KR20170099905A - 항-돌연변이 kras t 세포 수용체 - Google Patents
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Abstract
돌연변이된 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(KRAS)(KRAS7 -16), 신경모세포종 RAS 바이러스(V-Ras) 암유전자 동족체(NRAS) 또는 하비 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(HRAS)의 HLA-A11-제한된 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는, 단리되거나 정제된 T 세포 수용체(TCR)가 개시되어 있다. 관련된 폴리펩티드 및 단백질 뿐 아니라, 관련된 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물도 또한 제공된다. 또한, 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법도 개시되어 있다.
Description
관련 출원의 교차-참조
본 특허출원은, 각각 전체가 본원에 참고로 도입되는, 2014년 11월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 62/084,654 호 및 2015년 6월 5일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 62/171,321 호를 우선권 주장한다.
전자적으로 제출된 자료의 참고도입
본원과 동시에 제출되고 다음과 같이 확인된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록이 전체적으로 본원에 참고로 도입된다: 2015년 11월 20일자로 생성되어 "722261_ST25.txt"로 명명된 1개의 231,164 바이트 ASCII(텍스트) 파일.
몇몇 암들은, 특히 암이 전이성이 되고 절제불가능하게 될 때, 매우 제한된 치료 선택권을 가질 수 있다. 예를 들면, 수술, 화학요법 및 방사선치료와 같은 치료법의 발전에도 불구하고, 예를 들어, 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암과 같은 많은 암들에 대한 예후는 불량할 수 있다. 따라서, 암의 또 다른 치료법에 대한 미충족 요구가 남아있다.
본 발명의 한 실시양태는, (a) VVVGADGVGK(서열번호 2)를 포함하거나 또는 (b) VVVGAVGVGK(서열번호 33) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)로 이루어지는 돌연변이 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는 단리되거나 정제된 T 세포 수용체(TCR)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 TCR에 관한 관련 폴리펩티드 및 단백질 뿐 아니라, 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단 및 약학 조성물을 제공한다.
포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법 및 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법도 또한 본 발명에 의해 제공된다.
GTPase KRas, V-Ki-Ras2 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 또는 KRAS2로도 지칭되는 키르스텐 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)는 작은 GTPase 상과의 구성원이다. KRAS의 2가지 전사 변이체가 있다: KRAS 변이체 A 및 KRAS 변이체 B. 이하에서, "KRAS"(돌연변이되거나 돌연변이되지 않은)에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 변이체 A 및 변이체 B 둘 다를 말한다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, KRAS는, 돌연변이될 때, 많은 인간 암의 암유전자들에서 초기 신호 전달에 수반될 수 있는 것으로 생각된다. 단일 아미노산 치환은 돌연변이를 활성화시킬 수 있다. 활성화시, 돌연변이된 KRAS는 구아노신-5'-트라이포스페이트(GTP)에 결합하여 GTP를 구아노신 5'-다이포스페이트(GDP)로 전환시킨다. 돌연변이된 KRAS 단백질 생성물은 구성적으로 활성화될 수 있다. 돌연변이된 KRAS 단백질은, 예를 들면, 췌장암(예, 췌장 암종), 대장암, 폐암(예, 폐 선암), 자궁내막암, 난소암(예, 상피성 난소암) 및 전립선암과 같은 다양한 인간 암들 중 어느 암에서나 발현될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 돌연변이된 인간 KRAS(이하에서, "돌연변이 KRAS")에 대한 항원 특이성을 갖는 단리되거나 정제된 TCR을 제공한다. 이하에서, "TCR"에 대한 언급은 또한, 달리 명시되지 않는 한, TCR의 기능적 부분들 및 기능적 변이체들을 말한다. 본 발명의 TCR은 임의의 돌연변이 KRAS 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드에 대해 항원 특이성을 가질 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 서열번호 1, 32, 122 또는 123의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이들로 이루어진 돌연변이 KRAS 단백질에 대한 항원 특이성을 갖는다. 서열번호 1 및 32 각각의 돌연변이 KRAS 변이체 A 단백질 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 1 및 32에서 위치 12의 글리신이 아스파트산 또는 발린으로 각각 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 29의 비돌연변이 야생형(WT) KRAS 단백질 변이체 A 아미노산 서열의 위치 1 내지 189에 상응한다. 서열번호 122 및 123 각각의 돌연변이 KRAS 변이체 B 단백질 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 122 및 123에서 위치 12의 글리신이 아스파트산 또는 발린으로 각각 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 121의 비돌연변이 WT KRAS 단백질 변이체 B 아미노산 서열의 위치 1 내지 188에 상응한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, TCR은 VVVGADGVGK(서열번호 2) 또는 VVVGAVGVGK(서열번호 33)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어지는 돌연변이 KRAS7 -16 펩티드에 대한 항원 특이성을 갖는다. 서열번호 2 및 33의 돌연변이 KRAS 펩티드 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 2 및 33에서 위치 6의 글리신이 아스파트산 또는 발린으로 각각 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 30의 비돌연변이 WT KRAS7 -16 펩티드 아미노산 서열의 위치 1 내지 10에 상응한다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 VVGADGVGK(서열번호 34) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)의 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어지는 돌연변이 KRAS8 -16 펩티드에 대한 항원 특이성을 갖는다. 서열번호 34 및 35의 돌연변이 KRAS 펩티드 아미노산 서열은 일반적으로, 서열번호 34 및 35에서 위치 5의 글리신이 아스파트산 또는 발린으로 각각 치환되는 것을 제외하고, 서열번호 31의 비돌연변이 WT KRAS8 -16 펩티드 아미노산 서열의 위치 1 내지 9에 상응한다. 바람직한 실시양태에서, TCR은 (a) VVVGADGVGK(서열번호 2)를 포함하거나 또는 (b) VVVGAVGVGK(서열번호 33) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)로 이루어지는 돌연변이 KRAS 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는다. 특히 바람직한 실시양태에서, TCR은 VVVGADGVGK(서열번호 2)를 포함하는 돌연변이 KRAS 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, TCR은 VVVGAVGVGK(서열번호 33) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)로 이루어진 돌연변이 KRAS 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는다. 돌연변이 KRAS 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열번호 33) 및 VVGAVGVGK(서열번호 35)는 또한 본원에서 "KRAS G12V"로 지칭된다. 돌연변이 KRAS 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열번호 2) 및 VVGADGVGK(서열번호 34)는 또한 본원에서 "KRAS G12D"로 지칭된다.
본원에 기술된 돌연변이 KRAS 에피토프 아미노산 서열들은 또한 인간 암, 신경모세포종 RAS 바이러스(V-Ras) 암유전자 동족체(NRAS) 및 하비(Harvey) 래트 육종 바이러스 암유전자 동족체(HRAS)에서 2개의 다른 돌연변이된 암유전자에서 발견된다. 돌연변이 인간 NRAS 및 돌연변이 인간 HRAS의 아미노산 서열들은 본원에 기술된 돌연변이 인간 KRAS 에피토프 서열을 함유한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 또한 돌연변이된 인간 NRAS 및 HRAS에 대한 항원 특이성을 갖는다. 돌연변이 인간 KRAS, 돌연변이 인간 NRAS, 및 돌연변이 인간 HRAS는 총괄하여 본원에서 "돌연변이 표적(들)"로 지칭된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS를, 주조직적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) 클래스 I-의존성 방식으로 인식할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "MHC 클래스 I-의존성 방식"은, TCR이 MHC 클래스 I 분자의 배경내에서 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 결합시 면역 반응을 유도하는 것을 의미한다. MHC 클래스 I 분자는 당해분야에 공지되어 있는 임의의 MHC 클래스 I 분자, 예를 들면, HLA-A 분자일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, TCR은 HLA-A11 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이 에피토프에 대해 항원 특이성을 갖는다.
본 발명의 TCR들은 입양 세포 이식(adoptive cell transfer)에 사용된 세포에 의해 발현될 때를 포함하여 많은 이점을 제공한다. 돌연변이 KRAS, 돌연변이 NRAS, 및 돌연변이 HRAS는 암세포에 의해 발현되고, 정상적인 비암성 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 특정 이론 또는 메카니즘에 결부되지 않고, 본 발명의 TCR은 정상적인 비-암성 세포들의 파괴를 최소화하거나 제거하면서 암세포의 파괴를 유리하게 표적화함으로써 독성을 감소시키는 것으로, 예를 들면, 독성을 최소화시키거나 제거함으로써 독성을 감소시키는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 TCR은 유리하게, 예를 들면, 화학요법, 수술 또는 방사선과 같은 다른 유형의 치료에 반응하지 않는 하나 이상의 돌연변이 KRAS-양성 암, 돌연변이 NRAS-양성 암, 및 돌연변이 HRAS-양성 암을 성공적으로 치료하거나 예방할 수 있다. 또한, 본 발명의 TCR은 돌연변이 KRAS, 돌연변이 NRAS, 및 돌연변이 HRAS 중 하나 이상에 대한 고친화적 인식을 제공할 수 있으며, 이것은 조작되지 않은 종양 세포(예를 들면, 인터페론(IFN)-γ로 치료되지 않거나, 돌연변이 KRAS 및 HLA-A11 중 하나 또는 둘 다를 암호화하는 벡터로 형질감염되지 않거나, 돌연변이 KRAS7 -16 또는 KRAS8 -16 펩티드로 펄스되지 않거나, 또는 이들의 조합이 수행되지 않은 종양 세포)를 인식하는 능력을 제공할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항원 특이성"이란 어구는, TCR이 돌연변이된 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 높은 결합활성하에 특이적으로 결합하고 면역학적으로 인식하는 것을 의미한다. 예를 들면, TCR을 발현하는 T 세포가, (a) 저농도의 돌연변이 표적 펩티드(예를 들면, 약 0.05 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 0.05 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 5 ng/mL, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위)로 펄스된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 표적을 발현하도록 돌연변이 표적을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양시, 적어도 약 200 pg/mL 이상(예를 들면, 200 pg/mL 이상, 300 pg/mL 이상, 400 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 600 pg/mL 이상, 700 pg/mL 이상, 1000 pg/mL 이상, 5,000 pg/mL 이상, 7,000 pg/mL 이상, 10,000 pg/mL 이상, 20,000 pg/mL 이상, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 한정된 범위)의 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 표적에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 TCR을 발현하는 세포는 더 높은 농도의 돌연변이 표적 펩티드로 펄스된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양시 IFN-γ를 또한 분비할 수 있다.
양자택일로 또는 추가로, TCR을 발현하는 T 세포가 (a) 저농도의 돌연변이 표적 펩티드로 펄스된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포, 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 표적을 발현하도록 돌연변이 표적을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양시, 음성 대조군에 의해 발현된 IFN-γ의 양에 비해 2배 이상 많은 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 표적에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 음성 대조군은, 예를 들면, (i) (a) 동일 농도의 무관한 펩티드(예를 들면, 돌연변이 표적 펩티드와 상이한 서열을 갖는 일부 다른 펩티드) 또는 (b) 표적 세포가 상기 무관한 펩티드를 발현하도록 상기 무관한 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양된, TCR을 발현하는 T 세포, 또는 (ii) (a) 동일 농도의 돌연변이 표적 펩티드로 펄스된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 표적을 발현하도록 돌연변이 표적을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양된 비형질도입 T 세포(예를 들면, TCR을 발현하지 않는, PBMC로부터 유도된 T세포)일 수 있다. IFN-γ 분비는, 예를 들면, 효소-결합 면역흡착 분석법(ELISA)과 같이 당해분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
양자택일로 또는 추가로, (a) 저농도의 돌연변이 표적 펩티드로 펄스된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포 또는 (b) 표적 세포가 돌연변이 표적을 발현하도록 돌연변이 표적을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 도입된 항원-음성 HLA-A11+ 표적 세포와 공-배양시, IFN-γ를 분비하는 음성 대조군 T 세포의 수에 비해 2배 이상 많은 수의, TCR을 발현하는 T 세포가 IFN-γ를 분비하는 경우, TCR은 돌연변이 표적에 대해 "항원 특이성"을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 펩티드 및 음성 대조군의 농도는 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술되는 바와 같을 수 있다. IFN-γ를 분비하는 세포의 수는, 예를 들면, ELISPOT과 같이 당해분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명은 2개의 폴리펩티드(즉, 폴리펩티드 쇄), 예를 들면, TCR의 알파(α) 쇄, TCR의 베타(β) 쇄, TCR의 감마(γ) 쇄, TCR의 델타(δ) 쇄, 또는 이들의 조합을 포함하는 TCR을 제공한다. 본 발명의 TCR의 폴리펩티드는 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있지만, 단 상기 TCR은 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 대해 항원 특이성을 가져야 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은, 각각 TCR의 상보성 결정 영역 (CDR)1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 영역을 포함하는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 다음을 포함한다: (a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(항-KRAS G12D TCR의 α쇄의 CDR1), 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(항-KRAS G12D TCR의 α쇄의 CDR2) 및 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(항-KRAS G12D TCR의 α쇄의 CDR3)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1(항-KRAS G12D TCR의 β쇄의 CDR1), 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2(항-KRAS G12D TCR의 β쇄의 CDR2), 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3(항-KRAS G12D TCR의 β쇄의 CDR3)을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (b) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR2, 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR3을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR1, 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR2 및 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR3을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (c) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR2, 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR α쇄 CDR3을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR2, 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12V TCR β쇄 CDR3을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (d) 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR α쇄 CDR1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR α쇄 CDR2, 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR α쇄 CDR3을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR β쇄 CDR1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR β쇄 CDR2 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 항-KRAS G12D TCR β쇄 CDR3을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR은 서열번호 3 내지 8; 125 내지 130; 137 내지 142; 및 149 내지 154로 이루어진 군에서 선택된 임의의 1개 이상의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, TCR은 서열번호 3 내지 5; 서열번호 6 내지 8; 서열번호 125 내지 127; 서열번호 128 내지 130; 서열번호 137 내지 139; 서열번호 140 내지 142; 서열번호 149 내지 151; 또는 서열번호 152 내지 154의 아미노산 서열을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, TCR은 (a) 서열번호 3 내지 8 모두; (b) 서열번호 125 내지 130 모두; (c) 서열번호 137 내지 142 모두; (d) 서열번호 149 내지 154 모두의 아미노산 서열을 포함한다..
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 상기에 나타낸 CDR들을 포함하는 TCR의 가변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 서열번호 9(항-KRAS G12D TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 10(항-KRAS G12D TCR β쇄의 가변 영역); 서열번호 9 및 10 둘 다; 서열번호 131(항-KRAS G12V TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 132(항-KRAS G12V TCR β쇄의 가변 영역); 서열번호 131 및 132 둘 다; 서열번호 143(항-KRAS G12V TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 144(항-KRAS G12V TCR β쇄의 가변 영역); 서열번호 143 및 144 둘 다; 서열번호 155(항-KRAS G12D TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 156(항-KRAS G12D TCR β쇄의 가변 영역); 또는 서열번호 155 및 156 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 서열번호 9 및 10 둘 다; 서열번호 131 및 132 둘 다; 서열번호 143 및 144 둘 다; 또는 서열번호 155 및 156 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 TCR의 불변 영역의 아미노산 서열을 또한 포함한다. 이와 관련하여, TCR은 서열번호 13(항-KRAS G12D TCR α쇄의 불변 영역), 서열번호 14(항-KRAS G12D TCR β쇄의 불변 영역), 서열번호 13 및 14 둘 다; 서열번호 135(항-KRAS G12V TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 136(항-KRAS G12V TCR β쇄의 불변 영역); 서열번호 135 및 136 둘 다; 서열번호 147(항-KRAS G12V TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 148(항-KRAS G12V TCR β쇄의 불변 영역); 서열번호 147 및 148 둘 다; 서열번호 159(항-KRAS G12D TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 160(항-KRAS G12D TCR β쇄의 불변 영역); 또는 서열번호 159 및 160 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 서열번호 13 및 14 둘 다; 서열번호 135 및 136 둘 다; 서열번호 147 및 148 둘 다; 서열번호 159 및 160 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 가변 영역 및 불변 영역의 조합을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 다음을 포함할 수 있다: (a) 서열번호 9(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 13(α쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄; 서열번호 10(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 14(β쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 9, 10, 13 및 14 모두의 아미노산 서열; (b) 서열번호 131(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 135(α쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄; 서열번호 132(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 136(β 쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 131, 132, 135 및 136 모두의 아미노산 서열; (c) 서열번호 143(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 147(α쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄; 서열번호 144(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 148(β쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두의 아미노산 서열; 또는 (d) 서열번호 155(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 159(α쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄; 서열번호 156(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 160(β쇄의 불변 영역) 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 155, 156, 159 및 160 모두의 아미노산 서열. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 (a) 서열번호 9, 10, 13 및 14 모두; (b) 서열번호 131, 132, 135 및 136 모두; (c) 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두; 또는 (d) 서열번호 155, 156, 159 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 본원에 기술된 임의의 CDR 영역과 불변 영역의 조합을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, TCR은 다음을 포함하는 α쇄를 포함할 수 있다: (a) 서열번호 3 내지 5 및 13 모두의 아미노산 서열; 서열번호 6 내지 8 및 14 모두의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 3 내지 8, 13 및 14 모두의 아미노산 서열; (b) 서열번호 125 내지 127 및 135 모두의 아미노산 서열; 서열번호 128 내지 130 및 136 모두의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 125 내지 130, 135 및 136 모두의 아미노산 서열; (c) 서열번호 137 내지 139 및 147 모두의 아미노산 서열; 서열번호 140 내지 142 및 148 모두의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 137 내지 142, 147 및 148 모두의 아미노산 서열; 또는 (d) 서열번호 149 내지 151 및 159 모두의 아미노산 서열; 서열번호 152 내지 154 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는 서열번호 149 내지 154, 159 및 160 모두의 아미노산 서열.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은 TCR의 α쇄 및 TCR의 β쇄를 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR의 α쇄 및 β쇄는 각각 독립적으로 임의의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR의 α쇄는 서열번호 11(항-KRAS G12D TCR α쇄), 서열번호 133(항-KRAS G12V TCR α쇄), 서열번호 145(항-KRAS G12V TCR α쇄), 또는 서열번호 157(항-KRAS G12D TCR α쇄)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 유형의 α쇄는 TCR의 임의의 β쇄와 쌍을 이룰 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR의 β쇄는 서열번호 12(항-KRAS G12D TCR β쇄), 서열번호 134(항-KRAS G12V TCR β쇄), 서열번호 146(항-KRAS G12V TCR β쇄), 또는 서열번호 158(항-KRAS G12D TCR β쇄)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 TCR은 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 또는 서열번호 157 및 158 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 TCR은 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 또는 서열번호 157 및 158 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 TCR은, (i) CD4의 존재하에서 및 CD8의 부재하에서, 또는 (ii) CD8의 존재하에서 및 CD4의 부재하에서, 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS를 인식한다. 바람직한 실시양태에서, (i) 서열번호 125 내지 130; (ii) 서열번호 131-132; 또는 (iii) 서열번호 133 및 134의 아미노산 서열을 포함하는 TCR은, (i) CD4의 존재하에서 및 CD8의 부재하에서, 또는 (ii) CD8의 존재하에서 및 CD4의 부재하에서, 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS를 인식한다. 따라서, 본 발명의 TCR은, CD4+ 또는 CD8+ 세포에 의해 발현될 때, 유리하게 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS를 인식할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, TCR은 뮤린 TCR이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "뮤린"은, 본원에 기술된 TCR 또는 TCR의 임의의 성분(예를 들면, 상보성 결정 영역(CDR), 가변 영역, 불변 영역, α쇄 및/또는 β쇄)을 언급할 때, 마우스로부터 유래되는 TCR(또는 그의 성분), 즉, 마우스 T 세포로부터 유래되었거나 또는 마우스 T 세포에 의해 동시에 발현된 TCR(또는 그의 성분)을 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서, (i) 서열번호 3 내지 8 모두; (ii) 서열번호 9 및 10; (iii) 서열번호 11 및 12; (iv) 서열번호 3 내지 8, 13 및 14 모두; (v) 서열번호 9, 10, 13 및 14 모두; (vi) 서열번호 125 내지 130 모두; (vii) 서열번호 131 및 132; (viii) 서열번호 133 및 134; (ix) 서열번호 125 내지 130, 135 및 136 모두; (x) 서열번호 131, 132, 135 및 136 모두; (xi) 서열번호 137 내지 142 모두; (xii) 서열번호 143 및 144; (xiii) 서열번호 145 및 146; (xiv) 서열번호 137 내지 142, 147 및 148 모두; (xv) 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두; (xvi) 서열번호 149 내지 154 모두; (xvii) 서열번호 155 및 156; (xviii) 서열번호 157 및 158; (xix) 서열번호 149 내지 154, 159 및 160 모두; 또는 (xx) 서열번호 155, 156, 159 및 160 모두를 포함하는 TCR은 뮤린 TCR이다.
