ME00405B - So fosforne kiseline i inhibitora dipeptidil peptidaze-IV - Google Patents
So fosforne kiseline i inhibitora dipeptidil peptidaze-IVInfo
- Publication number
- ME00405B ME00405B MEP-2008-602A MEP60208A ME00405B ME 00405 B ME00405 B ME 00405B ME P60208 A MEP60208 A ME P60208A ME 00405 B ME00405 B ME 00405B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- monohydrate
- salt
- indicated
- crystalline
- salt according
- Prior art date
Links
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 71
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 butan-2-amine cation Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=NN=2)C(F)(F)F)C=2CN1C(=O)CC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- OFUCCBIWEUKISP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)C(F)(F)F OFUCCBIWEUKISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- GPXSXZGMVOSWMN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=NN=C(CCl)O1 GPXSXZGMVOSWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBNUTJYQXQLSV-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CNN=N1 DGBNUTJYQXQLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-IGMARMGPSA-N Fluorine-19 Chemical compound [19F] YCKRFDGAMUMZLT-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KZFUWRMVPLBQKD-UHFFFAOYSA-N but-2-en-2-amine Chemical compound CC=C(C)N KZFUWRMVPLBQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Dihidrogenfosfatna so 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amina je snažan inhibitor dipeptidil peptidaze-IV i korisna je za prevenciju i/ili lečenje ne-insulin zavisnog dijabetes melitusa. koji je označen i kao dijabetes tipa 2. Pronalazak se takođe odnosi na kristalni monohidrat dihidrogenfosfatne soli. kao i na postupak za njegovo pripremanje, farmaceutske kompozicije koje sadrže ovaj novi oblik i postupke za njegovu primenu u lečenju dijabetesa, gojaznosti i visokog krvnog pritiska.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na posebnu so inhibitora dipeptidil peptidaze-lV. Pronalazak se naročito odnosi na dihidrogenfosfatnu so 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6- dihidrof[1.2.4] triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)-iI]-l-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina. koja je snažan inhibitor dipeptidil peptidaze-IV. Ova nova so i njeni kristalni hidrati su korisni za lečenje i prevenciju bolesti i stanja za koje je inhibitor dipeptidil peptidaze-IV naznačen, posebno dijabetesa tipa 2, gojaznosti i visokog krvnog pritiska. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže dihidrogenfosfatnu so i njene kristalne hidrate koji su korisni za lečenje dijabetesa tipa 2. gojaznosti i visokog krvnog pritiska, kao i na postupke za pripremanje dihidrogenfosfatne soli i njenih kristalnih hidrata i njihovih farmaceutskih kompozicija.
OSNOVA PRONALASKA
Inhibicija dipeptidil peptidaze-IV (DP-IV), enzima koji inaktivira insulinotropni peptid zavistan od glukoze (GIP) i glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1). predstavlja novi pristup lečenju i prevenciji dijabetesa tipa 2. koji je poznat i kao ne-insulin zavistan dijabetes melitus (NIDDM). Terapeutski potencijal inhibitora DP-IV za lečenje dijabetesa tipa 2 je prikazan u: C.F. Deacon and J.J. Holst. "Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes: a historical perspeetive." Biochem. Biophvs. Res. Commun.. 294: 1-4 (2000); K. Augustyns. et al., "Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes. "Hxpert. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003): i D.J. Drucker. "Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment ofType 2 diabetes. "Expert Opin. Investis. Drugs. 12: 87-100 (2003).
WO 03/004498 (objavljen 16.01.2003.), za Merck & Co.. opisuje klasu beta-amino tetrahidrotriazolo[4.3-a]pirazina. koji su snažni inhibitori DP-IV i prema tome su korisni za lečenje dijabetesa tipa 2. U WO 03/004498 posebno je dat 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6- dihidro[l .2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-l -(2,4.5-trifluorofenil)butan-2-amin.
Farmaceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja su generički obuhvaćene unutar WO 03/004498.
Međutim, u prethodno navedenom dokumentu nije dat poseban opis novo otkrivene jednobazne dihidrogenfosfatne soli 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6- dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4,5-trifluorofenil)butan-2-amina sa
strukturnom formulom I koja je data u daljem tekstu.
REZIME PRONALASKA
Ovaj pronalazak se bavi novom dihidrogenfosfatnom soli inhibitora dipeptidil peptidaze-IV (DP-IV) 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidro[ 1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin- 7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amina i njenim kristalnim hidratima. posebno kristalnim monohidratom. Dihidrogenfosfatna so i kristalni hidrati ovog pronalaska su korisni za pripremanje farmaceutskih kompozicija 4-okso-4-[3- (trifluorometil)-5.6- dihidro[1.2.4]triazolo[4,3-£z]pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amina. zbog njihove jednostavne obrade, rukovanja i doziranja. Ova jedinjenja naročito pokazuju poboljšanu fizičku i hemijsku stabilnost, kao što je stabilnost na stres, visoke temperature i vlažnost, kao i poboljšane fizičkohemijske osobine, kao što su rastvorljivost i brzina rastvaranja. što ih čini posebno pogodnim za proizvodnju različitih farmaceutskih oblika doze. Pronalazak se takođe bavi farmaceutskim kompozicijama koje sadrže novu so i hidrate. kao i postupcima za njihovu primenu kao inhibitora DP-IV. posebno za prevenciju ili lečenje dijabetesa tipa 2. gojaznosti i visokog krvnog pritiska.
KRATAK OPIS SLIKA
SL. 1 je karakterističan dijagram difrakcije rendgenskih zraka kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II.
SL. 2 je spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) ugljenika-13 uz obrtanje pod čarobnim uglom (CPMAS) kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II.
SL. 3 je spektar nuklerane magnetne rezonance (NMR) fluora-19 uz obrtanje pod čarobnim uglom (MAS) kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli strukturne formule 11.
SL. 4 je tipična kriva termogravimetrijske analize (TGA) kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II.
SL. 5 je tipična kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje novu jednobaznu dihidrogenfosfatnu so 4-okso-4-[3- (trifluorometil)-5.6-dihidro[1.2,4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l -(2.4.5- trifluorofenil)butan-2-amina sledeće strukturne formule I:
ili njen kristalni hidrat. Posebno, ovaj pronalazak daje kristalni monohidrat dihidrogenfosfatne soli formule 1.
Dihidrogenfosfatna so ovog pronalaska ima centar asimetrije na stereogenom atomu ugljenika koji je označen sa * i prema tome može se javiti u obliku racemata. racemske smeše i pojedinačnih enantiomera. pri čemu su svi izomemi oblici obuhvaćeni ovim pronalaskom. Posebni enantiomeri. koji su u značajnoj meri oslobođeni drugih enantiomera. obuhvaćeni su obimom pronalaska, kao i smeše dva enantiomera.
Jedna varijanta ovog pronalaska daje dihidrogenfosfatnu so (2R)-4-okso-4-[3- (trill uorometil )-5.6-dihidro[ 1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2.4.5- trifluorofenil)butan-2-amina strukturne formule 11:
ili njen kristalni hidrat.
Druga varijanta ovog pronalaska daje dihidrogenfosfatnu so (2S-4-okso-4-[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l -(2.4.5- trifluorofenil)butan-2-amina strukturne formule III:
ili njen kristalni hidrat.
Tačnije. dihidrogenfosfatna so ovog pronalaska sastoji se od jednog molarnog ekvivalenta mono-protonovanog 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihiđro[1.2.4]triazolo[4.3- o]pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amin katjona i jednog molamog ekvivalenta dihidrogenfosfatnog (bifosfatnog) anjona.
U sledećoj varijanti ovog pronalaska, dihidrogenfosfatna so strukturnih formula I-E je kristalni hidrat. U jednoj klasi ove varijante, kristalni hidrat je kristalni monohidrat.
Sledeća varijanta ovog pronalaska daje lekovitu supstancu (od dihidrogenfosfatne soli) sa strukturnim formulama I-E koja sadrži kristalni monohidrat u količini koja se može detektovati. "Lekovita supstanca" označava aktivni farmaceutski sastojak ("API"). Količina kristalnog monohidrata u lekovitoj supstanci može se kvantitativno odrediti primenom fizičkih postupaka kao što su rendgenska difrakcija praška, nuklearna magnetna rezonatna spektroskopija čvrste faze fluora-19 uz obrtanje pod čarobnim uglom (MAS), nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija na čvrstoj fazi ugljenika-13 uz obrtanje pod čarobnim uglom (CPMAS). Fourier-Transform infracrvena spektroskopija čvrste faze i Raman spektroskopija. U klasi ove varijante, lekovita supstanca sadrži oko 5 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U drugoj klasi ove varijante, lekovita supstanca sadrži oko 10 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U trećoj klasi ove varijante, lekovita supstanca sadrži oko 25 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U četvrtoj klasi ove varijante, lekovita supstanca sadrži oko 50 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U petoj klasi ove varijante, lekovita supstanca sadrži oko 75 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U šestoj klasi ove varijante, sva lekovita supstanca od dihidrogenfosfatne soli je kristalni monohidrat ovog pronalaska, tj.. lekovita supstanca od dihidrogenfosfatne soli je monohidrat u čistoj fazi.
