JP2021104044A - 抗突然変異kras t細胞受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2014年11月26日出願の米国仮特許出願第62/084,654号及び2015年6月5日出願の米国仮特許出願第62/171,321号(それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
本明細書と同時提出され、且つ、以下の通り識別されるコンピューター可読のヌクレオチド/アミノ酸の配列表が、参照により、本明細書にその全体が組み込まれる:2015年11月20日付ファイル名「722261_ST25.txt」、231,164バイトのASCII(テキスト)ファイル1件。
ある種のがんは、特に、がんが転移性で切除不能になった場合、治療選択肢が非常に限られる場合がある。例えば、手術、化学療法、及び放射線療法等の治療の進歩にもかかわらず、例えば膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、子宮内膜がん、卵巣がん及び前立腺がん等の多くのがんの予後は、不良な場合がある。従って、がんに対するさらなる治療について、満たされていないニーズがある。
本発明の一実施形態は、突然変異エピトープに対し抗原特異性を有する、単離又は精製されたT細胞受容体(TCR)であって、突然変異エピトープが、(a)VVVGADGVGK(配列番号2)を含むか、又は(b)VVVGAVGVGK(配列番号33)若しくはVVGAVGVGK(配列番号35)から成る、TCRを提供する。
カーステン・ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ(KRAS)(GTPase KRas、V−Ki−Ras2カーステン・ラット肉腫ウイルスがん遺伝子、又はKRAS2とも呼ばれる)は、低分子量GTPaseスーパーファミリーのメンバーである。KRASの2つの転写産物変異体:KRAS変異体A及びKRAS変異体Bが存在する。以降、「KRAS」(突然変異型又は非突然変異型)への言及は、別段の指定がない限り、変異型A及び変異型Bの両方を指す。特定の理論又はメカニズムには縛られないが、KRASは、突然変異した場合、多くのヒトがんの発がんにおいて、初期に、シグナル伝達に関与すると考えられている。単一のアミノ酸置換が突然変異を活性化し得る。活性化されると、突然変異KRASはグアノシン−5’−三リン酸(GTP)に結合し、GTPをグアノシン5’−二リン酸(GDP)に変換する。突然変異KRASタンパク質産物は、構成的に活性化され得る。突然変異KRASタンパク質は、例えば、膵臓がん(例、膵臓上皮がん(pancreatic carcinoma))、結腸直腸がん、肺がん(例、肺
腺がん)、子宮内膜がん、卵巣がん(例、上皮性卵巣がん)及び前立腺がん等の様々なヒトのがんのいずれかにおいても発現し得る。
又は(b)標的細胞が関係性の無いペプチドを発現するように、関係性の無いペプチドをコードするヌクレオチド配列が導入された抗原陰性HLA−A11+標的細胞と共培養した、TCRを発現するT細胞、或いは(ii)(a)同濃度の突然変異標的ペプチドでパルスした抗原陰性HLA−A11+標的細胞又は(b)標的細胞が突然変異標的を発現するように、突然変異標的をコードするヌクレオチド配列が導入された抗原陰性HLA−A11+標的細胞と共培養した、非形質導入T細胞(例、TCRを発現しないで、PBMCに由来する)であり得る。IFN−γ分泌は、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)等の、当該技術分野で公知の方法により測定され得る。
G12D TCRα鎖のCDR1、配列番号150のアミノ酸配列を含む抗KRAS
G12D TCRα鎖のCDR2、配列番号151のアミノ酸配列を含む抗KRAS G12D TCRα鎖のCDR3を含む第1のポリペプチド鎖、並びに、配列番号152のアミノ酸配列を含む抗KRAS G12D TCRβ鎖のCDR1、配列番号153のアミノ酸配列を含む抗KRAS G12D TCRβ鎖のCDR2、及び配列番号154のアミノ酸配列を含む抗KRAS G12D TCRβ鎖のCDR3を含む第2のポリペプチド鎖を含む。これに関して、本発明のTCRは、配列番号3〜8;125〜130;137〜142;及び149〜154から成る群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つ以上を含み得る。好ましくは、TCRは、配列番号3〜5;配列番号6〜8;配列番号125〜127;配列番号128〜130;配列番号137〜139;配列番号140〜142;配列番号149〜151;又は配列番号152〜154のアミノ酸配列を含む。特に好ましい実施形態においては、TCRは、(a)配列番号3〜8の全て;(b)配列番号125〜130の全て;(c)配列番号137〜142の全て;(d)配列番号149〜154の全てのアミノ酸配列を含む。
