SA517381608B1 - مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر - Google Patents

مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر Download PDF

Info

Publication number
SA517381608B1
SA517381608B1 SA517381608A SA517381608A SA517381608B1 SA 517381608 B1 SA517381608 B1 SA 517381608B1 SA 517381608 A SA517381608 A SA 517381608A SA 517381608 A SA517381608 A SA 517381608A SA 517381608 B1 SA517381608 B1 SA 517381608B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
leu
sequence
ser
thr
val
Prior art date
Application number
SA517381608A
Other languages
English (en)
Inventor
سي يانج جاميس
يو زهيا
جيه وانج كيونج
Original Assignee
ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز filed Critical ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز
Publication of SA517381608B1 publication Critical patent/SA517381608B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/54—Pancreas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001154—Enzymes
    • A61K39/001164—GTPases, e.g. Ras or Rho
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464454—Enzymes
    • A61K39/464464—GTPases, e.g. Ras or Rho
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y306/00—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5748—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving oncogenic proteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مستقبل الخلايا T المعزول أو المنقى T cell receptor (TCR) الذي يتسم بنوعية مولدة للضد للقمة اللاصقة antigenic specificity المحظورة بـHLA-A11 لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما restricted epitope of mutated Kirsten rat sarcoma جرذ Kirsten مطفر (KRAS) (KRAS7-16)، نظير جين ورمي فيروسي viral oncogene homolog RAS (V-Ras) لورم أرومي عصبي Oncogene Homolog (NRAS)، أو نظير جين ورمي لفيروسي لساركوما Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog جرذ Harvey (HRAS). يتم أيضًا توفير بولي ببتيدات polypeptides وبروتينات ذات صلة بذلك، كما أحماض نووية nucleic acids ذات صلة بذلك، نواقل تعبير ناتجة عن عودة الارتباط الجيني recombinant expression vectors ، خلايا عائلة host cells ، مجموعات خلايا، وتركيبات صيدلانية. يتم أيضًا الكشف عن طرق للكشف عن وجود سرطان cancer في كائن ثديي mammal وطرق لعلاج أو الوقاية من السرطان cancer في كائن ثديي mammal.

Description

مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر ‎Cell Receptors Specific for Mutated Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene‏ 1 ‎Homolog‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يمكن ألا يوجد خيارات علاج كثيرة لبعض أنواع السرطان ‎cancer‏ على وجه التحديد عندما يصبح السرطان تقيليًا ‎metastatic‏ وغير قابل للاستتصال ‎unresectable‏ على الرغم من التطورات في طرق العلاج مثل؛ على سبيل المثال؛ الجراحة ‎surgery‏ ؛ العلاج الكيميائي ‎chemotherapy 5‏ ؛ والعلاج بالإشعاع ‎radiation therapy‏ » يمكن أن يكون التكهن بمآل العديد من أنواع السرطان؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ أنواع سرطان البنكرياس 080018812 القولون والمستقيم ‎colorectal‏ ؛ الرئة ‎lung‏ « بطانة الرحم ‎endometrial‏ « المبيض ‎ovarian‏ ‏» والبروستاتا ‎prostate‏ ضعيقًا. وفقًا لذلك؛ هناك حاجة ملحة إلى طرق علاج إضافية للسرطان ‎cancer‏ . 0 تكشف البراءة الأمريكية رقم 1-7709002[ب ؛ عن قمة لاصقة ‎add)‏ لاصقة) ‎epitope(s)‏ ‎CTL‏ +0008 بشرية تعكس طفرة نقطية نوعية ‎specific point mutation‏ في الجين الورمى ‎oncogene K-ras‏ عند الرامزة ‎codon‏ 12 وببتيد ‎peptide‏ 1167-10 متداخل [أي؛ 5- ‎lly [(Aspl2)ras14‏ تبين أنها ترتبط ‎HLA-A‏ وتعرض قدرة وظيفية نوعية لتوسيع سلائف ‎CD8+ CTL specific functional capacity for expansion‏ المبرمجة في الجسم الحي ‎.in-vivo—primed CD8+ CTL precursors 5‏ تكشف البراءة البربطانية رقم 122328680« عن ببتيد قادر على تحفيز استجابات محددة للخلايا التائية سامة للخلايا ‎(CD 8+) cytotoxic T cell‏ يشتمل على 8 إلى 10 أحماض أمينية ‎acid‏ 800100 من بروتين طليعة الجين الورمى ‎p21 ras proto-oncogene‏ بما فى ذلك الموضع 12؛ 13 أو 61 حيث تم استبدال حمض أميني في الموضع الأخير ويكشف عن أن هذه
الببتيدات يمكن استخدامها كلقاحات للسرطان ‎cancer vaccines‏ وفي تركيبات للعلاج المضاد للسرطان ‎.anti-cancer treatment‏ يكشف الطلب الدولي رقم 2008/089053 - 12 « عن ‎WIA‏ بشرية؛ خاصة الخلايا التائية البشرية؛ تشتمل على مستقبل ‎Wa‏ تائية فأري ‎(TCR) 1 Cell Receptor‏ يتسم بنوعية مولدة للضد للأحماض الأمينية 162-154 من 90100 بالإضافة إلى البولي ببتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية ‎nucleic acids‏ ؛ ناقلات التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني ‎recombinant expression vectors‏ « الخلايا العائلة ‎host cells‏ ؛ مجموعات الخلاياء الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ؛ أو الشدف الرابطة ‎Algal‏ الضد منه ذات الصلة ‎antigen‏ ‎binding fragments thereof‏ ؛ يتم كذلك توفير مترافقات؛ وتركيبات صيدلانية. 0 الوصف العام للاختراع يتم توجيه الاختراع الحالي إلى ‎TCRs‏ ضد ‎RAS‏ مطفرة تستهدف ‎KRAS G12V‏ أو 6120 مقدمة في سياق 811/-8ا1. تتيح ‎TORS‏ المطالب بحمايتها علاج المرضى الذين يعبرون عن ‎HLA-ATLL‏ الذين يتعذر علاجهم باستخدام ‎TCRs‏ التي تستهدف ‎KRAS G12V‏ 4 612 المقدمة في سياق جزيئات ‎HLA‏ الأخرى مثل؛ على سبيل ‎«Jill‏ جزيئات ‎HLA-A2‏ وحمايا 5 835 التي تم تعليمها في وثائق الفن السابق. ونظرًا لأن ‎HLA-ATL‏ عبارة عن ‎A‏ منتشر للغاية؛ فإن ‎TORS‏ المطالب بحمايتها توسع بشكل كبير عدد المرضى الذين يمكن علاجهم عن طريق نقل الخلايا بالتبني. يوفر نموذج من الاختراع مستقبل ‎T WA‏ معزول أو منقى ‎isolated or purified 1 cell‏ ‎(TCR) (TCR)receptor‏ يتسم بنوعية مولدة للضد لقمة لاصقة مطفرة»؛ ‎dad‏ لاصقة مطفرة 0 0 تشتمل على ‎VWVGADGVGK‏ (هوبة المتوالية رقم: 2) أو (ب) تتكون من ‎VWGAVGVGK‏ ‏(هوية المتوالية رقم: 33( أو ‎Ls) VWGAVGVGK‏ المتوالية رقم: 35). يوفر الاختراع كذلك بولي ببتيدات ‎polypeptides‏ ويروتينات ذات صلة بذلك؛ كما أحماض نووية ذات صلة بذلك؛ نواقل تعبير ناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ خلايا عائلة؛ مجموعات ‎OA‏ ‏وتركيبات صيدلانية تتعلق ‎ay TCR.‏ للاختراع.
يتم كذلك توفير طرق للكشف عن وجود سرطان في كائن ثديي ‎cancer in a mammal‏ وطرق لعلاج أو الوقاية من السرطان في كائن ثديي من خلال الاختراع. الوصف التفصيلي: نظير جين ورمي فيروسي لساركوما ‎sarcoma viral oncogene homolog‏ جرذ ‎Kirsten‏ ‎(KRAS) 5‏ يشار إليه أيضًا باسم ‎«GTPase KRas‏ جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ ‎Kirsten‏ وهو ‎(V-Ki—Ras2‏ أو ‎(KRAS2‏ هو عضو من طائفة ‎GTPase‏ الصغير. هناك اثنتان من الصور المتغيرة النسخية من ‎:KRAS‏ الصورة المتغيرة ‎A‏ من ‎KRAS‏ والصورة المتغيرة 8 من 45»ا. فيما بعد؛ تشير الإشارات إلى "85>" (مطفر أو غير مطفر ‎mutated or‏ ‎(unmutated‏ إلى كل من الصورة المتغيرة ‎A‏ والصورة المتغيرة 8؛ ما لم يحدد خلاف ذلك. دون 0 الارتباط بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد ‎caf‏ عندما يكون مطفرًا؛ يمكن أن يشترك ‎KRAS‏ في الانتقال العارض للإشارة مبكرًا في تكوين الجين الورمي بالعديد من أنواع السرطان التي تصيب البشر. يمكن أن ينشط استبدال مفرد للحمض الأميني التطفير. عند تنشيطه؛ يرتبط ‎KRAS‏ ‏المطفر بجوانوزين -5'-تراي فوسفات 1816م908005176-5-01005 ‎(GTP)‏ ويحول ‎GTP‏ ‏إلى جوانوزين 5'-داي فوسفات 53-01000500816 ‎(GDP) guanosine‏ يمكن تنشيط منتج _بروتين ‎KRAS‏ المطفر بشكل تكويني. يمكن التعبير عن بروتين ‎KRAS‏ المطفر في أي من مجموعة متنوعة من أنواع السرطان التي تصيب البشر مثل؛ على سبيل المثال» سرطان البنتكرياس ‎Je) pancreatic‏ سبيل المثال» سرطانة البنكرياس ‎pancreatic carcinoma‏ (¢ القولون والمستقيم» الرئة ‎Je)‏ سبيل المثال» سرطانة غدية في الرئة ‎«(lung adenocarcinoma‏ بطانة الرحم ‎endometrial‏ ؛ المبيض ‎ovarian‏ (على سبيل المثال؛ سرطان المبيض الظهاري ‎«(epithelial ovarian cancer 0‏ وسرطان البروستاتا ‎.prostate cancers‏ يوفر نموذج من الاختراع ‎TCR‏ معزول أو منقى يتسم بنوعية مولدة للضد ل ‎KRAS‏ البشري المطفر (فيما يلي؛ "4485 المطفر). فيما ‎cans‏ تشير الإشارات إلى ‎Lad "TOR‏ إلى أجزاء وظيفية وصور متغيرة وظيفية من ‎(TCR‏ ما لم يحدد خلاف ذلك. يمكن أن يكون لدى ‎TCR‏ ‏الابتكاري نوعية مولدة للضد لأي بروتين ‎KRAS‏ مطفرء بولي ببتيد ‎polypeptide‏ أو ببتيد 5 080008. في نموذج من الاختراع؛ يتسم ‎TCR‏ بنوعية مولدة للضد لبروتين ‎KRAS‏ مطفر
يشتمل على أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 1 32؛ 122؛ أو 3. تناظر متواليات الحمض الأميني ‎acid‏ 801100 لبروتين الصورة المتغيرة ‎A‏ من ‎KRAS‏ ‏المطفر ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 1 و32 بصفة عامة المواضع 189-1 متوالية الحمض الأميني لبروتين الصورة المتغيرة ‎A‏ من ‎KRAS‏ غير المطفر وغير المعالج ‎(WT) unmutated wild-type 5‏ ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 29 باستثناء أنه في هويات المتواليات أرقام: 1 و32؛ جليسين ‎glycine‏ عند الموضع 12 يكون بها استبدال بحمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ أو فالين ‎valine‏ ؛ على الترتيب. تناظر متواليات الحمض الأميني لبروتين الصورة المتغيرة 8 من ‎KRAS‏ المطفر ذات كل من هوبات المتواليات أرقام: 122 و123 بصفة عامة المواضع 188-1 من متوالية الحمض الأميني لبروتين الصورة المتغيرة 8 من ‎KRAS‏ غير 0 المطفر ‎WT‏ ذات هوية المتوالية رقم: 121 باستثناء أنه في هويات المتواليات أرقام: 122 و123؛ جليسين ‎glycine‏ عند الموضع 12 يكون بها استبدال بحمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ أو فالين ‎valine‏ ؛ على الترتيب. في نموذج مفضل من الاختراع؛ يتسم ‎TOR‏ بنوعية مولدة للضد لببتيد ‎KRAST-16‏ مطفر يشتمل على أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ ‎sequence‏ ذات ‎VVVGADGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 2)؛ أو ‎VWVGAVGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 33). تناظر متواليات الحمض الأميني لببتيد ‎KRAS peptide amino acid‏ المطفر ذات هويات المتواليات أرقام: 2 و33 بصفة عامة المواضع 10-1 من متوالية الحمض الأميني لببتيد ‎KRAST-16‏ غير مطفر و1//ا ذات هوية المتوالية رقم: 30 باستثناء أنه في هويات المتواليات أرقام: 2 و33؛ جليسين عند الموضع 6 يكون بها استبدال بحمض أسبارتيك أو فالين» على الترتيب. في نموذج من ‎ghia)‏ يتسم ‎TCR‏ بنوعية مولدة للضد لببتيد ‎KRAS8-‏ ‏0 16 مطفر يشتمل على أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ذات ‎VWGADGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 34( أو ‎VVGAVGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 35). تناظر متواليات الحمض الأميني لببتيد ‎KRAS‏ المطفر ذات هويات المتواليات أرقام: 34 و35 بصفة عامة المواضع 9-1 من متوالية الحمض الأميني لببتيد ‎KRASS-16‏ غير مطفر و1//ا ذات هوية المتوالية رقم: 31 باستثناء أنه في هويات المتواليات أرقام: 34 و35؛ جليسين عند الموضع 5 يكون بها استبدال 5 بحمض أسبارتيك أو فالين؛ على الترتيب. في نموذج مفضل؛ يتسم ‎TOR‏ بنوعية مولدة للضد لقمة لاصقة ‎KRAS]‏ مطفرء القمة اللاصقة ل4/85») المطفر (أ) تشتمل على ‎VWGADGVGK‏
(هوية المتوالية رقم: 2) أو (ب) تتكون من ‎disp) VWVGAVGVGK‏ المتوالية رقم: 33) أو 14 (هوية المتوالية رقم: 35). في نموذج مفضل على ‎day‏ الخصوص»؛ يتسم ‎TCR‏ بنوعية مولدة للضد لقمة لاصقة ل4885! مطفر تشتمل على ‎VWGADGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 2). في نموذج مفضل آخرء يتسم ‎TOR‏ بنوعية مولدة للضد لقمة لاصقة ‎KRAS‏ ‏5 مطفر تتكون من ‎VWWGAVGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 33) أو ‎VWGAVGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 35). يشار إلى متواليات الحمض الأميني ‎KRASI‏ المطفر ‎VVVGAVGVGK‏ ‏(هوية المتوالية رقم: 33) 5 ‎VVGAVGVGK‏ (هوية المتوالية رقم: 35) أيضًا في الوثيقة الحالية باسم "/6121© 6885ا.” يشار إلى متواليات الحمض الأميني ‎KRAST‏ المطفر 14 (هوية المتوالية رقم: 2( 5 ‎Liga) VVGADGVGK‏ المتوالية رقم: 34) أيضًا 0 في الوثيقة الحالية "6120 ‎".KRAS‏ ‏توجد القمة اللاصقة لمتواليات الحمض الأميني ل4485ا المطفر الموصوفة في الوثيقة الحالية ‎Lad‏ في اثنين من الجينات الورمية المطفرة الأخرى في سرطان يصيب البشرء نظير جين ورمي فيروسي ‎RAS (V-Ras)‏ لورم أرومي عصبي ‎(NRAS)‏ ونظير جين ورمي لفيروسي لساركوما جرذ ‎.(HRAS) Harvey‏ تحتوي متواليات الحمض الأميني ل ‎NRAS‏ بشري مطفر 5 ‎HRAS‏ ‏5 بشري مطفر على مطفر متواليات قمة لاصقة ‎KRASI‏ بشري والموصوفة في الوثيقة الحالية. ‎dg‏ ‏لذلك» في نموذج من الاختراع» تتسم ‎TORS‏ الابتكارية بنوعية مولدة للضد ل485ال١‏ 5 ‎HRAS‏ ‏بشري مطفر. يشار إلى ‎KRAS‏ البشري المطفرء ‎NRAS‏ البشري المطفرء و1485 البشري المطفر بشكل مجمع في الوثيقة الحالية ‎aul‏ "الهدف (الأهداف) المطفر ‎".mutated target(s)‏ في نموذج من الاختراع» تكون ‎TORS‏ الابتكارية قادرة على التعرف على الهدف المطفرء على ‎dos 20‏ المثال» ‎KRAS‏ المطفر؛ بطريقة تعتمد على الفئة | لمعقد توافق نسيجي رئيسي ‎Major‏ ‎٠ (MHC)histocompatibility complex‏ يعني مصطلح "طريقة تعتمد على الفئة ‎١‏ ل ‎MHC‏ ‏على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ أن ‎TCR‏ يظهر استجابة مناعية عند الارتباط بالهدف المطفر؛ على سبيل المثال؛ ‎KRAS‏ المطفر. ضمن سياق جزيء ‎MHC‏ من الفئة ا. يمكن أن يكون جزيء ‎MHC‏ من الفئة | أي جزيء ‎MHC‏ من الفئة ‎١‏ معروف في الفن؛ على سبيل المثال؛
جزيئات ‎HLA-A‏ في نموذج مفضل من الاختراع؛ يتسم ‎TCR‏ بنوعية مولدة للضد لقمة لاصقة مطفرة؛ مقدمة في سياق الجزيء ‎HLA-ALT‏ ‏توفر 10145 وفقًا للاختراع العديد من المزاياء التي تتضمن عند التعبير عنها من خلال الخلايا المستخدمة لنقل الخلايا المأخوذ به. يتم التعبير عن ‎KRAS‏ المطفرء ‎NRAS‏ المطفرء و ‎HRAS‏ ‏5 المطفر من خلال الخلايا السرطائية ولا يتم التعبير عنه من خلال الخلايا الطبيعية غير السرطانية. دون الارتباط بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أنه ‎TCRs‏ الابتكارية تستهدف على نحو مفيد تدمير الخلايا السرطانية مع تقليل أو القضاء على تدمير الخلايا الطبيعية غير السرطانية؛ مما يقلل» على سبيل المثال؛ من خلال الحد من أو القضاء على السمية. علاوة على ‎edd‏ يمكن أن تعالج 10545 الابتكارية؛ على نحو مفيد؛ بنجاح أو تقي من واحد أو أكثر من أنواع السرطان 0 موجبة ‎KRAS‏ المطفرء أنواع السرطان موجبة ‎NRAS‏ المطفر» وأنواع السرطان موجبة ‎HRAS‏ ‏المطفر التي لا تستجيب إلى الأنواع الأخرى من العلاج مثل؛ على سبيل المثال؛ العلاج الكيميائي؛ الجراحة؛ أو الإشعاع. بالإضافة إلى ‎cell‏ يمكن أن توفر ‎TCRs‏ الابتكارية تعرف كبير على رغابة واحد أو أكثر من ‎KRAS‏ المطفرء ‎NRAS‏ المطفرء 5 ‎HRAS‏ المطفرء والتي يمكن أن توفر القدرة على التعرف على خلايا الورم غير المعالجة (على سبيل المثال؛ ‎WIA‏ الورم التي لم تعالج بإنترفيرون ‎cy—(IFN) interferon‏ المنقول إليها عدوى ناقل ‎sadn‏ واحد أو كل من ‎KRAS‏ المطفر 5 ‎(HLA-AL1‏ المطلق عليه نبضات ببتيد 7-16 ‎KRAS8-16 4 KRAS‏ المطفرء أو توليفة مما سبق). العبارة 'نوعية مولدة للضد"؛ على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يعني أن ‎TOR‏ يمكن أن يتربط نوعيًا ب ويتعرف مناعيًا على الهدف المطفرء على سبيل ‎KRAS (Jal‏ المطفر؛ برغابة 0 عالية. على سبيل المثال» يمكن اعتبار أن ‎TCR‏ له 'نوعية مولدة للضد" للهدف المطفر إن الخلايا آ التي تعبر عن ‎TCR‏ أفرزت على الأقل نحو 200 بيكو جم/ ملليلتر أو ‎AST‏ (على سبيل المثال. 200 بيكو جم/ ملليلتر أو أكثر. 300 بيكو جم/ ملليلتر أو ‎«ST‏ 400 بيكو جم/ ملليلتر أو أكثرء 500 بيكو ‎fan‏ ملليلتر أو ‎«SST‏ 600 بيكو ‎fan‏ ملليلتر أو أكثرء؛ 700 بيكو جم/ ملليلتر أو ‎«ST‏ 1000 بيكو ‎fan‏ ملليلتر أو أكثر؛ 5.000 بيكو ‎fan‏ ملليلتر أو أكثر» 7.000 5 بيكو جم/ ملليلتر أو ‎«ST‏ 10.000 بيكو جم/ ملليلتر أو ‎5ST‏ « 20.000 بيكو جم/ ملليلتر أو
أكثر؛ أو نطاق يتحدد من خلال أي اثنتين من القيم السابقة) من ‎IFN=y‏ عند الزراعة المشتركة مع (أ) الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد المطلق عليها نبضات تركيز منخفض من الببتيد المستهدف المطفر (على سبيل المثال؛ نحو 0.05 نانو جم/ ملليلتر إلى نحو 5 نانو جم/ ملليلتر» 0.05 نانو جم/ ملليلترء 0.1 نانو ‎fan‏ ملليلترء 0.5 نانو ‎fan‏ ملليلترء 1 نانو جم/ ملليلترء 5 نانو جم/ ملليلترء أو نطاق يتحدد من خلال أي اثنتين من القيم السابقة) أو (ب) الخلايا المستهدفة +1 ‎HLA-AT‏ سالبة مولد الضد حيث تم إدخال متوالية نيوكليوتيد ‎hin‏ الهدف المطفر بحيث الخلية المستهدفة تعبر عن الهدف المطفر. يمكن أن تفرز الخلايا التي تعبر عن ‎TCRs‏ الابتكارية أيضًا ,لاا عند الزراعة المشتركة مع ‎DAY‏ المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد المطلق عليها نبضات تركيزات أعلى من الببتيد المستهدف المطفر.
0 بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اعتبار أن ‎TCR‏ له 'نوعية مولدة للضد” للهدف المطفر إن الخلايا ‎T‏ التي تعبر عن ‎TCR‏ أفرزت الضعف على الأقل من ‎IFN=y‏ عند الزراعة المشتركة مع (أ) الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد المطلق عليها نبضات تركيز منخفض من الببتيد المستهدف المطفر أو (ب) الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد حيث تم إدخال متوالية نيوكليوتيد تشفّر الهدف المطفر بحيث تعبر الخلية المستهدفة عن الهدف المطفر
5 مقارنة بمقدار ‎IFN-y‏ الذي يتم التعبير ‎die‏ من خلال مجموعة مقارنة سالبة. يمكن أن تكون مجموعة المقارنة السالبة؛ على سبيل المثال؛ (1) ‎T WAN‏ التي تعبر عن ‎(TCR‏ المزروعة بشكل مشترك مع )1( الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد ‎glad)‏ عليها نبضات نفس التركيز من ببتيد غير ذات صلة ‎lo)‏ سبيل المثال؛ ببتيد آخر له متوالية مختلفة عن الببتيد المستهدف المطفر) أو (ب) الخلايا المستهدفة ‎HLA-A T+‏ سالبة مولد الضد حيث تم إدخال
متوالية نيوكليوتيد تشفّر الببتيد غير ذات الصلة بحيث تعبر الخلية المستهدفة عن الببتيد غير ذات الصلة؛ أو (2) ‎T DAY‏ غير المنقولة عرضيًا (على سبيل المثال؛ المشتقة من ‎PBMC‏ التي لا تعبر عن ‎(TCR‏ المزروعة بشكل مشترك مع (أ) الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد المطلق عليها نبضات نفس تركيز الببتيد المستهدف المطفر أو (ب) الخلايا المستهدفة ‎HLA-ALL+‏ سالبة مولد الضد حيث تم إدخال متوالية نيوكليوتيد ‎nucleotide ei‏
‎sequence encoding 5‏ الهدف المطفر بحيث تعبر الخلية المستهدفة عن الهدف المطفر
‎target‏ 01018160. يمكن قياس إفراز ‎IFN-y‏ من خلال طرق معروفة في الفن مثل؛ على سبيل المثال؛ اختبار الامتزاز المناعي المتصل بالإنزيم ‎enzyme-linked immunosorbent‏ ‎.(ELISA) assay‏ بدلا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اعتبار أن ‎TCR‏ له 'نوعية مولدة ‎"acall‏ للهدف المطفر إذا كان على الأقل ضعف أعداد الخلايا ‎T‏ التي تعبر عن ‎TCR‏ أفرزت ‎IFN=y‏ عند الزراعة المشتركة مع (أ) الخلايا المستهدفة ‎HLA-AT T+‏ سالبة مولد الضد المطلق عليها نبضات تركيز منخفض من الببتيد المستهدف المطفر أو (ب) الخلايا المستهدفة +11/-118 سالبة مولد الضد حيث تم إدخال متوالية نيوكليوتيد ‎jal‏ الهدف المطفر بحيث تعبر الخلية المستهدفة عن الهدف المطفر مقارنة بأعداد مجموعة المقارنة السالبة الخلايا آ التي أفرزت ‎JFN-y‏ يمكن وصف 0 تركيز الببتيد ومجموعة المقارنة السالبة كما في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع. ‎(Sa‏ قياس أعداد الخلايا التي تفرز ‎IFNy‏ من خلال طرق معروفة في ‎Gill‏ مثل؛ على سبيل المثال» ‎ELISPOT‏ ‏يوفر الاختراع ‎TOR‏ يشتمل على اثنين من بولي ببتيدات (أي؛ سلاسل بولي ببتيد)؛ مثل سلسلة ألفا ‎(a)‏ ل ‎(TCR‏ سلسلة بيتا ‎(TCR YB)‏ سلسلة جاما (0)ل ‎(TCR‏ سلسلة ‎ly‏ (5) ل ‎«TCR‏ أو 5 توليفة مما سبق. يمكن أن تشتمل بولي ببتيدات ل ‎TOR‏ الابتكاري على أي متوالية حمض أميني؛ شربطة أن يتسم ‎TOR‏ بنوعية مولدة للضد للهدف المطفرء على سبيل المثال» ‎KRAS‏ المطفر. في نموذج من الاختراع» يشتمل ‎TOR‏ على اثنتين من سلاسل بولي ببتيد؛ تشتمل كل منها على منطقة متغايرة تشتمل على منطقة تحديد تمامية ‎((CDR)1‏ 0052؛ و0053 ل 105. في نموذج من الاختراع» يشتمل ‎TCR‏ على: (أ) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على 60141 تشتمل 0 على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 3 ‎CDRI1)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل ‎KRAS‏ ‏00 )؛ ‎CDR2‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 4 ‎CDR2)‏ ‏لسلسلة ألفا مضادة ‎CDR3 5 «(KRAS G12D1‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 5 ‎CDR3)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل6120 ‎((KRAS‏ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على ‎CDR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 6 ‎CDR1)‏ لسلسلة 5 بيتا مضادة ل6120© ‎CDR2 ((KRAS‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات ‎dsp‏ المتوالية
رقم: 7 (6052 لسلسلة بيتا مضادة ل6120 485»))؛ 5 ‎CDR3‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 8 ‎CDR3)‏ لسلسلة بيتا مضادة 6120© 6485)!)؛ (ب) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على 0041 لسلسلة ألفا مضادة ‎KRAS G12V TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: ¢125 00142 لسلسلة ألفا مضادة ل ‎KRAS‏ ‎G12V TCR 5‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 126 ‎CDR3‏
لسلسلة ‎Wl‏ مضادة ‎KRAS G12V TCRI‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 127؛ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا مضادة ‎KRAS J‏ ‎G12V TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: ¢128 ‎CDR2‏ ‏لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS 6121/ TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية
0 المتوالية رقم: ¢129 و6043 لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS G12V TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 130؛ (ج) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على 00851 لسلسلة ‎Wl‏ مضادة ‎KRAS G12V TCRI‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 137 ‎CDR2‏ لسلسلة ‎Wl‏ مضادة ‎KRAS G12V TCRI‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 138 00143 لسلسلة ألفا مضادة ل /6121 ‎KRAS‏
‎TCR 5‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 139؛ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على 6011 لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS 6121/ TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: ¢140 ‎CDR2‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS GI2V‏ ‎TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 141 و6043 لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS G12V TCR‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات ‎dag‏ المتوالية رقم:
‏0 142؛ أو (د) سلسلة بولي ببتيد أولى على 00141 لسلسلة ‎lll‏ مضادة ‎KRAS G12DJ‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 149« 0042 لسلسلة ألفا مضادة ‎KRAS 6120‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 150 ‎CDR3‏ ‏لسلسلة ألفا مضادة ل61200© ‎KRAS‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 151؛ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا مضادة ل6120 ‎KRAS‏
‏5 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 152 6042 لسلسلة بيتا مضادة ‎KRAS 6120‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: ¢153 5 ‎CDR3‏
لسلسلة بيتا مضادة ل6120© ‎KRAS‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 154. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على أي واحدة أو أكثر من متواليات الحمض الأميني المختارة من مجموعة تتكون من هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ 125- 0؛ 142-137؛ و154-149. على نحو مفضل» يشتمل ‎TCR‏ على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 5-3؛ هويات المتواليات أرقام: 8-6؛ هويات المتواليات
أرقام: 127-125؛ هوبات المتواليات أرقام: 130-128؛ هوبات المتواليات أرقام: 139-137؛ هويات المتواليات أرقام: 142-140؛ هويات المتواليات أرقام: 151-149؛ أو هويات المتواليات أرقام: 154-152. في نموذج مفضل على ‎dag‏ الخصوص؛ يشتمل ‎TCR‏ على متواليات الحمض الأميني ذات (أ) جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ (ب) جميع هويات المتواليات
0 أرقام: 130-125؛ (ج) جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137؛ (د) جميع هوبات المتواليات أرقام: 154-149. في نموذج من الاختراع» يشتمل ‎TCR‏ على متوالية الحمض الأميني من منطقة متغايرة ل ‎TCR‏ ‏تشتمل على ‎CDRs‏ الموضحة أعلاه. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 9 (منطقة متغايرة من سلسلة ‎chain‏ ألفا مضادة
5 612032 5ه »ا)؛ ‎Liss‏ المتوالية رقم: 10 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS‏ ‏00 كل من هوبات المتواليات أرقام: 9 و10؛ ‎dasa‏ المتوالية رقم: 131 (منطقة متغايرة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎La ¢(KRAS G12V TCR‏ المتوالية رقم: 132 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ كل من هوبات المتواليات أرقام: 131 و132؛ هوية المتوالية رقم: 143 (منطقة متغايرة من سلسلة ‎ll‏ مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ هوية
0 المتوالية رقم: 144 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎(KRAS G12V TCR‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 143 و144؛ ‎dasa‏ المتوالية رقم: 155 (منطقة متغايرة من سلسلة ألفا مضادة ‎¢(KRAS G12DJ‏ هوية المتوالية رقم: 156 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ذ6120 ‎¢(KRAS‏ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 155 و156. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛
كل من هويات المتواليات أرقام: 131 و132؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 143 و144؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 155 و156. في نموذج من الاختراع» يشتمل ‎TCR‏ كذلك على متوالية الحمض الأميني للمنطقة الثابتة من ‎TCR‏ .3 هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 13 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ‎Lisp ((KRAS G12DJ‏ المتوالية رقم: 14 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل(612© ‎(KRAS‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 13 و14؛ هوية المتوالية رقم: 135 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎La ((KRAS G12V TCR‏ المتوالية رقم: 136 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎(KRAS G12V TCR‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 135 و136؛ هوبة المتوالية رقم: 147 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎La ((KRAS 6127/1068 0‏ المتوالية رقم: 148 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎((KRAS G12V TCR‏ كل من هوبات المتواليات أرقام: 147 و148؛ هوبة المتوالية رقم: 9 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل(6172© ‎((KRAS‏ هوية المتوالية رقم: 160 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ‎((KRAS G12DJ‏ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 159 و160. على نحو مفضل. يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات 5 المتواليات أرقام: 13 و14؛ كل من ‎bigs‏ المتواليات أرقام: 135 و136؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 147 و148؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 159 و160. في نموذج من الاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ الابتكاري على توليفة من منطقة متغايرة ومنطقة ثابتة. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على: (أ) سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية 0 رقم: 13 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 10 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 9< 10؛ 13؛ و14؛ (ب) سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 131 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ‎dugg (Wall‏ المتوالية رقم: 135 (المنطقة ‎dnl 5‏ من السلسلة ألفا)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية
المتوالية رقم: 132 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 136 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 131 132؛ 135 و136؛ (ج) سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 143 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 147 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوبة المتوالية رقم: 4 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 148 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 143 144 147؛ و148؛ أو (د) سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوبة المتوالية رقم: 5 (لمنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 159 (المنطقة الثابتة من السلسلة 0 ألفا)؛ سلسلة ‎bi‏ تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 156 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 160 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 155 156 ¢159 و160. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على متواليات الحمض الأميني ذات (أ) جميع هويات المتواليات أرقام: 9 10 13 و14؛ (ب) جميع هوبات المتواليات أرقام: 131 132 135( 5 و136؛ (ج) جميع هويات المتواليات أرقام: 143( 144( 147؛ و148؛ أو (د) جميع هويات المتواليات أرقام: 155« 156 159؛ و160. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على توليفة من أي من مناطق ‎CDR‏ ‏الموصوفة في الوثيقة الحالية ومنطقة ثابتة. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على سلسلة ألا تشتمل على: )1( متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 و13؛ 0 سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 8-6 و14؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و14-13؛ (ب) متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 127-125 و135؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 130-128 و136؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 130-125 و136-135؛ (ج) متواليات 5 الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 139-137 و147؛ سلسلة بيتا تشتمل على
متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 142-140 و148؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137 و148-147؛ أو (د) متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 151-149 و159؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 154-152 و160؛ أو متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 154-149 و160-159.