Kristalna dihidrogenfosfatna so ovog pronalaska pokazuje farmaceutske prednosti u odnosu na slobodnu bazu i prethodno opisanu hidrohloridnu so (WO 03/004498) kod pripremanja farmaceutskog lekovitog proizvoda koji sadrži farmakološki aktivni sastojak. Posebno, povećana hemijska i fizička stabilnost kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli predstavlja korisne osobine prilikom pripremanja čvrstih farmaceutskih oblika doze koji sadrže farmakološki aktivni sastojak.
Dihidrogenfosfatna so ovog pronalaska, koja pokazuje snažne inhibitome osobine prema DP-IV. posebno je korisna za prevenciju ili lečenje dijabetesa tipa 2. gojaznosti i visokog krvnog pritiska.
Sledeći aspekt ovog pronalaska daje postupak za prevenciju ili lečenje kliničkih stanja za koja je inhibitor DP-IV naznačen, pri čemu taj postupak obuhvata primenu na pacijenta, kod koga postoji potreba za ovakvom prevencijom ili lečenjem. profilaktički ili terapeutski efikasne količine dihidrogenfosfatne soli strukturne formule 1 ili njenog hidrata. a posebno njenog kristalnog monohidrata. Takva klinička stanja obuhvataju dijabetes, posebno dijabetes tipa 2. hiperglikemiju, insulinsku rezistenciju i gojaznost.
Ovaj pronalazak takođe daje primenu dihidrogenfosfatne soli strukturne formule 1 ili njenog hidrata. posebno kristalnog monohidrata. za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje kliničkih stanja za koja je naznačen inhibitor DP-IV.
Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutske kompozicije koje sadrže dihidrogenfosfatnu so strukturne formule I ili njen hidrat. posebno kristalni monohidrat. zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili inertnih punilaca. U jednoj varijanti farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka u smeši sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, pri čemu aktivni farmaceutski sastojak sadrži detektabilnu količinu kristalnog monohidrata ovog pronalaska. U drugoj varijanti farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnog farmaceutskog sastojka u smeši sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, pri čemu aktivni farmaceutski sastojak sadrži oko 5 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata ovog pronalaska. U klasi ove druge varijante, aktivni farmaceutski sastojak u takvim kompozicijama sadrži oko 10 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U drugoj klasi ove varijante, aktivni farmaceutski sastojak u takvim kompozicijama sadrži oko 25 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U trećoj klasi ove varijante, aktivni farmaceutski sastojak u takvim kompozicijama sadrži oko 50 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U četvrtoj klasi ove varijante, aktivni farmaceutski sastojak u takvim kompozicijama sadrži oko 75 mas.% do oko 100 mas.% kristalnog monohidrata. U petoj klasi ove varijante, sav aktivni farmaceutski sastojak je kristalni monohidrat dihidrigenfosfatne soli ovog pronalaska, tj.. aktivni farmaceutski sastojak je monohidrat dihidrogenfosfatne soli u čistoj fazi.
Kompozicije prema pronalasku su pogodne u oblicima jedinice doze kao što su tablete, pilule, kapsule, praškovi, granule, sterilni rastvori ili suspenzije, dozirani aerosol ili tečni sprejevi. kapi. ampule, uređaji za samo-injektiranje ili supozitorije. Kompozicije su namenjene za oralnu, parenteralnu, intranazalnu. sublingvalnu ili rektalnu primenu. ili za primenu inhalacijom ili uduvavanjem. Formulacija kompozicija prema pronalasku može se pogodno postići primenom postupaka koji su poznati iz tehnike, na primer. kao što je opisano u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.. 1995.
Režim doziranja je izabran na osnovu različitih faktora uključujući tip. vrstu, starost, telesnu težinu, pol i medicinsko stanje pacijenta; težinu stanja koje će se lečiti: način primene: i bubrežnu i jetrenu funkciju pacijenta. Kvalifikovani lekar ili veterinar jednostavno može da odredi i prepiše efikasnu količinu leka koja je potrebna za prevenciju, ublažavanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.
Oralne doze ovog pronalaska, kada se koriste za naznačena dejstva. biće u opsegu između oko 0.01 mg po kg telesne težine na dan (mg/kg/dan) do oko 100 mg/kg/dan. poželjno 0.01 do 10 mg/kg/dan, a najpoželjnije 0.1 do 5.0 mg/kg/dan. Za oralnu primenu. kompozicije su poželjno obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 0.01, 0.05. 0.1, 0.5. 1.0. 2.5. 5.0. 10.0. 15.0. 25.0. 50.0, 100. 200 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze prema pacijentu koji će se tretirati. Lek tipično sadrži od oko 0.01 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka, poželjno, od oko 1 mg do oko 200 mg aktivnog sastojka. Intravenozno, najpoželjnije doze biće u opsegu od oko 0.1 do oko 10 mg/kg/minuti u toku infuzije sa konstantnom brzinom. Pogodno, kristalni oblici ovog pronalaska mogu se primenjivati u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza se može primenjivati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno. Osim toga, kristalni oblici ovog pronalaska mogu se primenjivati u intranazalnom obliku lokalnom primenom pogodnih intranazalnih nosača, ili transdermalno. primenom onih oblika transdermalnih kožnih flastera koji su dobro poznati kvalifikovanim stručnjacima. Za primenu u obliku transdermalnog sistema za primenu. primena doze će. naravno, pre biti neprekidna nego isprekidana u toku režima doziranja.
U postupcima ovog pronalaska, dihidrogenfosfatna so i njeni kristalni hidrati koji su ovde detaljno opisani mogu da formiraju aktivni farmaceutski sastojak, a obično se primenjuju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, inertnim puniocima ili nosačima (zajednički označeni kao materijali ..nosači") koji su prikladno izabrani s obzirom na nameravani oblik primene, to jest, oralne tablete, kapsule, eliksiri, sirupi i slično, a u skladu sa uobičajenom farmaceutskom praksom.
Na primer. za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivni farmaceutski sastojak može se kombinovati sa oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem kao što su laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metilceluloza, magnezijumstearat. dikalcijumfosfat. kalcijumsulfat, manitiol, sorbitol i slično; za oralnu primenu u tečnom obliku, aktivni farmaceutski sastojak može da se kombinuje sa bilo kojim oralnim, ne-toksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što su etanol. glicerol. voda i slično. Osim toga. kada je poželjno ili neophodno, pogodna vezujuća sredstva, lubrikansi. dezintegraciona sredstva i sredstva za bojenje takođe se mogu dodati u smešu.
Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju škrob, želatin. prirodne šećere kao što su glukoza ili beta-laktoza. kukuruzne zaslađivače. prirodne i sintetičke smole kao što su akacija, tragantova guma ili natrijumalginat. karboksimetilceluloza. polietilenglikol. voskovi i slično. Lubrikansi korišćeni u ovim oblicima doze obuhvataju natrij umoleat. natrij umstearat. magnezij umstearat. natrij umbenzoat. natrij umacetat. natrij umhl ori d i slično.
Dezintegraciona sredstva obuhvataju. bez ograničenja, škrob, metilcelulozu. agar. bentonit. ksantan gumu i slično.
Nađeno je da su dihidrogenfosfatna so strukturne formule I i kristalni monohidrat visoko rastvorljivi u vodi. što ih čini posebno pogodnim za pripremanje formulacija, posebno intranazalnih i intravenoznih formulacija, koje zahtevaju relativno koncentrovane vodene rastvore aktivnog sastojka. Nađeno je da je rastvorljivost kristalnog monohidrata dihidrogenfosfatne soli formule I u vodi oko 72 mg/mL.
Prema sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za pripremanje dihidrogenfosfatne soli formule I, pri čemu taj postupak obuhvata reakciju 4-okso-4-[3- (trifluorometil)-5.6-dihidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2,4.5- trifluorofenil)butan-2-amina sledeće strukturne formule IV:
sa približno jednim ekvivalentom fosforne kiseline u pogodnom C1-C5 alkanolu. kao što su metanol, etanol. izopropilalkohol (IPA) i izoamilalkohol (IAA) ili vodeni rastvor C1-C5 alkanola. Reakcija je izvedena na temperaturnom opsegu od oko 25°C do oko 80°C. Rastvor fosforne kiseline se može dodati rastvoru amina, ili se dodavanje može izvesti u obrnutom smeru. Kristalni monohidrat dihidrogenfosfatne soli dobijen je kristalizacijom iz vodenog rastvora C1-C5 alkanola i dihidrogenfosfatne soli kao što je opisano u daljem tekstu.
OPŠT1 POSTUPCI ZA KRISTALIZACIJU MONOHIDRATA DIHIDROGENFOSFATNE SOLI STRUKTURNE FORMULE I:
(a) U sistemu etanola/vode na 25°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja I u etanolu i vodi. tako daje koncentracija vode iznad 31 masenih procenata.