본 발명의 범위에는 본원에 기술된 본 발명의 TCR의 기능성 변이체들이 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능성 변이체"는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 실질적이거나 상당한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 말하며, 상기 기능성 변이체는, 변이체가 유래된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 유지한다. 기능성 변이체들은, 예를 들면, 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 유사한 정도, 동일한 정도 또는 더 높은 정도로 모 TCR이 항원 특이성을 가지거나 모 폴리펩티드 또는 단백질이 특이적으로 결합하는 돌연변이 표적, 예를 들어, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질)의 변이체들을 포함한다. 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 관련하여, 기능성 변이체는, 예를 들면, 아미노산 서열에 있어서 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질과 적어도 약 30%, 50%, 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일할 수 있다.
기능성 변이체는, 예를 들면, 1개 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 당해 분야에 공지되어 있으며, 특정한 물리적 및/또는 화학적 성질을 갖는 1개의 아미노산이 동일한 화학적 또는 물리적 성질을 갖는 또 다른 아미노산으로 교환되는 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들면, 보존적 아미노산 치환은 또 다른 산성 아미노산 대신 치환된 산성 아미노산(예, Asp 또는 Glu), 비극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예, Ala, Gly, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Trp, Val 등), 또 다른 염기성 아미노산 대신 치환된 염기성 아미노산(Lys, Arg 등), 극성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 대신 치환된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(Asn, Cys, Gln, Ser, Thr, Tyr 등) 등일 수 있다.
양자택일로 또는 추가로, 기능성 변이체들은 1개 이상의 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이 경우, 비-보존적 아미노산 치환이 기능성 변이체의 생물 활성을 저해하거나 억제하지 않는 것이 바람직하다. 바람직하게, 비-보존적 아미노산 치환은, 기능성 변이체의 생물 활성이 모 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질에 비해 증가되도록 기능성 변이체의 생물 활성을 증대시킨다. 본 발명의 한 실시양태에서, 기능성 변이체는, (i) 서열번호 46 내지 56 및 207, 70 내지 80 및 208, 및 94 내지 104 및 209 각각 중 어느 하나의 치환된 CDR3α, α쇄의 가변 영역, 또는 전장 α쇄 아미노산 서열; (ii) 서열번호 57 내지 69, 81 내지 93, 및 105 내지 117 각각 중 어느 하나의 치환된 CDR3β, β쇄의 가변 영역, 또는 전장 β쇄 아미노산 서열; 또는 (iii) (ii)의 아미노산 서열중 어느 하나와 함께 (i)의 아미노산 서열중 어느 하나의 쌍을 포함하는 치환된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질이다.
예를 들면, 본 발명의 한 실시양태에서, 치환된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 (a) 서열번호 46 내지 56 및 207 중 어느 하나의 치환된 CDR3α 아미노산 서열(표 I) 및 (b) 서열번호 57 내지 69 중 어느 하나의 치환된 CDR3β 아미노산 서열(표 II) 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는, 서열번호 46 내지 56 및 207의 치환된 CDR3α 아미노산 서열 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 천연, 비치환된 CDR1α, CDR2α, CDR1β, CDR2β 및 CDR3β 아미노산 서열 중 임의의 하나 이상을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다. 이와 관련하여, 본 발명의 한 실시양태는 서열번호 149, 150, 207 및 152 내지 154 모두의 아미노산 서열을 포함하는 치환된 TCR을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 서열번호 57 내지 69의 치환된 CDR3β 아미노산 서열들 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 천연, 비치환된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β 및 CDR2β 아미노산 서열 중 임의의 하나 이상을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다.
[표 I]
[표 II]
본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 46 내지 56의 치환된 CDR3α 아미노산 서열 각각은 서열번호 5의 천연, 비치환된 CDR3α 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 207의 치환된 CDR3α 아미노산 서열은 서열번호 151의 천연, 비치환된 CDR3α 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 유사하게, 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 57 내지 69의 치환된 CDR3β 아미노산 서열 각각은 서열번호 8의 천연, 비치환된 CDR3β 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는, (i) 서열번호 70 내지 80 및 208 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄의 치환된 가변 영역(표 III) 및 (ii) 서열번호 81 내지 93 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄의 치환된 가변 영역(표 IV) 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 치환된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는, 서열번호 70 내지 80 및 208의 치환된 가변 영역 α쇄 아미노산 서열들 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 β쇄의 임의의 천연, 비치환된 가변 영역을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는, 서열번호 81 내지 93의 치환된 가변 영역 β쇄 아미노산 서열 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 α쇄의 임의의 천연, 비치환된 가변 영역을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다.
[표 III]
[표 IV]
본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 70 내지 80의 치환된 가변 영역 α쇄 아미노산 서열 각각은 서열번호 9의 천연, 비치환된 가변 영역 α쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 208의 치환된 가변 영역 α쇄 아미노산 서열은 서열번호 155의 천연, 비치환된 가변 영역 α쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 유사하게, 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 81 내지 93의 치환된 가변 영역 β쇄 아미노산 서열 각각은 서열번호 10의 천연, 비치환된 가변 영역 β쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
본 발명의 한 실시양태는, (i) 서열번호 94 내지 104 및 209 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 치환된 전장 α쇄(표 V) 및 (ii) 서열번호 105 내지 117 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 치환된 전장 β쇄(표 VI) 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 치환된 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는, 서열번호 94 내지 104 및 209의 치환된 전장 α쇄 아미노산 서열들 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 임의의 천연, 비치환된 전장 β쇄 서열을 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는, 서열번호 105 내지 117의 치환된 전장 β쇄 서열들 중 어느 하나와 함께 본 발명의 다른 양태들과 관련하여 본원에서 기술된 임의의 천연, 비치환된 전장 α쇄를 갖는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 제공한다.
[표 V]
[표 VI]
본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 94 내지 104의 치환된 전장 α쇄 아미노산 서열 각각은 서열번호 11의 천연, 비치환된 전장 α쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 209의 치환된 전장 α쇄 아미노산 서열은 서열번호 157의 천연, 비치환된 전장 α쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 유사하게, 본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 105 내지 117의 치환된 전장 β쇄 아미노산 서열 각각은 서열번호 12의 천연, 비치환된 전장 β쇄 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 다른 성분들, 예를 들면, 다른 아미노산들이 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질의 생물 활성을 실질적으로 변화시키지 않도록, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 본원에서 기술된 특정 아미노산 서열 또는 서열들로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은, 예를 들면, 필수적으로 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 157, 서열번호 158, 서열번호 209, 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 서열번호 157 및 158 둘 다, 또는 서열번호 158 및 209 둘 다의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 또한, 예를 들면, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 131, 서열번호 132, 서열번호 143, 서열번호 144, 서열번호 155, 서열번호 156, 서열번호 208, 서열번호 9 및 10 둘 다, 서열번호 131 및 132 둘 다, 서열번호 143 및 144 둘 다, 서열번호 155 및 156 둘 다, 또는 서열번호 156 및 208 둘 다의 아미노산 서열(들)로 이루어질 수 있다. 더욱, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 필수적으로 (a) 서열번호 3(α쇄의 CDR1), 서열번호 4(α쇄의 CDR2), 서열번호 5(α쇄의 CDR3), 서열번호 6(β쇄의 CDR1), 서열번호 7(β쇄의 CDR2), 서열번호 8(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면, 서열번호 3 내지 5; 6 내지 8; 또는 3 내지 8; (b) 서열번호 125(α쇄의 CDR1), 서열번호 126(α쇄의 CDR2), 서열번호 127(α쇄의 CDR3), 서열번호 128(β쇄의 CDR1), 서열번호 129(β쇄의 CDR2), 서열번호 130(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면, 서열번호 125 내지 127; 128 내지 130; 또는 125 내지 130; (c) 서열번호 137(α쇄의 CDR1), 서열번호 138(α쇄의 CDR2), 서열번호 139(α쇄의 CDR3), 서열번호 140(β쇄의 CDR1), 서열번호 141(β쇄의 CDR2), 서열번호 142(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면, 서열번호 137 내지 139; 140 내지 142; 또는 137 내지 142; (d) 서열번호 149(α쇄의 CDR1), 서열번호 150(α쇄의 CDR2), 서열번호 151(α쇄의 CDR3), 서열번호 152(β쇄의 CDR1), 서열번호 153(β쇄의 CDR2), 서열번호 154(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면, 서열번호 149 내지 151; 152 내지 154; 또는 149 내지 154; 또는 (e) 서열번호 149(α쇄의 CDR1), 서열번호 150(α쇄의 CDR2), 서열번호 207(α쇄의 치환된 CDR3), 서열번호 152(β쇄의 CDR1), 서열번호 153(β쇄의 CDR2), 서열번호 154(β쇄의 CDR3), 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들면, 서열번호 149, 150 및 207; 152 내지 154; 또는 149, 150, 207 및 152 내지 154의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 TCR의 기능성 부분을 포함하는 폴리펩티드도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "폴리펩티드"는 올리고펩티드를 포함하며, 하나 이상의 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산들의 단일쇄를 말한다.
본 발명의 폴리펩티드와 관련하여, 기능성 부분은, 상기 기능성 부분이 그의 일부인 TCR의 연속 아미노산을 포함하는 임의의 부분일 수 있으나, 단, 상기 기능성 부분은 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합해야 한다. 용어 "기능성 부분"은, TCR과 관련하여 사용될 때, 상기 기능성 부분이 그의 일부인 TCR(모 TCR)의 생물 활성을 유지하는, 본 발명의 TCR의 임의의 부분 또는 단편을 말한다. 기능성 부분은, 예를 들면, 모 TCR과 유사한 정도로, 동일한 정도로 또는 더 높은 정도로, 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하거나(예를 들면, HLA-A11-의존성 방식으로), 또는 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 유지하는 TCR의 부분들을 포함한다. 모 TCR과 관련하여, 기능성 부분은, 예를 들면, 모 TCR의 약 10%, 25%, 30%, 50%, 68%, 80%, 90%, 95% 이상을 차지할 수 있다.
기능성 부분은, 추가의 아미노산이 모 TCR의 아미노산 서열에서 발견되지 않는 부분의 아미노 또는 카복시 말단에서 또는 양쪽 말단 모두에서 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 바람직하게, 추가의 아미노산은 기능성 부분의 생물학적 기능, 예를 들면, 돌연변이 표적, 예를 들어, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하고/하거나; 암을 검출하거나, 암을 치료하거나 예방하는 등의 능력을 갖는 생물학적 기능을 저해하지 않는다. 보다 바람직하게, 추가의 아미노산은 모 TCR 또는 그의 기능성 변이체의 생물 활성에 비해, 생물 활성을 증대시킨다.
폴리펩티드는 본 발명의 TCR의 α 및 β쇄 중 어느 하나 또는 둘 다의 기능성 부분, 예를 들면, 본 발명의 TCR의 α쇄 및/또는 β쇄의 가변 영역(들)의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 폴리펩티드는, (a) 서열번호 3(α쇄의 CDR1), 4(α쇄의 CDR2), 5(α쇄의 CDR3), 6(β쇄의 CDR1), 7(β쇄의 CDR2), 8(β쇄의 CDR3), 또는 그의 조합; (b) 서열번호 125(α쇄의 CDR1), 126(α쇄의 CDR2), 127(α쇄의 CDR3), 128(β쇄의 CDR1), 129(β쇄의 CDR2), 130(β쇄의 CDR3), 또는 그의 조합; (c) 서열번호 137(α쇄의 CDR1), 138(α쇄의 CDR2), 139(α쇄의 CDR3), 140(β쇄의 CDR1), 141(β쇄의 CDR2), 142(β쇄의 CDR3), 또는 그의 조합; (d) 서열번호 149(α쇄의 CDR1), 150(α쇄의 CDR2), 151(α쇄의 CDR3), 152(β쇄의 CDR1), 153(β쇄의 CDR2), 154(β쇄의 CDR3), 또는 그의 조합; 또는 (e) 서열번호 149(α쇄의 CDR1), 150(α쇄의 CDR2), 207(α쇄의 치환된 CDR3), 152(β쇄의 CDR1), 153(β쇄의 CDR2), 154(β쇄의 CDR3), 또는 그의 조합의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 부분을 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 폴리펩티드는 서열번호 3 내지 5; 6 내지 8; 125 내지 127; 128 내지 130; 137 내지 139; 140 내지 142; 149 내지 151; 152 내지 154; 서열번호 3 내지 8 모두; 서열번호 125 내지 130 모두; 서열번호 모두: 137 내지 142; 서열번호 149 내지 154 모두; 또는 서열번호 149, 150 및 207, 및 152 내지 154 모두의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 부분을 포함한다. 보다 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 3 내지 8 모두; 서열번호 125 내지 130 모두; 서열번호 137 내지 142 모두; 서열번호 149 내지 154 모두; 또는 서열번호 149, 150 및 207, 및 152 내지 154 모두의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 부분을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들면, 상기에 나타낸 CDR 영역들의 조합을 포함하는 본 발명의 TCR 또는 그의 기능성 변이체의 가변 영역을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 서열번호 9(α쇄의 가변 영역), 서열번호 10(β쇄의 가변 영역), 서열번호 131(α쇄의 가변 영역), 서열번호 132(β쇄의 가변 영역), 서열번호 143(α쇄의 가변 영역), 서열번호 144(β쇄의 가변 영역), 서열번호 155(α쇄의 가변 영역), 서열번호 156(β쇄의 가변 영역), 서열번호 208(α쇄의 치환된 가변 영역), 서열번호 9 및 10 둘 다, 서열번호 131 및 132 둘 다, 서열번호 143 및 144 둘 다, 서열번호 155 및 156 둘 다, 또는 서열번호 208 및 156 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 9 및 10 둘 다, 서열번호 131 및 132 둘 다, 서열번호 143 및 144 둘 다, 서열번호 155 및 156 둘 다, 또는 서열번호 208 및 156 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 상기에 나타낸 본 발명의 TCR 또는 그의 기능성 변이체의 불변 영역을 또한 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 서열번호 13(α쇄의 불변 영역), 서열번호 14(β쇄의 불변 영역), 서열번호 135(α쇄의 불변 영역), 서열번호 136(β쇄의 불변 영역), 서열번호 147(α쇄의 불변 영역), 서열번호 148(β쇄의 불변 영역), 서열번호 159(α쇄의 불변 영역), 서열번호 160(β쇄의 불변 영역), 서열번호 13 및 14 둘 다, 서열번호 135 및 136 둘 다, 서열번호 147 및 148 둘 다, 또는 서열번호 159 및 160 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 13 및 14 둘 다, 서열번호 135 및 136 둘 다, 서열번호 147 및 148 둘 다, 또는 서열번호 159 및 160 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본 발명의 TCR 또는 그의 기능성 변이체의 가변 영역 및 불변 영역의 조합을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 다음을 포함할 수 있다: (a) 서열번호 9(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 13(α쇄의 불변 영역) 둘 다, 서열번호 10(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 14(β쇄의 불변 영역) 둘 다, 또는 서열번호 9, 10, 13 및 14 모두의 아미노산 서열; (b) 서열번호 131(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 135(α쇄의 불변 영역) 둘 다, 서열번호 132(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 136(β쇄의 불변 영역) 둘 다, 또는 서열번호 131, 132, 135 및 136 모두의 아미노산 서열; (c) 서열번호 143(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 147(α쇄의 불변 영역) 둘 다, 서열번호 144(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 148(β쇄의 불변 영역) 둘 다, 또는 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두의 아미노산 서열; 또는 (d) 서열번호 155(α쇄의 가변 영역) 및 서열번호 159(α쇄의 불변 영역) 둘 다, 서열번호 156(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 160(β쇄의 불변 영역) 둘 다, 또는 서열번호 155, 156, 159 및 160 모두의 아미노산 서열; 또는 (e) 서열번호 208(α쇄의 치환된 가변 영역) 및 서열번호 159(α쇄의 불변 영역) 둘 다, 서열번호 156(β쇄의 가변 영역) 및 서열번호 160(β쇄의 불변 영역) 둘 다, 또는 서열번호 208, 156, 159 및 160 모두의 아미노산 서열. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 9, 10, 13 및 14 모두; 서열번호 131, 132, 135 및 136 모두; 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두; 서열번호 155, 156, 159 및 160 모두; 또는 서열번호 208, 156, 159 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본원에 기술된 임의의 CDR 영역들과 본 발명의 TCR의 불변 영역의 조합을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리펩티드는 서열번호 3 내지 5 및 13 모두, 서열번호 6 내지 8 및 14 모두, 서열번호 3 내지 8, 13 및 14 모두, 서열번호 125 내지 127 및 135 모두, 서열번호 128 내지 130 및 136 모두, 서열번호 125 내지 130, 135 및 136 모두, 서열번호 137 내지 139 및 147 모두, 서열번호 140 내지 142 및 148 모두, 서열번호 137 내지 142, 147 및 148 모두, 서열번호 149 내지 151 및 159 모두, 서열번호 149, 150 및 207 및 159 모두, 서열번호 152 내지 154 및 160 모두, 서열번호 149 내지 154, 159 및 160 모두, 또는 서열번호 149, 150 및 207, 152 내지 154, 159 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 3 내지 8, 13 및 14 모두, 서열번호 125 내지 130, 135 및 136 모두, 서열번호 137 내지 142, 147 및 148 모두, 서열번호 149 내지 154, 159 및 160 모두, 또는 서열번호 149, 150 및 207, 152 내지 154, 159 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드는 본원에서 기술된 TCR의 전체 길이의 α 또는 β 쇄를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 133, 서열번호 134, 서열번호 145, 서열번호 146, 서열번호 157, 서열번호 209, 서열번호 158, 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 서열번호 157 및 158 둘 다, 또는 서열번호 209 및 158 둘 다의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 폴리펩티드는 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 서열번호 157 및 158 둘 다, 또는 서열번호 209 및 158 둘 다의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 단백질을 제공한다. "단백질"은 1개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 분자를 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 서열번호 3 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 6 내지 8의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 125 내지 127의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 128 내지 130의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 137 내지 139의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 140 내지 142의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 149 내지 151의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 152 내지 154의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 서열번호 149, 150 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 152 내지 154의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 양자택일로 또는 추가로, 본 발명의 단백질은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 서열번호 208의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 단백질은, 예를 들면, (a) 서열번호 9 및 13 둘 다 또는 서열번호 3 내지 5 및 13 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 10 및 14 둘 다 또는 서열번호 6 내지 8 및 14 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (b) 서열번호 131 및 135 둘 다 또는 서열번호 125 내지 127 및 135 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 132 및 136 둘 다 또는 서열번호 128 내지 130 및 136 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (c) 서열번호 143 및 147 둘 다 또는 서열번호 137 내지 139 및 147 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 144 및 148 둘 다 또는 서열번호 140 내지 142 및 148 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (d) 서열번호 155 및 159 둘 다 또는 서열번호 149 내지 151 및 159 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 156 및 160 둘 다 또는 서열번호 152 내지 154 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (e) 서열번호 208 및 159 둘 다 또는 서열번호 149, 150 및 207 및 159 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄, 및 서열번호 156 및 160 둘 다 또는 서열번호 152 내지 154 및 160 모두의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 양자택일로 또는 추가로, 본 발명의 단백질은 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (b) 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (c) 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; (d) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는 (e) 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다. 이 경우에서, 본 발명의 단백질은 TCR일 수 있다. 또는, 예를 들면, 단백질이 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 서열번호 157 및 158 둘 다, 또는 서열번호 209 및 158 둘 다의 아미노산 서열을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 경우, 또는 단백질의 제 1 및/또는 제 2 폴리펩티드 쇄(들)이 다른 아미노산 서열, 예를 들면, 면역글로불린 또는 그의 일부를 암호화하는 아미노산 서열을 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 단백질은 융합 단백질일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 1개 이상의 다른 폴리펩티드와 함께 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 상기 다른 폴리펩티드는 융합 단백질의 별개의 폴리펩티드로서 존재할 수 있거나, 또는 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드들 중 하나와 인프레임(in frame)으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 다른 폴리펩티드는, 면역글로불린, CD3, CD4, CD8, MHC 분자, CD1 분자, 예를 들면, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 펩티드성 또는 단백질성 분자, 또는 그의 일부를 암호화할 수 있다.