في نموذج من الاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على سلسلة ألفا ل ‎TOR‏ وسلسلة بيتا ل ‎TCR‏ يمكن أن تشتمل كل من السلسلة ألفا والسلسلة البيتا ل ‎TCR‏ الابتكاري على حدة على أي متوالية حمض أميني. في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل سلسلة ألفا ل ‎TOR‏ الابتكاري على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 11 (سلسلة ألفا مضادة ‎(KRAS G12DJ‏ هوية
0 المتوالية رقم: 133 (سلسلة ألفا مضادة ‎La ((KRAS G12V TCR‏ المتوالية رقم: 145 (سلسلة ألفا مضادة ‎((KRAS G12V TCR‏ أو ‎Liga‏ المتوالية رقم: 157 (سلسلة ألفا مضادة ‎((KRAS 6120(‏ يمكن مزاوجة سلسلة ألفا من هذا النوع مع أي سلسلة بيتا ل 1014. في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل سلسلة بيتا ل ‎TOR‏ الابتكاري على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 12 (سلسلة بيتا مضادة ‎Lisa ((KRAS G12DJ‏ المتوالية رقم: 134 (سلسلة بيتا
5 مضادة ل1650 ‎Liga ((KRAS G12V‏ المتوالية رقم: 146 (سلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS‏ ‎((G12V TCR‏ أو ‎Liga‏ المتوالية رقم: 158 (سلسلة بيتا مضادة ‎.(KRAS G12D1J‏ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ الابتكاري؛ بالتالي» على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 11؛ هوية المتوالية رقم:؛ 12؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 133 هوبة المتوالية رقم: 134» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 145؛ هوية المتوالية رقم: 146؛ هوية المتوالية رقم: 157؛ هوية المتوالية رقم: 158؛ كل من هويات
0 المتواليات أرقام: 11 و12 كل من هويات المتواليات أرقام: 133 و134؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 145 و146؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 157 و158. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و12؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 133 و134؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 5 و146؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 157 و158.
في نموذج من الاختراع؛ تتعرف ‎TORS‏ الابتكارية على الهدف المطفر؛ على سبيل المثال؛
‎KRAS‏ المطفرء سواء (1) في وجود 004 وغياب 608 أو (2) في وجود 0008 وغياب
‏4. في نموذج مفضل؛ يتعرف ‎TCR‏ الذي يشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات )1(
‏هويات المتواليات أرقام: 130-125؛ )2( هوبات المتواليات أرقام: 132-131؛ أو )3( هويات المتواليات أرقام: 133 و134 على الهدف المطفرء على سبيل ‎KRAS (Jill‏ المطفرء سواء
‏(1) في وجود ‎CD4‏ وغياب 008 أو (2) في وجود 008 وغياب 004. وفقًا ‎«li‏ يمكن أن
‏تتعرف ‎TCRS‏ الابتكارية هذه؛ على نحو مفيد على الهدف المطفر؛ على سبيل المثال؛ ‎KRAS‏
‏المطفر؛ عند التعبير ‎die‏ من خلال سواء الخلايا +604 أو +008.
‏في نموذج من الاختراع» ‎TOR‏ هو ‎TCR‏ فأري. على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛
‏0 المصطلح ‎(gd‏ عند الإشارة إلى ‎TOR‏ أو أي مكون من ‎TCR‏ الموصوف في الوثيقة الحالية ‎le)‏ سبيل المثال» منطقة تحديد تمامية (060014)؛ منطقة متغايرة؛ منطقة ثابتة؛ سلسلة ألفاء و/ أو سلسلة بيتا)؛ يعني ‎TOR‏ (أو مكون منه) مشتق من فأرء أي؛ ‎TOR‏ (أو مكون منه) نشاً من أو تم؛ في إحدى المرات؛ التعبير ‎die‏ من خلال الخلايا آ لفأر. في نموذج من الاختراع؛ يشتمل ‎TCR‏ على (1) جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ )2( هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ )3(
‏5 هوبات المتواليات أرقام: 11 و12؛ )4( جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و14-13؛ (5) جميع هويات المتواليات أرقام: 9 10( ¢13 و14؛ )6( جميع هوبات المتواليات أرقام: 125- 0 )7( هوبات المتواليات أرقام: 131 و132؛ )8( هويات المتواليات أرقام: 133 و134؛ )9( جميع هويات المتواليات أرقام: 130-125 و136-135؛ (10) جميع هويات المتواليات أرقام: 131» 132( ¢135 و136؛ (11) جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137؛ (12)
‏0 هويات المتواليات أرقام: 143 و144؛ (13) هويات المتواليات أرقام: 145 و146؛ (14) جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137 و148-147؛ (15) جميع هويات المتواليات أرقام: 143؛ 144( 147 و148؛ )16( جميع ‎lise‏ المتواليات أرقام: 154-149؛ (17) هويات المتواليات )+ 155 و156؛ )18( ‎lisa‏ المتواليات أرقام: 157 و158؛ (19) جميع هويات المتواليات أرقام: 154-149 و160-159؛ أو )20( جميع هويات المتواليات أرقام: 155« 156 159؛
‏25 ول160 هو ‎TCR‏ فأري.
يدرج في مجال الاختراع صور متغيرة وظيفية من ‎TORS‏ الابتكارية الموصوفة في الوثيقة الحالية. يشير المصطلح "الصورة المتغيرة الوظيفية”؛ على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى ‎TCR‏ ‏بولي ببتيد؛ أو بروتين يتسم بتطابق أو تشابه إلى حدٍ كبير أو كبير مع ‎TOR‏ أصليء بولي ببتيد؛ أو بروتين» ‎Cua‏ تحتفظ الصورة المتغيرة الوظيفية بالنشاط الحيوي ل ‎(TCR‏ بولي ‎cain‏ أو بروتين الذي يكون هو صورة متغيرة منه. تتضمن الصور المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل المثال؛ تلك الصور المتغيرة ل ‎(TOR‏ بولي ببتيد؛ أو البروتين الموصوف في الوثيقة الحالية ‎(TCR)‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين أصلي) الذي يحتفظ بالقدرة على الارتباط نوعيًا بالهدف المطفرء على سبيل المثال» ‎KRAS‏ المطفر الذي له يتسم ‎TOR‏ أصلي بنوعية مولدة للضد أو به يرتبط بولي ببتيد أو بروتين أصلي ‎clog‏ إلى حد مشابه؛ نفس ‎cont)‏ أو إلى حد أعلى؛ ك ‎(TOR‏ بولي ببتيد؛ أو
0 بروتين أصلي. بالإشارة إلى ‎«TOR‏ بولي ببتيدء أو بروتين ‎cual‏ يمكن أن تتطابق الصورة المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل المثال» يتحو 330 350 375 380 390 395 196 7 98 799 على الأقل أو أكثر في متوالية الحمض الأميني مع ‎(TCR‏ بولي ببتيد؛ أو البروتين الأصلي. يمكن أن تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل المثال» على متوالية الحمض الأميني ل
‎TCR 5‏ بولي ‎cain‏ أو بروتين أصلي باستبدال حمض أميني محافظ واحد على الأقل. تكون استبدالات الحمض الأميني المحافظة معروفة في الفن؛ وتتضمن استبدالات الحمض الأميني حيث يتم استبدال حمض أميني واحد له سمات مادية و/ أو كيميائية معينة بحمض أميني آخر له نفس السمات الكيميائية أو المادية. على سبيل المثال؛ استبدال الحمض الأميني المحافظ يمكن أن يكون حمض أميني حمضي مستبدل بحمض أميني حمضي ‎AT‏ (على سبيل المثال؛ ‎Asp‏ أى ‎(Glu‏
‏0 حمض أميني بسلسلة جانبية غير قطبية مستبدلة بحمض أميني آخر مع سلسلة جانبية غير قطبية ‎Ae)‏ سبيل ‎Val (Gly Ala «Jbl‏ عالء ‎Val (Trp «Pro (Phe (Met (Leu‏ وغيرها )؛ حمض أميني قاعدي مستبدل بحمض أميني قاعدي آخر ‎Arg Lys)‏ وغيرها)؛ حمض أميني بسلسلة جانبية قطبية مستبدلة بحمض أميني آخر مع سلسلة جانبية قطبية ‎«GIn (Cys (Asn)‏ ‎Tyr «Thr (Ser‏ وغيرها)؛ وغيرها.
‎Yo‏ من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشتمل الصور المتغيرة الوظيفية على متوالية الحمض الأميني ل ‎(TCR‏ بولي ‎cain‏ أو بروتين أصلي مع حمض أميني محافظ غير مستبدل واحد على الأقل. في هذه الحالة؛ يفضل ألا يتدخل الحمض الأميني المحافظ غير المستبدل في النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية أو يثبطه. على نحو مفضل؛ يحسن الحمض الأميني
‏5 المحافظ غير المستبدل النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية؛ بحيث يزيد النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية مقارنة ‎(TCR‏ بولي ‎eatin‏ أو بروتين أصلي. في نموذج من الاختراع؛ الصورة المتغيرة الوظيفية تكون ‎«TOR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به استبدال يشتمل على )1( ©0043 بها استبدال» المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفاء أو متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول ‎ld‏ أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 56-46 5 207 80-70 و208؛
‏0 و104-94 و209؛ على الترتيب؛ )2( ‎CDR3B‏ بها استبدال» المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتاء أو متوالية الحمض الأميني لسلسلة بيتا تامة الطول ذات أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 69-57« 93-81 117-1055( على الترتيب؛ أو (3) زوج من أي واحدة من متواليات الحمض الأميني وفقًا ل (1) في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني ذات (2). على سبيل المثال» في نموذج من الاختراع» يمكن أن يشتمل ‎(TOR‏ بولي ‎cain‏ أو بروتين به
‏5 استبدال على واحد أو كل من (أ) متوالية الحمض الأميني ‎CDR3‏ بها استبدال ذات أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 56-46 و207 (الجدول 1) و(ب) متوالية الحمض الأميني ‎CDR3A‏ بها استبدال ذات أي واحدة من هوبات المتواليات أرقام: 69-57 (الجدول 2). يوفر نموذج من الاختراع ‎(TCR‏ بولي ‎eatin‏ أو بروتين به أي واحدة أو أكثر من متواليات الحمض الأميني ل ‎CDR3B 5 «CDR2B «CDR1B «CDR2ax «CDR1a‏ الطبيعية التي ليس بها
‏0 استبدال الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني ل60130 التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 56-46 و207. في هذا الصدد؛ يوفر نموذج من الاختراع ‎TCR‏ به استبدال يشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هوبات المتواليات أرقام: 150-149؛ 207 و154-152. يوفر نموذج ‎AT‏ من الاختراع ‎(TOR‏ بولي ‎cain‏ أو بروتين به أي واحدة أو أكثر من متواليات
‏5 الحمض الأميني ل ‎CDR3B 5 «<CDR2B «CDR1B «CDR2a «CDRIat‏ الطبيعية التي ليس
— 8 1 — بها استبدال الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني ‎CDR3BI‏ التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 69-7. الجدول 1 ‎CXLRGNAGAKLTF CDR3 «‏ بها استبدال — : 0 : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين ‎arginine‏ ¢ أسباراجين ‎asparagine‏ ¢ النسخة 1 : : : : حمض اسبارتيك ‎asparatic acid‏ ؛ سيستين ‎cysteine‏ ¢ حمض جلوتاميك ‎glutamic acid‏ « جلوتامين ‎glutamine‏ ؛ جليسين ‎glycine‏ ؛ هيستيدين ‎histidine‏ » أيزو لوسين ‎isoleucine‏ ؛ لوسين ‎leucine‏ ¢ ليسين ‎lysine‏ ‏« ميثيونين ‎methionine‏ « فينيل ألاناين ‎phenylalanine‏ « برولاين ‎proline‏ « سيرين ‎serine‏ ¢ ثريونين ‎threonine‏ « تريتوفان ‎tryptophan‏ ‏؛ تيروسين ‎tyrosine‏ « أو فالين ‎valine‏ (هوبة المتوالية رقم: 46( ‎CAXRGNAGAKLTF CDR3 «‏ بها استبدال — . : . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين ‎alanine‏ ؛ أرجانين» أسباراجين» حمض النسخة 2 . : أسبارتيك» سيستين» حمض جلوتاميك»؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين» أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» سيرين» ثريونين» ‎(Olgas‏ ‏تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 47) ‎CALXGNAGAKLTF CDR3 a‏ بها استبدال — : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ النسخة 3 : حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 48(
— 9 1 — ‎CALRXNAGAKLTF | 0083 «‏ بها استبدال — ] : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 4 ‎Cs‏ ‏سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 49( ‎CALRGXAGAKLTF | 0083 «‏ بها استبدال — ] . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين؛ أرجانين» حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض النسخة 5 . جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 50( ‎CALRGNXGAKLTF| 0083 «‏ بها استبدال ‎Cm‏ ; ; ; حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» النسخة 6 . حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين(هوية المتوالية رقم: 51) ‎CALRGNAXAKLTF | 0083 «‏ بها استبدال ‎Cm‏ : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 7 ٍ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 52(
— 0 2 — ‎CALRGNAGXKLTF| CDR3 «‏ بها استبدال ‎Cm‏ ; ; ; حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» النسخة 8 . حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 53( ‎CALRGNAGAXLTF| 0083 «‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 9 0 سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ميثيونين؛ فينيل ‎«aT‏ برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 54( ‎CALRGNAGAKXTF | 0083 «‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 10 ‎Ct‏ ‏سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 55( ‎CALRGNAGAKLXF | 0083 »‏ بها استبدال - : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 11 : سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ تربتوفان» تيروسين؛ أو فالين(هوية المتوالية رقم: 56)
— 1 2 — ‎CAADSSNTXYQNFYF| 0083 «‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 12 ‎Ct‏ ‏سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين(هوية المتوالية رقم: 207). في نموذج مفضل؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين في هوية المتوالية رقم: 207. الجدول 2 ‎CXSSSRDWSAETLYF | 08‏ بها استبدال — ] . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» النسخة 1 ٍ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 57) ‎CAXSSRDWSAETLYF | 08‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 2 0 سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين؛ ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 58( ‎CASXSRDWSAETLYF| CDR3 f‏ بها استبدال — . . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 3 . سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين؛ ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين(هوية المتوالية رقم: 59(
— 2 2 — ‎CASSXRDWSAETLYF | CDR3 f‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 4 . سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين؛ ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 60) ‎CASSSXDWSAETLYF | 08‏ بها استبدال ‎Cm‏ . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ النسخة 5 . حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 61) ‎CASSSRXWSAETLYF | 08‏ بها استبدال — : : : حيث تكون 76 عبارة عن الاناين؛ أرجانين» أسباراجين» سيستين» حمض النسخة 6 . جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 62) ‎CASSSRDXSAETLYF | 08‏ بها استبدال — . . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 7 ٍ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ ثريونين»؛ تيروسين؛ أو فالين(هوية المتوالية رقم: 63(
— 3 2 — ‎CASSSRDWXAETLYF | CDR3 f‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 8 . سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين؛ ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 64( ‎CASSSRDWSXETLYF | 08‏ بها استبدال ‎Cm‏ . . . حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» النسخة 9 . حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين» ليسين» ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين(هوية المتوالية رقم: 65( ‎CASSSRDWSAXTLYF | 0088‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 10 ‎Ct‏ ‏سيستين؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين» فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 66( ‎CASSSRDWSAEXLYF | 08‏ بها استبدال - : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 11 : سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛ تربتوفان» تيروسين؛ أو فالين(هوية المتوالية رقم: 67(
— 4 2 — ‎CASSSRDWSAETXYF | CDR3‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 12 : سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» سيرين» ثريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين (هوية المتوالية رقم: 68) ‎CASSSRDWSAETLXF | 8‏ بها استبدال — : : : : حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الاناين» أرجانين» أسباراجين»؛ حمض أسبارتيك؛ النسخة 13 : سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين» ‎(Olgas‏ ‏أو فالين(هوية المتوالية رقم: 69( في نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل كل من متواليات الحمض الأميني ل001430 التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 56-46 على متوالية الحمض الأميني ‎CDR30‏ الطبيعية التي ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 5. في نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل متوالية الحمض الأميني ‎CDR30d‏ التي بها استبدال ذات هوبة المتوالية رقم: 207 على متوالية الحمض الأميني ‎CDR3ad 5‏ الطبيعية التى ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم : 151. بالمتل؛ فى نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل كل من متواليات الحمض الأميني ل00)43]8 التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 69-57 على متوالية الحمض الأميني ل008308 الطبيعية التي ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 6. يوفر نموذج من الاختراع ‎«TOR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به استبدال يشتمل على واحد أو كل من 0 (1) منطقة متغايرة بها استبدال من السلسلة ألفا تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات أي واحدة من هوبات المتواليات أرقام: 80-70 و208 (الجدول 3) و(2) منطقة متغايرة بها استبدال من سلسلة بيتا تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 93-81 (الجدول 4( . يوفر نموذج من الاختراع ‎«TCR‏ بولي ببتيد ؛ أو بروتين به أي من المناطق المتغايرة الطبيعية التي ليس بها استبدال من السلسلة بيتا الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى
‎٠ 2 5 —‏ الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني للمنطقة المتغايرة التي بها استبدال من السلسلة ألفا ذات هويات المتواليات أرقام: 80-70 و208. يوفر نموذج آخر من الاختراع ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به أي من المناطق المتغايرة الطبيعية التي ليس بها استبدال من السلسلة ألفا الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني منطقة متغايرة بها استبدال من السلسلة بيتا ذات
‏هويات المتواليات أرقام: 93-81. الجدول 3
‏منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: ‎(TO‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛
‏بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛
‏النسخة 1 / ‎ecm‏ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: ‎(TT‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين»
‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
‏من © - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛
‏النسخة 2 ,| سيرين. ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
‏منطقة متغايرة هوية المتوالية رقم ‎JJ2‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين أسباراجين
‏بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛
‏النسخة 3 ,| سيرين. ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 73( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين»
‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛
‏النسخة 4 ,| سيرين. ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
٠ 2 6 ٠ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين» حمض‎ X ‏تكون‎ Gua (T4 ‏المتوالية رقم‎ Liga | ‏منطقة متغايرة‎ ‏أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو‎ | Jana ‏بها‎ ‏من 6 - لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل الاناين» برولاين» سيرين؛ ثريونين؛‎ ‏النسخة 5 تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين‎ ‏عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛‎ X ‏منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 75 حيث تكون‎ ‏بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 6 سيرين؛ ثريونين؛‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏حيث تكون‎ (T6 ‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم:‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎ ‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 7 سيرين؛ ثريونين؛‎ ‏عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛‎ X ‏منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 77 حيث تكون‎ ‏بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 8 سيرين؛ ثريونين؛‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 78 حيث تكون‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎ ‏من © - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 9 سيرين؛ ثريونين؛‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 79 حيث تكون‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎
٠ 2 7 ٠
من © - ‎(Gals‏ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» النسخة 10 ‎(Gap ١‏ ثريونين؛ تريتوفان؛ تيروسين؛ أو فالين منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 80( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛ بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ من © - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ النسخة 11 برولاين 3 سيرين ‘ تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 208؛ ‎Cua‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ من © - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 12 سيرين 3 ثريونين ‘ تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين .
في نموذج مفضل؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين في هوية المتوالية رقم:
.8
الجدول 4 منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 81؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛ بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ من | - هيستيدين» أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين» ميثيونين» فينيل ألاناين» برولاين» النسخة 1 سيرين؛ ثريونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 82؛ ‎Cua‏ تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين» بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ من | - ‎(Gauls‏ هيستيدين» أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ‎COT‏ ‏النسخة 2 برولاين» ثريونين؛ ‎(USA‏ تيروسين؛ أو فالين منطقة متغايرة | ‎ugh‏ المتوالية رقم: 83؛ ‎Cua‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
٠ 2 8 ٠
COT ‏هيستيدين» أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل‎ (Gauls - | ‏من‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 3 برولاين» ثريونين؛‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏تكون‎ Cua ‏المتوالية رقم: 84؛‎ ugh | ‏منطقة متغايرة‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎ ‏من | - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين» لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين»‎ ‏ثريونين؛ تريتوفان؛ تيروسين؛ أو فالين‎ «dy x 4 ‏النسخة‎ ‏عبارة عن ألاناين أسباراجين‎ X ‏منطقة متغايرة هوية المتوالية رقم :85 » حيث تكون‎ ‏بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏برولاين»‎ YT ‏من | - هيستيدين» أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل‎ ‏النسخة 5 سيرين؛ ثريونين؛ تريتوفان؛ تيروسين؛ أو فالين‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏تكون‎ Cua (86 ‏المتوالية رقم:‎ ugh | ‏منطقة متغايرة‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛‎ ‏من | - أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» سيرين»‎ ‏النسخة 6 تريونين 3 تريتوفان تيبروسين» أو فالين‎ ‏تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ Cua ‏منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 87؛‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎ ‏من | - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين» لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين»‎ ‏النسخة 7 برولاين» سيرين؛ ثريونين؛ تيروسين؛ أو فالين‎ ‏تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ Cua ‏المتوالية رقم: 88؛‎ ugh | ‏منطقة متغايرة‎ ‏بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛‎
COT ‏هيستيدين» أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل‎ (Gauls - | ‏من‎ ‏تيروسين؛ أو فالين‎ (USA ‏النسخة 8 برولاين» ثريونين؛‎
٠ 2 9 ٠
منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 89( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛
بها استبدال . | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
من 8 - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛
النسخة 9 | سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
منطقة متغايرة | هوية المتوالية رقم: 90 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛
بها ‎Jas‏ | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو
من | - لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» سيرين؛ ثريونين»
النسخة 10 ‎١‏ تريتوفان؛ تيروسين؛ أو فالين
منطقة متغايرة | ‎aga‏ المتوالية رقم: 91؛ ‎Cua‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين»
بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
من 8 - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛
النسخة 11 برولاين ‘ سيرين ‘ تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين
منطقة متغايرة | هوبة المتوالية رقم: 92( ‎Cua‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين»
بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
من 8 - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ‎«YT‏ برولاين؛
النسخة 12 سيرين 3 ثريونين ‘ تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين
منطقة متغايرة | ‎aga‏ المتوالية رقم: 93( ‎Cua‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين»
بها استبدال . | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛
من 8 - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛
النسخة 13 برولاين ‘ سيرين ‘ ثريونين ‘ تريتوفان ‘ أو فالين في نموذج من الاختراع» لا تشتمل كل من متواليات الحمض الأميني لسلسلة ألفا بمنطقة متغايرة بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 80-70 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا بمنطقة متغايرة طبيعية ليس بها استبدال ذات ‎igh‏ المتوالية رقم: 9. في نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا بمنطقة متغايرة بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم:
8 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا بمنطقة متغايرة طبيعية ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 155. بالمثل؛ في نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل كل من متوالية الحمض الأميني لسلسلة بيتا بمنطقة متغايرة بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 93-81 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة بيتا بمنطقة متغايرة طبيعية ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم:
10. يوفر نموذج من الاختراع ‎«TOR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به استبدال يشتمل على واحد أو كل من )1( سلسلة ألفا تامة الطول بها استبدال تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 104-94 و209 (الجدول 5) و(2) سلسلة بيتا تامة الطول بها استبدال تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات أي واحدة من هويات المتواليات أرقام: 117-105
0 «(الجدول 6). يوفر نموذج من الاختراع ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به أي من متواليات السلسلة بيتا الطبيعية تامة الطول التي ليس بها استبدال الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 104-94 و209. يوفر نموذج آخر من الاختراع ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين به أي من سلاسل ألفا الطبيعية؛ تامة الطول التي ليس بها استبدال
5 الموصوفة في الوثيقة الحالية بالنسبة إلى الجوانب الأخرى للاختراع في توليفة مع أي واحدة من متواليات سلاسل بيتا تامة الطول التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 117-105. الجدول 5
سلسلة ألفا تامة | ‎Lisp‏ المتوالية رقم: 94 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين» أسباراجين؛ الطول بها حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين» جليسين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 1 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | هوبة المتوالية رقم: 95( حيث تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»
— 1 3 — استبدال - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» النسخة 2 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | ‎ga‏ المتوالية رقم: 96 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎(YT‏ أسباراجين» الطول بها حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 3 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | هوبة المتوالية رقم: ‎(OT‏ حيث تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين» حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 4 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | هوبة المتوالية رقم: 98( حيث تكون ل عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 5 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ‎ll‏ تامة | ‎Lisp‏ المتوالية رقم: 99 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين» أسباراجين؛ الطول بها حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 6 سيرين» ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | ‎ga‏ المتوالية رقم: 100( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين» حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين» النسخة 7 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين
٠ 3 2 ٠
سلسلة ألفا تامة | ‎ga‏ المتوالية رقم: 101( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن أرجانين» أسباراجين» الطول بها حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛ النسخة 8 سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | ‎gp‏ المتوالية رقم: 102( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» النسخة 9 برولاين» سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | ‎ga‏ المتوالية رقم: 103؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛ النسخة 10 | سيرين؛ ثريونين» تربتوفان» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | ‎ga‏ المتوالية رقم: 104( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ النسخة 11 برولاين ‘ سيرين 3 تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين سلسلة ألفا تامة | هوبة المتوالية رقم: 209؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين» الطول بها أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ استبدال - هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛ النسخة 12 سيرين 3 ثريونين ‘ تريتوفان ؛» تيروسين» أو فالين .