(2) izdvajanje nastale čvrste faze, i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(b) U sistemu izoamilalkohola (IAA) /vode na 25°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja 1 u IAA i vodi, tako da je koncentracija vode iznad 2.9 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(c) U sistemu IAA/voda na 40°C;
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja I u IAA i vodi. tako da je koncentracija vode iznad 3.6 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(d) U sistemu IAA/vode na 60°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja 1 u IAA i vodi. tako da je koncentracija vode iznad 4.5 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(e) U sistemu izopropilalkohol (IPA) /voda na 25°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja I u IPA i vodi. tako daje koncentracija vode iznad 7.0 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(f) U sistemu IPA/voda na 40°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja I u IPA i vodi. tako daje koncentracija vode iznad 8.1 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
(g) U sistemu IPA/voda na 75°C:
(1) kristalizacija iz smeše jedinjenja 1 u IP A i vodi, tako daje koncentracija vode iznad oko 20 masenih procenata;
(2) izdvajanje nastale čvrste faze; i
(3) uklanjanje rastvarača iz nje.
Početno jedinjenje strukturne formule IV može se pripremiti primenom postupaka koji su detaljno prikazani na Šemama 1-3 i u Primeru 1 u daljem tekstu.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za lečenje i/ili prevenciju kliničkih stanja za koja je naznačen inhibitor DP-IV, pri čemu taj postupak obuhvata primenu na pacijenta, kod koga postoji potreba za takvom prevencijom ili lečenjem, profilaktički ili terapeutski efikasne količine soli Formule I kao što je određeno u prethodnom tekstu ili njenog kristalnog hidrata.
Sledeći neograničavajući Primeri namenjeni su za ilustraciju ovog pronalaska i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće u odnosu na obim i smisao ovog pronalaska.
Ovde opisana jedinjenja mogu biti u obliku tautomera kao što su keto-enol tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smeše su obuhvaćeni jedinjenjima strukturne formule I.
Termin "% enantiomemog viška" (skraćeno "ee") označavaće % glavnog enantiomera manje % manjeg enantiomera. Prema tome. 70% enantiomemog viška odgovara formiranju 85% jednog enantiomera i 15% drugog. Termin "enantiomemi višak" je sinonim za termin "optička čistoća".
(2R)-4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidro[ 1.2.41triazolo[4.3-a]pirazin-7((8H)-il 1-1 -(2.4.5-trifluorofeniI)butan-2-amin dihidrogenfosfat monohidrat
Priprema 3-(trifluorometil)-5.6,7.8-tetrahidron.2.41triazolof4.3-alpirazin hidrohlorida (1-4)
Korak A: Priprema bishidrazida (1-1)
Hidrazin (20.1 g, 35 mas.% u vodi, 0.22 mol) pomešan je sa 310 mL acetonitrila. Dodavano je 31.5 g etiltrifluoroacetata (0.22 mol) u toku 60 min. Unutrašnja temperatura je uvećana od 14°C do 25°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da odstoji na 22-25°C 60 min. Rastvor je hlađen do 7°C. Istovremeno je dodavano 17.9 g 50 mas.% vodenog rastvora NaOH (0.22 mol) i 25.3 g hloracetilhlorida (0.22 mol) u toku 130 min na temperaturi ispod 16°C. Kada je reakcija završena, smeša je vakuumski destilovana radi uklanjanja vode i etanola na 27-30°C i pod vakuumom od 26 ~ 27 Hg. U toku destilacije, lagano je dodavano 720 mL acetonitrila radi održavanja konstantne zapremine (približno 500 mL). Suspenzija čvrstih čestica u tečnosti je filtrirana da bi se uklonio natrijumhlorid. Ostatak sa filtra je ispiran sa oko 100 mL acetonitrila. Posle uklanjanja rastvarača dobijen je bis-hidrazid 1-1 (43.2 g. 96.5% prinos. 94.4 površinskih% čistoće pomoću HPLC analize).
1H-NMR (400 MHz. DMSO-dO: δ 4.2 (s. 2H). 10.7 (s. 1H) i 11.6 (s. lH)ppm.
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 41.0, 116.1 (q, J = 362 Hz). 155.8 (q, J = 50 Hz) i 165.4
ppm.
Korak B: Priprema 5-(trifluorometil)-2-(hlormetil)-l,3.4-oksadiazola (1-2)
Bishidrazid M_ iz Koraka A (43.2 g. 0.21 mol) u ACN (82 mL) hlađen je do 5°C. Dodat je fosforoksihlorid (32.2 g, 0.21 mol), uz održavanje temperature ispod 10°C. Smeša je zagrevana do 80°C i ostavljena da odstoji na ovoj temperaturi 24 h sve dok HPLC nije pokazao manje od 2 površinskih % 1-1. U posebnom sudu. 260 mL IPAc i 250 mL vode je mešano i hlađeno do 0°C. Reakciona suspenzija je dodavana u smešu do gašenja reakcije, uz istovremeno održavanje unutrašnje temperature ispod 10°C. Posle dodavanja, smeša je snažno mešana 30 min. temperatura je povećana do sobne temperature i vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je zatim ispran sa 215 mL vode, 215 mL 5 mas.% vodenog rastvora natrijumbikarbonata i konačno sa 215 mL 20 mas.% vodenog fiziološkog rastvora. Prinos prema HPLC analizi posle obrade bio je 86-92%. Isparljive supstance su uklonjene destilacijom na 75-80 mm Hg i na 55°C da bi se dobilo ulje koje se može upotrebiti direktno u Koraku C bez dodatnog prečišćavanja. Proizvod se može prečistiti na drugi način destilacijom da bi se dobilo 1-2 u prinosu od 70-80%.
1H-NMR (400 MHz. CDC13): δ 4.8 (s. 2H) ppm.
13C-NMR(100 MHz. CDC13):δ 32.1. 115.8 (q. J = 337 Hz), 156.2 (q. J = 50 Hz) i 164.4 ppm.
Korak C: Priprema N-[(2Z)-piperazin-2-ilidenltrifluoroacetohidrazida (1-3)
U rastvor etilendiamina (33.1 g, 0.55 mol) u metanolu (150 mL) koji je hlađen na - 20°C dodat je destilovan oksadiazol 142 iz Koraka B (29.8 g. 0.16 mol), uz održavanje unutrašnje temperature na -20°C. Pošto je dodavanje završeno, dobijena suspenzija je ostavljena da odstoji na -20°C 1 h. Zatim je dodat etanol (225 mL) i suspenzija je lagano zagrevana do -5°C. Posle 60 min na -5°C, suspenzija je filtrirana i isprana etanolom (60 mL) na -5°C. Dobijen je amidin H3 kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 72% (24.4 g. 99.5 površinskih mas.% čistoće pomoću HPLC).
1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 2.9 (t. 2H), 3.2 (t. 2H). 3.6 (s. 2H) i 8.3 (b. 1H) ppm. 13C-NMR (100 MHz. DMSO-d6): δ 40.8. 42.0. 43.3. 119.3 (q. .1 = 350 Hz). 154.2 i 156.2 (q. .1=38 Hz) ppm.
Korak D: Priprema 3-(trifluorometil )-5.6.7.8-tetrahidro) 1,2.41triazolo 4.3-alpirazin
hidrohlorida (1-4)
Suspenzija amidina 1-3 (27.3 g, 0.13 mol) u 110 mL metanola zagrevana je do 55°C. 37% hlorovodonična kiselina (11.2 mL. 0.14 mol) dodavana je u toku 15 min na istoj temperaturi. U toku dodavanja, sva čvrsta supstanca je rastvorena čime se dobija bistar rastvor. Reakcija je ostavljena da odstoji 30 min. Rastvor je ohlađen do 20°C i ostavljen da odstoji na ovoj temperaturi sve dok se nije formirao začetni kristal (10 min do 1 h). Dodato je 300 mL MTBE na 20°C u trajanju od 1 h. Dobijena suspenzija je hlađena do 2°C. ostavljena da odstoji 30 min i filtrirana. Čvrsta supstanca je filtrirana sa 50 mL etanola:MTBE (1:3) i sušena pod vakuumom na 45°C. Prinos triazola 1-4 bio je 26.7 g (99.5 površinskih mas.% čistoće pomoću HPLC).
1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 3.6 (t, 2H). 4.4 (t. 2H), 4.6 (s, 2H) i 10.6 (b. 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz. DMSO-d6): δ 39.4, 39.6. 41.0. 118.6 (q, J = 325 Hz). 142.9 (q. J = 50 Hz) i 148.8 ppm.