148(β鎖の定常領域)の両方のアミノ酸配列を含むβ鎖;若しくは配列番号143、144、147、及び148の全てのアミノ酸配列;又は(d)配列番号155(α鎖の可変領域)及び配列番号159(α鎖の定常領域)の両方のアミノ酸配列を含むα鎖;配列番号156(β鎖の可変領域)及び配列番号160(β鎖の定常領域)の両方のアミノ酸配列を含むβ鎖;若しくは配列番号155、156、159、及び160の全てのアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、本発明のTCRは、(a)配列番号9、10、13、及び14の全て;(b)配列番号131、132、135、及び136の全て;(c)配列番号143、144、147、及び148の全て;又は(d)配列番号155、156、159、及び160の全てのアミノ酸配列を含む。
及び207、70〜80及び208、並びに94〜104及び209のいずれか1つの、それぞれ、置換CDR3α、α鎖の可変領域、又は全長α鎖のアミノ酸配列;(ii)配列番号57〜69、81〜93、及び105〜117のいずれか1つの、それぞれ、置換CDR3β、β鎖の可変領域、又は全長β鎖のアミノ酸配列;又は(iii)(ii)のアミノ酸配列のいずれか1つと組み合わされた(i)のアミノ酸配列のいずれか1つとの対を含む、置換TCR、ポリペプチド、又はタンパク質である。
おいては、配列番号57〜69の置換CDR3βのアミノ酸配列の各々は、配列番号8の天然の非置換CDR3βのアミノ酸配列を含まない。
施形態においては、配列番号81〜93の置換可変領域β鎖のアミノ酸配列の各々は、配列番号10の天然の非置換可変領域β鎖のアミノ酸配列を含まない。
ては、配列番号105〜117の置換全長β鎖のアミノ酸配列の各々は、配列番号12の天然の非置換全長β鎖のアミノ酸配列を含まない。
、機能的部分は、例えば、親TCRの、約10%、25%、30%、50%、68%、80%、90%、95%又はそれ以上を含み得る。
常領域)、配列番号136(β鎖の定常領域)、配列番号147(α鎖の定常領域)、配列番号148(β鎖の定常領域)、配列番号159(α鎖の定常領域)、配列番号160(β鎖の定常領域)、配列番号13及び14の両方、配列番号135及び136の両方、配列番号147及び148の両方、又は配列番号159及び160の両方のアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、ポリペプチドは、配列番号13及び14の両方、配列番号135及び136の両方、配列番号147及び148の両方、又は配列番号159及び160の両方のアミノ酸配列を含む。
しくは、ポリペプチドは、配列番号11及び12の両方、配列番号133及び134の両方、配列番号145及び146の両方、配列番号157及び158の両方、又は配列番号209及び158の両方のアミノ酸配列を含む。
及び158の両方、又は配列番号209及び158の両方のアミノ酸配列を含む単一のポリペプチド鎖を含む場合、又はタンパク質の第1及び/又は第2のポリペプチド鎖(複数可)が他のアミノ酸配列(例、免疫グロブリン又はその一部をコードするアミノ酸配列)を更に含む場合、本発明のタンパク質は、融合タンパク質であり得る。これに関して、本発明は、少なくとも1つの他のポリペプチドとともに、本明細書に記載される本発明のポリペプチドの少なくとも1つを含む融合タンパク質も提供する。他のポリペプチドは、融合タンパク質の個別のポリペプチド(separate polypeptide)として存在し得るか、又は本明細書に記載の本発明のポリペプチドの1つとインフレーム(タンデム)で発現するポリペプチドとして存在し得る。他のポリペプチドは、免疫グロブリン、CD3、CD4、CD8、MHC分子、CD1分子(例、CD1a、CD1b、CD1c、CD1dなど)を含むが、これらに限定されない、任意のペプチド性若しくはタンパク質性分子又はそれら一部をコードし得る。