في نموذج مفضل؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين في هوية المتوالية رقم:
.209
الجدول 6
٠ 3 3 ٠ ‏عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛‎ X ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 105( حيث تكون‎ ‏تامة الطول | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛‎ ‏بها استبدال | أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛‎ ‏-النسخة 1 | ثربونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏تكون‎ Cua ‏المتوالية رقم: 106؛‎ gp | ‏سلسلة بيتا‎ ‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين»‎ ‏-النسخة 2 | ثريونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ X ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 107( حيث تكون‎ ‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين»‎ ‏-النسخة 3 | ثريونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏تكون )ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ Cua ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 108؛‎ ‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏-النسخة 4 | ثربونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏أسباراجين»‎ (YT ‏سلسلة بيتا | هوبة المتوالية رقم: 109؛ حيث تكون ل عبارة عن‎ ‏تامة الطول | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛‎
٠ 3 4 ٠ ‏سيرين؛‎ «Og ‏بها استبدال | أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين»‎ ‏-النسخة 5 | تريونين» تريتوفان» تيروسين» أو فالين‎ ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 110( حيث تكون )ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ ‏تامة الطول | أسباراجين»؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو‎ ‏بها استبدال | لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين؛‎ ‏-النسخة 6 تريتوفان + تيروسين» أو فالين‎ ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 111؛ حيث تكون )ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ ‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏-النسخة 7 | سيرين؛ ثريونين» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 112( حيث تكون )ل عبارة عن ألاناين» أرجانين»‎ ‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين»؛ حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛‎ ‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين؛ برولاين؛‎ ‏-النسخة 8 | ثربونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎ ‏عبارة عن أرجانين؛ أسباراجين؛‎ X ‏سلسلة بيتا | هوية المتوالية رقم: 113( حيث تكون‎ ‏تامة الطول | حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛ هيستيدين؛‎ ‏سيرين؛‎ «Og ‏بها استبدال | أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين»‎ ‏-النسخة 9 | ثربونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين‎
سلسلة بيتا | هوبة المتوالية رقم: 114 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛
تامة الطول | ‎(rabid‏ حمض أسبارتيك؛ سيستين؛ جلوتامين» جليسين؛ هيستيدين؛ أيزو
بها استبدال | لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين» ثريونين؛
-النسخة. | تريتوفان؛ تيروسين؛ أو فالين
سلسلة ‎iy‏ | هوبة المتوالية رقم: 115 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛
تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين»
-النسخة . | سيرين؛ تربتوفان» تيروسين» أو فالين
11
سلسلة ‎iy‏ | هوبة المتوالية رقم: 116( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛
تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين» سيرين؛
‎Asal‏ ثريونين؛ تريتوفان» تيروسين؛ أو فالين
‎12
‏سلسلة ‎iy‏ | هوبة المتوالية رقم: 117( حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ألاناين» أرجانين؛
‏تامة الطول | أسباراجين؛ حمض أسبارتيك؛ سيستين» حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ جليسين؛
‏بها استبدال | هيستيدين؛ أيزو لوسين؛ لوسين؛ ليسين؛ ميثيونين؛ فينيل ألاناين» برولاين»
‎Adal‏ | سيرين؛ ثريونين» تريتوفان؛ أو فالين
‏13 ‏في نموذج من الاختراع؛ لا تشتمل كل من متواليات الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 104-94 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول الطبيعية التي ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 11. في نموذج من الاختراع؛
لا تشتمل متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول التي بها استبدال ذات هوبة المتوالية رقم: 209 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة ألفا تامة الطول الطبيعية التي ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 157. ‎cially‏ في نموذج من الاختراع» لا تشتمل كل من متواليات الحمض الأميني لسلسلة بيتا تامة الطول التي بها استبدال ذات هويات المتواليات أرقام: 105- 117 على متوالية الحمض الأميني لسلسلة بيتا تامة الطول الطبيعية التي ليس بها استبدال ذات هوية المتوالية رقم: 12. يمكن أن يتكون ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني أو المتواليات المعينة الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بحيث لا تغير المكونات الأخرى من ‎TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين» على سبيل المثال؛ الأحماض الأمينية الأخرى؛ ‎Gale‏ النشاط الحيوي ذل ‎(TCR‏ ‏10 بولي ببتيد؛ أو البروتين. في هذا الصدد؛ يمكن أن يتكون ‎TCR‏ الابتكاري؛ بولي ببتيد؛ أو البروتين» على سبيل ‎(JE‏ بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني ذات ‎gp‏ المتوالية رقم: 1 هوية المتوالية رقم: 12 هوية المتوالية رقم: 133( هوية المتوالية رقم: 134 هوية المتوالية رقم: 145 ‎aga‏ المتوالية رقم: 146 هوبة المتوالية رقم: 157( ‎aga‏ المتوالية رقم: 158« هوية المتوالية رقم: 209؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و12؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 5 1345133 كل من هوبات المتواليات أرقام: 145 1465( كل من هوبة المتوالية رقم: 157 و158؛ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 158 و209. أيضًاء على سبيل المثال» يمكن أن تتكون 10545 الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات بشكل أساسي من متوالية (متواليات) الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 9» هوية المتوالية رقم: 10؛ هوية المتوالية رقم: 131؛ هوية المتوالية رقم: 132( هوية المتوالية رقم: 143( هوية المتوالية رقم: 144؛ هوية المتوالية رقم: 0 155 هوبة المتوالية رقم: 156( ‎aga‏ المتوالية رقم: 208 كل من هويات المتواليات أرقام: 9 كل من هويات المتواليات أرقام: 131 و132؛ كل من ‎disp‏ المتوالية رقم: 143 5 144( كل من هويات المتواليات أرقام: 155 و156؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 156 و208. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تتكون ‎TCRs‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني ذات (أ) هوية المتوالية رقم: 3 (00141 للسلسلة ‎(Wl‏ هوية المتوالية 5 رقم: 4 ‎CDR2)‏ للسلسلة ألفا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 5 ‎CDR3)‏ للسلسلة ألفا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم:
76 للسلسلة بيتا)؛ ‎Lisa‏ المتوالية رقم: 7 ‎CDR2)‏ للسلسلة بيتا)؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 8 ‎CDR3)‏ للسلسلة ‎(ly‏ أو أي توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال» هويات المتواليات أرقام: 3- ¢5 -8؛ أو 8-3؛ (ب) ‎disp‏ المتوالية رقم: 125 ‎CDR)‏ للسلسلة ألفا)» هوية المتوالية ‎tad)‏ ‎CDR2) 126‏ للسلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 127 ‎CDR3)‏ للسلسلة ألفا)؛ هوية المتوالية رقم: 128 ‎CDR1)‏ للسلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 129 ‎CDR2)‏ للسلسلة بيتا)؛ ‎Liga‏ ‏المتوالية رقم: 130 ‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)؛ أو أي توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال؛ هويات المتواليات أرقام: 127-125؛ 130-128؛ أو 130-125؛ (ج) ‎aga‏ المتوالية رقم: 137 (60541 للسلسلة ‎«(Wf‏ هوية المتوالية رقم: 138 ‎CDR2)‏ للسلسلة ألفا)» هوية المتوالية ‎tad)‏ ‎CDR3) 139‏ للسلسلة ألفا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 140 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎ga (lw‏ المتوالية 0 رقم: 141 ‎CDR2)‏ للسلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 142 ‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)؛ أو أي توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال» هويات المتواليات أرقام: 139-137؛ 142-140؛ أو 142-7؛ (د) ‎dasa‏ المتوالية رقم: 149 ‎CDRI1)‏ للسلسلة ألفا)» ‎disp‏ المتوالية رقم: 150 ‎CDR2)‏ للسلسلة ‎«(Wf‏ هوية المتوالية رقم: 151 ‎CDR3)‏ للسلسلة ألفا)» هوية المتوالية ‎tad)‏ ‎CDR1) 152‏ للسلسلة بيتا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 153 ‎CDR2)‏ للسلسلة ‎olin‏ هوية المتوالية 5 رقم: 154 ‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)؛ أو أي توليفة مما سبق؛ على سبيل ‎(Jia)‏ هويات المتواليات أرقام: 151-149؛ 154-152؛ أو 154-149؛ أو (ه) هوبة المتوالية رقم: 149 ‎CDRI)‏ ‏للسلسلة ‎«(ll‏ هوية المتوالية رقم: 150 ‎CDR2)‏ للسلسلة ألفا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 207 (بها استبدال ‎CDR3‏ للسلسلة ‎(Wall‏ هوية المتوالية رقم: 152 (60141 للسلسلة ‎oly‏ هوية المتوالية رقم: 153 ‎CDR2)‏ للسلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 154 ‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)؛ أو أي 0 توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال؛ هويات المتواليات أرقام: 150-149 و207؛ 154-152؛ أو 150-149 207 و154-152. يوفر الاختراع ‎Wad‏ بولي ببتيد يشتمل على جزءِ وظيفي من أي من ‎TORS‏ الموصوفة في الوثيقة الحالية. يتضمن المصطلح "بولي ببتيد" على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية أوليجو ببتيدات وبشير إلى سلسلة مفردة من الأحماض الأمينية المتصلة من خلال واحدة أو أكثر من الروابط 5 الببتيدية.
بالنسبة إلى بولي ببتيدات الابتكارية» يمكن أن يكون ‎eal‏ الوظيفي أي جزءِ يشتمل على أحماض أمينية متجاورة ل ‎lly TCR‏ يكون جزءًا منهاء شريطة أن ‎hall‏ الوظيفي يرتبط نوعيًا بالهدف المطفرء على سبيل ‎KRAS (Jia)‏ المطفر. يشير المصطلح ‎gall‏ الوظيفي” عند استخدامه بالإشارة إلى ‎TCR‏ إلى أي جزءٍ أو شظية من ‎Cus gad Gy TOR‏ يحتفظ ‎on‏ أو شظية بالنشاط الحيوي ل ‎lly TCR‏ يكون جزءًا منها ‎TCR)‏ أصلي). تتضمن الأجزاء الوظيفية؛ على سبيل المثال» تلك الأجزاء من ‎TOR‏ التي تحتفظ بالقدرة على الارتباط ‎begs‏ بالهدف ‎phd)‏ على سبيل المثال» ‎KRAS‏ المطفر (على سبيل المثال؛ بطريقة تعتمد على ‎(HLA-ATT‏ أو تكشف ‎ce‏ تعالج؛ أو تقي من السرطان؛ إلى حد مشابه؛ نفس ‎cand)‏ أو إلى حد أعلى؛ ك ‎TCR‏ أصلي. بالإشارة إلى ‎«Leal TCR‏ يمكن أن يشتمل ‎gall‏ الوظيفي على؛ على سبيل ‎(Jaa‏ نحو 710؛ 0 230725 250 268 7280 190 295 أو أكثر ¢ من ‎TCR‏ الأصلي. يمكن أن يشتمل الجزءِ الوظيفي على أحماض أمينية إضافية عند الطرف أمينو أو كربوكسي من الجزه؛ أو عند كل من الأطراف»؛ ‎Cus‏ لا توجد الأحماض الأمينية الإضافية في متوالية الحمض الأميني ل 104الأصلي. على نحو محبذ؛ لا تتدخل الأحماض الأمينية الإضافية في الوظيفة الحيوية للجزء الوظيفي؛ على سبيل المثال؛ الذي يرتبط نوعيًا بالهدف المطفرء على سبيل المثال؛ ‎KRAS 5‏ المطفر؛ و/ أو الذي له القدرة على الكشف عن السرطان» علاجه أو الوقاية ‎die‏ وغيرها. على نحو محبذ أكثر؛ تحسن الأحماض الأمينية الإضافية النشاط الحيوي؛ مقارنة بالنشاط الحيوي ل ‎TCR‏ الأصلي أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق. يمكن أن يشتمل بولي ببتيد على جزء وظيفي لأي من أو كل من السلاسل ألفا وبيتا ل 108545 ‎By‏ ‏للاختراع؛ مثل الجزء الوظيفي الذي يشتمل على واحدة أو أكثر من ‎«CDR2 (CDRI‏ و0053 0 لمنطقة (المناطق) المتغايرة للسلسلة ألفا و/ أو سلسلة بيتا ل ‎TOR‏ وفقًا للاختراع. في نموذج من الاختراع» يمكن أن ‎dad‏ بولي ببتيد على جزءِ وظيفي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات (أ) هوية المتوالية رقم: 3 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎CDR2) 4 «(lal‏ للسلسلة ‎CDR3) 5 «(ll‏ للسلسلة ألفا). 6 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎CDR2) 7 «(lay‏ للسلسلة ‎CDR3) 8 «(iy‏ للسلسلة بيتا)؛ أو توليفة مما سبق؛ (ب) هوية المتوالية رقم: 125 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎CDR2) 126 (Wl‏ للسلسلة ألفا)؛ ‎CDR3) 127 5‏ للسلسلة ألفا)؛ 128 ‎CDR1)‏ للسلسلة بيتا)» 129 ‎CDR2)‏ للسلسلة ‎«(ly‏ 130
‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)» أو توليفة مما سبق؛ (ج) هوية المتوالية رقم: 137 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎CDR2) 138 «(Wi‏ للسلسلة ‎CDR3) 139 (Wf‏ للسلسلة ‎CDR) 140 «(Wf‏ للسلسلة بيتا)؛ ‎CDR2) 141‏ للسلسلة ‎CDR3) 142 «(lw‏ للسلسلة بيتا)؛ أو توليفة مما سبق؛ (د) هوية المتوالية رقم: 149 ‎CDR1)‏ للسلسلة ‎CDR2) 150 «(Wl‏ للسلسلة ‎CDR3) 151 «(i‏ السلسلة ‎CDR1) 152 «(Wl‏ للسلسلة بيتا)؛ 153 ‎CDR2)‏ للسلسلة ‎CDR3) 154 «(lay‏ للسلسلة بيتا)» أو توليفة مما سبق؛ أو )2( هوبة المتوالية رقم: 149 ‎CDRI1)‏ للسلسلة ألفا)؛ 150 ‎CDR2)‏ للسلسلة ألفا)؛ 207 (بها استبدال 6043 للسلسلة ‎CDR1) 152 «(Wl‏ للسلسلة بيتا)؛ ‎CDR2) 153‏ للسلسلة ‎CDR3) 154 «(lay‏ للسلسلة بيتا)؛ أو توليفة مما سبق. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على ‎ha‏ وظيفي يشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات 0 هوبات المتواليات أرقام: 5-3؛ ¢8-6 127-125؛ 130-128؛ ¢139-137 142-140؛ ¢151-149 154-152؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 130-5؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 149- 4؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 150-149« 207؛ و154-152. على نحو أكثر تفضيلًا؛ يشتمل بولي ببتيد على جزءِ وظيفي يشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات جميع 5 هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 130-125؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 154-149؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 150-149 207« و154-152. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على؛ على سبيل المثال؛ منطقة متغايرة ل ‎TOR‏ الابتكاري أو صورة متغيرة وظيفية مما سبق تشتمل على توليفة من ‎CDR 3hlic‏ 0 الموضحة أعلاه. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)» هوبة المتوالية رقم: 10 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)» ‎aga‏ المتوالية رقم: 131 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)؛ هوية المتوالية رقم: 132 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 143 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 144 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)؛ هوية 5 المتوالية رقم: 155 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)؛ ‎disp‏ المتوالية رقم: 156 (المنطقة
المتغايرة من السلسلة بيتا)» ‎Ligh‏ المتوالية رقم: 208 (منطقة متغايرة بها استبدال من السلسلة ‎(ll‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 131 و132؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 143 و144؛ كل من ‎dasa‏ المتوالية رقم: 155 و156؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 208 و156. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوبات المتواليات أرقام: 9 و10؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 1 و132»؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 143 5 144 كل من هوبة المتوالية رقم: 155 156( أو كل من هويات المتواليات أرقام: 208 و156. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري كذلك على المنطقة الثابتة من ‎TCR‏ الابتكاري أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق الموضحة أعلاه. في هذا الصدد؛ يمكن أن 0 يشتمل بولي ببتيد على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 13 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)» هوبة المتوالية رقم: 135 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 136 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ هوية المتوالية رقم: 147 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)» هوبة المتوالية رقم: 148 (المنطقة الثابتة من السلسلة ‎(li‏ هوية المتوالية رقم: 159 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)؛ هوية 5 المتوالية رقم: 160 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 13 و14؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 135 و136؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 147 و148؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 159 و160. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات كل من ‎clip‏ المتواليات أرقام: 13 و14؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 5 و136»؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 147 و148؛ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 0 159 و160. في نموذج من الاختراع» يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على توليفة من منطقة متغايرة ومنطقة ثابتة ل ‎TCR‏ الابتكاري أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد على: (أ) متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 13 (المنطقة الثابتة من السلسلة ‎(Wl‏ كل من هوية 5 المتوالية رقم: 10 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من
السلسلة بيتا)؛ أو جميع ‎lis‏ المتواليات أرقام: 9 10 13؛ و14؛ (ب) متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 131 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 135 (المنطقة الثابتة من السلسلة ‎ol‏ كل من هوبة المتوالية رقم: 132 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 136 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو جميع هويات
المتواليات أرقام: 131 ¢132 135؛ و136؛ (ج) متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 143 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوبة المتوالية رقم: 147 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا) كل من ‎Liga‏ المتوالية رقم: 144 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 148 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 143؛ 4؛ 147 و148؛ (د) متواليات الحمض الأميني ذات كل من ‎Liga‏ المتوالية رقم: 155
0 (لمنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 159 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا)؛ كل من هوية المتوالية رقم: 156 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ‎(Lin‏ وهوية المتوالية رقم: 160 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو جميع هوبات المتواليات أرقام: 155؛ ¢156 159؛ و160؛ أو (ه) متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوية المتوالية رقم: 208 (منطقة متغايرة بها استبدال من السلسلة ألفا) وهوية المتوالية رقم: 159 (المنطقة الثابتة من السلسلة ‎(Wl‏ كل من
5 هوبة المتوالية رقم: 156 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ‎(Ln‏ وهوية المتوالية رقم: 160 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا)؛ أو جميع هوبات المتواليات أرقام: 208« 156( 159؛ و160. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 9 0 13؛ و14؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 131 132 135؛ و136؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 143 144( 147 و148؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 155« 156( 159؛
0 ول160؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 208« 156 159؛ و160. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على توليفة من أي من مناطق ‎CDR‏ الموصوفة في الوثيقة الحالية والمنطقة الثابتة من ‎TCR‏ الابتكاري. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3
5 13 جميع هويات المتواليات أرقام: 8-6 145 جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و13-
5 14؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 127-125 و135؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 128-
0 و136»؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 130-125 و136-135؛ جميع ‎lsd‏ المتواليات أرقام: 139-137 5 147( جميع هويات المتواليات أرقام: 142-140 5 148( جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137 5 148-147 جميع هويات المتواليات أرقام: 151-149 و159؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 150-149( 207؛ و159؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 152- 154 1605 جميع هويات المتواليات أرقام: 154-149 160-1595( أو جميع هويات المتواليات أرقام: 150-149« 207؛ 154-152؛ و160-159. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و14-13؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 130-125 و136-135؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137 4 148-147 جميع هويات المتواليات أرقام: 154-149 160-1595( أو جميع هويات 0 المتواليات أرقام: 150-149 207« 154-152 و160-159. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على مجمل طول السلسلة ألفا أو السلسلة بيتا ل ‎TOR‏ الموصوف في الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي ببتيد الابتكاري على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 11( هوية المتوالية رقم: 12؛ هوية المتوالية رقم: 133( هوية المتوالية رقم: 134 هوية المتوالية رقم: 145؛ هوية المتوالية رقم: ‎Liga 146 5‏ المتوالية رقم: 157» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 209 هوبة المتوالية رقم: 158( كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و12 كل من هوبات المتواليات أرقام: 133 و134؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 145 5 146( كل من هويات المتواليات أرقام: 157 1585 أو كل من هويات المتواليات أرقام: 209 و158. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي ببتيد على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و12؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 133 0 و134,؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 145 و146؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 157 158( أو كل من هويات المتواليات أرقام: 209 و158. يوفر الاختراع كذلك بروتين يشتمل على بولي ببتيد واحد على الأقل موصوف في الوثيقة الحالية. يقصد بمصطلح 'بروتين" جزيء يشتمل على واحدة أو أكثر سلاسل بولي ببتيد. في أحد النماذج» يمكن أن يشتمل البروتين وفقًا للاختراع على سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 5-3 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على
متوالية الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 8-6؛ سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 127-125 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 130-128؛. سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 139-137
وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 140- 2 سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 151-149 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 154-152؛ أو سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 150-149 و207 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني
0 ذات هويات المتواليات أرقام: 154-152. ‎Ya‏ من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يشتمل البروتين وفقًا للاختراع على سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 9 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 10؛ سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم:
1 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 132؛
5 سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 143 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 144؛ سلسلة بولي ببتيد ‎Jf‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 155 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 156؛ أو سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 208 وسلسلة بولي ببتيد ثانية
0 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 156. بروتين يمكن أن؛ على سبيل المثال» يشتمل على (أ) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و13 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 و13 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 10 و14 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 8-6 و14؛ (ب) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات
5 الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 131 و135 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 127-125 و135 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل
من هوبات المتواليات أرقام: 132 و136 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 130-128 و136؛ (ج) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 143 و147 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 139-137 و147 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من ‎lisa‏ المتواليات أرقام: 144 و148 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 142-140 و148؛ (د) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 155 و159 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 151-149 و159 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هوبات المتواليات أرقام: 156 و160 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 154-152 و160؛ أو (ه) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات 0 كل من هوبات المتواليات أرقام: 208 و159 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 150-149( 7 و159 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 156 و160 أو جميع هويات المتواليات أرقام: 154-152 و160. ‎Ya‏ من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يشتمل البروتين وفقًا للاختراع على (أ) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 11 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل 5 على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 12؛ (ب) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 133 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 134؛ (ج) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 145 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 146؛ (د) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على 0 متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 157 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 158؛ أو (ه) سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 209 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ذات هوية المتوالية رقم: 158. في هذه الحالة؛ يمكن أن يكون البروتين ‎Gay‏ للاختراع هو ‎Yay TCR‏ من ذلك؛ إن؛ على سبيل المثال؛ اشتمل البروتين على سلسلة بولي 5 ببيتيد مفردة تشتمل على متواليات الحمض الأميني ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و12؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 133 01345 كل من هويات المتواليات أرقام: 145 و146؛ كل
من هويات المتواليات أرقام: 157 و158؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 209 و158؛ أو إن اشتملت سلاسل (سلسلة) بولي ببتيد الأولى و/ أو سلاسل (سلسلة) بولي ببتيد الثانية للبروتين كذلك على متواليات حمض أميني أخرى؛ على سبيل المثال؛ متوالية الحمض الأميني التي تشفّر الجلوبيولين المناعي أو ‎sa‏ مما سبق فعندئذٍ البروتين الابتكاري يمكن أن يكون بروتين دمج. في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع ‎Load‏ بروتين دمج يشتمل على بولي ببتيد ابتكاري واحد على الأقل موصوف في الوثيقة الحالية جنبًا إلى جنب مع بولي ببتيد ‎AT‏ واحد على الأقل. يمكن أن يوجد بولي ببتيد الآخر كبولي ببتيد متفصل من بروتين الدمج؛ أو يمكن أن يوجد كبولي ببتيد؛ والذي يتم التعبير عنه بالتوازي (على نحو ترادفي) مع بولي ببتيد ابتكاري ‎daly‏ موصوف في الوثيقة الحالية. يمكن أن يشفر بولي ببتيد الآخر أي جزيء ببتيدي أو بروتيني؛ أو ‎ohn‏ مما سبق؛ ‎lly‏ تتضمن؛ لكن لا تقتصر على الجلوبيولين المناعي» جزيء 003 004 008 ‎(MHC‏ جزيء 001؛ على سبيل المثال» 0018 ‎«CD1b‏ 06016 0010؛ وغيرها. يمكن أن يشتمل بروتين الدمج على واحدة أو أكثر نسخ بولي ببتيد الابتكاري و/ أو واحدة أو أكثر نسخ بولي ببتيد الآخر. على سبيل ‎(Jal)‏ يمكن أن يشتمل بروتين الدمج على ‎32d‏ 4؛ 5؛ أو ‎ST‏ من نسخ بولي ببتيد الابتكاري و/ أو من بولي ببتيد الآخر. تكون الطرق المناسبة لتكوين 5 بروتينات الدمج معروفة في ‎(ill‏ وتتضمن؛ على سبيل المثال؛ الطرق الناتجة عن عودة الارتباط الجيني. في بعض النماذج ‎Gy‏ للاختراع؛ يمكن التعبير عن ‎«TORS‏ بولي ببتيدات؛ والبروتينات ‎By‏ ‏للاختراع كبروتين مفرد يشتمل على ببتيد رابط يقوم بريط سلسلة ألفا وسلسلة بيتا. في هذا الصدد؛ تشتمل ‎(TORS‏ بولي ببتيدات؛ والبروتينات ‎By‏ للاختراع على كل من هويات المتواليات أرقام: 11 0 و12 كل من هوبات المتواليات أرقام: 133 و134؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 145 و146؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 157 1585( كل من هوبات المتواليات أرقام: 209 و158؛ كل من هوية المتوالية رقم: 9 و10؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 131 و132؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 143 و144؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 155 و156؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 208 5 156( جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-3؛ جميع هويات 5 المتواليات أرقام: 130-125( جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137( جميع هويات