Korak A: Priprema 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidror 1.2-4]triazolo|4.3-alpirazin-7(8H)-il]-1-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-ona (2-3)
2.4.5-Trifluorofenilsirćetna kiselina (2-1) (150 g. 0.789 mol). Meldrum-ova kiselina (125 g. 0.868 mol) i 4-(dimetilamino)piridin (DMAP) (7.7 g. 0063 mol) sipani su u posudu zapremine 5 L sa tri grlića. Dodat je N.N-dimetilacetamid (DMAc) (525 mL) u jednom delu na sobnoj temperaturi da bi se čvrsta supstanca rastvorila. Dodat je N.N-diizopropiletilamin (282 mL. 1.62 mol) u jednom delu na sobnoj temperaturi, uz održavanje temperature ispod 40°C. Pivaloilhlorid (107 mL, 0.868 mol) je ukapavan u toku 1 do 2 h. uz istovremeno održavanje temperature između 0 i 5°C. Reakciona smeša je ostavljena da odstoji na 5°C 1 h. Dodat je triazolhidrohlorid M (180 g. 0.789 mol) u jednom delu na 40-50°C. Reakcioni rastvor je ostavljen da odstoji na 70°C nekoliko časova. Zatim je ukapavan 5% vodeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata (625 mL) na 20-45°C. U smešu je dodata klica kristala i ona je ostavljena da odstoji na 20-30°C 1-2 časa. Zatim je ukapavano još 525 mL 5% vodenog rastvora natrijumhidrogenkarbonata u trajanju od 2-3 časa. Posle držanja nekoliko časova na sobnoj temperaturi, suspenzija je hlađena do 0-5°C i ostavljena da odstoji 1 h pre filtriranja čvrste supstance. Vlažni ostatak sa filtra je premešten i ispran sa 20% vodenim rastvorom DMAc (300 mL). a nakon toga još dva puta sa 20% vodenim rastvorom DMAc (400 mL) i konačno vodom (400 mL). Ostatak sa filtra je sušen usisavanjem na sobnoj temperaturi. Izolovani prinos krajnjeg proizvoda 2-3 bio je 89%.
Korak B: Priprema (2Z)-4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidron.2.41triazolo[4.3-a]1pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)but-2-en-2-amina (2-4)
Posuda zapremine 5 L sa okruglim dnom napunjena je metanolom (100 mL). ketoamidom Zo (200 g) i amonijumacetatom (110.4 g). Zatim su dodati metanol (180 mL) i 28% vodeni rastvor amonijumhidroksida (58.6 mL), uz održavanje temperature ispod 30°C u toku dodavanja. U reakcionu smešu je dodata nova količina metanola (100 mL). Smeša je zagrevana na temperaturi refluksa i ostavljena da odstoji 2 h. Reakcija je hlađena do sobne temperature i zatim do oko 5°C u ledenom kupatilu. Posle 30 min, čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo 2-4 u obliku čvrste supstance (180 g): m. p. 271.2°C.
Korak C: Priprema (2R)-4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihiđro[1.2.4triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2,4.5-trifluorofenil,)butan-2-amina (2-5)
Posuda zapremine 500 ml napunjena je hloro(l,5-ciklooktadien)rodijum(l) dimerom {[Rh(cod)Cl]2} (292 mg. 1.18 mmol) i (R.S) t-butil Josiphos (708 mg. 1.3 mmol) pod atmosferom azota. Zatim je dodat degazirani MeOH (200 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Hidrogenizator zapremine 4 L napunjen je enamin amidom 2-4 (118 g. 0.29 mol) zajedno sa MeOH (1 L). Suspenzija je degazirana. Rastvor katalizator je zatim prebačen u hidrogenizator pod azotom. Posle degaziranja tri puta. enamin amid je hidrogenizovan pod
200 psi gasovitog vodonika na 50°C 13 h. Prinos je određen pomoću PIPLC i iznosio je 93%. a optička čistoća je bila 94% enantiomemog viška.
Optička čistoća je dodatno povećana na sledeći način. Metanolski rastvor iz reakcije hidrogenizacije (18 g u 180 mL MeOH) je koncentrovan i prebačen u metil t-butil etar (MTBE) (45 mL). U ovaj rastvor dodat je vodeni rastvor H3PO4 (0.5 M, 95 mL). Posle razdvajanja slojeva, u vodeni sloj je dodat 3N NaOH (35 mL). a zatim je vodeni sloj ekstrahovan sa MTBE (180 mL + 100 mL). MTBE rastvor je koncentrovan i rastvarač je prebačen u vreli toluen (180 mL. oko 75°C). Vreli rastvor toluena je zatim ostavljen da se lagano hladi do 0°C. (5-10 h). Kristali su izolovani filtracijom (13 g. prinos 72%. 98-99% enantiomemi višak); m. p. 114.1-115.7°C.
1H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 7.26 (m). 7.08 (m), 4.90 (s), 4.89 (s). 4.14 (m). 3.95 (m). 3.40 (m). 2.68 (m), 2.49 (m). 1.40 (bs).
Jedinjenje 2-5 postoji u obliku rotamera amidne veze. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, glavni i manji rotameri su grupisani zajedno s obzirom da signali ugljenika-13 nisu dobro razvijeni:
13C NMR (CD3CN): δ 171.8, 157.4 (ddd. JCF = 242.4. 9.2. 2.5 Hz). 152.2 (glavni). 151.8 (manji), 149.3 (ddd; JCF= 246.7. 14.2. 12.9 Hz). 147.4 (ddd, JCF = 241.2. 12.3. 3.7 Hz). 144.2 (q, JCF = 38.8 Hz). 124.6 (ddd. JCF= 18.5, 5.9. 4.0 Hz), 120.4 (dd. JCF = 19.1. 6.2 Hz). 119.8 (q. JFF = 268.9 Hz), 106.2 (dd. JFF = 29.5, 20.9 Hz). 50.1, 44.8. 44.3 (manji). 43.2 (manji). 42.4. 41.6 (manji), 41.4. 39.6. 38.5 (manji). 36.9.
Kristalna slobodna baza takođe se može izolovati na sledeći način:
(a) U reakcionu smešu po završetku koraka hidrogenizacije dodato je 25 mas.% Ecosorb C-941. Smeša je mešana pod azotom jedan čas i zatim je filtrirana. Ostatak sa filtra je ispran sa 2 L/kg metanola. Izdvojeno je oko 95% slobodne baze i optička čistoća je bila oko 95% enantiomemog viška.
(b) Rastvor slobodne baze u metanolu je koncentrovan do zapremine od 3.5-4.0 L/kg (na osnovu količine dodate slobodne baze) i zatim je prebačen u izopropanol (IPA) do krajnje zapremine od 3.0 L/kg IPA.
(c) Suspenzija je zagrevana do 40°C i ostavljena da odstoji 1 li na 40°C. a zatim je hlađena do 25°C u trajanju od 2 h.
(d) Dodavan je heptan (7 L/kg) u trajanju od 7 h i suspenzija je mešana 12 h na 22- 25°C. Koncentracija supernatanta pre filtriranja je 10-12 mg/g.
(e) Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa 30% IPA/heptanom (2
L/kg).
(f) Čvrsta supstanca je sušena u vakuumskom termostatu na 40°C.
(g) Optička čistoća slobodne baze je oko 99% enantiomemog viška.
Za određivanje procenta konverzije u proizvod korišćeni su sledeći uslovi tečne hromatografije visokog učinka (HPLC):
Kolona: Waters Symmetry Cl8. 250 mm x 4.6 mm
Eluent: Rastvarač A: 0.1 zapr.% HC1O4/H2O
Rastvarač B: acetonitril Gradijent: 0 min 75% A : 25% B
10 min 25% A : 75% B 12.5 min 25% A : 75% B 15 min 75% A : 25% B Stopa protoka: 1 mL/min Zapremina injekcije: 10 pL UV detekcija: 210 nm Temp. kolone: 40°C
Vremena zadržavanja: jedinjenje 2-4 9.1 min
jedinjenje 2-5: 5.4 min tBu Josiphos: 8.7 min
Za određivanje optičke čistoće korišćeni su sledeći uslovi tečne hromatografije visokog učinka (HPLC):
Kolona: Chirapak, AD-H. 250 mm x 4.6 mm
Eluent: Rastvarač A: 0.2 zapr.% dietilamin u heptanu
Rastvarač B: 0.1 zapr.% dietilamin u etanolu lzokratsko vreme obrade: 18 min Stopa protoka: 0.7 mL/min Zapr. injekcije: 7 pL UV detekcija: 268 nm Temp. kolone: 35°C
Vremena zadržavanja: (R)-amin 2-5: 13.8 min
(S)-amin 2-5: 11.2 min
(2R)-4-okso-4-13-(trifluorometiD-5.6-dihidrorL2.41triazolo[4.3-alpirazin-7(8H)-il-l-(2.4,5- trifluorofenil)butan-2-amin dihidrogenfosfat monohidrat
Posuda zapremine 250 mL sa okruglim dnom koja je povezana sa nadzemnom mešalicom. omotačem za zagrevanje i termoelementom. napunjena je sa 31.5 mL izopropanola (IPA), 13.5 mL vode. 15.0 g (36.9 mmol) (2R)-4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6- dihidro[L2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2,4.5-trifluorofenil)butan-2-amina slobodne baze i 4.25 g (36.9 mmol) 85% vodenog rastvora fosforne kiseline. Smeša je zagrevana do 75°C. Gusti beli talog je formiran na nižim temperaturama, ali on se rastvorio kada je temperatura dostigla 75°C. Rastvor je hlađen do 68°C i zatim održavan na toj temperaturi 2 h. Za to vreme formirana je suspenzija sa čvrstim česticama [u rastvor se može uneti klica kristala od 0.5 do 5 mas.% monohidrata sa malom veličinom čestica (mlevene u Alpine mlinu)]. Suspenzija je zatim hlađena brzinom od 4°C/h do 21°C i zatim održavana na toj temperaturi preko noći. U suspenziju je zatim dodato 105 mL IPA. Posle 1 h suspenzija je filtrirana i isprana sa 45 mL IPA (čvrsta supstanca se takođe može isprati rastvorom vode/IPA da bi se izbeglo prevođenje u druge kristalne oblike). Čvrsta supstanca je sušena na friti sa otvorom za vazduh. Izdvojeno je 18.6 g čvrste supstance. Nađeno je da čvrsta supstanca ima više od 99.8% čistoće i to preko HPLC površinskih procenata (HPLC uslovi isti kao oni navedeni u prethodnom tekstu). Analiza raspodele veličine čestica izolovane čvrste supstance pokazala je srednju PSD od 80 mikrona sa 95% manjih od 180 mikrona. Pokazano je daje kristalni oblik čvrste supstance monohidrat i to pomoću rendgenske difrakcije praška i temogravimetrijske analize.