융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드의 1개 이상의 카피 및/또는 다른 폴리펩티드의 1개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 예를 들면, 융합 단백질은 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 다른 폴리펩티드의 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 카피를 포함할 수 있다. 융합 단백질을 제조하는 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 재조합 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 α쇄 및 β쇄를 결합시키는 링커 펩티드를 포함하는 단일 단백질로서 발현될 수 있다. 이와 관련하여, 서열번호 11 및 12 둘 다, 서열번호 133 및 134 둘 다, 서열번호 145 및 146 둘 다, 서열번호 157 및 158 둘 다, 서열번호 209 및 158 둘 다, 서열번호 9 및 10 둘 다, 서열번호 131 및 132 둘 다, 서열번호 143 및 144 둘 다, 서열번호 155 및 156 둘 다, 서열번호 208 및 156 둘 다, 서열번호 3 내지 8 모두, 서열번호 125 내지 130 모두, 서열번호 137 내지 142 모두, 서열번호 149 내지 154 모두, 서열번호 9, 10, 13, 및 14 모두, 서열번호 131, 132, 135, 및 136 모두, 서열번호 143, 144, 147 및 148 모두, 서열번호 155, 156, 159, 및 160 모두, 서열번호 208, 156, 159, 및 160 모두, 서열번호 3 내지 8, 13 및 14 모두, 서열번호 125 내지 130, 135 및 136 모두, 서열번호 137 내지 142, 147 및 148 모두, 서열번호 149 내지 154, 159 및 160 모두, 서열번호 149, 150 및 207, 152 내지 154, 159 및 160 모두를 포함하는 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 추가로 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 링커 펩티드는 유리하게 숙주 세포에서 재조합 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질의 발현을 촉진할 수 있다. 링커 펩티드는 임의의 적합한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 자가-절단 바이러스 링커 펩티드를 포함한다. 예를 들면, 링커 펩티드는 서열번호 28을 포함할 수 있다. 숙주 세포에 의해 링커 펩티드를 포함하는 구조물의 발현시, 링커 펩티드는 절단되어 분리된 α 및 β 쇄를 생성할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질은 전장 α쇄, 전장 β쇄, 및 상기 α 및 β 쇄 사이에 위치한 링커 펩티드를 포함하는 아미노산 서열(예를 들면, 서열번호 45(항-KRAS G12D TCR), 서열번호 162(항-KRAS G12D TCR), 서열번호 201(항-KRAS G12V TCR) 또는 서열번호 203(항-KRAS G12V TCR)의 아미노산 서열)을 포함할 수 있다.
본 발명의 단백질은 본원에 기술된 본 발명의 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는 재조합 항체일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 항체"는 본 발명의 폴리펩티드 1개 이상 및 항체의 폴리펩티드 쇄 또는 그의 일부를 포함하는 재조합(예를 들면, 유전자 조작된) 단백질을 말한다. 항체의 폴리펩티드 또는 그의 일부는 중쇄, 경쇄, 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역, 단일쇄 가변 단편(scFv), 또는 항체의 Fc, Fab 또는 F(ab)2' 단편 등일 수 있다. 항체의 폴리펩티드 쇄 또는 그의 일부는 재조합 항체의 별개의 폴리펩티드로 존재할 수 있다. 또는, 항체의 폴리펩티드 쇄 또는 그의 일부는 본 발명의 폴리펩티드와 인프레임으로(나란히) 발현되는 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 항체의 폴리펩티드 또는 그의 일부는, 본원에 기술된 임의의 항체 및 항체 단편들을 포함하여 임의의 항체 또는 임의의 항체 단편의 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질(그의 기능성 변이체 포함)은, 상기 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질(또는 그의 기능성 변이체)이 그의 생물 활성, 예를 들면, 돌연변이 표적, 예를 들어, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하거나; 포유동물에서 암을 검출하거나; 또는 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 등의 능력을 유지하는 한, 임의의 길이를 가질 수 있다, 즉, 임의 수의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리펩티드는 약 500 내지 약 5000개 아미노산 범위의 길이, 예를 들면, 50, 70, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000개 이상 아미노산의 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드는 또한 올리고펩티드를 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 1개 이상의 천연 아미노산 대신 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 상기 합성 아미노산은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 아미노사이클로헥산 카복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카노산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸-시스테인, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린 β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-라이신, N',N'-다이벤질-라이신, 6-하이드록시라이신, 오르니틴, α-아미노사이클로펜탄 카복실산, α-아미노사이클로헥산 카복실산, α-아미노사이클로헵탄 카복실산, α-(2-아미노-2-노르보난)-카복실산, α,γ-다이아미노부티르산, α,β-다이아미노프로피온산, 호모페닐알라닌 및 α-3급-부틸글리신을 포함한다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질(그의 기능성 변이체 포함)은 글리코실화되거나, 아미드화되거나, 카복실화되거나, 포스포릴화되거나, 에스터화되거나, N-아실화되거나, 예를 들면, 다이설파이드 가교를 통해 환화되거나, 또는 산 부가염으로 전환되고/되거나 선택적으로 이량체화 또는 중합체화되거나, 또는 접합될 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질은, 예를 들면, 신생 합성과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 표준 재조합 방법을 이용하여 본원에 기술된 핵산을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다(예를 들면, 문헌[Green and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2012)] 참조). 또는, 본원에 기술된 TCR, 폴리펩티드 및/또는 단백질(그의 기능성 변이체 포함)은 신펩(Synpep)(미국 캘리포니아주 더블린 소재), 펩티드 테크놀로지스 코포레이션(펩티드 Technologies Corp.)(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재), 및 멀티플 펩티드 시스템즈(Multiple Peptide Systems)(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)와 같은 회사들에 의해 상업적으로 합성될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 및 단백질은 합성, 재조합, 단리 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명의 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 집단, 및 항체 또는 그의 항원 결합부를 포함하는 접합체, 예를 들면, 생물접합체가 본 발명의 범위에 포함된다. 접합체 뿐 아니라, 접합체를 일반적으로 합성하는 방법도 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "핵산"은 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"를 포함하고, 일반적으로 DNA 또는 RNA의 중합체를 의미하며, 상기 DNA 또는 RNA는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 합성되거나 천연 공급원으로부터 수득(예를 들면, 단리 및/또는 정제)될 수 있고, 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있고, 비변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드들 사이에서 발견되는 포스포다이에스터 대신에 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드간 결합, 예를 들면, 포스포로아미데이트 결합 또는 포스포로티오에이트 결합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 핵산은 상보적 DNA(cDNA)를 포함한다. 일반적으로, 핵산은 임의의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 일부 경우에서, 본원에서 논의된 바와 같이, 핵산이 1개 이상의 삽입, 결실, 전환 및/또는 치환을 포함하는 것이 적절할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 핵산은 재조합체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "재조합체"는 (i) 천연 또는 합성 핵산 분절을 살아있는 세포에서 복제될 수 있는 핵산 분자에 연결시킴으로써 살아있는 세포 밖에서 구성되는 분자, 또는 (ii) 상기 (i)에서 기술된 분자의 복제로부터 생성되는 분자를 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 복제는 시험관내 복제 또는 생체내 복제일 수 있다.
핵산은 당해 분야에 공지된 절차를 이용하여 화학 합성 및/또는 효소적 접합 반응에 기반하여 구성될 수 있다(예를 들면, 그린 및 샘브룩 등(Green and Sambrook, et al.)의 상기 문헌 참조). 예를 들면, 핵산은, 천연 뉴클레오티드, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 또는 하이브리드화시 생성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드(예를 들면, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드)를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 상기 핵산을 생성하기 위해 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예로는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카복시하이드록시메틸) 우라실, 5-카복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카복시메틸아미노메틸우라실, 다이하이드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-다이메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노에틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스터, 3-(3-아미노-3-N-2-카복시프로필) 우라실 및 2,6-다이아미노퓨린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또는, 본 발명의 1개 이상의 핵산은 마크로몰레큘라 리소시즈(Macromolecular Resources)(미국 콜로라도주 포트콜린스 소재) 및 신테겐(Synthegen)(미국 텍사스주 휴스턴 소재)과 같은 회사에서 구입할 수 있다.
핵산은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 임의의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은, (a) 서열번호 22(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 23(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 24(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 25(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 26(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 또는 서열번호 27(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; (b) 서열번호 164(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 165(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 166(항-KRAS G12D TCR α쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 167(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 168(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 또는 서열번호 169(항-KRAS G12D TCR β쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; (c) 서열번호 177(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 178(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 179(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 180(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 181(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 또는 서열번호 182(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; 또는 (d) 서열번호 189(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 190(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 191(항-KRAS G12V TCR α쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 192(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR1)의 뉴클레오티드 서열; 서열번호 193(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR2)의 뉴클레오티드 서열; 또는 서열번호 194(항-KRAS G12V TCR β쇄의 CDR3)의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 핵산은 서열번호 22 내지 24 모두; 서열번호 25 내지 27 모두; 서열번호 22 내지 27 모두; 서열번호 164 내지 166 모두; 서열번호 167 내지 169 모두; 서열번호 164 내지 169 모두; 서열번호 177 내지 179 모두; 서열번호 180 내지 182 모두; 서열번호 177 내지 182 모두; 서열번호 189 내지 191 모두; 서열번호 192 내지 194 모두; 서열번호 189 내지 194의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 22 내지 27 모두; 서열번호 164 내지 169 모두; 서열번호 177 내지 182 모두; 또는 서열번호 189 내지 194 모두의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은, (a) 서열번호 15(항-KRAS G12D TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 16(항-KRAS G12D TCR β쇄의 가변 영역); 또는 서열번호 15 및 16 둘 다; (b) 서열번호 170(항-KRAS G12D TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 171(항-KRAS G12D TCR β쇄의 가변 영역); 또는 서열번호 170 및 171 둘 다; (c) 서열번호 183(항-KRAS G12V TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 184(항-KRAS G12V TCR β쇄의 가변 영역); 또는 서열번호 183 및 184 둘 다; (d) 서열번호 195(항-KRAS G12V TCR α쇄의 가변 영역); 서열번호 196(항-KRAS G12V TCR β쇄의 가변 영역); 또는 서열번호 195 및 196 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 핵산은, 서열번호 15 및 16 둘 다; 서열번호 170 및 171 둘 다; 서열번호 183 및 184 둘 다; 또는 서열번호 195 및 196 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 핵산은, (a) 서열번호 17(전장 항-KRAS G12D TCR α쇄); 서열번호 18(전장 항-KRAS G12D TCR β쇄); 또는 서열번호 17 및 18 둘 다; (b) 서열번호 172(전장 항-KRAS G12D TCR α쇄); 서열번호 173(전장 항-KRAS G12D TCR β쇄); 또는 서열번호 172 및 173 둘 다; (c) 서열번호 185(전장 항-KRAS G12V TCR α쇄); 서열번호 186(전장 항-KRAS G12V TCR β쇄); 또는 서열번호 185 및 186 둘 다; 또는 (d) 서열번호 197(전장 항-KRAS G12V TCR α쇄); 서열번호 198(전장 항-KRAS G12V TCR β쇄); 또는 서열번호 197 및 198 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 핵산은 서열번호 17 및 18 둘 다; 서열번호 172 및 173 둘 다; 서열번호 185 및 186 둘 다; 또는 서열번호 197 및 198 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 핵산은 또한, TCR α 또는 β 쇄의 불변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이와 관련하여, 본원에 기술된 임의의 핵산은, (a) 서열번호 19(항-KRAS G12D TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 20(항-KRAS G12D TCR β쇄의 불변 영역); 또는 서열번호 19 및 20 둘 다; (b) 서열번호 174(항-KRAS G12D TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 175(항-KRAS G12D TCR β쇄의 불변 영역); 또는 서열번호 174 및 175 둘 다; (c) 서열번호 187(항-KRAS G12V TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 188(항-KRAS G12V TCR β쇄의 불변 영역); 또는 서열번호 187 및 188 둘 다; 또는 (d) 서열번호 199(항-KRAS G12V TCR α쇄의 불변 영역); 서열번호 200(항-KRAS G12V TCR β쇄의 불변 영역); 또는 서열번호 199 및 200 둘 다의 뉴클레오티드 서열을 또한 포함할 수 있다. 바람직하게, 핵산은, 서열번호 15 및 19 둘 다; 서열번호 16 및 20 둘 다; 서열번호 15, 16, 19 및 20 모두; 서열번호 22 내지 24 및 19 모두; 서열번호 25 내지 27 및 20 모두; 서열번호 22 내지 27, 19 및 20 모두; 서열번호 170 및 174 둘 다; 서열번호 171 및 175 둘 다; 서열번호 170,171, 174 및 175 모두; 서열번호 164 내지 166 및 174 모두; 서열번호 167 내지 169 및 175 모두; 서열번호 164 내지 169, 174 및 175 모두; 서열번호 183 및 187 둘 다; 서열번호 184 및 188 둘 다; 서열번호 183, 184, 187 및 188 모두; 서열번호 177 내지 179 및 187 모두; 서열번호 180 내지 182 및 188 모두; 서열번호 177 내지 182, 187 및 188 모두; 서열번호 195 및 199 둘 다; 서열번호 196 및 200 둘 다; 서열번호 195, 196, 199 및 200 모두; 서열번호 189 내지 191 및 199 모두; 서열번호 192 내지 194 및 200 모두; 서열번호 189 내지 194, 199 및 200 모두의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 핵산은 서열번호 15, 16, 19 및 20 모두; 서열번호 22 내지 27, 19 및 20 모두; 서열번호 170,171, 174 및 175 모두; 서열번호 164 내지 169, 174 및 175 모두; 서열번호 183, 184, 187 및 188 모두; 서열번호 177 내지 182, 187 및 188 모두; 서열번호 195, 196, 199 및 200 모두; 또는 서열번호 189 내지 194, 199 및 200 모두의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 핵산은 또한 링커 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 링커 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 임의의 적합한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, 링커 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 서열번호 44의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 서열번호 22 내지 24 모두; 서열번호 25 내지 27 모두; 서열번호 22 내지 27 모두; 서열번호 15 및 16 둘 다; 서열번호 17 및 18 둘 다; 서열번호 15 및 19 둘 다; 서열번호 16 및 20 둘 다; 서열번호 15, 16, 19 및 20 모두; 서열번호 22 내지 24 및 19 모두; 서열번호 25 내지 27 및 20 모두; 서열번호 22 내지 27, 19 및 20 모두; 서열번호 164 내지 169 모두; 서열번호 170 및 171 둘 다; 서열번호 172 및 173 둘 다; 서열번호 164 내지 169, 174 및 175 모두; 서열번호 170,171, 174 및 175 모두; 서열번호 177 내지 182 둘 다; 서열번호 183-184 둘 다; 서열번호 185-186 둘 다; 서열번호 177 내지 182, 187 및 188 모두; 서열번호 183, 184, 187 및 188 모두; 서열번호 189 내지 194 모두; 서열번호 195 및 196 둘 다; 서열번호 197 및 198 둘 다; 서열번호 189 내지 194, 199 및 200 모두; 또는 서열번호 195, 196, 199 및 200 모두의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은 뮤린 TCR을 암호화한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열, 또는 엄격한 조건하에서 본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열에 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
엄격한 조건하에서 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 고 엄격성 조건하에서 하이브리드화된다. "고 엄격성 조건"은, 뉴클레오티드 서열이 비-특이적 하이브리드화보다 검출가능하게 더 강한 양으로 표적 서열(본원에 기술된 임의의 핵산의 뉴클레오티드 서열)에 특이적으로 하이브리드화되는 것을 의미한다. 고 엄격성 조건은, 정확한 상보적 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 서열과 매치된 몇개의 소영역들(예를 들면, 3 내지 10개 염기)을 갖게 된 랜덤 서열로부터의 단지 몇개의 산재된 미스매치 만을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 식별하는 조건을 포함한다. 상기 상보성을 갖는 소영역은 14 내지 17개 이상 염기의 전장 보체보다 더 용이하게 용융되며, 고 엄격성 하이브리드화로 인해 상기 소영역들을 용이하게 식별할 수 있게 된다. 비교적 고 엄격성 조건은, 예를 들면, 약 50 내지 70 ℃의 온도에서 약 0.02 내지 0.1 M NaCl 또는 등가물에 의해 제공되는 바와 같은 저염 및/또는 고온 조건을 포함한다. 상기 고 엄격성 조건은, 존재하는 경우, 뉴클레오티드 서열과 주형 또는 표적 가닥 사이의 미스매치를 거의 허용하지 않으며, 임의의 본 발명의 TCR의 발현을 검출하는데 특히 적합하다. 일반적으로, 조건은 증가하는 양의 폼아미드를 첨가함으로써 더 엄격하게 될 수 있는 것으로 인지된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 핵산과 적어도 약 70% 이상, 예를 들면, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 이와 관련하여, 핵산은 필수적으로 본원에 기술된 임의의 뉴클레오티드 서열로 이루어질 수 있다.
본 발명의 핵산은 재조합 발현 벡터내에 혼입될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본 발명의 임의의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 α쇄, β쇄 및 링커 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 서열번호 21(그 사이에 위치한 링커와 함께 서열번호 11 및 12의 α 및 β 쇄를 암호화함); 서열번호 163(그 사이에 위치한 링커와 함께 서열번호 157 및 158의 α 및 β 쇄를 암호화함); 서열번호 202(그 사이에 위치한 링커와 함께 서열번호 145 및 146의 α 및 β 쇄를 암호화함); 또는 서열번호 176(그 사이에 위치한 링커와 함께 서열번호 133 및 134의 α 및 β 쇄를 암호화함)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "재조합 발현 벡터"는, 구조물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 벡터가 세포내에서 발현된 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건하에서 세포와 접촉하는 경우, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 발현을 허용하는 유전자-변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 구조물을 의미한다. 본 발명의 벡터는 전체로서는 천연이 아니다. 그러나, 상기 벡터들의 일부는 천연일 수 있다. 본 발명의 재조합 발현 벡터는, 단일-가닥 또는 이중-가닥이고 합성되거나 부분적으로 천연 공급원으로부터 수득될 수 있고 천연, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드를 함유할 수 있는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연, 비-천연 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 유형 모두의 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게, 비-천연 또는 변이된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주 세포를 형질전환시키거나 형질감염시키는데 사용될 수 있다. 적합한 벡터로는 플라스미드 및 바이러스와 같은, 증식 및 팽창성장을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 다를 위해 설계된 벡터들이 포함된다. 벡터는 pUC 시리즈(퍼멘타스 라이프 사이언시즈(Fermentas Life Sciences)), pBluescript 시리즈(스트라타진(Stratagene), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재), pET 시리즈(노바겐(Novagen), 미국 위스콘신주 매디슨 소재), pGEX 시리즈(파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech), 스웨덴 웁살라 소재), 및 pEX 시리즈(클론테크(Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예를 들면, λGT10, λGT11, λZapII(스트라타진), λEMBL4, 및 λNM1149도 또한 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 pBI01, pBI101.2, pBI101.3, pBI121 및 pBIN19(클론테크)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예로는 pEUK-Cl, pMAM 및 pMAMneo(클론테크)가 포함된다. 바람직하게, 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들면, 레트로바이러스 벡터이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 재조합 발현 벡터는 MSGV1 벡터이다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는, 예를 들면, 그린 및 샘브룩 등의 상기 문헌에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 원형 또는 선형인 발현 벡터 구조물들은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 기능성인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들면, ColEl, 2μ 플라스미드, λ, SV40, 소 유두종바이러스 등으로부터 유도될 수 있다.