المتواليات أرقام: 154-149( جميع هوبات المتواليات أرقام: 9 ¢10 13؛ و14؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 131 132 135؛ و136»؛ ‎awa‏ هويات المتواليات أرقام: 143 144 147( و148؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 155 156 159؛ و160؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 208 156 159؛ 1605« جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-3 و14-13؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 130-125 136-1355« جميع هويات المتواليات أرقام: 142-137 و147- 148 جميع هوبات المتواليات أرقام: 154-149 و160-159؛ أو جميع هوبات المتواليات أرقام: 150-149« 207« 154-152؛ و160-159 يمكن أن تشتمل كذلك على ببتيد رابط. يمكن أن يسهل الببتيد الرابط على نحو مفيد التعبير عن ‎(TCR‏ بولي ‎cain‏ و/ أو البروتين الناتج عن عودة الارتباط الجيني في خلية عائلة. يمكن أن يشتمل الببتيد الرابط على أي متوالية حمض 0 أميني مناسبة. في نموذج من الاختراع؛ يشتمل ‎(TCR‏ بولي ببتيد؛ أو البروتين على فيروسي ببتيد رابط فيروسي ذاتي الانشطار. على سبيل المثال» يمكن أن يشتمل الببتيد الرابط على ‎dass‏ المتوالية رقم: 28. عند التعبير عن البنية التي تتضمن ببتيد رابط من خلال خلية عائلة؛ يمكن شطر الببتيد ‎call‏ مما ينتج عنه السلاسل ألفا وبيتا المنفصلة. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين على متوالية حمض أميني تشتمل على سلسلة ألفا تامة الطول؛ 5 سلسلة بيتا تامة الطول؛ وببتيد رابط موضوع بين السلاسل ألفا وبيتا (على سبيل المثال» متوالية الحمض الأميني ذات ‎dsp‏ المتوالية رقم: 45 (جسم مضاد 61210 ‎((KRAS‏ هوية المتوالية رقم: 162 (جسم مضاد ل6120 ‎((KRAS‏ هوية المتوالية رقم: 201 (جسم مضاد ل ‎KRAS‏ ‎((G12V TCR‏ أو هوبة المتوالية رقم: 203 (جسم مضاد ‎((KRAS G12V TCR‏ يمكن أن يكون البروتين ‎lig‏ للاختراع جسم مضاد ناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني يشتمل على ‎Js 0‏ ببتيد ابتكاري واحد على الأقل موصوف في الوثيقة الحالية. على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير "جسم مضاد ناتج عن عودة الارتباط الجيني" إلى بروتين ناتج عن عودة الارتباط الجيني (على سبيل المثال» معالج ‎(Bhs‏ يشتمل على بولي ببتيد واحد على الأقل ‎Wy‏ للاختراع وسلسلة بولي ببتيد من الجسم المضاد؛ أو جزءٍ مما سبق. بولي ببتيد من الجسم المضاد؛ أو ‎i‏ ‏مما ‎(Gan‏ يمكن أن يكون شظية متغايرة ثقيلة السلسلة؛ خفيفة السلسلة؛ منطقة متغايرة أو منطقة 5 ثابتة من ثقيلة أو خفيفة السلسلة؛ أحادية السلسلة ‎single chain variable fragment‏
‎(scFv)‏ أو شظية ‎(Fab (Fc fragment‏ أو ‎F(ab)2'‏ من الجسم المضاد» وغيرها. يمكن أن توجد سلسلة بولي ببتيد من الجسم المضاد؛ أو ‎gin‏ مما سبق؛ كبولي ببتيد متفصل عن الجسم المضاد ناتج عن عودة الارتباط الجيني. بدلًا من ذلك؛ يمكن أن توجد سلسلة بولي ببتيد من الجسم المضاد؛ أو جزء مما سبقء كبولي ببتيد؛ والذي يتم التعبير عنه بالتوازي (على نحو ترادفي) مع بولي ببتيد وفقًا للاختراع. يمكن أن يكون بولي ببتيد من الجسم المضاد؛ أو جزءٍ مما سبق؛ بولي ببتيد نت أي جسم مضاد أو أي شظية جسم مضاد؛ والتي تتضمن أي من الأجسام المضادة وشظايا الجسم المضاد الموصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن أن تكون ‎(TORS‏ بولي ببتيدات» والبروتينات ‎hy‏ للإختراع ‎ll)‏ تتضمن صور متغيرة وظيفية مما سبق) بأي طول؛ أي؛ يمكن أن تشتمل على أي عدد من الأحماض الأمينية؛ شريطة 0 أن 10545 بولي ‎clas‏ أو البروتينات (أو صور متغيرة وظيفية مما سبق) تحتفظ بنشاطها الحيوي؛ على سبيل المثال؛ القدرة على الارتباط نوعيًا بالهدف المطفرء على سبيل المثال» ‎KRAS‏ ‏المطفر؛ الكشف عن سرطان في كائن ثديي؛ أو علاج أو الوقاية من سرطان في كائن ثديي؛ وغيرها. على سبيل ‎Jal)‏ يمكن أن يكون بولي ببتيد بطول في مدى يتراوح من نحو 50 إلى نحو 0 حمض أميني؛ مثل بطول يبلغ 50 70 75 100 125 150 ¢175 200 300؛ 5 400 500؛ 600« 700« 800؛ 900؛ 1000 أو أكثر من الأحماض الأمينية. في هذا الصدد؛ تتضمن بولي ببتيدات ‎By‏ للاختراع أيضًا أوليجو ببتيدات. يمكن أن تشتمل ‎«TCRs‏ بولي ببتيدات» والبروتينات ‎lg‏ للاختراع وفقًا للاختراع على أحماض أمينية تخليقية في محل واحد أو أكثر الأحماض الأمينية الطبيعية. تكون هذه الأحماض الأمينية التخليقية معروفة في الفن؛ وتتضمن؛ على سبيل ‎(JB‏ حمض أمينو سيكلو هكسان كريوكسيلي ‎aminocyclohexane carboxylic acid 20‏ « نورلوسين ‎Norleucine‏ ؛ حمض ألفا-أمينو ‎Nn‏ ‏ديكانويك ‎n—decanoic acid‏ 0-800100 « سيرين متجانسة ‎homoserine‏ « 5- أسيتيل أمينو ميثيل -سيستين ‎S-acetylaminomethyl-cysteine‏ « ترانس-3- وترانس -4-هيدروكسي برولاين ‎trans-3- and trans—-4-hydroxyproline‏ » 4-أمينو فينيل ألاناين -4 ‎aminophenylalanine‏ » 4-نيترو فينيل ألاناين ‎4-nitrophenylalanine‏ » 4-كلورو ‎Jud‏ ‏5 ألاناين ‎4-chlorophenylalanine‏ ؛ 4-كريوكسي فينيل ألاناين -4
6 +. بيتا-فينيل سيرين بيتا -هيدروكسي ‎Jud‏ ألاناين -]
‎phenylserine [3—hydroxyphenylalanine‏ » فينيل جليسين ‎phenylglycine‏ ؛ ألفا-نافقيل
‏ألاناين ‎g—naphthylalanine‏ ؛ سيكلو هكسيل ألاناين ‎cyclohexylalanine‏ ¢ حمض سيكلو
‏هكسيل جليسين ‎cyclohexylglycine‏ » إندولين-2- كريوكسيلي ‎indoline-2-carboxylic‏ ‎cacid 5‏ حمض ‎cl‏ 32 4-تترا هيدرو أيزو كينولين-3- كريوكسيلي -1,2,3,4
‎aminomalonic ‏؛ حمض أمينو مالونيك‎ tetrahydroisoquinoline—3-carboxylic acid
‎-ليزنب-١ل"‎ « aminomalonic acid monoamide aul ‏؛ حمض أمينو مالونيك مونو‎ acid
‎N°, N= ‏لا ”ل١-داي بنزيل - ليسين‎ « N’-benzyl-N’-methyl-lysine ‏ميثيل -ليسين‎ -N’
‎¢ ornithine ‏أورنيقين‎ « 6-hydroxylysine ‏6-هيدروكسي ليسين‎ « dibenzyl-lysine
‏10 حمض ألفا-أمينو سيكلو بنتان كريوكسيلي ‎a—aminocyclopentane carboxylic acid‏ « حمض ألفا-أمينو سيكلو هكسان كريوكسيلي ‎a—aminocyclohexane carboxylic acid‏ « حمض ألفا-أمينو سيكلو هبتان كريوكسيلي ‎a—aminocycloheptane carboxylic acid‏ « حمض ألفا-(2-أمينو -2-نوريورنان)- كربوكسيلي - (2-3107100-2-00100178108)-0 ‎carboxylic acid‏ ,حمض ألفاء جاما-داي أمينو بيوتريك ‎acid‏ 01201001116 رميو
‏5 حمض ألفاء بيتا-داي أمينو بروبايونيك ‎o,B—diaminopropionic acid‏ » فينيل ألاناين متجانسة ‎homophenylalanine‏ « وألفا-)- بيوتيل جليسين ‎.o—tert-butylglycine‏ ‏يمكن ‎dallas‏ 1055 بولي ببتيدات» والبروتينات ‎Uy‏ للإختراع (التي تتضمن صور متغيرة وظيفية مما سبق) بجليكوزيل ‎glycosylated‏ ؛ معالجتها بأميدات ‎amidated‏ « معالجتها بكربوكسيل 0 ؛ معالجتها بفسفوريل ‎phosphorylated‏ ؛ معالجتها بإستر ‎esterified‏ «
‏0 معالجتها بأسيل عند الطرف ‎N-acylated N‏ ؛ تحويل لمركبات حلقية ‎cecyclized‏ طريق؛ على سبيل ‎(Jia)‏ قنطرة داي سلفيد ‎disulfide bridge‏ ¢ أو تحويلها إلى ملح إضافة حمض و/ أو اختياريًا تحويلها لمركب ثنائي الصيغة البنائية أو بلمرتها ‎polymerized‏ » أو تشكيل مرافق منها. يمكن الحصول على ‎TOR‏ بولي ببتيد؛ و/ أو بروتين ‎By‏ للاختراع من خلال طرق معروفة في
‏5 الفن مثل؛ على سبيل المثال؛ التخليق من جديد. ‎(Lind‏ يمكن إنتاج بولي ببتيدات والبروتينات
بصورة ناتجة عن عودة الارتباط الجيني باستخدام الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية باستخدام الطرق المعيارية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني. انظرء على سبيل المثال»؛ ‎Green‏ ‎and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold‏ ‎Ya .Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2012)‏ من ذلك ‎«TCRs‏ ‏5 يمكن تخليق بولي ببتيدات؛ و/ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية (التي تتضمن صور متغيرة وظيفية مما سبق) ‎Glad‏ من خلال شركات؛ متل ‎CA) Synpep‏ ,مناطان) ‎Peptide‏ ‎San ( Multiple Peptide Systems 4 (Gaithersburg, MD) Technologies Corp.‏ ‎(Diego, CA‏ في هذا الصدد؛ أن يكون ‎synthetic TCRs‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ والبروتينات يمكن أن تكون مخلقة؛ ناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ معزولة»؛ و/ أو ‎Blase‏ ‏0 يدرج في ‎Jae‏ الاختراع مترافقات» على سبيل المثال» مترافقات حيوية؛ تشتمل على أي من ‎TCRs‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا ‎calla)‏ مجموعات ‎WAY‏ العائلة؛ والأجسام المضادة؛ أو أجزاء ريط مولد الضد مما سبق. تكون المترافقات» كما طرق تخليق المترافقات بصفة عامة؛ معروفة في الفن. يوفر نموذج من الاختراع حمض نووي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد تشفّر أي من ‎(TORS‏ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية. "الحمض النووي 8060 ‎Nucleic‏ ¢ على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يتضمن ‎Jo‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ "؛ "أوليجو نيوكليوتيد ‎Oligonucleotide‏ "¢ و"جزيء الحمض النووي ‎Nucleic acid molecule‏ "¢ وبصفة ‎dale‏ يعني بوليمر ¢ والذي يمكن أن يكون أحادي الجديلة أو مزدوج الجديلة؛ يتم تخليقه أو يتم الحصول عليه (على سبيل ‎(JE)‏ معزول و/ أو منقى) من مصادر طبيعية؛ والتي يمكن أن 0 تحتوي على نيوكليوتيدات طبيعية؛ غير طبيعية أو متغيرة؛ والتي يمكن أن تحتوي على رابط بين النيوكليوتيدات طبيعي؛ غير طبيعي أو متغير؛ مثل رابط فسفورو أميدات أو رابط فسفورو ثيوءات؛ بدلا من فسفو داي إستر الموجود بين نيوكليوتيدات أوليجو نيوكليوتيد غير المعدل. في أحد النماذج؛ يشتمل الحمض النووي على ‎DNA‏ تمامي ‎nucleic acid comprises‏ ‎.(CDNA) complementary DNA‏ يفضل بصفة عامة ألا يشتمل الحمض النووي على أي 5 إدخالات؛ حذوفات؛ انقلابات؛ و/ أو استبدالات. مع ذلك؛ يمكن أن يكون مناسبًا في بعض
الحالات؛ على النحو المناقش في الوثيقة الحالية؛ للحمض النووي أن يشتمل على واحد أو أكثر إدخالات ‎insertions‏ ؛» حذوفات ‎deletions‏ ؛ انقلابات ‎inversions‏ » و/ أو استبدالات ‎.substitutions‏ ‏على نحو مفضل؛ تكون الأحماض النووية ‎Gy‏ للاختراع ناتجة عن عودة الارتباط الجيني. على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير المصطلح ‎il‏ عن عودة الارتباط الجيني" إلى )1( جزيئات يتم بنائها خارج الخلايا الحية من خلال ربط مقاطع حمض نووي طبيعية أو تخليقية بجزيئات الحمض النووي التي يمكن أن تستنسخ في خلية حية؛ أو (2) جزيئات تنتج من استنساخ تلك الموصوفة في (1) أعلاه. لأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن يكون الاستنساخ استنساحًا في المعمل ‎lin vitro replication‏ استنساخ في الجسم الحي ‎.in vivo replication‏ 0 يمكن تشكيل الأحماض النووية ‎nucleic acids‏ بناءً على تفاعلات التخليق الكيميائي ‎chemical synthesis‏ و/ أو الترابط الإنزيمي باستخدام إجراءات معروفة في الفن. ‎ll‏ على سبيل ‎«Green and Sambrook et al. «Jil‏ أعلاه. على سبيل ‎(Ji‏ يمكن تخليق الحمض النووي كيميائيًا باستخدام نيوكليوتيدات طبيعية ‎occurring nucleotides‏ أو نيوكليوتيدات معدلة ‎modified nucleotides‏ بشكل متعدد مصممة لزيادة الثبات الحيوي 5 للجزيئات أو لزيادة الثبات الفيزيائي للمزدوج الذي تم تشكيله بمجرد التهجين ‎hybridization‏ ‏(على سبيل المثال؛ مشتقات فسفورو ثيوءات ‎phosphorothioate‏ ونيوكليوتيدات بها استبدال بأكريدين ‎.(acridine substituted nucleotides‏ تتضمن الأمثلة على النيوكليوتيدات المعدلة التي يمكن استخدامها لإنتاج الأحماض النووية؛ لكن لا تقتصر ‎cle‏ 5-فلورو يوراسيل -5 ‎fluorouracil‏ » 5-برومو يوراسيل ‎S—bromouracil‏ « 5-كلورو يوراسيل ‎S—chlorouracil‏ « 0 5-يودو يوراسيل ‎S—iodouracil‏ » هيبوكسانقين ‎hypoxanthine‏ « زانثين ‎xanthine‏ « 4- أسيتيل سيتوسين ‎4-acetyloytosine‏ ¢ 5-(كربوكسي هيدروكسي ميثيل) يوراسيل -5 ‎(carboxyhydroxymethyl) uracil‏ « 5-كربوكسي ميثيل أمينو ميثيل-2-ثيو يوريدين -5 ‎carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine‏ « 5-كريوكسي ‎(Line‏ أمينو ميثيل يوراسيل ‎S—carboxymethylaminomethyluracil‏ » داي هيدرو يوراسيل ‎dihydrouracil‏ « بيتا-(ا- 5 جالاكتوزيل كينوزين ‎beta-D-galactosylqueosine‏ « إينوزين ‎inosine‏ « 6ل١-أيزو‏ بنتينيل
أدينين ‎N6—isopentenyladenine‏ « 1- ميقل جوانين ‎1-methylguanine‏ « 1- ميثيل إينوزين ‎1-methylinosine‏ « 2« 2-داي ميثيل جوانين ‎2,2-dimethylguanine‏ » 2- ميثيل أدينين ‎2-methyladenine‏ » 2- ميثيل جوانين ‎2-methylguanine‏ ؛ 3- ميثيل سيتوسين ‎3—methylcytosine‏ « 5- ميثيل سيتوسين ‎S—methyleytosine‏ ء أدينين بها استبدال عند ‎N6-substituted adenine N6 5‏ » 7- ميثيل جوانين ‎Jie -5 « T-methylguanine‏
أمينو ميثيل يوراسيل ‎5-methylaminomethyluracil‏ ؛ 5-ميثوكسي أمينو ميثيل-2-ثيو يوراسيل ‎5-methoxyaminomethyl-2-thiouracil‏ ؛ بيتا-لا-مانوزيل كيوزين -5618-10 ‎mannosylqueosine‏ » 5 ميتوكسي كريوكسي ميثيل يوراسيل - 5 ‎methoxycarboxymethyluracil‏ « 5-ميتوكسي يوراسيل ‎S—methoxyuracil‏ « حمض 2-
0 ميثيل ثيو-6ل)-أيزو بنتينيل أدينين ‎2-methylthio-N6-isopentenyladenine‏ » يوراسيل- 5-أوكسي أسيتيك )5( ‎curacil-5-oxyacetic acid (v)‏ وببيتوكسوزين ‎Wybutoxosine‏ ؛ يوراسيل زائف ‎pseudouracil‏ « كيوزين ‎queosine‏ « 2-ثيو سيتوسين ‎2—thiocytosine‏ « 5- ميل -2-ثيو يوراسيل ‎5—methyl-2-thiouracil‏ » 45-2 يوراسيل ‎2-thiouracil‏ ¢ 4— ثبو يوراسيل ‎4-thiouracil‏ » 5- ميثيل يوراسيل ‎S—-methyluracil‏ ؛ إستر حمض يوراسيل-5-
أوكسي أسيتيك ميثيل ‎uracil-5-oxyacetic acid methylester‏ » 3-(3- أمينو-2-11-3- كربوكسي بروبيل) يوراسيل ‎uracil‏ (الام10م3-800100-3-11-2-081007/0)-3 « و2 6-داي أمينو بورين ©10م2,6-01800100. ‎Yay‏ من ذلك؛ يمكن شراء واحد أو ‎JST‏ من الأحماض النووية ‎Gg‏ للاختراع من شركات؛ ‎Fort Collins, ( Macromolecular Resources (is‏ ‎.(Houston, TX) Synthegen 4 (CO‏
يمكن ‎of‏ يشتمل الحمض النووي على أي متوالية نيوكليوتيد تشيّر أي من ‎TORS‏ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل الحمض النووي على متوالية نيوكليوتيد ذات (أ) هوية المتوالية رقم: 22 ‎CDR1)‏ لسلسلة ألفا مضادة ‎¢(KRAS 6120‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 23 (00)42 لسلسلة ألفا مضادة ‎¢(KRAS 6120‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 24 ‎CDR3)‏ لسلسلة ألفا مضادة
‎¢(KRAS 612012 5‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوبية المتوالية رقم: 25 ‎CDR)‏ لسلسلة بيتا مضادة
‎¢(KRAS G12D1‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم:؛ 26 ‎CDR2)‏ لسلسلة بيتا مضادة ذ6120 ‎¢(KRAS‏ أو متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 27 ‎CDR3)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل(ا612 ‎¢(KRAS‏ (ب) ‎Liga‏ المتوالية رقم: 164 ‎CDR1)‏ لسلسلة ألفا مضادة ذ6120 ‎¢(KRAS‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوية المتوالية رقم: 165 ‎CDR2)‏ لسلسلة ألفا مضادة ‎¢(KRAS 61202 5‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوية المتوالية رقم: 166 ‎CDR3)‏ لسلسلة ألفا مضادة ‎¢(KRAS 12‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎aga‏ المتوالية رقم:؛: 167 ‎CDR1)‏ لسلسلة بيتا مضادة ‎¢(KRAS 12‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوية المتوالية رقم: 168 ‎CDR2)‏ لسلسلة بيتا مضادة ‎G12D1‏ 485»ا)؛ أو متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 169 ‎CDR3)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل(/612© 485/ا)؛ (ج) ‎Liga‏ المتوالية رقم: 177 ‎CDR1)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل
‎¢(KRAS 6127/1068 0‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 178 ‎CDR2)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوية المتوالية رقم: 179 ‎CDR3)‏ ‏لسلسلة ألفا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 180 ‎CDR1)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 181 ‎CDR2)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ أو متوالية نيوكليوتيد ذات
‏5 هوبة المتوالية رقم: 182 ‎CDR3)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎G12V TCR‏ 4(5»ا)؛ أو (د) هوية المتوالية رقم: 189 ‎CDR1)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 190 ‎CDR2)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 191 ‎CDR3)‏ لسلسلة ألفا مضادة ل ‎¢(KRAS G12V TCR‏ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 192 ‎CDR1)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS G12V‏
‏20 10 )؛ متوالية نيوكليوتيد ذات ‎Liga‏ المتوالية رقم: 193 ‎CDR2)‏ لسلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS‏ ‎¢(G12V TCR‏ أو متوالية نيوكليوتيد ذات ‎dig‏ المتوالية رقم: 194 ‎CDR3)‏ لسلسلة بيتا مضادة ‎.(KRAS G12V TCR]‏ على نحو مفضل؛ يشتمل الحمض النووي على متواليات النيوكليوتيد ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 24-22؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 27-25؛ جميع هويات المتواليات أرقام: $27-22 جميع هويات المتواليات أرقام: 166-164؛ جميع هويات
‏5 المتواليات أرقام: 169-167؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 169-164؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 179-177؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 182-180؛ جميع هويات
المتواليات أرقام: 182-177؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 191-189؛ جميع هويات المتواليات أرقام: £194-192 هويات المتواليات أرقام: 194-189. في نموذج مفضل على ‎dag‏ ‎(agua‏ يشتمل الحمض النووي على متواليات النيوكليوتيد ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 27-2؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 169-164؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 177-
182؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 194-189. في نموذج من الاختراع؛ يمكن أن يشتمل الحمض النووي على متوالية نيوكليوتيد ‎OF‏ (أ) هوية المتوالية رقم: 15 (منطقة متغايرة من سلسلة ألفا مضادة ‎Liga ¢(KRAS G12DJ‏ المتوالية رقم: 16 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ذ6120 ‎((KRAS‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 15 و16؛ (ب) هوبة المتوالية رقم: 170 (منطقة متغايرة من سلسلة ‎Wl‏ مضادة 6120 ‎¢(KRAS‏ هوية المتوالية رقم: 171 (منطقة
0 متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل(/612© ‎¢(KRAS‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 170 و171؛ (ج) ‎Liga‏ المتوالية رقم: 183 (منطقة متغايرة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎KRAS G12V‏ ‎¢(TCR‏ هوية المتوالية رقم: 184 (منطقة متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS G12V‏ ‎¢(TCR‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 183 و184؛ (د) هوبة المتوالية رقم: 195 (منطقة متغايرة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎Liga ¢(KRAS G12V TCR‏ المتوالية رقم: 196 (منطقة
5 متغايرة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎G12V TCR‏ 485»ا)؛ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 5 و196. على نحو مفضل؛ يشتمل الحمض النووي على متواليات النيوكليوتيد ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 15 و16؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 170 و171؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 183 و184؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 195 و196. في نموذج آخر من الاختراع» يمكن أن يشتمل الحمض النووي على متوالية نيوكليوتيد (أ) هوية المتوالية رقم: 17
0 (سلسلة ألفا تامة الطول مضادة ‎¢(KRAS G12DJ‏ هوية المتوالية رقم: 18 (سلسلة بيتا تامة الطول مضادة ل(612© 485»ا)؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 17 و18؛ (ب) هوية المتوالية رقم: 172 (سلسلة ‎Wf‏ تامة الطول مضادة ‎G12DJ‏ 485»ا)؛ هوية المتوالية رقم: 173 (سلسلة بيتا تامة الطول مضادة ‎¢(KRAS G12DJ‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 172 و173؛ (ج) هوية المتوالية رقم: 185 (سلسلة ألفا تامة الطول مضادة ‎¢(KRAS G12V TCRI‏
5 هويبة المتوالية رقم: 186 (سلسلة بيتا تامة الطول مضادة ‎G12V TCRI‏ 485»)ا)؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 185 و186؛ أو (د) هوبة المتوالية رقم: 197 (سلسلة ألفا تامة الطول
مضادة ‎Liga ¢(KRAS G12V TCRU‏ المتوالية رقم: 198 (سلسلة بيتا تامة الطول مضادة ذا10 ‎¢(KRAS G12V‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 197 و198. على نحو مفضل؛ يشتمل الحمض النووي على متواليات النيوكليوتيد ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 17 و18؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 172 و173؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 185 و186؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 197 و198. في نموذج من الاختراع؛ يشتمل الحمض النووي كذلك على متوالية نيوكليوتيد ‎Had‏ المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا أو السلسلة بيتا ‎TORI‏ في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل أي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية كذلك على متوالية نيوكليوتيد ذات (أ) هوية المتوالية رقم: 19 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل(612© ‎¢(KRAS‏ هوية المتوالية رقم: 20 (منطقة ثابتة من 0 سلسلة بيتا مضادة ل(612 485»ا)؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 19 و20؛ (ب) هوية المتوالية رقم: 174 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ‎Liga ¢(KRAS G12DJ‏ المتوالية رقم: 5 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل(612 ‎¢(KRAS‏ أو كل من هوبات المتواليات أرقام: 4 و175؛ (ج) هوية المتوالية رقم: 187 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎KRAS‏ ‎Liga ¢(G12V TCR‏ المتوالية رقم: 188 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎KRAS‏ ‏5 1068 /6127)؛ أو كل من ‎lish‏ المتواليات أرقام: 187 و188؛ أو (د) ‎dish‏ المتوالية ‎tad)‏ ‏9 (منطقة ثابتة من سلسلة ألفا مضادة ل ‎Liga ¢(KRAS G12V TCR‏ المتوالية رقم: 200 (منطقة ثابتة من سلسلة بيتا مضادة ل ‎((KRAS G12V TCR‏ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 199 و200؛. على نحو مفضل؛ يشتمل الحمض النووي على متوالية نيوكليوتيد ذات كل من هويات المتواليات أرقام: 15 و19؛ كل من ‎clin‏ المتواليات أرقام: 16 و20؛ جميع هويات 0 المتواليات أرقام: 16-15 و20-19؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 24-22 و19؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 27-25 و20؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 27-22 و20-19؛ كل من هوية المتوالية رقم: 170 و174؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 171 و175؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 171-170 و175-174؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 166-164 و174؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 169-167 و175؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 169-164 5 و175-174؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 183 و187؛ كل من هوبات المتواليات أرقام:
4 و188؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 184-183 و188-187؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 179-7 و187؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 182-180 و188؛ جميع ‎lish‏ المتواليات أرقام: 182-177 و188-187؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 195 و199؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 196 و200؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 196-195 و200-199؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 191-189 و199؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 194-192 و200؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 194-189 و200-199. في نموذج مفضل على وجه ‎(agua‏ يشتمل الحمض النووي على متواليات النيوكليوتيد ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 16-5 و20-19؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 27-22 و20-19؛ جميع ‎lsd‏ المتواليات أرقام: 171-170 و175-174؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 169-164 و175-174؛
0 جميع هويات المتواليات أرقام: 184-183 و188-187؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 177- 2 و188-187؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 196-195 و200-199؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 194-189 و200-199. يمكن أن تشتمل أي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية كذلك على متوالية نيوكليوتيد ‎jad‏ ببتيد ‎daly‏ يمكن أن تشتمل متوالية النيوكليوتيد التي ‎Jaan‏ الببتيد الرابط على أي
5 متوالية نيوكليوتيد مناسبة. على سبيل المثال؛ يمكن أن تشتمل متوالية النيوكليوتيد التي ‎a‏ الببتيد الرابط على متوالية نيوكليوتيد ذات هوية المتوالية رقم: 44. في نموذج من الاختراع؛ ‎jad‏ الحمض النووي الذي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد ذات جميع هويات المتواليات أرقام: 24-22؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 27-25؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 27-22؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 15 و16؛ كل من ‎liga‏ المتواليات
0 أرقام: 17 و18؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 15 و19؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 16 و20؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 16-15 و20-19؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 22- ‎cls awa £19524‏ المتواليات أرقام: 27-25 و20؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 27-22 و20-19؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 169-164؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 170 و171؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 172 و173؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 164-
5 169 و175-174؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 171-170 و175-174؛ جميع هويات
المتواليات أرقام: 182-177؛ كل من ‎disp‏ المتوالية رقم: 184-183؛ كل من هوبات المتواليات
أرقام: 186-185؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 182-177 و188-187؛ جميع هويات
المتواليات أرقام: 184-183 و188-187؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 194-189؛ كل من
هويات المتواليات أرقام: 196-195؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 198-197؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 194-189 و200-199؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 196-195
و200-199 ‎TCR‏ فأري.
يوفر الاختراع أيضًا حمض نووي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد متممة لمتوالية نيوكليوتيد لأي من
الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية أو متوالية نيوكليوتيد تتهجن في ظروف صارمة
بالنسبة إلى متوالية نيوكليوتيد لأي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية.
0 تتهجن متوالية نيوكليوتيد التي تتهجن في ظروف صارمة على نحو مفضل في ظروف شديدة الصرامة. يقصد بمصطلح 'ظروف شديدة الصرامة" أن متوالية النيوكليوتيد تتهجن نوعيًا مع متوالية مستهدفة (متوالية نيوكليوتيد لأي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية) بمقدار أقوى بشكل يمكن الكشف عنه مما في حالة التهجين غير النوعي. تتضمن الظروف شديدة الصرامة ظروف تميز بولي نيوكليوتيد الذي له متوالية تمامية تام» أو ‎(AT‏ يحتوي فقط على قلة من اللا
5 تطابقات المشتتة من متوالية عشوائية صادف أن بها القليل من المناطق الصغيرة (على سبيل ‎(Jal)‏ 10-3 قواعد) والتي تتطابق متوالية نيوكليوتيد. يسهل انصهار هذه المناطق الصغيرة من التمامية بشكل كبير عن مناطق التمامية تامة الطول المكونة من 17-14 قاعدة أو أكثر؛ وسهل التهجين شديد الصرامة من تمييزها بصورة كبيرة. يمكن أن تتضمن الظروف شديدة الصرامة ‎Gans‏ ‏على سبيل المثال» ظروف انخفاض نسبة الملح و/ أو درجة الحرارة المرتفعة؛ مثل المتوفرة من
0 خلال نحو 0.1-0.02 مولار من ‎NaCl‏ أو ما يكافئها؛ عند درجات حرارة تتراوح من نحو 50- 0 درجة مئوية. تتحمل هذه الظروف شديدة الصرامة ‎eal)‏ إن أمكن؛ من اللاتطابق بين متوالية النيوكليوتيد والجديلة النموذجية أو المستهدفة؛ وتكون على وجه التحديد مناسبة للكشف عن التعبير عن أي من 1045 الابتكارية. يكون موضع تقدير بصفة ‎dale‏ أن الظروف التي يمكن أن تصبح أكثر صرامة من خلال إضافة مقادير متزايدة من فورماميد.