Ispitivanja rendgenske difrakcije praška se široko primenjuju za opisivanje molekularnih struktura, kristalnosti i polimorfizma. Dijagram rendgenske difrakcije praška kristalnog dihidrogenfosfat monohidrata je dobijen na Philips Analytical X'Pert PRO X-ray Diffraction System sa PW3040/60 konzolom. Kao izvor upotrebljena je PW3373/00 keramička Cu LEF cev za X-zrake sa K-Alpha zračenjem.
SL. 1 prikazuje dijagram difrakcije rendgenskih zraka za kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II. Monohidrat je pokazao karakteristične difrakcione maksimume koji odgovaraju d-rastojanjima od 7.42. 5.48 i 3.96 angstrema. Za monohidrat dalje su karakteristična d-rastojanja od 6.30. 4.75 i 4.48 angstrema. Za monohidrat su dalje karakteristična d-rastojanja od 5.85. 5.21 i 3.52 angstrema.
Pored dijagrama rendgenske difrakcije praška koji su opisani u prethodnom tekstu, kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II je dalje opisan njegovim 13C i 19F spektrom nuklearne magnetne rezonance (NMR) u čvrstoj fazi. NMR spektar ugljenika-13 u čvrstoj fazi je dobijen na Bruker DSX 400WB NMR sistemu korišćenjem Bruker 4 mm dvostruko rezonantne CPMAS probe. Za NMR spektar ugljenika- 13 korišćeno je obrtanje protona/ugljenika-13 pod čarobnim uglom sa različitim opsegom unakrsne polarizacije. Uzorak je obrtan na 15.0 kHz. a ukupno 2048 skeniranja je sakupljeno sa zakašnjenjem sledećeg ciklusa od 20 sekundi. Proširenje linije od 40 Hz je primenjeno na spektar pre izvođenja FT. Hemijska pomeranja su zabeležena na TMS skali upotrebom karbonil ugljenika glicina (176.03 p.p.m.) kao sekundarne kontrole.
NMR spektar fluora-19 u čvrstoj fazi dobijen je na Bruker DSX 400WB NMR sistemu korišćenjem Bruker 4mm CRAMPS probe. Za NMR spektar korišćen je jednostavan pulsno- zbimi pulsni program. Uzorci su obrtani na 15.0 kHz. a ukupno 16 skeniranja je sakupljeno sa zadržavanjem narednog ciklusa od 30 sekundi. Korišćen je zatvarač od vespela za ublažavanje podloge od fluora. Proširenje linije od 100 Hz je primenjeno za spektar pre izvođenja FT. Hemijska pomeranja su zabeležena korišćenjem poli(tetrafluoroetilena) (teflona) kao spoljašnje sekundarne kontrole kojoj se pripisuje hemijsko pomeranje od -122 ppm.
SL. 2 prikazuje CPMAS NMR spektar uglejnika-13 u čvrstoj fazi za kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II. Monohidratni oblik je pokazao karakteristične signale sa vrednostima hemijskog pomeranja od 169.1. 120.8 i 46.5 p.p.m. Dodatne osobine monohidratnog oblika bili su signali sa vrednostima hemijskog pomeranja od 159.0. 150.9 i 40.7 ppm.
SL. 3 prikazuje MAS NMR spektar fluora-19 u čvrstom stanju za kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II. Monohidratni oblik je pokazao karakteristične signale sa vrednostima hemijskog pomeranja od -64.5, -114.7. -136.3 i -146.2 p.p.m.
Dodatne osobine monohidratnog oblika bili su signali sa vrednostima hemijskog pomeranja od -96.5.- 104.4. -106.3 i -154.5 ppm.
SL. 4 prikazuje karakterističnu krivu termogravimetrijske analize (TGA) za kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule II. Korišćen je Perkin Elmer model TGA 7 ili ekvivalentni instrument. Eksperimenti su izvedeni pod protokom azota i korišćenjem brzine zagrevanja od 10°C/min do maksimalne temperature od približno 250°C. Posle automatskog tariranja vage. 5 do 20 mg uzorka je dodato na tas od platine, peć je uzdignuta i započet je program zagrevanja. Rezultate za težinu/temperaturu automatski je sakupljao instrument. Analiza rezultata izvedena je izborom Delta Y funkcije u okviru softvera instrumenta i izborom temperatura između kojih će se računati gubitak težine.
Gubici težine su beleženi sve do početka razlaganja/isparavanja. TGA je pokazala gubitak težine od oko 3.3647 %, od temperature okoline do oko 250°C.
SL. 5 prikazuje karakterističnu DSC krivu za kristalni monohidratni oblik dihidrogenfosfatne soli strukturne formule 11. Korišćeni su TA Instrumenti DSC 2910 ili ekvivalentni instrumenti. Između 2 i 6 mg uzorka je odmereno u otvoreni tas. Ovaj tas je zatim uvijen i postavljen u položaj uzorka u kalorimetrijskoj ćeliji. Prazan tas je postavljen u kontrolni položaj. Kalorimetrijska ćelija je zatvorena i protok azota je propušten kroz ćeliju. Program zagrevanja je namešten tako da zagreva uzorak sa brzinom zagrevanja od 10°C/min do temperature od približno 250°C. Program zagrevanja je započet. Kada je program završen, rezultati su analizirani korišćenjem programa za DSC analizu koji se nalazi u sklopu sistemskog softvera. Endoterma topljenja se nalazi između tačaka polazne temperature koje su iznad i ispod temperaturnog opsega u kome je endoterma zabeležena. Zabeleženi rezultati su početna temperatura, maksimalna temperatura i entalpija.
Kristalni monohidrat dihidrogenfosfatne soli ovog pronalaska ima čistoću faze najmanje oko 5% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama rendgenske difrakcije praška. MAS NMR fluora-19, CPMAS NMR ugljenika-13 i DSC. U jednoj varijanti čistoća faze je najmanje oko 10% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. U drugoj varijanti čistoća faze je najmanje oko 25% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. U trećoj varijanti čistoća faze je najmanje oko 50% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. U četvrtoj varijanti čistoća faze je najmanje oko 75% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. U petoj varijanti čistoća faze je najmanje oko 90% oblika sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. U šestoj varijanti kristalni monohidrat dihigrogenfosfatne soli je čisti oblik faze sa prethodno navedenim fizičkim osobinama u čvrstom stanju. Termin "čistoća faze" označava čistoću čvrstog stanja monohidrata dihidrogenfosfatne soli u odnosu na određeni kristalni ili amorfni oblik soli kako je određeno pomoću fizičkih postupaka na čvrstoj fazi koji su opisani u ovoj prijavi.
Nađeno je da je kristalni monohidrat dihidrogenfosfatne soli stabilan pod uslovima okoline. Nađeno je da se on prevodi u dehidrirani monohidrat ako se zagreva iznad 40°C pod protokom veoma suvog azota. Dehidrirani monohidrat se prevodi nazad u monohidrat pod uslovima okoline.
PRIMER1 FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA:
1) Postupak direktnog presovania:
Monohidrat dihidrogenfosfatne soli je formulisan u tabletu postupkom direktnog presovanja. Tableta jačine 100 mg sastavljena je od 128.4 mg aktivnog sastojka. 127.8 mg mikrokristalne celuloze, 127.8 mg manitola (ili 127.8 mg dikalcijumtbsfata). 8 mg natrijum kroskarmeloze, 8 mg magnezijumstearata i 16 mg Opadry belog (zakonom zaštićen materijal za premaz napravljen od strane Colorcon, West Point. PA). Aktivni sastojak, mikrokristalna celuloza, manitol (ili dikalcijumfosfat) i kroskarmeloza su prvo pomešani. a smeša je zatim podmazana sa magnezijumstearatom i presovana u tablete. Tablete su zatim obložene filmom od Opadry White.