바람직하게, 재조합 발현 벡터는, 적절한 대로, 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지를 고려하여, 벡터가 그 안에 도입될 숙주 세포의 유형(예를 들면, 세균, 진균, 식물 또는 동물)에 특이적인 조절 서열, 예를 들면, 전사 및 번역 개시 및 종료 코돈을 포함한다.
재조합 발현 벡터는 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 1개 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생물제 내성, 예를 들면, 항생물질, 중금속 등에 대한 내성, 원영양성을 제공하는 영양요구성 숙주 세포에서의 상보성 등을 포함한다. 본 발명의 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들면, 네오마이신/G418 내성 유전자, 하이그로신 내성 유전자, 히스티디놀 내성 유전자, 테트라사이클린 내성 유전자 및 암피실린 내성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에, 또는 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 상보적이거나 상기 서열과 하이브리드화되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 천연 또는 비천연 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선별, 예를 들면, 강한 프로모터, 약한 프로모터, 유도성 프로모터, 조직-특이적 프로모터 및 발달-특이적 프로모터의 선별은 전문가의 통상의 기술에 속한다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열과 프로모터의 결합도 또한 전문가의 기술에 속한다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스 프로모터, 예를 들면, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, SV40 프로모터, RSV 프로모터, 및 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴-말단 반복서열에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 다를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 사멸되게 하는 유전자를 말한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포상에서 약제, 예를 들면, 약물에 대한 민감성을 제공하고 세포가 약제와 접촉하거나 약제에 노출될 때 세포가 사멸되게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 디아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 및 니트로리덕타제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 또한 본원에 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 재조합 발현 벡터를 함유할 수 있는 임의의 유형의 세포를 말한다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들면, 식물, 동물, 진균 또는 조류(algae)일 수 있거나, 또는 원핵 세포, 예를 들면, 세균 또는 원생동물일 수 있다. 숙주 세포는 배양된 세포이거나 또는 1차 세포일 수 있다, 즉 유기체, 예를 들면, 인간으로부터 직접 단리될 수 있다. 숙주 세포는 부착 세포 또는 현탁된 세포, 즉, 현탁액중에서 성장하는 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, DH5α 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포, 원숭이 VERO 세포, COS 세포, HEK293 세포 등을 포함한다. 재조합 발현 벡터를 증식시키거나 복제할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 원핵 세포, 예를 들면, DH5α 세포이다. 재조합 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 생성할 목적을 위해, 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 세포이다. 가장 바람직하게, 숙주 세포는 인간 세포이다. 숙주 세포는 임의의 세포 유형일 수 있고, 임의의 유형의 조직으로부터 기원할 수 있고, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있지만, 숙주 세포는 바람직하게는 말초혈 림프구(PBL) 또는 말초혈 단핵 세포(PBMC)이다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 T 세포이다.
본 발명의 목적에 있어서, T 세포는, 배양된 T 세포, 예를 들면, 1차 T 세포, 또는 배양된 T 세포주, 예를 들면, Jurkat, SupT1 등으로부터의 T 세포, 또는 포유동물로부터 수득된 T 세포와 같은 임의의 T 세포일 수 있다. 포유동물로부터 수득되는 경우, T 세포는 혈액, 골수, 림프절, 흉선 또는 다른 조직 또는 체액을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 많은 공급원들로부터 수득될 수 있다. T 세포는 또한 농축되거나 정제될 수 있다. 바람직하게, T 세포는 인간 T 세포이다. T 세포는 임의의 유형의 T 세포일 수 있으며, CD4+/CD8+ 이중 양성 T 세포, CD4+ 헬퍼 T 세포, 예를 들면, Th1 및 Th2 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포(예, 세포독성 T 세포), 종양 침윤 림프구(TIL), 기억 T 세포(예, 중추 기억 T 세포 및 작동인자 기억 T 세포), 나이브(naive) T 세포 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 발달 단계의 세포일 수 있다.
본원에 기술된 숙주 세포를 1개 이상 포함하는 세포들의 집단도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 세포들의 집단은, 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하지 않는 1개 이상의 다른 세포, 예를 들면, 숙주 세포(예, T 세포), 또는 T 세포 이외의 다른 세포, 예를 들면, B 세포, 대식세포, 호중구, 적혈구, 간세포, 내피 세포, 상피 세포, 근육 세포, 뇌 세포 등에 더하여, 기술된 임의의 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 이종 집단일 수 있다. 또는, 세포들의 집단은 실질적으로, 재조합 발현 벡토를 포함하는 숙주 세포로 주로 이루어지는(예를 들면, 필수적으로 이루어지는) 동종 집단일 수 있다. 상기 집단은 또한, 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는 단일 숙주 세포의 클론들이어서 집단의 모든 세포가 재조합 발현 벡터를 포함하는, 세포들의 클론성 집단일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 세포들의 집단은 본원에 기술된 바와 같은 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 포함하는 클론성 집단이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 집단내 세포들의 수는 급속하게 증식될 수 있다. T 세포의 수의 증식은, 예를 들면, 미국 특허 제 8,034,334 호; 미국 특허 제 8,383,099 호; 미국 특허출원 공개 제 2012/0244133 호; 문헌[Dudley et al., J. Immunother., 26:332-42 (2003)]; 및 [Riddell et al., J. Immunol . Methods, 128:189-201 (1990)]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같은 많은 방법들 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 실시양태에서, T 세포의 수의 증식은 OKT3 항체, IL-2, 및 피더(feeder) PBMC(예를 들면, 방사선조사된 동종이계 PBMC)와 함께 T 세포를 배양함으로써 수행된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 TCR의 기능성 부분에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합부를 제공한다. 바람직하게, 상기 기능성 부분, 예를 들면, 서열번호 3, 125, 137 또는 149(α쇄의 CDR1), 서열번호 4, 126, 138 또는 150(α쇄의 CDR2), 서열번호 5, 127, 139, 151 또는 207(α쇄의 CDR3), 서열번호 6, 128, 140 또는 152(β쇄의 CDR1), 서열번호 7, 129, 141 또는 153(β쇄의 CDR2), 서열번호 8, 130, 142 또는 154(β쇄의 CDR3), 서열번호 9, 131, 143, 155 또는 208(α쇄의 가변 영역), 서열번호 10, 132, 144 또는 156(β쇄의 가변 영역), 또는 이들의 조합, 예를 들면, 서열번호 3 내지 5; 서열번호 6 내지 8; 서열번호 3 내지 8; 서열번호 9; 서열번호 10; 서열번호 9 및 10; 서열번호 125 내지 127, 서열번호 128 내지 130, 서열번호 125 내지 130, 서열번호 137 내지 139, 서열번호 140 내지 142, 서열번호 137 내지 142, 서열번호 149 내지 151, 서열번호 149, 150 및 207, 서열번호 152 내지 154, 서열번호 149 내지 154; 서열번호 149, 150 및 207, 및 152 내지 154; 서열번호 131 및 132, 서열번호 143 및 144, 서열번호 155 및 156; 서열번호 208; 또는 서열번호 208 및 156의 아미노산 서열을 포함하는 기능성 부분은 암 항원에 특이적으로 결합한다. 보다 바람직하게, 기능성 부분은 서열번호 3 내지 8, 서열번호 9 및 10, 서열번호 125 내지 130, 서열번호 137 내지 142, 서열번호 149 내지 154, 서열번호 149, 150 및 207, 및 152 내지 154, 서열번호 131 및 132, 서열번호 143 및 144, 서열번호 155 및 156, 또는 서열번호 208 및 156의 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합부는 6개 CDR(α쇄의 CDR1-3 및 β쇄의 CDR1-3) 모두에 의해 형성되는 에피토프에 결합한다. 항체는 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 유형의 면역글로불린일 수 있다. 예를 들면, 항체는 임의의 이소타입(isotype), 예를 들면, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, 등의 항체일 수 있다. 항체는 단일클론 또는 다중클론일 수 있다. 항체는 천연 항체, 예를 들면, 포유동물, 예를 들어, 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 단리되고/되거나 정제된 항체일 수 있다. 또는, 항체는 유전자-조작된 항체, 예를 들면, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 단량체 또는 중합체 형태일 수 있다. 또한, 항체는 본 발명의 TCR의 기능성 부분에 대해 임의 수준의 친화도 또는 결합활성을 가질 수 있다. 바람직하게, 항체는 본 발명의 TCR의 기능성 부분에 특이적이어서, 다른 펩티드 또는 단백질과 최소 교차-반응이 존재한다.
본 발명의 TCR의 임의의 기능성 부분 또는 기능성 변이체에 결합하는 능력에 대해 항체를 검사하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 방사성면역분석(RIA), ELISA, 웨스턴 블롯(Western blot), 면역침전 및 경쟁적 억제 분석과 같은 임의의 항체-항원 결합 분석을 포함한다.
항체를 제조하는 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 표준 하이브리도마 방법들은 문헌[C.A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 8th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2011)]에 기술되어 있다. 또는, EBV-하이브리도마 방법, 비-인간 동물에서 항체를 생성하는 방법, 및 박테리오파지 벡터 발현 시스템과 같은 다른 방법들도 당해 분야에 공지되어 있다.
파지 디스플레이도 또한 본 발명의 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체의 항원-결합 가변(V) 도메인을 암호화하는 파지 라이브러리는 표준 분자 생물학 및 재조합 DNA 기술(예를 들면, 문헌[Green and Sambrook et al. (eds.), Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 4th Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2012)] 참조)을 사용하여 생성될 수 있다. 목적하는 특이성을 갖는 가변 영역을 암호화하는 파지는 목적 항원에 대한 특이적 결합에 대해 선별되고, 선별된 가변 도메인을 포함하는 완전 또는 부분 항체가 재구성된다. 재구성된 항체를 암호화하는 핵산 서열은 하이브리도마 생성에 사용되는 골수종 세포와 같은 적절한 세포주 내에 도입되어, 단일클론 항체의 특성을 갖는 항체들이 세포에 의해 분비된다(예를 들면, 제인웨이 등(Janeway et al.)의 상기 문헌 참조).
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 항체의 항원 결합부를 제공한다. 상기 항원 결합부는 Fab, F(ab')2, dsFv, sFv, 디아바디(diabody) 및 트리아바디(triabody)와 같은 1개 이상의 항원 결합 부위를 갖는 임의의 부분일 수 있다.
합성 펩티드를 통해 항체 경쇄의 V 도메인에 결합된 항체 중쇄의 가변(V) 도메인을 포함하는 절두된 Fab 단편으로 이루어지는 단일쇄 가변 영역 단편(sFv) 항체 단편은 통상적인 재조합 DNA 기술(예를 들면, 제인웨이 등의 상기문헌 참조)을 이용하여 생성될 수 있다. 유사하게, 다이설파이드-안정화된 가변 영역 단편(dsFv)은 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 항체 단편은 상기 대표적 유형의 항체 단편들로 한정되지 않는다.
또한, 항체 또는 그의 항원 결합부는, 예를 들면, 방사성동위원소, 형광단(예, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제) 및 원소 입자(예, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지를 포함하도록 변형될 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포(그의 집단 포함) 및 항체(그의 항원 결합부 포함)는 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단리된"은 그의 천연 환경으로부터 옮겨진 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "정제된"은 순도가 증가된 것을 의미하고, 이때 "순도"는 상대적 용어이며 반드시 절대 순도로 이해되는 것은 아니다. 예를 들면, 순도는 적어도 약 50%일 수 있거나, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%보다 클 수 있거나, 또는 100%일 수 있다.
본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포(그의 집단 포함) 및 항체(그의 항원 결합부 포함)(이하에서 이들 모두는 총괄하여 "본 발명의 TCR 물질"로 지칭된다)는 약학 조성물과 같은 조성물로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 발현 벡터, 숙주 세포(그의 집단 포함) 및 항체(그의 항원 결합부 포함), 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의의 본 발명의 TCR 물질을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 1개보다 많은 본 발명의 TCR 물질, 예를 들면, 폴리펩티드 및 핵산, 또는 2개 이상의 상이한 TCR을 포함할 수 있다. 또는, 약학 조성물은 또 다른 약학적으로 활성인 약제(들) 또는 약물(들), 예를 들면, 화학치료제, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등과 함께 본 발명의 TCR 물질을 포함할 수 있다.
바람직하게, 담체는 약학적으로 허용되는 담체이다. 약학 조성물과 관련하여, 담체는 고려중인 특정한 본 발명의 TCR 물질에 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있으며, 대중에게 용이하게 이용가능하다. 약학적으로 허용되는 담체는 사용 조건하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는 물질인 것이 바람직하다.
담체의 선택은 부분적으로, 특정한 본 발명의 TCR 물질에 의해서뿐 아니라 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 다양한 적절한 제형들이 존재한다. 적절한 제형은 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내 또는 복강내 투여를 위한 임의의 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 TCR 물질을 투여하기 위해 하나보다 많은 경로가 이용될 수 있으며, 특정한 경우에, 특정한 경로가 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 TCR 물질은 주사에 의해, 예를 들면, 정맥내로 투여된다. 본 발명의 TCR 물질이 본 발명의 TCR(또는 그의 기능성 변이체)을 발현하는 숙주 세포인 경우, 주사용의 세포를 위한 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들면, 생리 식염수(수중 약 0.90% w/v의 NaCl, 수중 약 300 mOsm/L NaCl, 또는 물 리터 당 약 9.0 g NaCl), 노르모솔(NORMOSOL) R 전해질 용액(애보트(Abbott), 미국 일리노이주 시카고 소재), 플라스마-라이트 A(PLASMA-LYTE A)(박스터(Baxter), 미국 일리노이주 디어필드 소재), 수중 약 5% 덱스트로스, 또는 링거스(Ringer's) 락테이트와 같은 임의의 등장성 담체를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민으로 보충된다.
본 발명의 목적에 있어서, 투여되는 본 발명의 TCR 물질의 양 또는 용량(예를 들면, 본 발명의 TCR 물질이 1개 이상의 세포인 경우 세포의 수)은, 대상 또는 동물에서 타당한 시간대에 걸쳐, 예를 들면, 치료 또는 예방적 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 예를 들면, 본 발명의 TCR 물질의 용량은, 투여 시간으로부터 약 2 시간 이상, 예를 들면, 12 내지 24 시간 이상의 기간동안 암 항원(예, 돌연변이 KRAS)에 결합하거나, 암을 검출, 치료 또는 예방하기에 충분해야 한다. 특정 실시양태에서, 상기 기간은 훨씬 더 길 수 있다. 용량은, 특정 본 발명의 TCR 물질의 효능 및 동물(예, 인간)의 병태 뿐 아니라, 치료될 동물(예, 인간)의 체중에 의해 결정될 것이다.
투여되는 용량을 결정하기 위한 많은 분석법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 각각에 상이한 용량의 T 세포가 제공되는 일군의 포유동물들 중에서 한 포유동물에게 상기 T 세포의 제공 용량을 투여시 표적 세포가 용해되거나 또는 본 발명의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 발현하는 T 세포에 의해 IFN-γ가 분비되는 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석법을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 용량을 결정할 수 있다. 특정 용량의 투여시 표적 세포가 용해되거나 또는 IFN-γ가 분비되는 정도는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명의 TCR 물질의 용량은 특정한 본 발명의 TCR 물질의 투여에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 또한 결정될 것이다. 전형적으로, 주치의가, 연령, 체중, 일반 건강상태, 식단, 성별, 투여될 본 발명의 TCR 물질, 투여 경로, 및 치료되는 암의 중증도와 같은 다양한 요인들을 고려하여, 각 개개 환자를 치료하는 본 발명의 TCR 물질의 투여량을 결정할 것이다. 본 발명의 TCR 물질이 세포 집단인 실시양태에서, 주입 당 투여되는 세포의 수는, 예를 들면, 약 1 x 106 내지 약 1 x 1012 세포 이상으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 1 x 106보다 적은 수의 세포가 투여될 수 있다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 치료 또는 예방 효능이 변형을 통해 증가되도록, 본 발명의 TCR 물질이 많은 방법으로 변형될 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 TCR 물질은 직접적으로 또는 가교를 통해 간접적으로 표적화 잔기에 접합될 수 있다. 화합물, 예를 들면, 본 발명의 TCR 물질을 표적화 잔기에 접합시키는 실행은 당해 분야에 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "표적화 잔기"는, 표적화 잔기가 그 표면상에서 수용체가 발현되는 세포 집단으로 본 발명의 TCR 물질의 전달을 유도하도록, 세포-표면 수용체를 특이적으로 인식하고 그에 결합하는 임의의 분자 또는 약제를 말한다. 표적화 잔기로는, 세포 표면 수용체(예를 들면, 상피 성장 인자 수용체(EGFR), T 세포 수용체(TCR), B-세포 수용체(BCR), CD28, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGF), 니코틴산 아세틸콜린 수용체(nAChR) 등)에 결합하는, 항체 또는 그의 단편, 펩티드, 호르몬, 성장 인자, 사이토카인 및 임의의 다른 천연 또는 비-천연 리간드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "가교"는 본 발명의 TCR 물질을 표적화 잔기에 결합시키는 임의의 약제 또는 분자를 말한다. 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 본 발명의 TCR 물질의 기능에 필수적이지 않은 본 발명의 TCR 물질상의 부위가 가교 및/또는 표적화 잔기를 부착시키기에 이상적인 부위이지만, 단 상기 가교 및/또는 표적화 잔기는 본 발명의 TCR 물질에 일단 부착되면 본 발명의 TCR 물질의 기능, 즉, 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 결합하거나 또는 암을 검출, 치료 또는 예방하는 능력을 저해하지 않아야 함을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 또는 세포 집단은 암을 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 특정 이론에 결부되지 않고, 본 발명의 TCR은 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS에 특이적으로 결합하여, TCR(또는 관련된 본 발명의 폴리펩티드 또는 단백질)이 세포에 의해 발현될 때 돌연변이 표적, 예를 들면, 돌연변이 KRAS를 발현하는 표적 세포에 대한 면역 반응을 매개할 수 있는 것으로 생각된다. 이와 관련하여, 본 발명은, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술된 임의의 약학 조성물, TCR, 폴리펩티드 또는 단백질, 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드, 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산 또는 재조합 발현 벡터, 또는 본원에 기술된 임의의 TCR, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 재조합 벡터를 포함하는 임의의 숙주 세포 또는 세포 집단을 제공한다.
용어 "치료하다" 및 "예방하다" 뿐 아니라 그로부터 파생된 단어들은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 반드시 100% 또는 완전한 치료 또는 예방을 의미하지는 않는다. 더 정확히 말하면, 당해 분야에 통상의 기술의 가진 자가 잠재적인 이점 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인지하는 다양한 정도의 치료 또는 예방이 존재한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 포유동물에서 암의 다양한 임의의 수준의 치료 또는 예방을 제공한다. 더욱, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 치료 또는 예방은 치료되거나 예방되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들면, 치료 또는 예방은 종양의 관해를 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, "예방"은 암, 또는 그의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
또한, 포유동물에서 암의 존재를 검출하는 방법도 또한 제공된다. 상기 방법은 (i) 포유동물로부터의 1개 이상의 세포를 포함하는 샘플을 본원에 기술된 임의의 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체 또는 그의 항원 결합부, 또는 약학 조성물과 접촉시킴으로써 복합체를 생성하고, 상기 복합체를 검출하는 것을 포함하며, 이때 상기 복합체의 검출은 포유동물에서 암의 존재를 나타낸다.