يوفر الاختراع ‎Lad‏ حمض نووي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد تتطابق بنسبة نحو 770 على الأقل أو أكثرء على سبيل المثال؛ نحو 780؛ نحو 790 نحو 791 نحو 792 نحو 793 نحو 794 نحو 795 نحو 796 نحو 797 نحو 7298 أو نحو 799 مع أي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يتكون الحمض النووي بشكل أساسي من أي من متواليات النيوكليوتيد الموصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن إدراج الأحماض النووية وفقًا للاختراع في ناقل التعبير الناتج عن ‎sae‏ الارتباط الجيني. في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع ناقل تعبير ناتج عن عودة الارتباط الجيني يشتمل على أي من الأحماض النووية وفقًا للاختراع. في نموذج من الاختراع؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متوالية نيوكليوتيد تشفّر سلسلة ألفاء سلسلة بيتاء وببتيد رابط. على سبيل 0 المثال؛ في أحد النماذج؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متوالية نيوكليوتيد ذات هوبة المتوالية رقم: 21 ‎Hai)‏ السلاسل ألفا وبيتا ذات هويات المتواليات أرقام: 11 و12 بجزيء رابط موجود بينهم)؛ هوبة المتوالية رقم: 163 ‎ads)‏ السلاسل ألفا ‎bing‏ ذات هويات المتواليات أرقام: 157 و158 بجزيء رابط موجود بينهم)؛ ‎isa‏ المتوالية رقم: 202 (تشفُر السلاسل ألفا وبيتا ذات هوبات المتواليات أرقام: 145 و146 بجزيء رابط موجود بينهم)؛ أو هوية 5 المتوالية رقم: 176 ‎jain)‏ السلاسل ألفا وبيتا ذات هويات المتواليات أرقام: 133 و134 بجزيء رابط موجود بينهم). لأغراض في الوثيقة الحالية؛ يعني المصطلح 'ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني" بنية أوليجو نيوكليوتيد أو بولي نيوكليوتيد معدلة وراثيًا تسمح بالتعبير عن ‎MRNA‏ بروتين؛ بولي ‎casi‏ أو ببتيد من خلال خلية عائلة؛ عندما تشتمل البنية على متوالية نيوكليوتيد تئر ‎MRNA‏ ‏0 بروتينء بولي ‎casi‏ أو ‎casi‏ ويتصل الناقل بالخلية في ظروف كافية للحصول على ‎MRNA‏ ‏بروتين؛ بولي ‎eatin‏ أو ببتيد يتم التعبير عنه ضمن الخلية. لا تكون النواقل ‎Gy‏ للاختراع طبيعية ككل. مع ذلك؛ يمكن أن تكون أجزاء من النواقل طبيعية. يمكن أن تشتمل نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الابتكارية على أي نوع من النيوكليوتيدات؛ التي تتضمن؛ لكن لا تقتصر على ‎(RNAS DNA‏ والتي يمكن أن تكون أحادية الجديلة أو مزدوجة الجديلة؛ يتم تخليقها 5 أو يتم الحصول عليها جزثيًا من مصادر طبيعية؛ ‎lly‏ يمكن أن تحتوي على نيوكليوتيدات
طبيعية» غير طبيعية أو متغيرة. يمكن أن تشتمل نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني على روابط بين النيوكليوتيدات والتي تكون طبيعية؛ غير طبيعية؛ أو كلا أنواع الروابط. على نحو مفضل؛ لا تعيق النيوكليوتيدات غير الطبيعية أو المتغيرة أو الروابط بين النيوكليوتيدات نسخ الناقل أو استنساخه. يمكن أن يكون ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني ‎Gy‏ للاختراع أي ناقل تعبير ناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني مناسب؛ ويمكن يستخدم لتحويل أو نقل العدوى إلى أي خلية عائلة مناسبة. تتضمن النواقل المناسبة تلك المصممة لنشر وزيادة أو للتعبير أو كل منهماء ‎Jie‏ البلازميدات والفيروسات. يمكن اختيار الناقل من مجموعة تتكون من تسلسل ‎Fermentas Life ) pUC‏ ‎«(Sciences‏ تسلسل ‎(Stratagene, LaJolla, CA) pBluescript‏ تسلسل ‎PET‏
Pharmacia Biotech, Uppsala, ) pGEX ‏تسلسل‎ «(Novagen, Madison, WI) 10 ‏يمكن استخدام النواقل البلعمية‎ ٠ (Clontech, Palo Alto, CA) PEX ‏وتسلسل‎ «(Sweden «ANM1149 5 (AEMBL4 (Stratagene) AZapll 26111 36110 ‏البكتيرية؛ متل‎ أيضًا. تتضمن الأمثلة على نواقل التعبير النباتية 01ا8م ‎pBI121 pBI101.3 «pBI101.2‏ ‎pBIN19‏ (01001600). تتضمن الأمثلة على نواقل التعبير الحيوانية ‎PMAM (CI-pEUK‏ ‎(Clontech) pMAMneoy 5‏ على نحو مفضل؛ يكون ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني عبارة عن ناقل فيروسي»؛ على سبيل المثال؛ ناقل فيروسي رجعي. في نموذج مفضل على ‎dag‏ الخصوص»؛ يكون ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الناقل ‎MSGVT‏ ‏يمكن تحضير نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني ‎Gy‏ للاختراع باستخدام تقنيات ‎DNA‏ الناتج عن عودة الارتباط الجيني المعيارية الموصوفة في؛ على سبيل ‎Green Jud‏ ‎Sambrook et al. 0‏ 800؛ أعلاه. يمكن تحضير بنيات نواقل التعبير؛ والتي تكون دائرية أو خطية؛ لتحتوي على نظام استنساخ يعمل في الخلية العائلة بدائية النواة أو حقيقة النواة. يمكن اشتقاق نظم الاستنساخ؛» على سبيل المثال؛ من اا00؛ بلازميد 2 ميكروء ‎A‏ 51/40؛ فيروسة ورم حليمي بقري؛ وما شابه. على نحو محبذ؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متواليات تنظيمية؛ مثل 5 تخ الانتساخ والترجمة الوراثية ونسخ الإنهاء؛ النوعية بالنسبة إلى نوع الخلايا العائلة (على سبيل
المثال؛ بكتيرياء فطرء نبات؛ أو حيوان) حيث يتم إدخال الناقل» حسبما يلائم ومع الأخذ في الاعتبار إذا ما كان الناقل أساسه ‎RNA (DNA‏ يمكن أن يتضمن ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني واحد أو أكثر الجينات المرقمة؛ التي تسمح باختيار الخلايا العائلة المتحولة أو المنقول إليها العدوى. تتضمن الجينات المرقمة
مقاومة مبيد ‎cola)‏ على سبيل المثال؛ مقاومة المضادات الحيوية؛ المعادن ‎ALE‏ وغيرهاء التمامية في الخلية العائلة عونية التغذية لتوفير بدائية اغتذاء؛ وما شابه. تتضمن الجينات المرقمة المناسبة لنواقل التعبير الابتكارية؛ على سبيل المثال؛ جينات مقاومة نيومايسين/6418؛ جينات مقاومة لهيجرومايسين؛ جينات مقاومة لهيستيدينول؛ جينات مقاومة لتترا سيكلين؛ وجينات مقاومة لأمبيسيلين.
يمكن أن يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على معزز طبيعي أو غير طبيعي متصل على نحو قابل للاستخدام بمتوالية نيوكليوتيد ‎(TOR ads‏ بولي ‎eatin‏ أو بروتين» أو بمتوالية نيوكليوتيد متممة ل أو تتهجن مع متوالية نيوكليوتيد ‎(TOR ads‏ بولي ببتيد؛ أو بروتين. يكون اختيار المعززات؛ على سبيل المثال؛ قوية؛ ضعيفة؛ قابلة للحث؛ نوعية بالنسبة للنسيج ونوعية ‎«shill dually‏ ضمن المهارة العادية للشخص ‎alia‏ المهارة في الفن. بالمثل» يكون
5 دمج متوالية النيوكليوتيد مع معزز ‎Lad‏ ضمن مهارة الشخص صاحب المهارة في الفن. يمكن أن يكون المعزز معزز غير فيروسي أو معزز فيروسي؛ على سبيل المثال؛ معزز الفيروس المضخم للخلايا ‎(CMV)‏ معزز 51/40؛ معزز ‎(RSV‏ ومعزز يوجد في تكرار الطرف الطويل لفيروس خلايا جذعية فأرية. يمكن تصميم نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الابتكارية سواء من أجل تعبير
0 عابرء لتعبير ثابت؛ أو لكل منهما. أيضًاء يمكن تكوين نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني للتعبير البنائي أو للتعبير القابل للحث. علاوة على ذلك؛ يمكن تكوين نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني لتتضمن جين انتحاري. على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛» يشير المصطلح "جين انتحاري" إلى جين يسبب موت خلية تعبر عن جين انتحاري. يمكن أن يكون الجين الانتحاري جين يصفي تحسسًا على
‎celal‏ على سبيل ‎lie (JB‏ على خلية حيث يتم التعبير عن الجين؛ ويسبب موت الخلية عند ملامسة الخلية مع أو تعرضها إلى العامل. تكون الجينات الانتحارية معروفة في الفن وتتضمن؛ على سبيل ‎(JB‏ جين كيناز ثيميدين ‎(TK) thymidine kinase‏ لفيروس الهرس البسيط ‎(HSV) Herpes Simplex Virus‏ سيتوسين داميناز ‎cytosine daminase‏ ؛ بورين نيوكليوزيد فسفوريلاز ‎purine nucleoside phosphorylase‏ ؛ ونيترو رديوسيتاز ‎.nitroreductase‏ ‏يوفر نموذج ‎AT‏ من الاختراع كذلك خلية عائلة تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الموصوفة في الوثيقة الحالية. على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير المصطلح "الخلية العائلة" إلى أي نوع من الخلايا التي يمكن أن تحتوي على ناقل التعبير 0 الناتج عن عودة الارتباط الجيني الابتكاري. يمكن أن تكون الخلية العائلة خلية حقيقة النواة. على سبيل المثال؛ خلية نبات؛ ‎Olga‏ فطرء أو طحالب؛ أو يمكن أن تكون خلية بدائية النواة» على سبيل المثال؛ بكتيريا أو كائنات وحيدة الخلايا. يمكن أن تكون الخلية العائلة خلية مزروعة أو خلية أولية؛ أي؛ معزولة مباشرة من كائن حي؛ على سبيل ‎(JE‏ بشر. يمكن أن تكون الخلية العائلة خلية ملتصقة أو خلية معلقة؛ أي ؛ خلية تنمو في معلق. تكون الخلايا العائلة المناسبة معروفة في 5 الفن وتتضمن؛ على سبيل المثال؛ خلايا ‎EL coli‏ 01150؛ ‎WIA‏ مبيض هامستر صيني؛ خلايا ‎VERO‏ لقردءال خلايا ‎«COS‏ الخلايا ‎(HEK293‏ وما شابه. لأغراض تضخيم أو نسخ ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني»؛ تكون الخلية العائلة على نحو مفضل خلية بدائية النواة؛ على سبيل ‎(Jia)‏ الخلية ‎DHS‏ لأغراض إنتاج ‎«TCR‏ بولي ببتيد؛ أو البروتين الناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ تكون الخلية العائلة ‎is‏ على نحو مفضل خلية ثديية. على النحو الأكثر 0 تفضيلًاء تكون الخلية العائلة خلية بشرية. بينما يمكن أن تنشاً الخلية العائلة من أي نوع من ‎(DAD‏ من أي نوع من الأنسجة؛ ويمكن أن تكون في أي مرحلة تطورية؛ تكون الخلية العائلة على نحو مفضل خلية ليمفاوية دموية محيطية ‎(PBL)peripheral blood lymphocyte‏ أو خلية نووية أحادية دموية محيطية ‎peripheral blood mononuclear cell‏ (081/0). على نحو أكثر ‎Sais‏ تكون الخلية العائلة عبارة عن ‎Ta‏
لأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن تكون الخلية آ أي خلية آ؛ ‎Jie‏ خلية آ مزروعة؛ على سبيل المثال؛ خلية 1 أولية؛ أو خلية ‎T‏ من سلالة ‎TWA‏ مزروعة؛ على سبيل المثالء ‎Jurkat‏ ‏1» وغيرهاء أو خلية 7 يتم الحصول عليه من كائن ثديي. إن تم الحصول عليها من ‎HS‏ ‏ثديي؛ ‎(Say‏ الحصول على الخلية ‎T‏ من عدة مصادر؛ التي تتضمن لكن لا تقتصر على الدم؛ نخاع العظام؛ العقد الليمفاوية؛ الغدة الصعترية؛ أو أنسجة أو موائع أخرى. يمكن إشباع الخلايا 1
‎Lad‏ أو تنقيتها. على نحو مفضل؛ ‎Tada Tall‏ بشرية. يمكن أن تكون ‎Taal‏ أي نوع من الخلايا ‎T‏ ويمكن أن تكون في أي مرحلة تطورية؛ التي تتضمن لكن لا تقتصر ‎(lo‏ الخلايا 1 مزدوجة الإيجابية +004/+008. الخلايا 1 المساعدة +004؛ على سبيل ‎WAY (Jia‏ 711 و ‎(CD4+T Wall (Th2‏ الخلايا 608+7 (على سبيل ‎(Jal)‏ الخلايا 7 السامة للخلايا
‎(cytotoxic 10‏ الخلايا الليمفاوية المرشحة للورم ‎«(TILs) tumor infiltrating lymphocytes‏ الخلايا ‎T‏ للذاكرة ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ الخلايا ‎T‏ للذاكرة المركزية ‎central memory‏ والخلايا ‎T‏ ‏لذاكرة المؤثر ‎(effector memory‏ الخلايا ‎T‏ غير المعالجة ‎naive T cells‏ ؛ وما شابه. يوفر الاختراع ‎Lad‏ مجموعة من ‎WAY‏ تشتمل على خلية عائلة واحدة على الأقل موصوفة في الوثيقة الحالية. مجموعة الخلايا يمكن أن تكون مجموعة غير متجانسة تشتمل على خلية عائلة
‏5 تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الموصوفة؛ بالإضافة إلى خلية أخرى واحدة على الأقل؛ على سبيل المثال؛ خلية عائلة (على سبيل المثال؛ خلية 1)؛ لا تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ أو خلية غير ‎Taal‏ على سبيل المثال» خلية 8؛ خلية بلعمية كبيرة؛ العدلات؛ خلية دم حمراء » خلية كبدية؛ خلية بطانية؛ خلايا ظهارية؛ خلية عضلية؛ خلية دماغية؛ وغيرها. ‎Yau‏ من ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعة الخلايا
‏0 مجموعة متجانسة إلى حدٍ كبير؛ حيث تشتمل المجموعة بشكل أساسي على خلايا ‎dle‏ (على سبيل المثال؛ تتكون بشكل أساسي من) تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني. يمكن أن تكون المجموعة مجموعة مستنسخة من الخلاياء حيث تكون جميع خلايا المجموعة عبارة عن نسخ من خلية عائلة مفردة تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ بحيث تشتمل جميع خلايا المجموعة على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني. في أحد نماذج
‏5 الاختراع» مجموعة الخلايا تكون عبارة عن مجموعة خلايا مستنسخة تشتمل على ‎le WA‏
تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على النحو الموصوف في الوثيقة
الحالية.
في نموذج من الاختراع؛ يمكن زيادة أعداد الخلايا في المجموعة بسرعة. يمكن زيادة أعداد الخلايا
‎T‏ من خلال أي عدد من الطرق كما هو معروف في الفن على النحو الموصوف في؛ على سبيل المثالء البراءة الأمريكية رقم 334:+8:034؛ البراءة الأمريكية رقم 8:383.099؛ نشرة طلب
‎Dudley et al., J.
Immunother., 26:332- ‏البراءة الأمريكية رقم 0244133/2012؛‎
‎.42 (2003); and Riddell et al., J.
Immunol.
Methods, 128:189-201 (1990)
‏في أحد النماذج؛ تتم زيادة أعداد الخلايا ‎T‏ من خلال زراعة الخلايا ‎T‏ مع جسم مضاد ‎COKT31‏
‏2-ااء 5 ‎PBMC‏ مغذي (على سبيل المثال» ‎PBMC‏ خيفي مشعع).
‏0 يوفر الاختراع كذلك جسم مضاد؛ أو جزء ربط مولد ضد مما سبق يرتبط نوعيًا ‎im‏ وظيفي لأي من 1045 الموصوفة في الوثيقة الحالية. على نحو مفضل؛ يرتبط الجزءِ الوظيفي نوعيًا بمولد ضد سرطاني؛ على سبيل المثال» يشتمل ‎gall‏ الوظيفي على متوالية حمض أميني ‎ld‏ هوية المتوالية رقم: 3» 125 137( أو 149 ‎CDR1)‏ للسلسلة ألفا)؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 4« 126؛ 138« أو 150 ‎CDR2)‏ للسلسلة ‎«(Wl‏ هوبة المتوالية رقم: 5 127« 139« 151 أو 207
‎CDR3) 5‏ للسلسلة ‎«(Wi‏ هوية المتوالية رقم: 6« 128 140؛ أو 152 ‎CDR)‏ للسلسلة بيتا)؛ هوية المتوالية رقم: 7» 129 141( أو 153 ‎CDR2)‏ للسلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 8؛ 130< 142( أو 154 ‎CDR3)‏ للسلسلة بيتا)؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 9 131( 143 155 أو 8 (لمنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 10 132 144« أو 156 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)؛ أو توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال؛ هويات المتواليات
‏0 أرقام: 5-3؛ هويات المتواليات أرقام: 8-6؛ هوبات المتواليات أرقام: 8-3؛ هوبة المتوالية ‎tad)‏ ‏9؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 10؛ هويات المتواليات أرقام: 10-9؛ هويات المتواليات أرقام: 125- 7. هوبات المتواليات أرقام: 130-128( هويات المتواليات أرقام: 130-125( هويات المتواليات أرقام: 139-137( هوبات المتواليات أرقام: 142-140( هويات المتواليات أرقام: 142-137( هويات المتواليات أرقام: 151-149( هويات المتواليات أرقام: 150-149 5 207
‏25 هوبات المتواليات أرقام: 154-152( هويات المتواليات أرقام: 154-149؛ هويات المتواليات
أرقام: 150-149 207« و154-152؛ ‎cigs‏ المتواليات أرقام: 132-131( هويات المتواليات أرقام: 144-143( هويات المتواليات أرقام: 156-155؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 208؛ أو هويات المتواليات أرقام: 208 و156. على نحو أكثر تفضيلًا؛ يشتمل ‎gall‏ الوظيفي على متواليات الحمض الأميني ذات هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ هوبات المتواليات أرقام: 130-125( هويات المتواليات أرقام: 142-137( هويات المتواليات أرقام: 154-149 هويات المتواليات أرقام: 150-149 207 154-1525( هويات المتواليات أرقام: 132-131( هوبات المتواليات أرقام: 144-143( هويات المتواليات أرقام: 156-5, أو هويات المتواليات أرقام: 208 و156. في نموذج مفضل؛ يرتبط الجسم المضاد؛ أو جزء ربط مولد الضد مما سبق؛ بالقمة اللاصقة التي تكونت من خلال جميع ‎CDRS‏ الست
‎CDR) 0‏ 3-1 للسلسلة ‎CDR Wf‏ 3-1 للسلسلة بيتا). يمكن أن يكون الجسم المضاد أي نوع من الجلوبيولين المناعي معروف في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد من أي نوع إسوي؛ على سبيل المثال» هوا ‎(IgM (IgG (IGE (gD‏ وغيرها. يمكن أن يكون الجسم المضاد أحادي النسيلة أو متعدد النسيلة. يمكن أن يكون الجسم المضاد جسم مضاد طبيعي؛ على سبيل ‎(JB‏ جسم مضاد معزول و/ أو متقى من كائن ثديي؛ على سبيل المثال؛ فأرء أرنب؛
‎ele 15‏ حصان؛ دجاج؛ هامستر؛ بشرء وغيرها. بدلا من ذلك؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد جسم مضاد معدل ‎(Gils‏ على سبيل المثال» جسم مضاد متوافق مع البشر أو جسم مضاد خيمري. يمكن أن يكون الجسم المضاد في صورة مونومرية أو بوليمرية. أيضًاء يمكن أن يكون للجسم المضاد أي مستوى من ‎iY)‏ أو الرغابة للجزء الوظيفي من ‎TCR‏ الابتكاري. على نحو محبذ؛ يكون الجسم المضاد نوعيًا بالنسبة إلى الجزء الوظيفي من ‎TCR‏ الابتكاري؛ بحيث يوجد حد أدنى
‎ge 0‏ التفاعل التشابكي مع الببتيدات أو البروتينات الأخرى. تكون طرق اختبار الأجسام المضادة للكشف عن القدرة على الارتباط بأي ‎ea‏ وظيفي أو صورة متغيرة وظيفية من ‎TCR‏ الابتكاري معروفة في الفن وتتضمن أي اختبار ربط مولد ضد الجسم المضاد؛ مثل» على سبيل ‎(Jil‏ اختبار مناعي إشعاعي ‎«(RIA) radioimmunoassay‏ ‎(ELISA‏ لطخة ويسترين ‎Western blot‏ ؛ الترسيب المناعي ؛ واختبارات التثبيط التنافسي.
تكون الطرق المناسبة لتكوين الأجسام المضادة معروفة في الفن. على سبيل المثال؛ يتم وصف طرق التهجين الورمي المعيارية في على سبيل المثال» ‎C.A. Janeway et al. (eds.),‏ ‎Immunobiology, 8th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2011))‏ بدلا ‏من ذلك؛ تكون الطرق الأخرى؛ مثل طرق التهجين الورمي ‎EBV‏ طرق إنتاج الأجسام المضادة ‏5 في الحيوانات غير البشرء ونظم ناقل التعبير بالخلايا البلعمية البكتيرية معروفة في الفن. ‏يمكن استخدام عرض ‎WAN‏ البلعمية ‎Wal‏ لإنتاج جسم مضاد ‎Gy‏ للاختراع. في هذا الصدد؛ ‏يمكن إنتاج مجموعات الخلايا البلعمية التي ‎jai‏ النطاقات المتغايرة لريط مولد الضد (5) من ‏الأجسام المضادة باستخدام البيولوجيا الجزيئية المعيارية وتقنيات ‎DNA‏ الناتج عن ‎sage‏ الارتباط ‎Green and Sambrook et al. (eds.), Molecular ‏الجيني (انظرء على سبيل المثال»‎
Cloning, A Laboratory Manual, 4th Edition, Cold Spring Harbor Laboratory 0 ‎(Press, New York (2012)‏ يتم اختيار الخلايا البلعمية التي ‎jadi‏ منطقة متغايرة بنوعية ‏محبذة لارتباط نوعي بمولد الضد المحبذ؛ وتتم إعادة تشكيل الجسم المضاد الكامل أو الجزئي الذي ‏يشتمل على النطاق المتغاير المختار. يتم إدخال متواليات الحمض النووي التي تشفّر الجسم ‏المضاد المعاد تشكيله في سلالة الخلايا المناسبة؛ مثل ورم نقيي خلية مستخدمة لإنتاج ورم هجين» بحيث يتم إفراز الأجسام المضادة التي تتسم بخصائص الأجسام المضادة أحادية النسيلة من خلال ‏الخلية (انظرء على سبيل المثال» ‎(Janeway et al.‏ أعلاه). ‏تكون طرق إنتاج الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر معروفة جيدًا في الفن. يمكن إنتاج الأجسام ‏المضادة أيضًا من خلال فئران متحورة وراثيًا ‎Ally‏ تكون متحورة وراثيًا بالنسبة لجينات معينة ثقيلة ‏وخفيفة السلسلة من الجلوبيولين المناعي. تكون هذه الطرق معروفة في الفن وموصوفة في؛ على 0 سببيل ‎(Janeway et al. (Jill‏ أعلاه. ‏يوفر الاختراع ‎Load‏ أجزاء ربط مولد الضد لأي من الأجسام المضادة الموصوفة في الوثيقة ‏الحالية. يمكن أن يكون جزءٍ ربط مولد الضد أي ‎in‏ به موقع ربط مولد ضد واحد على الأقل؛ ‎sFV dsFv (F(ab’)2 Fab Jie‏ أجسام ثنائية؛ وأجسام ثلاثية.
يمكن إنتاج شظية جسم مضاد لشظية منطقة متغايرة أحادية السلسلة ‎single—chain variable‏ ‎region fragment‏ (/607)؛ والتي تتكون من شظية ‎Fab‏ مقطوعة تشتمل على نطاق متغاير ‎(V) variable‏ من جسم مضاد ثقيل السلسلة مرتبط بنطاق ‎antibody heavy chain linked‏ /ا من جسم مضاد خفيف السلسلة عن طريق ببتيد تخليقي» باستخدام تقنيات تكنولوجيا ‎DNA‏
الناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎DNA‏ الروتينية (انظرء على سبيل المثال» ‎«Janeway et al.‏ أعلاه). ‎(Jilly‏ يمكن تحضير شظايا منطقة متغايرة مثبتة بداي سلفيد ‎disulfide—stabilized‏ ‎(dsFv) variable region fragments‏ من خلال تكنولوجيا ‎DNA‏ الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني. لا تقتصر شظايا الجسم المضاد ‎hg‏ للاختراع؛ مع ذلك؛ على هذه الأنواع التوضيحية من شظايا الجسم المضاد.