2) Postupak sabijanja valjkom:
Monohidrat dihidrogenfosfatne soli je formulisan u tabletu pomoću postupka sabijanja valjkom. Tableta jačine 100 mg sastavljena je od 128.4 mg aktivnog sastojka. 45 mg mikrokristalne celuloze, 111.6 mg dikalcijumfosfata, 6 mg natrijum kroskarmeloze, 9 mg magnezij umstearata i 12 mg Opadry belog (zakonom zaštićen materijal za premaz napravljen od strane Colorcon. West Point, PA). Aktivni sastojak, mikrokristalna celuloza, dikalcijumfosfat i kroskarmeloza su prvo pomešani, a smeša je zatim podmazana sa jednom trećinom ukupne količine magnezijumstearata i sabijana valjkom u trake. Ove trake su zatim mlevene i nakon toga dobijene granule su podmazane sa preostalom količinom magnezijumstearata i presovane u tablete. Tablete su zatim obložene filmom od Opadry White.
3) Intravenozna (i.v.) vodena formulacija je određena kao monohidrat dihidrogenfosfatne soli formule 1 u 10 mM natrijumacetatu/0.8% fiziološkom rastvoru sa pH vrednošću od 4.5±0.2. Za formulaciju sa koncentracijom od 4.0 mg/mL. 800 mg NaCl je rastvoreno u 80 mL vode, zatim je dodato 57.5 μL glacijalne sirćetne kiseline, a nakon toga i 512 mg monohidrata dihidrogenfosfatne soli. pH vrednost je podešena do 4.5±0.2 sa 0.1 N rastvorom NaOH. Krajnja zapremina je podešena do 100 mL sa vodom. Rastvor od 2.0 mg/mL može se pripremiti razblaživanjem 50.0 mL rastvora od 4.0 mg/mL do 100.0 mL sa placebom. Rastvor od 1.0 mg/mL može se pripremiti razblaživanjem 25.0 mL rastvora od 4.0 mg/mL do 100.0 mL sa placebom.
Claims (35)
1.Dihidrogenfosfatna so 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidro[1.2.4]triazolo[4.3- a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina strukturne fonnule I: ili njen farmaceutski prihvatljiv hidrat.
2.So prema patentnom zahtevu 1 strukturne formule II. koja ima (7?)-konfiguraciju na hiralnom centru označenom sa *;
3.So prema patentnom zahtevu 1 strukturne formule III. koja ima (S)-konfiguraciju na hiralnom centru označenom sa *
4.So prema patentnom zahtevu 2. naznačena time daje kristalni monohidrat.
5.Monohidrat prema patentnom zahtevu 4, naznačen karakterističnim apsorpcionim trakama dobijenim iz dijagrama rendgenske difrakcije praška na spektralnim d-rastojanjima od 7.42. 5.48 i 3.96 angstrema.
6.Monohidrat prema patentnom zahtevu 5, naznačen karakterističnim apsorpcionim trakama dobijenim iz dijagrama rendgenske difrakcije praška na spektralnim d-rastojanjima od 6.30. 4.75 i 4.48 angstrema.
7.Monohidrat prema patentnom zahtevu 6, naznačen karakterističnim apsorpcionim trakama dobijenim iz dijagrama rendgenske difrakcije praška na spektralnim d-rastojanjima od 5.85. 5.21 i 3.52 angstrema.
8.Monohidrat prema patentnom zahtevu 7, naznačen dijagramom rendgenske difrakcije praška sa SL. 1.
9.Monohidrat prema patentnom zahtevu 4, naznačen spektrom CPMAS nuklearne magnetne rezonance ugljenika-13 u čvrstoj fazi koji pokazuje signale na 169.1. 120.8 i 46.5 PPm.
10.Monohidrat prema patentnom zahtevu 9. naznačen spektrom CPMAS nuklearne magnetne rezonance ugljnenika-13 u čvrstoj fazi koji pokazuje signale na 159.0. 150.9 i 40.7 PPm.
11.Monohidrat prema patentnom zahtevu 10. naznačen spektrom CPMAS nuklearne magnetne rezonance ugljenika-13 u čvrstom stanju sa SL. 2.
12.Monohidrat prema patentnom zahtevu 4, naznačen spektrom MAS nuklearne magnetne rezonance fluora-19 u čvrstom stanju koji pokazuje signale na -64.5. -114.7. -136.3 i -146.2 ppm.
13.Monohidrat prema patentnom zahtevu 12, naznačen spektrom MAS nuklearne magnetne rezonance fluora-19 u čvrstom stanju koji pokazuje signale na -96.5.-104.4. -106.3 i -154.5 ppm.
14.Monohidrat prema patentnom zahtevu 13, naznačen spektrom MAS nuklearne magnetne rezonance fluora-19 u čvrstom stanju sa SL. 3.
15.Monohidrat prema patentnom zahtevu 4. naznačen krivom termogravimetrijske analize sa SL. 4.
16.Monohidrat prema patentnom zahtevu 4. naznačen krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije sa SL. 5.
17.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži detektabilnu količinu pomenutog kristalnog monohidrata.
18.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži oko 5 mas.% do oko 100 mas.% pomenutog kristalnog monohidrata.
19.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži oko 10 mas.% do oko 100 mas.% pomenutog kristalnog monohidrata.
20.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži oko 25 mas.% do oko 100 mas.% pomenutog kristalnog monohidrata.
21.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži oko 50 mas.% do oko 100 mas.% pomenutog kristalnog monohidrata.
22.So prema patentnom zahtevu 4 koja sadrži oko 75 mas.% do oko 100 mas.% pomenutog kristalnog monohidrata.
23.So prema patentnom zahtevu 4 koja je po masi u potpunosti sastavljena od pomenutog kristalnog monohidrata.
24.So koja sadrži jone monoprotonovanog 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6- dihidro[1.2.4]triazolo[4.3-a]pirazin-7(S//)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amin katjona i dihidrogenfosfatni anjon.
25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu soli prema patentnom zahtevu 1 ili njenog farmaceutski prihvatljivog solvata zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
26. Farmaceutska kompozicija koja sadrži profilaktički ili terapeutski efikasnu količinu soli prema patentnom zahtevu 4 ili njenog farmaceutski prihvatljivog solvata zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
27.Postupak za lečenje dijabetesa tipa 2 koji obuhvata primenu na pacijenta, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, terapeutski efikasne količine soli prema patentnom zahtevu 1 ili njenog fannaceutski prihvatljivog hidrata.
28.Postupak za lečenje dijabetesa tipa 2 koji obuhvata primenu na pacijenta, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, terapeutski efikasne količine soli prema patentnom zahtevu 4.
29.Postupak za pripremanje soli prema patentnom zahtevu 1 koji obuhvata korak spajanja jednog ekvivalenta 4-okso-4-[3-(trifluorometil )-5.6-dihidrof 1.2.4 ]triazolo|4,3- a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina u organskom rastvaraču ili vodenom rastvoru organskog rastvarača sa oko jednim ekvivalentom fosforne kiseline na temperaturi u opsegu od oko 25-100°C.
30.Postupak prema patentnom zahtevu 29. naznačen time da je pomenuti organski rastvarač C1-C5 linearni ili granati alkanol.
31.Primena soli prema patentnom zahtevu 1 kao aktivnog sastojka u proizvodnji leka za primenu u lečenju dijabetesa tipa 2.
32.Primena soli prema patentnom zahtevu 4 kao aktivnog sastojka u proizvodnji leka za primenu u lečenju dijabetesa tipa 2.
33.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 25 prilagođena za i.v. primenu.
34.So fosforne kiseline i 4-okso-4-[3-(trifluorometil)-5.6-dihidro[1.2,4]triazolo[4.3- a]pirazin-7(8H)-il]-l-(2.4.5-trifluorofenil)butan-2-amina koja je pripremljena na osnovu postupka prema patentnom zahtevu 29.