포유동물에서 암을 검출하는 본 발명의 방법과 관련하여, 세포의 샘플은 전(whole) 세포, 그의 용해물, 또는 전세포 용해물의 분획, 예를 들면, 핵 또는 세포질 분획, 전체 단백질 분획 또는 핵산 분획을 포함하는 샘플일 수 있다.
본 발명의 검출 방법에 있어서, 접촉은 포유동물과 관련하여 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 바람직하게, 접촉은 시험관내 접촉이다.
또한, 상기 복합체의 검출은 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 방법을 통해 일어날 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 본 발명의 TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 항체 또는 그의 항원 결합부는, 예를 들면, 방사성동위원소, 형광단(예, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제) 및 원소 입자(예, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지로 표지될 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 숙주 세포 또는 세포 집단이 투여되는 경우, 상기 세포는 포유동물에 동종이계 또는 자기유래성인 세포일 수 있다. 바람직하게, 상기 세포는 포유동물에 자기유래성이다.
본 발명의 방법과 관련하여, 암은, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 뼈암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 목, 담낭 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 자궁경부암, 위장 유암종, 신경교종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 하인두암, 콩팥암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 대망 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암 및 방광암 중 임의의 암을 포함한 임의의 암일 수 있다. 바람직한 암은 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암이다. 바람직하게, 폐암은 폐 선암이고, 난소암은 상피성 난소암이고, 췌장암은 췌장 암종이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은, 돌연변이 인간 KRAS, 돌연변이 인간 NRAS 및 돌연변이 인간 HRAS에 존재하는, VVVGADGVGK(서열번호 2), VVGADGVGK(서열번호 34), VVVGAVGVGK(서열번호 33), 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)의 돌연변이된 아미노산 서열을 발현하는 암이다.
본 발명의 방법에서 언급된 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 마우스 및 햄스터와 같은 설치목의 포유동물 및 토끼와 같은 중치목의 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 포유동물을 말한다. 포유동물은 고양이과(고양이) 및 개과(개)를 포함한 식육목의 포유동물인 것이 바람직하다. 포유동물은 소과(소) 및 돼지과(돼지)를 포함한 우제목 또는 말과(말)를 포함한 기제목의 포유동물인 것이 보다 바람직하다. 포유동물은 영장목, 세보이드(Ceboid) 또는 시모이드(Simoid)(원숭이), 또는 진원류목(인간 및 유인원)의 포유동물인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안됨은 물론이다.
실시예
1
본 실시예는 뮤린 항-KRAS7 -16 G12D 10량체 TCR의 단리를 보여준다.
컴퓨터 알고리즘을 이용하여 후보 HLA-A11*01 KRAS 펩티드를 생성하였다. 알고리즘에 있어서, 강한 결합제 한계는 50 nM이고, 약한 결합제 한계는 500 nM이었다. 후보 펩티드들을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
HLA-A11 유전자도입 마우스를 G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)로 3회 면역화하였다. 3차 면역화 후에, 비장 및 림프절을 절제하고 다양한 농도(1 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM)에서 G12D 10량체 펩티드와 함께 시험관내에서 7 일동안 배양하였다. 림프절(LN) 및 비장 배양물로부터 단리된 T 세포를, (i) (a) 무펩티드(COS/A11), (b) WT KRAS7 -16 펩티드(서열번호 30)(COS/A11+ WT 펩티드), (c) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)(COS/A11+ G12D 펩티드), 또는 (d) G12V 10량체 펩티드(서열번호 33)(COS/A11 +G12V 펩티드)로 펄스된 HLA-A11을 발현하도록 형질도입된 COS7 세포(COS7/A11); 및 (ii) (a) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118) (COS/A11/WT) 또는 (b) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119) (COS/A11/G12D)를 암호화하는 벡터로 형질감염된 COS7/A11 세포에 대한 반응성에 대해 검사하였다. 인터페론(IFN)-γ를 측정하였다. 결과는 표 2A(펄스된 표적 세포) 및 표 2B(형질감염된 표적 세포)에 나타내었다. 표 2A 및 2B에 나타낸 바와 같이, HLA-A11 제한된 뮤린 T 세포는 KRAS G12D 펩티드 서열번호 2에 대해 반응성이었다.
[표 2A]
[표 2B]
TCR을 cDNA 말단의 5' 급속 증폭(RACE)을 이용하여 각각의 양성 웰 중의 세포로부터 단리하였다. 2개의 우세한 알파쇄 및 4개의 우세한 베타쇄를 확인하였다(표 3).
[표 3]
실시예
2
본 실시예는 서열번호 11을 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 12를 포함하는 TCR β쇄를 발현하도록 형질도입된 PBL이 HLA-A11+/G12D 10량체+ 표적에 대해 반응성임을 보여준다.
표 3의 2개의 우세한 α쇄 및 4개의 우세한 β쇄를 MSGV1 레트로바이러스 벡터내에 개별적으로 클로닝하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, α 및 β 쇄의 다양한 쌍들 중 하나를 발현하도록 PBL을 개별적으로 공-형질도입시켰다. 형질도입된 PBL을, (i) (a) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2), (b) G12V 10량체 펩티드(서열번호 33), (c) WT KRAS 10량체 펩티드(서열번호 30), 또는 (d) 무펩티드(없음)로 펄스된 HLA-A11-발현 T2/A11+(표 4A) 또는 COS7/A11+(표 4B); 또는 (ii) (a) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119) (COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120) (COS/A11/G12V), (c) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118) (COS/A11/WT), 또는 (d) 무세포(배지만)로 형질도입된 COS7/A11 세포(표 4C)에 대한 반응성을 스크리닝하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다. 결과는 표 4A 내지 C에 나타내었다. 표 4A 내지 C에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 반응성을 보인 TCR α 및 β 쇄의 쌍들을 나타내고, 밑줄친 굵은 활자의 IFN-γ 분비값은 가장 우수한 반응성을 보인 TCR α 및 β 쇄의 쌍을 나타낸다. 표 4A 내지 C에 나타낸 바와 같이, 뮤린 TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 뮤린 β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 발현하도록 공-형질도입된 PBL은 G12D 10량체로 펄스된 HLA-A11-발현 COS7 세포, 또는 G12D 형질감염체 표적 세포에 대한 반응성을 나타내었다.
[표 4A]
[표 4B]
[표 4C]
실시예
3
본 실시예는 서열번호 11을 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 12를 포함하는 TCR β쇄로 공-형질도입된 PBL이 HLA-A11+/G12D+ 췌장 종양 세포주 FA6-2/A11에 대해 반응성임을 보여준다.
인간 PBL을 서열번호 11을 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 12를 포함하는 TCR β쇄로 공-형질도입시켰다. 공-형질도입된 세포를, (i) (a) HLA-A11 단독 (COS7/A11), 또는 (b) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118) (COS7/A11/KRAS WT), (c) KRAS G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119) (COS7/A11/KRAS G12D), (d) KRAS G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120) (COS7/A11/KRAS G12V)로 형질도입된 HLA-A11로 형질감염된 COS7 세포; (ii) 췌장 종양 세포주 Mia-Paca2/A11, T3m4/A11, AsPC-1, FA6-2/A11, MDA-Panc-48/A11, PANC-1, PK-45p/A11, SK.PC.3/A11, x135m1/A11, 또는 (iii) 배지 단독과 공-배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다. 결과는 표 5에 나타내었다. 종양 세포주의 KRAS 돌연변이는 괄호안에 나타내었다. 표 5에 나타낸 바와 같이, TCR α쇄TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)로 공-형질도입된 PBL은 HLA-A11+/G12D + 췌장 종양 세포주 FA6-2/A11에 대해 반응성을 나타내었다.
[표 5]
실시예
4
본 실시예는, TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 PBL이 KRAS G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)로 펄스된 COS7/A11 세포에 대해 반응성을 나타내었음을 보여준다.
TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 인간 PBL을 형질도입시켰다. 형질도입된 PBL을, 표 6에 나타낸 다양한 농도에서 KRAS G12D 10량체 펩티드(서열번호 2), KRAS G12D 9량체 펩티드(서열번호 34), KRAS G12D 9량체 펩티드(서열번호 124), KRAS G12V 10량체 펩티드(서열번호 33) 또는 WT KRAS 10량체 펩티드(서열번호 30)로 펄스된 COS7/A11 세포와 공배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다. 결과는 표 6에 나타내었다. 표 6에 나타낸 바와 같이, TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 발현하도록 형질도입된 인간 PBL은 KRAS G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)로 펄스된 COS7/A11 세포에 대해 반응성을 나타내었다.
[표 6]
실시예
5
본 실시예는, TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 PBL이 HLA-A11-발현 췌장 종양 세포주 FA6-2/A11에 대해 반응성을 나타내었음을 보여준다.
TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 인간 PBL을 형질도입시켰다. 비형질도입된 대조군 PBL 또는 형질도입된 PBL을 표 7에 나타낸 표적 세포들과 함께 공배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다. 결과는 표 7에 나타내었다. 종양 세포주의 KRAS 돌연변이는 괄호안에 나타내었다. 표 7에 나타낸 바와 같이, TCR α쇄 TRAV12N-3*01(서열번호 11) 및 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 12)을 발현하도록 형질도입된 인간 PBL은 FA6-2/A11 종양 세포주에 대해 반응성을 나타내었다. 비형질도입된 PBL은 표 7에 나타낸 각각의 표적 세포와 공배양시 100 pg/mL 미만의 IFN-γ를 분비하였다.
[표 7]
실시예
6
본 실시예는 뮤린 항-KRAS7 -16 G12V 10량체 TCR의 단리를 보여준다.
HLA-A11 유전자도입 마우스를 G12V 10량체 펩티드(서열번호 33)로 2회 면역화시켰다. 2차 면역화 후에, 비장 및 림프절을 절제하고 다양한 농도(1 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM)에서 G12V 10량체 펩티드와 함께 시험관내에서 7 일동안 배양하였다. 림프절 및 비장 배양물로부터 단리된 T 세포를, (i) (a) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120)(COSA11/G12V); (b) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118)(COSA11/WT); (c) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119)(COSA11/G12D)를 암호화하는 벡터로 형질감염된 COS7/A11 세포; (ii) HLA-A11-발현 KRAS G12V+ 췌장 종양 세포주 Paca44/A11, SKPC3/A11, 또는 x135m1/A11; 또는 (iii) 무-표적 세포(배지)에 대한 반응성을 검사하였다(표 8). 결과는 표 8에 나타내었다. 표 8에서, 밑줄친 IFN-γ 분비값은 형질감염체 및 종양에 반응성을 보인 세포들을 나타낸다.
[표 8]
올리고클론성 TCR을 5' RACE를 이용하여 매우 특이적인 G12V 펩티드 및 형질감염체 반응성을 나타낸 세포로부터 단리하였다. 2개의 우세한 알파쇄 및 3개의 우세한 베타쇄를 확인하였다(표 9).
[표 9]
실시예
7
본 실시예는 (i) 서열번호 133을 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 134를 포함하는 TCR β쇄, 또는 (ii) 서열번호 145를 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 146을 포함하는 TCR β쇄를 발현하도록 형질도입된 PBL이 HLA-A11+/G12V 10량체+ 표적에 대해 반응성인 것을 보여준다.
표 9의 2개의 우세한 α쇄 및 3개의 우세한 β쇄를 개별적으로 MSGV1 레트로바이러스 벡터내에 클로닝하였다. 항-CD3 자극된 PBL을, 표 10A 및 10B에 나타낸 바와 같이 α 및 β 쇄의 다양한 쌍들 중 하나를 발현하도록 개별적으로 공-형질도입시켰다. 형질도입된 PBL을, (i) (a) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2), (b) G12V 10량체 펩티드(서열번호 33) 또는 (c) WT KRAS 10량체 펩티드(서열번호 30)로 펄스된 COS7/A11+ 세포(표 10A), 또는 (ii) (a) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119)(COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120)(COS/A11/G12V) 또는 (c) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118)(COS/A11/WT)로 형질도입된 COS7/A11 세포(표 10B)에 대한 반응성을 스크리닝하였다. 펩티드로 펄스되지 않은 비형질감염된 Cos7/A11 세포(Cos7/A11) 및 세포를 함유하지 않는 배지(배지)가 음성 대조군으로 사용되었다. GFP로 펄스되거나 형질도입된 PBL이 양성 대조군으로 사용되었다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 10A 및 10B에 나타내었다. 표 10A 및 10B에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 반응성을 보인 TCR α 및 β 쇄들의 쌍을 나타낸다. 도 10A 및 10B에 나타낸 바와 같이, (i) 뮤린 TCR α쇄 TRAV19*01(서열번호 145) 및 뮤린 TCR β쇄 TRBV13-1*02(서열번호 146) 둘 다 또는 (ii) 뮤린 TCR α쇄 TRAV3-3*01(서열번호 133) 및 뮤린 TCR β쇄 TRBV4*01(서열번호 134) 둘 다를 발현하도록 공-형질도입된 PBL은, G12V 10량체로 펄스된 HLA-A11-발현 COS7 세포 또는 G12V 형질감염체 표적 세포에 대해 반응성을 나타내었으나, 대조군 펩티드 또는 대조군 형질감염체에 대해서는 반응성을 나타내지 않았다.
[표 10A]
[표 10B]
실시예
8
본 실시예는, TRAV3-3*01/TRBV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)이 TRAV19*01/TRBV13-1*02 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 145 및 146)에 비해 펄스된 표적 펩티드에 대해 더 높은 친화도를 가짐을 보여준다.
PBL을, (i) TRAV3-3*01/TRBV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR (서열번호 133 및 134) 또는 (ii) TRAV19*01/TRBV13-1*02 뮤린 항-KRAS G12V TCR (서열번호 145 및 146)로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를, (a) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2), (b) G12V 10량체 펩티드(서열번호 33), (c) WT KRAS 10량체 펩티드(서열번호 30), (d) G12D 9량체 펩티드(서열번호 34) 또는 (e) G12V 9량체 펩티드(서열번호 35)로 펄스된 Cos7/A11 세포와 표 11A 및 11B에 나타낸 농도에서 공배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 11A(TRAV3-3*01/TRBV4*01(서열번호 133 및 134)) 및 표 11B(TRAV19*01/TRBV13-1*02(서열번호 145 및 146))에 나타내었다. 표 11A 및 11B에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 TCR이 반응성을 보인 표적 펩티드 농도를 나타낸다. 표 11A 및 11B에 나타낸 바와 같이, TRAV3-3*01/TRBV4*01 TCR(서열번호 133 및 134)로 형질도입된 T 세포는 9량체 및 10량체 펩티드 둘 다로 펄스된 Cos7/A11을 인식하였고, 0.01 nM의 농도에서 펄스된 9량체를 인식하였다. 따라서, TRAV3-3*01/TRBV4*01 TCR(서열번호 133 및 134)은 TRAV19*01/TRBV13-1*02(서열번호 145 및 146) TCR에 비해 더 높은 결합활성하에, 펄스된 표적 펩티드를 인식하였다. 10량체 펩티드에 비해 G12V 9량체 펩티드에 대한 TRAV3-3*01/TRBV4*01(서열번호 145 및 146) TCR의 증가된 반응성은 또한 9량체 펩티드가 최소 결정인자임을 시사하였다.
[표 11A]
[표 11B]
실시예
9
본 실시예는, TRAV3-3*01/TRBV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)이 HLA-A11 + KRAS G12V+ 췌장 종양 세포주를 인식함을 보여준다.
PBL을, (i) TRAV3-3*01/TRBV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134) 또는 (ii) TRAV19*01/TRBV13-1*02 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 145 및 146)로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를, (i) (a) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119)(COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120)(COS/A11/G12V) 또는 (c) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118)(COS/A11/WT)로 형질도입된 COS7/A11 세포; (ii) HLA-A11로 형질도입된 KRAS G12V 음성 췌장 종양 세포주; (iii) HLA-A11로 형질도입된 KRAS G12V+ 췌장 종양 세포주; 또는 (iv) 도 12에 나타낸 바와 같은 모 (비형질도입) 췌장 종양 세포주들과 공배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 12에 나타내었다. 표 12에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 TCR이 반응성을 보인 표적 세포를 나타낸다. 표 12에 나타낸 바와 같이, TRAV3-3*01/TRBV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)은 TRAV19*01/TRBV13-1*02 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 145 및 146)에 비해 더 많은 HLA-A11+ KRAS G12V+ 췌장 종양 세포주를 인식하였다.
[표 12]
실시예
10
본 실시예는 IFN-γ 생성과 TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)에 대한 돌연변이 KRAS 발현 사이의 상관성을 보여준다.
표 13에 나타낸 각각의 췌장 종양 세포주에 의해 발현된 KRAS G12V mRNA의 카피의 수를 측정하고, 나타낸 세포주에 의해 발현된 β-액틴 mRNA의 카피의 수와 비교하였다(표 13). 표 9에서 측정된 각각의 세포주와 공배양시, TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)로 형질도입된 PBL에 의해 분비된 IFN-γ의 양을 표 13에 나타내었다. TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)의 반응성(표적 세포와 공배양시 IFN-γ 분비의 측면에서)은 KRAS G12V mRNA의 카피 수와 상관되었다.
[표 13]
실시예
11
본 실시예는 TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)이 (i) CD4의 존재하에서 및 CD8의 부재하에서, 또는 (ii) CD8의 존재하에서 및 CD4의 부재하에서 돌연변이 KRAS를 인식하는 것을 보여준다.
PBL을, TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를 유동세포분석에 의해 표 14에 나타낸 집단으로 분류하였다. 분류된 세포 집단을 (i) (a) G12D 미니유전자(163량체 암호화)(COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(163량체 암호화)(COS/A11/G12V), 또는 (c) WT KRAS 미니유전자(163량체 암호화)(COS/A11/WT)로 형질도입된 COS7/A11 세포; 또는 (ii) 비형질도입되거나 HLA-A11로 형질도입된 SK.PC3 췌장 종양 세포주와 공배양하였다. 세포를 함유하지 않는 배지가 음성 대조군으로 사용되었다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과를 표 14에 나타내었다. 표 14에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 TCR이 반응성을 보인 표적 세포를 나타낸다. 표 14에 나타낸 바와 같이, TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)은 (i) CD4의 존재하에서 및 CD8의 부재하에서, 또는 (ii) CD8의 존재하에서 및 CD4의 부재하에서 표적 세포를 인식하였다. 따라서, TRAV3-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12V TCR(서열번호 133 및 134)은 매우 친화적인 표적 인식을 제공한다.
[표 14]
실시예
12
본 실시예는 뮤린 항-KRAS7 -16 G12D 10량체 TCR의 단리를 보여준다.
HLA-A11 유전자도입 마우스를 G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)로 3회 면역화하였다. 3차 면역화 후에, 비장 및 림프절을 절제하고 다양한 농도(1 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM)에서 G12D 10량체 펩티드와 함께 시험관내에서 7 일동안 배양하였다. LN 및 비장 배양물로부터 단리된 T 세포를, (i) (a) 무펩티드(없음), (b) WT KRAS7-16 펩티드(서열번호 30)(COS/A11+ WT 펩티드), (c) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2)(COS/A11+ G12D 펩티드), 또는 (d) G12V 10량체 펩티드(서열번호 33)(COS/A11 +G12V 펩티드), (e) G12V 9량체 펩티드(서열번호 35) 또는 (f) G12D 9량체 펩티드(서열번호 34)로 펄스된 HLA-A11을 발현하도록 형질도입된 COS7 세포(COS7/A11); 및, (ii) (a) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118) (COS/A11/WT), (b) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119) (COS/A11/G12D) 또는 (c) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120)(COS/A11/G12D)를 암호화하는 벡터로 형질감염된 COS7/A11 세포에 대한 반응성에 대해 검사하였다. 인터페론(IFN)-γ를 측정하였다.
결과는 표 15A(펄스된 펩티드) 및 표 15B(형질감염체)에 나타내었다. 표 15A 및 15B에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 TCR이 반응성을 보인 표적 펩티드 및 표적 세포를 나타낸다. 표 15A 및 15B에 나타낸 바와 같이, HLA-A11 제한된 뮤린 T 세포는 KRAS G12D 펩티드 서열번호 2에 대해 반응성이었다.
[표 15A]
[표 15B]
LN 및 비장 배양물로부터 단리된 T 세포를 또한 다양한 농도의 G12D 펩티드로 시험관내에서 6 내지 7 일동안 자극한 다음, 표 16에 나타낸 HLA-A11-발현 KRAS G12D+ 췌장 세포주와 공배양하였다. IFN-γ를 측정하였다.
결과는 표 16에 나타내었다. 표 16에서, 굵은 IFN-γ 분비값은 TCR이 반응성을 나타낸 표적 세포를 나타낸다. 표 16에 나타낸 바와 같이, LN 및 비장 배양물로부터 단리된 T 세포는 HLA-A11-발현 KRAS G12D+ 췌장 세포주에 대해 반응성이었다.
[표 16]
5' RACE를 이용하여 반응성 세포들로부터 TCR을 단리하였다. 2개의 우세한 알파쇄 및 1개의 우세한 베타쇄를 확인하였다(표 17).
[표 17]
실시예
13
본 실시예는 서열번호 157을 포함하는 TCR α쇄 및 서열번호 158을 포함하는 TCR β쇄를 발현하도록 형질도입된 PBL이 HLA-A11+/G12D 10량체+ 표적에 대해 반응성임을 보여준다.
표 17의 2개의 우세한 α쇄 및 β쇄를 개별적으로 MSGV1 레트로바이러스 벡터내에 클로닝하였다. PBL을, 표 18에 나타낸 바와 같이 α 및 β 쇄의 2개의 쌍 중 하나를 발현하도록 공형질도입시켰다. 형질도입된 PBL을, (i) (a) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119)(COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120)(COS/A11/G12V), (c) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118)(COS/A11/WT), 또는 (d) 무세포(배지만)로 형질도입된 COS7/A11 세포에 대한 반응성을 스크리닝하였다(표 18). IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 18에 나타내었다. 표 18에 나타낸 바와 같이, 뮤린 TCR α쇄 TRAV4-4*01(1)(서열번호 157) 및 뮤린 TCR β쇄 TRBV12-2*01(서열번호 158)을 발현하도록 공-형질도입된 PBL은 HLA-A11-발현 G12D 형질감염 표적 세포에 대한 반응성을 나타내었다.
[표 18]
PBL을, TCR TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01(서열번호 157 및 158)을 발현하도록 형질도입시키고, (a) G12D 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 119) (COS/A11/G12D), (b) G12V 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 120) (COS/A11/G12V), (c) WT KRAS 미니유전자(23량체 암호화, 서열번호 118) (COS/A11/WT)로 형질도입된 COS7/A11 세포, (d) 비형질도입되거나 또는 HLA-A11 및 나타낸 KRAS 돌연변이를 발현하도록 형질도입된, 표 19에 나타낸 바와 같은 췌장 종양 세포주에 대한 반응성을 스크리닝하였다. 표 19에, 각 췌장 종양 세포주에 의해 발현된 KRAS 돌연변이를 나타내었다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 19에 나타내었다. 표 19에 나타낸 바와 같이, TCR TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01(서열번호 157 및 158)로 형질도입된 PBL은 HLA-A11+G12D+ 췌장 종양 세포주를 인식하였다.
[표 19]
실시예
14
본 실시예는 IFN-γ 생성과 TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158)에 대한 돌연변이 KRAS 발현 사이의 상관성을 보여준다.
표 20에 나타낸 췌장 종양 세포주 각각에 의해 발현된 KRAS G12D mRNA의 카피수를 측정하고, 각 세포주에 의해 발현된 β-액틴 mRNA의 카피수와 비교하였다(표 20). 각 세포주와 공배양시 TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158)로 형질도입된 PBL에 의해 분비된 IFN-γ의 양은 표 13에 나타내었다. TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158)(표적 세포와 공배양시 IFN-γ 분비의 측면에서)의 반응성은 KRAS G12D mRNA의 카피 수와 상관되었다.
[표 20]
실시예
15
본 실시예는 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158)이 TRAV12N-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 11 및 12)에 비해 펄스된 표적 펩티드에 대해 더 높은 친화도를 가짐을 보여준다.
PBL을 (i) TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158) 또는 (ii) TRAV12N-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 11 및 12)로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를, (a) G12D 10량체 펩티드(서열번호 2), (b) WT KRAS 10량체 펩티드(서열번호 30), (c) G12D 9량체 펩티드(서열번호 34), 또는 (d) WT KRAS 9량체 펩티드(서열번호 31)로 펄스된 Cos7/A11 세포와 표 21A 및 21B에 나타낸 농도에서 공배양시켰다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 21A(TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*0(서열번호 157 및 158)) 및 표 21B(TRAV12N-3*01/BV4*01(서열번호 11 및 12))에 나타내었다. 표 21A 및 21B에 나타낸 바와 같이, TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*0(서열번호 157 및 158)으로 형질도입된 T 세포는 1 x 10-9 M의 농도에서, 펄스된 10량체를 인식하였다. 따라서, TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*0(서열번호 157 및 158)은 TRAV12N-3*01/BV4*01(서열번호 11 및 12) TCR에 비해 더 높은 결합활성하에, 펄스된 표적 펩티드를 인식하였다.
[표 21A]
[표 21B]
실시예
16
본 실시예는 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158)이 TRAV12N-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 11 및 12)에 비해 G12D+ 췌장 종양 세포주에 대해 더 높은 친화도를 가짐을 보여준다.
PBL을 (i) TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 157 및 158) 또는 (ii) TRAV12N-3*01/BV4*01 뮤린 항-KRAS G12D TCR(서열번호 11 및 12)로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를, 비형질도입되거나 또는 HLA-A11로 형질도입된 췌장 세포주 및 표 22에 나타낸 바와 같은 돌연변이 KRAS와 함께 공배양하였다. IFN-γ 분비를 측정하였다.
결과는 표 22에 나타내었다. 표 22에 나타낸 바와 같이, TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*0(서열번호 157 및 158)으로 형질도입된 T 세포는 TRAV12N-3*01/BV4*01(서열번호 11 및 12) TCR에 비해 더 높은 결합활성하에 G12D+ 췌장 종양 세포주를 인식하였다.
[표 22]
실시예
17
본 실시예는 돌연변이 KRAS를 인식하는 뮤린 TCR을 암호화하는 벡터로 형질도입왼 PBL을 돌연변이 KRAS-발현 암을 갖는 환자에게 투여하는 제 I/II상 연구를 보여준다.
연구에 포함되기에 적합하기 위해, 환자는 입양세포 치료(ACT)/IL-2에 대한 표준 기준을 충족시키고 다음을 가져야 한다:
- HLA-A11+, 돌연변이 KRAS-발현 종양(면역조직화학으로 측정시);
- 방사성요오드-저항성 암; 및
- 양전자 방출 단층촬영술(PET) 친화적 종양 또는 지난 6개월 이내에 종양 진행을 나타냄.
자가유래 PBL은 뮤린 항-돌연변이 KRAS TCR(서열번호 11 및 12)의 알파 및 베타쇄를 암호화하는 벡터로 레트로바이러스에 의해 형질도입되었다. 환자를 예비 비-골수파괴성, 고용량 사이클로포스파미드(Cy) 및 플루다라빈(Flu)으로 치료하였다. 환자는 고용량 IL-2로 8 시간마다 허용범위까지 치료되었다. 제 I상에서, 환자는 1 x 108 레트로바이러스 형질도입 세포의 출발 용량으로 치료되었다. 상기 용량은, 1 x 1010 세포의 용량까지 코호트당 1명의 환자 후에 코호트당 3명의 환자로 반-대수적으로 증가된다. 제 II 상은 20%의 표적화 반응률하에 2-단계 설계를 갖는다.
실시예
18
본 실시예는 인간 암에서 KRAS 돌연변이의 빈도를 보여준다.
다양한 인간 암에서 KRAS 돌연변이의 빈도(%)는 표 23에 나타내었다. 표 23은 또한 모든 KRAS 돌연변이 중에서 특정 KRAS 돌연변이의 빈도(%)를 나타낸다.
[표 23]
실시예
19
본 실시예는 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR의 CDR3α 영역에서 글리신 잔기의 치환이 야생형 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR에 비해 증대된 항-KRAS 반응성을 제공함을 보여준다.
TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR의 CDR3α 영역에서의 글리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환시켜 치환된 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR(CDR3알파 G112A)을 제공하였다. PBL을 (i) 야생형 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR(서열번호 157 및 158) 또는 (ii) 치환된 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR(서열번호 209 및 158)로 형질도입시켰다. 형질도입된 세포를 HLA-A11 및 WT KRAS로 형질도입된 Cos 세포(Cos/A11/WT), HLA-A11 및 G12D KRAS로 형질도입된 Cos 세포(Cos/A11/G12D), HLA-A11로 형질도입된 췌장 종양 세포주 FA6-2(FA6-2/A11), 또는 췌장 종양 세포주 Panc-1과 공배양하였다. 단독 배양된 형질도입된 세포(배지)가 대조군으로 사용되었다. IFN-γ 분비(pg/ml)를 측정하였다. 결과는 표 24에 나타내었다.
[표 24]
표 24에 나타낸 바와 같이, TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR의 CDR3α 영역에서 글리신 잔기의 치환은 야생형 TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01 TCR에 비해 증대된 항-KRAS 반응성을 제공하였다.
본원에 인용된 공개공보, 특허출원 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 참고로 도입된 것으로 개별적으로 및 구체적으로 지적되고 본원에 전체적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 용어 단수형, "적어도 하나" 및 유사한 지시대상들의 사용은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 하나 이상의 대상들의 목록이 뒤따르는 용어 "적어도 하나"의 사용(예를 들면, "적어도 하나의 A 및 B")은, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 열거된 대상들로부터 선택된 하나의 대상(A 또는 B) 또는 열거된 대상 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 용어 "이루어지는", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 언급되지 않는 한, 제약을 두지 않는(open-ended) 용어(즉, "포함하지만, 그로 한정되지는 않는"을 의미)로서 이해해야 한다. 본원에서 값들의 범위의 인용은, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단지 그 범위내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 이용되는 것 뿐이며, 각각의 별개의 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 도입된다. 본원에 기술된 모든 방법들은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적 용어(예를 들면, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범위에 제한을 두는 것이 아니다. 명세서의 어떤 용어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 지시하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 실시양태들이 본원에 기술되어 있다. 상기 바람직한 실시양태들의 변화들이 상기 설명을 읽을 때 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 명백해 질 수 있다. 본 발명자들은 숙련된 전문가들이 상기 변화를 적절하게 이용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 것을 바란다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용될 때 본원에 첨부된 특허청구범위에 인용된 주제의 모든 변경 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변화안에서 전술한 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
<110> THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE
SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
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<210> 1
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
1 5 10
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Thr Ile Tyr Ser Asn Pro Phe
1 5
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Leu Gly His Asp Thr
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<210> 7
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Tyr Asn Asn Lys Gln Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 10
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ile
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe Gln Thr Pro Asn Tyr His Val Thr
20 25 30
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His
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50 55 60
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gln Leu Ile Val Asn Glu Thr Val Pro
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Arg Arg Phe Ser Pro Gln Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg
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100 105 110
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr
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Arg Leu Thr Val Leu Glu
130
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
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Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
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His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
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Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
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Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
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Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
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Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
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Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
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Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
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Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 12
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ile
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Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
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Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
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165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
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Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
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275 280 285
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys
290 295 300
Asn Ser
305
<210> 13
<211> 136
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser
1 5 10 15
Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn
20 25 30
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val
35 40 45
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp
50 55 60
Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
100 105 110
Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
115 120 125
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 14
<211> 172
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
50 55 60
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
65 70 75 80
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
85 90 95
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
100 105 110
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
115 120 125
Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
130 135 140
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly
145 150 155 160
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
165 170
<210> 15
<211> 403
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctcctcctaa tgctcaggag gagcaatggc 60
gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgcctgtg 120
atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 180
catctcaatg aatcccctcg gctactcctg aagagcttca cagacaacaa gaggaccgag 240
caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtcc 300
tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgcc 360
aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccg 403
<210> 16
<211> 400
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgcctct tgggaatagg ccctttggag 60
acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 120
aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 180
ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 240
aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 300
gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagct cccgggactg gagtgcagaa 360
acgctgtatt ttggctcagg aaccagactg actgttctcg 400
<210> 17
<211> 816
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctcctcctaa tgctcaggag gagcaatggc 60
gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgcctgtg 120
atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 180
catctcaatg aatcccctcg gctactcctg aagagcttca cagacaacaa gaggaccgag 240
caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtcc 300
tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgcc 360
aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccgacatcca gaacccagaa 420
cctgctgtgt accagttaaa agatcctcgg tctcaggaca gcaccctctg cctgttcacc 480
gactttgact cccaaatcaa tgtgccgaaa accatggaat ctggaacgtt catcactgac 540
aaaactgtgc tggacatgaa agctatggat tccaagagca atggggccat tgcctggagc 600
aaccagacaa gcttcacctg ccaagatatc ttcaaagaga ccaacgccac ctaccccagt 660
tcagacgttc cctgtgatgc cacgttgact gagaaaagct ttgaaacaga tatgaaccta 720
aactttcaaa acctgtcagt tatgggactc cgaatcctcc tgctgaaagt agccggattt 780
aacctgctca tgacgctgag gctgtggtcc agttga 816
<210> 18
<211> 921
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgcctct tgggaatagg ccctttggag 60
acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 120
aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 180
ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 240
aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 300
gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagct cccgggactg gagtgcagaa 360
acgctgtatt ttggctcagg aaccagactg actgttctcg aggatctgag aaatgtgact 420
ccacccaagg tctccttgtt tgagccatca aaagcagaga ttgcaaacaa acaaaaggct 480
accctcgtgt gcttggccag gggcttcttc cctgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatggcaagg aggtccacag tggggtcagc acggaccctc aggcctacaa ggagagcaat 600
tatagctact gcctgagcag ccgcctgagg gtctctgcta ccttctggca caatcctcga 660
aaccacttcc gctgccaagt gcagttccat gggctttcag aggaggacaa gtggccagag 720
ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc agtgcagagg cctggggccg agcagactgt 780
ggaatcactt cagcatccta tcatcagggg gttctgtctg caaccatcct ctatgagatc 840
ctactgggga aggccaccct atatgctgtg ctggtcagtg gcctggtgct gatggccatg 900
gtcaagaaaa aaaattcctg a 921
<210> 19
<211> 413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
acatccagaa cccagaacct gctgtgtacc agttaaaaga tcctcggtct caggacagca 60
ccctctgcct gttcaccgac tttgactccc aaatcaatgt gccgaaaacc atggaatctg 120
gaacgttcat cactgacaaa actgtgctgg acatgaaagc tatggattcc aagagcaatg 180
gggccattgc ctggagcaac cagacaagct tcacctgcca agatatcttc aaagagacca 240
acgccaccta ccccagttca gacgttccct gtgatgccac gttgactgag aaaagctttg 300
aaacagatat gaacctaaac tttcaaaacc tgtcagttat gggactccga atcctcctgc 360
tgaaagtagc cggatttaac ctgctcatga cgctgaggct gtggtccagt tga 413
<210> 20
<211> 521
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
aggatctgag aaatgtgact ccacccaagg tctccttgtt tgagccatca aaagcagaga 60
ttgcaaacaa acaaaaggct accctcgtgt gcttggccag gggcttcttc cctgaccacg 120
tggagctgag ctggtgggtg aatggcaagg aggtccacag tggggtcagc acggaccctc 180
aggcctacaa ggagagcaat tatagctact gcctgagcag ccgcctgagg gtctctgcta 240
ccttctggca caatcctcga aaccacttcc gctgccaagt gcagttccat gggctttcag 300
aggaggacaa gtggccagag ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc agtgcagagg 360
cctggggccg agcagactgt ggaatcactt cagcatccta tcatcagggg gttctgtctg 420
caaccatcct ctatgagatc ctactgggga aggccaccct atatgctgtg ctggtcagtg 480
gcctagtgct gatggccatg gtcaagaaaa aaaattcctg a 521
<210> 21
<211> 1815
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctcctcctaa tgctcaggag gagcaatggc 60
gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgcctgtg 120
atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 180
catctcaatg aatcccctcg gctactcctg aagagcttca cagacaacaa gaggaccgag 240
caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtcc 300
tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgcc 360
aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccgacatcca gaacccagaa 420
cctgctgtgt accagttaaa agatcctcgg tctcaggaca gcaccctctg cctgttcacc 480
gactttgact cccaaatcaa tgtgccgaaa accatggaat ctggaacgtt catcactgac 540
aaaactgtgc tggacatgaa agctatggat tccaagagca atggggccat tgcctggagc 600
aaccagacaa gcttcacctg ccaagatatc ttcaaagaga ccaacgccac ctaccccagt 660
tcagacgttc cctgtgatgc cacgttgact gagaaaagct ttgaaacaga tatgaaccta 720
aactttcaaa acctgtcagt tatgggactc cgaatcctcc tgctgaaagt agccggattt 780
aacctgctca tgacgctgag gctgtggtcc agtcgggcca agcggtccgg atccggagcc 840
accaacttca gcctgctgaa gcaggccggc gacgtggagg agaaccccgg ccccatgggc 900
tgtaggctcc taagctgtgt ggccttctgc ctcttgggaa taggcccttt ggagacggct 960
gttttccaga ctccaaacta tcatgtcaca caggtgggaa atgaagtgtc tttcaattgt 1020
aagcaaactc tgggccacga tactatgtat tggtacaagc aagactctaa gaaattgctg 1080
aagattatgt ttagctacaa taataagcaa ctcattgtaa acgaaacagt tccaaggcgc 1140
ttctcacctc agtcttcaga taaagctcat ttgaatcttc gaatcaagtc tgtagagccg 1200
gaggactctg ctgtgtatct ctgtgccagc agctcccggg actggagtgc agaaacgctg 1260
tattttggct caggaaccag actgactgtt ctcgaggatc tgagaaatgt gactccaccc 1320
aaggtctcct tgtttgagcc atcaaaagca gagattgcaa acaaacaaaa ggctaccctc 1380
gtgtgcttgg ccaggggctt cttccctgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggc 1440
aaggaggtcc acagtggggt cagcacggac cctcaggcct acaaggagag caattatagc 1500
tactgcctga gcagccgcct gagggtctct gctaccttct ggcacaatcc tcgaaaccac 1560
ttccgctgcc aagtgcagtt ccatgggctt tcagaggagg acaagtggcc agagggctca 1620
cccaaacctg tcacacagaa catcagtgca gaggcctggg gccgagcaga ctgtggaatc 1680
acttcagcat cctatcatca gggggttctg tctgcaacca tcctctatga gatcctactg 1740
gggaaggcca ccctatatgc tgtgctggtc agtggcctgg tgctgatggc catggtcaag 1800
aaaaaaaatt cctga 1815
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
actatttact caaatccttt c 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
agcttcacag acaacaagag g 21
<210> 24
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
gctctgaggg ggaatgcagg tgccaagctc aca 33
<210> 25
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
ctgggccacg atact 15
<210> 26
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
tacaataata agcaactc 18
<210> 27
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
gccagcagct cccgggactg gagtgcagaa acgctgtat 39
<210> 28
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
1 5 10 15
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 29
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5
<210> 32
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys
1 5 10
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys
1 5
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys
1 5 10
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys
1 5
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys
1 5 10
<210> 40
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 40
Cys Ala Met Arg Glu Asp Thr Gly Ala Asn Thr Gly Lys Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Cys Ala Ser Ser Gln Asp Ser Leu Gly Arg Ala Glu Gln Phe Phe
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Cys Ala Ser Ser Ser Asp Trp Gly Gly Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Cys Ala Ser Ser Ser Gly Leu Gly Ser Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 44
<211> 81
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
cgggccaagc ggtccggatc cggagccacc aacttcagcc tgctgaagca ggccggcgac 60
gtggaggaga accccggccc c 81
<210> 45
<211> 604
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
165 170 175
Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
180 185 190
Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln
195 200 205
Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro
210 215 220
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg
260 265 270
Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln
275 280 285
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Cys Arg Leu Leu
290 295 300
Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ile Gly Pro Leu Glu Thr Ala
305 310 315 320
Val Phe Gln Thr Pro Asn Tyr His Val Thr Gln Val Gly Asn Glu Val
325 330 335
Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His Asp Thr Met Tyr Trp Tyr
340 345 350
Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys Ile Met Phe Ser Tyr Asn Asn
355 360 365
Lys Gln Leu Ile Val Asn Glu Thr Val Pro Arg Arg Phe Ser Pro Gln
370 375 380
Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg Ile Lys Ser Val Glu Pro
385 390 395 400
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser
405 410 415
Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu
420 425 430
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser
435 440 445
Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
450 455 460
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
465 470 475 480
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu
485 490 495
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr
500 505 510
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His
515 520 525
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val
530 535 540
Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile
545 550 555 560
Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
565 570 575
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly
580 585 590
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
595 600
<210> 46
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 46
Cys Xaa Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 47
Cys Ala Xaa Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ala, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 48
Cys Ala Leu Xaa Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 49
Cys Ala Leu Arg Xaa Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 50
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1 5 10
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 51
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
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Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 52
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Xaa Ala Lys Leu Thr Phe
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 53
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<220>
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<220>
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<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 54
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Xaa Leu Thr Phe
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
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Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Xaa Thr Phe
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Trp, Tyr, or Val.