の部分は、抗体の、重鎖、軽鎖、重鎖若しくは軽鎖の可変領域若しくは定常領域、単鎖可変断片(scFv)、又はFc、Fab若しくはF(ab)2’断片等であり得る。抗体のポリペプチド鎖、又はその部分は、組換え抗体の、分離したポリペプチドとして存在し得る。或いは、抗体のポリペプチド鎖、又はその部分は、本発明のポリペプチドとインフレーム(タンデム)に発現するポリペプチドとして存在し得る。抗体のポリペプチド、又はその部分は、本明細書に記載の抗体及び抗体断片のいずれかを含む、任意の抗体又は任意の抗体断片のポリペプチドであり得る。
ド、及びタンパク質は、合成、組換え、単離及び/又は精製をされたものであり得る。
et al.(上記)を参照。例えば、核酸は、天然に存在するヌクレオチド、又は、分子の生物学的安定性を増加させるように、又はハイブリダイゼーションの際に形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計された多様な修飾ヌクレオチド(例、ホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチド)を用いて、化学的に合成され得る。核酸を生成するために用いられ得る修飾ヌクレオチドの例としては、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、5−クロロウラシル、5−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4−アセチルシトシン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−D−ガラクトシルキューオシン(beta−D−galactosylqueosine)、イノシン、N6−イソペンテニルアデニン、1−メチルグアニン、1−メチルイノシン、2,2−ジメチルグアニン、2−メチルアデニン、2−メチルグアニン、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N6−置換アデニン、7−メチルグアニン、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、β−D−マンノシルキューオシン(beta−D−mannosylqueosine)、5’−メトキシカルボキシメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、ワイブトキソシン(wybutoxosine)、シュードウラシル(pseudouracil)、キューオシン(queosine)、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、3−(3−アミノ−3−N−2−カルボキシプロピル)ウラシル及び2,6−ジアミノプリンが挙げられるが、これらに限定されない。
或いは、本発明の核酸の1つ以上が、Macromolecular Resources(Fort Collins,CO)及びSynthegen(Houston,TX)等の企業から購入され得る。
12D TCRβ鎖);若しくは配列番号17及び18の両方;(b)配列番号172(全長の抗KRAS G12D TCRα鎖);配列番号173(全長の抗KRAS G12D TCRβ鎖);若しくは配列番号172及び173の両方;(c)配列番号185(全長の抗KRAS G12V TCRα鎖);配列番号186(全長の抗KRAS G12V TCRβ鎖);若しくは配列番号185及び186の両方;又は(d)配列番号197(全長の抗KRAS G12V TCRα鎖);配列番号198(全長の抗KRAS G12V TCRβ鎖);若しくは配列番号197及び198の両方のヌクレオチド配列を含み得る。好ましくは、核酸は、配列番号17及び18の両方;配列番号172及び173の両方;配列番号185及び186の両方;又は配列番号197及び198の両方のヌクレオチド配列を含む。
0の全て;配列番号22〜27及び19〜20の全て;配列番号164〜169の全て;配列番号170及び171の両方;配列番号172及び173の両方;配列番号164〜169及び174〜175の全て;配列番号170〜171及び174〜175の全て;配列番号177〜182の全て;配列番号183〜184の両方;配列番号185〜186の両方;配列番号177〜182及び187〜188の全て;配列番号183〜184及び187〜188の全て;配列番号189〜194の全て;配列番号195〜196の両方;配列番号197〜198の両方;配列番号189〜194及び199〜200の全て;又は配列番号195〜196及び199〜200の全てのヌクレオチド配列を含む核酸は、マウスTCRをコードする。
変されたオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドコンストラクトを意味し、この場合、コンストラクトは、mRNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、ベクターは、細胞内でmRNA、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを発現させるのに十分な条件下で細胞と接触させられる。本発明のベクターは、全体としては天然には存在しない。しかし、該ベクターの一部は天然に存在し得る。本発明の組換え発現ベクターは、DNA及びRNA(一本鎖又は二本鎖であり得、合成されるか、又は一部が天然のソースから得られ得、天然、非天然又は改変されたヌクレオチドを含有し得る)を含む(がこれらに限定されない)、任意のタイプのヌクレオチドを含み得る。組換え発現ベクターは、天然に存在するヌクレオチド間結合、天然に存在しないヌクレオチド間結合、又は両方のタイプの結合を含み得る。好ましくは、天然に存在しない又は改変されたヌクレオチド又はヌクレオチド間結合は、ベクターの転写や複製を妨害しない。
オチド配列に相補的であるか、又はハイブリダイズするヌクレオチド配列に作動可能に結合した天然の、又は非天然のプロモーターを含み得る。プロモーターの選択(例、強力なプロモーター、弱いプロモーター、誘導プロモーター、組織特異的プロモーター及び発生特異的(developmental−specific)プロモーター)は、当業者の通常の技術の範囲内である。同様に、ヌクレオチド配列をプロモーターと組み合わせることも、当業者の技術の範囲内である。プロモーターは、非ウイルスプロモーター、又はウイルスプロモーター(例、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、SV40プロモーター、RSVプロモーター、及びマウス幹細胞ウイルス長鎖末端反復配列(long−terminal repeat)において見受けられるプロモーター)であり得る。
のTCRの機能的部分に対し、任意のレベルの親和性又は結合活性を有し得る。望ましくは、抗体は、他のペプチド又はタンパク質と交差反応性が最小限であるように、本発明のTCRの機能的部分に対し特異的である。
et al.,(上記)参照)。同様に、ジスルフィド安定化可変領域断片(dsFv)は、組換えDNA技術によって調製され得る。しかしながら、本発明の抗体断片は、これらの例示的な抗体断片のタイプに限定されない。
TCR材料が1つ以上の細胞の場合、細胞数)は、被験者又は動物において、適切な期間にわたって治療的又は予防的応答(例)をもたらすのに十分であるべきである。例えば、本発明のTCR材料の用量は、がん抗原(例、突然変異KRAS)と結合するのに、又は、投与時から約2時間以上、例、12〜24時間以上という期間でがんを検出、治療若しくは予防するのに十分でなければならない。特定の実施形態においては、期間は、もっと長くなり得る。用量は、特定の本発明のTCR材料の有効性、及び動物(例、ヒト)の状態と、治療する動物(例、ヒト)の体重とによって決定される。
KRAS)に特異的に結合すると考えられ、その結果、TCR(又は関連する本発明のポリペプチド又はタンパク質)が、細胞に発現すると、突然変異標的(例、突然変異KRAS)を発現する標的細胞に対する免疫反応を調節することができる。これに関して、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療又は予防の方法であって、本明細書に記載の医薬組成物、TCR、ポリペプチド、若しくはタンパク質のいずれか、本明細書に記載のTCR、ポリペプチド、タンパク質のいずれかをコードするヌクレオチド配列を含む、任意の核酸又は組換え発現ベクター、又は本明細書に記載のTCR、ポリペプチド若しくはタンパク質のいずれかをコードする組換えベクターを含む任意の宿主細胞又は細胞集団を、哺乳動物におけるがんを治療又は予防するのに有効な量で、哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
己である。