35.Postupak za pripremanje kristalnog monohidrata prema patentnom zahtevu 4. naznačen time da obuhvata sledeće korake: (a)kristalizovanje pomenute dihidrogenfosfatne soli prema patentnom zahtevu 1 na 25°C iz smeše izopropanola i vode. tako da je koncentracija vode iznad 6.8 masenih procenata; (b)izdvajanje nastale čvrste faze; i (c)uklanjanje rastvarača iz nje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48216103P | 2003-06-24 | 2003-06-24 | |
| PCT/US2004/019683 WO2005003135A1 (en) | 2003-06-24 | 2004-06-18 | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| YU20050947A RS51873B (sr) | 2003-06-24 | 2004-06-18 | So fosforne kiseline i inhibitora dipeptidil peptidaze-iv |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP60208A MEP60208A (en) | 2011-05-10 |
| ME00405B true ME00405B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=33563839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-602A ME00405B (me) | 2003-06-24 | 2004-06-18 | So fosforne kiseline i inhibitora dipeptidil peptidaze-IV |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7326708B2 (me) |
| EP (1) | EP1654263B2 (me) |
| JP (1) | JP4463768B2 (me) |
| KR (2) | KR101016569B1 (me) |
| CN (1) | CN100430397C (me) |
| AR (2) | AR044705A1 (me) |
| AT (1) | ATE373003T1 (me) |
| AU (1) | AU2004253889B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0411726B8 (me) |
| CA (1) | CA2529400C (me) |
| CO (1) | CO5660266A2 (me) |
| CR (1) | CR8117A (me) |
| CY (1) | CY1106936T1 (me) |
| DE (1) | DE602004008938T3 (me) |
| DK (1) | DK1654263T4 (me) |
| DO (1) | DOP2004000941A (me) |
| EA (1) | EA009042B1 (me) |
| EC (1) | ECSP056245A (me) |
| ES (1) | ES2291907T5 (me) |
| GE (1) | GEP20084489B (me) |
| HR (1) | HRP20070534T4 (me) |
| IL (1) | IL172563A (me) |
| IS (1) | IS2792B (me) |
| JO (1) | JO2625B1 (me) |
| MA (1) | MA27861A1 (me) |
| ME (1) | ME00405B (me) |
| MX (1) | MXPA05013931A (me) |
| MY (1) | MY139595A (me) |
| NO (1) | NO335371B1 (me) |
| NZ (1) | NZ544026A (me) |
| PE (1) | PE20050696A1 (me) |
| PL (1) | PL1654263T5 (me) |
| PT (1) | PT1654263E (me) |
| RS (1) | RS51873B (me) |
| SI (1) | SI1654263T2 (me) |
| TN (1) | TNSN05329A1 (me) |
| TW (1) | TWI347185B (me) |
| UA (1) | UA86026C2 (me) |
| WO (1) | WO2005003135A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200509933B (me) |
Families Citing this family (180)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA007485B1 (ru) * | 2001-02-24 | 2006-10-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
| CN1990469A (zh) | 2001-06-27 | 2007-07-04 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1583534A4 (en) * | 2002-12-20 | 2007-08-29 | Merck & Co Inc | 3-AMINO-4-PHENYLBUTANIC ACID DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| US20040242568A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| SI1648933T1 (sl) * | 2003-07-25 | 2010-01-29 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1506967B1 (en) * | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2536251C (en) * | 2003-09-02 | 2009-08-04 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007513058A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-05-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| EP1667524A4 (en) * | 2003-09-23 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR |
| EP1708571A4 (en) * | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| MXPA06010571A (es) * | 2004-03-15 | 2007-02-16 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
| US7687638B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200608967A (en) | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
| WO2006033848A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1828192B1 (en) * | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| US20090221592A1 (en) * | 2005-07-25 | 2009-09-03 | Ellison Martha E | Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW200738245A (en) * | 2005-08-22 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor |
| ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
| CA2622608C (en) * | 2005-09-14 | 2014-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
| WO2007050485A2 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20100029941A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| BRPI0710597A2 (pt) * | 2006-04-11 | 2012-06-19 | Arena Pharm Inc | método de uso do receptor gpr119 para identificar compostos úteis para aumento da massa óssea em um indivìduo |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| AU2007285827A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7820666B2 (en) | 2007-05-08 | 2010-10-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof |
| CN101357922B (zh) * | 2007-08-02 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的dpp-iv抑制剂 |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| CN101397300B (zh) * | 2007-09-04 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物 |
| US8334385B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-12-18 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2009070314A2 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of sitagliptin |
| KR20100101073A (ko) * | 2007-12-20 | 2010-09-16 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 시타글립틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 |
| WO2009099734A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| MX2010009731A (es) * | 2008-03-04 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones farmaceuticas de una combinacion de metformina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv. |
| US20100041885A1 (en) * | 2008-03-25 | 2010-02-18 | Nurit Perlman | Crystalline forms of sitagliptin phosphate |
| US20090247532A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Mae De Ltd. | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| US20090264476A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Mckelvey Craig | CB-1 receptor modulator formulations |
| US8003672B2 (en) * | 2008-04-21 | 2011-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CB-1 receptor modulator formulations |
| EP2650296A1 (en) | 2008-07-03 | 2013-10-16 | Ratiopharm GmbH | Crystalline salts of sitagliptin |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| CN103816158A (zh) | 2008-08-15 | 2014-05-28 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物 |
| WO2010032264A2 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-25 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine & new impurities in preparation thereof |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| AU2009290531B2 (en) * | 2008-09-12 | 2014-08-21 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase (DP-IV) compounds |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| TWI466672B (zh) | 2009-01-29 | 2015-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | 小兒科病人糖尿病之治療 |
| EP2218721A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| HUE050287T2 (hu) | 2009-02-13 | 2020-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai |
| AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
| EP2401366B1 (en) | 2009-02-26 | 2013-12-18 | Codexis, Inc. | Transaminase biocatalysts |
| CA2757241A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of sitagliptin salts |
| WO2010122578A2 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates |
| NZ596713A (en) | 2009-05-11 | 2014-10-31 | Generics Uk Ltd | Sitagliptin synthesis |
| WO2010131035A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate |
| CN101899047B (zh) * | 2009-05-26 | 2016-01-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶 |
| CN101899048B (zh) * | 2009-05-27 | 2013-04-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
| CN102597226B (zh) | 2009-06-22 | 2015-08-19 | 科德克希思公司 | 转氨酶反应 |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| WO2011018494A1 (de) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Sandoz Ag | Kristalline verbindung von 7-[(3r)-3-amino-1-oxo-4- (2, 4, 5-trifluorphenyl) butyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-(tri fluormethyl)-1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyrazin |
| EP2295083A1 (de) | 2009-09-15 | 2011-03-16 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin |
| EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| US9305057B2 (en) * | 2009-12-28 | 2016-04-05 | Oracle International Corporation | Extensible indexing framework using data cartridges |
| KR101156587B1 (ko) * | 2010-02-19 | 2012-06-20 | 한미사이언스 주식회사 | 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체 |
| WO2011113947A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
| KR20120139764A (ko) | 2010-03-31 | 2012-12-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 시타글립틴염의 고체 형태 |
| WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| KR20200028498A (ko) | 2010-06-24 | 2020-03-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| LT3656765T (lt) * | 2010-07-23 | 2021-06-10 | Grünenthal GmbH | 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai |
| US8932836B2 (en) | 2010-08-16 | 2015-01-13 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of (1R,2R)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine |
| US20130158265A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Dhananjay Govind Sathe | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| CN101973997B (zh) * | 2010-09-30 | 2012-06-06 | 浙江大学 | 一种磷酸西他列汀侧链的制备方法 |
| WO2012063085A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Redx Pharma Limited | Drug derivatives |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN102485718B (zh) * | 2010-12-03 | 2014-03-26 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 西他列汀的中间体及其制备方法 |
| WO2012076973A2 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| AU2012247127B2 (en) | 2011-03-03 | 2016-01-28 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of DPP-IV inhibitor |
| SI2691083T1 (sl) | 2011-03-29 | 2017-12-29 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtski sestavek sitagliptina |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US8524936B2 (en) | 2011-05-18 | 2013-09-03 | Milan Soukup | Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8703776B2 (en) * | 2011-06-15 | 2014-04-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Agonists of GPR131 and uses thereof |
| CA2838744C (en) | 2011-06-24 | 2020-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immobilized transaminases and process for making and using immobilized transaminase |
| WO2013001514A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation |
| AU2012275638A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| WO2013001457A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel salts of sitagliptin |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| WO2013013833A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Farma Grs, D.O.O. | Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2013032939A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Metabolex, Inc. | Bicyclic agonists of gpr131 and uses thereof |
| EA201490556A1 (ru) | 2011-09-07 | 2014-08-29 | Сановел Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети | Составы ингибитора дпп-4 |