0 أيضًاء يمكن تعديل جسم مضادء أو ‎ohn‏ ربط ‎alge‏ ضد مما سبق؛ ليشتمل على علامة يمكن الكشف عنهاء؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ نظير مشع؛ جسيم فلوري ©110100103(على سبيل المثال؛ فلوريسين أيزو ‎oi‏ سيانات ‎(FITC) fluorescein isothiocyanate‏ فيكويريثرين ‎«((PE) phycoerythrin‏ إنزيم ‎Je)‏ سبيل المتال» فوسفتاز قلوي ‎alkaline phosphatase‏ « بيروكسيداز ‎Jad‏ حار ‎(horseradish peroxidase‏ وجسيمات عنصر (على سبيل المثال؛
5 جسيمات ذهب ‎.(gold particles‏ يمكن ‎TCRs Jie‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ ‎WAY‏ العائلة (التي تتضمن مجموعات مما سبق)؛ والأجسام المضادة
(التي تتضمن أجزاء ريط مولد الضد مما سبق)؛ و/ أو تنقيتها. يعني المصطلح 'معزولة" على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية تمت استئصالها من بيئتها طبيعية. يعني المصطلح ‎SE‏ على
0 النحو المستخدم في الوثيقة الحالية تمت زيادة نقاوته؛ حيث ‎"ela‏ هو مصطلح نسبي؛ ولا يتم اعتباره بالضرورة كنقاء مطلق. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون النقاء بنسبة نحو 750 على الأقل» يمكن أن يكون ‎AST‏ من 760» £70 780« 790 795 أو يمكن أن يكون 1100. يمكن صياغة ‎TORS‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا العائلة (التي تتضمن مجموعات مما سبق)؛ والأجسام
5 المضادة (التي تتضمن أجزاء ربط مولد الضد مما سبق)؛ المشار إليها جميعًا بشكل مجمع باسم
"مواد ‎TCR‏ الابتكاري" ‎Lad‏ بعد؛ في صورة تركيبة؛ ‎Jie‏ تركيبة صيدلانية. في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على أي من 1055 بولي ببتيدات؛ ‎cling pl‏ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير؛ ‎WAY‏ العائلة ‎ll)‏ تتضمن مجموعات مما سبق)؛ والأجسام المضادة (التي تتضمن أجزاء ربط مولد الضد مما سبق) الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية الابتكارية التي تحتوي على أي من مواد ‎TCR‏ ‏الابتكاري على أكثر من مادة ‎TOR‏ ابتكاري واحدة؛ على سبيل ‎(JE)‏ بولي ببتيد والحمض النووي؛ أو اثنين أو أكثر من ‎TORS‏ مختلفة. بدلا من ذلك؛ يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على مادة ‎TCR‏ الابتكاري في توليفة مع عامل (عوامل) أو عقار (عقاقير) فعال صيدلانيًا ‎OAT‏ ‏مثل عوامل علاج كيميائي» على سبيل ‎(JB‏ أسباراجيناز» بوسولفان؛ كربويلاتين» سيس ‎(ODL‏ ‏0 دانورويسين؛ دوكسوروبيسين؛ فلورو يوراسيل؛ جيمسيتابين؛ هيدروكسي يورياء ميثوتريكسات؛ باكليتكسيل؛ ريتوكسيماب؛ فينبلاستين» فينكريستين» وغيرها. على نحو مفضل؛ المادة الحاملة هي مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. بالنسبة إلى التركيبات الصيدلانية؛ يمكن أن تكون المادة الحاملة أي من تلك المستخدمة ‎Gauls‏ لمادة ‎TCR‏ ابتكاري معينة محل اعتبار. تكون هذه المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا إلى أصحاب المهارة 5 في الفن وتتوافر بسهولة للعامة. يفضل أن تكون المادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا عبارة عن مادة ليس لها آثار جانبية ضارة أو سامة في ظروف الاستخدام. سوف يتحدد اختيار المادة الحاملة ‎Wigan‏ من خلال ‎TCR sale‏ ابتكاري معينة؛ كما من خلال الطريقة المستخدمة المعينة لإعطاء مادة ‎TCR‏ الابتكاري. وفقًا ‎(SUN‏ هناك مجموعة متنوعة من الصيغ المناسبة من التركيبة الصيدلانية ‎Bg‏ للاختراع. يمكن أن تتضمن الصيغ المناسبة أي من 0 تك للإعطاء عن طريق ‎call‏ عن طريق غير القناة الهضمية؛ تحت الجلد؛ داخل الوريد؛ داخل العضل؛ ‎Jala‏ الشربان» ‎dada‏ القراب»؛ أو داخل الصفاق. يمكن استخدام أكثر من طريقة لإعطاء مواد ‎TCR‏ الابتكاري» وفي حالات معينة؛ يمكن أن توفر طريقة معينة استجابة أكثر سرعة وأكثر فاعلية من طريقة أخرى. على نحو مفضل» يتم إعطاء مادة ‎TCR‏ الابتكاري من خلال الحقن؛ على سبيل ‎(Jia‏ داخل 5 الوريد. عندما تكون مادة ‎TCR‏ الابتكاري هي خلية عائلة تعبر عن ‎TCR‏ الابتكاري (أو الصورة
المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ يمكن أن تتضمن ‎salad)‏ الحاملة المقبولة صيدلانيًا للخلايا من أجل الحقن أي مادة حاملة متساوية التوتر مثل؛ على سبيل المثال؛ محلول ملحي طبيعي (نحو 70.90 وزن/ حجم من كلوريد الصوديوم ‎(NaCl) sodium chloride‏ في الماء؛ نحو 300 ملي أسمول/ لتر من ‎NaCH‏ في الماء؛ أو نحو 9.0 جم من ‎JINACH‏ لتر من الماء)؛ محلول إلكتروليت ‎Chicago, IL) NORMOSOL R‏ بتأوطاطط) ‎Baxter, ) PLASMA-LYTE A‏
‎(Deerfield, IL‏ نحو 75 ديكستروز في الماء؛ أو لاكتات ‎Ringer‏ أحد النماذج؛ يتم إكمال المادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا بألبيومين المصل البشري. لأغراض ‎Wy‏ للاختراع؛ ينبغي أن يكون المقدار أو الجرعة ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ أعداد الخلايا عندما تكون مادة ‎TOR‏ الابتكاري هي واحدة أو أكثر من الخلايا) من ‎TOR sale‏ الابتكاري التي يتم
‏0 إعطاؤها ‎GS‏ لتفعيل» على سبيل ‎(JB‏ استجابة علاجية أو وقائية؛ في خاضع أو حيوان عبر فترة زمنية معقولة. على سبيل المثال» ينبغي أن تكون جرعة ‎TCR sale‏ الابتكاري كافية لترتبط بمولد ضد سرطاني (على سبيل المثال» ‎KRAS‏ المطفر)؛ سرطان أو تكشف عنه؛ تعالجه أو تقي ‎die‏ في فترة من نحو ساعتين أو أكثر؛ على سبيل المثال» 12 إلى 24 ساعة أو ‎SS‏ من زمن الإعطاء. في نماذج ‎diane‏ يمكن أن تكون الفترة الزمنية أطول من ذلك. سوف تتحدد الجرعة من
‏5 خلال الفاعلية من مادة ‎TCR‏ الابتكاري المعينة وحالة الحيوان (على سبيل المثال؛ بشر)؛ كما وزن جسم الحيوان (على سبيل المثال؛ بشر) المراد علاجه. تكون العديد من الاختبارات لتحديد الجرعة التي يتم إعطاؤها معروفة في الفن. لأغراض ‎Gy‏ ‏للاختراع» يمكن استخدام اختبار» يشتمل على مقارنة مدى تحلل الخلايا المستهدفة أو إفراز ‎IFN=‏ ‏7 من خلال الخلايا ‎T‏ التي تعبر عن ‎TOR‏ الابتكاري؛ بولي ببتيد؛ أو البروتين عند إعطاء جرعة
‏0 محددة من هذه الخلايا آ إلى كائن ثديي بين مجموعة من الكائنات الثديية التي منها يتم إعطاء كل منها على حدة جرعة مختلفة من الخلايا ‎(T‏ لتحديد جرعة البدء المراد إعطاؤها إلى الكائن الثديي. يمكن اختبار مدى تحلل الخلايا المستهدفة أو إفراز ‎wel FN=y‏ إعطاء جرعة محددة من خلال طرق معروفة في الفن. سوف تتحدد جرعة مادة ‎TCR‏ الابتكاري ‎Load‏ من خلال ‎casas‏ طبيعة ومدى أي آثار جانبية
‏5 ضارة يمكن أن تصاحب إعطاء مادة ‎TCR‏ ابتكاري معينة. نمطيًّاء سوف يقرر الطبيب المعالج
جرعة مادة ‎TCR‏ الابتكاري التي بها يعالج كل مربض على حدة؛ مع الأخذ في الاعتبار مجموعة متنوعة من العوامل؛ مثل السن؛ وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ النظام الغذائي؛ الجنس؛ ‎TCR sale‏ الابتكاري المراد إعطاؤهاء طريقة الإعطاء؛ وحدة السرطان المراد علاجه. في أحد النماذج حيث تكون ‎TOR sale‏ الابتكاري ‎Ble‏ عن مجموعة من ‎(DIAN‏ يمكن أن يتنوع عدد الخلايا التي يتم إعطاؤها ‎JS‏ تسريب؛ على سبيل المثال؛ من نحو 1 ‎10X‏ 6 إلى نحو 1 7# 10 12 خلية أو
أكثر. في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء أقل من 1 ‎X‏ 10 6 خلية. سوف يقدر الشخص صاحب المهارة العادية في الفن بسهولة أنه يمكن تعديل مواد ‎TCR‏ ‏الابتكاري ‎Gg‏ للاختراع بأي عدد من الطرق»؛ بحيث تزيد الفاعلية العلاجية أو الوقائية لمواد ‎TCR‏ ‏الابتكاري عبر التعديل. على سبيل المثال» يمكن تشكيل مرافق منمواد ‎TCR‏ الابتكاري سواء
0 مباشرة أو بصورة غير مباشرة عبر قنطرة إلى شق مستهرّف. تكون ممارسة عملية مرافقة المركبات؛ على سبيل المثال؛ مواد ‎TOR‏ الابتكاري؛ مع الشقوق المستهذّفة معروفة في الفن. يشير المصطلح "شق مستهزّف" على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى أي جزيء أو عامل يتعرف نوعيًا على ويرتبط بمستقبل بسطح الخلية؛ بحيث يوجه الشق المستهيّف توصيل مواد ‎TCR‏ الابتكاري إلى مجموعة من الخلايا عليها يتم التعبير عن المستقبل السطحي. تتضمن
5 الشقوق المستهدّفة؛ لكن لا تقتصر على؛ الأجسام المضادة؛ أو شظايا مما سبقء الببتيداتء الهرمونات؛ عوامل ‎sal‏ السيتوكينات» وأي مركبات ترابطية طبيعية أو غير طبيعية أخرى» والتي ترتبط بالمستقبلات السطحية بالخلايا (على سبيل المثال» مستقبل عمل النمو الظهاري ‎(EGFR) Epithelial Growth Factor Receptor‏ مستقبل الخلايا ‎١ cell receptor‏ 1 ‎(TCR)‏ مستقبل الخلايا ‎«CD28 (BCR) 8 B-cell receptor‏ مستقبل عمل النمو المشتق
0 من الصفائح الدموية ‎(PDGF) Platelet-derived Growth Factor Receptor‏ مستقبل أسيتيل كاولين نيكوتيني 6660103 ‎«((NAChR) nicotinic acetylcholine‏ وغيرها). يشير المصطلح ‎"said‏ على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى أي عامل أو جزيء يريط مواد ‎TCR‏ الابتكاري بالشق المستهيّف. يتعرف الشخص صاحب المهارة العادية في الفن على ‎OS‏ ‏هذه المواقع على مواد ‎TCR‏ الابتكاري» والتي لا تكون بالضرورة لوظيفة مواد ‎TCR‏ الابتكاري؛
5 هي مواقع مثالية لتوصيل قنطرة و/ أو شق مستهذّف» ‎dans‏ أن القنطرة و/ أو الشق المستهيّف؛
بمجرد توصيله بمواد ‎TCR‏ الابتكاري» لا تتدخل/ يتدخل في وظيفة مواد ‎TCR‏ الابتكاري؛ أي؛ القدرة على الارتباط بالهدف المطفرء على سبيل ‎KRAS (Jud‏ المطفر أو للكشف عن سرطان علاجه؛ أو الوقاية منه. يتم تناول إمكانية استخدام التركيبات الصيدلانية؛ ‎«TORS‏ بولي ببتيدات؛ البروتينات» الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا العائلة؛ أو مجموعات الخلايا الابتكارية في طرق لعلاج أو الوقاية من السرطان. دون الارتباط بنظرية معينة؛ يعتقد أن ‎TCRs‏ ‏الابتكارية التي ترتبط ‎Ue gi‏ بالهدف المطفرء على سبيل المثال» ‎KRAS‏ المطفر؛ بحيث ‎TCR‏ ‏(أو بولي ببتيد أو البروتين الابتكاري ذا الصلة)؛ عند التعبير عنها من خلال خلية؛ تكون قادرة على التسبب في استجابة مناعية ضد خلية مستهدفة تعبر عن الهدف المطفر؛ على سبيل المثال؛ ‎KRAS 0‏ المطفر. في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج سرطان أو الوقاية ‎die‏ في كائن ثديي؛ تشتمل على إعطاء إلى كائن ثديي أي من التركيبات الصيدلانية؛ 10145؛ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أي الحمض النووي أو ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد التي تشفّر أي من 10545؛ بولي ببتيدات؛ البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أو أي خلية عائلة أو مجموعة خلايا تشتمل على الناقل 5 الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي ‎jolts‏ أي من ‎(TORS‏ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بمقدار فعال لعلاج سرطان أو الوقاية منه في الكائن الثديي. يوفر نموذج من الاختراع أي من التركيبات الصيدلانية؛ ‎(TORS‏ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أي حمض نووي أو ناقل تعبير ناتج عن عودة الارتباط الجيني يشتمل على متوالية نيوكليوتيد ‎jadi‏ أي من 10545 بولي ببتيدات؛ البروتينات الموصوفة في 0 الوثيقة الحالية؛ أو أي ‎dda‏ عائلة أو مجموعة خلايا تشتمل على الناقل الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني الذي ‎Jai‏ أي من ‎«TORS‏ بولي ببتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ للاستخدام في علاج سرطان أو الوقاية منه في كائن ثديي. لا توحي المصطلحات ‎Called‏ و'تقي من" كما الكلمات المشتقة منهاء على النحو المستخدم في الوثيقة الحالية؛ بالضرورة بعلاج أو وقاية 7100 أو كاملة. ‎Vay‏ من ‎ell)‏ هناك درجات مختلفة 5 .من العلاج أو الوقاية والتي يتعرف عليها الشخص صاحب المهارة العادية في الفن على أن لها
منفعة محتملة أو تأثير علاجي. في هذا الصدد؛ يمكن أن توفر الطرق الابتكارية أي مقدار أي مستوى من علاج سرطان أو الوقاية ‎die‏ في كائن ثديي. علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتضمن العلاج أو الوقاية المتوفرة من خلال الطريقة الابتكارية علاج أو الوقاية من واحدة أو أكثر الحالات المرضية أو أعراض السرطان المراد العلاج أو الوقاية منه. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتضمن العلاج أو الوقاية تعزيز انحسار ورم. أيضًاء لأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن يتضمن مصطلح ‎LEG‏ من" تأخير بدء السرطان؛ أو عَرّض أو ‎Alls‏ مرضية مما سبق. تتوافر أيضًا طريقة للكشف عن وجود سرطان في كائن ثديي. تشتمل الطريقة على (1) ملامسة عينة تشتمل على واحدة أو أكثر من الخلايا من كائن ثديي مع أي من ‎TORS‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎WAY‏ ‏0 العائلة؛ مجموعات ‎(WAY‏ الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبقء أو التركيبات الصيدلانية الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ وبموجبه تكوين معقد؛ والكشف عن المعقد؛ حيث يدل الكشف عن المعقد على وجود سرطان في الكائن الثديي. بالنسبة إلى الطريقة الابتكارية للكشف عن السرطان في الكائن الثديي؛ يمكن أن تكون ‎due‏ الخلايا عينة تشتمل على مجمل ‎(DAN‏ نواتج التحلل مما سبق؛ أو جزء من مجمل نواتج تحلل الخلية؛ 5 على سبيل المثال؛ ‎ea‏ نووي أو سيتويلازمي؛ مجمل الجزء البروتيني؛ أو جزءِ الحمض النووي. لأغراض طريقة الكشف الابتكارية؛ يمكن أن تحدث الملامسة في المعمل أو في الجسم الحي ‎dally‏ إلى الكائن الثديي. على نحو مفضل؛ تكون الملامسة في المعمل. ‎Lal‏ يمكن أن يحدث الكشف عن المعقد عبر أي عدد من الطرق المعروفة في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن تعليم ‎TORS‏ الابتكارية؛ بولي ببتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير 0 الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا العائلة؛ مجموعات الخلاياء أو الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبق؛ الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بعلامة يمكن الكشف عنها مثل؛ على سبيل المثال» نظير مشع؛ جسيم فلوري (على سبيل ‎(JB‏ فلوريسين أيزو ثيو سيانات ‎(FITC) fluorescein isothiocyanate‏ فيكويريثرين ‎«((PE) phycoerythrin‏ إنزيم (على
سبيل المثال؛ فوسفتاز قلوي ‎alkaline phosphatase‏ ¢ بيروكسيداز ‎Jad‏ حار ‎horseradish‏ ‎(peroxidase‏ وجسيمات عنصر ‎element particles‏ (على سبيل ‎(JB‏ جسيمات ذهب). لأغراض الطرق الابتكارية؛ حيث يتم إعطاء الخلايا العائلة أو مجموعات ‎(DAY‏ يمكن أن تكون الخلايا عبارة عن خلايا خيفية أو ذاتية المنشاً بالنسبة إلى الكائن الثديي. على نحو مفضل؛ تكون الخلايا ذاتية ‎Lad‏ بالنسبة إلى الكائن الثديي. بالنسبة إلى الطرق الابتكارية؛ يمكن أن يكون السرطان أي سرطان؛ والذي يتضمن أي من سرطان الخلايا اللميفاوية الحاد ‎acute lymphocytic cancer‏ « سرطان الدم النقيي الحاد ‎acute‏ ‎myeloid leukemia‏ ؛ الساركومة العضلية المخططة السنخية ‎alveolar‏ ‎rhabdomyosarcoma‏ « سرطان العظام ‎bone cancer‏ ؛ سرطان الدماغ ‎brain cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان الشرج ‎cancer of the anus‏ ؛ ‎sts‏ الشرج ‎anal‏ ‎canal‏ ؛ أو السرم ‎@anorectum‏ « سرطان العين ‎cancer of the eye‏ ؛ سرطان القناة الصفراوية داخل الكبد ‎cancer of the intrahepatic bile duct‏ ؛ سرطان المفاصل ‎cancer‏ ‎Of the joints‏ ¢ سرطان الرقبة ‎cancer of the neck‏ « المرارة ‎gallbladder‏ « أو ؛ تجويف الأنف ‎nasal cavity‏ « أو الأذن الوسطى ‎middle ear‏ « سرطان تجويف الفم ‎cancer of‏ ‎the oral cavity 5‏ ؛ سرطان المهبل ‎cancer of the vagina‏ ؛ سرطان الفرج ‎cancer of‏ ‎the vulva‏ « سرطان الدم الليمفاوي المزمن ‎chronic lymphocytic leukemia‏ ¢ سرطان النخاع المزمن ‎chronic myeloid cancer‏ ؛ سرطان القولون ‎colon cancer‏ ؛ سرطان القولون المستقيم ‎colocrectal cancer‏ ؛ سرطان بطانة الرحم ‎endometrial cancer‏ « سرطان المريء ‎esophageal cancer‏ ؛ سرطان عنق الرحم ‎uterine cervical cancer‏ « 0 ورم سرطاوي معدي معوي ‎gastrointestinal carcinoid tumor‏ » ورم دبقي ‎glioma‏ « ورم ليمفاوي لهودجكين ‎Hodgkin lymphoma‏ ؛ سرطان البلعوم السفلي ‎hypopharynx cancer‏ ‎٠‏ سرطان الكلى ‎Kidney cancer‏ ؛ سرطان الحنجرة ‎larynx cancer‏ ؛ سرطان الكبد ‎liver‏ ‎cancer‏ ؛ سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ¢ ورم الظهارة المتوسطة الخبيث ‎malignant‏ ‎mesothelioma‏ « ورم قتامي ‎Melanoma‏ « ورم نقيي متعدد ‎multiple myeloma‏ « سرطان 5 البلعوم الأنفي ‎NAsopharynx cancer‏ « ورم ليمفاوي غير هودجكين ‎non-Hodgkin‏
38 سرطان البلعوم الفموي ‎cancer of the oropharynx‏ ؛ سرطان المبيض ‎Ovarian cancer‏ ؛ سرطان القضيب الذكري ‎cancer of the penis‏ ؛ سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ سرطان الصفاق ‎peritoneum‏ ؛ ‎omentum ill‏ ؛ وسرطان المساريق ‎mesentery cancer‏ ؛ سرطان البلعوم ‎pharynx cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer 5‏ « سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎renal cancer‏ «
سرطان الجلد ‎skin cancer‏ « سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small intestine cancer‏ « سرطان الأنسجة الرخوة ‎tissue cancer‏ 501 ؛ سرطان المعدة ‎Stomach cancer‏ ؛ سرطان الخصية ‎testicular cancer‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ ؛ سرطان الرحم ‎cancer of‏ ‎the uterus‏ ؛ سرطان الحالب ‎ureter cancer‏ ؛ وسرطان المثانة البولية ‎urinary bladder‏
10 0806©6. والنوع المحبذ من السرطان ‎preferred cancer is cancer‏ هو سرطان البنكرياس؛ 76 القولون والمستقيم ‎colorectal‏ والرئة ‎lung‏ ¢ بطانة الرحم ‎endometrial‏ « المبيض ‎Ovarian‏ ؛ أو سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وعلى نحو مفضل» يكون سرطان عبارة عن سرطانة غدية بالرئة؛ وبكون سرطان المبيض هو سرطان المبيض الظهاري؛ وسرطان البنكرياس هو سرطانة البنكرياس. وفي نموذج مفضل آخرء يكون السرطان هو سرطان يعبر عن
متوالية حمض أميني مطفرة 1/1/5/1061/6514/ا (هونة المتوالية رقم: 2) ‎VVGADGVGK‏ ‏(هوية المتوالية رقم: 34(( ‎VVVGAVGVGK‏ (هوبة المتوالية رقم: 33)؛ أو ‎VVGAVGVGK‏ ‏(هوية المتوالية رقم: 35)؛ والتي توجد في ‎KRAS‏ البشري المطفر ‎«mutated human‏ ‎NRAS‏ البشري المطفرء و ‎HRAS‏ البشري المطفر . يمكن أن يكون الكائن الثديي المشار إليه في الطرق الابتكارية أي كائن ثديي. على النحو
0 المستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير المصطلح ‎IS‏ ثديي" إلى أي كائن ثديي؛ والذي يتضمن؛ لكن لا يقتصر ‎(le‏ كائنات ثديية من رتبة القوارض» مثل الفثران والهامسترء وكائنات ثديية من رتبة أرنبيات الشكل؛ مثل الأرانب. يفضل أن تكون الكائنات الثديية من رتبة آكلات اللحوم؛ التي تتضمن السنوريات (القطط) والكلبيات (الكلاب). يفضل أكثر أن تكون كائنات ثديية من رتبة مزدوجات الأصابع؛ التي تتضمن البقريات (الأبقار) والخنازير البرية (الخنازير) أو من رتبة
5 مفردات الأصابع؛ التي تتضمن وحيدات الحافر (الخيل). ويفضل بشكل أكبر على الإطلاق أن
— 3 7 — تكون الكائنات الثديية من رتبة الرئيسيات» رتبة مفلطحات الأنف؛ أو السعديات (القردة) أو من رتبة سعليات الشكل (البشر والقردة العليا). على وجه الخصوص يكون الكائن الثديي المفضل بشر. توضح الأمثلة التالية الاختراع بمزيد من التفصيل لكن؛ بالطبع؛ لا ينبغي اعتبارها حصرية لمجاله بأي حال من الأحوال. المثال 1 يوضح هذا المثال ‎Jie‏ فأري ‎TCRs‏ مضادة 10-0085 6120 ‎KRAS7-16‏ ‏تم استخدام خوارزمية حاسوبية لإنتاج ببتيدات ‎HLA-AT1#01 KRAS‏ المرشحة. للخوارزمية؛ كانت القيمة الحدية لرابط قوي 50 نانو مولارء وكانت القيمة الحدية لرابط ضعيف 500 نانو مولار ‎٠‏ تم توضيح الببتيدات المرشحة في الجدول 1. 0 الجدول 1 هوية المتوالية ‎HLA-A11*01‏ ‏لوصف لمتوالية قم: (نانو مولار)
تم تطعيم ‎HLA-ALL Gly‏ متحورة وراثيًا بببتيد ‎Liga) G12D 10-mer‏ المتوالية رقم: 2) ثلاث مرات. بعد ثالث تطعيم؛ تمت إزالة الطحال والعقد الليمفاوية وزراعتها في المعمل مع ببتيد ‎G12D 10-mer‏ عند تركيزات مختلفة (1 ميكرو مولار؛ 0.1 ميكرو مولار؛ و 0.01 ميكرو مولار) لمدة سبعة أيام. تم اختبار الخلايا ‎T‏ المعزولة من مزارع العقد الليمفاوية ‎(LN)‏ والطحال للكشف عن التفاعلية ضد (1) الخلايا ‎COST‏ المنقولة بشكل عارض للتعبير عن ‎HLA-ALL‏ ‎(COST/ALL)‏ المطلق عليها نبضات (أ) لا ببتيد (605/811)؛ (ب) ببتيد ‎WT KRAST-‏ 6 (هوبة المتوالية رقم: 30( ‎WT any)‏ +005/811)؛ (ج) ببتيد ‎G12D 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 2) (ببتيد 6120 +605/811)؛ أو (د) ببتيد ‎G12V 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 33) (ببتيد ‎¢(COS/ALL +G12V‏ و(2) الخلايا 0057/5811 المنقول إليها عدوى ناقل 0 يشفر () جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎23-mer jd)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118) ‎(COS/ALLWT)‏ أو (ب) جين 6120 صغير ‎23-mer jad)‏ الذي له هوبية المتوالية ‎tad)‏ ‎.(COS/A11/G12D) (119‏ تم قياس إنترفيرون ‎ (IFN)=y‏ تم توضيح النتائج في الجدول 12 (الخلايا المستهدفة المطلق عليها نبضات) والجدول 2ب ‎LAT)‏ المستهدفة المنقول إليها العدوى). على النحو الموضح في الجداول 5 2 و2ب؛ كانت الخلايا ‎T‏ الفأرية المعاقة ,1 ‎HLA-AT‏ تفاعلية ضد ببتيد ‎KRAS G12D‏ ذا هوية المتوالية رقم: 2. الجدول 12 : الع _-_ محفز بببتيد ‎COs/ COs/ COS/| COS/A‏ ‎All+ All+ | ann All+ 11 G12D‏ ‎WT‏ ببتيد ببتيد ‎612١7 G12D‏
— 5 7- ‎-LN 0.01‏ 50 34 <20000 | 52 ميكرو العين مولار ‎(W)‏ 1 ‎-LN‏ 52 57 <20000 95 العين 2 ‎-LN‏ 169 92 12849 61 العين 3 الطحال- | 32 32 45 33 العين 1 الطحال- ‎١‏ 35 50 57 44 العين 2 الطحال- 72 94 40 العين 3 1 ميكرو | ‎-LN‏ 38 38 16729 36 مولار | ‎Load‏ ‎-LN‏ 62 81 <20000 | 81 العين 2 ‎-LN‏ 73 116 <20000 ]129 العين 3 الطحال- | 36 43 14423 35 العين 1
الطحال- | 33 34 <20000 | 33 العين 2 الطحال- ‎١‏ 44 40 18107 38 العين 3
407 | 20000< 210 101 -LN| ‏1ميكرو‎
مولار | ‎Load‏ ‎-LN‏ 92 248 <20000 | 577 العين 2 ‎-LN‏ 57 226 <20000 | 403 العين 3 الطحال- | 32 44 <20000 | 55 العين 1 الطحال- ‎١‏ 34 70 <20000 | 108 العين 2 الطحال- ‎١‏ 42 78 <20000 +261 العين 3
الجدول 2ب ‎ta WN‏
COS/A11/G12 | COS/A11/W | 1 i
— 8 7 — تم عزل ‎TCR‏ من الخلايا في كل عين موجبة باستخدام تضخيم سريع عند الطرف 5" بكل من أطراف ‎(RACE) cDNA‏ تم تحديد اثنتين من سلاسل ألفا السائدة وأريع من سلاسل بيتا السائدة (الجدول 3). الجدول 3 المنطقة ‎V‏ منطقة ‎CDR3 | D/J‏ هوية المتوالية رقم : السلاس | ‎CALRGNAGAK 0139 TRAVI1I2N-3*01‏ |5 ل ألفا ‎LTF‏ ‎40١ CAMREDTGAN 01*52 DV11*0/TRAV16D‏ ‎TGKLTF 3‏ سلاسل | ‎CASSSRDWSA | -2/01*2| TRBV4*01 (CB2)‏ بيتا 01*3 ‎ETLYF‏ ‎CASSQDSLGR | -2/01*2| TRBV5*01 (CB2)‏ | 41 ‎AEQFF 01*1‏ ‎CASSSDWGGA | -2/01*2 | TRBV16*01 (CB2)‏ | 42 ‎ETLYF 01*3 (0.01 LN)‏ ‎CASSSGLGSS | -2/01*2 | TRBV16*01 (CB2)‏ | 43 ‎AETLYF 01*3 (Spl)‏ المثال 2
يوضح هذا المثال أنه يكون ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض للتعبير عن سلسلة ‎TORI Wl‏ تشتمل على هوية المتوالية رقم: 11 وسلسلة بيتا ‎TORI‏ تشتمل على هوية المتوالية رقم: 12 تفاعليًا ضد الأهداف ‎HLA-A11+/G12D 10-mer+‏ تم نسخ اثنتين من سلاسل ألفا السائدة ‎aly‏ من سلاسل بيتا السائدة وفقًا للجدول 3 بشكل فردي في النواقل الفيروسية الرجعية 10561/1. تم نقل ‎PBL‏ بشكل مشترك فردي عارض للتعبير عن
واحد من عدة أزواج من سلسلة ألفا وسلسلة ‎cli‏ على النحو الموضح في الجدول 4. تم فحص ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض للكشف عن التفاعلية ضد (1) ‎DAY‏ +12/811 (الجدول 4أ) أو ‎COST/ALL+‏ التي تعبر عن ‎HLA-ALL‏ (الجدول 4ب) المطلق عليها نبضات (أ) ببتيد ‎10-mer‏ 6120 (هوبة المتوالية رقم: 2)؛ (ب) ببتيد !10-008 ‎ga) G12V‏ المتوالية رقم:
0 33(« (ج) ببتيد ‎WT KRAS 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 30)؛ أو (د) لا ببتيد (لا يوجد)؛ أو )2( الخلايا 6057/8811 المنقولة بشكل عارض مع (أ) جين 6120 صغير ‎23-mer jai)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 119( ‎((COS/A11/G12D)‏ (ب) جين ‎G12V‏ صغير (يشفر ‎23-mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 120( (/605/811/6121)؛ (ج) جين ‎WT KRAS‏ صغير (يشفّر ‎23-mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118( (005//11/7//1)؛ أو (د) لا ‎WIA‏
5 (الوسط فقط) (الجدول 4ج). تم قياس إفراز ‎JFN=y‏ تم توضيح النتائج في الجداول 4أ-ج. في الجداول 4أ-ج؛ تدل قيم إفراز ‎IFN=y‏ بالخط السميك على تلك الأزواج من السلاسل ألفا وبيتا ‎TORY‏ التي أوضحت تفاعلية؛ وتدل قيم إفراز ‎IFN-y‏ بالخط السميك مع وجود خط تحتها على زوج من السلاسل ألفا ‎TORY ting‏ التي توضح أفضل تفاعلية. على النحو الموضح في الجداول 4-ج؛ أوضح ‎PBL‏ المنقول بشكل مشترك عارض للتعبير عن سلسلة ألفا ‎TCRI‏ فأري
‎TRAVI2N-3%01 0‏ (هوية المتوالية رقم: 11) وسلسلة بيتا ‎TCR‏ فأري ‎TRBVA*(1‏ (هوية المتوالية رقم: 12) تفاعلية ضد الخلايا ‎COST‏ التي تعبر عن ‎HLA-ALL‏ المطلق عليها نبضات الخلايا المستهدفة الناقلة للعدوىي ‎10-mer‏ 6120 أو ‎.G12D‏ ‏الجدول جا
‏(بيكو جم/ ملليلتر) عند الزراعة‎ IFN-y
T2/ Al1+ ‏المشتركة مع الخلايا المستهدفة‎
G12V G12D WT ‏لا‎ ‎10-mer | 10-mer 10- dag mer 108 | 10000< 136 | 108 | TRBV4*( 1 263 319 138 | 348 | TRBV5*(0
TRAV12N- 1 3*01 120 93 100 | 107| TRBV16* (LN) 01 132 246 132 | 234 | TRBV16* (Sp) 01 39 595 39 56 | TRBV4*(Q 1 155 848 146 | 140| TRBV5*(Q
DV/TRAV16D 1 11*03 51 135 100 71 | TRBV16* (LN) 01 144 133 297 | 228 | TRBV16* (Sp) 01 ‏الجدول 4ب‎
— 1 8 — لا (بيكو جم/ ملليلتر) عند الزراعة المشتركة مع الأهداف +005/7811 ‎G12v Gl12D | WT 10-‏ لا يوجد ‎10—-mer 10—mer mer‏ 1*1 | 57 71 58 ‎TRAV12N‏ ‎TRBV16*(0 -* 1‏ 70 81 ‎(LN) 1‏ ‎TRBV16*(0‏ ‏64 71 78 ‎(Sp) 1‏ 1*1 | 74 1228 70 ‎J/TRAV16D‏ ‎TRBV16*(0 DV11#*03‏ 74 77 85 ‎(LN) 1‏ ‎TRBV16*(0‏ ‏108 121 104 100 ‎(Sp) 1‏ الجدول ‎z4‏ : لا (بيكو جم/ ملليلتر) عند الزراعة المشتركة مع الخلايا المستهدفة
-2 8 — ‎١ 05/811 05/811// 01‏ الوس ‎Lh [G12V G12D I/WT‏ ‎TRBV4*‏ | 130 <10000 126 18 01 ‎TRBVS*‏ |95 106 33 22 ‎TRAV]12N-‏ ‏01 ‏3*01 ‏6 | 97 91 18 ‎(LN) * 1‏ ‎TRBVI16‏ | 129 114 34 23 ‎(Sp) *01‏ ‎TRBV4*‏ | 95 302 18 01 ‎TRBVS5*‏ | 94 92 18 ‎D/TRAV16D‏ ‏01 ‎V11*03‏ ‎TRBV16‏ 106 114 24 ‎(LN) * 1‏ ‎TRBV16‏ | 176 143 138 26 ‎(Sp) *01‏ المثال 3 يوضح هذا المثال أن يكون ‎PBL‏ المنقول بشكل مشترك عارض ‎with‏ سلسلة ‎TORI Wf‏ تشتمل على ‎Liga‏ المتوالية رقم: 11 وسلسلة بيتا ‎TORI‏ تشتمل على ‎Liga‏ المتوالية رقم: 12 تفاعليًا ضد سلالة الخلايا ‎FA6-2/A11‏ لورم البنكرياس ب +6120/+11/-ما.