本実施例は、マウス抗KRAS7−16 G12D 10マー TCRの単離を実例で示す。
KRASミニ遺伝子(23マーの配列番号118をコードする)(COS/A11/WT)又は(b)G12Dミニ遺伝子(23マーの配列番号119をコードする)(COS/A11/G12D)をコードするベクターでトランスフェクションしたCOS7/A11細胞に対する反応性について試験した。インターフェロン(IFN)−γを測定した。結果を表2A(パルスした標的細胞)及び表2B(トランスフェクションした標的細胞)に示す。表2A及び2Bに示す通り、HLA−A11拘束性マウスT細胞は、KRAS G12Dペプチド(配列番号2)に対して反応性であった。
本実施例は、配列番号11を含むTCRα鎖及び配列番号12を含むTCRβ鎖を発現するよう形質導入したPBLが、HLA−A11+/G12D 10マー+の標的に対して反応性であることを実証する。
列番号33)、(c)WT KRAS 10マーペプチド(配列番号30)、若しくは(d)ペプチドなし(なし)でパルスした、HLA−A11を発現するT2/A11+(表4A)若しくはCOS7/A11+(表4B)の細胞;又は(ii)(a)G12Dミニ遺伝子(23マーの配列番号119をコードする)(COS/A11/G12D)、(b)G12Vミニ遺伝子(23マーの配列番号120をコードする)(COS/A11/G12V)、(c)WT KRASミニ遺伝子(23マーの配列番号118コードする)(COS7/A11/WT)で形質導入したCOS7/A11細胞、若しくは(d)細胞なし(培地のみ)(表4C)に対する反応性についてスクリーニングした。IFN−γ分泌を測定した。結果を表4A〜Cに示す。表4A〜Cにおいて、太字のIFN−γ分泌値は、反応性を示したTCRα鎖及びβ鎖の対を示し、下線付き太字のIFN−γ分泌値は、最良の反応性を示したTCRα鎖及びβ鎖の対を示す。表4A〜Cに示す通り、マウスTCRα鎖TRAV12N−3*01(配列番号11)及びマウスTCRβ鎖TRBV4*01(配列番号12)を発現するよう共形質導入したPBLは、G12D 10マーでパルスしたHLA−A11発現COS7細胞又はG12Dトランスフェクタントの標的細胞に対し反応性を示した。
本実施例は、配列番号11を含むTCRα鎖及び配列番号12を含むTCRβ鎖で共形質導入したPBLが、HLA−A11+/G12D+の膵臓腫瘍細胞株FA6−2/A11に対して反応性であることを実証する。
本実施例は、TCRα鎖TRAV12N−3*01(配列番号11)及びTCRβ鎖TRBV4*01(配列番号12)をコードするレトロウイルスベクターで形質導入したPBLが、KRAS G12D 10マーペプチド(配列番号2)でパルスしたCOS7/A11細胞に対し、反応性を示すことを実証する。
G12D 9マーペプチド(配列番号124)、KRAS G12V 10マーペプチド(配列番号33)、又はWT KRAS 10マーペプチド(配列番号30)でパルスしたCOS7/A11細胞と共培養した。IFN−γ分泌を測定した。結果を表6に示す。表6に示す通り、TCRα鎖TRAV12N−3*01(配列番号11)及びTCRβ鎖TRBV4*01(配列番号12)を発現するよう形質導入したヒトPBLは、KRAS G12D 10マーペプチド(配列番号2)でパルスしたCOS7/A11細胞に対し反応性を示した。
本実施例は、TCRα鎖TRAV12N−3*01(配列番号11)及びTCRβ鎖TRBV4*01(配列番号12)をコードするレトロウイルスベクターで形質導入したPBLが、HLA−A11を発現する膵臓腫瘍株FA6−2/A11に対し、反応性を示すことを実証する。
本実施例は、マウス抗KRAS7−16 G12V 10マーTCRの単離を実例で示す。
本実施例は、(i)配列番号133を含むTCRα鎖及び配列番号134を含むTCRβ鎖、又は(ii)配列番号145を含むTCRα鎖及び配列番号146を含むTCRβを発現するよう形質導入したPBLが、HLA−A11+/G12V 10マー+の標的に対して反応性であることを実証する。
)マウスTCRα鎖TRAV19*01(配列番号145)及びマウスTCRβ鎖TRBV13−1*02(配列番号146)又は(ii)マウスTCRα鎖TRAV3−3*01(配列番号133)及びマウスTCRβ鎖TRBV4*01(配列番号134)の両方を発現するよう共形質導入したPBLが、G12V 10マーでパルスしたHLA−A11発現COS7細胞又はG12Vトランスフェクタント標的細胞に対する反応性を示したが、コントロールのペプチド又はコントロールのトランスフェクタントにはそうではなかった。
本実施例は、TRAV3−3*01/TRBV4*01マウス抗KRAS G12V TCR(配列番号133及び134)が、TRAV19*01/TRBV13−1*02マウス抗KRAS G12V TCR(配列番号145及び146)と比較して、パルスした標的ペプチドに対し、より高い親和性を有することを実証する。
)でパルスしたCos7/A11細胞と共培養した。IFN−γ分泌を測定した。
本実施例は、TRAV3−3*01/TRBV4*01マウス抗KRAS G12V TCR(配列番号133及び134)が、HLA−A11+KRAS G12V+の膵臓腫瘍細胞株を認識することを実証する。
本実施例は、TRAV3−3*01/BV4*01マウス抗KRAS G12V TCR(配列番号133及び134)についての、IFN−γ産生と、突然変異KRAS発現との間の相関を実証する。
本実施例は、TRAV3−3*01/BV4*01マウス抗KRAS G12V TCR(配列番号133及び134)が、(i)CD4の存在下且つCD8の非存在下、又は(ii)CD8の存在下且つCD4の非存在下のいずれでも、突然変異KRASを認識することを実証する。
G12V TCR(配列番号133及び134)は、結合活性が非常に高い、標的の認識をもたらす。
本実施例は、マウス抗KRAS7−16 G12D 10マーTCRの単離を実例で示す。
KRASミニ遺伝子(23マーの配列番号118をコードする)(COS/A11/WT)、(b)G12Dミニ遺伝子(23マーの配列番号119をコードする)(COS/A11/G12D)、又は(c)(b)G12Vミニ遺伝子(23マーの配列番号120をコードする)(COS/A11/G12D)をコードするベクターでトランスフェクションしたCOS7/A11細胞に対する反応性について試験した。インターフェロン(IFN)−γを測定した。
本実施例は、配列番号157を含むTCRα鎖及び配列番号158を含むTCRβ鎖を発現するよう形質導入したPBLが、HLA−A11+/G12D 10マー+の標的に対して反応性であることを実証する。
膵臓腫瘍株に対する反応性についてスクリーニングした。表19に、各膵臓腫瘍細胞株に発現するKRAS突然変異を示す。IFN−γ分泌を測定した。
本実施例は、TRAV4−4*01(1)/TRBV12−2*01マウス抗KRAS
G12D TCR(配列番号157及び158)について、IFN−γ産生と、突然変異KRAS発現との間の相関を実証する。
たPBLによって分泌されたIFN−γ量を表13に示す。TRAV4−4*01(1)/TRBV12−2*01マウス抗KRAS G12D TCR(配列番号157及び158)の(標的細胞との培養に際してのIFN−γ分泌に関する)反応性は、KRAS G12D mRNAのコピー数と相関していた。
本実施例は、TRAV4−4/DV10*01/BV12−2*01マウス抗KRAS
G12D TCR(配列番号157及び158)が、TRAV12N−3*01/BV4*01マウス抗KRAS G12D TCR(配列番号11及び12)と比較して、パルスした標的ペプチドに対し、より高い親和性を有することを実証する。
本実施例は、TRAV4−4/DV10*01/BV12−2*01マウス抗KRAS
G12D TCR(配列番号157及び158)が、TRAV12N−3*01/BV4*01マウス抗KRAS G12D TCR(配列番号11及び12)と比較して、G12D+の膵臓腫瘍細胞株に対し、高い親和性を有することを実証する。
本実施例は、突然変異KRASを発現するがんの患者に、突然変異KRASを認識するマウスTCRをコードするベクターで形質導入したPBLを投与する、第I相/II相の研究を実例で示す。
・HLA−A11+の、突然変異KRAS発現腫瘍(免疫組織化学による測定で);
・放射性ヨウ素不応性がん;及び
・陽電子放射断層撮影(PET)陽性の腫瘍又は過去6ヶ月以内における腫瘍の進行の証明。
本実施例は、ヒトのがんにおけるKRAS突然変異の頻度を実例で示す。
本実施例は、TRAV4−4/DV10*01/BV12−2*01 TCRのCDR3α領域におけるグリシン残基の置換が、野生型TRAV4−4/DV10*01/BV12−2*01 TCRと比較して、抗KRAS反応性の増強をもたらすことを実証する。
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