| PL2578208T3 (pl) | 2011-10-06 | 2014-10-31 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2766369A4 (en) | 2011-10-14 | 2015-07-01 | Laurus Labs Private Ltd | NOVEL SALT OF SITAGLIPTIN, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF |
| EP2788352A1 (en) | 2011-12-08 | 2014-10-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of sitagliptin salts |
| ES2421956B1 (es) | 2012-03-02 | 2014-09-29 | Moehs Ibérica S.L. | Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| CN103421011B (zh) * | 2012-05-25 | 2017-08-08 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种制备磷酸西他列汀无水晶型i的方法 |
| KR20150056541A (ko) | 2012-08-08 | 2015-05-26 | 시플라 리미티드 | 시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법 |
| CN102898387B (zh) * | 2012-09-26 | 2015-01-07 | 浙江工业大学 | 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法 |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US9523107B2 (en) | 2013-02-28 | 2016-12-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immobilized transaminases and process for making and using immobilized transaminase |
| CA2902824C (en) | 2013-02-28 | 2021-06-22 | Codexis, Inc. | Engineered transaminase polypeptides for industrial biocatalysis |
| EP2970927A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-12 | Merck Sharp & Dohme | IMMOBILIZED KETOREDUCASTASES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE OF IMMOBILIZED KETOREDUCASTASES |
| IN2013MU00916A (me) | 2013-03-20 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
| WO2014147641A2 (en) * | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Laurus Labs Private Limited | Sitagliptin pterostilbene phosphate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof |
| WO2015001568A2 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Laurus Labs Private Limited | Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof |
| CN103387577A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-13 | 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司 | 西格列汀碱的不对称合成方法 |
| CN103483218B (zh) * | 2013-09-24 | 2015-06-03 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼的制备方法 |
| CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2015-05-13 | Zentiva, K.S. | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
| EP2886544B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-11-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of crystalline sitagliptin fumarate |
| WO2015114657A2 (en) | 2014-01-21 | 2015-08-06 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous form of sitagliptin free base |
| RS60393B1 (sr) | 2014-02-03 | 2020-07-31 | Galenicum Health Sl | Stabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže sitagliptin u obliku trenutno oslobađajućih tableta |
| IN2014MU00651A (me) | 2014-02-25 | 2015-10-23 | Cadila Healthcare Ltd | |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US10763491B2 (en) | 2014-04-01 | 2020-09-01 | The Research Foundation For The State University Of New York | Low-temperature synthesis process of making MgzMxOy, where M is Mn, V or Fe, for manufacture of electrode materials for group II cation-based batteries |
| CN106456998B (zh) | 2014-04-17 | 2020-07-28 | 默沙东公司 | 西格列汀丹宁酸盐复合物 |
| JP6574474B2 (ja) | 2014-07-21 | 2019-09-11 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法 |
| WO2016110750A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Lee Pharma Limited | Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor |
| CZ27930U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| CZ27898U1 (cs) | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| MX386778B (es) | 2015-03-09 | 2025-03-19 | Intekrin Therapeutics Inc | Métodos para el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico y/o lipodistrofia. |
| WO2016162877A1 (en) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Finochem Limited Harman | "a process for preparing 7-[(3r)-3-amino-l-oxo-4-(2,4,5trifluorophenyl)butyi]- 5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine hydrochloride monohydrate and its crystalline form" |
| CA3132620C (en) * | 2015-07-24 | 2024-03-05 | Lumos Pharma, Inc. | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan |
| CN105017260B (zh) * | 2015-07-30 | 2017-04-19 | 新发药业有限公司 | 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法 |
| CN105175422B (zh) * | 2015-09-18 | 2018-04-20 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种磷酸西格列汀晶体及其制备方法和用途 |
| KR20170036288A (ko) | 2015-09-24 | 2017-04-03 | 주식회사 종근당 | 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법 |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
| MX2016016260A (es) | 2016-12-08 | 2018-06-07 | Alparis Sa De Cv | Nuevas formas solidas de sitagliptina. |
| WO2018187350A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY |
| EP3456320A1 (de) * | 2017-09-15 | 2019-03-20 | Stada Arzneimittel Ag | Dpp-4-inhibitor-mono-zusammensetzung |
| US11096890B2 (en) | 2017-09-29 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin |
| CN109651373A (zh) * | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法 |
| KR20190060235A (ko) | 2017-11-24 | 2019-06-03 | 제일약품주식회사 | 시타글립틴 캄실산염의 제조방법 |
| TR201722603A2 (tr) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari |
| EP4045048A4 (en) | 2019-10-14 | 2023-05-24 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | ORAL FORMULATIONS WITH SITAGLIPTIN HCI MONOHYDRATE WITH IMPROVED PHARMACEUTICAL PROPERTIES |
| EP3811930A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-28 | Authenda Pharmaceuticals AG | Oral gliptin compositions and method for preparation thereof |
| CN113061594B (zh) | 2019-12-31 | 2023-11-24 | 弈柯莱生物科技(集团)股份有限公司 | 转氨酶突变体、固定化转氨酶及用于制备西他列汀的用途 |
| CN114262331A (zh) * | 2020-09-16 | 2022-04-01 | 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 | 一种西格列汀磷酸盐一水合物的制备方法 |
| AU2022263996A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-02 | Aardvark Therapeutics, Inc. | Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound |
| JP2025535321A (ja) | 2022-10-21 | 2025-10-24 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | ジペプチジルペプチダーゼ－ｉｖ阻害剤と抗酸化剤の組成物 |
| CN115671109A (zh) * | 2022-11-23 | 2023-02-03 | 辽宁康辰诺信医药科技有限公司 | 磷酸西格列汀的用途 |
| WO2024121301A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of sitagliptin |
| CN116064457B (zh) | 2022-12-16 | 2025-08-19 | 浙江工业大学 | 一种ω-转氨酶突变体及其应用 |
| EP4431087A1 (en) | 2023-03-14 | 2024-09-18 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN116473971A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-07-25 | 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 | 一种含西格列汀的药物组合物的制备方法及包衣片 |
| EP4563143A1 (en) | 2023-11-30 | 2025-06-04 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A bilayer tablet formulation of metformin and sitagliptin comprising antioxidant |
| EP4563144A1 (en) | 2023-11-30 | 2025-06-04 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6479692B1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-12 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2536251C (en) * | 2003-09-02 | 2009-08-04 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP1667524A4 (en) * | 2003-09-23 | 2009-01-14 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR |
| EP1708571A4 (en) | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| WO2006033848A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
-
2004
- 2004-06-14 JO JO200480A patent/JO2625B1/en active
- 2004-06-15 MY MYPI20042294A patent/MY139595A/en unknown
- 2004-06-15 AR ARP040102070A patent/AR044705A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 TW TW093117342A patent/TWI347185B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-18 RS YU20050947A patent/RS51873B/sr unknown
- 2004-06-18 DE DE602004008938T patent/DE602004008938T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 CA CA002529400A patent/CA2529400C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 ME MEP-2008-602A patent/ME00405B/me unknown
- 2004-06-18 MX MXPA05013931A patent/MXPA05013931A/es active IP Right Grant
- 2004-06-18 ES ES04755691T patent/ES2291907T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 KR KR1020057024825A patent/KR101016569B1/ko not_active Ceased
- 2004-06-18 CN CNB2004800175443A patent/CN100430397C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 AU AU2004253889A patent/AU2004253889B2/en not_active Expired
- 2004-06-18 NZ NZ544026A patent/NZ544026A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-18 KR KR1020087002869A patent/KR101013431B1/ko not_active Ceased
- 2004-06-18 UA UAA200600636A patent/UA86026C2/ru unknown
- 2004-06-18 BR BRPI0411726A patent/BRPI0411726B8/pt active IP Right Grant
- 2004-06-18 EP EP04755691A patent/EP1654263B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 DK DK04755691.5T patent/DK1654263T4/da active
- 2004-06-18 EA EA200600095A patent/EA009042B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-06-18 PT PT04755691T patent/PT1654263E/pt unknown
- 2004-06-18 PL PL04755691T patent/PL1654263T5/pl unknown
- 2004-06-18 SI SI200430467T patent/SI1654263T2/sl unknown
- 2004-06-18 AT AT04755691T patent/ATE373003T1/de active
- 2004-06-18 WO PCT/US2004/019683 patent/WO2005003135A1/en not_active Ceased
- 2004-06-18 GE GEAP20049182A patent/GEP20084489B/en unknown
- 2004-06-18 JP JP2005518292A patent/JP4463768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-18 HR HR20070534T patent/HRP20070534T4/hr unknown
- 2004-06-21 PE PE2004000605A patent/PE20050696A1/es active IP Right Grant
- 2004-06-23 US US10/874,992 patent/US7326708B2/en active Active
- 2004-06-23 DO DO2004000941A patent/DOP2004000941A/es unknown
-
2005
- 2005-12-06 CR CR8117A patent/CR8117A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-07 ZA ZA200509933A patent/ZA200509933B/en unknown
- 2005-12-13 IL IL172563A patent/IL172563A/en unknown
- 2005-12-15 IS IS8183A patent/IS2792B/is unknown
- 2005-12-20 MA MA28675A patent/MA27861A1/fr unknown
- 2005-12-21 EC EC2005006245A patent/ECSP056245A/es unknown
- 2005-12-22 CO CO05129153A patent/CO5660266A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-23 TN TNP2005000329A patent/TNSN05329A1/en unknown
-
2006
- 2006-01-23 NO NO20060362A patent/NO335371B1/no unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101337T patent/CY1106936T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-19 AR ARP130104918A patent/AR094185A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00405B (me) | So fosforne kiseline i inhibitora dipeptidil peptidaze-IV | |
| US7612072B2 (en) | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| AU2004268024B2 (en) | Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| US20080227786A1 (en) | Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor | |
| US20070021430A1 (en) | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| RU2598072C2 (ru) | Новые кристаллические формы ингибиторов дипептидилпептидазы-iv | |
| US20140336196A1 (en) | Phosphoric acid salts of sitagliptin | |
| TW201722960A (zh) | 經取代的氨基吡喃衍生物之晶型 | |
| HK1095144B (en) | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |