに、式ＩおよびＩＩの化合物の製造手順をも含むものである。式ＩおよびＩＩの化合物は、下記の図式１〜８に記載の手順に従って合成することができ、そこでの置換基は、さらに説明されている場合を除き、上記にて式ＩおよびＩＩについて定義の通りである。下記の合成方法は単に例示的なものであり、本発明の化合物は、当業者が理解している別途経路によって合成することが可能である。
本明細書を通じて使用した略称の下記リストは、下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである。
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
ＣｕＢｒ−臭化銅
ＣｕＩ−ヨウ化銅
ＤＩＢＡＬ−水素化アルミニウムジイソブチル
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ２−水素
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＣＮＢＨ３−水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＯＣＨ３−ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロライド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ−室温
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
Figure 0005134368
本明細書においては式ＩおよびＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分と称される２−アミノ−６−ハロまたはボロン置換−アリール窒素含有二環式環３または４、それぞれＤ環上の窒素の一つが炭素であるキノリン（不図示）、Ａ２およびＡ３がいずれも炭素であるキナゾリン環系、Ａ２またはＡ３のいずれかが窒素であるアザ−キナゾリン環系またはＡ２またはＡ３の両方が窒素であるジアザ−キナゾリン環系を、図式１に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、ハロ−アリールカルボキシアルデヒド１を、好適な溶媒およびＤＩＥＡおよび／またはＮＭＰなどの３級アミン塩基のような温和な塩基の存在下に、グアニジン２で処理して、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３を形成することができる。次に、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３をビス（ピナコラト）ジボロンで処理して、相当する６−ジオキサボロラン４を形成することができる。あるいは、最初にＮＨ２を相当するジアゾニウム中間体（不図示）に変換することで、化合物３の２−アミノを化合物５で示した相当する２−ヨードに変換することができる。次に、ジアゾニウムイオンを、ヨウ素もしくはジヨードメタンなどの好適なヨウ化物源から得られるヨウ化物イオンを添加することで置き換えることができる。その反応は最初にジアジドカチオンが脱離し、次にＳＮ１機構的にヨウ化物アニオンが付加することで起こる。Ｒ２がＮＨ２であり、Ａ２がＮである化合物３は、文献（J. Med. Chem., 40, 470, 1997）に記載の方法を用いて製造することができる。臭化物３、ボロン化合物４およびヨード化合物５は、式ＩおよびＩＩに記載のような「Ｂ」連結部を有するまたは持たないＲ３環系をカップリングさせる上で有用な中間体である。
Figure 0005134368
あるいは、２−アミノ−６−ジオキサボロラン−２−イル−アリール窒素含有二環式環４を、図式２に記載の方法に従って製造することができる。図示のように、マイクロ波リアクター中等の好適な加熱下、好適な溶媒の存在下に、２−ハロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジボロキサラン−２−イル）アリールカルボキシアルデヒド６をグアニジン２で処理して、２−アミノ−６−ジオキサボロラン含窒素二環式環４を形成することができる。
Figure 0005134368
あるいは、２−アミノ−６−ブロモ含窒素二環式環３を、図式３に記載の経路などの異なる経路によって製造することができる。図示のように、２−フルオロ−５−ニトロ−アリールカルボキシアルデヒド７を、炭酸塩基などの好適な塩基の存在下にグアニジン２で処理して、相当する６−ニトロ化合物８を形成することができる。化合物８のニトロ基を、水素化またはスズもしくは亜鉛金属／酸還元法などの当業者には公知の方法によって、化合物９で示した相当するアミノに還元することができる。化合物９のアミノ基を亜硝酸塩で処理してジアゾニウム中間体（不図示）を形成することができ、次にそれを、ＨＢｒなどの好適な臭化物源からの臭素で置き換えて、図式１に同様に記載されているような有用な６−ブロモ−中間体化合物３を形成することができる。当業者には明らかなように、図式１〜３の方法は、４−ＮＨ２置換キナゾリン類、アザキナゾリン類およびジアザキナゾリン類の合成にも容易に適用される。
Figure 0005134368
図式４および本明細書を通じて「Ｂ」環として指定および言及されているＲ３環系は、図式４に記載の各種カップリング方法によって、図式４および本明細書を通じて「Ａ」環として指定および言及されているＲ１１環系などの各種置換で置換されていても良い。上記で１〜９と番号を付け、下記で説明される９種類の下位図式のそれぞれで、（Ｒ）ｎ、Ｘ、Ｎｕ−、Ｅ＋およびｍについて次の意味を用いる。すなわち、（Ｒ）ｎとはｎ個のＲ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換を指し、ｎは０〜９の整数であり；Ｘは、ハライド（臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素）、スルホン酸アルキルおよび他の公知の基（本明細書における定義も参照）などの「脱離基」を指し；Ｎｕ−は、１級もしくは２級アミン、酸素、硫黄またはアニオン炭素化学種などの求核性化学種を指し、求核剤の例としてはアミン類、ヒドロキシド類、アルコキシド類などがあるがそれらに限定されるものではなく；Ｅ＋は、求核攻撃を受けやすいか容易に脱離するカルボニルの炭素原子などの親電子化学種を指し、好適な親電子カルボニル化学種の例には、酸ハロゲン化物、混成無水物、アルデヒド、カルバモイルクロライド類、スルホニルクロライド類、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰおよびカルボジイミド類（ＤＣＣ、ＥＤＣなど）などの活性化試薬で活性化された酸ならびにハライド、イソシアネート類、ジアゾニウムイオンなどの他の親電子化学種などがあるが、それらに限定されるものではなく；ｍは０または１である。
下位図式１〜９における生成物として示した環ＢおよびＡのカップリングは、環ＢおよびＡを連結する各種の従来法を用いて行うことができる。例えば、Ｎｕ−がアミンである下位図式２および４および７および９に示したアミドまたはスルホンアミド連結はそれぞれ、Ｂ環またはＡ環上のアミンとＢ環またはＡ環のいずれかの他方の上にある酸クロライドもしくはスルホニルクロライドを用いて形成することができる。その反応は、好適な溶媒および／または塩基の存在下に進行する。好適な溶媒には、溶媒の組み合わせを含めてトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性の脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、その溶媒の極性は広範囲のものであることができる。好適な塩基には例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの３級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨ、水素化ホウ素化合物、水素化シアノホウ素化合物などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシド類などがある。その塩基自体が、溶媒として働くこともできる。その反応は、無希釈で、すなわち塩基および／または溶媒を用いずに行っても良い。これらのカップリング反応は通常は急速であり、変換は環境条件下で起こるのが普通である。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質に応じて、そのような反応では加熱が必要な場合がある。
同様に、Ｎｕ−がアミンである下位図式５および１に示したカーバメート、Ｎｕ−が酸素である下位図式１に示した無水物、Ｎｕ−がアミンでありＥ＋が酸塩化物である下位図式８に示した逆アミド、下位図式３に示した尿素類、個々のカルボニル酸素が硫黄であるチオアミド類およびチオ尿素類、個々のカルボニル酸素および／またはカーバメート酸素が硫黄であるチオカーバメート類などがある。上記の方法は記載の通りであるが、それらが全てではなく、当業者には明らかなように、環ＡとＢを連結させる他の方法を利用することが可能である。
下位図式１〜９は、対象となるＡ環またはＢ環のいずれかの基質に直接結合した下位図式２に示したようなアミノ基および酸クロライド基などの求核性および親電子性カップリング基を有するように描かれているが、本発明はそのように限定されるものではない。これらの求核性および／または親電子性カップリング基はそれらの個々の環から連結可能であることが、本発明において想到される。例えば、下位図式２に示したようなＢ環上のアミン基および／またはＡ環上の酸ハライド基は、メチレン、エチレンスペーサーなどの１以上の原子スペーサーによって環への直接結合から脱離させることができる。当業者には明らかなように、そのようなスペーサーは上記のカップリング反応に影響する場合があるか、影響しない場合があることから、所望の変換を行うのに、そのような反応条件を変える必要がある場合がある。
図式４の下位図式１〜９に記載のカップリング方法を所望のＤＣ−Ｂ中間体のカップリングに適用して、式ＩおよびＩＩの所望の化合物を合成することもできる。
Figure 0005134368
式ＩおよびＩＩによる化合物は、図式１〜４に記載の各種中間体を用いて、図式５に記載の一般法によって製造することができる。図示のように、スズキ型のカップリング法を用いて、所望のＣ−Ｄ環系を所望のＢ−Ａ環系に、または簡単に所望の形態で置換されたＢ環系に結合させることができる（不図示；本明細書の実験の部参照）。スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの他の公知の金属カップリング化学を用いて、環系Ｃ−Ｄの環Ｂへのカップリングおよび環系Ｃ−Ｄの中間体Ｂ−Ａへのカップリングを行うことができる。留意すべき点として、Ｂ−Ａ環系は連結基「Ｌ」を介して連結される。「Ｌ」は式ＩおよびＩＩにおけるＲ３置換によって定義される連結基であることができ、特にはそれには、上記の図式４に記載のような環ＢとＬとの間および／または環ＡとＬとの間のスペーサー原子を可能とするアミド、尿素、チオ尿素、チオアミド、カーバメート、無水物、スルホンアミドなどがあるが、それらに限定されるものではない。
スズキ法は、前述のジオキサボロラン中間体４またはボランＢ−Ａ中間体１１（Ｒ′＝Ｈまたはアルキル）などのボラン試薬および６−ＬＧ−Ｃ−Ｄ環化合物１０またはハロ−Ｂ−Ａ環化合物１３（ＬＧ＝Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなようにスズキ反応は、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水系−有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中、炭酸塩塩基、重炭酸塩または酢酸塩基などの好適な塩基の存在下に、触媒としてパラジウムをも用いるものである。好適なパラジウム試薬には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などがある。ＬＧがハライドである場合、そのハライドはヨウ化物、臭化物または塩化物であることができる（クロロ−ピリジルまたはクロロ−ピコリニルＢ環は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在下にスズキ反応を受ける。）。さらに、相当するハロ中間体であるＣ−Ｄ環部分またはＢ−Ａ環部分を、図式１に記載の方法に従って、ジオキサボロランなどのボランに変換することができる。他のＬＧ類も好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてのトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステルで起こることが知られている。
化合物１３および１４にはさらに、適宜であって、図式５においてＢ１と称され、式ＩおよびＩＩにおいて「Ｂ］と称されるスペーサーを含む（Ｂは直接結合であっても良い）。このスペーサーは、前述のものなどの炭素スペーサー、窒素、酸素、硫黄またはその他の組み合わせであることができる。そのスペーサーは、図示のようにハライドとＢ環の間に位置しているだけでなく、ホウ素原子とＣ−Ｄ環の間に位置していても良い。従って、図式４に記載の手順により、特定のカップリング基が反応に利用可能である限りにおいて、すなわちこの場合はスズキ反応にボロン酸エステルおよびハライドが利用可能である限りにおいて、Ｂ連結基とスペーサーを有するＢ−Ａ環系にＣ−Ｄ環系をカップリングさせることができる。
図式５に記載のカップリング方法を用いて、Ａ環が所定の位置になくともＣ−Ｄ環を所望のＢ環にカップリングさせることもできる。スズキ反応を介してハロ−ＮＨ２−Ｂ環をジオキサボロランＣ−Ｄ環にカップリングさせることができ、次にアミン基を、例えばイソシアネートまたは所望の連結基を介してＡ環をカップリングさせるための他の所望の基に変換することができる。さらに、そのアミンをＢＯＣ−ＯＮなどで保護しながら、Ｂ環に別の置換基をカップリングさせてから、Ｂ環をＡ環にカップリングさせることができる（図式７参照）。
Figure 0005134368
図式６に記載のように、Ｂ−Ａ環系が結合している場合または結合していない場合で、式ＩおよびＩＩの化合物のＣ−Ｄ環の２位もしくは４位で、各種Ｒ７およびＲ８置換を、Ｃ−Ｄ環部分に導入することができる。例えば化合物１５および１６を、図式６に記載の方法によって製造することができる。図示のように、アリールＮＨ２との反応に好適な脱離基（「ＬＧ」）を有する所望のＲ基とアミノアリール窒素含有二環式化合物１０または１４を反応させることで、アミノ置換Ｒ７およびＲ８を作ることができる。例えば、ヨウ化メチルとの反応を介して、メチル基をアミンに共有結合的に結合させることができる。同様に、過剰のヨウ化メチルまたは同様のメチル化試薬によって、２−ジメチルアミノ置換を得ることができる。当業者には明らかなように、塩基が必要な場合があるか、必要ではない場合がある。同様に、Ｒ７またはＲ８が酸クロライドまたはスルホニルクロライドなどの活性化カルボニル種またはスルホニル種であるアミドまたはスルホンアミド連結基を得ることができる。化合物１０上のＸは通常、前述のようなＩ、ＢｒまたはＣｌなどのハライドまたはボロネートである。しかしながらＸは、図式５に記載の方法を用いて、Ｒ７および／またはＲ８基を導入する反応中に保護し、後に脱保護して所望のＣ−Ｄ環系を所望のＢ−Ａ環系にカップリングさせる必要があると考えられる好適な脱離基（「ＬＧ」）であることもできる。それは、当業者には容易に理解できるものである。
Figure 0005134368
図式７に記載の方法に従って、各種Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換（化合物１８および２０においてＲ″基と称される）を、Ｃ−Ｄ環系が結合しているか結合していない式ＩおよびＩＩのＢ環上に導入することができる。例えば、化合物１８および２０は、図式７に記載の方法によって製造することができる。図示のように、ヨウ素化アリールＢ環化合物１７および化合物１９は、置換を行うための所望の位置にフッ素などの好適な脱離基を有することができる。これらの中間体（化合物１７および１９）は、水素化物またはホウ水素化物などの好適な塩基の存在下にアルコキシド、アミンなどの所望の求核性Ｒ″基（Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６置換）と反応させて、Ｒ″基をＢ環に共有結合させることができる。別法として、Ｂ環はヒドロキシドまたはアミンなどの求核剤を有することができ、所望に応じて、当業者には明らかな標準的な化学的方法によって、それをさらに官能化させることができる。
Figure 0005134368
図式８に記載の方法に従って、Ｃ−Ｄ環系が結合しているか結合していない式ＩおよびＩＩのＡ環上に各種Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６置換（化合物２２および２４においてＲ基と称される）を導入することができる。例えば、化合物２２および２４を、図式８に記載の方法によって製造することができる。図示のように、ヨウ素化（または図示していないがアミノ保護された）アリールＢ環化合物２１および化合物２３は、置換のための所望の位置でハライド、スルホネート、活性化酸、エステル、ヒドロキシドなど、Ａ環上に好適な脱離基を有することができる。３級アミン塩基、炭酸塩または重炭酸塩塩基、水素化物またはホウ水素化物塩基、ヒドロキシドおよびアルコキシド塩基および必要に応じてさらに強い塩基などの好適な塩基の存在下に、これらの中間体（化合物２１および２３）をアルコキシド、アミンなどの望ましい求核性Ｒ基（Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６置換）と反応させて、Ｒ基をＡ環に共有結合的に結合させることができる。当業者には明らかなスズキ法その他の金属化学を用いて、アリール環、アセチレン基などの他のＲ基を結合させることができる。あるいはＡ環はヒドロキシドまたはアミンなどの求核剤を有することができ、当業者には明らかなように、所望に応じて標準的な化学的方法によってそれをさらに官能化することができる。本発明にうちての理解および評価を深めるため、下記の例示的な方法および具体例（原料試薬、中間体および式ＩおよびＩＩの化合物）を示す。理解すべき点として、これらの方法および実施例は説明を目的としたものに過ぎず、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析はいずれも、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Agilent Technologies）のゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を用いるアギレント（Agilent）１１００型システムで行った。移動相には、５％から１００％ＡＣＮへの１１分間の勾配を用いる溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の後には、２分間で５％ＡＣＮに戻し、約２．５分の再平衡化（フラッシュ）を行った。
ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで調べた。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。
移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０％から１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。
分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、下記の２種類のカラムおよび方法の一方を利用するギルソン（Gilson）ワークステーションを用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。
（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（Waters）、エクステラ（Exterra）、Ｃ１８、５ミクロン）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／濃ＮＨ４ＯＨによってｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。その勾配後に、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。
（Ｂ）２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、１０分間で５％から１００％の溶媒Ｂとした。その勾配後に、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。
プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Varian）シリーズ・マーキュリー（Mercury）３００ＭＨｚもしくはブルカー（Bruker）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。
質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの放射性同位原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。
下記の実施例は、各種の原料および中間体を代表するものであって、それらは式ＩおよびＩＩの化合物の例示的な合成方法について理解を深める上で役立つはずである。
上記の図式１〜８でより一般的に記載され、下記の個々の実施例によってより詳細に説明するように、各種の実験方法を用いて式ＩおよびＩＩの化合物を合成した。
実験法Ａ１
Figure 0005134368
（実施例１）
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製造
３−ヨード−４−メチル安息香酸（１０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をねじ式キャップ密閉管に加えた。管をＮ２でパージし、ＤＭＦ（１１６ｍＬ）を加え、管を密閉した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸が淡ピンク固体して沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２。
段階２：Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．３４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）をねじ式キャップ密閉管中にて加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮し、次にトルエンとともに水を共沸除去した。その粗酸クロライドに、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．１７３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（数滴）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋１］＋。Ｃ２１Ｈ２２ＢＦ４ＮＯ３の計算値：４２３。
段階３：Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（８４ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２３．５ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、０．４８２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．３５ｍＬ）を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回、次にＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２および９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］＋。Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：４５４。
（実施例２）
Figure 0005134368
 Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製造
３−ヨード−４−メチル安息香酸（１０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、ねじ式キャップ密閉管に加えた。管をＮ２でパージし、ＤＭＦ（１１６ｍＬ）を加え、管を密閉した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸が淡ピンク固体として沈澱した。その固体を濾過し、水で洗い、高真空下に終夜乾燥させて、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８４ｍＬ）に溶かし、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１３７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０；Ｃ２１Ｈ２２ＢＣｌＦ３ＮＯ３の計算値：４４０。
段階３：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（３０ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、０．６１４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．７３ｍＬ）を、ねじ式キャップ密閉管中で合わせ、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回、次にＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２および９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ勾配）、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１。Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏの計算値：４７１。
段階２についての酸塩化物法を用い、下記の実施例３〜８を、実験法Ａ１および実施例１に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
段階２においてＨＯＢＴ、ＨＡＴＵなどの従来の酸−アミンカップリング試薬を用い、下記の実施例９〜１４を実験法Ａ１および実施例２に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ａ２
Figure 0005134368
（実施例１５）
４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
ポリスチレン担持ジエタノールアミン（ＰＳ−ＤＥＡＭ、１．６４ｍｍｏｌ／ｇ、５．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、脱水ＴＨＦ ８５ｍＬ中にて４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と混合した。１時間後、ＴＨＦを濾過によって除去し、その固体をＴＨＦで３回洗った。得られた固体の一部（２．４ｇ）を、密閉フリット管中にてＮＭＰ １５ｍＬ中で３−トリフルオロメチルアニリン（１．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１２時間振盪し、その固体をＮＭＰで３回、ＴＨＦで５回およびジクロロメタンで５回洗って、黄色固体を得た。この取得物の一部（０．２０ｇ）を２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（０．０３０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ １．３ｍＬおよびＥｔＯＨ ０．３ｍＬと混合し、加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／塩化メチレン＋トリエチルアミン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値−４０８．３８。
（実験方法Ｂ）
Figure 0005134368
（実施例１６）
Figure 0005134368
 Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミドの製造
還流冷却管を取り付けた丸底フラスコ中、３−ヨード−４−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．５ｍＬ、６１２ｍｍｏｌ）を加熱して８０℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をロータリーエバポレータで高真空下に１０分間濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（７．６ｍＬ）に溶かし、フラスコにトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．９１６ｍｍｏｌ、０．１１８ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−２Ｈ］−、４２２［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４ＩＮＯ３の計算値：４２３。
段階２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドの製造
ねじ式キャップ密閉管中にて、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨード−４−メチルベンズアミド（３４６ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２８１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を合わせた。管を窒素でパージし、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ；ＤＭＡ）を加えた。管を密閉し、混合物を加熱して７０℃として１０時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かした。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２２ＢＦ４ＮＯ３の計算値：４２３。
段階３：Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド
ねじ式キャップ密閉管中、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（６３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド（１９．４ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８．５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を合わせた。容器を窒素でパージし、ＣＨ３ＣＮ（２．６５ｍＬ）および水（０．８３ｍＬ）を加えた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を自動クロマトグラフィー（９：１から１：１ヘキサン：酢酸エチル勾配）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミドを淡桃色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏの計算値：４５４。
実験法Ｂおよび実施例１６に記載の方法と同様にして、下記の実施例１７〜４９を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｃ１
（実施例５１）
Figure 0005134368
 ３−（１−ヒドロキシ−７−イソキノリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例１６段階１に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ９Ｆ３ＩＮＯの計算値−３９１．１３。
段階２：３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸
３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて０℃で、ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。得られた明黄色溶液を４５分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液、３．３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を５分間撹拌し、トリメトキシボラン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を９０分間撹拌し、密閉し、０℃の冷凍庫に終夜入れた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬおよび１０％重硫酸ナトリウム水溶液２５ｍＬを加えることで反応を停止した。黄色が消えるまで追加の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水系取得物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／メタノール）によって、標題化合物を黄色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１１ＢＦ３ＮＯ３の計算値：３０９．０５。
段階３：３−（１−ヒドロキシ−７−イソキノリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、７−ブロモイソキノリン−１−オール（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ ０．２ｍＬおよびトルエン１ｍＬの混合物を、封管中で１００℃にて１６時間加熱した。反応を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に加えた。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／アセトン）によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値−４０８．３７。
実験法Ｃ１および実施例５１に記載の方法と同様にして、下記の実施例５２〜５３を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｃ２
（実施例５４）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−（（２−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸
３−ブロモ安息香酸（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液を水冷還流冷却管を用いながら加熱して８０℃として１７時間経過させた。反応を冷却して室温とし、溶媒を除去し減圧下に．残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン／メタノール）によって、標題化合物をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０ＢＦ３Ｎ２Ｏ３の計算値−３９２．１８。
段階２：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例５０段階３と同様にして合成して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４９１．５１。
実験法Ｃ３
Figure 0005134368
（実施例５５）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（０．１６４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３−（５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホニルアミノ）ベンゼンボロン酸（０．２８５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％から１００％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）によって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４７０．１；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値−４６９。
実験法Ｄ１
Figure 0005134368
（実施例５６）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミド
再密閉可能な管に３−ヨード−４−メチル安息香酸（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を入れた。容器をアルゴンでパージし、密閉した。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮して褐色固体を得た。その固体をＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬに溶かし、Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミド（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に加えた。次に、それにトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空下に乾燥させて、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２１Ｈ２４ＩＮ３Ｏ３の計算値：４９３。
段階２：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（２−モルホリノアセトアミド）フェニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）懸濁液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。得られた乳濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、生成物をＭｅＯＨで磨砕した。その固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）ベンズアミドを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５１０。
（実施例５７）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例１６１段階１（実験法Ｄ２−下記）に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１４Ｈ８Ｆ４ＩＮＯの計算値−４０９．１２。
段階２：２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．０２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．２４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、次に２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して１００℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水を加えて沈澱を得た。濾過によって、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８ＩＦ３Ｎ２Ｏ２の計算値−４７８．２５。
段階３：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物および炭酸ナトリウム水溶液／ジオキサンを用い、実施例５６に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造し、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値−４９５．５０。
（実施例５８）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミドの合成
実験法Ｄ１および実施例５６に記載の方法と同様にして、５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（シャンパーニュらの報告（″Substitution reactions of 3-thenoic acid″, Campaigne, E. E.; Bourgeois, R. C., J. Am. Chem. Soc., 76, 2445-2447, 1954）に記載の方法と同様にして製造）および３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンから標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値：５１１．５６。
実験法Ｄ１および実施例５６、５７および５８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５９〜１６０を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
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Figure 0005134368
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Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｄ２
（実施例１６１）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＦ ２滴と次にオキサリルクロライド（１．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、明黄色溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中にて、この取得物の一部を３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．２８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理した。濃厚沈澱が生成した。１時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。ＭｅＯＨでの磨砕を３回行って、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：３２９．７０。
段階２：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）中混合物に、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および水１滴を加えた。反応容器を密閉し、加熱して１００℃として６０時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。溶媒を減圧下に除去することで黄色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ジクロロメタン／メタノール）。得られた固体をＭｅＯＨと混合し、濾過し、回収して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４３８．４０。
（実施例１６２）
Figure 0005134368
 １−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イミダゾリジノンの合成
段階１：１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オンの合成
文献（J. Med. Chem., 3661, 2000）に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。４−ブロモ−３−メチルベンゼンアミン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に０℃で、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（１．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、約１２時間撹拌し、冷却して０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％品、１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。混合物を、水冷還流冷却管を用いながら窒素下に加熱して７０℃とした。ＴＨＦ ２０ｍＬを加えて撹拌しやすくした。合計で１．５時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を真空下に除去した。残留物を水およびジクロロメタンに加え、水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨが約１となるまで酸性とした。水系混合物をジクロロメタンで３回、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、濾過し、その固体をＭｅＯＨで洗って、標題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏの計算値−２５５．１１．
段階２：１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン
１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０３４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、加熱して１００℃として１７時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去することで褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値−３９９．２１。
段階３：１−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イミダゾリジノン
セライトでの濾過で１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた以外は、実施例１６１段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４６３．４５。
実験法Ｄ２および実施例１６１〜１６２に記載の方法と同様にして、下記の実施例１６３〜１６４を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｄ３
（実施例１６５）
Figure 0005134368
 ４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミドの合成
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド
４−クロロピコリニルクロライド（文献（Gudmundsson et al. Syn, Comm., 21, 861, 1997）に記載の手順と同様にして製造）（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃厚混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値−３００．６６。
段階２：４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド
文献（Synlett 1999, 45）に記載の方法に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド（０．０９２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（２．０Ｍ水溶液、０．４１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、加熱して１００℃として４８時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって固体を得て、それをＭｅＯＨに懸濁させ、濾過して、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４０９．３６。
実施例１６５に記載の方法と同様にして、下記の実施例１６６を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｅ１
Figure 0005134368
（実施例１６７）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−４−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取った。２Ｎ ＮａＯＨで抽出後、水系分画を合わせ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５〜６の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６３；Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値：２６２．１。
段階２：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１０４μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４による脱水および減圧下での濃縮後、得られた４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：４０５．２。
段階３：４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４３７．２。
（実施例１６８）
Figure 0005134368
 ２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
３−ヨード−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取った。２Ｎ ＮａＯＨで抽出後、水系部分を合わせ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５〜６の酸性とした。得られた沈澱を濾過して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ１９ＢＯ４の計算値−２６２．１。
段階２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１０４μＬ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られた２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０６（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値−４０５．２。
段階３：２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４３７．２。
（実施例１６９）
Figure 0005134368
 ４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノンの合成
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンゼンアミン（３．０４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に０℃で、クロロアセチルクロライド（１．６３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、次にトリエチルアミン（５．４０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え。１時間後、溶液を昇温させて２５℃とし、反応が完結するまで撹拌した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７１；Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：２７０．１。
段階２：Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド（４８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアダムス触媒（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気に（風船）曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）２４１；Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏの計算値：２４０．１。
段階３：７−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２）
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（２０２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３１９μＬ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後に、得られたＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）４８５；Ｃ２６Ｈ３４ＢＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４８４．２。
段階４：４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３、４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノン
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２２３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（９３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値−４６５．２。
実験法Ｅ１および実施例１６７〜１６８に記載の方法と同様にして、下記の実施例１７０〜１９２を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｅ２
（実施例１９３）
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
段階１：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0005134368
段階ａ：５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（９．６ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２７．９ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。２０分後、溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（９０ｍＬ）で希釈した。２−フルオロ−５−ブロモ−ピリジン（１１．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約１５分間かけて滴下漏斗で加えた。１．５時間後、ギ酸エチル（１０．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、溶液を１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸（１８ｍＬ）の１：１混合物で反応停止した。得られたスラリーを昇温させて２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ４（約２０ｇ）を加えた。濾過および減圧下での濃縮後、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２０４；Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮＯの計算値：２０４．０。
段階ｂ：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルグアニジンヒドロクロライド（１９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に１８０℃で１０分間曝露した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（約２５ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２３９；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４の計算値−２３９．１。
段階２：４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の製造
６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（ボロン酸エステルの製造についての実験法ＡまたはＥ１を参照）（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（１．８ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を加えた。その混合物を９０℃で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＴＦＡ（ｐＨ約６）で酸性とし、得られた固体を濾過して、４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋１］＋。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：２９４．３２。
段階３：Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドの製造
４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、濃縮した。得られた酸塩化物、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（大過剰）に、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＴＬＣ（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］＋。Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：５５１．６２。
実験法Ｅ２および実施例１９３に記載の方法と同様にして、下記の実施例１９４〜１９５を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｆ１
Figure 0005134368
（実施例１９５ａ）
Figure 0005134368
段階１：Ｎ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ブロモ−２，４，６−トリメチルベンゼンアミン（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次にトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３８６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：３８５．０。
段階２：′Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、′Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，４，６−トリメチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５１．１；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４５０．２。
実験法Ｇ１
Figure 0005134368
（実施例１９６）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．１ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＥｔ３（１．１７ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。８時間撹拌後、混合物を濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−Ｈ］−。Ｃ１５Ｈ８ＣｌＦ６ＮＯの計算値：３６７。
段階２：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンに代えてＮ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（上記段階１から）を使用し、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造についての条件を用いて、この中間体を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２０ＢＦ６ＮＯ３の計算値：３５９。
段階３：５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドと６−ブロモキナゾリン−２−アミン（実施例７２２）の間のスズキ反応を、ＣＨ３ＣＮに代えてＤＭＦを用いて行った（１０％Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、６０℃、２．５時間）。その反応によって、標題化合物を桃色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏの計算値：４７６。
実験法Ｈ１
Figure 0005134368
（実施例１９７）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
３−ヨード−２−メチルベンゼンアミン（４．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（５．６０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４２１ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を８０℃で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３４；Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．２。
段階２：Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１７８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２１４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次にトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４０６；Ｃ２１Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３の計算値：４０５．２。
段階３：Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（９３ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で約６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２３．１；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４２２．１。
（実施例１９８）
Figure 0005134368
 Ｎ−２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ａ ２ ＝Ｎ）の合成
Ｎ−（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１８６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で約６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）に取った。有機部分を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−２−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４３８．１；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値−４３７．２。
実験法Ｈ１および実施例２００および２０１に記載の方法と同様にして、下記の実施例１９９〜２２４を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｉ１
Figure 0005134368
（実施例２２５）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無希釈の塩化チオニル（０．５ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、２回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（２．１ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９０．２；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５ＯＳの計算値：３８９。
実験法Ｉ１および実施例２２５に記載の方法と同様にして、下記の実施例２２６〜３７４を製造した。
Figure 0005134368
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留意すべき点として、実施例３７２および３７４は、本明細書で下記にそれぞれ記載の実施例５６３および５６４のアニリン中間体を用いて合成した。
実験法Ｉ２
Figure 0005134368
（実施例３７５）
Figure 0005134368
 ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無希釈の塩化チオニル（０．５ｍＬ）に室温で懸濁させた。混合物を１時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで希釈し、２回目の濃縮を行った。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（１．１ｍＬ）溶液に、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５３．４；Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４５２。
実験法Ｉ１および実施例３７５に記載の方法と同様にして、下記の実施例３７６〜４０８を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｉ３
Figure 0005134368
（実施例４０９）
Figure 0005134368
 ′５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
４−シクロヘキシルベンゼンアミン（０．０３４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．０５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。ＴＢＴＵ（０．０６８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、次にＤＩＰＥＡ（０．０４５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、重炭酸ナトリウムで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏの計算値：４４０。
（実施例４１０）
Figure 0005134368
 ３−４（−（（（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリジエン）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−フェニルオキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１．８ｍＬ）懸濁液に室温で、オキサリルクロライド（０．０５２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗固体を高真空下に０．５時間乾燥させた。粗固体の脱水塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液に、４−フェノキシアニリン（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィー（２．５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、３−４（−（（（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリジエン）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−フェニルオキシ）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０２．５；Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値−５０１。
実験法Ｉ３および実施例４０９および４１０に記載の方法と同様にして、下記の実施例４１１〜４２２を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｊ
Figure 0005134368
（実施例４２３）
Figure 0005134368
 安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルの合成
３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．３６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカでの精製（７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４４６．２；Ｃ２２Ｈ１２Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値−４４５。
（実施例４２４）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドの合成
安息香酸パーフルオロフェニル−３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル（０．０４１ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１．０ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオロアニリン（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して８０℃として１５時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製（２．５％メタノール／塩化メチレン）によって、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３９１．０；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの計算値：３９０。
実験法Ｊおよび実施例４２４に記載の方法と同様にして、下記の実施例４２５〜４２９を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｋ１
Figure 0005134368
（実施例４３０）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．０５８ｇ、０．０３８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮して、オフホワイト固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４９１．１；Ｃ２４Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏの計算値：４９０。
（実施例４３１）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ２下にてＮ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３３．８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、一般法Ｋ１を用いて製造）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水に投入した。得られた白色沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：５３６．６。
（実施例４３２）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）−３−イソプロピルベンズアミドの合成
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および６−ブロモキナゾリン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、水溶液、０．７３６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮とそれに続くシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。
段階２：３−イソプロピル安息香酸（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）およびオキサリルクロライド（０．０１９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、その時点で溶媒を除去し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に置き換えた。混合物を冷却して０℃とし、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えたところ、黄色沈澱が生成した。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチルに取り、２Ｎ ＮａＯＨ、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮、次にエーテルでの磨砕によって標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値：３９６．５。
（実施例４３３）
Figure 0005134368
 Ｎ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に室温で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．２９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈澱が生成する。反応液を室温で１２時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下に除去する。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏの計算値：４４４．３７。あるいは、ＨＣｌ塩としての粗生成物を塩基性後処理を行わずに次に用いることができる。
（実施例４３４）
Figure 0005134368
 Ｎ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
実施例４３１に記載の方法と同様にして、この化合物を製造した。具体的には、封管中でＮ−（５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０５０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。容器にアルゴンで流し、密閉し、８０℃で４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＮａＯＨ（２Ｎ、水溶液、２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（１％から１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ６Ｏの計算値：５２４．５３。
実験法Ｋ１および実施例４３０〜４３４に記載の方法と同様にして、下記の実施例４３５〜５１１を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
留意すべき点として、実施例４９６〜５０３、５０４〜５０９および５１０〜５１１は、それぞれ方法Ｋ１−ａ、Ｋ１−ｂおよびＫ１−ｃによって合成した。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用い、溶媒としてジクロロメタンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／ジクロロメタン（２：５）を用いた以外は、Ｋ１−ａはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用いた以外は、Ｋ１−ｂはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。塩基としてトリエチルアミンに代えて炭酸カリウムを用い、溶媒としてジクロロメタンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた以外は、Ｋ１−ｃはＫ１に記載のものと同じ方法に従った。
実験法Ｋ２
（実施例５１２）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミドの合成
６−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル安息香酸（０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０３６ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３ １ｍＬの混合物を室温で６０時間撹拌し、密閉し、加熱して７０℃として２４時間経過させた。反応液を減圧下に濃縮して粗固体を得た。粗混合物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）と次に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４５０．４６。
実験法Ｋ３
（実施例５１３）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの製造
６−ブロモキナゾリン−４−アミン（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（３０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、トルエン（１６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で７２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、６Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＮａ２ＣＯ３で中和し（ｐＨ約５）、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、濃縮して、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋１］＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２８。
段階２：樹脂結合ＴＦＰ−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造
６０ｍＬクエスト（Quest）容器に入れたＴＦＰ−樹脂（１．３７ｍｍｏｌ／ｇ、４．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチル安息香酸（１．５６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。容器を４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦで満たし、３０分間混和した。ＤＩＣ（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間混合し、排液し、Ｅｔ２Ｏで洗い、乾燥させて、ＴＦＰ結合安息香酸化合物を得た。
段階３：Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
ＴＦＰ樹脂結合３−トリフルオロメチル安息香酸（２００ｍｇ）に、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４８時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦ ２ｍＬで洗浄した。濃縮後、残留物をギルソン（Gilson）逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋１］＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４０８．３９。
実験法Ｋ２およびＫ３および実施例５１２および５１３に記載の方法と同様にして、下記の実施例５１４〜５１７を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｌ
Figure 0005134368
（実施例５１８）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（フェニルメチル）尿素の合成
１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（０．０１８ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２リットル）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３８３。
実験法Ｌおよび実施例５１８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５１９〜５３１を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
実験法Ｍ
Figure 0005134368
（実施例５３２）
Figure 0005134368
 ３−（トリフルオロメチル）フェニル３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニルカーバメートの合成
Ｅｔ３Ｎ（０．０２９ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルカルボノクロリデート（０．０２８ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。勾配０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−（トリフルオロメチル）フェニル３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニルカーバメートを淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４３８。
実験法Ｎ
Figure 0005134368
（実施例５３３）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．０３１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残留物を勾配０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５８。
実験法Ｏ
Figure 0005134368
（実施例５３４）
Figure 0005134368
 ６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミンの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン（８４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に取った。混合物を封管中にて６０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（９０／１０／１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）による精製によって、６−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値：３６２。
実験法Ｏおよび実施例５３４に記載の方法と同様にして、下記の実施例５３５〜５３８を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｐ
（実施例５３９）
Figure 0005134368
 ３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
段階１：３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
実験法Ｉ１および実施例２２８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
段階２：３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、エチルイソシアネート（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して白色固体を得て、それをＭｅＯＨで磨砕し、乾燥させて、３−（２−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４９３．４９。
実験法Ｐおよび実施例５３９に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４０を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｑ
（実施例５４１）
Figure 0005134368
 １，３−ビス（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４．２ｍＬ）に取った。１０分後、ホスゲン（２０％トルエン溶液、０．３１７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を有機層に加えた。撹拌をサイド２０分間行った。混合物をＣＨ２Ｃ１２／Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏで１回洗浄し、粒状のＮａ２ＳＯ４脱水した。濾過および粒状Ｎａ２ＳＯ４の除去によって、１，３−ビス（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）尿素を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ３１Ｈ２６Ｎ８Ｏの計算値：５２６。
実験法Ｒ
Figure 0005134368
（実施例５４２）
Figure 0005134368
 ３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：３−（２−ヨードキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
亜硝酸イソアミル（０．２８４ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ；方法Ｄ１によって製造）、ＣｕＩ（１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（０．２４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を、封管中７０℃で１時間にわたってＮ２雰囲気下に加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌ（１：１）５０ｍＬに投入した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする急速なフラッシュクロマトグラフィーシリカでのによる精製と、次にＣＨ２Ｃｌ２からの磨砕によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２３Ｈ１５Ｆ３ＩＮ３Ｏの計算値：５３３。
段階２：３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの製造
６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンに代えて３−（２−ヨードキナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（上記段階１から）を用い、実施例７２５に記載の方法と同様にして３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを製造して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：４６２。
実験法Ｒおよび実施例５４２に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４３を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｓ
Figure 0005134368
（実施例５４４）
Figure 0005134368
 ７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルの合成
炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６１ｍＬ）およびトルエン／ＥｔＯＨ（８ｍＬ、５／１）を７−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ２下に加熱して８０℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による粗生成物の精製によって、７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例５４５）
Figure 0005134368
 ７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−イソキノリンカルボキサミドの合成
段階１：７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／１，１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（１．６０ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とした。２時間後、反応液を２Ｍ ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出して、７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、７−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温で加えた。終夜撹拌後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−イソキノリンカルボキサミドを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例５４６）
Figure 0005134368
 ６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルの合成
段階１：炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６１ｍＬ）およびトルエン／ＥｔＯＨ（８ｍＬ、５／１）を６−ブロモイソキノリン−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ２下に加熱して８０℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって粗生成物を精製して、６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸エチルを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例５４７）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キノリン−６−イル）ベンズアミドの合成
６−ブロモ−２−クロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．２７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、封管中での１０分間にわたるマイクロ波照射によって加熱して１６０℃とした。反応液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−２−アミンを得た。実施例５４４に記載の方法と同様にして、６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−２−アミンをＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の計算値＝４３０．２４。
（実施例５４８）
Figure 0005134368
 ３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を、アセトアミジン塩酸塩（１５．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５５．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）のＮＭＰ（２５０ｍＬ）溶液に１４５℃で滴下した。添加後、反応液を冷却し、水および氷を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって粗生成物を精製することで、７−ブロモイソキノリン−３−アミンを得た。実施例５３３に記載の方法と同様にして、その７−ブロモイソキノリン−３−アミンを、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとカップリングさせて、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：質量スペクトラム？？（Ｍ＋Ｈ＋）。
実験法Ｔおよび実施例５４４〜５４８に記載の方法と同様にして、下記の実施例５４９〜５５２を製造した。
Figure 0005134368
実験法Ｔ
Figure 0005134368
（実施例５５３）
Figure 0005134368
 ３−（（４−アミノ−６−キナゾリジニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸の製造
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（３３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸を白色固体として得た。
段階２：４′−アミノ−３′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミドの製造
実験法１３の代表的な実施例４０９および４１０に記載の方法に従って、４′−アミノ−３′−シアノ−１，１′−ビフェニル−３−カルボン酸から４′−アミノ−３′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミドを製造した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値：３５５．４４。
段階３：３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−トリメチルエチル）フェニル）ベンズアミドの製造
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で２０分間撹拌した後、４′−アミノ−Ｓ′−シアノ−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かしてから、ＮＨ４ＯＨ（０．３０ｍＬ）を加え、加熱して約１１０℃として１時間経過させた。得られた混合物を濃縮し、ギルソン逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。生成物分画を回収し、濃縮し、遊離塩基として、３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４の計算値：３８２．４７。
実験法Ｕ
Figure 0005134368
 下記の代表的な実施例５５４および５５５に加えて、実施例５７も参照する。
（実施例５５４）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（エチルオキシ）ベンズアミドの合成
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（０．０６４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（０．０４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の（０．５ｍＬ）ｔｅｒｔ−ブタノール溶液を、封管中にて加熱して１００℃として、６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、エタノール０．５ｍＬを加えた。容器を再度密閉し、１２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。この取得物を超音波照射しながらジクロロメタン／ジエチルエーテルに懸濁させ、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：５６６．６２。
（実施例５５５）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド（０．０６６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ２ＮＨ−ＨＣｌ（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を、封管中にて加熱して１００℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ、水および１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。この取得物について、２．０Ｍのメチルアミン／ＴＨＦ溶液０．５ｍＬを用い、ＤＩＰＥＡを使用せず、ＤＭＦ ０．５ｍＬを溶媒として用いたという変更を行って、再度以前の条件を行った。３日後、反応を停止し、以前と同様にして後処理を行った。分取ＴＬＣ（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：５６５．６３。
市販されていない場合には、構成単位の原料および中間体を製造し、上記の実験法Ａ〜Ｖで用いた。以下に、各種構成単位例を構築する手順および例を示している。
本発明において想到される各種の異なるＡ環（Ｒ１１基およびＲ１４基）は、下記の実施例５６３〜６２８によって代表される各種方法によって製造することができる。
（実施例５６３）
Figure 0005134368
 ４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ゲルマンらの報告（German, D.; Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5993, 2003）に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。３８ｍＬ肉厚封管を火炎乾燥し、窒素気流下に冷却して室温とし、［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］（０．００５４ｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２９８ｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。管をアルゴン気流でパージした。４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．５００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、次に追加のアルゴンパージを行った。管を密閉し、混合物を室温で２５分間撹拌した。シクロプロピルアセチレン（７０重量％トルエン溶液、０．３２１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を注射器で加え、次に急速なアルゴンパージを行った。管を再度密閉し、混合物を７０℃で３．２５時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分液し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗油状取得物を、シリカゲルでの中圧カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、レディセプ（RediSep）、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる勾配溶離）によって精製して、４−（２−シクロプロピルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２２６．０；Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２２５。
（実施例５６４）
Figure 0005134368
 ４−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
実施例５６３に記載の方法と同様にして、４−（２−フェニルエチニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを合成して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６２．０；Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎの計算値：２６１。
（実施例５６５）
Figure 0005134368
 ６−クロロ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２５ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．２６ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの不均一混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で再生させた。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その濃縮油状物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に取り、それにラネーニッケル（湿重量２．５ｇ、洗浄）を加えた。還元をモニタリングし、１時間後に追加のラネーニッケル（湿重量３．８ｇ、洗浄）を加えた。反応液をさらに３０分間撹拌し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：３０９．８。
（実施例５６６）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を９％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３６９．４。
（実施例５６７）
Figure 0005134368
 ２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
アルゴンバージしたＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に置き、２時間撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。反応液をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを暗色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３３９．４。
（実施例５６８）
Figure 0005134368
 （４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの合成
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、そのトルエンを減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。水層を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約９の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
（実施例５６９）
Figure 0005134368
 （３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成
アルゴンパージした（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
（実施例５７０）
Figure 0005134368
 ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｓ−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの合成
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３。
同時係属特許出願第６０／５６９１９３号の実施例６４に記載の手順と同様にして、下記の置換アニリン中間体を製造した。
Figure 0005134368
（実施例５７７）
Figure 0005134368
 ６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
Figure 0005134368
 キタノらの報告（″Synthesis of 3, 6-Disubstituted 2-Nitrotoluenes by Methylation of Aromatic Nitro Compounds with Dimethylsulfonium Methylide″, Kitano, Masafumi, Ohashi Naohito, Synthetic Communications, 30(23), 4247-4254, 2000）に記載の手順と同様にして、１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを製造した。ＮａＨ（鉱油中６０重量％品、３６２ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（１．８４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）およびＴＨＦ（６．７ｍＬ）懸濁液に、４−メトキシ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を１０〜２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に加えることで反応停止した。水層を分液し、トルエンで７回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。減圧下での蒸留によって溶媒を除去した。残留物を自動（１００％ヘキサンから９８：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。
段階２：６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの製造
Figure 0005134368
 １−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（１１．０ｍＬ）およびパラジウム／炭素（７７．４ｍｇ）をＮ２パージした丸底フラスコ中で合わせた。Ｈ２の入った風船をフラスコに取り付け、溶液をＨ２で飽和させて２分間経過させた。反応混合物をＨ２雰囲気下に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによる判断で完了後、反応混合物をセライト層で濾過し、溶媒を真空下に除去して、６−メトキシ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋１］＋。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５。
（実施例５７８）
Figure 0005134368
 ４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３０６２２４１（″Preparation of Fused Succinimides as Modulators of Nuclear Hormone Receptor Function″, Salvati, Mark E. et al.）に記載の方法と同様にして、４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２１０。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２１０。
（実施例５７９）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの合成
段階１：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
Figure 0005134368
 ２−メチル−３−ニトロアニリン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３ １２０ｍＬおよびブロモアセチルブロマイド（２．８５ｍＬ、６．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６４時間撹拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミドを黄色固体として得た。
段階２：Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの製造
Figure 0005134368
 ２−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アセトアミド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬに溶かし、それにモルホリン（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって、Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミドを黄色固体として得た。
段階３：Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドの製造
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−モルホリノアセトアミド（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かし、それに最小量のＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）のスラリーを加えた。反応容器を排気し、Ｈ２でパージし、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮ２で３０分間パージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、Ｎ−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−モルホリノアセトアミドを灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２４９。
上記の実施例５７９に記載の手順と同様の方法によって実施例５８０〜５８３を製造した。
Figure 0005134368
（実施例５８４）
Figure 0005134368
 ３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
Figure 0005134368
 ２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルアセトアミド（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ２０ｍＬに溶かし、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）のスラリーを加えた。反応容器を排気し、Ｈ２でパージし、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物をＮ２でパージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、３−アミノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをピンク固体として得た。
（実施例５８５）
Figure 0005134368
 （３−アミノ−２−フルオロ−６−（ピロリジン−１−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
上記の実施例５８４に記載の方法と同様にして、実施例５８５を製造した。
（実施例５８６）
Figure 0005134368
 ２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンの製造
Figure 0005134368
 ２−メチル−３−ニトロベンジルクロライド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３０ｍＬに溶かし、それに１−メチル−ピペラジン（０．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．２６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって１−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジンを得た。
段階２：２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンの製造
Figure 0005134368
 １−（２−メチル−３−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶かし、それに最小量のＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃのスラリーを加えた。反応混合物を排気し、Ｈ２でパージし、室温で３時間撹拌した。混合物をＮ２で３０分間パージし、セライト層で濾過した。溶媒留去によって、２−メチル−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゼンアミンを得た。
（実施例５８７）
Figure 0005134368
 Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドの合成
段階１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンの製造
Figure 0005134368
 攪拌機および温度プローブを取り付けた２リットルの三頸丸底フラスコ中にて、濃硫酸（１リットル）をドライアイス−イソプロパノール浴で冷却して−１０℃とした。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を加えて、塊状固体を得た。混合物の温度が−１０℃で安定したら、温度を−２０℃〜−５℃に維持しながら、硝酸カリウム（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を少量ずつ固体として４時間かけて加えた。硝酸カリウムを全て加えたら、反応液を終夜撹拌しながら徐々に昇温させて室温とした。水で希釈することで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ガス発生が止むまでＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で複数回、次にブラインで洗浄した。酢酸エチル抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黒色油状物を得た。その油状物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配５％から５０％を用いてシリカゲルのカラムで溶離した。溶媒留去によって、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミンを赤色固体として得た。
段階２：２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドの製造
Figure 0005134368
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼンアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを、Ｎ２下にＴＨＦ（１．５リットル）に溶かした。トリエチルアミン（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。ブロモアセチルブロマイド（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に部分濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黒色油状物を得た。この油状物を、シリカクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミドを褐色固体として得た。
段階３：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
Figure 0005134368
 ２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）アセトアミド（８０ｇ、２５３、ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７５リットル）中で合わせ、混合物を冷却して０℃とした。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液４０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて３０分間かけて混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを褐色固体として得た。
段階４：Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（２５．８ｇ、０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、最小量のＥｔＯＨ中のスラリーとしての１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ２でパージし、室温で１６時間撹拌した。反応液をＮ２でパージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（９７．５：２．５：０．２５から９５：５：０．５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ジメチルアミノ）アセトアミドを褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値：２４９．４。
（実施例５８８）
Figure 0005134368
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミンの合成
段階１：２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
ＮａＨＣＯ３（３．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（２．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３８ｍＬ）懸濁液を、還流冷却管を用いて窒素下に１２時間加熱した。混合物をフリット漏斗で濾過してフラスコ中に入れた。溶液を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理したところ、橙赤色溶液となった。溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた褐色油状物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２９２．２５。
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン−１−アミン
窒素下に、２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５８ｇ）を加えた。メタノール（１８ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。２３時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２６２．２７。
（実施例５８９）
Figure 0005134368
 １−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
段階１：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩
窒素下にて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中混合物に０℃で、ホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、５．３ｍＬ）をＭｅＯＨ １５ｍＬ中の溶液として、均圧式の漏斗を用いて１５分間かけてゆっくり滴下した。得られた透明溶液を昇温させて室温とし、約６０時間撹拌した。飽和炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して濁った油状物を得て、それを塩化メチレンに溶かし、フリット漏斗で濾過した。溶媒を除去してロウ状固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。得られた取得物をジエチルエーテルに溶かし、冷却して０℃とし、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍＬで処理した。溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２の計算値：２１８．３４。
段階２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩（６．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下にてＰｄ／Ｃ（１０％、２．４ｇ）を加えた。メタノール（１００ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。４８時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮して、原料およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン・２塩酸塩の混合物を白色固体として得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ ５０ｍＬで処理した。混合物を水冷還流冷却管を用いて加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
段階３：１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、窒素下にてＰｄ／Ｃ（１０％、０．５７ｇ）を加えた。メタノール（２５ｍＬ）を注射器で加え、Ｈ２ガスを導入し、混合物をＨ２雰囲気下に高撹拌した。９６時間後、混合物に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物について再度反応条件を行った。１２時間後、反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノールで１０回磨砕して、標題化合物をピンク固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
（実施例５９０）
Figure 0005134368
 （Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン
明黄色の３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の（２５ｍＬ）ＭｅＯＨ溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．７４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、１．０ｍＬ）を加えた。約１２時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加えることによって反応停止した。揮発性有機溶媒を真空下に除去し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。取得物を０℃にて４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液４ｍＬで処理した。２時間後、溶液を減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。この固体を１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ ５ｍＬで処理した。混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して７５℃として１２時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、フリット漏斗で濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．３１。
段階２：（Ｓ）−１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン
実施例５８９段階３と同様にして、メタノール１０ｍＬ中のＰｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ）で（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−３−アミン（０．８２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を還元して、標題化合物を橙赤色−赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７．３２。
（実施例５９１）
Figure 0005134368
 ２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
段階１：３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン
ピリジン−３−イルボロン酸（０．９９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、エタノール４ｍＬおよびトルエン２０ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して９０℃とした。１２時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物をロウ状橙赤色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：２６８．１９。
段階２：２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
橙赤色の３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）およびベンゼン（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５日間放置し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た。この取得物の一部を水素雰囲気下にＭｅＯＨ ５ｍＬ中の酸化白金（ＩＶ）（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で約２４時間処理した。反応液に窒素を流し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＭＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）によって、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２の計算値：２５８．２８。
（実施例５９２）
Figure 0005134368
 ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５８に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値：２３２．２５。
（実施例５９３）
Figure 0005134368
 Ｎ １ ，Ｎ １ −ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ１１Ｆ３Ｎ２の計算値：２０４．１９。
（実施例５９４）
Figure 0005134368
 Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値−２７５．３１。
（実施例５９５）
Figure 0005134368
 （Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
ＷＯ２００２０６６４７０Ａ１に記載の方法と同様にして、標題化合物を合成した。
（実施例５９６）
Figure 0005134368
 ４−ブロモ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（実施例６１９段階１）（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して８０℃として１２時間経過させた。追加のＳｎＣｌ２（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間続けた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。混合物をセライトで濾過し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った油状物を得た。この取得物を、９０／１０／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．９（Ｍ）＋。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３の計算値−２８６．２１。
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号に記載の手順と同様にして、実施例５９７〜６０７を製造した。
Figure 0005134368
（実施例６０８）
Figure 0005134368
 １−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノンの合成
米国特許公開第２００３／０２０３９２２号に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
（実施例６０９）
Figure 0005134368
 １−（チアゾール−２−イル）エタンアミンの合成
文献（J. Chem. Soc. Perkintrans., 2, 1339, 2000）に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。ＮＨ４ＯＡｃ（３８．５４ｇ、５００ｍｍｏｌ）を１−（チアゾール−２−イル）エタノン（５．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ４（１．７６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４日間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを滴下したところ、固体沈澱が生成した。白色固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏに取り、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ約１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカクロマトグラフィーによる精製によって、１−（チアゾール−２−イル）エタンアミンを得た。
（実施例６１０）
Figure 0005134368
 ４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５６と同様にして、標題化合物を製造した。
（実施例６１１）
Figure 0005134368
 ４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
（実施例６１２）
Figure 0005134368
 ４−メトキシ−２，３−ジメチルベンゼンアミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
（実施例６１３）
Figure 0005134368
 １−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミンの合成
上記の実施例６１０と同様にして、標題化合物を製造した。
（実施例６１４）
Figure 0005134368
 １−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素の合成
段階１：１−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0005134368
 １−イソシアナト−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３９μＬ、２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（３．０ｍＬ）溶液に、２−モルホリノエタンアミン（３１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄して、１−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３６３；Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値：３６２．１。
段階２：１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
Figure 0005134368
 １−（２−モルホリノエチル）−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素を得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３３３；Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：３３２．２。
（実施例６１５）
Figure 0005134368
 ３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
段階１：Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0005134368
 ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（２．０ｍＬ）の混合物を、７５℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に取った。その溶液に、２−モルホリノエタンアミン（１８５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応完結後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および減圧下での濃縮後、得られたＮ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３４８；Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：３４７．１。
段階２：３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、３−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３１８；Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．１。
（実施例６１６）
Figure 0005134368
 ４−クロロ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
２，５−ジクロロニトロベンゼン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５日間撹拌し、０．０１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水層をＮａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンを橙赤色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２７１．７５。
段階２：４−クロロ−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（１０ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを深赤色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］＋。Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値：２４１．７７。
（実施例６１７）
３−アミノ−４−デューテロメトキシ（−ｄ ３ ）ベンゾトリフルオリドの合成
Figure 0005134368
段階１：氷浴上の重水素化メタノール１０ｇに、濁った溶液が生成するまで金属ナトリウムを加えた。４−クロロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（２．２５ｇ、１．４６ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を、氷浴上でその溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。氷浴上で酢酸を滴下することで、橙赤色溶液をｐＨ６とする（黄色変）。
段階２：１０％パラジウム／炭素（０．０５ｇ）を、Ｈ２（ガス）雰囲気（風船によって）下に室温で撹拌したニトロアニリン（０．０１ｍｏｌ）の反応混合物に加えた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物を得て、それをジクロロメタン（５ｍＬ）中で再生し、定組成の９０／１０／１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュシリカカラムによって精製した。非常に薄い黄色固体が単離される。ＬＣ−ＭＳ（＋）によって、質量１９５（Ｍ＋Ｈ＋）が明らかになった。Ｃ８Ｈ５Ｄ３Ｆ３ＮＯの計算値：１９４．１７。
（実施例６１８）
Figure 0005134368
 ３−アミノ−４−エトキシベンゾトリフルオリドの合成
Figure 0005134368
 重水素メタノールに代えてエタノールを用い、定組成９０／１０／１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュシリカカラムによって精製して、実施例６１７と同様の方法によって、標題化合物を製造した。非常に薄い黄色固体が単離された。ＬＣ−ＭＳ（＋）で、質量２０６（Ｍ＋Ｈ＋）が明らかになった。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２０５．１８。
（実施例６１９）
Figure 0005134368
 ４−シクロプロピル−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
段階１：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン
丸底フラスコに０℃で、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（６．９９ｍＬ、４７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃに抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、水で２回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物を明橙赤色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１６、３１８；Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の計算値＝３１６．１９。
段階２：４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン
圧力容器に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）および水０．８２ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌後、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（段階１、１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびトルエン２１ｍＬを加えた。反応液を密閉し、８０℃で１９時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで反応停止し、水で抽出し、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を暗赤色−褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２７８；Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値＝２７７．３６。
段階３：４−シクロプロピル−Ｎ １ −（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ １ −メチルベンゼン−１，２−ジアミン
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（段階２、６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ２２ｍＬに溶かした。パラジウム（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１０重量％炭素担持品）を加え、水素の入った風船を挿入し、反応液を室温で１８時間撹拌した。溶液をセライト層で濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠赤−褐色油状物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４８；Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３の計算値＝２４７．３８。
（実施例６２０）
Figure 0005134368
 ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）アニリンの合成
段階１：１−（３−クロロプロピル）ピペリジン
１−ブロモ−３−クロロプロパン（６５．６ｇ、０．４１７ｍｏｌ）およびピペリジン（６２ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を２Ｎ ＨＣｌに取り、酢酸エチルで２回洗浄した。水層を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１４の塩基性とした。化合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を黄色様油状物として得た。
段階２：１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン
オーバーヘッド攪拌機を取り付けた三頸フラスコ中にて、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（４９．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（４２．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１２ｇ、１．５３ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を加熱して９４℃とし、１８時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水２リットルで希釈した。有機層を酢酸エチルに取り、２Ｎ水酸化ナトリウムで２回、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。
段階３：４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）アニリン
１−［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン（１５．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に置いた。混合物を１８時間撹拌した。触媒を吸引濾過によって除去し、有機層を濃縮して、標題化合物を黄色様油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値＝２３４．３４。
（実施例６２１）
Figure 0005134368
 ４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）アニリンの合成
段階１：１−（３−クロロプロポキシ）−４−ニトロベンゼン
アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした４−ニトロフェノール（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１３．２ｇ、７２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を加熱し、終夜還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
段階２：４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニトロベンゼン
１−（３−クロロプロポキシ）−４−ニトロベンゼン（２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を調製し、管中で撹拌した。その溶液を撹拌したものに、ジメチルアミン塩酸塩（３．７８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。管を密閉し、混合物を撹拌しながら、８０℃で終夜加熱した。混合物を十分に冷却してから、圧力管を開け、水およびジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を脱水し、溶媒留去して標題生成物を得た。
段階３：４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）アニリン
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニトロベンゼン（４．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中にてＰｄ（１０％Ｃ担持品、０．４ｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値＝１９４．２８。
（実施例６２２）
Figure 0005134368
 ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）アニリンの合成
Figure 0005134368
 段階１で４−ニトロフェノールに代えて３−ニトロフェノールを用い、段階２でジメチルアミン塩酸塩に代えてピペリジンを用いて、上記の実施例６２１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏの計算値＝２３４．３４。
（実施例６２３）
Figure 0005134368
 ５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリンの合成
Figure 0005134368
段階１：酢酸４−メトキシフェニル
４−メトキシフェノール（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を脱水ピリジン（６．５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に０℃で冷却しながら撹拌した。無水酢酸（７．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、それを１６時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却してから、氷で反応停止した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｍ ＨＣｌで２回、次に飽和硫酸銅水溶液で洗浄して、残留ピリジンを除去した。有機抽出液をさらに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して透明油状物を得て、それを結晶化させて標題化合物を白色固体として得た。
段階２：酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル
酢酸４−メトキシフェニル（２．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４ｍＬ）に溶かし、冷却して５〜１０℃とした。氷酢酸（１．３ｍＬ）、発煙硝酸（０．９ｍＬ）および無水酢酸（１．３ｍＬ）の混合物を冷却したものを滴下しながら、温度を徐々に上昇させて２５℃とした。反応液を１時間撹拌し、氷で反応停止し、水で希釈した。得られた沈澱を濾過によって単離し、水で洗い、真空乾燥して、標題化合物を微細結晶性黄色固体として得た。
段階３：４−メトキシ−３−ニトロフェノール
酢酸４−メトキシ−３−ニトロフェニル（２．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド（１．１９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌した。暗赤色溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。
段階４：４−（２−クロロエトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン
４−メトキシ−３−ニトロフェノール（０．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（３．９３ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱し、２０時間還流撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）エチルアミン
４−（２−クロロエトキシ）−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。過剰のジエチルアミン（１．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波で加熱して（Ｔ＝１２０℃、４０分間）、変換を完了させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を橙赤色油状物として得た。ＭＳ実測値：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；計算値＿＿＿。
段階６：５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）エチルアミン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中にてＰｄ（５％Ｃ担持品、湿５０％、０．１２ｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を赤色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値＝２３８．３３。
（実施例６２４）
Figure 0005134368
 ４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリンの合成
段階１：４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ化メチル（２．２８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウムで３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去することで標題化合物を黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
段階２：３−メトキシ−４−ニトロフェノール
４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（４．６８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を５Ｍ水酸化カリウム溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、加熱して９０℃として５時間経過させた。赤色溶液を冷却して室温とし、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６の酸性とした。その水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒除去し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物を黄色固体として得た。
段階３：４−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン
３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、次に１−ブロモ−２−クロロエタン（５．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉圧力管中にて８０℃で２０時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、固体を濾去し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｍ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去によって、標題化合物を黄色固体として得た。
段階４：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチルアミン
４−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした。ジエチルアミン（０．１４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を密閉圧力管中にて加熱して８０℃とし、２０時間経過させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を褐色油状物として得た。
段階５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチルアミン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中にてＰｄ（５％Ｃ担持品、湿５０％、４０ｍｇ）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値＝２３８．３３。
（実施例６２５）
Figure 0005134368
 ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンの合成
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．００ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に室温で、チオモルホリン（３．４５ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．６６ｇ、４３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でパージし、室温で４８時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、混合物を酢酸エチルに取り、濾過した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮によって、標題化合物を明橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝２９２．２８。
（実施例６２６）
Figure 0005134368
 ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシドの合成
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリン（２．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１．６１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点でそれを濾過して、白色固体沈澱を除去した。濃縮によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝３０８．２８。
（実施例６２７）
Figure 0005134368
 ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホンの合成
４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオモルホリンのスルホキシド（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＫＭＮＯ４（９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、飽和重硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応液を濾過し、濃縮して、スルホン生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ＋）；計算ＭＷ＝３２４．２８。
パラジウム触媒存在下での水素化などの従来の方法によって、実施例６２５〜６２７のニトロ基を還元して相当するアミンを得た。実施例６２５の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）（計算ＭＷ＝２６２．３０）を有することが認められ、実施例６２７の還元生成物はＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）（計算ＭＷ＝２９４．３０）を有することが認められた。
（実施例６２８）
Figure 0005134368
 ３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
段階１：４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）および塩化チオニル（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を一緒に２４時間還流させた。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮した。得られたオフホワイト固体を次の段階で用いた。
段階２：酸塩化物中間体を、ＴＥＡ中にてピリジルアミンとともに撹拌してアミドを形成した。
段階３：得られたニトロアミド中間体を、酸存在下での錫または亜鉛などの従来の方法によって相当するアミンに還元することで、標題化合物を得ることができる。
本発明において想到される各種の異なるＢ環（Ｒ３基）が、商業的に購入可能であるか、実施例６２９〜６３２によって代表されるような各種方法によって製造することが可能である。
（実施例６２９）
Figure 0005134368
 ５−ブロモ−２，３，４−トリメトキシ安息香酸の合成
２，３，４−トリメトキシ安息香酸（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、臭素（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３５ｍＬ）溶液を加えた。反応液が赤色変し、それは急速に退色した。混合物を加熱して８０℃として１時間経過させ、その時点でそれを冷却して室温とした。取得物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それは静置していると固化した。取得物をジエチルエーテルおよびヘキサンに溶かした。体積を１／２まで濃縮すると白色固体が沈澱し、濾過によって標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ５の計算値：３９６．５。
（実施例６３０）
Figure 0005134368
 ５−ヨード−２−メトキシ安息香酸の合成
段階１：５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
５−ヨードサリチル酸（１０．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のアセトン（１８９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、硫酸ジメチル（７．７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この取得物をヘキサンとともに加熱し、６０時間放置したところ、結晶が生成した。濾過によって、標題化合物を白色針状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ９Ｈ９ＩＯ３の計算値：２９２．０７。
段階２：５−ヨード−２−メトキシ安息香酸の合成
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）ならびにＭｅＯＨおよび１Ｎ ＮａＯＨ各２３ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して９０℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水１００ｍＬを加え、溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを濾過によって回収して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ７ＩＯ３の計算値：２７８．０４。
（実施例６３１）
Figure 0005134368
 ５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
段階１：５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの合成
５−クロロ−２−ヒドロキシニコチン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＩ（１．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１２時間撹拌した。濁った黄色混合物をＥｔＯＡｃ／水に加えた。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を橙赤色固体として得た、ＭＳ（ＥＳ＋）：２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ３の計算値：２０１．６１。
段階２：５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の合成
５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）ならびにＭｅＯＨおよび１Ｎ ＮａＯＨ各２．０ｍＬの混合物を封管中にて加熱して８０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、メタノールを窒素気流によって除去した。水（２ｍＬ）を加え、溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に調節した。濃厚白色沈澱が生成し、それを水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色−黄色固体を得た。その取得物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を明橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ３の計算値：１８７．５８。
（実施例６３２）
Figure 0005134368
 ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３／０３２９７２に記載の方法によって、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸を製造した。
（実施例６３３）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンの合成
３−ヨード−４−メチルアニリン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコールボラン（６．０ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．３２ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を酢酸エチルに取った。得られた懸濁液を濾過し、その固体を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、混合物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３４（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．１２。
本発明において想到される各種の異なるＡ−Ｂ連結環中間体（置換Ｒ３基）が、実施例６３４〜６４０によって代表されるようなＡ−Ｂアミド連結環などを用いる各種方法によって製造可能である。
（実施例６３４）
Figure 0005134368
 ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
Figure 0005134368
段階１：３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライド
オキサリルクロライド（１．７３９ｇ、１．２０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（０．６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）の溶液に滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、無色溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として得て、それを生成せずに直接用いた。
段階２：３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５１５ｇ、０．３７ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライド（０．６５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．３６０ｇ、０．５０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色固体を得た。ジクロロメタンでの磨砕および濾過によって、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３７７．９；Ｃ１４Ｈ７ＢｒＦ５ＮＯの計算値：３７９。
（実施例６３５）
Figure 0005134368
 ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを３−トリフルオロメチルアニリンおよび３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３６０．０；Ｃ１４Ｈ８ＢｒＦ４ＮＯの計算値：３６１。
（実施例６３６）
Figure 0005134368
 ３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−フルオロベンズアミドを５−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−アニシジンおよび３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３８０．０；Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２の計算値：３７９。
（実施例６３７）
Figure 0005134368
 ３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドの合成
段階１：３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライド
３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドを３−ブロモ−４−クロロ安息香酸から製造した。
段階２：３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミド
実施例６３４段階２に記載の手順に従って、３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドを５−ｔｅｒｔ−ブチル−ｏ−アニシジンおよび３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドから合成した。３−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−４−クロロベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３９４．０；Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２の計算値：３９５。
（実施例６３８）
Figure 0005134368
 ３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３−ブロモ−４−クロロベンゾイルクロライドから合成した。３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを赤色−橙赤色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）３９３．９；Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＦ４ＮＯの計算値：３９５。
（実施例６３９）
Figure 0005134368
 ４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの合成
段階１：４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライド
３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロライドの合成についての実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドを４−クロロ−３−ヨード安息香酸から製造した。
段階２：４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドから合成した。４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）４３７．８；Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３ＩＮＯの計算値：４３９。
（実施例６４０）
Figure 0005134368
 ４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミドの合成
実施例６３４に記載の手順に従って、４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミドを３−（トリフルオロメトキシ）アニリンおよび４−クロロ−３−ヨードベンゾイルクロライドから合成して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ−１）４３９．８；Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３ＩＮＯ２の計算値：４４１。
下記のＡ−Ｂアミド連結環中間体である実施例６４１〜７２１を、実施例１６９および６３４に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
Figure 0005134368
本発明において想到される各種の異なるＣＤ環（キノリン類、キナゾリン類、アザキナゾリン類およびジアザキナゾリン類）を、実施例７２２〜７４０および７４２〜７４４によって代表されるように、各種方法によって製造することができる。
（実施例７２２）
Figure 0005134368
 ６−ブロモキナゾリン−２−アミンの合成
キナゾリン−２，６−ジアミン（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、実施例７４４参照）をメタンスルホン酸溶液（８２ｍＬ、２Ｍ水溶液）に０℃で溶かして、橙赤色溶液を得た。亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗によって１５分間かけてゆっくり滴下した。得られた橙赤色／褐色溶液を３０分間撹拌し、暗紫色のＣｕＢｒ（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（８２ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり注いだ。得られた白色沈澱を含む紫色混合物を３０分間撹拌し、その時点で還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。得られた均一な黒−紫色溶液を冷却して室温とし、１リットルの三角フラスコに移し入れた。０℃で撹拌しながら、溶液を濃水酸化アンモニウム（約２５０ｍＬ）で塩基性としたところ、微細な黄色沈澱が生成した。混合物を濾紙コーンで濾過し、得られた橙赤色−黄色固体を別の１リットル三角フラスコ中で１Ｎ ＨＣｌ ３００ｍＬで洗浄して、橙赤色溶液を得た。濾液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ９〜１０の塩基性としたところ、黄色沈澱が生成した。混合物を酢酸エチルで抽出し（７００ｍＬで８回）、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色粉末を得た。この取得物を、下記の手順によってさらに精製した。すなわち、固体取得物およびエタノール５００ｍＬを加熱して７５℃とした。水４００ｍＬを加え、混合物を再度加熱して７５℃とした。得られた混合物を放冷して室温とし、０℃で終夜保持した。得られた混合物を０．４５ミクロンの膜で濾過し、固体をエタノールおよびジエチルエーテル各５０ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を黄色粉末として得た。
２−アミノ−６−ブロモキナゾリンを、下記に記載のような別法によっても製造した。
炭酸グアニジン（２８１ｇ、１．５６ｍｏｌ、１．３当量）、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５４０ｍＬ、３．１２ｍｏｌ、２．６当量）および１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、２リットル）の混合物を撹拌しながら、加熱マントルを用いて加熱して約１５０〜１６０℃とした。５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、還流を維持しながら滴下漏斗で１時間かけて滴下した。滴下完了後、アルデヒドの消費がＬＣ分析によって確認されるまで、混合物をさらに１〜２時間１５０〜１６０℃に維持した。完了後、マントルのスイッチを切り、反応液を放冷して１００℃以下とした。この時点で、氷（２ｋｇ）および水（４リットル）を加えることで反応停止した。得られた青銅色固体をさらに３０分間撹拌し、減圧濾過によって単離した。固体を水（１リットル）、次に変性ＥｔＯＨ（１リットル）で洗浄した。固体を５リットルフラスコに移し、変性ＥｔＯＨ（２リットル）中で２時間撹拌してから、再度濾過した。固体をＥｔＯＨ（０．５リットル）、トルエン／ＥｔＯＨの１：１混合物（０．５リットル）、次にトルエン（０．５リットル）で洗浄した。明黄色粉末を減圧下に乾燥させて恒量として、２−アミノ−６−ブロモキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４、２２６［Ｍ＋１］＋；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３の計算値：２２３．９８、２２５．９８。
（実施例７２３）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン塩酸塩の合成
段階１：Ｎ−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）ホルムアミドの合成
ＨＯＡｃ１１ｍＬおよびギ酸５．５ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて加熱して５５℃とし、２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色混合物を得た。時間が経過すると、反応液が明黄色となり、濃厚沈澱で生成した。４日後、混合物をジエチルエーテル３０ｍＬで希釈し、濾過した。固体をジエチルエーテル、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ９Ｈ６ＢｒＮ３Ｏの計算値−２５２．００。
段階２：６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン塩酸塩
Ｎ−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）ホルムアミド（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中スラリーに０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．３８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（０．９３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。２時間後、追加量のＮａＨ（０．０５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、均一橙赤色反応液を減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た。この取得物を６Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬで処理し、水冷還流冷却管を用いて加熱して１００℃として３時間経過させた。追加の６Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬを加え、加熱を１時間続けた。反応液を冷却して室温としたところ、沈澱が生成した。１２時間後、混合物を濾過し、沈澱を回収した。取得物を熱６Ｎ ＨＣｌから再結晶して、所望の生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）；Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３の計算値：２３８．０８。
実施例７２３は、別法によっても製造した。すなわち、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（０．９１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（アルドリッチ（Aldrich））（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１３．６ｍＬ）に加えた。混合物を封管中にて７０℃で１４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨからの磨砕またはヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３の計算値：２３８。
（実施例７２４）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの合成
段階１：６−ブロモキナゾリン−２−アミン（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％鉱油中分散品１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下に約５５℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、カニューレ移動を用いて無希釈のＭｅＩ（０．２４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）に加えた。１６時間後、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し（少量の６−ブロモキナゾリン−２−アミンを回収）、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（実施例７１４）を黄色固体として得て（ＭＳｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ９Ｈ８Ｎ３の計算値：２３８）、標題化合物を黄色固体として得た（ＭＳｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３の計算値：２５２）。
（実施例７２５）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキナゾリン−２−アミンの合成
メチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、ＴＨＦに代えてイソプロピルアルコールを用いて、実施例７２３の製造について用いた別法に従って、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルキナゾリン−２−アミンを製造した。この方法によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３の計算値：２６４。
（実施例７２６）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン）の合成
方法１：ジイソプロピルエチルアミン（０．７８３ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（１．２ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液に加えた。混合物を封管中にて８０℃で１２時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの計算値：３３７。
実施例７２６を、下記に記載の別法によっても製造した。
方法２：磁気撹拌子、温度プローブおよび還流冷却管を取り付けた三頸０．２５リットル丸底フラスコに、２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（１１．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１０リットル、０．７６ｍｏｌ；アルドリッチ・ケミカル社から入手可能）を入れた。反応液を撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ；アルファ−エーサー（Alfa-Aesar）から入手可能）を注意深く少量ずつ加えた。得られた不均一混合物を約１６５℃の油浴で加熱した。反応混合物は、１０〜１５分以内に透明暗橙赤色溶液となった。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングしたところ、約５時間後に完結が認められた。減圧下での短塔蒸留によって（浴温、約１６０℃）、過剰の４−（２−アミノエチル）モルホリン（約７７ｇ、０．５９ｍｏｌ）を回収した。粘稠な油状残留物は静置していると固化し、それをＤＣＭ（約０．３０リットル）、水（約０．２３リットル）と３．３Ｍ ＨＣｌ水溶液（約７０ｍＬ）との間で分配した。３層が形成され、水溶液（上層）、油状有機層（中央層）および有機層（下層）となった。両方の有機層（中央層および下層）を回収した。水層をＤＣＭ（約０．２０リットル）で抽出し、除外した。有機抽出液を合わせ、ＤＣＭ（約０．３５リットル）で希釈し、２つの透明な層が生じるまで２．５Ｍ ＮａＯＨ（約０．１０リットル）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗標題化合物を橙赤色半固体として得た。クロマトグラフィー精製によって、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。
水層を、ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、ＤＣＭを用いて抽出した（０．１５リットルで３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物のクロマトグラフィー精製によって、追加量の標題化合物を黄色固体として得た。
（実施例７２７）
Figure 0005134368
 ２−モルホリノエタンアミンに代えて２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを用い、実施例７２６方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２−アミンを合成した。その方法によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮの計算値：３２１。
（実施例７２８）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏの計算値：３５１。
（実施例７２９）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って、１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−２−オンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏの計算値：３４９。
（実施例７３０）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４の計算値：３４９。
（実施例７３１）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って、６−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値：２８２。
（実施例７３２）
Figure 0005134368
 （６−ブロモ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン）の合成
トリフルオロ酢酸（０．０８９ｍＬ）を、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１５５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）および４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゼンアミン（１１２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ；ＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０１８０２１に記載の方法Ｅ、ＦおよびＧに従って製造）のＩＰＡ溶液に加えた。混合物を封管中にて８０℃で１４時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏの計算値：４４１。
（実施例７３３）
Figure 0005134368
 ４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゼンアミンに代えて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンを用いて実施例７３２において上記で記載の手順と同様の方法によって、６−ブロモ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミンを製造し、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５の計算値：３９８。
（実施例７３４）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
１−メチルピペリジン−４−アミン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散品６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンを直ちに加えた。２時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。Ｅｔ３Ｎ ０．４ｍＬを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝３２１［Ｍ］＋、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４の計算値：３２１。
（実施例７３５）
Figure 0005134368
 ６−ブロモキナゾリン−４−アミンの合成
段階１：（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を２０分間撹拌後、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを、精製せずに次の段階に用いた。
段階２：６−ブロモキナゾリン−４−アミン
粗（Ｅ）−Ｎ′−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２５．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、６−ブロモキナゾリン−４−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４、２２６［Ｍ、Ｍ＋２］＋。Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３の計算値：２２４．０６。
（実施例７３６）
Figure 0005134368
 ６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−フルオロニコチンアルデヒド（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、炭酸グアニジン（２．０２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＮ（３１ｍＬ）を加えた。混合物を２１時間撹拌還流し、濃縮した。得られた固体を水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６Ｎ４の計算値：１４６．１５。
段階２：６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、臭素（０．３９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１８時間撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル層を通すことで精製して（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを橙赤色様固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ４の計算値：２２５．０５。
（実施例７３７）
Figure 0005134368
 ６−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
文献（J. Med. Chem., 40, 470, 1997）に記載の方法によって、標題化合物を合成した。
（実施例７３８）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
段階１：５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド
Figure 0005134368
 ジイソプロピルアミン（９．６ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２７．９ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。２０分後、溶液を冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（９０ｍＬ）で希釈した。２−フルオロ−５−ブロモ−ピリジン（１１．１ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、約１５分間かけて滴下漏斗で加えた。１．５時間後、ギ酸エチル（１０．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、溶液を１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸の１：１混合物（１８ｍＬ）で反応停止した。得られたスラリーを昇温させて２５℃とし、Ｎａ２ＳＯ４（約２０ｇ）を加えた。濾過および減圧下での濃縮後、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２０４；Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮＯの計算値：２０４．０。
段階２：６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
Figure 0005134368
 ５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルグアニジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射に１８０℃で１０分間曝露した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（約２５ｍＬ）に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３９；Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ４の計算値：２３９．１。
（実施例７３９）
Figure 0005134368
 Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（ｏ−ビフェニル）Ｐｃｙ２（０．０１７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびジオキサン４ｍＬを入れた。管にアルゴンを流し、密閉した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に、６−ブロモ−Ｎ−メチルナフタレン−２−アミン（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。管に再度アルゴンを流し、密閉した反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。褐色混合物を冷却し、セライト層で濾過した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、５％から５０％）を用いて精製を行って、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８６．２；Ｃ１５Ｈ２０ＢＮ３Ｏ２の計算値：２８５。
（実施例７４０）
Figure 0005134368
 ２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンの合成
方法１：２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（３７．８５ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量、実施例１６０）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５．１ｇ、０．１７８ｍｏｌ、１．０５当量）、ＫＯＡｃ（３３．２ｇ、０．３３８ｍｏｌ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．０１当量）および１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし、Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．０当量）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して固体を除去した。その固体を無色となるまでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、ヘキサンで希釈し、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。得られた赤色様黄褐色固体を減圧濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。その固体を乾燥させて、２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ３Ｏ２の計算値：２７２．１６。
方法２：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０当量；実施例７４１参照）に、炭酸グアニジン（２．８ｇ、１５．６ｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。パワー５００Ｗのマイクロ波リアクター中にて、撹拌混合物を加熱して１７５℃として２０分間経過させた。冷却後、混合物をアセトン（１５０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過して固体を除去した。橙赤色濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ３Ｏ２の計算値：２７２．１６。
（実施例７４１）
Figure 0005134368
 ２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２６．８ｇ、０．１２９ｍｏｌ、１．０当量）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４．５ｇ、０．１３６ｍｏｌ、１．０５当量）、ＫＯＡｃ（３８ｇ、０．３８７ｍｏｌ、３．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．１７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、冷却して室温とし、水（３００ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過して、固体を除去し、濃縮して黒色油状物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の分画を合わせ、濃縮して、ロウ状固体である２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＯ３の計算値：２５０．１２。
（実施例７４２）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンの合成
２−アミノ−６−ブロモキナゾリン（３０．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ、１．０当量）、ジヨードメタン（１７９．５ｇ、０．６７ｍｏｌ、５．０当量）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２６．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を加熱し（７０℃）、それに亜硝酸イソアミル（４９．０ｇ、０．４０２ｍｏｌ、３．０当量）を２０分間かけて滴下漏斗で加えた。混合物を１．５時間加熱還流し（浴温９０℃）、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過して固体を除去した。その固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して乾固させた。残留物をアセトン（１００ｍＬ）で磨砕し、ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、黄褐色固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。その固体を乾燥させて、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３５、３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ５ＢｒＩＮ２の計算値：３３４．８６、３３６．８６。
（実施例７４３）
Figure 0005134368
 ２−アミノ−６−ニトロキナゾリンの合成
炭酸グアニジン（２２３ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．４当量）、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１５１ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．４当量）およびアセトニトリル（１．５リットル）の混合物を撹拌し、それを加熱マントルで加熱還流した。混合物を８時間還流に維持し、その時点でリアクターの溶媒留去を開始した。このようにして、混合物を濃縮して約１／２体積とし（７００ｍＬを回収）−マントルを外し、反応液を放冷して７０℃以下とした。この時点で、６Ｎ ＨＣｌ（８５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、それによって混合物のｐＨはｐＨ１以下となった。混合物を濾過して固体を除去し、それを１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を暗褐色有機層（約２００ｍＬ）と明橙赤色水溶液層（約２リットル）に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬで２回）、濾紙で濾過した。水系濾液を、６Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を少量ずつ加えることで中和し、それによって生成物の沈澱が誘発され、混合物のｐＨがｐＨ９〜１０となった。生成物を減圧濾過によって単離し、水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。マスタードイエロー粉末を減圧下に乾燥させて恒量とすることで、２−アミノ−６−ニトロキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｏ２の計算値：１９０．０５。
（実施例７４４）
Figure 0005134368
 ２，６−ジアミノキナゾリンの合成
２−アミノ−６−ニトロキナゾリン（６９．５ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．０当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％Ｈ２Ｏ、１９．４４ｇ、０．０２５当量のＰｄ）および１：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）の混合物を、水素ガス風船下に室温で７時間撹拌した。風船は必要に応じて再充填して、反応において十分なＨ２を維持した。７時間後、緑色様−黒色混合物を、約１．３ｃｍ（１／２インチ）のセライト層を入れた大きいガラス漏斗で濾過した。濾液が無色となるまで、固体を温ＭｅＯＨ少量ずつで洗浄した（５００ｍＬずつで１２回）。黄色−緑色濾液を濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。濃縮中、緑色−褐色沈澱が生成し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加えることで固体をさらに沈澱させた。標題化合物を減圧濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１００ｍＬで２回）。真空下に緑色−褐色粉末を乾燥させて恒量として、２，６−ジアミノキナゾリンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ８Ｈ８Ｎ４の計算値：１６０．０７。
本発明において想到される各種の異なるＢ−ＣＤ連結環中間体（Ｒ３置換ＣＤ環系）を、実施例７３５〜７４８によって代表されるような、スズキ型カップリング法による環ＣＤへの環Ｂのカップリングなどの各種方法によって製造することができる。そのようなカップリングを行う上で好適なハライドおよびボロン酸エステル中間体は本明細書に記載されている。
（実施例７４５）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−安息香酸の合成
６−ブロモキナゾリン−２−アミン（４１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．５５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（６．２３ｍＬ）および水（６．２３ｍＬ）を、ネジキャップ式密閉管中で合わせ、加熱して８０℃として終夜経過させた。その熱溶液を濾紙で濾過し、濾紙を熱ＣＨ３ＣＮ／水（１：１）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して体積を１／２とした。得られた液体を酢酸エチルで１回抽出し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。沈澱を濾過し、その固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルの順で洗って、３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−安息香酸を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２７９。
（実施例７４６）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管に６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２００ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチルアニリン（０．１８１ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を入れた。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０６０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％（９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンでの勾配溶離）によって精製して、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを淡褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５１．１；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５０。
（実施例７４７）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
再密閉可能な管に６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２５０ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシアニリン（０．１０８ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム・１水和物（０．２６１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（２ｍＬ）を加え、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルとともにセライト層で濾過した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。その取得物を、分取薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンで展開）によって精製して、６−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）キナゾリン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６７．１；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏの計算値：２６６。
（実施例７４８）
Figure 0005134368
 ６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７４７に記載の方法と同様にして、６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモアニリンから合成した。６−（３−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色−褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３７．１；Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６。
（実施例７４９）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７４７に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモ−４−フルオロアニリンから合成した。６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−アミンを明褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５５．０；Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ４の計算値：２５４。
（実施例７５０）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
段階１：３−ブロモ−４−クロロアニリン
ラネーニッケル（６ｇ）を３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、キャップを施したフラスコ中にて室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、溶液を濃縮して黄色−褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して（０％から５０％酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶離）、３−ブロモ−４−クロロアニリンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．９；Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮの計算値：２０６。
段階２：６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミン
実施例７３８に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンを３−ブロモ−４−クロロアニリンから合成した。６−（５−アミノ−２−クロロフェニル）キナゾリン−２−アミンを褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７１．０；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ４の計算値：２７０。
（実施例７５１）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
標題化合物を、実施例７４６に記載のもの以外の経路によっても製造した。
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン
３−ヨード−４−メチルベンゼンアミン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］（０．７８５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．４ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にてＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に取った。混合物を封管中にて８０℃で１４時間加熱した。ＤＭＳＯをロータリーエバポレータによって除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り、濾過して、不溶沈澱を除去した。有機層をＨ２Ｏで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするシリカでの、を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を粘稠褐色固体として単離した。
段階２：６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（４．０ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にてトルエン（１７５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に取った。混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、粗残留物を１：１ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに取った。水層をＣＨ２Ｃｌ２で１０回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をとして淡黄色固体単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５１。
（実施例７５２）
Figure 0005134368
 ６−ブロモキナゾリン−２−アミンに代えて６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを用い、上記実施例７５１に記載の方法と同様にして、６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン）を製造して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４の計算値：２６４。
（実施例７５３）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
段階１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン
トリシクロヘキシルホスフィン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にジオキサン（５５ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６１ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２．０ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）をその順序で加え、次にジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２．５日間加熱した。混合物を濾過して不溶沈澱を除去し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを粘稠淡黄色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１７ＢＦ３ＮＯ２の計算値：２８７。
段階２：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用い、実施例７５２に記載の方法と同様にして６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン）を製造して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４：３０４の計算値。
（実施例７５４）
Figure 0005134368
 ６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
段階１：６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（３．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（５．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１９．３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で窒素雰囲気下に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状物を得た。この取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％から１００％（９０：１０：１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタン、次に７：７：７：１：０．１（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ヘキサンを用いる勾配溶離）によって精製して、６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１５．１；Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：３１４。
段階２：６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
６−（３−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）キナゾリン−２−アミン（０．５４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化第一スズ（０．９８３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下に７５℃で１４時間加熱し、冷却して室温とした。炭酸カリウム（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を加え、混合物を数時間高撹拌した。混合物をメタノールとともにセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。この取得物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、６−（５−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンを黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５．０；Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ４の計算値：２８４。
（実施例７５５）
Figure 0005134368
 ３−（イソキノリン−７−イル）安息香酸の合成
段階１：トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−７−イルの合成
７−ヒドロキシイソキノリン（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、Ｎ−フェニル（ビストリフルオロメタンスルホンイミド）（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とした。１８時間後、揮発性有機物を真空下に除去して、褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値：２７７．２２。
段階２：３−（イソキノリン−７−イル）安息香酸
トリフルオロメタンスルホン酸イソキノリン−７−イル（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、０．６１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、水２．４ｍＬおよびアセトニトリル３ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて９０℃で窒素下に１２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して最初の体積の１／２とし、ジクロロメタン、水および１Ｎ ＮａＯＨに加えた。水層をジクロロメタンで１回洗浄し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調節した。沈澱が生成し、それを濾過によって単離して、所望の生成物を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ２の計算値：２４９．２６。
（実施例７５６）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）安息香酸の合成
実施例７５５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：２６５．２７。
（実施例７５７）
Figure 0005134368
 ３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）安息香酸の合成
実施例７５５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２７９．２９。
（実施例７５８）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
段階１：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の合成
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。２０時間後、溶媒を減圧下に除去し、取得物を２Ｎ ＮａＯＨとジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで３回、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を０℃にて６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性としたところ、微細な白色沈澱が生成した。混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６ＢＦＯ４の計算値：２６６．０７。
段階２：５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸
実施例７４５に記載の手順と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２の計算値：２８３．２６。
（実施例７５９）
Figure 0005134368
 ６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
段階１：３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンの合成
４−ブロモ−３−メチルベンゼンアミン（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．４７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（４３ｍＬ）中混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。１２時間後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。溶媒を減圧下に除去し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで取得物を濾過した。溶媒を除去して標題化合物を橙赤色油状物として得て、それはゆっくり固化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２の計算値：２３３．１１。
段階２：６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−アミン
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−キナゾリン−２−アミン（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、４．３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン２０ｍＬの混合物を、水冷還流冷却管を用いて窒素下に加熱して８０℃とした。８時間後、反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、標題化合物を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４の計算値：２５０．３０。
（実施例７６０）
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 ６−（４−アミノフェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
実施例７５９に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２７。
（実施例７６１）
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 ６−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの合成
トルエンおよびエタノールの混合物を溶媒として用いた以外は実施例７５９に記載の方法と同様にして標題化合物を合成して、橙赤色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値：３０４．２７。
（実施例７６２）
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 ６−（４−アミノフェニル）キナゾリン−４−アミンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモキナゾリン−４−アミン（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液、９．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン２３ｍＬの混合物を、窒素下に封管中にて加熱して８０℃とした。４時間後、反応液を冷却して室温とし、終夜放置した。得られた沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗って、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４の計算値：２３６．２７。
（実施例７６３）
酸塩化物の一般的合成
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 ３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドの合成
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 ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（０．２００ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液に、オキサリルクロライド（０．５４２ｇ、０．３７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、無色溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮して、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロライドを黄色油状物として得た。
上記の実施例７６３に記載の方法に従って、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロライド、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド、２−クロロ−３−メチルベンゾイルクロライドおよび２−クロロ−３−フルオロベンゾイルクロライドの酸塩化物を製造した。
表１および２中の下記化合物は、本発明によって提供される式Ｉの別の代表例である。
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上記および下記の実施例（実施例２５６０〜３４００）は式ＩおよびＩＩの化合物の合成方法を提供するものであるが、そのような化合物を製造するのに他の方法を利用することも可能である。保護基の使用が関与する方法を用いることができる。特に、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基などの１以上の官能基があるか、本発明の化合物を製造する上で保護する必要がある場合、それらが特定の反応もしくは化学的変換に関与しないようにするため、各種公知の従来の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応性中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に感受性である可能性がある他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で通常利用される保護基を用いることができる。
保護基は前駆体にすでに存在することができ、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、溶媒分解および同様の反応などの望ましくない副反応に対して関与する官能基を保護するものでなければならない。容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく、代表的には溶媒分解、還元、光分解または生理的条件に類似の条件下での酵素活性などにによる他の脱離方法によって行われる脱離を受けることが保護基の特徴である。やはり理解すべき点として、保護基は最終生成物に存在してはならない。専門家であれば、どの保護基が本明細書に記載の反応において好適であるかは明らかであるか、容易に確認することができる。
保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの脱離反応（一般には「脱保護」と称される。）については、標準的な参考文献に記載がある（例：J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981), in Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982), and in Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)）。
反応に関与させたくない原料化合物の官能基が、例えば上記もしくは前述の参考文献に記載の１以上の保護基でその基を保護するという追加段階を行わずに、未保護の形で存在できる合成手順を行うこともできる。
塩形成性基を有する本発明の化合物の塩を、従来法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、酸または好適なアニオン交換試薬で処理することで、本発明の化合物の酸付加塩を得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲニド）を、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することもできる。それは、加熱または溶融によって、または例えば高温、例えば５０℃〜１７０℃で高真空下にて固体として加熱することで行うことができ、化合物１分子当たり、酸１分子が放出される。
通常は、例えば好適な塩基性薬剤、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することで、酸塩を遊離の塩基化合物に変換することができる。本明細書においては、塩型の例およびそれの製造については、本願の定義のセクションに記載されている。
本明細書に記載のいずれの合成手順も、溶媒もしくは希釈剤の非存在下または存在下（通常の場合）に、公知の反応条件下で、有利には本明細書に記載の条件下で行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は原料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、同様にそれらを溶解できるものでなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばイオン交換剤、代表的には例えばＨ＋型でのカチオン交換剤の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的もしくは完全に溶解させることができるものでなければならない。溶媒が反応の進行もしくは速度を可能としたり、ないしはそれらに影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、周囲条件（例えば、アルゴン下もしくは窒素下の不活性雰囲気など）および濃度などの反応条件、そして反応物自体の種類および特性によって決まる。
本発明の化合物を合成する反応を実行する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル（例：ＥｔＯＡｃ）などのエステル類；脂肪族エーテル（例：Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテル）もしくは環状エーテル（例：ＴＨＦ）などのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基類；低級アルカンカルボキシ類（例：ＡｃＯＨ）などのカルボキシ酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の組み合わせ溶媒または水溶液などの含水組み合わせ溶媒などのこれら溶媒の混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーでの場合のように反応生成物の単離で用いることもできる。
本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離または未単離のいずれかで、記載の合成手順から製造される構造を含む「中間体」化合物をも包含する。過渡的な原料から段階を実行することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱によって得られる構造、ならびに反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性の誘導体もしくは塩の形での原料を用いることで製造される構造および本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造、ならびにインサイツで本発明の化合物を処理することで得られる構造も、本発明の範囲に包含される。
新たな原料および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も同様に、本発明の主題である。特定の実施形態では、そのような原料を用い、望ましい化合物を得るように反応条件を選択する。
本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、または当業界で公知の方法と同様にして、またはその方法に従って合成することができる。多くの原料が公知の方法に従って製造可能であり、特には、実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成においては、必要な場合には、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それらの導入および脱離については、上記で説明している。
本発明の化合物は通常、１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得る。光学異性体は、例えばジアステレオマー塩の形成、光学活性な酸もしくは塩基による処理などの従来の方法に従ったラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次にジアステレオマーの混合物を結晶化によって分離し、次にその塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別の利用可能な方法では、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物の反応による共役ジアステレオマー異性体分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーを、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物も同様に、光学活性な原料を用いて得ることができる。その異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形であることができる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ラセミ体およびラセミ混合物、スケールミック（scalemic）混合物、単独のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として得られる。その化合物のそのような全ての異性体は、明らかに発明に包含される。
本発明の化合物は、複数の互変位形で表される場合もある。本発明は明らかに、本明細書に記載の化合物の全ての互変異形を包含するものである。
これらの化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥもしくはＺ−二重結合異性体で得られる場合もある。そのような化合物のそのような異性体形はいずれも、明らかに本発明に包含される。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が、明らかに本発明に包含される。
環部分における置換基（例：フェニル、チエニルなど）を特定の原子に結合させることでその原子に固定することができたり、または特定の原子に結合しない形で描くことで、Ｈ（水素）以外の原子によってはまだ置換されていないいずれか利用可能な原子で結合するようにすることができる。
本発明の化合物は、別の環系に結合した複素環系を有することができる。そのような複素環系は、その環系における炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる。
あるいは本明細書に記載のいずれの式の化合物も、本明細書に記載のいずれかの手順に従って合成することができる。本明細書に記載の手順では、段階を別の順序で行うことができ、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を先行させたり、後で行うことができる。それらの手順ではさらに、不活性溶媒、塩基（例：ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン，Ｋ２ＣＯ３など）、触媒および上記のものの塩型などの追加の試薬を含めた適切な反応条件を用いることができる。中間体は、単離することができるか、または精製してもしくは精製せずにインサイツで行うことができる。精製方法は当業界で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当業界では公知であり、反応に応じて適宜に調節することができる。
当業者には明らかなように、上記の合成図式は、本願に記載および特許請求の化合物を合成可能な全ての手段を完全に列記したものではない。当業者には、さらに別の方法が明らかであろう。さらに、上記の各種合成段階を、別の配列または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当業界では公知であり、例えば多くの文献に記載のものなどがある（R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, 1997; and L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)）。
適切な官能基を加えることで本発明の化合物を修飾して、特定の生理特性を高めることができる。そのような修飾は当業界で公知であり、所定の生体区画への生理的浸透（例：血液、リンパ系、中枢神経系）を増加させ、経口利用能を増加させ、溶解度を上昇させて注射による投与を可能とし、代謝を変え、排泄速度を変えるものなどがある。例を挙げると、細胞壁などの疎水性膜の化合物による通過を促進することを目的として、本発明の化合物を修飾して、疎水性基または「脂肪系」部分を組み込むことが可能である。
これらの詳細な説明は、本発明の範囲に含まれるものであり、本発明の一部を構成する上記で記載の一般合成手順を例示する上で役立つ。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物（式ＩおよびＩＩ）の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、式ＩおよびＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示すことができる。特に、本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理的インビトロアッセイによって確認することができる。本明細書において実施例２５６０〜３４００の後に記載の例示的薬理アッセイを、本発明による化合物を用いて行った。本発明の化合物は、２５μＭ未満の用量でＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ｐ３８およびＶＥＦＧ受容体キナーゼなど（これらに限定されるものではない）の各種キナーゼ酵素の活性を阻害することが認められた。
（実施例２５６０）
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 ４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
段階１：４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（１．０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、それをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、昇温させて室温として２時間経過させた（ＭＳ：観察されたＭ＋１は３０１／３０３であった。）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮し、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド０．３４ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７９／３０１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７９．１。