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Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Xaa Phe
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
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Cys Xaa Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Lys, Met, Phe, Pro, Thr, Trp, Tyr, or Val.
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Cys Ala Xaa Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 59
Cys Ala Ser Xaa Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 60
Cys Ala Ser Ser Xaa Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is Ala, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val,
<400> 61
Cys Ala Ser Ser Ser Xaa Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 62
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Xaa Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Tyr, or Val.
<400> 63
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Xaa Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 64
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Xaa Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 65
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Xaa Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 66
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Xaa Thr Leu Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Trp, Tyr, or Val.
<400> 67
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Xaa Leu Tyr Phe
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 68
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Xaa Tyr Phe
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, or Val.
<400> 69
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Xaa Phe
1 5 10 15
<210> 70
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (113)..(113)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 70
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
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100 105 110
Xaa Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 71
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (114)..(114)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or val.
<400> 71
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Xaa Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 72
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (115)..(115)
<223> Xaa is Ala, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 72
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Xaa Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 73
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (116)..(116)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 73
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Xaa Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 74
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (117)..(117)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 74
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Xaa Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 75
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (118)..(118)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 75
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Xaa Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 76
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (119)..(119)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 76
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Xaa Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 77
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (120)..(120)
<223> Xaa is Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 77
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
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Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
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115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 78
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (121)..(121)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or val.
<400> 78
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Xaa Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 79
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (122)..(122)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Lys,
Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val.
<400> 79
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu
50 55 60
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
65 70 75 80
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
85 90 95
Leu Gln Lys Ser Ser Ala Gln Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Xaa Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
130 135
<210> 80
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (123)..(123)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Trp, Tyr, or Val.
<400> 80
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr
35 40 45
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290 295 300
Asn Ser
305
<210> 108
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (114)..(114)
<223> Xaa is Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu,
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210 215 220
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Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly
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Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys
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<222> (115)..(115)
<223> Xaa is Ala, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys,
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Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala
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290 295 300
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260 265 270
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290 295 300
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<220>
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245 250 255
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260 265 270
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20
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20
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180 185
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly
1 5
<210> 125
<211> 6
<212> PRT
<213> Murine
<400> 125
Asp Pro Asn Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> Murine
<400> 126
Val Phe Ser Ser Thr Glu Ile
1 5
<210> 127
<211> 16
<212> PRT
<213> Murine
<400> 127
Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> Murine
<400> 128
Leu Gly His Asp Thr
1 5
<210> 129
<211> 6
<212> PRT
<213> Murine
<400> 129
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1 5
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 130
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 131
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Gly Thr Arg Val Leu Val Arg Pro Asp
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 132
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50 55 60
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65 70 75 80
Arg Arg Phe Ser Pro Gln Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg
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100 105 110
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115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu
130
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 133
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35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
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Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
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<211> 305
<212> PRT
<213> Murine
<400> 134
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Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser
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Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
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305
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<213> Murine
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<400> 138
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<400> 139
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<400> 143
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<213> Murine
<400> 144
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<213> Murine
<400> 145
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35 40 45
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Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
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Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
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Arg Leu Trp Ser Ser
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 146
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<213> Murine
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<213> Murine
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<213> Murine
<400> 157
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<213> Murine
<400> 158
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260 265 270
Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr
275 280 285
Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr
290 295 300
Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
305 310 315
<210> 159
<211> 136
<212> PRT
<213> Murine
<400> 159
Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser
1 5 10 15
Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn
20 25 30
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val
35 40 45
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp
50 55 60
Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
100 105 110
Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
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Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
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<211> 173
<212> PRT
<213> Murine
<400> 160
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
85 90 95
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
100 105 110
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
115 120 125
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
130 135 140
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
145 150 155 160
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser
165 170
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<212> PRT
<213> Murine
<400> 161
Cys Ala Ala Leu Asn Thr Gly Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe
1 5 10
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<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Met Gln Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly Ile Leu Trp Val Gln Ile
1 5 10 15
Cys Trp Val Arg Gly Asp Gln Val Glu Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser
20 25 30
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr
35 40 45
Met Arg Ser Val Gln Trp Phe Arg Gln Asn Ser Arg Gly Ser Leu Ile
50 55 60
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys
65 70 75 80
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His Ile Arg
85 90 95
Asp Ala Gln Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser
100 105 110
Ser Asn Thr Gly Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu
115 120 125
Thr Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
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145 150 155 160
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Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile
195 200 205
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Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe
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Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
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Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys
260 265 270
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
275 280 285
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ser Asn Thr Ala Phe Pro Asp
290 295 300
Pro Ala Trp Asn Thr Thr Leu Leu Ser Trp Val Ala Leu Phe Leu Leu
305 310 315 320
Gly Thr Ser Ser Ala Asn Ser Gly Val Val Gln Ser Pro Arg Tyr Ile
325 330 335
Ile Lys Gly Lys Gly Glu Arg Ser Ile Leu Lys Cys Ile Pro Ile Ser
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Gly His Leu Ser Val Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Gln Gly Gln Glu Leu
355 360 365
Lys Phe Phe Ile Gln His Tyr Asp Lys Met Glu Arg Asp Lys Gly Asn
370 375 380
Leu Pro Ser Arg Phe Ser Val Gln Gln Phe Asp Asp Tyr His Ser Glu
385 390 395 400
Met Asn Met Ser Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
405 410 415
Ala Ser Ser Leu Thr Asp Pro Leu Asp Ser Asp Tyr Thr Phe Gly Ser
420 425 430
Gly Thr Arg Leu Leu Val Ile Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro
435 440 445
Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln
450 455 460
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465 470 475 480
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser
485 490 495
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500 505 510
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Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp
530 535 540
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610
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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atgcagagga acctgggagc tgtgctgggg attctgtggg tgcagatttg ctgggtgaga 60
ggggatcagg tggagcagag tccttcagcc ctgagcctcc acgagggaac cgattctgct 120
ctgagatgca attttacgac caccatgagg agtgtgcagt ggttccgaca gaattccagg 180
ggcagcctca tcagtttgtt ctacttggct tcaggaacaa aggagaatgg gaggctaaag 240
tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctgc acatcaggga tgcccagctg 300
gaggactcag gcacttactt ctgtgctgct gactcttcga acacgggtta ccagaacttc 360
tattttggga aaggaacaag tttgactgtc attccaaaca tccagaaccc agaacctgct 420
gtgtaccagt taaaagatcc tcggtctcag gacagcaccc tctgcctgtt caccgacttt 480
gactcccaaa tcaatgtgcc gaaaaccatg gaatctggaa cgttcatcac tgacaaaact 540
gtgctggaca tgaaagctat ggattccaag agcaatgggg ccattgcctg gagcaaccag 600
acaagcttca cctgccaaga tatcttcaaa gagaccaacg ccacctaccc cagttcagac 660
gttccctgtg atgccacgtt gaccgagaaa agctttgaaa cagatatgaa cctgaacttt 720
caaaacctgt cagttatggg actccgaatc ctcctgctga aagtagcggg atttaacctg 780
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gccttccctg accccgcctg gaacaccacc ctgctatctt gggttgctct ctttctcctg 960
ggaacaagtt cagcaaattc tggggttgtc cagtctccaa gatacataat caaaggaaag 1020
ggagaaaggt ccattctaaa atgtattccc atctctggac atctctctgt ggcctggtat 1080
caacagactc aggggcagga actaaagttc ttcattcagc attatgataa aatggagaga 1140
gataaaggaa acctgcccag cagattctca gtccaacagt ttgatgacta tcactctgag 1200
atgaacatga gtgccttgga gctagaggac tctgccgtgt acttctgtgc cagctctctc 1260
acagatccgc tagactccga ctacaccttc ggctcaggga ccaggctttt ggtaatagag 1320
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gagctgagct ggtgggtgaa tggcaaggag gtccacagtg gggtcagcac ggaccctcag 1500
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gaggacaagt ggccagaggg ctcacccaaa cctgtcacac agaacatcag tgcagaggcc 1680
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accatcctct atgagatcct gctagggaaa gccaccctgt atgctgtgct tgtcagtaca 1800
ctggtggtga tggctatggt caaaagaaag aattcatga 1839
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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accaccatga ggagt 15
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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ttggcttcag gaaca 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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tctggacatc tctct 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
cattatgata aaatggag 18
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
gccagctctc tcacagatcc gctagactcc gactacacc 39
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctgc acatcaggga tgcccagctg 300
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<210> 171
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
atgtctaaca ctgccttccc tgaccccgcc tggaacacca ccctgctatc ttgggttgct 60
ctctttctcc tgggaacaag ttcagcaaat tctggggttg tccagtctcc aagatacata 120
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gtggcctggt atcaacagac tcaggggcag gaactaaagt tcttcattca gcattatgat 240
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gccagctctc tcacagatcc gctagactcc gactacacct tcggctcagg gaccaggctt 420
ttggtaata 429
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
atgcagagga acctgggagc tgtgctgggg attctgtggg tgcagatttg ctgggtgaga 60
ggggatcagg tggagcagag tccttcagcc ctgagcctcc acgagggaac cgattctgct 120
ctgagatgca attttacgac caccatgagg agtgtgcagt ggttccgaca gaattccagg 180
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tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctgc acatcaggga tgcccagctg 300
gaggactcag gcacttactt ctgtgctgct gactcttcga acacgggtta ccagaacttc 360
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<210> 173
<211> 951
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
atgtctaaca ctgccttccc tgaccccgcc tggaacacca ccctgctatc ttgggttgct 60
ctctttctcc tgggaacaag ttcagcaaat tctggggttg tccagtctcc aagatacata 120
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gtggcctggt atcaacagac tcaggggcag gaactaaagt tcttcattca gcattatgat 240
aaaatggaga gagataaagg aaacctgccc agcagattct cagtccaaca gtttgatgac 300
tatcactctg agatgaacat gagtgccttg gagctagagg actctgccgt gtacttctgt 360
gccagctctc tcacagatcc gctagactcc gactacacct tcggctcagg gaccaggctt 420
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gggctttcag aggaggacaa gtggccagag ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc 780
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<210> 174
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc 60
ctctgcctgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtgc cgaaaaccat ggaatctgga 120
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gccacctacc ccagttcaga cgttccctgt gatgccacgt tgaccgagaa aagctttgaa 300
acagatatga acctaaactt tcaaaacctg tcagttatgg gactccgaat cctcctgctg 360
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<210> 175
<211> 522
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
gaggatctga gaaatgtgac tccacccaag gtctccttgt ttgagccatc aaaagcagag 60
attgcaaaca aacaaaaggc taccctcgtg tgcttggcca ggggcttctt ccctgaccac 120
gtggagctga gctggtgggt gaatggcaag gaggtccaca gtggggtcag cacggaccct 180
caggcctaca aggagagcaa ttatagctac tgcctgagca gccgcctgag ggtctctgct 240
accttctggc acaatcctcg caaccacttc cgctgccaag tgcagttcca tgggctttca 300
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<210> 176
<211> 1818
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctggc tgcagctgaa ctgtgtgagc 60
agaggcgagc aggtggagca gcgccctcct cacctgagtg tccgggaggg agacagtgcc 120
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ccagaacctg ctgtgtacca gttaaaagat cctcggtctc aggacagcac cctctgcctg 480
ttcaccgact ttgactccca aatcaatgtg ccgaaaacca tggaatctgg aacgttcatc 540
actgacaaaa ctgtgctgga catgaaagct atggattcca agagcaatgg ggccattgcc 600
tggagcaacc agacaagctt cacctgccaa gatatcttca aagagaccaa cgccacctac 660
cccagttcag acgttccctg tgatgccacg ttgaccgaga aaagctttga aacagatatg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagttatg ggactccgaa tcctcctgct gaaagtagcg 780
ggatttaacc tgctcatgac gctgaggctg tggtccagtc gggccaagcg gtccggatcc 840
ggagccacca acttcagcct gctgaagcag gccggcgacg tggaggagaa ccccggcccc 900
atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgcctct tgggaatagg ccctttggag 960
acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 1020
aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 1080
ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 1140
aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 1200
gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gcctgctgag 1260
cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagagg atctgagaaa tgtgactcca 1320
cccaaggtct ccttgtttga gccatcaaaa gcagagattg caaacaaaca aaaggctacc 1380
ctcgtgtgct tggccagggg cttcttccct gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 1440
ggcaaggagg tccacagtgg ggtcagcacg gaccctcagg cctacaagga gagcaattat 1500
agctactgcc tgagcagccg cctgagggtc tctgctacct tctggcacaa tcctcgaaac 1560
cacttccgct gccaagtgca gttccatggg ctttcagagg aggacaagtg gccagagggc 1620
tcacccaaac ctgtcacaca gaacatcagt gcagaggcct ggggccgagc agactgtgga 1680
atcacttcag catcctatca tcagggggtt ctgtctgcaa ccatcctcta tgagatccta 1740
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca gggaacaagc taactttt 48
<210> 180
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
ctgggccacg atact 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
tacaataata agcaactc 18
<210> 182
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
tgtgccagca gtcgggactg ggggcctgct gagcagttct tc 42
<210> 183
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctggc tgcagctgaa ctgtgtgagc 60
agaggcgagc aggtggagca gcgccctcct cacctgagtg tccgggaggg agacagtgcc 120
gttatcacct gcacctacac agaccctaac agttattact tcttctggta caagcaagag 180
ccgggggcaa gtcttcagtt gcttatgaag gttttctcaa gtacggaaat aaacgaagga 240
caaggattca ctgtcctact gaacaagaaa gacaaacgac tctctctgaa cctcacagct 300
gcccatcctg gggactcagc cgcgtacttc tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca 360
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<210> 184
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 184
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acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 120
aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 180
ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 240
aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 300
gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gcctgctgag 360
cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagag 399
<210> 185
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctggc tgcagctgaa ctgtgtgagc 60
agaggcgagc aggtggagca gcgccctcct cacctgagtg tccgggaggg agacagtgcc 120
gttatcacct gcacctacac agaccctaac agttattact tcttctggta caagcaagag 180
ccgggggcaa gtcttcagtt gcttatgaag gttttctcaa gtacggaaat aaacgaagga 240
caaggattca ctgtcctact gaacaagaaa gacaaacgac tctctctgaa cctcacagct 300
gcccatcctg gggactcagc cgcgtacttc tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca 360
gggaacaagc taacttttgg aattggaacc agggtgctgg tcaggccaga catccagaac 420
ccagaacctg ctgtgtacca gttaaaagat cctcggtctc aggacagcac cctctgcctg 480
ttcaccgact ttgactccca aatcaatgtg ccgaaaacca tggaatctgg aacgttcatc 540
actgacaaaa ctgtgctgga catgaaagct atggattcca agagcaatgg ggccattgcc 600
tggagcaacc agacaagctt cacctgccaa gatatcttca aagagaccaa cgccacctac 660
cccagttcag acgttccctg tgatgccacg ttgaccgaga aaagctttga aacagatatg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagttatg ggactccgaa tcctcctgct gaaagtagcg 780
ggatttaacc tgctcatgac gctgaggctg tggtccagt 819
<210> 186
<211> 918
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgcctct tgggaatagg ccctttggag 60
acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 120
aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 180
ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 240
aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 300
gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gcctgctgag 360
cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagagg atctgagaaa tgtgactcca 420
cccaaggtct ccttgtttga gccatcaaaa gcagagattg caaacaaaca aaaggctacc 480
ctcgtgtgct tggccagggg cttcttccct gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
ggcaaggagg tccacagtgg ggtcagcacg gaccctcagg cctacaagga gagcaattat 600
agctactgcc tgagcagccg cctgagggtc tctgctacct tctggcacaa tcctcgaaac 660
cacttccgct gccaagtgca gttccatggg ctttcagagg aggacaagtg gccagagggc 720
tcacccaaac ctgtcacaca gaacatcagt gcagaggcct ggggccgagc agactgtgga 780
atcacttcag catcctatca tcagggggtt ctgtctgcaa ccatcctcta tgagatccta 840
ctggggaagg ccaccctata tgctgtgctg gtcagtggcc tggtgctgat ggccatggtc 900
aagaaaaaaa attcctga 918
<210> 187
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc 60
ctctgcctgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtgc cgaaaaccat ggaatctgga 120
acgttcatca ctgacaaaac tgtgctggac atgaaagcta tggattccaa gagcaatggg 180
gccattgcct ggagcaacca gacaagcttc acctgccaag atatcttcaa agagaccaac 240
gccacctacc ccagttcaga cgttccctgt gatgccacgt tgaccgagaa aagctttgaa 300
acagatatga acctaaactt tcaaaacctg tcagttatgg gactccgaat cctcctgctg 360
aaagtagcgg gatttaacct gctcatgacg ctgaggctgt ggtccagt 408
<210> 188
<211> 519
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
gatctgagaa atgtgactcc acccaaggtc tccttgtttg agccatcaaa agcagagatt 60
gcaaacaaac aaaaggctac cctcgtgtgc ttggccaggg gcttcttccc tgaccacgtg 120
gagctgagct ggtgggtgaa tggcaaggag gtccacagtg gggtcagcac ggaccctcag 180
gcctacaagg agagcaatta tagctactgc ctgagcagcc gcctgagggt ctctgctacc 240
ttctggcaca atcctcgaaa ccacttccgc tgccaagtgc agttccatgg gctttcagag 300
gaggacaagt ggccagaggg ctcacccaaa cctgtcacac agaacatcag tgcagaggcc 360
tggggccgag cagactgtgg aatcacttca gcatcctatc atcagggggt tctgtctgca 420
accatcctct atgagatcct actggggaag gccaccctat atgctgtgct ggtcagtggc 480
ctggtgctga tggccatggt caagaaaaaa aattcctga 519
<210> 189
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 189
aatgatatgt ttgactat 18
<210> 190
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
gtacgctcaa atgtggataa g 21
<210> 191
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
tgcgcagcag gtgacagtgg aggcagcaat tacaaactga cattt 45
<210> 192
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
aatagccaca actac 15
<210> 193
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
tcatatggtg ctggcaac 18
<210> 194
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
tgtgccagcg cgagctgggg gggctatgct gagcagttct tc 42
<210> 195
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
atgactggct tcctgaaggc cttgctgttg gttctgtgcc tgcggccaga atggataaag 60
agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 120
gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 180
tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 240
gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca 300
ctgcacatca cagcctccca gcctgaagac acagcagtgt acctctgcgc agcaggtgac 360
agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca 420
aac 423
<210> 196
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
atgggctcca ggctctttct ggtcttgagc ctcctgtgta caaaacacat ggaggctgca 60
gtcacccaaa gccctagaaa caaggtgaca gtaacaggag gaaacgtgac attgagctgt 120
cgccagacta atagccacaa ctacatgtac tggtatcggc aggacactgg gcatgggctg 180
aggctgatcc attactcata tggtgctggc aaccttcaaa taggagatgt ccctgatggg 240
tacaaggcca ccagaacaac gcaagaagac ttcttcctcc tgctggaatt ggcttctccc 300
tctcagacat ctttgtactt ctgtgccagc gcgagctggg ggggctatgc tgagcagttc 360
ttcggaccag ggacacgact caccgtccta gag 393
<210> 197
<211> 831
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
atgactggct tcctgaaggc cttgctgttg gttctgtgcc tgcggccaga atggataaag 60
agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 120
gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 180
tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 240
gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca 300
ctgcacatca cagcctccca gcctgaagac acagcagtgt acctctgcgc agcaggtgac 360
agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca 420
aacatccaga acccagaacc tgctgtgtac cagttaaaag atcctcggtc tcaggacagc 480
accctctgcc tgttcaccga ctttgactcc caaatcaatg tgccgaaaac catggaatct 540
ggaacgttca tcactgacaa aactgtgctg gacatgaaag ctatggattc caagagcaat 600
ggggccattg cctggagcaa ccagacaagc ttcacctgcc aagatatctt caaagagacc 660
aacgccacct accccagttc agacgttccc tgtgatgcca cgttgaccga gaaaagcttt 720
gaaacagata tgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtta tgggactccg aatcctcctg 780
ctgaaagtag cgggatttaa cctgctcatg acgctgaggc tgtggtccag t 831
<210> 198
<211> 912
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
atgggctcca ggctctttct ggtcttgagc ctcctgtgta caaaacacat ggaggctgca 60
gtcacccaaa gccctagaaa caaggtgaca gtaacaggag gaaacgtgac attgagctgt 120
cgccagacta atagccacaa ctacatgtac tggtatcggc aggacactgg gcatgggctg 180
aggctgatcc attactcata tggtgctggc aaccttcaaa taggagatgt ccctgatggg 240
tacaaggcca ccagaacaac gcaagaagac ttcttcctcc tgctggaatt ggcttctccc 300
tctcagacat ctttgtactt ctgtgccagc gcgagctggg ggggctatgc tgagcagttc 360
ttcggaccag ggacacgact caccgtccta gaggatctga gaaatgtgac tccacccaag 420
gtctccttgt ttgagccatc aaaagcagag attgcaaaca aacaaaaggc taccctcgtg 480
tgcttggcca ggggcttctt ccctgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatggcaag 540
gaggtccaca gtggggtcag cacggaccct caggcctaca aggagagcaa ttatagctac 600
tgcctgagca gccgcctgag ggtctctgct accttctggc acaatcctcg aaaccacttc 660
cgctgccaag tgcagttcca tgggctttca gaggaggaca agtggccaga gggctcaccc 720
aaacctgtca cacagaacat cagtgcagag gcctggggcc gagcagactg tggaatcact 780
tcagcatcct atcatcaggg ggttctgtct gcaaccatcc tctatgagat cctactgggg 840
aaggccaccc tatatgctgt gctggtcagt ggcctggtgc tgatggccat ggtcaagaaa 900
aaaaattcct ga 912
<210> 199
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc 60
ctctgcctgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtgc cgaaaaccat ggaatctgga 120
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<210> 200
<211> 519
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
gatctgagaa atgtgactcc acccaaggtc tccttgtttg agccatcaaa agcagagatt 60
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tggggccgag cagactgtgg aatcacttca gcatcctatc atcagggggt tctgtctgca 420
accatcctct atgagatcct actggggaag gccaccctat atgctgtgct ggtcagtggc 480
ctggtgctga tggccatggt caagaaaaaa aattcctga 519
<210> 201
<211> 605
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
Met Lys Thr Val Thr Gly Pro Leu Phe Leu Cys Phe Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asn Cys Val Ser Arg Gly Glu Gln Val Glu Gln Arg Pro Pro His Leu
20 25 30
Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Thr Cys Thr Tyr Thr Asp
35 40 45
Pro Asn Ser Tyr Tyr Phe Phe Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Ser
50 55 60
Leu Gln Leu Leu Met Lys Val Phe Ser Ser Thr Glu Ile Asn Glu Gly
65 70 75 80
Gln Gly Phe Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys Arg Leu Ser Leu
85 90 95
Asn Leu Thr Ala Ala His Pro Gly Asp Ser Ala Ala Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Ile
115 120 125
Gly Thr Arg Val Leu Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala
130 135 140
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu
145 150 155 160
Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser
165 170 175
Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp
180 185 190
Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr
195 200 205
Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp
210 215 220
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu
275 280 285
Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Cys Arg
290 295 300
Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ile Gly Pro Leu Glu
305 310 315 320
Thr Ala Val Phe Gln Thr Pro Asn Tyr His Val Thr Gln Val Gly Asn
325 330 335
Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His Asp Thr Met Tyr
340 345 350
Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys Ile Met Phe Ser Tyr
355 360 365
Asn Asn Lys Gln Leu Ile Val Asn Glu Thr Val Pro Arg Arg Phe Ser
370 375 380
Pro Gln Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg Ile Lys Ser Val
385 390 395 400
Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Arg Asp Trp
405 410 415
Gly Pro Ala Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
420 425 430
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro
435 440 445
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
450 455 460
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
485 490 495
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
500 505 510
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
515 520 525
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
530 535 540
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
545 550 555 560
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
565 570 575
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
580 585 590
Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
595 600 605
<210> 202
<211> 1824
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
atgactggct tcctgaaggc cttgctgttg gttctgtgcc tgcggccaga atggataaag 60
agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 120
gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 180
tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 240
gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca 300
ctgcacatca cagcctccca gcctgaagac acagcagtgt acctctgcgc agcaggtgac 360
agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca 420
aacatccaga acccagaacc tgctgtgtac cagttaaaag atcctcggtc tcaggacagc 480
accctctgcc tgttcaccga ctttgactcc caaatcaatg tgccgaaaac catggaatct 540
ggaacgttca tcactgacaa aactgtgctg gacatgaaag ctatggattc caagagcaat 600
ggggccattg cctggagcaa ccagacaagc ttcacctgcc aagatatctt caaagagacc 660
aacgccacct accccagttc agacgttccc tgtgatgcca cgttgaccga gaaaagcttt 720
gaaacagata tgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtta tgggactccg aatcctcctg 780
ctgaaagtag cgggatttaa cctgctcatg acgctgaggc tgtggtccag tcgggccaag 840
cggtccggat ccggagccac caacttcagc ctgctgaagc aggccggcga cgtggaggag 900
aaccccggcc ccatgggctc caggctcttt ctggtcttga gcctcctgtg tacaaaacac 960
atggaggctg cagtcaccca aagccctaga aacaaggtga cagtaacagg aggaaacgtg 1020
acattgagct gtcgccagac taatagccac aactacatgt actggtatcg gcaggacact 1080
gggcatgggc tgaggctgat ccattactca tatggtgctg gcaaccttca aataggagat 1140
gtccctgatg ggtacaaggc caccagaaca acgcaagaag acttcttcct cctgctggaa 1200
ttggcttctc cctctcagac atctttgtac ttctgtgcca gcgcgagctg ggggggctat 1260
gctgagcagt tcttcggacc agggacacga ctcaccgtcc tagaggatct gagaaatgtg 1320
actccaccca aggtctcctt gtttgagcca tcaaaagcag agattgcaaa caaacaaaag 1380
gctaccctcg tgtgcttggc caggggcttc ttccctgacc acgtggagct gagctggtgg 1440
gtgaatggca aggaggtcca cagtggggtc agcacggacc ctcaggccta caaggagagc 1500
aattatagct actgcctgag cagccgcctg agggtctctg ctaccttctg gcacaatcct 1560
cgaaaccact tccgctgcca agtgcagttc catgggcttt cagaggagga caagtggcca 1620
gagggctcac ccaaacctgt cacacagaac atcagtgcag aggcctgggg ccgagcagac 1680
tgtggaatca cttcagcatc ctatcatcag ggggttctgt ctgcaaccat cctctatgag 1740
atcctactgg ggaaggccac cctatatgct gtgctggtca gtggcctggt gctgatggcc 1800
atggtcaaga aaaaaaattc ctga 1824
<210> 203
<211> 607
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
Met Thr Gly Phe Leu Lys Ala Leu Leu Leu Val Leu Cys Leu Arg Pro
1 5 10 15
Glu Trp Ile Lys Ser Gln Gln Lys Thr Gly Gly Gln Gln Val Lys Gln
20 25 30
Ser Ser Pro Ser Leu Thr Val Gln Glu Gly Gly Ile Leu Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Glu Asn Asp Met Phe Asp Tyr Phe Ala Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Asp Asn Ser Pro Thr Leu Leu Ile Ser Val Arg Ser Asn Val
65 70 75 80
Asp Lys Arg Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Gly
85 90 95
Lys His Phe Ser Leu His Ile Thr Ala Ser Gln Pro Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Leu Cys Ala Ala Gly Asp Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu
115 120 125
Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu Leu Thr Val Thr Pro Asn Ile Gln Asn
130 135 140
Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser
145 150 155 160
Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys
165 170 175
Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
180 185 190
Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln
195 200 205
Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr
210 215 220
Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe
225 230 235 240
Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu
245 250 255
Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu
260 265 270
Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
275 280 285
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
290 295 300
Met Gly Ser Arg Leu Phe Leu Val Leu Ser Leu Leu Cys Thr Lys His
305 310 315 320
Met Glu Ala Ala Val Thr Gln Ser Pro Arg Asn Lys Val Thr Val Thr
325 330 335
Gly Gly Asn Val Thr Leu Ser Cys Arg Gln Thr Asn Ser His Asn Tyr
340 345 350
Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Thr Gly His Gly Leu Arg Leu Ile His
355 360 365
Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Asn Leu Gln Ile Gly Asp Val Pro Asp Gly
370 375 380
Tyr Lys Ala Thr Arg Thr Thr Gln Glu Asp Phe Phe Leu Leu Leu Glu
385 390 395 400
Leu Ala Ser Pro Ser Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Ser
405 410 415
Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
420 425 430
Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe
435 440 445
Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val
450 455 460
Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
465 470 475 480
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala
485 490 495
Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val
500 505 510
Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val
515 520 525
Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro
530 535 540
Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp
545 550 555 560
Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr
565 570 575
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
580 585 590
Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
595 600 605
<210> 204
<211> 16
<212> PRT
<213> Murine
<400> 204
Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> Murine
<400> 205
Cys Ala Ser Ala Ser Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> Murine
<400> 206
Cys Thr Cys Ser Ala Asp Arg Gly Ala Glu Thr Leu Tyr Phe
1 5 10
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Wherein X is alanine, arginine, asparagine, asparatic acid,
cysteine, glutamic acid, glutamine, histidine, isoleucine,
leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine,
threonine, tryptophan, tyrosine, or valine
<400> 207
Cys Ala Ala Asp Ser Ser Asn Thr Xaa Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 208
<211> 133
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (116)..(116)
<223> Wherein X is alanine, arginine, asparagine, asparatic acid,
cysteine, glutamic acid, glutamine, histidine, isoleucine,
leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine,
threonine, tryptophan, tyrosine, or valine
<400> 208
Met Gln Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly Ile Leu Trp Val Gln Ile
1 5 10 15
Cys Trp Val Arg Gly Asp Gln Val Glu Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser
20 25 30
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr
35 40 45
Met Arg Ser Val Gln Trp Phe Arg Gln Asn Ser Arg Gly Ser Leu Ile
50 55 60
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys
65 70 75 80
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His Ile Arg
85 90 95
Asp Ala Gln Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser
100 105 110
Ser Asn Thr Xaa Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu
115 120 125
Thr Val Ile Pro Asn
130
<210> 209
<211> 269
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (116)..(116)
<223> Wherein X is alanine, arginine, asparagine, asparatic acid,
cysteine, glutamic acid, glutamine, histidine, isoleucine,
leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine,
threonine, tryptophan, tyrosine, or valine
<400> 209
Met Gln Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly Ile Leu Trp Val Gln Ile
1 5 10 15
Cys Trp Val Arg Gly Asp Gln Val Glu Gln Ser Pro Ser Ala Leu Ser
20 25 30
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Asp Ala Gln Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser
100 105 110
Ser Asn Thr Xaa Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu
115 120 125
Thr Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn
180 185 190
Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile
195 200 205
Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp
210 215 220
Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe
225 230 235 240
Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
245 250 255
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
Claims (23)
- (a) VVVGADGVGK(서열번호 2)를 포함하거나 또는 (b) VVVGAVGVGK(서열번호 33) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)로 이루어지는 돌연변이 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는, 단리되거나 정제된 T 세포 수용체(TCR).
- 제 1 항에 있어서,
HLA-A11 분자의 맥락에서 제시된 돌연변이 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 상보성 결정 영역(CDR)1, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR2, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR3, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR2, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR3;
(b) 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR1, 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR2, 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR3, 서열번호 128의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR1, 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR2, 및 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR3;
(c) 서열번호 137의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR1, 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR2, 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR3, 서열번호 140의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR1, 서열번호 141의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR2, 및 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR3;
(d) 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR2, 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는α쇄 CDR3, 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR2, 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR3; 또는
(e) 서열번호 149의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR1, 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 CDR2, 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는α쇄 CDR3, 서열번호 152의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR1, 서열번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR2, 및 서열번호 154의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 CDR3
을 포함하는, 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 가변 영역 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 가변 영역;
(b) 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 가변 영역 및 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 가변 영역;
(c) 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 가변 영역 및 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 가변 영역;
(d) 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 가변 영역 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 가변 영역; 또는
(e) 서열번호 208의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 가변 영역 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 가변 영역
을 포함하는, 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역;
(b) 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역 및 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역;
(c) 서열번호 147의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역 및 서열번호 148의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역; 또는
(d) 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 불변 영역 및 서열번호 160의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄 불변 영역
을 추가로 포함하는, 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄;
(b) 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 및 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄;
(c) 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄;
(d) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄; 또는
(e) 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 α쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 β쇄
를 포함하는, 단리되거나 정제된 TCR. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
VVVGADGVGK(서열번호 2)를 포함하는 돌연변이 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
VVVGAVGVGK(서열번호 33) 또는 VVGAVGVGK(서열번호 35)로 이루어지는 돌연변이 에피토프에 대한 항원 특이성을 갖는 TCR. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 TCR의 기능성 부분을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드로서,
이때 기능성 부분이 다음을 포함하는 폴리펩티드:
(i) (a) 서열번호 3 내지 5, (b) 서열번호 6 내지 8, 또는 (c) 서열번호 3 내지 8의 아미노산 서열;
(ii) (a) 서열번호 125 내지 127, (b) 서열번호 128 내지 130, 또는 (c) 서열번호 125 내지 130의 아미노산 서열;
(iii) (a) 서열번호 137 내지 139, (b) 서열번호 140 내지 142, 또는 (c) 서열번호 137 내지 142의 아미노산 서열;
(iv) (a) 서열번호 149 내지 151, (b) 서열번호 152 내지 154, 또는 (c) 서열번호 149 내지 154의 아미노산 서열; 또는
(v) (a) 서열번호 149, 150 및 207, (b) 서열번호 152 내지 154, 또는 (c) 서열번호 149, 150, 207 및 152 내지 154의 아미노산 서열. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 TCR의 기능성 부분을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드로서,
이때 기능성 부분이 다음을 포함하는 폴리펩티드:
(i) (a) 서열번호 9, (b) 서열번호 10, 또는 (c) 서열번호 9 및 10 둘 다의 아미노산 서열;
(ii) (a) 서열번호 131, (b) 서열번호 132, 또는 (c) 서열번호 131 및 132 둘 다의 아미노산 서열;
(iii) (a) 서열번호 143, (b) 서열번호 144, 또는 (c) 서열번호 143 및 144 둘 다의 아미노산 서열;
(iv) (a) 서열번호 155, (b) 서열번호 156, 또는 (c) 서열번호 155 및 156 둘 다의 아미노산 서열; 또는
(v) (a) 서열번호 208, (b) 서열번호 156, 또는 (c) 서열번호 208 및 156 둘 다의 아미노산 서열. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 TCR의 기능성 부분을 포함하는 단리되거나 정제된 폴리펩티드로서,
이때 기능성 부분이 다음을 포함하는 폴리펩티드:
(i) (a) 서열번호 11, (b) 서열번호 12, 또는 (c) 서열번호 11 및 12 둘 다의 아미노산 서열;
(ii) (a) 서열번호 133, (b) 서열번호 134, 또는 (c) 서열번호 133 및 134 둘 다의 아미노산 서열;
(iii) (a) 서열번호 145, (b) 서열번호 146, 또는 (c) 서열번호 145 및 146 둘 다의 아미노산 서열;
(iv) (a) 서열번호 157, (b) 서열번호 158, 또는 (c) 서열번호 157 및 158 둘 다의 아미노산 서열; 또는
(v) (a) 서열번호 209, (b) 서열번호 158, 또는 (c) 서열번호 209 및 158 둘 다의 아미노산 서열. - 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 1개 이상 포함하는, 단리되거나 정제된 단백질.
- 제 12 항에 있어서,
(a) 서열번호 3 내지 5의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 6 내지 8의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(b) 서열번호 125 내지 127의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 128 내지 130의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(c) 서열번호 137 내지 139의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 140 내지 142의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(d) 서열번호 149 내지 151의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 152 내지 154의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는
(e) 서열번호 149, 150 및 207의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 152 내지 154의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는, 단리되거나 정제된 단백질. - 제 13 항에 있어서,
(a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(b) 서열번호 131의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(c) 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 144의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(d) 서열번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는
(e) 서열번호 208의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 156의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는, 단리되거나 정제된 단백질. - 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(b) 서열번호 133의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(c) 서열번호 145의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄;
(d) 서열번호 157의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄; 또는
(e) 서열번호 209의 아미노산 서열을 포함하는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드 쇄
를 포함하는, 단리되거나 정제된 단백질. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드 또는 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리되거나 정제된 핵산,
- 제 16 항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제 17 항의 재조합 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 제 18 항에 있어서,
인간 세포인 숙주 세포. - 제 18 항 또는 제 19 항에 따른 숙주 세포를 1개 이상 포함하는 세포 집단.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드, 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 단백질, 제 16 항에 따른 핵산, 제 17 항에 따른 재조합 발현 벡터, 제 18 항 또는 제 19 항에 따른 숙주 세포, 또는 제 20 항에 따른 세포 집단, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물에서 암의 검출, 치료 또는 예방에 사용하기 위한, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 또는 약학 조성물. - 제 22 항에 있어서,
암이 췌장암, 대장암, 폐암, 자궁내막암, 난소암 또는 전립선암인, TCR, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체 또는 그의 항원 결합부, 또는 약학 조성물.
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