段階２：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（９７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）中混合物を、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波下に昇温させて１２０℃とし、２０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ ２０ｍＬで３回、ブライン２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３０ｍｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３４３．４。
（実施例２５６１）
Figure 0005134368
 ５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
段階１：臭素５ｍＬおよび鉄（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌し、それに２−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．４４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。混合物を封管中にて室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３１５０ｍＬおよび氷に投入した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸３．２ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３／２３５（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２３３．０。
段階２：５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（３．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の塩化硫黄オキサイド（Ｃｌ２ＳＯ）（１１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中混合物を窒素下に２時間還流した。得られた透明溶液を真空下に濃縮して、塩化チオニルを除去した。残留物のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、それにシクロプロパンアミン（１．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を撹拌しながら昇温させて２時間で０℃から室温とした。Ｈ２Ｏ ５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド３．５ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２／２７２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７２．１。
段階３：５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）中混合物を、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波下に昇温させて１３０℃とし、２０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、５％２Ｍアンモニアメタノール／ＤＣＭを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３３６．４。
（実施例２５６２）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチル−５−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
１４０℃での５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドと２−モルホリノエタンアミンとの間の無希釈（無溶媒）反応によって、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４４９．５。
（実施例２５６３）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−５−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
１４０℃での５−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドと２−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：５５９．７。
（実施例２５６４）
Figure 0005134368
 ４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド
段階１：２，５−ジメチルピリジン（３４．５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中混合物を５７℃で撹拌しながら、それを３０％Ｈ２Ｏ２２１ｍＬで処理し、５７℃で６時間撹拌した。混合物を追加の３０％Ｈ２Ｏ２２１ｍＬで処理し、６０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してＡｃＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ １００ｍＬで希釈した。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和してｐＨを約７とした。混合物をＤＣＭ １００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，５−ジメチルピリジンｎ−オキサイド３５ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１２３．１。
段階２：発煙ＨＮＯ３２９ｍＬおよび濃Ｈ２ＳＯ４１２０ｍＬの混合物に室温で、上記の２，５−ジメチルピリジンｎ−オキサイドを加えた。混合物を昇温させて９０℃とし、４時間撹拌した。混合物を砕氷３００ｍＬに投入し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和してｐＨを約７とした。黄色沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ１００ｍＬで２回洗浄した。沈澱をエタノールから再結晶することで、２，５−ジメチル−４−ニトロピリジンｎ−オキサイドを黄色針状結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１６８．１。
段階３：２，５−ジメチル−４−ニトロピリジンｎ−オキサイド（１３．３ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で撹拌し、それにＡｃＯＣｌ １００ｍＬをゆっくり加えた。混合物を５５℃で３０分間撹拌した。混合物を砕氷１５０ｍＬに投入し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和してｐＨを約７とした。混合物をＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２，５−ジメチル−４−クロロピリジンｎ−オキサイドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１５７．６。
段階４：上記段階３で得られた粗２，５−ジメチル−４−クロロピリジンｎ−オキサイドの無水酢酸（１００ｍＬ）を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、無水酢酸を除去した。残留物をＤＣＭ ３００ｍＬに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３注意深くで洗浄してｐＨを約７とした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、５％２Ｍアンモニアメタノール／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルで精製して、酢酸（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチルを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２００（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１９９．６。
段階５：酢酸（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル（９．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）（５０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それを水酸化リチウム・１水和物（４．５５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌し、１５分間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ ２０ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルで精製して、（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノールを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１５８（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：１５７．６。
段階６：（４−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（５．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（５．８ｇ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液およびＫＭｎＯ４（６．９ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬで洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性として、ｐＨを約４としたところ、その時点で白色固体が析出した。白色固体を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥させて、４−クロロ−５−メチルピコリン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：１７０（Ｍ−１）；ＭＷ（計算値）：１７１．５。
段階７：４−クロロ−５−メチルピコリン酸を原料として実施例２５６１段階２の手順を用い、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２１０．６。
段階８：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを原料として実施例２５６０段階２の手順を用い、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３１９．３。
（実施例２５６５）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピコリンアミド
１４０℃での４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドと２−モルホリノエタンアミンの間の無希釈反応によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２．５。
（実施例２５６６）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）ピコリンアミド
１４０℃での４−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドと３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミンの間の無希釈反応によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４５８．６。
（実施例２５６７）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
段階１：Ｎ−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）（J. Med. Chem., 1991, 34(1), 217の段階２に記載の方法と同様にして製造）の固体を、０℃で撹拌したＣＨ３ＳＯ３Ｈ ６０ｍＬに５回に分けて加えた。混合物を昇温させて８０℃とし、３０分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、砕氷１００ｇに投入し、Ｈ２Ｏ ３００ｍＬで希釈した。紫色沈澱を回収し、１Ｎ ＮａＯＨ ３００ｍＬに溶かした。混合物をＡｃＯＨで注意深く中和してｐＨを約５とし、沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ ２０ｍＬで洗浄した。透明水溶液を濃ＨＣｌでさらに酸性としてｐＨを約１とし、橙赤色沈澱を回収し、Ｈ２Ｏ ５０ｍＬで洗浄した。合わせた固体を真空乾燥機で１５時間乾燥させて、７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオン５．２ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４０／２４２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２４０．０。
段階２：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオン（５．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＫＣｌ（３．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中混合物を０℃撹拌しながら、それに３０％Ｈ２Ｏ２３．６ｍＬを２０分以内に滴下した。混合物を０℃で撹拌し、４時間かけて撹拌しながら昇温させて室温とした。混合物をＡｃＯＨで中和してｐＨを約５としたところ、黄色固体が析出した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで２回洗浄し、真空乾燥機で１５時間乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−４−メチル安息香酸を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２３０．１。
段階３：２−アミノ−３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、ＮＯＢＦ４（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃から室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１４０℃まで加熱し、その温度に１時間維持した。混合物を標準的な塩基−酸後処理を用いて後処理して、２−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸を暗色固体として得た。
段階４：２−（３−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸（２．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の塩化硫黄オキサイド（Ｃｌ２ＳＯ）（１１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中混合物を窒素下に２時間還流した。透明溶液を減圧下に濃縮して、塩化チオニルを除去した。上記残留物のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、シクロプロパンアミン（１．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ ５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、１／１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：２７２．１。
段階５：３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよびＮ−（２−モルホリノエチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを原料とし、実施例２５６０段階２の手順を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４４９．５。
（実施例２５６８）
Figure 0005134368
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメート（０．３９５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５４ｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４１ｍｇ、０．０５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、９０℃で１時間撹拌した。混合物は暗赤色に変わった。混合物を冷却して室温とし、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて９０℃とし、１．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメートを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１（Ｍ＋Ｋ）；ＭＷ（計算値）：４９０．６。
（実施例２５６９）
Figure 0005134368
 ４−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２−（シクロプロピルカルバモイル）−５−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピルカーバメートのメタノール溶液を室温にて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理して、４−（２−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：３９０．５。
（実施例２５７０）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルピコリンアミド
実施例２５６８に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを原料とするワンポット反応手順によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４１８．５。
（実施例２５７１）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−メチル−１−ピバラミドプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、Ｎ−（２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル）ピバラミドおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４７３．６。
（実施例２５７２）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−メチル−２−ピバラミドプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、Ｎ−（１−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピバラミドおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４７３．６。
（実施例２５７３）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−（２−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−メチルピコリンアミド
実施例２５６８の段階２に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよび４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルピコリンアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２．５。
（実施例２５７４）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、６−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）キナゾリン−２−アミンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４１７．５。
（実施例２５７５）
Figure 0005134368
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメート
実施例２５６０の段階２に記載の方法を用い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメートおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを反応させることで、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：５３１．７。
（実施例２５７６）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（１−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）−２−メチルプロピル（イソプロピル）カーバメートのメタノール溶液を、室温で４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）；ＭＷ（計算値）：４３２１．５。
（実施例２５７７）
Figure 0005134368
 ６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（約１２ｍＬ）に取った。その溶液に、Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−イルカルボノチオエート（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。明褐色溶液を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を、微小膜フィルターを用いてブフナー装置で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを淡黄色粉末として得た（取得塊１）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０７。母液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを黄色／黄褐色固体として得た（取得塊２）。取得塊１および２を、それ以上精製せずに用いた。
（実施例２５７８）
Figure 0005134368
 （実施例２５７８ａ）
Figure 0005134368
 ６−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、６−（５−イソチオシアナト−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）［実施例２５７６に従って製造］、アルゴナウト・テクノロジーズ（Argonaut Technologies）からのポリマー担持カルボジイミド１．６ｍｍｏｌ／ｇ（ＰＳ−ＤＣＣ）（０．４８８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に取った。管を密閉し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却後、粗反応混合物を中等度のガラスフリットで濾過し、ＰＳ−ＤＣＣをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶液を濃縮して乾固させた。粗反応混合物を最小量のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、酸性シマズ（Shimadzu）クロマトグラフィーカラム｛１５分間かけて１５％から８５％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）／Ｈ２Ｏ｝での分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させることで、６−（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．１［Ｍ＋１］。
（実施例２５７９）
Figure 0005134368
 （実施例２５７９ａ）
Figure 0005134368
 ６−（２−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−２−アミン
１０〜２０リットルのマイクロ波反応容器に、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２００ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、次に２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．１９９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、容器を密閉し、系をＮ２でパージした。混合物をマイクロ波で３０分間にわたり１３０℃で加熱し、冷却して室温とし、開封した。反応容器に、６−ブロモキノリン−２−アミン（０．１７０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３５６ｇ、２．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を加え、容器を密閉し、系をＮ２でパージした。混合物をマイクロ波で３０分間にわたって９０℃で加熱し、放冷して室温とし、ＥｔＯＨを用いて丸底フラスコに移し、濃縮した。最初の粗生成物を、まずＭｅＯＨ洗浄によって精製した。固体をさらに、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶離液：２０→４０％９０：１０：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−（２−フェニルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）、ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５８０）
Figure 0005134368
 （実施例２５８０ａ）
Figure 0005134368
 （Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、（Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）に取った。（Ｅ）−２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０２３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を加え、管を密閉し、６０℃で１．２５時間加熱した。冷却後、粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、３０分間かけて５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするＩｓｃｏ装置での分取ＭＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−３−（２−（３−メトキシプロプ−１−エンイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを淡橙赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋１］。
（実施例２５８１）
Figure 0005134368
 ４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
４−（２−（６−（２−メチル−５−（（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７６ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）［方法Ａ１に従って製造］をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を、１０分間かけて１０％から１００％９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするＩｓｃｏでの分取ＭＰＬＣによって精製して、生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋１］。
（実施例２５８２）
Figure 0005134368
 Ｎ−メチル−６−（６−メチルフタラジン−５−イル）キナゾリン−２−アミン
１６×１２０ｍｍ再密閉可能パイレックス管中、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例７３９］、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−メチルフタラジン（０．１１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に取った。混合物をＮ２でパージし、密閉管を６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＭＰＬＣ：Ｉｓｃｏ｛レディ−セプ（Redi-Sep；登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）；溶離液勾配：２０分間かけて５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン｝によって精製して、生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋１］。
（実施例２５８３）
Figure 0005134368
 ６−メチル−５−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
透明８０ｍＬマイクロ波容器に、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１９ｇ、６７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−６−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｇ、７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１９ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン４０ｍＬを入れた。混合物にキャップを施し、１５０Ｗに設定したパワーマックス（PowerMax）を用いてＣＥＭマイクロ波で１５０℃にて１５分間加熱した。反応液を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成した沈澱を吸引濾過によって回収した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。回収固体および有機層を、溶解を助けるための少量のメタノールとともに混合した。溶液をシリカに乗せ、２％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メチル−５−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．１［Ｍ＋１］。
（実施例２５８４）
Figure 0005134368
（実施例２５８４ａ）
Figure 0005134368
 ６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン
段階１：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン
３つの別個のマイクロ波管に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−（２−エチルアミノ）−ピリジン（５９０μＬ、４．９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）を入れた。各管を、エムリー（Emry）のオプティマイザー（Optimizer）マイクロ波にて１時間にわたり１４０℃で加熱した。混合物を合わせ、冷却して−２０℃として終夜経過させた。固体を濾過によって回収し、冷２−プロパノールで洗浄し、風乾した。収量：２．１７ｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２９、３３１（Ｍ＋１）。
段階２：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ランカスター（Lancaster））、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＪＴベーカー（JT Baker））およびトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、ストレム（Strem））のエチレングリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水（７：２：３、２．０ｍＬ）混合液中の混合物を、エムリーのオプティマイザーマイクロ波にて１５分間にわたり１５０℃で加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳｉＯ２上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０％から２％）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４５．１（Ｍ＋１）。
（実施例２５８４ｂ）
Figure 0005134368
 実施例２５８４ａに記載の方法と同様にして、（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノールを製造した。
（実施例２５８５）
Figure 0005134368
 ３−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
段階１：３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
炭酸ナトリウム（１Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ ４ｍＬを４，７−ジブロモイソキノリン（０．２３７ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．２１６ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４７７ｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１５時間加熱還流し、冷却して２３℃とした。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物３５４ｍｇを得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド１６２ｍｇを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
段階２：マイクロ波管に、３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド（０．１４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（０．６３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の４／１ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を入れた。混合物を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗取得物２００ｍｇを得て、それをＨＰＬＣによって精製して、３−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５８６）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（４−モルホリノイソキノリン−７−イル）ベンズアミド
３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濃縮した。粗取得物をＨＰＬＣによって精製して、４−メチル−３−（４−モルホリノイソキノリン−７−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５８７）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
段階１：３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＤＭＥ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を、窒素下にて６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（５．０００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）［構成単位例］、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（７．４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４６１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３５ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を加熱して８０℃とし、終夜撹拌した。反応液を冷却して２３℃とした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色様褐色固体１３．０５ｇを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド１．６１ｇを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
マイクロ波管に、３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１７０ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ベンゼンアミン（０．１９８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６９６ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物をマイクロ波にて加熱して１５０℃として２０分間経過させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗黄色油状物３３５ｍｇを得た。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（フェニルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを明黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５８８）
Figure 0005134368
 ２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
段階１：２−フルオロ−３−ヨード−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチルベンズアミド
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（６８４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液に、２Ｍオキサリルジクロリド／ＤＣＭ溶液（１．８３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＤＭＦ１滴（触媒）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を残留物に加え、混合物を、３−イソプロポキシベンゼンアミン（０．５４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）を展開液とするＴＬＣプレートによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ：実測値４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−３−ヨード−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチルベンズアミド（６３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（５２２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ）（１．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中混合物にＮ２を流し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流し、冷却して室温とした。溶媒を真空下に除去し、粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：実測値４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５８９）
Figure 0005134368
 ２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンゾチオアミド
ローソン試薬（４７ｍｇ、１１５μｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド（９３ｍｇ、２０９μｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を１６時間還流した。冷却して室温とした後、溶媒を真空下に除去し、粗取得物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
（実施例２５９０）
Figure 0005134368
 ３−フルオロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−４−メチル−２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５８８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５９１）
Figure 0005134368
 ２−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２５８８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５９１）（一般法）
Figure 0005134368
 ２−アミノ−Ｎ−（４−（アリール）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド
段階１：３−ヨード−４−メチル−２−ニトロ安息香酸
３−アミノ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２００４年８月２６日の米国特許出願公開２００４１６７１９４号からの手順に従って製造）のＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）および硫酸水溶液（３０％）（２５．０ｍＬ）の混合液中混合物を冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（０．２４３ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ヨウ化カリウム（２．５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。その温度で１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、混合物をブライン、１０％ＮａＨＳＯ４および水の順で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、橙赤色固体（１．２７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、負イオン）ｍ／ｚ：３０６．１（Ｍ−１）。
段階２：２−アミノ−３−ヨード−４−メチル安息香酸
撹拌子および還流冷却管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ヨード−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（３．１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、エタノール（２５．０ｍＬ、５４３ｍｍｏｌ）および酢酸（４．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃とし、その時点で懸濁液は透明橙赤色溶液となった。鉄粉末（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を加熱還流した。３０分間還流後、溶液は不透明となり、マスタード色となった。加熱をさらに４時間継続してから、その熱反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液２００ｍＬに投入した。懸濁液をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌで１回、ブラインで２回洗浄した。有機層を脱水し、濃縮して、黄褐色固体である２−アミノ−３−ヨード−４−メチル安息香酸を得た（２．５６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７７．９（Ｍ＋１）。
段階３：２−アミノ−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）安息香酸
マイクロ波リアクター容器に、Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１．３４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水和物（１．３４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン（０．１２７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および１０：１ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ １５．０ｍＬを入れた。密閉容器マイクロ波にて１５０℃で９００秒間加熱した。反応混合物水で希釈し、ＴＦＡで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（２％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。最も透明な分画を合わせ、濃縮して、２−アミノ−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）安息香酸を得た（０．４２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率３７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．１（Ｍ＋１）。
段階４：一般的手順
２−アミノ−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）安息香酸（０．０７００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、アミン（０．６８１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１１９ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＴＢＴＵ（０．１０９ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。反応液を終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ／ジオキサンで中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な生成物分画を合わせ、凍結乾燥した。残留物をジクロロメタンに再度溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
（実施例２５９１ａ）
２−アミノ−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（（１−メチルエチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド
実施例２５９１に記載の一般的手順を用い、３−イソプロポキシベンゼンアミン（０．１００ｍＬ）で標題化合物を製造した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋１）。
（実施例２５９１ｂ）
２−アミノ−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド
実施例２５９１に記載の一般的手順を用い、３−イソ−プロピルベンゼンアミン（０．０９６ｍＬ）で標題化合物を製造した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４２６．３（Ｍ＋１）。
（実施例２５９１ｃ）
２−アミノ−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド
実施例２５９１に記載の一般的手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンアミン（０．１０２ｍＬ）で標題化合物を製造した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１）。
（実施例２５９２）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
段階１：６−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン−２−アミン
密閉ガラス管中の６−ブロモキナゾリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（６８４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１６９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６５℃の油浴で１６時間加熱した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、ギルソン精製系を用いて精製した。固定相：フェノメネックス（Phenomenex）Ｃ−１８カラム、シナージ（Synergi）４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１５分間かけて２０ｍＬ／分で１０％から９０％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ実測値ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）。
段階２：における密閉ガラス管中、６−ブロモ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中混合物を、スミス（Smith）合成装置マイクロ波にて１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に投入し、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをギルソン精製系によって精製した。固定相：フェノメネックスＣ−１８カラム、シナージ４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１５分間かけて２０ｍＬ／分で１０％から９０％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。ＭＳ実測値ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）。
（実施例２５９３）（一般的図式）
Figure 0005134368
 （実施例２５９３ａ）
Figure 0005134368
 （１Ｒ，４Ｒ）−４−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
段階１：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、スミス合成装置マイクロ波にて１６５℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して粗生成物を得て、それをＳｉＯ２（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ実測値ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
段階２：（１ｒ，４ｒ）−４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水／ＥｔＯＨ混合液（２ｍＬ、７：３：２混合物）中混合物を、スミス合成装置マイクロ波にて１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、濾過し、ギルソン精製系によって精製した。固定相：フェノメネックスＣ−１８カラム、シナージ４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１０分間かけて２０ｍＬ／分で５％から５０％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
（実施例２５９４）
Figure 0005134368
 （１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（６−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
段階１：６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−２−フルオロニコチンアルデヒド（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）およびグアニジン塩酸塩（７１６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、密閉ガラス管中、スミス合成装置マイクロ波にて１８０℃で１０分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋１）。
段階２：６−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
密閉ガラス管中、６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中混合物を、スミス合成装置マイクロ波にて１６０℃で１０分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製を行って、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）。
段階３：（１Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（６−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
密閉ガラス管中、６−ｏ−トリルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４３４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６５℃の油浴で１６時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯに溶かして２ｍＬとし、濾過し、ギルソン精製系によって精製した。固定相：フェノメネックスＣ−１８カラム、シナージ４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１２分間かけて２０ｍＬ／分で５％から３５％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）。
（実施例２５９５）
Figure 0005134368
 （１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例２５９４段階２および３に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋１）。
（実施例２５９６）
Figure 0005134368
 Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８５ｍｇ、２５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５３ｍｇ）を加え、次に無水酢酸（１４μＬ、１５３μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。ＭＳ：実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋１）。
（実施例２５９７）
Figure 0005134368
 （１ｒ，４ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８５ｍｇ、２５５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド溶液（９５μＬ、１２７５μｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍｇ、３μｍｏｌ）を加えた。３０分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０８ｍｇ、５１０μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次に還流冷却管下に６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ １０ｍＬに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、得られた粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、ギルソン精製系によって精製した。固定相：フェノメネックスＣ−１８カラム、シナージ４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１０分間かけて２０ｍＬ／分で１０％から５０％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を得た。ＭＳ：実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）。
（実施例２５９８）
Figure 0005134368
 （１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−イソプロピル−Ｎ４−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８５ｍｇ、２５５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、アセトン（９４μＬ、１２７５μｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍｇ、２．５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に還流冷却管下に６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２５ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水して粗取得物を得て、それをＭｅＯＨに溶かし、ギルソン精製系によって精製した。固定相：フェノメネックスＣ−１８カラム、シナージ４μＭａｘ−ＲＰ、１５０×２１．２０ｍｍ。使用した勾配：１０分間かけて２０ｍＬ／分で１０％から５０％アセトニトリル／水（両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有）。分画を減圧下に溶媒留去してＡＣＮを除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して純粋品を得た。ＭＳ：実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋１）。
（実施例２５９９）
Figure 0005134368
 Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）−６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン
段階１；６−ブロモ−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
密閉ガラス管中、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（２．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）およびジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、パーソナル・ケミストリー（Personal Chemistry）マイクロ波にて１５０℃で１０分間加熱した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％から１５％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製を行って、標題化合物（３．１ｇ、収率８５％）を非晶質黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋１）。
段階２：密閉ガラス管中、６−ブロモ−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波にて１３０℃で２０分間加熱した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ３ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％から１５％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製を行って、標題化合物を非晶質黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．４（Ｍ＋１）。
（実施例２６００）
Figure 0005134368
 ６−（４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）キナゾリン−２−アミン
密閉ガラス管中、６−（４−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−アミン（４９７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６５℃の油浴で５時間加熱した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ３ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２％から１２％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製を行って、標題化合物を非晶質黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）。
（実施例２６０１）
Figure 0005134368
（実施例２６０１ａ）
Figure 0005134368
 Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）プロパン−２−イル）−６−ｏ−トリルキナゾリン−２−アミン
段階１：２−クロロ−６−ｏ−トリルキナゾリン
密閉ガラス管中、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２９３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２．２ｍＬ）のＤＭＥ（４ｍＬ）／ＥｔＯＨ（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波にて１２０℃で２０分間加熱した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１５％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製を行って、標題化合物（３７０、収率７１％）を黄色非晶質固体として得た。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−２−（６−ｏ−トリルキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）フェニル）エチルカーバメート
２−クロロ−６−ｏ−トリルキナゾリン（２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）フェニル）エチルカーバメート（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃の油浴で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、フリット漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２５％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３８５ｍｇ、収率７０％）を黄色非晶質固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
段階３：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）フェニル）プロパン−２−イル）−６−ｏ−トリルキナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−１−（３−（（Ｓ）−２−（６−ｏ−トリルキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）フェニル）エチルカーバメート（３４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液に室温で、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。黄色残留物をＭｅＯＨ ２ｍＬおよびＤＭＳＯ １ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％［０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ］／［０．１％ＴＦＡ／水］）を行った。所望の分画を回収し、濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色非晶質固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。
（実施例２６０２）
Figure 0005134368
 ３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
段階１：４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド
４−クロロ−３−ヨード安息香酸（９．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ）に懸濁させてから、それを加熱して６５℃として４時間経過させた。反応混合物を濃縮してから、それをジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルアミン（２．４５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を室温で同時に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その時点でそれをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、−５℃に１６時間置いてから、その生成している固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３．０ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えてから、それをマイクロ波下に１５０℃で１０分間置いた。反応混合物をＤＣＭ ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。クロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６０３）
Figure 0005134368
 ４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン−２−アミン（１４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して８０℃として３時間経過させ、その時点でボロン酸エステルがＭＳによって観察された。上記の反応混合物を、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の入ったバイアルに入れ、マイクロ波下に１３０℃で１０分間入れた。反応混合物をＤＣＭ ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６０４）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
段階Ａ：３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．０ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に懸濁させてから、それを加熱して８０℃として１時間経過させた。反応混合物を濃縮してから、それをジオキサン（２０ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に室温で同時に溶かした。反応混合物室温で１６時間を撹拌し、その時点でそれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えてから、それに窒素ガスを１０分間吹き込んだ。Ｐｄ（ｄｂａ）２（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えてから、それをマイクロ波下に１６０℃で１０分間置き、その時点でＭＳによってボロン酸エステルが観察された。上記の反応混合物を、６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の入ったバイアルに入れ、マイクロ波下に１６５℃で１０分間入れた。反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。分取ＴＬＣ、次にＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６０５）
Figure 0005134368
 ５−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチル
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン−２−アミン（１５０ｍｇ、５０８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９４ｍｇ、７６２μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９９ｍｇ、２０３３μｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３７ｍｇ、５１μｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、マイクロ波下に１６０℃で１０分間入れ、その時点でボロン酸エステルがＭＳによって認められた。反応混合物を、５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１４３ｍｇ、６１０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９ｍｇ、５１μｍｏｌ）、炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（１０１６μＬ、２０３３μｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）の入った別のマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波下に戻して１６０℃で１０分間経過させて、粗生成物をＭＳによって酸およびエチルエステルとして得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ７５ｍＬで希釈し、分液漏斗に入れ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で分配し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分液した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗エステルを得た。ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６０６）（一般法）
Figure 0005134368
（実施例２６０６ａ）
Figure 0005134368
 ６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル）−２−キナゾリンアミン
段階１：６−ｏ−トリルキナゾリン−２−アミン
６−ブロモキナゾリン−２−アミン（３．０２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６．０２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２（５５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ７０ｍＬ／Ｈ２Ｏ３０ｍＬ／ＥｔＯＨ２０ｍＬ中混合物を加熱して８０℃として３時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、ＳｉＯ２上で溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質固体１．８５ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋１）。
段階２：２−ヨード−６−ｏ−トリルキナゾリン
６−ｏ−トリルキナゾリン−２−アミン（１．８５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液に室温で、ＣｓＩ（２．０１、７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（４．２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して６０℃として３時間経過させた。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液が透明となるまで層をトルエンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、ＳｉＯ２上で溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：４）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色非晶質固体７０３ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ＋１）。
段階３：６−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル）−２−キナゾリンアミン
２−ヨード−６−ｏ−トリルキナゾリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０５０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して１４０〜１５０℃として、１５〜２５分間経過させた。反応混合物をＳｉＯ２上で溶媒留去し、２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］（０：１から３：９７）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６０７）
Figure 0005134368
 Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）−２−キナゾリンアミン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（Ｓ）−２−（６−ｏ−トリルキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）フェニル）メチルカーバメート
２−ヨード−６−ｏ−トリルキナゾリン（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノプロピル）ベンジルカーバメート（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を加熱して８０℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＳｉＯ２上で溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１から３：７）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．２（Ｍ＋１）。
段階２：Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３−（アミノメチル）フェニル）−１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）−２−キナゾリンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（Ｓ）−２−（６−ｏ−トリルキナゾリン−２−イルアミノ）プロピル）フェニル）メチルカーバメート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（０．６ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、ＴＬＣによってモニタリングした。６時間後、反応液をＭｅＯＨで希釈し、ＳｉＯ２上で溶媒留去し、２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］（０：１から４：９６）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色タール状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６０８）
Figure 0005134368
 ６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−キナゾリンアミン
段階１：６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン
６−ブロモキナゾリン−２−アミン（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（８．０ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して１６０℃とした。１５時間後、過剰のアミンを真空下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍＬに溶かした。溶液をＨ２Ｏ２３ｍＬ／２Ｍ ＨＣｌ７ｍＬに対して分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＣＨ２Ｃｌ２ ３５ｍＬで希釈し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。酸性水層を５Ｍ ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。全ての有機抽出液を合わせ、ＳｉＯ２上で溶媒留去し、２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］（０：１から１：１９）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体５７６ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．０、３３７．０（Ｍ＋１）。
段階２：６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−キナゾリンアミン
６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ３．５ｍＬ／Ｈ２Ｏ１．５ｍＬ／ＥｔＯＨ１．０ｍＬ中混合物を、加熱して８０℃とした。追加のボロン酸（８０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２（２４ｍｇ）を加えた。２５時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＳｉＯ２上で溶媒留去し、２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］（０：１から４：９６）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色タール状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６０９）
Figure 0005134368
 （実施例２６０９ａ）
Figure 0005134368
段階１：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン
３つの反応容器に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．７５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール８ｍＬを入れた。反応容器を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して１４０℃として、２０分間経過させた。反応混合物を合わせ、固体を濾過し、最小量の２−プロパノールで洗浄し、真空乾燥させて明黄色非晶質固体２．３６ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２９．０（Ｍ＋１）。
段階２：６−フェニル−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル）−２−キナゾリンアミン
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−２−アミン（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２．１ｍＬ／Ｈ２Ｏ０．９ｍＬ／ＥｔＯＨ０．６ｍＬ中混合物を、パーソナル・ケミストリーによるスミス・オプティマイザーマイクロ波下に加熱して１５０℃として、２５分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＳｉＯ２上で溶媒留去し、２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］（０：１から３：９７）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質固体８６ｍｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋１）。
（実施例２６１０）
Figure 0005134368
 ４−（（６−（２，６−ジメチルフェニル）−２−キナゾリニル）アミノ）シクロヘキサノール
実施例２６０９ａに記載の方法と同様にして、黄色非晶質固体である標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６１１）
Figure 0005134368
 Ｎ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
方法Ｆ１を代表する実施例に記載の方法と同様にして、黄褐色固体としての標題化合物を製造した。ＭＳ：（ＥＳ＋）：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１２）
Figure 0005134368
 Ｎ−（４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
段階１：Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（４５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、次に酢酸カリウム（８８３ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌後、冷却した反応液をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。５：１０：８５、１０：１０：８０および１５：１０：７５ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンの溶媒勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
アルゴン下に、６−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）、次に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物混合物についての１％、３％および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色ガラス状泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１３）
Figure 0005134368
 （実施例２６１３ａ）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
段階１：３−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン
１５ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下にて、６−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（３０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、次にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間および６０℃で２時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。１％、３％および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄褐色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例２６１２段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を３−（６−ブロモキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１４）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
１５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド（２０．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；実施例４）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れた。混合物を、室温で３時間水素化した（二重壁風船圧）。混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、１％、３％、５％および１０％２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］の勾配を溶離液とするシリカでクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１５）
Figure 0005134368
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
段階１：３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例２６１２段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を６−ブロモ−２−クロロキナゾリンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）ピロリジン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。２５：１０：６５、４０：１０：５０、５０：１０：４０、６０：１０：３０および７０：１０：２０ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンの勾配を溶離液とする粗生成物混合物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を明黄色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１６）
Figure 0005134368
 （＋／−）３−（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、１％、３％および５％２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］の勾配を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１７）
Figure 0005134368
 （実施例２６１７ａ）
Figure 0005134368
 ３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
段階１：Ｎ １ −ｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カーバメート（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して無色泡状物を得た。そのＢｏｃ保護中間体に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ数滴を加えた。混合物を室温で２時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮して、標題化合物を２塩酸塩として得た。その２塩酸塩のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＭＰ−カーボネート（３．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．９ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、室温で２０時間にわたって緩やかに撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：６−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）キナゾリン−２−アミン
実施例２６１５段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を６−ブロモ−２−ヨードキナゾリンおよびＮ１−ｔｅｒｔ−ブチルエタン−１，２−ジアミンから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例２６１２段階２に記載の方法を用いることで、同様にして、標題化合物を６−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）キナゾリン−２−アミンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１８）
Figure 0005134368
 ３−（２−（シクロヘキシルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（２−クロロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよびシクロヘキシルアミン（１ｍＬ）を合わせ、１００℃で１時間加熱した。冷却すると、黄褐色固体が反応混合物から析出した。その黄褐色固体を水で洗浄し、トルエンで磨砕して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６１９）
Figure 0005134368
 （実施例２６１９ａ）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
段階１：（Ｓ）−５−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ピペリジン−２−オン
４−（Ｓ）−アミノ−Ｄ−バレロラクタム塩酸塩（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＭＰ−カーボネート（４．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間緩やかに撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、４−（Ｓ）−アミノ−Ｄ−バレロラクタムの遊離塩基を明褐色ガム状物として得た。その粗遊離塩基のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（７３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却した反応液を水で希釈し、１時間撹拌した。生成した薄黄色固体を濾過し、多量の水で洗浄し、ＭｅＯＨで磨砕して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２６１２段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を（Ｓ）−５−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ピペリジン−２−オンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２０）
Figure 0005134368
 （実施例２６２０ａ）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
段階１：２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−ピロリジノン（５ｇ、４．５ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にアルゴン下にて、ＮａＨ（２．７ｇ、７０．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（３０ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を混合物に加え、反応液を１００℃で２０時間撹拌した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。４０：１０：５０、５０：１０：４０、６０：１０：３０および７０：１０：２０ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃ１２−ヘキサンの溶媒勾配を用いる得られた粗油状物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を金色黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１−（２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピロリジン−２−オン
２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（８２ Ｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱した。白色沈澱を濾去し、廃棄した。濾液を減圧下に濃縮して、アミン中間体の粗取得物を得た。次に、粗アミンのＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱した。冷却した反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。１％、３％および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
実施例２６１２段階２に記載の方法と同様にして、標題化合物を１−（２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピロリジン−２−オンおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２１）
Figure 0005134368
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート
実施例２６１５に記載の方法と同様にして、明黄色固体である標題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２２）
Figure 0005134368
 ３−（２−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（５５．００ｍｇ、１３７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、無水アセチル（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を加えた。得られた金色黄色混合物を室温で３時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。得られた粗油状物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色ガラス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２３）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）イソキノリン−７−イル）安息香酸メチル
段階１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）溶液に、硫酸３滴（１２．９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮および得られた粗固体のＭｅＯＨでの磨砕によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下にて、４，７−ジブロモイソキノリン（３２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３０８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）、次に２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で２時間加熱した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物のコンビフラッシュ（CombiFlash）精製（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：４−メチル−３−（４−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）イソキノリン−７−イル）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴン下にて、３−（４−ブロモイソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸メチル（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）、次に炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で２０時間撹拌した。冷却した反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。コンビフラッシュ精製（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２６２４）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
段階１：５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド
氷浴で冷却した硝酸（５４ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）および硫酸（６５０ｍＬ、１２１９４ｍｍｏｌ）の混合物を高撹拌しながら、それに３−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。添加が完了したら、冷却浴を外し、橙赤色溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を砕氷３リットルに投入し、得られた淡い沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄した。その固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、残留する水を分離除去し、溶液を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濃縮して淡黄色固体を得て、それをヘキサン（３５０ｍＬ）から再結晶して、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドを淡黄色針状物として得た。
段階２：Ｎ−［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ホルミルアミノ−メチル］−ホルムアミド
５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（６２．５４ｇ、２７２ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１００ｍＬ、２５１８ｍｍｏｌ）に懸濁させ、８０℃で加熱した。ほとんどの原料が加熱すると溶解した。無水ＨＣｌ（濃硫酸をＮａＣｌに滴下することで発生）を、撹拌反応混合物に緩やかに通した。１時間後、反応混合物は固化していた。反応混合物を氷浴で冷却し、エタノール（１００ｍＬ）を加えた。固体を破砕し、３０分間放置してから濾取し、少量の氷冷エタノールで洗浄して、粗生成物９４ｇを淡黄色固体として得た。これをアセトニトリル（３００ｍＬ）に懸濁させ、５分間加熱沸騰させてから、氷浴で冷却した。生成物を白色結晶固体として濾取した。
段階３：６−ブロモキナゾリン
Ｎ−［（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ホルミルアミノ−メチル］−ホルムアミド（４９．１７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１４０ｇ、２１４１ｍｍｏｌ）を十分に混和し、２リットルビーカー（反応からの発泡でビーカーがほぼ満たされる）中の砕氷（５４０ｇ）に加えた。混合物を攪拌機で撹拌し、酢酸（２１０ｍＬ、３６６８ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分間かけて加えた。混合物を３時間撹拌したところ、発泡が止んでおり、混合物を濾過した。濾液を１０Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせたエーテル抽出液を濾過し（かなりの沈澱が分配困難となった。）、残った水を分離除去した。エーテル抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。減圧下に濃縮して黄色固体（１８．３ｇ）を得て、それをアセトニトリル（１００ｍＬ）から再結晶して、６−ブロモキナゾリンを黄褐色結晶固体として得た。ＭＳ：実測値（Ｍ）＋、（Ｍ＋２）＋がそれぞれ２０９、２１１。
段階４：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２６０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をフラスコ５０ｍＬに加え、Ｎ２を流した。ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（１．００ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を撹拌スラリーに加えた。得られた橙赤色懸濁液を９０℃で加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳで約５０％の変換が示された。混合物を合計１６時間加熱し、その後ＬＣ−ＭＳで、変換がほぼ完了していることが示された。混合物を冷却し、濾過してＴＨＦで洗浄し、濃縮して、暗色残留物を得た。これをＤＣＭに溶かし、シリカゲル層に一気に通し、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、淡緑色溶液を得た。濃縮およびヘキサンからの再結晶によって、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを、緑色がかった結晶として得た。ＭＳ：実測値２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）安息香酸メチル
６−ブロモキナゾリン（０．１００ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．１５９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム・１水和物（０．３５６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１６８ｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２を流した５ｍＬマイクロ波管に入れ、キャップを施し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルを、マイクロ波下に１５０℃で約１６〜１８分間加熱し、冷却した。得られた混合物は微細黒色懸濁液を含有しており、少量の固体物が管の底にあった。混合物を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄し、ＥｔＯＡＣで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）安息香酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ：実測値２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）安息香酸
４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）安息香酸メチル（０．１２６５ｇ、０．４５４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物（０．０５７２２ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）で処理した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、ＬＣ−ＭＳは、非常に透明な反応液で約９０％の変換を示した。混合物を５５℃でさらに４時間加熱し、その後、ＬＣ−ＭＳで変換が完結していることが示された。溶液を中和した（２Ｎ ＨＣｌ ０．６８ｍＬ）。濃縮乾固させることで、白色ペーストを得て、それを精製せずに用いた。ＭＳ：実測値２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４５４５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（６２．４μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、撹拌溶液をＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）で処理したところ、懸濁液が得られた。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて溶解を促進した。ただし、なおも懸濁液のままだった。混合物を１時間撹拌し、その後、ＬＣ−ＭＳでは反応が完結していないことが示された。追加のトリフルオロメチルアニリン（１００μＬ）、トリエチルアミン（１００μＬ）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱したところ、その後のＬＣ−ＭＳで反応完結が示された。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。そのサンプルは結晶化しなかったことから、それを２Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して、４−メチル−３−（キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩を黄褐色固体として得た。ＭＳ：実測値４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６２５）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）［方法Ｂに従って製造］およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、４．０Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．３７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温として２時間経過させた。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を１％から２％（２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンを用いるＩＳＣＯで精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６２６）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド
撹拌バーを取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド、（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド３７％Ｈ２Ｏ溶液（０．１３８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を０％から５％（２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンを用いるＩＳＣＯで精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミドを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６２７）
Figure 0005134368
 Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
撹拌バーおよびＮ２導入管付き冷却管を取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１．２ｍＬ、０．４Ｍ）、ジイソプロピルアミン（３２μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃でＮ２下に１６時間行った。反応液を冷却して室温とし、重炭酸ナトリウム（飽和）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、１％から４％（２Ｍ ＮＨ３／メタノール）／ジクロロメタンを用いるＩＳＣＯで精製して、Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（（（Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルベンズアミドを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６２８）
Figure 0005134368
 メチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）エチルカーバメート
撹拌バーを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（２−（（ＩＳ、２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）［実施例２６２５の方法に従って製造］、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２μＬ、２４１μｍｏｌ）およびジクロロメタンを加えた。反応液をドライアイスアセトン浴中にて冷却して−７８℃とし、メチルカルボノクロリデート（２３μＬ、２４１μｍｏｌ）を１滴／秒で加えた。反応は約１０秒以内に完結した。反応液を重炭酸ナトリウム（飽和）に投入し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１００％ジクロロメタンから１０％４Ｍ塩化アンモニウム／メタノールの勾配を用いるＩＳＣＯとともに逆相ＨＰＬＣによって、生成物を精製した。メチル２−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）キナゾリン−２−イルアミノ）エチルカーバメートを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２６２９）
Figure 0005134368
 Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−２−キナゾリンアミン
Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、その温度で４日間撹拌した。ＨＰＬＣ精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．１［Ｍ＋１］。
（実施例２６３０）
Figure 0005134368
 Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）フェニル）−２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（０．０２ｍＬ、１９８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７５．００ｍｇ、１６５μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を加熱して５０℃として１時間経過させ、その時点でそれを冷却して室温とし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗取得物を得た。その粗取得物を、２０分間かけて３％から８０％９０／１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２の溶離液勾配を用いるＭＰＬＣ：Ｉｓｃｏ、レディ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋１］。
（実施例２６３１）
Figure 0005134368
 ３−（２−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
段階１：２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−４−メチルピリジン
マイクロ波管中において、３−ブロモ−２−クロロ−４−ピコリン（０．５００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、アシムケム・ラボラトリーズ社（Asymchem Laboratories, Inc.））、ベンジルアルコール（１．２６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のＮＭＰ（４．０ｍＬ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に１００℃で７分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．６６５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９８．７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．６。
段階２：２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．５５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および酢酸カリウム（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．ベーカー（マリンクロッド・ベーカー社（Mallinckrodt Baker, Inc.）の一部門））のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２ガスを２０分間吹き込んだ。それを１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、ストレム・ケミカルズ（Strem Chemicals, Inc.））で処理した。反応混合物を８５℃でＮ２下に２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液４０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．４２２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を緑色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６。
段階３：６−（２−（ベンジルオキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
マイクロ波管中の２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、ストレム・ケミカルズ社）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に１３０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗取得物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）によって精製することで、６−（２−（ベンジルオキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２７７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４。
段階４：３−（２−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−（２−（ベンジルオキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにパラジウム１０重量％（乾燥基準）／活性炭（０．０４７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加え、反応混合物を風船を用いてＨ２雰囲気下に撹拌した。１６時間撹拌後、反応混合物をセライト層で濾過し、それを次にＥｔＯＨ５０ｍＬで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製を行って、３−（２−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．２。
（実施例２６３２）
Figure 0005134368
 ６−（６−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
段階１：Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン
マイクロ波管中にて、６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ、アシムケム・ラボラトリーズ社）、６−ブロモ−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．２００ｇ、０．５ｍｍｏｌ、ペツス（Pettus）実施例１）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ストレム）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中混合物を、パーソナル・ケミストリーマイクロ波下に１３０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／［ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］＝１０：９０）によって精製を行って、Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（０．１１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．４。
段階２：６−（６−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
マイクロ波管中にて、Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）−６−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（０．４００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（０．４１９ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のＮＭＰ（４．０ｍＬ）中混合物を、パーソナルケミストリーマイクロ波下にて１００℃で２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）によって精製を行って、６−（６−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．３８７ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５。
段階３：６−（６−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
６−（６−（ベンジルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）キナゾリン−２−アミン（０．３８７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにパラジウム１０％／炭素（０．０８５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、ストレム）を加え、反応混合物を風船を用いるＨ２雰囲気下に撹拌した。１６時間撹拌後、反応混合物をセライト層で濾過し、それをＥｔＯＨ ５０ｍＬで洗った。濾液を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製を行って、５−（２−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．６。
下記の実施例２６３３〜２７１３は、本発明の式ＩおよびＩＩの化合物を製造するために合成した各種中間体構成単位を代表するものである。そのような中間体は単に例示的なものであることから、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
（実施例２６３３〜２６４４）
下記化合物を、実施例５８７に記載の１以上の方法段階と同様にして製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
下記の化合物中間体である実施例２６４５および２６４６は、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２００５／００９９７８に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
（実施例２６４７）
Figure 0005134368
 （Ｓ）−３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−４−（パーフルオロエチル）ベンゼンアミン
ＷＯ０４／０８５４２５８に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２６４８）
Figure 0005134368
 １−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン
ＷＯ０５／０７０８９１に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
（実施例２６４９）
Figure 0005134368
 Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
継続中の米国特許出願第６０／５６９１９３号に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３の計算値：２８７。
（実施例２６５０）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）キナゾリン−２−アミンを合成し、淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９６、２９８［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏの計算値：２９６。
（実施例２６５１）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）キナゾリン−２−アミンを合成して、淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３７、３３９［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４の計算値：３３７。
（実施例２６５２）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３５、３３７［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ４の計算値：３３５。
（実施例２６５３）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従ってＮ−（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル）−６−ブロモキナゾリン−２−アミンを合成して、淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２５、４２７［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮ４の計算値：４２５。
（実施例２６５４）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って４−（２−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成し、黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３６、４３８［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２の計算値：４３６。
（実施例２６５５）
Figure 0005134368
 実施例７２６方法１の方法に従って（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）キナゾリン−２−アミンを合成して、黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３５、３３７［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ２の計算値：３３５。
（実施例２６５６）
Figure 0005134368
 実施例７３２方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミンを合成して、淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３００、３０２［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３の計算値：３００。
（実施例２６５７）
Figure 0005134368
 実施例７３２方法１の方法に従ってＮ−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブトキシ）−３−フルオロフェニル）−６−ブロモキナゾリン−２−アミンを合成して、橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５６、４５８［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏの計算値：４５６。
（実施例２６５８）
Figure 0005134368
 実施例７３２方法１の方法に従って３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールを合成して、黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８０、２８２［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏの計算値：２８２。
（実施例２６５９）
Figure 0005134368
 実施例７３２方法１の方法に従って６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−２−アミンを合成して、褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０２、３０３［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４の計算値：３０１。
（実施例２６６０）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−２−アミン（０．２２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）［実施例７２８］をＴＨＦ（３．５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に取った。ＮａＨ（０．０７７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水で反応停止した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して橙赤色固体を得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋１］＋；Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ：の計算値３６５。
（実施例２６６１）
Figure 0005134368
 ２−アミノ−６−ブロモキナゾリン［実施例７２２］（０．３００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に取り、懸濁液をＮ２でパージした。ＮａＨ（０．０６４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．２２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を、微細膜を取り付けたブフナー装置で濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した（取得塊１、純度約５０％）。母液を濃縮し、ＭｅＯＨで磨砕した。濾過およびＭｅＯＨでの洗浄によって、上記化合物の取得塊２を淡黄色固体として得た（純度約８５％）。取得塊２を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３４１，３４３［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ１５Ｈ９ＢｒＮ４Ｏの計算値：３４１。
（実施例２６６２）
Figure 0005134368
 磁気撹拌子、温度プローブおよび還流冷却管を取り付けた三頸１リットル丸底フラスコに、２−アミノ−６−ブロモキナゾリン［実施例７２２］（２２．４ｇ、０．１００ｍｏｌ）を入れ、１、２−ジクロロエタン（０．４５リットル）およびＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。得られた不均一混合物に、テトラブチル塩化アンモニウム（８４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。反応容器を効率的に撹拌しながら５２℃油浴に入れ、トリメチルクロロシラン（３８ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、軽微な発熱が認められ（４４℃〜４６℃）、反応混合物は徐々に透明橙赤色溶液となった。内部温度が５０℃に達した時点で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）をシリンジポンプで２時間かけて滴下した。亜硝酸エステルを加えてから、加熱を４５分間続けた。この時点で、透明暗橙赤色溶液を減圧下に濃縮して、粘稠油状物を得た。水（０．６０リットル）を撹拌しながらゆっくり加え、得られた微細黄色沈澱を減圧濾過によって回収した。固体を水を用いてフィルター上で洗い、乾燥させて、６−ブロモ−２−クロロキナゾリンを黄色粉末として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４３、２４５［Ｍ］＋、［Ｍ＋２］＋；Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の計算値：２４３。
（実施例２６６３）
Figure 0005134368
 ５−ブロモ−６−メチルフタラジン
２０×１５０ｍｍパイレックス管に、６−メチルフタラジン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（４．３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を入れた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、加熱して５０℃として２日間経過させた。粗反応混合物をＮａ２ＳＯ４水溶液に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、残留物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ：レディ−セプ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）；溶離液勾配：３％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、褐色固体（１Ｈ ＮＭＲによって５−ブロモ−６−メチルフタラジン約８５％、６−メチルフタラジン１５％）を得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例２６６４）
Figure 0005134368
段階１：６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
３５０ｍＬ密閉管リアクター中、６−ブロモフタラジン−１−オール（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）［Bakthavatchatam, R.; Blum, C; Brielmann, H. L.; Caldwell, T. M.; DeLombaert, S.; Hodgetts, K. J., WO 03/062209A2, 2003］およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中スラリーに室温で、テトラメチルスタンナン（６．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、加熱して６５℃として２４時間経過させ、その後、ＬＣＭＳは原料が完全に変換されたことを示していた。反応混合物を濃縮乾固させ、粗暗褐色残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機層を飽和ＫＦで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、明橙赤色固体を得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに取り、ＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ；１２０ｇＳｉＯ２カラム、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）によって精製して、橙赤色固体１．９７ｇを得た。この取得物をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、濾過して、６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋１］；Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏの計算値：１６１。
段階２：５−ブロモ−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
１６×１００ｍｍパイレックス管中、６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（０．０７３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＢｒ２（０．３９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に取った。混合物を室温で０．５時間撹拌し、加熱して５０℃として２日間経過させた。冷却後、混合物をＮａ２ＳＯ４水溶液に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、オフホワイト固体（１Ｈ ＮＭＲによって５−ブロモ−６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オンおよび６−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン）を得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９、２４１［Ｍ］、［Ｍ＋２］；Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏの計算値：２３９。
（実施例２６６５）
Figure 0005134368
 （３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
段階１：（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンの製造
塩化チオニル（３０ｍＬ）および３−ニトロ−５（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、それを減圧下に除去して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを得た。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−メチルピペラジン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に取り、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬで２回）。水層を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約９の塩基性とし、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬで１回）次にブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノンを黄褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
アルゴンパージした（４−メチルピペラジン−１−イル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。混合物を、室温でＨ２雰囲気下に５時間置いた。反応液をアルゴンでパージし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２８７．３。
（実施例２６６６）
Figure 0005134368
 ３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
ＬＡＨ（１．８４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間還流した。反応混合物を冷却して０℃とし、その時点で水（１．８４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．８４ｍＬ）および水（３．６８ｍＬ）をその順序で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配溶離）によって精製して、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを無色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｃ１３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３の計算値：２７３．３０。
（実施例２６６７）
Figure 0005134368
 文献（J. Med. Chem, 2001, 44, 1815）に記載の方法に従って、当該化合物を合成した。
（実施例２６６８）
Figure 0005134368
 １−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン
段階１：３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に２５℃で、３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（３．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、次にトリエチルアミン（４．２ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を加熱して４０℃とした。４８時間後、溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下での濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドを得た。
段階２：３，３−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オン
３−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（３．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を加熱して５０℃として４８時間経過させた。濾過後、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，３−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オンを得た。ＭＳ：（ＭＨ＋）２８９．１；Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値２８８．１。
段階３：１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オン（１．６７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気に曝露した。原料が消費された後、混合物を濾過し、濃縮して、１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンを得て、それを、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ：（ＭＨ＋）２５９．１；Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値２５８．１。
（実施例２６６９）
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
段階１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロベンゼンアミン（３．０４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に０℃で、クロロアセチルクロライド（１．６３ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、次にトリエチルアミン（５．４０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。１時間後、溶液を昇温させて２５℃とし、反応が完結するまで撹拌した。溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２７１；Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値２７０．１。
段階２：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド（０．２５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた再密閉可能な管に、ピロリジン（０．０９２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（０．３９０ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。溶液を加熱して８０℃とした。６時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３０６；Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値３０５．１。
段階３：Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（２８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアダムス触媒（５ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）２７６；Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏの計算値２７５．２。
下記のアニリン中間体である実施例２６７０〜２６７６を、実施例２６６９に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
（実施例２６７７）
Figure 0005134368
 実施例５６８に記載の方法と同様にして、（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）２５９；Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値２５８．１。
（実施例２６７８）
Figure 0005134368
 実施例５７０に記載の方法と同様にして、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）２４５；Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２の計算値２４４．１。
（実施例２６７９）
Figure 0005134368
 Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド
段階１：２−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．５３７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で、メトキシアセチルクロライド（０．３６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）、次にトリエチルアミン（０．７２８ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。２４時間後、水を加え、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、２−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２７９；Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値２７８．１。
段階２：Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド
２−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシアセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ：（ＭＨ＋）２４９；Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値２４８．１。
（実施例２６８０）
Figure 0005134368
 １−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オン
再密閉可能な管中にて、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０７当量）および２−アゼチジノン（４４４ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、トルエン（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で３２時間加熱してから、濾過を行い、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−２−オンを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２３１；Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値２３０．１。
下記のアニリン中間体である実施例２６８１〜２６８６を、実施例２６８０に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
（実施例２６８７）
Figure 0005134368
 ２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１２４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．０当量）および塩化チオニル（３ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下に除去した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、次に４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１２４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。４時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に取った。濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ）を加え、溶液を６０℃で２４時間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ：（ＭＨ＋）４０３；Ｃ２１Ｈ２２ＢＦ３Ｎ２Ｏ２の計算値４０２．２。
下記のアニリン中間体である実施例２６８８〜２６９０を、実施例２６８７に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
（実施例２６９１）
Figure 0005134368
 ４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１７８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．１当量）および塩化チオニル（３ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下に除去した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、次に６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．１４８ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で２４時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。減圧下での濃縮後、粗４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ：（ＭＨ＋）４６３；Ｃ２２Ｈ２２ＢＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ４６２．１。
下記のボロン酸エステル中間体である実施例２６９２〜２６９３を、実施例２６９１に記載の方法と同様にして製造した。
Figure 0005134368
（実施例２６９４）
Figure 0005134368
 実施例５８８に記載の方法と同様にして、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳ：（ＭＨ＋）３２５；Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値３２４．１。
（実施例２６９５）
Figure 0005134368
 実施例５８８に記載の方法と同様にして、２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）２９７；Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値２９６．１。
本明細書における実施例５８８に記載の方法と同様にして、下記の実施例２６９６〜２７０８を製造した。
Figure 0005134368
Figure 0005134368
（実施例２７０９）
Figure 0005134368
 ７−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール
１６×１００ｍｍバイアルに、１，６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−７−アミン（０．１００ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）（特許出願Ａ−１０１８−１０４６に記載の合成。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６２．１［Ｍ＋１］）、ＴＨＦ（３．００ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（０．２５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（０．２５０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１０ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、加熱して１００℃として４時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンで磨砕した。固体を濾過して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋１］。
（実施例２７１０）
Figure 0005134368
 係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、２−（アゼチジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）２１７；Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２の計算値２１６．１。
（実施例２７１１）
Figure 0005134368
 係属中の米国特許出願第６０／５６９１９３号の実施例５５に記載の方法と同様にして、４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−２−オンを製造した。ＭＳ（ＭＨ＋）２６０；Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値２５９．１。
（実施例２７１２）
Figure 0005134368
 １−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
段階１：１−（２−モルホリノエチル）−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
１−イソシアナト−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７３５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に２５℃で、２−モルホリノエタンアミン（４３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。溶液を加熱して４０℃とした。２４時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をベンゼンで洗浄し、粗１−（２−モルホリノエチル）−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＭＨ＋）３６３；Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値３６２．１。
段階２：１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
１−（２−モルホリノエチル）−３−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．９７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気（風船）に曝露した。還元完了後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素を得た。ＭＳ：（ＭＨ＋）３３３；Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値３３２．２。
（実施例２７１３）
Figure 0005134368
 ６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
段階１：６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン
１リットル高圧リアクターに、６−ブロモキナゾリン−２−アミン（２０．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３３．９ｇ、１７９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびメチルアミン（約１５０ｇ）を入れた。リアクターをゆっくり加熱して１５０℃とした（内部圧約５．６５ＭＰａ（８２０ｐｓｉ））。２４時間後、リアクターを冷却して室温とし、過剰のメチルアミンをゆっくり排気した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０リットル）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機部分を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（１４．６ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２３８．０；Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ３の計算値２３８．０。
下記の実施例３０００〜３４００は、本発明の化合物の範囲についての理解を深める上で役立つはずである。これらの化合物は単に例であることから、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
Figure 0005134368
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生物学的評価
下記のアッセイを用いて、化合物のタンパク質キナーゼ阻害薬としての活性度を求めることができる。本明細書に記載の化合物について、これらアッセイの１以上で試験を行い、それらは活性を示した。本発明の代表的な化合物を調べたところ、記載のいずれかのアッセイで少なくとも＜２５μＭのＩＣ５０値を示すことが認められたことで、タンパク質 キナーゼ阻害薬としての、そして免役疾患、増殖障害、血管新生疾患などの予防および治療における本発明の化合物の有用性が示され、確認された。
Ｔｉｅ−２−均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
個々の化合物についてのＴｉｅ−２キナーゼ酵素阻害のＩＣ５０を、下記の手順を用いるＨＴＦＲアッセイを利用して測定した。
９６ウェルプレート（コスター（Costar）社から入手可能）に、２５μＭの最終化合物濃度を有する１００％ＤＭＳＯ溶液で（３倍、１０点希釈）、ウェル当たり各被験化合物および標準化合物１μＬを入れた。各ウェルに、Ｔｉｅ−２（４．０μＬ；ギブコ（Gibco）から入手可能な１０ｍＭ原液）、０．０５％ＢＳＡ（０．１μＬ；シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）社から入手可能な１０％原液から）、０．００２ｍＭのＢＬＣＨＥＲ−２ＫＫＫ（ビオチン処理した長鎖ペプチド；０．０４μＬ；０．００２ｍＭ原液から）、０．０１ｍＭ濃度のＡＴＰ（０．０２μＬ；シグマ−アルドリッチ社から市販）から形成した反応混合物２０μＬを加え、残りの溶液を水（１５．８４μＬ）として、総容量２０μＬ／ウェルとした。
５０ｍＭ濃度のＨｅｐｅｓ（１．０μＬ；ギブコ社から市販の１０００ｍＭ原液から）、０．０５％濃度のＢＳＡ（０．１μＬ）、４ｍＭのＤＴＴ（０．０８μＬ；シグマ−アルドリッチ社から入手可能な１０００ｍＭ原液から）、２．４×１０−７濃度のＴｉｅ−２（０．０２μＬ、４ｍＭ濃度原液から）からなる酵素調製液であって、残りの容量は水（１８．８μＬ）として酵素調製液を希釈して総容量２０μＬとしたものをウェル当たり２０μＬ加えることで、各ウェルで反応を開始した。プレートを室温で約９０分間インキュベートした。インキュベーション後、０．００１ｍｇ／ｍＬのＳＡ−ＡＰＣ（０．０７６５μＬ；ギブコから２．０９ｍｇ／ｍＬ原液として入手可能）、０．０３１２５ｎＭ濃度のＥｕ−Ａｂ（０．１５９７μＬ；ギブコから３１．３ｎＭ原液で入手可能）から調製した濾過済み検出混合物であって、残りの容量を検出緩衝液（１５９．７３μＬ）としたもの１６０μＬを、各ウェルに加えて、そこでの反応を停止した。プレートを約３時間経過させて平衡状態とし、活性基準を用いる４パラメータ適合を用いてルビー・スター（Ruby Star）蛍光読取装置（ＢＭＧテクノロジーズ（BMG Technologies, Inc.）から入手可能）で読み取ることで、各ウェルでの被験化合物および標準化合物についての相当するＩＣ５０値を計算した。下記の例示的化合物、すなわち実施例１〜１２、１６〜３２、３４〜４１、５８〜６１、６４〜６７、７４〜８４、８７〜１１０、１３〜１２０、１２２〜１３１、１３３、１３６〜１４４、１４６〜１４８、１５０、１５２〜１６７、１６９〜１７１、１７３〜１７９、１８４、１８６、１８９〜１９４、１９６〜２００、２０２〜２０３、２１４〜２２２、２２４〜２２５、２２７〜２３２、２３４、２３６〜２６９、２７１、２７３、２７６、２７９、２８０、２８２、２８４、２８７、２９０、２９２〜２９６、２９８、３００〜３０２、３０４、３１５〜３２０、３２２、３２４〜３２６、３２８、３３２〜３３６、３３９〜３４２、３４５、３４７〜３４９、３５１、３５５〜３５６、３５９〜３６１、３６３〜３７４、３７７、３９６、４０１〜４０３、４０５〜４０７、４１５〜４２３、４２９〜４３５、４３８、４４１、４４２、４４４〜４５３、４５５、４５７、４６４〜４６６、４６９、４７１、４７３、４７９、４８１、４８４、４８９〜４９５、５０３、５１２、５１３、５１９〜５２２、５２４、５２５、５２８〜５３１、５３４および５３７〜５４２は、ＨＴＲＦアッセイによる測定でＴｉｅ−２の阻害に関して１μＭ以下のＩＣ５０を有することが認められた。
Ｔｉｅ−２細胞に基づくＤＥＬＦＩＡアッセイ
第１日−プレートの準備
ＥＡＨＹ９２６細胞の１７５ｍＬフラスコ３個を、ノースカロライナ大学から入手した。いずれの細胞もトリプシン処理し（すなわち、ＰＢＳ２０ｍＬ、次にギブコ社から入手したトリプシン−ＥＤＴＡ（カタログ番号２５３００−０５４）３ｍＬで室温にて５分間で洗浄した。）、次にＤＭＥＭ（高グルコース、ギブコ社カタログ番号１９６５−０９２）、１０％ＦＢＳ血清（ギブコ社カタログ番号１００９９−１４１）およびＰ／Ｓ（ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン；ギブコ社カタログ番号１０３７８−０１６）培地を含む増殖培地溶液中で培養した。Ｚ２（登録商標）コールター（登録商標）カウンタを用いて、細胞のカウンティングを行った。細胞を、４個の２４ウェル組織培養プレート（コスター社カタログ番号３５３０４７）に接種し、最初にウェル当たり細胞１０５個／ｍＬが含まれるようにし、次に５００μＬ容量として、最終細胞密度が細胞２×１０５個／ウェルとなるようにした。細胞を、５％ＣＯ２下にて３７℃で５時間以上インキュベートした。ＤＭＥＭ＋１０％血清＋Ｐ／Ｓ培地を除去し、室温で細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋およびＭｇ＋＋を含まないもの；ギブコ社カタログ番号１４１９０−１３６）５００μＬによって２回洗浄した。０．５％ＦＢＳ＋Ｆ１２（Ｆ１２栄養素混合物；ギブコ社カタログ番号１１７６５−０５４）５００μＬを各ウェルに加え、細胞を３７℃で終夜（約１５時間）インキュベートした。
抗ｈＴｉｅ２抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ社（R&D Systems, Inc.）カタログ番号ＡＦ３１３）１００μｇを氷冷ＰＢＳ１０ｍＬで希釈して、１０μｇ／ｍＬ抗体濃縮原液を調製した。９６ウェルマイクロプレート（パーキン−エルマー・ワラック（Perkin-Elmer Wallac）カタログ番号ＡＡＡＮＤ−０００１）を、抗Ｔｉｅ２抗体原液でコーティングしコーティングされたプレートを４℃で終夜保存した。
第２日−化合物プレートの準備
マイクロプレート中の培地を、ＤＭＥＭ＋１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；ＩＣＮバイオメディカルズ社（ICN Biomedicals, Inc.）カタログ番号１６００６９）の調製液５００μＬと交換した。選択されたＴｉｅ２基準化合物２０μＬを、９６ウェルプレートの選択されたウェルに入れ、初期濃度約１０ｍＭから最終濃度約２．５ｍＭまで１００％ＤＭＳＯで１：４希釈し、次に１００％ＤＭＳＯで１：３希釈して１０点希釈することで最終濃度約０．１２８μＭとした。
被験化合物（１０ｍＭ濃度のもの１０μＬ）を同様に１００％ＤＭＳＯで１：４希釈して、サンプル濃度約２．５ｍＭを得て、次に１：３希釈して１０点希釈を行って、各被験化合物について最終的に濃度約０．１２８μＭを得た。１００％ＤＭＳＯ２０μＬを陽性対照として用い、２．５ｍＭ濃度の基準化合物１０μＬを陰性対照として用いた。
９６ウェルプレートにおける各ウェル（被験化合物、陽性対照および陰性対照）からの少量サンプル２μＬずつを、２４ウェル細胞培養プレート中の所定のウェルに加えた（１：２５０）。培養プレートを、約５％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で２．５時間インキュベートした。
Ｔｉｅ−２リガンドを、下記の一連の準備で刺激した。（１）プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマ−アルドリッチ社カタログ番号Ｐ８３４０）約０．５ｍＬを解凍した。（２）ホスファターゼ阻害薬を調製するため、３００ｍＭＮａＶＯ４（シグマ−アルドリッチ社カタログ番号Ｓ６５０８−１０Ｇ）のＰＢＳ原液を製造し、室温で保存した。ＮａＶＯ４原液１００μＬをＲＴＰＢＳ ９００μＬに加えることで、２本の別個のバイアル中で、ＮａＶＯ４溶液１ｍＬずつの少量サンプル２個を調製し、各バイアルにＨ２Ｏ２ ６μＬを加えることで各溶液を活性化した。両方のＮａＶＯ４溶液を混合し、アルミニウムホイルで包み、室温で１５分間保存した。
ＰＢＳ＋０．１％ＴＷＥＥＮ２０ ２００μＬの入ったデルフィアプレートを３回洗浄し、希釈５％ＢＳＡ溶液（パーキン−エルマーワラック（カタログ番号ＣＲ８４−１００）から入手可能な原液の７．５％ＢＳＡ溶液１６ｍＬをＲＴＰＢＳ ８ｍＬで希釈したもの）２００μＬを加えることでブロックした。プレートを、室温で約１時間保存した。
３５％ＢＳＡ溶液１００μＬを氷冷ＰＢＳ ３．４ｍＬで希釈して、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液を得た。この１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液１００μＬを、氷冷ＰＢＳ９００μＬで希釈した。ｈＡｎｇ１を氷冷ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ ２５０μＬで再生して、１００μｇ／ｍＬ濃度の溶液を得た。
溶液を７０μＬずつの少量サンプルに分け、−８０℃で保存した。３０ｍＭのＮａＶＯ４／ＰＢＳ溶液１ｍＬを氷冷ＰＢＳ ９９ｍＬで希釈して、３００μＭ濃度を形成した。溶液を氷上で冷却状態に維持した。活性化ＮａＶＯ４ ２１０μＬおよびプロテアーゼ阻害薬調製液２８０μＬを、ＲＩＰＡ緩衝液２１ｍＬに加え、氷上で冷却状態に維持した。
ｈＡｎｇ１の希釈および細胞の刺激
１００μｇ／ｍＬの原液７０μＬを、１％ＢＳＡ／ＤＭＥＭ（１：１０）７００μＬに１０μＬ／ｍＬ濃度まで加え、それを氷上で保存した。２４ウェルプレートの各ウェルに、この１０μｇ／ｍＬ ｈＡｎｇ１調製液５μＬを加えた。プレートを、３７℃で７００ｒｐｍにて約２．５分間振盪した。
振盪後、ウェルを３７℃で７．５分間インキュベートした。培地を除去し、氷冷ＰＢＳ＋３００μＭ ＮａＶＯ４４００μＬを加えた。ウェルを少なくとも５分間氷上に置き、氷冷ＰＢＳ＋３００μＭ ＮａＶＯ４で１回洗浄した。ウェルを乾燥ペーパータオルで叩いた。細胞を、ＲＩＰＡ、３００μＭのＮａＶＯ４および１００μＬ／１×１０７細胞プロテアーゼ阻害薬カクテル（シグマ−アルドリッチから購入、カタログ番号Ｐ８３４０）１５０μＬで溶解させた。溶液をインキュベートし、氷上で３０分間振盪した。
ＢＳＡブロック溶液を９６ウェルプレートから除去し、プレートを叩いて乾燥させた。細胞溶解物１４０μＬを、抗体コーティングしたプレートに加え、プレートを４℃で２時間インキュベートした。
デルフィア２５倍洗浄緩衝液濃縮液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１１４）をＤＤＩ水２４部で希釈して、洗浄溶液を得た。溶解物を除去し、プレートを各回デルフィア洗浄溶液４００μＬで３回洗浄した。プレートを、ペーパータオルで叩いて乾燥させた。
抗ホスホチロシンクローン４Ｇ１０（アプセートバイオテク社（Upsatebiotech Co.）から購入、カタログ番号０５−３２１）を、デルフィアアッセイ緩衝液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１１１１）で希釈して、濃度約１μｇ／ｍＬの溶液を得た。抗体１００μＬをプレートに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。プレートを再度、予備のデルフィア洗浄溶液４００μＬで３回洗浄した。
Ｅｕ−Ｎ１標識抗マウス抗体（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号ＡＤ０１２４）をデルフィアアッセイ緩衝液で希釈して、溶液の濃度を約０．１μｇ／ｍＬとした。
抗体１００μＬをプレートに加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。プレートを再度、上記のようにデルフィア洗浄緩衝液で３回洗浄した。デルフィア強化溶液（パーキン−エルマーワラックから購入、カタログ番号１２４４−１０５）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で５分間インキュベートした。
ユーロピウムプロトコールを用いて振盪しながら（高速直線振盪、．１０ｍｍで１秒）、ビクター（Victor）マルチラベルカウンタ（ワラック１４２０型）でユーロピウムシグナルを測定した。
生データを、ＸＬＦｉｔにおける適合式を用いて解析した。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて測定した。本明細書に記載の各実施例は、ＨＴＲＦアッセイおよびデルフィア細胞に基づくアッセイで活性を示して、ＩＣ５０値は１０．０μＭ未満であった。実施例１〜５６２の化合物の大半が、Ｔｉｅ−２細胞に基づくデルフィアアッセイで２５μＭ未満のＩＣ５０を有することが認められた。
本発明の化合物はさらに、他のキナーゼ酵素に関しても阻害活性を有することが認められた。例えば、それら化合物は、Ｌｃｋ、ｐ３８および／またはＶＥＧＦの阻害薬であることが認められた。下記の例示的アッセイを用いて、そのような測定を行った。
Ｌｃｋ均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
ＬＣＫＨＴＲＦアッセイは、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するＡＴＰの存在下でＬＣＫから始める。反応液を９０分間インキュベートする。アッセイを停止するため、検出試薬を加え、それらはいずれも、酵素を希釈し、ＥＤＴＡが存在するために金属をキレートするために反応を停止する。検出試薬を加えたら、アッセイ液を３０分間インキュベートして、検出試薬を平衡状態とする。
ＬＣＫＨＴＲＦアッセイ液は、化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１０μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ガストリン１５μＬ、ならびにＬＣＫＫＤＧＳＴ（２２５−５０９）１５μＬからなり、最終容量４０μＬとする。ガストリンの最終濃度は、１．２μＭである。ＡＴＰの最終濃度は０．５μＭ（Ｋｍ ａｐｐ＝０．６μＭ±０．１）であり、ＬＣＫの最終濃度は２５０ｐＭである。緩衝液条件は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡである。
検出試薬１６０μＬでアッセイを停止する。検出試薬は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から調製された緩衝液である。読み取り前に、この緩衝液に、アッセイでの最終濃度０．０００４ｍｇ／ｍＬでのストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）および最終濃度０．０２５ｎＭのユーロピウム標識抗ホスホチロシンＡｂ（Ｅｕ−抗−ＰＹ）を加える。
アッセイプレートを、ディスカバリー（Discovery）もしくはルビースター（RubyStar）のいずれかで読み取る。ｅｕ−抗−ＰＹは３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで放射してＳＡ−ＡＰＣを励起し、それが次に６５５ｎｍで放射する。６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗−ＰＹに近接したために励起される。）の６１５ｎｍでの遊離Ｅｕ−抗−ＰＹに対する比率が、基質リン酸化値を与える。
他のキナーゼ類についてのアッセイも、キナーゼの比活性および基質に関して測定されるＫｍ値に応じて、反応に加えられる酵素、ペプチド基質およびＡＴＰの濃度を変えて、上記と同様の方法で行う。
ヒト混合リンパ球反応（ｈｕＭＬＲ）
本アッセイの目的は、同種Ｔ細胞刺激のインビトロモデルにおけるＴ細胞活性化阻害薬の効力を調べることにある。ヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ；２×１０５／ウェル）を、９６ウェル丸底組織培養プレートにおいて阻害薬候補化合物の希釈液存在下または非存在下に、同種刺激剤としてのマイトマイシンＣ処理したＢリンパ芽球腫細胞（ＪＹ細胞系：１×１０５／ウェル）とともにインキュベートする。これらの培養液を、合計６日間にわたり、５％ＣＯ２中にて３７℃でインキュベーションする。ｈＰＢＬの増殖応答を、培養開始から第５日から第６日にかけての終夜における３Ｈ−チミジン取り込みによって測定する。細胞をガラス繊維フィルター上に回収し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタによって分析する。
ジャーカット増殖／生存アッセイ
このアッセイの目的は、ジャーカットヒトＴ細胞系に対する化合物の全般的な抗増殖／細胞傷害性効果を調べることにある。ジャーカット細胞（１×１０５／ウェル）を、化合物希釈液の存在下または非存在下に９６ウェル平底組織培養プレートに接種し、５％ＣＯ２中にて３７℃で７２時間培養する。１０μＬ／ウェルのＷＳＴ−Ｉ色素を加えることで、培養の最後の４時間で生存細胞数を測定する。ＷＳＴ−Ｉ色素変換は、テトラゾリウム色素の還元における活性ミトコンドリア電子輸送によるものである。その色素変換を、４５０〜６００ｎｍでＯＤによって読み取る。
抗ＣＤ３／ＣＤ２８誘発Ｔ細胞ＩＬ−２分泌および増殖アッセイ
本アッセイの目的は、ヒトＴ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ；ＣＤ３）およびＣＤ２８信号伝達経路阻害薬の効力を調べることにある。Ｔ細胞をヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ）から精製し、化合物の存在下もしくは非存在下に前インキュベートしてから、９６ウェル組織培養プレート（Ｔ細胞１×１０５個／ウェル）において抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体の組み合わせによる刺激を行う。細胞を５％ＣＯ２中にて３７℃で約２０時間培養し、 上清中の分泌ＩＬ−２をサイトカインＥＬＩＳＡ（Pierce／Endogen）によって定量する。ウェル中に残っている細胞に３Ｈ−チミジンを終夜適用して、Ｔ細胞増殖応答を評価する。細胞をガラス繊維フィルター上に回収し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン取り込みを液体シンチレーションカウンタによって分析する。比較のため、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）およびカルシウムイオノフォアを併用して、精製Ｔ細胞からのＩＬ−２分泌を誘発することができる。抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８抗体について前述した方法に従って、阻害薬候補化合物を、この応答の阻害について調べることができる。
他のキナーゼ類についてのアッセイも、キナーゼの比活性および基質に関して測定されるＫｍ値に応じて、反応に加えられる酵素、ペプチド基質およびＡＴＰの濃度を変えて、上記と同様の方法で行う。例示的化合物１〜１２、１５〜４１、４４、４５、４７、５１〜５３、５５、５６、５８〜７１、７４〜８４、８６〜９３、９４〜１０１、１０３、１０５〜１０７、１０９〜１１１、１１３〜１３１、１３３、１３４、１３６〜１４９、１５３〜１６０、１６２〜２３８、２４０〜３６７、３６９〜３８３、３８５、３８８〜４１０、４１２、４１４〜４１７、４１９〜４８４、４８７〜４９５、５０１〜５１１、５１２、５１３および５１５〜５３５が、Ｌｃｋキナーゼ酵素の阻害についてのヒトＨＴＲＦアッセイで２５μＭ以下の平均ＩＣ５０値を示した。例示的化合物１〜１２、１５、１６、１８〜４１、４７、５１〜５３、５５、５６、５８〜７１、７４〜８４、８９〜９３、９５、９６、９８、１００〜１０１、１０３、１０５〜１０７、１０９、１１０、１１３〜１３１、１３３、１３６〜１４８、１５３〜１６０、１６２〜 １６３、１６５〜１７９、１８３、１８４、１８６〜２３６、２３８、２４３〜２５８、２６０〜２７７、２７９〜３６６、３６９〜３７４、３７６〜３８１、３８３、３８５、３９３〜３９６、４００〜４１０、４１２、４１４〜 ４１７、４１９〜４２１、４２３〜４８４、４８７〜４９５、５０１〜５０３、５０７〜５１０、５１２、５１３および５１７〜５３５は、Ｌｃｋキナーゼ酵素の阻害についてのヒトＨＴＦＲアッセイで１μＭ以下の平均ＩＣ５０値を示した。
これら化合物は、下記のアッセイによる測定で、ＶＥＧＦキナーゼ受容体の活性阻害薬であることも認められた。
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した（Clonetics, Inc）。第１代でその細胞を解凍し、第２代または第３代までＥＢＭ−２完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再懸濁して、細胞３×１０５個／ｍＬの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質で３×１０４個／ｍＬに希釈し、細胞１００μＬを９６ウェルプレートに加える。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
インキュベーション期間収終了前に、化合物希釈液を調製する。所望の最終濃度の４００倍の濃度で、５点５倍連続ＤＭＳＯ希釈液を調製する。各化合物希釈液２．５μＬを総量１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質でさらに希釈する（４００倍希釈）。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も、０μＭ化合物サンプルについて調製する。２２時間目に、培地を細胞から除去し、各化合物希釈液１００μＬを加える。細胞を３７℃で２〜３時間インキュベートする。
化合物の前インキュベーション期間中、成長因子を希釈して適切な濃度とする。５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬの濃度でＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含むＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物処理細胞について、各１０μＬを細胞に加えることから（最終容量１１０μＬ）、それぞれ最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬ用に５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液または２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを調製する。化合物を加えた後の適切な時点で、成長因子を加える。ＶＥＧＦは１組のプレートに加え、ｂＦＧＦは別の組のプレートに加える。成長因子抑制曲線に関して、プレート１および２のウェルＢ４〜Ｇ６上の培地を、各種濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧ含む培地と交換する。細胞をさらに７２時間にわたって３７℃でインキュベートする。
７２時間のインキュベーション期間終了後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄後、プレートを軽く叩いて過剰のＰＢＳを除去し、細胞を少なくとも３０分間−７０℃に入れる。細胞を解凍し、製造者の指示に従ってサイクアント（CyQuant）蛍光色素（モレキュラー・プローブスＣ−７０２６）を用いて分析する。プレートをビクター／ワラック（ビクター／ワラック）１４２０ワークステーションで４８５ｎｍ／５３０ｎｍにて（励起／発光）読み取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔでの４−パラメータ適合式を用いて解析する。次に、ＩＣ５０値を求める。
実施例１〜５６２の化合物の多くが、ＶＥＧＦ Ｈｕｖｅｃアッセイで２５μＭ未満のＩＣ５０を有することが認められた。下記のアッセイを用いて、 式ＩおよびＩＩの化合物がＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの産生を阻害する能力を特性決定した。第２のアッセイで、被験化合物の経口投与後におけるマウスでのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻害を測定した。
リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ
単球の単離
細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化された単球によるＴＮＦの産生を阻害する能力について、インビトロで被験化合物を評価した。新鮮な残留源白血球（血小板フェレーシスの副産物）を国内血液バンクから入手し、末梢血単核球（ＰＢＭＣ類）を、フィコル−ペークプラス（Ficol-Paque Plus）（ファルマシア（Pharmacia））上での密度勾配遠心によって単離した。ＰＢＭＣ類を、２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬグルタミン酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むように補給されたＤＭＥＭ（完全培地）中に２×１０６／ｍＬで懸濁させた。細胞をファルコン（Falcon）平底９６ウェル培養プレートに接種し（２００μＬ／ウェル）、３７℃および６％ＣＯ２で終夜培養した。新鮮な培地２００μＬ／ウェルで洗浄することで、非接着細胞を除去した。接着細胞（約７０％単球）を含むウェルに、新鮮な培地１００μＬを再補充した。
被験化合物原液の調製
被験化合物をＤＭＺに溶かした。化合物原液を、初期濃度１０〜５０μＭに調製した。原液を、最初に完全培地で２０〜２００μＭに希釈した。各化合物の２倍連続希釈液９種類を、完全培地で調製した。
被験化合物による細胞の処理およびリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化
各被験化合物希釈液１００μＬを、接着細胞および完全培地１００μＬの入ったマイクロタイターウェルに加えた。単球を被験化合物とともに６０分間培養し、その時点で３０ｎｇ／ｍＬの大腸菌Ｋ５３２からのリポ多糖を含む完全培地２５μＬを各ウェルに加えた。細胞をさらに４時間培養した。培養上清を除去し、上清中のＴＮＦの存在を、ＥＬＩＳＡを用いて定量した。
ＴＮＦ ＥＬＩＳＡ
平底９６ウェルのコーニング高結合（Corning High Binding）ＥＬＩＳＡプレートを、終夜にて（４℃）、の３μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＴＮＦ−αＭＡｂ（R&D Systems #MAB210）１５０μＬ／ウェルでコーティングした。ウェルを、室温で１時間にわたり、２０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（標準的なＥＬＩＳＡ緩衝液：２０ｍＭ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭ チメロサール、ｐＨ７．４）を含むよう補給されたＣａＣｌ２を含まないＥＬＩＳＡ緩衝液２００μＬ／ウェルで遮断した。プレートを洗浄し、被験上清（１：３希釈したもの）または標準１００μＬを補充した。標準は、１ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＮＦ（R&D Systems）の原液からの１．５倍連続希釈１１種類からなるものであった。軌道振盪器上にてプレートを室温で１時間インキュベートし（３００ｒｐｍ） 、洗浄し、０．５μｇ／ｍＬ４：１比でビオチン化したヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（R&D Systems #AB-210-NA）１００μＬ／ウェルを補充した。プレートを４０分間インキュベートし、洗浄し、０．０２μｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン（Jackson ImmunoResearch #016-050-084）１００μＬ／ウェルを補充した。プレートを３０分間インキュベートし、洗浄し、１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニトロフェニルホスフェート２００μＬ／ウェルを補充した。３０分後、プレートをＶｍａｘプレート読み取り装置にて４０５ｎｍで読み取った。
データ解析
標準曲線データを二次多項式に適合させ、この等式を濃度について解くことでそれらのＯＤから未知ＴＮＦ−α濃度を求めた。二次多項式を用い、ＴＮＦ濃度を被験化合物濃度に対してプロットした。この等式を用いて、ＴＮＦ産生における５０％減少を生じさせる被験化合物の濃度を計算した。
マウスでのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の阻害
雄ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、媒体または媒体中の被験化合物（媒体は、０．０３Ｎ ＨＣｌ中の０．５％トラガカントからなるものである。）を投与してから、３０分間後にリポ多糖（２ｍｇ／ｋｇ、静脈投与）を注射した。ＬＰＳ注射から９０分後、採血を行い、血清についてＴＮＦレベルをＥＬＩＳＡによって分析した。
下記化合物、すなわち実施例１〜９、１１、１２、１６、１８〜２０、２３〜４１、５１〜 ５９、６１〜６５、６９〜７１、７４〜８１、８３、８４、１０９、１１０、１１４、１１６〜１２６、１２８、１３６〜１４８、１５５、１５６、１５８〜１６０、１６４、１６７、１８３〜１９３、１９６〜２０２、２１４〜２２５、２２７〜２２８、２３１〜２３５、２４４、２７０、２８０〜２８１、２８３〜２８４、３０３〜３０４、３１９、３２３、３３９〜３４６、３５２、３５３、３５５〜３６３、３６５、３６９、４１９〜 ４３４、４８１〜４９１、５２０、５２４、５３４および５３５が単球アッセイで活性を示し（ＬＰＳ誘発ＴＮＦ放出）、ＩＣ５０値が２５ｍＭ以下であった。
適応症
従って、本発明の化合物は、炎症、癌および関連疾患の予防もしくは治療において有用であるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物は、キナーゼ調節活性を有し、特にはキナーゼ阻害活性を有する。本発明の１実施形態では、被験者に対して、有効用量の式ＩおよびＩＩの化合物を投与する段階を有する、被験者でのタンパク質キナーゼ酵素の調節方法が提供される。別の実施形態では、前記キナーゼ酵素は、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓまたはＺａｐ７０である。
本発明の各種化合物が、Ｔｉｅ−２、ＬｃｋおよびＶＥＧＦＲ／ＫＤＲなどの特定のキナーゼ受容体酵素に関して選択的阻害活性を有する。従って本発明の化合物は、抗腫瘍薬、抗炎症薬として、またはＴｉｅ−２、Ｌｃｋ、ＶＥＧＦおよび／またはｐ３８の有害効果を低減すべく、治療法において用いることができると考えられる。
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）のような（これらに限定されるものではない。）癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられる。これら化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療において有用である。
前記化合物は、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、怪我もしくは感染後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障などの眼科的状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；小児性血管腫などの血管腫、上咽頭の血管線維腫および骨の虚血壊死などの悪性ではないが病的な状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療においても有用であると考えられる。これら化合物は、浮腫および血管透過性増大状態の治療においても有用である。
血管新生に影響を与えるキナーゼを調節する能力に基づき、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療および療法においても有用である。特にこれら化合物は、炎症性リウマトイドもしくはリウマチ性疾患、特には各種炎症性リウマトイド疾患などの運動器官での症状、特には関節リウマチ、若年性関節炎もしくは乾癬性関節障害などの慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、濁り浸出液、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の罹患部分またはその部分内では、生存する病原体が認められない。）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはこれらの別の組み合わせの治療で用いることができる。炎症関連障害の例としては、特定の形態の滑膜炎、特には結晶誘発性ではない限りにおいて滑液包滑膜炎および化膿性滑膜炎などの滑膜炎のような滑膜炎症がある。そのような滑膜炎症は例えば、関節炎（例：骨関節炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎）などの疾患に続発したり、それに関連するものである場合がある。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節もしくは運動器官の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に適用するこもできる。そのような炎症は例えば、特には付着部エンドパシー（insertion endopathy）、筋筋膜症候群および腱筋炎（tendomyosis）などの状態など、疾患または（本発明のより広い意味において）外科的介入に続発、またはそれらに関連するものである場合がある。本発明はさらに、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症（例：炎症性疾患もしくは状態）の治療にも適用可能である。
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および脳側副動脈、虚血肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ねこひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることもできる。さらに、これら化合物の中には、増殖および／または転移に血管細胞の増殖を必要とする疾患であることから、固形腫瘍、悪性腹水、造血器癌および甲状腺過形成（特に、グレーブス病）などの過剰増殖性障害ならびに嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）に対する活性薬剤として使用できるものもある。
本発明の化合物は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高高度誘発、外傷誘発もしくは低酸素誘発性の脳もしくは肺浮腫、眼球および黄斑浮腫、腹水症および血管透過性亢進、浸出、浸出液、タンパク質血管外遊走もしくは浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として使用することもできる。それら化合物は、タンパク質血管外遊走によって、フィブリンおよび細胞外基質の沈着、間質増殖の促進（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）を生じる障害を治療する上でも有用である。
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎の治療においても有用である。
本発明の化合物は、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、外傷、放射線照射、卒中後の原虫感染症およびトキソプラスマ症、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマトイドもしくはリウマチ疾患などの望ましくない血管新生、浮腫もしくは間質沈着がウィルス感染で起こる状態の治療においても有用である。それら化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療においても有用である。本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性以外に眼球および黄斑浮腫、眼球新血管疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼球状態の治療においても有用である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特には、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性の胸膜もしくは心膜浸出ならびに悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病状態の治療においても有用である。
本発明の化合物は、例えばＳｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔなどの他のタンパク質キナーゼを阻害することもできることから、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療において有効である可能性がある。より具体的には、本発明の化合物は、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋなどのＳｒｃファミリーのタンパク質チロシンキナーゼを阻害することから、免疫障害などのタンパク質チロシンキナーゼ−関連の障害の予防および治療などの処置において有用である。「タンパク質チロシンキナーゼ関連障害」とは、異常なチロシンキナーゼ活性から生じる障害および／またはこれら酵素の１以上の阻害によって改善される障害である。例えば、Ｌｃｋ阻害がＴ細胞活性化を遮断することから、Ｌｃｋ阻害薬は、多くのそのような障害の治療において有用である（例えば、自己免疫疾患の治療）。Ｔ細胞の活性化および増殖の阻害などのＴ細胞介在疾患の治療が、本発明の好ましい実施形態である。Ｔ細胞の活性化および増殖を選択的に遮断する本発明の化合物が好ましい。さらに、酸化ストレスによる内皮細胞タンパク質チロシンキナーゼの活性化を遮断することで、好中球結合を誘発する接着分子の表面発現を制限することができ、好中球活性化に必要なタンパク質チロシンキナーゼを阻害することができる本発明の化合物は、例えば虚血および再潅流傷害の治療において有用であると考えられる。
本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量で式Ｉまたは式ＩＩの化合物少なくとも１種類を投与する段階を有する、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療方法をも提供する。下記に記載のものなどの他の治療薬を、当該方法において本発明の化合物とともに用いることができる。本発明の方法において、そのような他の治療薬は、本発明の化合物の前、同時または後に投与することができる。
タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療における本発明の化合物の使用の例としては、関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎など）；移植（臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植（火傷治療で用いられるものなど）など）拒絶；臓器移植、心筋梗塞、卒中その他の原因時に生じる虚血性もしくは再潅流傷害などの虚血もしくは再潅流傷害からの保護；移植耐容性誘発；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患；狼瘡（全身性紅斑性狼瘡）；移植片対宿主病； 接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患（セリアック病）などのＴ細胞介在過敏性疾患；Ｉ型糖尿病；乾癬；接触皮膚炎（毒ツタによるものを含む）； 橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病などの自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫性多内分泌腺疾患（自己免疫性多内分泌腺症候群とも称される）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギリアン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；結腸癌および胸腺腫などのＬｃｋまたはＳｒｃなどの他のＳｒｃ−ファミリーキナーゼが活性化もしくは過剰発現される癌またはＳｒｃ−ファミリーキナーゼ活性が腫瘍の増殖もしくは生存を助ける癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギーなどのアレルギー疾患；硬皮症（scleracielma）；菌状息肉腫；急性炎症応答（急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害など）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化；および限局性強皮症などの広範囲の障害の治療などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明は、処置を必要とする患者に対して、タンパク質チロシンキナーゼの阻害薬である治療上有効量の本発明の化合物を投与することで、アトピー性皮膚塩などの上記障害を治療する方法をも提供する。
ＨｃｋおよびＦｇｒなどのＬｃｋ以外のＳｒｃ−ファミリーキナーゼは、好中球のＦｃγ受容体誘発呼吸バーストならびに単球およびマクロファージのＦｃγ受容体応答において重要である。本発明の化合物は、好中球におけるＦｃγ誘発呼吸バースト応答を阻害することができ、ＴＮＦ−αのＦｃγ依存的産生を阻害することもできる。Ｆｃγ受容体依存性の好中球、単球およびマクロファージ応答を阻害する能力により、Ｔ細胞に対する効果に加えて、本発明の化合物にはさらなる抗炎症活性があることになると考えられる。この活性は、例えば関節炎または炎症性腸疾患などの炎症疾患の治療において特に有用であると考えられる。
本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎およびＦｃγ受容体応答を誘発し、腎臓の損傷を生じ得る腎臓での免疫複合体の沈着によって誘発される他の場合の糸球体腎炎の治療においても有用である可能性がある。
さらに、ＬｙｎおよびＦｙｎ（Ｂ）などのある種のＳｒｃファミリーキナーゼは、喘息、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患において重要な役割を果たす肥満細胞および好塩基球のＦｃε受容体誘発脱顆粒において重要である可能性がある。Ｆｃε受容体は、ＩｇＥ−抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃε誘発脱顆粒応答を阻害することができる。Ｆｃε受容体依存性肥満細胞および好塩基球応答を阻害する能力により、Ｔ細胞に対する効果以上に、本発明の化合物にはさらなる抗炎症活性がある可能性がある。
単球、マクロファージ、Ｔ細胞などに対する本発明の化合物の複合的活性は、上記障害のいずれかの治療において貴重な手段であることを証明するものであると考えられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、病因とは無関係に上記で例示した障害の治療において、例えば ＰＴＫ関連か否かを問わず関節リウマチ、移植片拒絶反応、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片対宿主病、Ｔ細胞介在過敏性疾患、乾癬、橋本甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患、喘息、虚血性もしくは再潅流傷害またはアトピー性皮膚炎の治療において有用である。
別の実施形態において、当該化合物は、被験者におけるリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱および感染によるか被験者が ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など）もしくは帯状疱疹に感染した筋肉痛の治療において有用であり、その方法は、被験者に対して有効用量の請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する。
さらに別の実施形態において、当該化合物は、代表的にはヒトである被験者においてＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８のうちの１以上のレベルを低下させる上で有用である。
ヒトの治療において有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン・アニマル、外来動物および家畜の獣医的治療において有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
製剤および使用方法
本発明における疾患および障害の処置は、例えば疼痛、炎症、癌などに対する予防的処置を必要とし得る被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはそれの医薬塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはそれの医薬塩またはそのいずれかの医薬組成物の予防的投与をも包含するものである。被験者は、免許を有する医師および／または資格を有する開業医によって最初に診断され、本発明の化合物もしくは組成物の投与を介した予防的および／または治療的処置の方法が、提案、推奨または処方される。
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、記載の方法においては、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。そこで、本発明の別の実施形態においては、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など（本明細書においては、総称して「担体」材料と称する）などの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、当該化合物の有効量より少ない、等しいまたは多い量などがある。例えば、有効量の化合物を投与するのに錠剤、カプセルなどの２単位以上の用量が必要である医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで有効量の当該化合物が投与される粉末、液体などの複数用量医薬組成物である。
本発明の化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１〜２０００ｍｇ、代表的には約１〜５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法および実務を用いて決定することができる。
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１〜４回で投与することができる。
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤または「賦形剤」と組み合わせる。用量当たりで投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤を、公知であって簡便な投与向けに公知であって許容されている方法によって打錠もしくはカプセル封入することができる。好適な製剤にはの例、丸薬、錠剤、軟および硬鞘のゲルカプセル、トローチ、経口で溶解可能な形態ならびにこれらの遅延もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルもしくは錠剤製剤は、活性化合物との分散剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２〜４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリーム、ペーストまたは懸濁液など）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１〜４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％〜１％である。
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、例えばＴｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、または当業界で公知の他の材料などがある。
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５〜２０重量％、有利には０．５〜１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Captisol））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することも可能である。１日の非経口投与法は、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（合計体重）、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。
固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。式ＩおよびＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Lilly）ＤＡＴＨＦ、メレル（Merrel）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Wellcome）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（fazarabine）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（fludarabine）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Asahi Chemical）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Erbamont）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（uricytin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（altretamine）、アナキシロン（anaxirone）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン（budotitane）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Chinoin）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Sanofi）ＣＹ−２３３、シプラテート（cyplatate）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Sumimoto）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Erba）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（elmustine）、エルバモント（Erbamont）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（fotemustine）、ユニメド（Unimed）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン（iproplatin）、ロムスチン、マフォスファミド（mafosfamide）、ミトラクトール（mitolactol）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（oxaliplatin）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Proter）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（spiromustine）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（tauromustine）、テモゾロミド（temozolomide）、テロキシロン（teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）およびトリメラモール（trimelamol）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（actinoplanone）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（azinomycin）−Ａ、ビスカベリン（bisucaberin）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラミシン（esperamicin）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（fostriecin）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）−Ａ、グリンカマイシン（grincamycin）、ヘルビマイシン（herbimycin）、イダルビシン、イルジン類（illudins）、カズサマイシン、セサリロジン類（kesarirhodins）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（neoenactin）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（International）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（oxalysine）、オキサウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン（pilatin）、ピラルビシン（pirarubicin）、ポロトラマイシン（porothramycin）、ピリンダナイシン（pyrindanycin）Ａ、トビシ（Tobishi）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（rapamycin）、リゾキシン、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（sorangicin）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（steffimycin）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（terpentecin）、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（zorubicin）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテク（Biotec）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（alstonine）、アモナフィデ（amonafide）、アムフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンギオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン（ankinomycin）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト（benzotript）、イプセン−ビューフォー（Ipsen-Beaufour）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Vestar）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（caracemide）、カルメチゾール（carmethizole）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、ケメス（Chemes）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Chemex）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣＩ−９２１、ワーナー−ランベルトＣＩ−９３７、ワーナー−ランベルトＣＩ−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（clanfenur）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Contracan）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（crisnatol）、クラデルム（curaderm）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、メルツ（Merz）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ジスタマイシン、東洋製薬（Toyo Pharmar）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（docetaxel elliprabin）、酢酸エリプチナム（elliptinium）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（epothilones）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（genkwadaphnin）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（grifolan）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモー（Ramot）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（leukoregulin）、ロニダミン、ルントベック（Lundbeck）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（marycin）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Medco）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックス（Molecular Genetics）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィデ（mitonafide）、ミトキドン・モピダモール（mitoquidone mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Normosang）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ocreotide）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプチン（pazelliptine）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（Pierre Fabre）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Tobishi）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（restrictin）−Ｐ、レテリプチン（retelliptine）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（SeaPharm）ＳＰ１００９４、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Unimed）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジノン（Stypoldione）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（topotecan）、トポスチン（Topostin）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ukrain）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（acemannan）、アクラルビシン、アルデスロイキン（aldesleukin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アリトレチノイン（alitretinoin）、アルトレタミン（altretamine）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、アナグレリド（anagrelide）、アナストロゾール（anastrozole）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ancestim）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Novelos）、ベキサロテン（bexarotene）、ビカルタミド（bicalutamide）、ブロクスウリジン、カペシタビン（capecitabine）、セルモロイキン（celmoleukin）、セトロレリックス（cetrorelix）、クラドリビン（cladribine）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ocfosfate）、ＤＡ３０３０（Dong-A）、ダクリズマブ（daclizumab）、デニロイキン・ジフチトックス（denileukin diftitox）、デスロレリン（deslorelin）、デキスラゾキサン（dexrazoxane）、ジラゼプ、ドセタキセル（docetaxel）、ドコサノール（docosanol）、ドキセルカルシフェロール（doxercalciferol）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ（edrecolomab）、エフロルニチン（eflornithine）、エミテフル（emitefur）、エピルビシン、エポエチン（epoetin）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（exemestane）、エキシスリンド（exisulind）、ファドロゾール（fadrozole）、フィルグラスチム（filgrastim）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（fludarabine）、フォルメスタン（formestane）、フォテムスチン（fotemustine）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（gemcitabine）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（gemtuzumab zogamicin）、ギメラシル（gimeracil）／オテラシル（oteracil）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（glycopine）、ゴセレリン（goserelin）、ヘプタプラチン（heptaplatin）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ibandronic acid）、イダルビシン、（イミキモド（imiquimod）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（iobenguane）、イリノテカン（irinotecan）、イルソグラジン（irsogladine）、ランレオチド（lanreotide）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（leflunomide）、レノグラスチム（lenograstim）、硫酸レンチナン、レトロゾール（letrozole）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（leuprorelin）、レバミソール（levamisole）＋フルオロウラシル、リアゾロール（liarozole）、ロバプラチン（lobaplatin）、ロニダミン、ロバスタチン（lovastatin）、マソプロコール（masoprocol）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（mifepristone）、ミルテフォシン（miltefosine）、ミリモスチム（mirimostim）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（mitoguazone）、ミトラクトール（mitolactol）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（molgramostim）、ナファレリン（nafarelin）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（nartograstim）、ネダプラチン（nedaplatin）、ニルタミド（nilutamide）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（octreotide）、オプレルベキン（oprelvekin）、オサテロン（osaterone）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（pirarubicin）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ラスブリカーゼ（rasburicase）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（rituximab）、ロムルチド（romurtide）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（lexidronam）、サルグラモスチム（sargramostim）、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソネルミン（sonermin）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（tasonermin）、タザロテン（tazarotene）、テガフール、テモポルフィン（temoporfin）、テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（thymalfasin）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（toremifene）、トシツモマブ（tositumomab）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（trastuzumab）、トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（triptorelin）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（valrubicin）、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビノレルビン（vinorelbine）、ビルリジン（VIRULIZIN）、ジノスタチン・スチマラマー（stimalamer）またはゾレドロン酸（zoledronic acid）；アバレリックス（abarelix）；ＡＥ９４１（Aeterna）、アンバムスチン（ambamustine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Genta）、ＡＰＣ８０１５（Dendreon）、セツキシマブ（cetuximab）、デシタビン（decitabine）、デキサミノグルテチミド（dexaminoglutethimide）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Elan）、ＥＭ８００（Endorecherche）、エニウラシル（eniluracil）、エタニダゾール（etanidazole）、フェンレチニド（fenretinide）、フィルグラスチム（filgrastim）ＳＤ０１（Amgen）、フルベストラント（fulvestrant）、ガロシタビン（galocitabine）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Vical）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イロマスタット（ilomastat）、ＩＭ８６２（Cytran）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（iproxifene）、ＬＤＩ２００（Milkhaus）、レリジスチム（leridistim）、リンツズマブ（lintuzumab）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Biomira）、癌ＭＡｂ（Japan Pharmaceutical Development）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Medarex）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（CRC Technology）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴTrilex）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Techniclone）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Antisoma）、マリマスタット（marimastat）、メノガリル、ミツモマブ（mitumomab）、モテキサフィン（motexafin）ガドリニウム、ＭＸ６（Galderma）、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、Ｐ３０蛋白、ペグビソマント（pegvisomant）、ペメトレキセド（pemetrexed）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（prinomastat）、ＲＬ０９０３（Shire）、ルビテカン（rubitecan）、サトラプラチン（satraplatin）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（sparfosic acid）、ＳＲＬ１７２（SR Pharma）、ＳＵ５４１６（SUGEN）、ＴＡ０７７（Tanabe）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（thaliblastine）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（etiopurpurin）スズ、チラパザミン（tirapazamine）、癌ワクチン（Biomira）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Sloan Kettering Institute）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Royal Newcastle Hospital）またはバルスポダル（valspodar）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
別の形態として本発明の化合物は、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬のような他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）およびエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類、ＳＯＤ模倣薬またはαｖβ３阻害薬などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。上記の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行って、本発明を多様な用途および状態に適合させることができる。本明細書で引用される特許および他の刊行物はいずれも、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。

Claims (8)

  1. Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ３−（２，４−ジアミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（メチルオキシ）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ３−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（（４−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（３−（４−モルホリニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（（３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル）アミノ）−６−キナゾリニル）ベンズアミド；
    ３−（２−（（（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル）アミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−４−メチル−５−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−（シクロプロピルアミノ）−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）−３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（４−モルホリニルアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（３−（１−ピペリジニル）プロピル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６キナゾリニル）−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−シクロプロピル−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（メチルオキシ）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２，３−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−６−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−４，５−ジメチルフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−ブロモ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロ−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド；
    ４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
    ４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ４−（（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）カルボニル）−６−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキザリノン；
    ２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロ−５−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    ４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３，４，５−トリス（メチルオキシ）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチルエチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（８−キノリニル）ベンズアミド；
    Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（２−シアノエチル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−キノリニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（４−エチル−２−ピリジニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（２−アセチル−３−チエニル）−３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）ベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
    ３−（７−イソキノリニル）−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（２−（（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−ナフタレンカルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３−クロロ−２−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−３，５−ビス（メチルオキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−２−クロロ−３−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−クロロフェニル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−２−フルオロフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（メチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（３−（４−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−３−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
    Ｎ−（４−（２−アミノ−６−キナゾリニル）フェニル）−Ｎ′−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−フェニル尿素；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素；
    Ｎ−（４−メチル−３−（２−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）フェニル）−Ｎ′−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
    ３−（２−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド；
    ５−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
    から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  2. 製薬上許容される担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  3. 被験者における炎症もしくは癌またはそれらの組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  4. 被験者における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎またはその組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  5. 被験者における臓器移植、急性移植または異種移植片もしくは同種移植片拒絶または移植耐容性誘発を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  6. 被験者における虚血性もしくは再潅流性傷害、心筋梗塞または卒中を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  7. 多発性硬化症、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏およびグルテン過敏性腸疾患、Ｉ型糖尿病、乾癬、接触皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギリアン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、蕁麻疹、アレルギー疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、硬皮症、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱および感染によるか被験者がＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など）もしくは帯状疱疹に感染した筋肉痛を治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  8. 結腸癌、胸腺腫またはその組み合わせを治療する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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