— 3 8 — تم نقل ‎PBL‏ البشري بشكل مشترك عارض مع سلسلة ‎TORI WH‏ تشتمل على هوبة المتوالية رقم: 1 وسلسلة بيتا ‎TORY‏ تشتمل على هوية المتوالية رقم: 12. تمت زراعة ‎WAN‏ المنقولة بشكل مشترك عارض بشكل مشترك مع )1( الخلايا ‎COST‏ المنقول إليها عدوى (أ) ‎HLA-ALTL‏ وحده ‎(COST/ALL)‏ أو 11ه-هاً المنقولة بشكل عارض مع (ب) جين ‎KRAS‏ 1//ا صغير (شفُر ‎23-mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118) ‎(KRAS WT/COST/ALL)‏ (ج) جبن ‎KRAS 0‏ صغير ‎23-mer jad)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 119) ‎«(KRAS 6120/6057/811(‏ (د) جين ‎KRAS G12V‏ صغير (يشفُر ‎23-mer‏ الذي له ‎Lisa‏ المتوالية رقم: 120( ‎«(KRAS G12V/COST/ALL)‏ (2) سلالات الخلايا ورم البنكرياس 1 -قاال ‎«MDA-Panc-48/A11 (FA6-2/A11 AsPC-1 (T3m4/Al1‏ ‎x135m1/All SK.PC.3/A11 (PK-45p/Al1 (PANC-1 0‏ أو )3( الوسط وحده. تم قياس إفراز ‎AFN-y‏ تم توضيح النتائج في الجدول 5. يتم تحديد الطفرات ‎KRAS‏ بسلالات خلايا الورم في الأقواس. على النحو الموضح في الجدول 5؛ أوضح ‎PBL‏ المنقول بشكل مشترك عارض مع سلسلة ألفا ‎TORI‏ وهي ‎TRAVI2N-3#01‏ (هوية المتوالية رقم: 11) وسلسلة بيتا ل105 وهي 1481/4*01 (هوية المتوالية رقم: 12) تفاعلية ضد سلالة الخلايا 6-2//811م] 5 ورم البنكرياس ‎HLA-A11+/G12D+‏ ‏الجدول 5 1 ههه ‎(G12D)‏ 18231
— 4 8 — ف | ‎i‏ | ) 5 2 © 0 ‎**(G12D) FA6-2/All‏ 3982 *تحدد التطفير من خلال النمط الجيني. **تحدد التطفير من خلال النمط الجيني والتعبير عن ‎MRNA‏ (انظر الجداول 13 و20). المثال 4
ل104 وهي ‎TRAVIZN-3*01‏ (هوية المتوالية رقم: 11( وسلسلة بيتا ‎TORI‏ وهي 1 (هوية المتوالية رقم: 12( أوضح تفاعلية ضد الخلايا 6057/8811 المطلق عليها نبضات ببتيد !10-078 ‎KRAS G12D‏ (هوية المتوالية رقم: 2). تم ‎PBL Ja‏ البشري يبشكل عارض مع ‎Jal‏ فيروسي رجعي ‎eda‏ سلسلة ‎ali‏ نم10 وهي ‎TRAVIZN=-3*01‏ (هوية المتوالية رقم: 11( وسلسلة بيتا ‎TORI‏ وهي ‎TRBVA*0L‏ (هوية
0 المتوالية رقم: 12). تمت ‎PBL defy)‏ المنقول بشكل عارض مشترك مع الخلايا 0057/8811 المطلق عليها نبضات ببتيد ‎KRAS G12D 10-mer‏ (هونة المتوالية رقم: 2(« ببتيد ‎KRAS‏ ‎G12D 9-mer‏ )458 المتوالية رقم: 34)؛ ببتيد ‎Lisa KRAS G12D 9-mer‏ المتوالية رقم:
— 5 8 — ‎Liga) KRAS G12V 10-mer iy «124‏ المتوالية رقم: 33)؛ أو ببتيد -10 ‎WT KRAS‏ ‎mer‏ (هوية المتوالية رقم : 30( عند تركيزات مختلفة موضحة في الجدول 6 . تم قياس إفراز ‎IFN-y‏ تم توضيح النتائج في الجدول 6. على النحو الموضح في الجدول 6؛ أوضح ‎PBL‏ ‏البشري المنقول يبشكل عارض للتعبير عن سلسلة ألما ‎TRAV] 2N-3 * 0 1 Tad) TCR]‏ (هوية المتوالية رقم: 11( وسلسلة بيتا ‎TCRI‏ وهي 1481/4*01 (هوية المتوالية رقم: 12) تفاعلية ضد الخلايا ‎COST/ALL‏ المطلق عليها نبضات ببتيد ‎KRAS G12D 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 2( الجدول 6 تركيز الببتيد | ‎IFN-y‏ (بيكو جم/ ملليلتر) 2 (مولار) مده ‎WT 6120 GI12V | 6120 KRAS7-|‏ ‎KRAS8-16 | 10-02١ 15 9-mer | 10-mer‏ -10 ‎mer 9-mer VVVGADGVG)‏ ‎VVGADGV) (‏ ‎(GK‏ ‏هوية المتوالية رقم: 124 هوية المتوالية رقم: 34
— 8 6 —
Jed ‎TRAVI2N-3#*01 _as TCR]‏ (هوبة المتوالية رقم: 11( وسلسلة بيتا ‎TCR‏ وهي ‏1 (هوبة المتوالية رقم: 12( أوضح تفاعلية ضد سلالة خلايا ورم البنكرياس ‎FAG—‏ ‏5 2/211 التي تعبر عن ‎HLA-ATL‏ ‏تم ‎PBL Ja‏ البشري يبشكل عارض مع ‎Jal‏ فيروسي رجعي ‎pd‏ سلسلة ‎ali‏ نم10 وهي ‎TRAVI2N-3*01‏ (هوية المتوالية رقم: 11) وسلسلة بيتا ‎TCRI‏ وهي ‎TRBV4*01‏ (هوية ‏المتوالية رقم: 12). تمت زراعة ‎PBL‏ لمجموعة المقارنة غير المنتقل عرضيًا أو ‎PBL‏ المنقول ‏بشكل عارض مشترك مع الخلايا المستهدفة الموضحة في الجدول 7. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏ تم 0 توضيح النتائج في الجدول 7. يتم تحديد الطفرات ‎KRAS‏ بسلالات خلايا الورم في الأقواس. على ‏النحو الموضح في الجدول 7 أوضح ‎PBL‏ البشري المنقول بشكل عارض للتعبير عن سلسلة ألفا ‎TCR]‏ وهي ‎TRAVI2N-3#*01‏ (هوبة المتوالية رقم: 11( وسلسلة بيتا ‎TCR‏ وهي ‏1 (هوبة المتوالية رقم: 12( تفاعلية ضد سلالة خلايا الورم 286-2//11. أفرز ‎PBL‏ غير المنتقل عرضيًا أقل من 100 بيكو جم/ ملليلتر من ‎IFN-y‏ عند الزراعة المشتركة مع 5 1 كل خلية مستهدفة موضحة في الجدول 7 ‏الجدول 7 :
I ‏سسب‎ ‎23 MDA-Panc-48/A11
= *تحدد التطفير (أو الافتقار له (أي؛ ‎("WT‏ من خلال النمط الجيني. **تحدد التطفير من خلال النمط الجيني والتعبير عن ‎MRNA‏ (انظر الجداول 13 و20). المثال 6 يوضح هذا المثال ‎TCRs Jie‏ مضادة ‎KRAST-16 G12V 10-mer]‏ فأري.
— 8 8 — تم تطعيم فثران ‎HLA-ALL‏ متحورة وراثيًا بببتيد ‎Liga) G12V 10-mer‏ المتوالية رقم: 33) مرتان. بعد التطعيم الثاني» تمت إزالة الطحال ‎spleen‏ والعقد الليمفاوية ‎lymph nodes‏ وزراعتها في المعمل مع ببتيد !10-076 ‎G12V‏ عند تركيزات مختلفة (1 ميكرو مولارء؛ 0.1 ميكرو مولار» و0.01 ميكرو مولار) لمدة سبعة أيام. تم اختبار الخلايا 1 المعزولة من العقد الليمفاوية والطحال مزارع للكشف عن التفاعلية ضد )1( الخلايا 0057/8811 المنقول إليها عدوى ناقل ‎sad‏ (أ) جين ‎G12V‏ صغير (يشفُّر ‎23-mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 120( ‎¢((COSAL1/GI2V)‏ ‏(ب) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎23-mer ai)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118( (0/1/005/811)؛ (ج) جين ‎G12D‏ صغير ‎jad)‏ 23-0091 الذي له ‎disp‏ المتوالية رقم: ‎¢(G12D/COSALL) (119‏ (2) سلالات الخلايا ورم البنكرياس ‎G12V+‏ 5م44 التي تعبر 0 عن ‎HLA-AL1‏ المسماة ‎(SKPC3/A11 (Pacad4/All‏ أو ‎x135m1/A11‏ أو )3( لا ‎LIA‏ مستهدفة (الوسط) (الجدول 8( ‎٠‏ تم توضيح النتائج في الجدول 8. في الجدول 8« ‎Ja‏ قيم إفراز 7-لاا التي تحتها خط على تلك الخلايا التي أوضحت تفاعلية ضد عوامل نقل العدوى والأورام. الجدول 8 ‎mIFN-y‏ (بيكو جم/ ملليلتر) الطحال الطحال الطحال ‎LN | O.1)LN LN‏ (1 ميكرو | )0.1 )0.01 )1 ميكرو (0.01 مولار) ميكرو ميكرو ميكرو | مولار) ميكرو مولار) | إمولار) مولار) مولار) 0057817 | 34 32 32 38 4695 37 ‎WT‏ ‎COST7/All/‏ | 61 32 32 41 41 38 ‎G12D‏
‎COS7/Al11/‏ |<2000 |12113 | 58 168 | 3126 4765 6127 0 5 1 ا32 32 36 9 |44 39 1 ‎SKPC3/Al‏ |8235 |385 41 6 169 164 1 ‎x135m1/Al‏ | 32 36 49 2 40 41 1 تم عزل ‎TCRs‏ قليلة النسخ من الخلايا التي أوضحت تفاعلية شديدة النوعية لببتيد ‎G12V‏ وعامل نقل العدوى باستخدام ‎RACE‏ ”5. تم تحديد اثنتين من سلاسل ألفا السائدة وثلاث من سلاسل بيتا السائدة (الجدول 9). الجدول 9 منطقة ‎V‏ منطقة ‎١ ds CDR3‏ تكرار ‎D/J‏ المتوالية | الحدوث رقم: السلاس | 19*01/ا188 01*53 | ‎CAAGDSGGSNY‏ |139 731 ل ‎KLTF wi‏ ‎CAVSGGTNSAG| 01*17| TRAV3-3*01‏ | 204 | 714 ‎NKLTF‏
— 0 9 — السلاس ‎CASASWGGYAE | ١ 2 TRBV13-|‏ |205 | 723 ‎QFF | 01*1-| (CB2)1*02| lw J‏ ‎CASSRDWGPAE | 2/01%*2 TRBV4*01‏ | 130 215 ‎QFF | 01*1- (CB2)‏ ‎CTCSADRGAET| 2/01*1 TRBV1*01‏ 206 |712 ‎LYF | 01*3- (CB2)‏ المثال 7 يوضح هذا المثال أن ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض للتعبير عن (1) سلسلة ألفا ‎TORI‏ تشتمل على هوية المتوالية رقم: 133 وسلسلة بيتا ‎TORI‏ تشتمل على هوبة المتوالية رقم: 134 أو )2( سلسلة ‎Wf‏ ل10 تشتمل على ‎Liga‏ المتوالية رقم: 145 وسلسلة بيتا ‎TORI‏ تشتمل على هوبة المتوالية رقم: 146 يكون تفاعليًا ضد الأهداف ‎.G12V 10-mer+/HLA-A11+‏ تم نسخ اثنتين من سلاسل ألفا السائدة وثلاث من سلاسل بيتا السائدة وفقًا للجدول 9 بشكل فردي في النواقل الفيروسية الرجعية 1/5611/1. تم نقل ‎PBL‏ المستحث بجسم مضاد ل 003 بشكل مشترك فردي عارض للتعبير عن واحد من عدة أزواج من سلسلة ألفا وسلسلة بيتاء على النحو الموضح في الجداول 10-10ب. تم فحص ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض للكشف عن التفاعلية 0 ضد )1( الخلايا +6057/811 المطلق عليها نبضات (أ) ببتيد ‎G12D 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 2)؛ (ب) ببتيد ‎ga) G12V 10-mer‏ المتوالية رقم: 33)؛ أو (ج) ببتيد ‎WT‏ ‎KRAS 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 30) (الجدول 110( أو (2) الخلايا 057/811 المنقولة بشكل عارض مع (أ) جين 6120© صغير (يشفّر ‎23-mer‏ الذي له هوبة المتوالية رقم: 9 ) (605/811/6120)؛ (ب) جين /6121 صغير ‎23-mer ji)‏ الذي له هوية 5 المتوالية رقم: 120( (/605/811/6121)؛ أو (ج) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎Lad)‏ -23 ‎mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118) (005//8117/7//1) (الجدول 10ب). عملت ‎Wall‏ ‏1 التي لم ‎Ji‏ إليها العدوى المطلق عليها نبضات ببتيد ‎(COST/ALL)‏ والوسط
— 1 9 — الخالي من الخلايا (الوسط) كمجموعات مقارنة سالبة. عمل ‎PBL‏ المطلق عليه نبضات أو المنقول بشكل عارض مع ‎GFP‏ كمجموعة مقارنة موجبة. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏ ‏تم توضيح النتائج في الجداول 10أ-10ب. في الجداول 10-110ب؛ تدل ‎ad‏ إفراز ‎IFN-y‏ ‏بالخط السميك على تلك الأزواج من السلاسل ألفا وبيتا ‎TORI‏ التي أوضحت تفاعلية. على النحو الموضح في الجداول 10-10ب؛ أوضح ‎PBL‏ المنقول بشكل مشترك عارض للتعبير عن )1( كل من سلسلة ألفا لم16 فأري ‎TRAVIO*01‏ (هوبة المتوالية رقم: 145) وسلسلة بيتا لم160 فأري ‎TRBV13-1*02‏ (هوبة المتوالية رقم: 146) أو (2) كل من سلسلة ألفا ‎TCR‏ فأري 1481/3-1 (هوية المتوالية رقم: 133( وسلسلة بيتا ‎TCR‏ فأري ‎TRBVA*01‏ (هوية المتوالية رقم: 134) تفاعلية ضد الخلايا ‎COST‏ التي تعبر عن ‎HLA-ALL‏ المطلق عليها 0 نبضات الخلايا المستهدفة الناقلة للعدوى ‎G12V 10-mer‏ أو /6121؛ لكن ليس ببتيدات مجموعة المقارنة أو عوامل تقل العدوى الخاصة بمجموعة المقارنة. الجدول 010 ‎IFN=y)‏ (بيكو جم/ ملليلتر)) ‎6057/١ COS7/|COS7/‏ /06057 الوسط ‎A11+G12V | A11+G12D| All+| 1‏ ‎10-mer 10—mer WT‏ ‎10—mer‏ ‎EEE »‏ ‎T+TRAV19*01‏ |105 94 14138 29 ‎RBV13-1*02‏ ‎T+TRAV19#01‏ |30 30 30 27 16 8*1
16 37 38 37 T+TRAV19#01
RBV1*01 23 44 49 47 TRAV3-
TRBV13-+3*01 1*2 16 8374 39 36| 2 TRAV3-
TRBV4*(0+3%01 1 16 51 39 41 53 TRAV3-
TRBV1*0+3*01 1
G10 ‏الجدول‎ ‏(بيكو جم/ ملليلتر))‎ IFN=y) ‏الوسط‎ | COS7/AL1/ | COS7/All/| 6057/81 COST/ 8127 G12D WT | 1 ‏مس نا ا لان كانس‎ 29 18058 81 92| 105 TRAV19*01
TRBV13-+ 1*2 16 30 27 32 320 1
TRBV4*(1+
— 3 9 — ‎TRAV19*01‏ 45 45 44 16 ‎TRBV1*01+‏ ‎TRAV3-‏ 51 56 61 23 ‎TRBV+3#01‏ ‏13-2 ‎TRAV3-‏ 42 41 38 11113 16 ‎TRBV+3#01‏ ‏4*01 ‎TRAV3-‏ 53 44 47 45 16 ‎TRBV+3#01‏ ‏1*1 ‏المثال 8 يوضح هذا المثال أن 1©04مضاد ل/6121© ‎KRAS‏ فأري المسمى -3/ا1/8 1 (هويات المتواليات أرقام: 133 و134) يتسم بألفة عالية للببتيد المستهدف المطلق عليه نبضات مقارنة ‎alas TCR,‏ ل/6121 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAVI9*01/TRBV13-1*02 5‏ (هوبات المتواليات أرقام: 145 و146). تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض إما مع )1( ‎2LacTCR‏ ل/6121 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3-‏ ‏31 (هوبات المتواليات أرقام: 133 و134) أو )2( 1©0مضاد ل ‎KRAS‏ ‎G12V‏ فأري ‎TRAVI9*01/TRBVI3-1#02 andl‏ (هويات المتواليات أرقام: 145 و146). تمت زراعة الخلايا المنقولة بشكل عارض بشكل مشترك مع الخلايا 057/811
0 المطلق عليها نبضات (أ) ببتيد ‎10-mer‏ 6120 (هوبة المتوالية رقم: 2)؛ (ب) ببتيد ‎G12V‏ ‎10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 33)؛ (ج) ببتيد ‎WT KRAS 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 30(« (د) ‎9-mer‏ 6120 ببتيد (هوية المتوالية رقم: 34)؛ أو (ه) ‎G12V 9-mer‏ ببتيد
— 4 9 — (هوية المتوالية رقم: 35) عند التركيزات الموضحة في الجداول 11 و11ب. تم قياس إفراز ‎AFN-y‏ ‏تم توضيح النتائج في الجدول 111 ‎TRBVA*01/TRAV3-3%01)‏ (هويات المتواليات أرقام: 3 و134)) والجدول 11ب ‎cilia) TRBV13-1*02/TRAV19#*01)‏ المتواليات أرقام:
145 و146)). في الجداول 11-111ب؛ تدل قيم إفراز ‎IFN=y‏ بالخط السميك على تركيزات الببتيد المستهدفة التي أوضح ‎TOR‏ تفاعلية عندها. على النحو الموضح في الجداول 11أ-11[ب؛ تعرفت الخلايا ‎T‏ المنقولة بشكل عارض مع ‎TCR/TRAV3-3*01‏ 01 *1481/4 (هويات المتواليات أرقام: 133 و134) على 0057/5811 المطلق عليها نبضات كل من ‎9-mer‏ ‎10-mer‏ الببتيدات وتعرفت على ‎9-mer‏ عند إطلاق نبضات عند تركيز 0.01 نانو مولار.
‎dy 0‏ لذلك» ‎willis) 1481/4*01 TCR/TRAV3-3#01‏ المتواليات أرقام: 133 و134) تعرفت على الببتيد المستهدف المطلق عليه نبضات برغابة أعلى مقارنة ب ‎TCR‏ المسمى ‎TRBV13-1#02/TRAV19*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 145 و146). أقترحت التفاعلية المتزايدة ل ‎TCR‏ المسمى ‎TRBV4*(01/TRAV3-3#01‏ (هوبات المتواليات أرقام: 145 و146) ضد ببتيد ‎G12V 9-mer‏ مقارنة بببتيد ‎10-mer‏ أيضًا أن ‎9-mer‏ ببتيد يكون ‎Sule‏ ‏5 حاسمًا عند الحد الأدنى. الجدول 011 تركيز الببتيد ‎G12D ©6120 | WT 10- | x10)‏ 61217 6127 ميكرو مولار) ‎10-mer 9-mer | 10-mer 9-mer mer‏
٠
I 9 8 8 ‏الجدول 11ب‎ ‏لد‎ ‎G12V10- G12v G12D G12D | WT 10- ‏تركيز الببتيد‎ mer 9-106١ 10—mer O-mer mer 95% X10) ‏مولار)‎ ‏ب‎ ‏ب‎ ‏ب‎
المثال 9 : يوضح هذا المثال أن +)1©0مضاد ل/6121 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3-‏ ‎3*01/TRBV4*(1‏ (هوبات المتواليات أرقام: 133 و134) يتعرف على سلالات الخلايا ورم البنكرياس ‎HLA-A11+ KRAS G12V+‏ تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض ‎Wl‏ مع )1( 1©6مضاد ل/6121 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3—‏ ‏31 (هوبات المتواليات أرقام: 133 و134) أو )2( 1©0مضاد ل ‎KRAS‏ ‏/17 فأري المسمى ‎TRAVI9*01/TRBV13-1#02‏ (هوبات المتواليات أرقام: 145 و146). تمت زراعة الخلايا المنقولة بشكل عارض بشكل مشترك مع )1( الخلايا 0057/8511 المنقولة بشكل عارض مع (أ) جين 6120© صغير ‎23-mer jad)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: ‎((COS/A11/G12D) )119 0‏ (ب) جين ‎G12V‏ صغير ‎23-mer ji)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 120) (/605/811/6121)؛ أو (ج) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎jai)‏ -23 ‎mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118( (005/811/7//1)؛ (2) سلالات الخلايا ورم البنكرياس السالبة ‎KRAS G12V‏ المنقولة بشكل عارض مع 811-ها4ا؛ (3) سلالات الخلايا ورم البنكرياس +/6121 ‎KRAS‏ المنقولة بشكل عارض مع ‎HLA-ALL‏ أو (4) سلالات الخلايا 5 ورم البنكرياس الأصلية (غير المنقولة عرضيًا)؛ على النحو الموضح في الجدول 12. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏ ‏تم توضيح النتائج في الجدول 12. في الجدول 12 تدل قيم إفراز ‎IFN=y‏ بالخط السميك على تلك الخلايا المستهدفة التي أوضح ‎TOR‏ تفاعلية تجاهها. على النحو الموضح في الجدول 12؛ تعرف 1©0مضاد ل/6121© ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3-3*01/TRBVA*01‏ (هويات 0 المتواليات أرقام: 133 و134) على المزيج من سلالات الخلايا ورم البنكرياس +8-811ا4ي ‎KRAS G12V+‏ مقارنة با© 1 المضاد ل/6121 ‎KRAS‏ الفأري المسمى ‎cise) 1481/19*01/181/13-*2‏ المتواليات أرقام: 145 و146).
— 9 7 — 12 ‏الجدول‎ ‏(بيكو جم/ ملليلتر)‎ IFN-y
T/TRAV 19*01 TRAV3-
RBV13-1*02 | TRBV4*/3*01 01 ‏العدوى‎ ‎1174 24290 | COS/A11/G12V 32 25 BxPC3/Al11 | HLA-All * )10/1( | ‏المنقولة بشكل‎ : 3 ‏عارض‎ ‎16 16 MiaPaca2/Al1
KRAS
*(G12C) -G12V 33 26 T3m4/All *(Q61H) 26 22 AsPC-1/A11 18 18 FA6-2/A11
— 9 8 — 16 16 MDA-Panc- 48/A11 29 31 PK.45p/All 28 Capan-1/A11 | HLA-AIl ** )6121/( | ‏المنقولة بشكل‎ ‏عارض‎ ‎28 224 CFPAC-1/Al11
KRAS
G12V+ 21 577 Paca44/A11 2658 7947 5.1 1020 1133533 1 ‏الورم الأصلية‎ 16 18 MiaPaca?2 | ~ ‏لووم‎ ‎*)6120( ‎16 16 AsPC-1
— 9 9 —
21 19 MDA-Panc-48
16 16 PK.45p
22 Capan-1
16 16 CFPAC-1
16 16 ْ 4
19 28 SK.PC3
20 27 ‏1م‎ ‎17 16| HLA-) PANC-1 HLA- **(G12D 811+ All+ -G12V
22 17 HLA-) Barr
*(G12R (All+ =
* تحدد التطفير (أو الافتقار ‎cad‏ أي؛ ‎("WT‏ من خلال النمط الجيني.
**تحدد التطفير من خلال النمط الجيني والتعبير عن ‎MRNA‏ (انظر الجداول 13 و20). المثال 10 يوضح هذا المثال الارتباط بين إنتاج ‎IFN=y‏ والتعبير عن ‎KRAS‏ المطفر ل1©05مضاد ل/612 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3-3*01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 133 1345( تم قياس عدد نسخ ‎KRAS G12V MRNA‏ التي التعبير عنها من خلال كل من سلالات الخلايا ورم البنكرياس الموضحة في الجدول 13 ومقارئنته بعدد نسخ ‎MRNA‏ لبيتا-أكتين الذي التعبير عنه من خلال سلالة الخلايا المحددة (الجدول 13). تتم إعادة إنتاج مقدار ‎IFN=y‏ المفرز من خلال ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض مع 1604 مضاد ل/6121 ‎KRAS‏ فأري المسمى ‎TRAV3-‏ ‎ibis) 3*01/BV4*01 0‏ المتواليات أرقام: 133 و134) عند الزراعة المشتركة مع كل سلالة خلايا تم قياسها في المثال 9 في الجدول 13. ارتبطت تفاعلية 104 المضاد ل/6121 ‎KRAS‏ ‏الفأري المسمى ‎cilia) TRAV3-3*01/BV4*01‏ المتواليات أرقام: 133 و134) (فيما يخص إفراز ‎IFNy‏ عند الزراعة المشتركة مع ‎LIAN‏ المستهدفة) مع عدد نسخ ‎MRNA‏ ل ‎KRAS‏ ‎.G12V‏ ‏5 الجدول 13 بيتا-أكتين ‎GI2V | JLaYIKRAS | axe)‏ (نسخة ‎IFN-y‏ ‏0 من النسخ) المرجعي (نسخة لكل 10 6 من (بيكو جم/ لكل 10 6 من | ١بيتا-أكتين)‏ ملليلتر) بيتا-أكتين) ‎310x6.84| 710 x3.13| BxPC3/Al‏ 2.51 25 1 ‎1-10x 1.06 310 x5.87| 710 x 2.01 | MiaPaca2/‏ |16 ‎All‏
310x542 310x592 710x2.28 Capan- 1/A11 224| 310x3.72| 410x2.09| 710x1.96| CFPAC- 1/A11 577) 310x3.62| 310x4.94| 710 x 1.80 | Pacad4/Al 1 7947| 410x142 410x1.48| 710 x3.28| SK.PC3/A 11 1020 310x9.85| 310x8.75| 610 x 8.50 | x135m1/A 11 11 ‏المتال‎ ‎TRAV3- ‏الفأري المسمى‎ KRAS G12VJ ‏المضاد‎ TCR ‏يوضح هذا المثال أن‎ ‏المطفر سواء‎ KRAS ‏المتواليات أرقام: 133 و134) يتعرف على‎ ibs) 3 4*1 .CD4 ‏وغياب‎ CDS8 ‏أو )2( في وجود‎ CDS8 ‏وغياب‎ CD4 ‏في وجود‎ (1)
تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض مع متوالية نيوكليوتيد تشفّر ‎KRAS G12VJ sladiTCR‏ الفأري المسمى ‎TRAV3=-3#01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 133 و134). تم تصنيف الخلايا. تمت زراعة مجموعات الخلايا المصنفة بشكل مشترك مع (1) الخلايا 6057/11 المنقولة بشكل عارض مع (أ) جين 6120 صغير ‎«(COS/A11/G12D) (163-mer ji)‏
0 (ب) جين ‎G12V‏ صغير (يشفّر ‎(COS/AL1/G12V) (163-mer‏ أو (ج) جين ‎WT‏ ‎KRAS‏ صغير ‎(163-mer jak)‏ (605/811///1)؛ أو (2) سلالة ‎WIA‏ ورم البنكرياس ‎SK.PC3‏ غير المنقولة عرضيًا أو المنقولة بشكل عارض مع 8-811ا1. عمل الوسط دون الخلايا كمجموعة مقارنة سالبة. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏
تم توضيح النتائج في الجدول 14. في الجدول 14؛ تدل قيم إفراز ‎IFN-y‏ يالخط السميك على تلك الخلايا المستهدفة التي أوضح ‎TOR‏ تفاعلية تجاهها. على النحو الموضح في الجدول 14؛ تعرف 1654 المضاد ل/6121© ‎KRAS‏ الفأري المسمى ‎TRAV3-3#01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 133 و134) على الخلايا المستهدفة سواء )1( في وجود ‎CD4‏ وغياب 97 أو (2) في وجود 008 وغياب 004. ‎Gy‏ لذلك؛ يمكن ل ‎TCR‏ المضاد ل/6121 ‎KRAS‏ الفأري
المسمى 1481/3-3*01/81/4*01 (هويات المتواليات أرقام: 133 و134) التعرف بصورة كبيرة على رغابة الهدف. الجدول 14
‎١ SK.PC| SK.| 0057/81 0057/81 0078 PBL‏ الوسط
‎3/Al11 | PC3| 1/Gl12v| 1/G12D| 11/WT ‏المنقول‎
‏عارض مع
‎TRAV3-
‎3*01/B
‎7*1
‏غني 49 64 8150 5 | 8602 16
‏بو نان
‏غني 16 16 763 16 458 16
‎CD4.
المثال 12 يوضح هذا المثال ‎TCRs Jie‏ فأرية مضادة ل10-006 6120 ‎KRAS7-16‏ ‏تم تطعيم ‎HLA-ALL Gly‏ متحورة وراثيًا بببتيد ‎Liga) G12D 10-mer‏ المتوالية رقم: 2) ثلاث مرات. بعد ثالث تطعيم؛ تمت إزالة الطحال والعقد الليمفاوية وزراعتها في المعمل مع ببتيد 10-0062 61200 عند تركيزات مختلفة )1 ميكرو مولار؛ 0.1 ميكرو مولارء؛ و 0.01 ميكرو
مولار) لمدة سبعة أيام. تم اختبار الخلايا 7 المعزولة من ‎LN‏ والطحال مزارع للكشف عن التفاعلية ضد )1( الخلايا ‎COST‏ المنقولة بشكل عارض للتعبير عن 811/-ماا (6057/811) المطلق عليها نبضات () لا ببتيد (لا يوجد)؛ (ب) ببتيد ‎WT KRAST-16‏ (هوية المتوالية رقم: ‎WT ai) (30‏ +005//8117)؛ (ج) ببتيد ‎G12D 10-mer‏ (هوبة المتوالية رقم: 2) (ببتيد
0 6120 +605/811)؛ (د) ببتيد ‎G12V 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 33) (ببتيد ‎((COS/ALL +G12V‏ (ه) ببتيد ‎Liga) G12V 9-mer‏ المتوالية رقم: 35)؛ أو (و) ببتيد ‎dis) 6120 9-mer‏ المتوالية رقم: 34)؛ و(2) الخلايا 0057/5811 المنقول إليها عدوى ناقل ‎Jai‏ (أ) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎23-mer ai)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118( (605/811/7//1)؛ (ب) جين 6120 صغير ‎pd)‏ 23-0081 الذي له هوية المتوالية رقم:
‎(COS/A11/G12D) )119 5‏ أو (ج) (ب) جين /6121 صغير ‎23-mer ja)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 120( ‎.(COS/A11/G12D)‏ تم قياس إنترفيرون ‎(IFN)=y‏ ‏تم توضيح النتائج في الجدول 115 (نبضة ببتيدية) والجدول 15ب (عوامل نقل العدوى). في الجداول 15 و15ب؛ تدل قيم إفراز ‎IFN=y‏ بالخط السميك على تلك الببتيدات المستهدفة والخلايا المستهدفة التي أوضح ‎TCR‏ تفاعلية تجاهها. على النحو الموضح في الجداول 2155115«
‏0 كانت الخلايا ‎T‏ الفأرية المعاقة ‎HLA-AT LL‏ تفاعلية ضد ببتيد ‎Liga KRAS G12D‏ المتوالية رقم: 2.
الجدول 05 محفز 1 المطلق عليها نبضات ‎IFN-y)‏ (بيكو جم/ ‎(All| 612010‏ ‎mer‏ ‏لا ‎GI12D| G12D WT‏ 6127 127 يوجد ‎10-١ 9—mer 10-١ 9-mer 10-١‏ ‎mer mer mer‏ الطحال 1 ميكرو 55 ]49 ]121 |<2000 |54 |64 مولار 0 1 ميكرو 65 ‎59١‏ 120 1 65 64 مولار 1 ميكرو |82 |61 |87 |1060 مولار ‎LN‏ 1 ميكرو 57 807 <2000 95 مولار 0 1 ميكرو 375 <2000 | 108 مولار 0 1 ميكرو | 34 | 339 435 <2000 | 296 325 مولار 9 0
الجدول 15ب ‎IFN=y)‏ (بيكو جم/ ملليلتر)) ‎COS7/A11/G12| COS7/A11/G12| COST/A11/W‏ ‎T‏ 0 ل ال ‎ow‏ ‏تم حث الخلايا ‎T‏ المعزولة من مزارع ‎LN‏ والطحال أيضًا في المعمل بتركيزات مختلفة من الببتيدات 6120 لمدة 7-6 أيام وتم عندئذٍ زراعتها بشكل مشترك مع سلالات خلايا البنكرياس ‎KRAS 6120+‏ التي تعبر عن 811/-118! الموضحة في الجدول 16. تم قياس ‎AFN=y‏ ‏5 تم توضيح النتائج في الجدول 16. في الجدول 16؛ تدل قيم إفراز ‎IFN-y‏ يالخط السميك على تلك الخلايا المستهدفة التي أوضح ‎TOR‏ تفاعلية تجاهها. على النحو الموضح في الجدول 16؛ كانت الخلايا ‎T‏ المعزولة من ‎LN‏ والطحال مزارع تفاعلية مع سلالات خلايا البنكرياس 85> +6120 التي تعبر عن ‎HLA-ALL‏ ‏10
الجدول 16 0 محفز ‎IFN-y‏ (بيكو جم/ ملليلتر) ب-010ا12
PK.45p/ | PANC— -MDA FAG- ‏الوسط‎ ‎mer ‎All 1 | Panc48/ 2/Al11
All 46 48 1322 2134 47 ‏طحال | 1 ميكرو‎ ‏مولار‎ ‎54 54 6657 8 46| ‏ميكرو‎ 1 ‏مولار‎ ‎59 54 443 116 59 | ‏ميكرو‎ 1 ‏مولار‎ ‎57 61 202| 4 55| ‏ميكرو‎ 1| LN مولار 1 ميكرو 121 4512 211 74 مولار 5540.01 | 279 3019 559 249 مولار تم ‎TCR Jie‏ من ‎WIA‏ تفاعلية باستخدام ‎RACE‏ ”5. تم تحديد اثنتين من سلاسل ألفا السائدة وسلسلة بيتا سائدة واحدة (الجدول 17).
الجدول 17 منطقة ‎V‏ منطقة ‎CDR3‏ هوية المتوالية | تكرار ‎D/J‏ رقم: الحدوث السلاسل ‎CAADSSNTG | 01%49 TRAV4-|‏ | 151 %30 ألفا ‎YQNFYF 4/DV10#01‏ 0 ‎CAALNTGYQ ١ 9 TRAV4-‏ | 161 710 ‎NFYF 4/DV10#01‏ )2( السلاسل | ‎CASSLTDPL | 1/01*1 TRBVI2-‏ | 154 718 بيتا 2*01 -01*2 | ‎DSDYTF‏ ‏المثال 13 يوضح هذا المثال أن ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض للتعبير عن سلسلة ألفا ‎TORI‏ تشتمل على هوية المتوالية رقم: 157 وسلسلة بيتا ‎TORI‏ تشتمل على ‎ga‏ المتوالية رقم: 158 يكون ‎Gels‏ ‏5 ضد الأهداف ‎HLA-A11+/G12D 10-mer+‏ تم نسخ اثنتين من سلاسل ألفا والسلاسل بيتا السائدة وفقًا للجدول 17 بشكل فردي في النواقل الفيروسية الرجعية 1/1561/1. تم نقل ‎PBL‏ بشكل مشترك فردي عارض للتعبير عن واحد من زوجين من السلسلة ألفا والسلسلة بيتاء على النحو الموضح في الجدول 18. تم فحص ‎PBL‏ ‏المنقول بشكل عارض للكشف عن التفاعلية ضد )1( الخلايا 0057/8811 المنقولة بشكل 0 عارض مع (أ) جين 6120© صغير (يشفُّر ‎23-mer‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 119) ‎((COS/A11/G12D)‏ (ب) جين ‎GI2V‏ صغير ‎23-mer ed)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 120( (/605/811/612)؛ (ج) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎23-mer pa)‏ الذي له هوية
المتوالية رقم: 118( (605//811/7//1)؛ أو (د) لا خلايا (الوسط فقط) (الجدول 18). تم قياس إفراز ‎AFN=y‏ ‏تم توضيح النتائج في الجدول 18. على النحو الموضح في الجدول 18؛ أوضح ‎PBL‏ المنقول بشكل مشترك عارض للتعبير عن سلسلة ألفا ‎TCRI‏ فأري المسمى ‎(1)TRAVA-4*01‏ (هوية المتوالية رقم: 157( وسلسلة بيتا ‎TCR‏ فأري 1481/12-2*01 ‎aga)‏ المتوالية رقم: 158) تفاعلية ضد ‎WAY‏ المستهدفة الناقلة للعدوى التي تعبر عن 6120 ‎HLA-A11‏ ‏الجدول 18 ‎IFN-y‏ (بيكو جم/ ملليلتر) 1 ا/05/811 ‎COS/Al11/|‏ | الوسط ‎G12D JWT‏ 6127 ‎TRAV4-‏ 31 34440 32 32 ‎4*01(1)/TRBV12-‏ ‏2*01 ‎TRAV4-‏ 48 79 36 40 ‎4*01(2)/TRBV12-‏ ‏2*01 ‏تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض للتعبير عن ‎TCR TRAV4-4#01(1)/TRBV12-2*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) وفحصه للكشف عن التفاعلية ضد الخلايا 0057/8811 المنقولة 0 بشكل عارض مع )1( جين 6120 صغير ‎23-mer ja)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 119) ‎((COS/A11/G12D)‏ (ب) جين ‎GI2V‏ صغير ‎23-mer ed)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: ‎((COS/AL1/G12V) (120‏ (ج) جين ‎WT KRAS‏ صغير ‎23-mer ja)‏ الذي له هوية المتوالية رقم: 118( (0605//11/7//1)؛ (د) سلالات ‎WIA‏ ورم البنكرياس الموضحة في الجدول 19 التي لم ‎Gage Jaw‏ أو المنقولة بشكل عارض للتعبير عن ‎HLA-ALL‏ وطفرة
‎KRAS‏ المحددة. في الجدول 19؛ تم تحديد طفرة ‎KRAS‏ التي تم التعبير عنها من خلال كل من سلالات ‎WA‏ ورم البنكرياس. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏ ‏بشكل عارض مع ‎TCR TRAV4A-4*01(1)/TRBVI2-2*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) بسلالات خلايا ورم البنكرياس +11+6120/-ما. الجدول 19 ‎IFN-y‏ (بيكو جم/ ‎(ble‏ ‎TRAV4-4/DV*(01/TRBV12-‏ ‏2*01 ‎COS/A11/G12D‏ | 45214 ‎BxPC3/Al1‏ 22 ‎*(WT)‏ ‎MiaPaca2/Al1‏ 16 ‎*(G12C)‏ ‎SK.PC.3/A11‏ 22 ‎2V)‏ 1 6( % * ‎T3m4/Al11‏ 42 ‎*(Q61H)‏
17 All+ ) Barr *(G12R 7321 AsPC-1/All * #% ( G 1 2 D ) 11287 FA6-2/A11 * #% ( G 1 2 D ) 238 MDA-Panc- 48/A11 * #% ( G 1 2 D ) 114 | <All+) PANC-1] * % ( G 1 2 D 70 PK.45p/All * #% ( G 1 2 D )
* تحدد التطفير ‎of)‏ الافتقار ‎cad‏ أي؛ ‎("WT‏ من خلال النمط الجيني. **تحدد التطفير من خلال النمط الجيني والتعبير عن ‎MRNA‏ (انظر الجداول 13 و20). المثال 14 : يوضح هذا المثال الارتباط بين إنتاج ‎IFN=y‏ والتعبير عن ‎KRAS‏ المطفر ل ‎TCR‏ المضاد ‎KRAS G12DJ‏ الفأري المسمى ‎TRAV4-4#*01(1)/TRBV12-2*01‏ ‏5 (هوبات المتواليات أرقام: 157 5 158( .3 قياس عدد نسخ ‎KRAS G12D mRNA‏ الذي بعدد نسخ ‎MRNA‏ لبيتا-أكتين 8-8000 الذي التعبير عنه من خلال كل سلالة خلايا (الجدول 0). تم توضيح مقدار ‎IFN=y‏ المفرز من خلال ‎PBL‏ المنقول بشكل عارض مع ‎TCR‏ المضاد ‎KRAS 6120‏ الفأري المسمى ‎TRAVA-4#01(1)/TRBVI2-2*01‏ (هويات المتواليات 0 أرقام: 157 و158) عند الزراعة المشتركة مع كل سلالة خلايا في الجدول 13. ارتبطت تفاعلية ‎TCR‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAV4-4*01(1)/TRBV12-2*01‏ ‏(هويات المتواليات أرقام: 157 و158) (فيما يخص إفراز ‎IFN=y‏ عند الزراعة المشتركة مع الخلايا المستهدفة) مع عدد نسخ ‎mRNA‏ ل 6120 ‎KRAS‏ ‏الجدول 20 بيتا- أكتين ‎KRAS‏ الإجمالي | 6120 (نسخة | ‎IFN-y‏ ‏(عدد من المرجعي (نسخة لكل 610 من (بيكو ‎[o>‏ ‏النسخ) لكل 10 6 من - ابيتا- أكتين) ملليلتر) بيتا- أكتين) ‎1-10x 2.911 310» 622 710»3.13 1‏ ‎1-10x 2.41 | 310x7.98| 710 x 1.88‏
‎1-10x 5.26| 410» 1.56 710 x 3.40| T3m4/All‏ ‎310%x5.99| 410x1.40| 710 x 2.69 ASPC-‏ 7320 ‎1/A11‏ ‎x 3.99 510x1.1| 710 x3.01| FA6-2/All‏ 10 4 | 31688 ‎310x1.90| 310x4.01| 710 x 4.56 | MDA-Panc-‏ |433 ‎48/A11‏ ‎310x4.28| 410% 1.39 | 710 x 3.48‏ ‎102x 2.80 | 410 x 1.66| 7 10 x 4.04 | PK.45p/Al1‏ المتال 15 يوضح هذا المثال أن ‎TCR‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAV4-‏ ‎ibis) 4/01/10*01/81/12-1‏ المتواليات أرقام: 157 و158) يتسم بألفة عالية للببتيد المستهدف المطلق عليه نبضات مقارنة ‎TCR,‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAVI2N-3*01/BV4*01 5‏ (هويات المتواليات أرقام: 11 و12). تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض إما مع (1) ‎TCR‏ المضاد ‎KRAS G12D J‏ الفأري المسمى ‎T‏ ‎TRAVA-4/DV10*01/BV12-2#01‏ (هوبات المتواليات أرقام: 157 و158) أو )2( ‎TCR‏ المضاد ل 6120 ‎KRAS‏ الفأري المسمى ‎TRAVI2N-3%01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 11 و12). تمت زراعة الخلايا المنقولة بشكل عارض بشكل مشترك مع الخلايا 0 0057/5811 المطلق عليها نبضات (أ) ببتيد ‎10-mer‏ 61200 (هوبة المتوالية رقم: 2(« (ب) ببتيد ‎WT KRAS 10-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 30)؛ (ج) ببتيد ‎G12D 9-mer‏ (هوية المتوالية رقم: 34)؛ أو (د) ببتيد !9-008 ‎WT KRAS‏ (هوية المتوالية رقم: 31) عند التركيزات الموضحة في الجداول 121 و21ب. تم قياس إفراز ‎AFN=y‏
تم توضيح النتائج في الجدول 121 ‎TRAV4A-4/DV10#01/BV12-2#0)‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158)) والجدول 21ب ‎TRAVI2N=-3*01/BV4*01)‏ (هويات المتواليات أرقام: 1 و12)). على النحو الموضح في الجداول 21-121« تعرفت الخلايا ‎T‏ المنقولة بشكل عارض مع ‎TRAVA-4/DV10*01/BV12-2%0‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) على ‎10-mer 5‏ عند إطلاق نبضات عند تركيز 1 ‎X‏ 9-10 مولار. وفقًا لذلك؛ تعرف ‎TRAV4-‏ 0*-4/01/10*01/81/12 (هوبات المتواليات أرقام: 157 و158) على الببتيد المستهدف المطلق عليه نبضات برغابة أعلى مقارنة ب 16 المسمى ‎TRAVI2N-3#01/BV4*01‏ ‏(هويات المتواليات أرقام: 11 و12). الجدول 21
G12D 6120١ WT 10-| WT 9-١ x10) ‏تركيز الببتيد‎ 10-mer| 9-mer mer mer ‏مولار)‎
الجدول 21ب تركيز الببتيد ‎G12D| WT 10-١ WT 9-| x10)‏ +6120 مولار) ‎10-mer | 9-006 mer mer‏ 7 أن تا سن المثال 16 يوضح هذا المثال أن ‎TCR‏ المضاد ‎KRAS G12D J‏ الفأري المسمى ‎TRAV4-‏ ‎4/DV10*01/BV12-2#01‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) يتسم بألفة ‎dle‏ ‏5 لسلالات الخلايا ورم البنكرياس +6120 مقارنة ‎TCR,‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAVI2N=-3*01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 11 و12). تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض إما مع (1) ‎TCR‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAV4-4/DV10*01/BV12-2#01‏ (هوبات المتواليات أرقام: 157 و158) أو )2( ‎TCR‏ المضاد ل ‎KRAS G12D‏ الفأري المسمى ‎TRAVI2N-3#01/BV4*01‏ (هويات 0 المتواليات أرقام: 11 و12). تمت زراعة الخلايا المنقولة بشكل عارض بشكل مشترك مع
البنكرياس سلالات خلايا التي لم تنقل ‎Guage‏ أو المنقولة بشكل عارض مع ‎HLA-ATL‏ ‎KRAS‏ المطفر على النحو الموضح في الجدول 22. تم قياس إفراز ‎AEN=y‏ ‏المنقولة بشكل عارض مع ‎TRAVA-4/DVI0*01/BV12-2%0‏ (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) على سلالات الخلايا ورم البنكرياس +6120 برغابة أعلى مقارنة ‎TCR,‏ المسمى ‎TRAVI2N-3*01/BV4*01‏ (هويات المتواليات أرقام: 11 و12). الجدول 22 ‎TRAV12N- TRAV4-‏ 2 ا3*01/874*01 2*01- ‎MiaPaca2/Al1‏ 27 57 ‎*(G12C)‏ ‎SK.PC.3/Al1‏ 41 44 ‎2V)‏ 1 6( % * ‎AsPC-1/A11‏ 1478 980 ‎2D)‏ 1 6( % *
1494 8027 FA6-2/A11
* % (6 1 2 D )
362| 108-00-1
* % (6 1 2 D )
34 148 «Al1+) PANC-1
* ( G 1 2 D
113 52 PK.45p/Al11
‎D )‏ 2 1 6( % * * تحدد التطفير (أو الافتقار ‎cad‏ أي؛ ‎("WT‏ من خلال النمط الجيني. **تحدد التطفير من خلال النمط الجيني والتعبير عن ‎MRNA‏ (انظر الجداول 13 و20). المثال 17 : يوضح هذا المثال دراسة تتكون من طور أول/ طور ثاني حيث يتم إعطاء ‎PBL‏ ‏المنقول بشكل عارض مع ‎TCR ad Jil‏ فأري يتعرف على ‎KRAS‏ المطفر إلى مرضى
‏5 مصابين بسرطان يعبر عن ‎KRAS‏ المطفر . للتأهل للاشتراك في الدراسة؛ يستوفي المرضى المعايير الطبيعية للعلاج بالخلايا المعمول به ‎IL=2/(ACT)‏ ويعانون مما يلي: ‎HLA-A11+ *‏ ؛ ورم يعبر عن ‎KRAS‏ المطفر (كما تم قياسه من خلال الكيمياء النسيجية المناعية)؛
* سرطان حرون لليود المشع ‎radioiodine-refractory cancer‏ ؛ و * تصوير مقطعي بإطلاق ‎(PET) positron emission tomography «lis jell‏ يميل يتم نقل ‎PBL‏ ذاتي المنشاً بفيروس رجعي بشكل عارض مع ناقل ‎jl‏ سلاسل ألفا وبيتا ‎TORY‏ ‏5 مضاد ل ‎KRAS‏ المطفر الفأري (هويات المتواليات أرقام: 11 و12). يتم علاج المريض بسيكلو فوسفاميد تحضيري»؛ غير جذي نقيي» ‎dle‏ الجرعة ‎(Cy) cyclophosphamide‏ وفلودرابين ‎(Flu) fludarabine‏ يتم علاج المريض ب2-اا ‎Je‏ الجرعة كل 8 ساعات بقدر ما يتحمله المريض. في الطور الأول » يتم علاج المريض بجرعة بدء تبلغ 1 ‎X‏ 10 8 من الخلايا المنقولة بشكل عارض بفيروس رجعي. تزيد الجرعة بمقدار قيم أنصاف لوغاربتمية؛ بما يعادل مريض واحد 10 من كل مجموعة دراسة ‎As‏ جرعة تبلغ 1 ‎X‏ 10 10 خلية؛ يتبع ذلك ثلاثة مرضى من كل المثال 18 : يوضح هذا المثال تكرار حدوث الطفرات ‎KRAS‏ في أنواع السرطان التي تصيب البشر. تم توضيح تكرار حدوث(7)الطفرات ‎KRAS‏ في مختلف أنواع السرطان التي تصيب البشر في الجدول 23. يوضح الجدول 23 ‎Waal‏ تكرار حدوث(7) طفرات ‎KRAS‏ معينة بين جميع طفرات ‎KRAS‏ ‏جدول 23 ورم تكرار ‎A‏ لجميع طفرات ‎KRAS‏ ‏حدوث ‏: 2 612612612612612 613 طفرة ‎C R D A‏ 5 لا 9 ‎KRAS‏ ‏سرطانة ‎JA .‏ البنكرياس 70 2 1 )12 31 2 30 14
سرطان القولون 736 7 34 |1 5 4 |19 والمستقيم سرطانة غدية في الرئة 0 7 |17 |2 0422 5 |20 2 سرطان بطانة 718 11 36 2 4 ]15 لرحم سرطان المبيض 714 4 1 21 5 7 5 الظهاري المثال 19 يوضح هذا المثال أن استبدال الوحدة البنائية جليسين في المنطقة 00530 من ‎TCR‏ المسمى ‎TRAV4A-4/DV10*01/BV12-2%01‏ يوفر تفاعلية محسنة مضادة ‎KRAS‏ مقارنة ب ‎TRAVA-4/DV10*01/BV12-2*01 aul TCR‏ من النوع غير المعالج.
5 .تم استبدال الوحدة البنائية جليسين في المنطقة 001430 ل ‎TCR‏ المسمى ‎TRAV4-‏ ‎4/DV10*01/BV12-2%01‏ بالوحدة البنائية ألاناين لتوفير ‎TCR‏ الذي به استبدال المسمى 4-4/01/10*01/81/12-1/ام 1 ‎.(CDR3alpha G112A)‏ تم نقل ‎PBL‏ بشكل عارض إما مع (1) ‎TCR‏ من النوع غير المعالج المسمى ‎TRAV4-4/DV10*01/BV12-‏ ‏1 (هويات المتواليات أرقام: 157 و158) أو (2) ‎TCR‏ الذي به استبدال المسمى
‎TRAV4A-4/DV10*01/BV12-2#01 0‏ (هويات المتواليات أرقام: 209 و158). تمت زراعة الخلايا المنقولة بشكل عارض بشكل مشترك مع الخلايا ‎Cos‏ المنقولة بشكل عارض مع ‎HLA=‏
‎WT KRAS ; All‏ (005//811/1//1)؛ الخلايا ‎Cos‏ المنقولة بشكل عارض مع 11(/-ما ‎G12D KRAS‏ (0ا005/811/512)؛ سلالة ‎WIA‏ ورم البنكرياس 86-2" المنقولة بشكل عارض مع ‎((FAG-2/A11) HLA-ALL‏ أو سلالة خلايا ورم البنكرياس 0/8110-1. عملت الخلايا المنقولة بشكل عارض المزروعة ‎Wang‏ (الوسط) كمجموعة مقارنة. تم قياس إفراز ‎IFN=y‏ ‏5 (بيكو جم/ ملليلتر). تم توضيح النتائج في الجدول 24. الجدول 24 ‎TRAV4-4/DV10*01/BV12- WT TRAV4-‏ -4/101/10*01/81/12 1 به استبدال ( ‎CDR3alpha‏ ‏1 (هوبات المتواليات ‎(G112A‏ (هوبات المتواليات أرقام: أرقام: 157 و158) 9 و158) ‎COS/All/‏ |51 64 ‎WT‏ ‏66 | 465 634 ‎12D‏ ‎FA6-2/Al11‏ | 2628 3631 على النحو الموضح في الجدول 24 وفر استبدال الوحدة البنائية جليسين في المنطقة ‎J CDR3x‏ ‎TCR‏ المسمى ‎TRAV4-4/DV10*01/BV12-2%01‏ تفاعلية محسنة مضادة ‎KRASI‏ ‏مقارنة ‎TORS‏ من النوع غير المعالج المسمى ‎.TRAV4-4/DV10*01/BV12-2*01‏
تم بموجب هذه الوثيقة إدراج جميع المراجع؛ التي تتضمن النشرات» طلبات براءات الاختراع؛ وبراءات الاختراع؛ المستشهد بها في الوثيقة الحالية كمرجع إلى نفس الحد كما لو تمت تعيين إدراج كل مرجع بشكل فردي وخاص بالإحالة وتوضيحه بالكامل في الوثيقة الحالية. يعتبر أن استخدام المصطلحات "8" و80" و06" و'واحد على الأقل" والصيغ المشابهة في سياق وصف الاختراع (على ‎day‏ الخصوص في سياق عناصر الحماية التالية) يغطي كل من صيغ المفرد والجمع؛ ما لم يحدد خلاف ذلك في الوثيقة الحالية أو يتعارض بوضوح مع السياق. يعتبر استخدام المصطلح 'واحد على الأقل" يتبع ذلك قائمة من واحد أو أكثر من العناصر (على سبيل ‎(Jill‏ 'واحد على الأقل من أ وب") على أنه يعني عنصر واحد مختار من عناصر مدرجة (أ أو ب) أو أي توليفة اثنين أو أكثر من العناصر المدرجة (أ وب)؛ مالم يحدد خلاف ذلك في الوثيقة 0 الحالية أو يتعارض بوضوح مع السياق. يتم اعتبار المصطلحات 'يشتمل على" ‎Aa‏ ‏تتضمن"؛ و'يحتوي على" مصطلحات ذات معنى واسع (أي؛ تعني "التي تتضمن؛ لكن لا تقتصر ‎(Cle‏ ما لم يلاحظ خلاف ذلك. يقصد بذكر نطاقات القيم في الوثيقة الحالية فقط طريقة مختصرة للإشارة بشكل فردي إلى كل قيمة منفصلة تقع ضمن النطاق ما لم يحدد خلاف ذلك في الوثيقة الحالية؛ وتم إدراج كل قيمة منفصلة في المواصفة كما لو أنها ذكرت بشكل فردي في الوثيقة 5 الحالية. يمكن ‎shal‏ جميع الطرق الموصوفة في الوثيقة الحالية بأي ترتيب مناسب ما لم يحدد خلاف ذلك في الوثيقة الحالية أو يتعارض بوضوح مع السياق. يقصد باستخدام أي من وجميع الأمثلة؛ أو اللغة التوضيحية (على سبيل المثال» ‎("id‏ المتوفرة في الوثيقة الحالية؛ فقط مزيد من التوضيح للاختراع ولا تفرض قيدًا على مجال الاختراع ما لم يطلب حماية خلاف ذلك. لا ينبغي اعتبار أي عبارات في المواصفة على أنها تحدد أي عنصر لم تطلب حمايته كعنصر أساسي في 0 تطبيق الاختراع. يتم وصف النماذج المفضلة من هذا الاختراع في الوثيقة الحالية؛ والتي تتضمن أفضل طريقة معروف للمخترعين لتنفيذ الاختراع. يمكن أن تتضح بدائل هذه النماذج المفضلة لأصحاب المهارة العادية في الفن عند الاطلاع على الوصف السابق. يتوقع المخترعون من أصحاب المهارة في الفن أن يستخدموا هذه البدائل حسبما يلائم» ويريد المخترعون أن يتم تطبيق الاختراع بطريقة 5 تختلف ‎Lee‏ تم وصفه تحديدًا في الوثيقة الحالية. وفقًا لذلك؛ يتضمن هذا الاختراع جميع التعديلات
والمكافئات للموضوع المذكور في عناصر الحماية الملحقة كما يسمح القانون المعمول به. علاوة على ذلك؛ يتم تضمين أي توليفة من العناصر الموصوفة أعلاه في جميع البدائل المحتملة لما سبق في الاختراع ما لم يحدد خلاف ذلك في الوثيقة الحالية أو يتعارض بوضوح مع السياق. تم إنشاء هذا الاختراع بدعم حكومي تحت رقم المشروع ‎Z01BCO11337-04‏ بواسطة معاهد الصحة الوطنية؛ المعهد الوطني للسرطان. تمتلك الحكومة حقوق معينة في الاختراع. قائمة المتواليات <110> الولايات المتحدة الأمريكية ؛ تمثلها وزارة الخارجية؛ وزارة الصحة والخدمات الإنسانية >120< مستقبلات خلايا ‎١1‏ مضادة ل ‎KRAS‏ المطفر <130> 722261 0 >150< البراءة الأمريكية رقم 171632162 <151> 05-06-2015 <150> البراءة الأمريكية رقم 084:654/62 <151> 26-11-2014 <160> 209 ‎Patentin version 3.5 <170> 5‏ >210< 1 >211< 189 ‎PRT <212>‏ ‎Homo sapiens <213>‏ >400< 1
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys 151051
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu lle Gin Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val lle Asp Gly 5 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly Gin Glu Glu Tyr 60 55 50
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80757065 10
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr 95 90 85
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 15 125120 115
Gln Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 140 135 130
Ser Ala Lys Thr Arg Gin Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
160 155 150 145
Arg Glu lle Arg GIn Tyr Arg Leu Lys Lys lle Ser Lys Glu Glu Lys 175 170 165
Thr Pro Gly Cys Val Lys lle Lys Lys Cys lle lle Met 185180 5 2 <210> <211>
PRT <212>
Homo sapiens <213> 2 <400> 10
Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys 1051 3 <210> 7 <211>
PRT <212> 15
Mus musculus <213> 3 <400>
Thr lle Tyr Ser Asn Pro Phe 51
4 <210> 7 >211<
PRT <212>
Mus musculus <213> 4 <400> 5
Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg 51 <210> 13 <211>
PRT <212> 10
Mus musculus <213> 5 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 1051 6 <210> 15 5<211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 6 <400>
Leu Gly His Asp Thr 51 7 <210> 6 <211>
PRT <212> 5
Mus musculus <213> 7 <400>
Tyr Asn Asn Lys Gin Leu 51 8 <210> 10 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 8 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 15 151051 9 <210> 135 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 9 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 5 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50 10
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala Gin Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 15 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
135 0 <210> 134 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 5 10 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20 10
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 5 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser
110 105 0
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 5 11 <210> 271 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 11 <400> 10
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 5 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100 5
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
GIn Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 0 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180 15
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 5 270 265 260 12 <210> 306 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 10 12 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20 15
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys 60 Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 5 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130 10
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys 60 Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 5 190 185 180
Pro 60 Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255250245 5
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 10 300 295 290
Asn Ser 305 13 <210> 136 <211> 15
PRT <212>
Mus musculus <213> 13 <400> lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser
© 1 ‏ماك‎ Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser ‏صاى‎ lle Asn 25 20
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val 454035 5
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp 60 55 50
Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn 80 75 70 65
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu 0 95 90 85
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val 110 105 100
Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu 125120 115 15
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 135 130 14 <210> 172 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 14 <400>
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser 151051 5
Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 25 20
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 40 35
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gin Ala Tyr Lys Glu 0 60 55 50
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr 80 75 70 65
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gin Val 60 Phe His 95 90 85 15
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val 110 105 100
Thr Gln Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle 125120 115
Thr Ser Ala Ser Tyr His ‏اى‎ Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr 140 135 130
Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly 160 155 150 145
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 5 170 165 <210> 403 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> 15 <400> 60 atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctectectaa tgctcaggag gagcaatggce 120 gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgectgtg 5 180 atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 240 catctcaatg aatcccctcg gctactcctg aagagctica cagacaacaa gaggaccgag 300 caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtce 360 tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgece
403 aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccg 16 <210> 400 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 16 <400> 60 atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcec ttetgectet tgggaatagg ccctttggag 120 acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 10 180 aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 240 ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 300 aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 360 gagccggagg actctgcetgt gtatctctgt gccagcagcet cccgggactg gagtgcagaa 400 acgctgtatt ttggctcagg aaccagactg actgttctcg 5 17 <210> 816 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> 17 <400> 60 atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctectectaa tgctcaggag gagcaatggce 120 gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgectgtg 5 180 atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 240 catctcaatg aatcccctcg getactcectg aagagcttca cagacaacaa gaggaccgag 300 caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtce 360 tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgece aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccgacatcca gaacccagaa 10 420 480 cctgcetgtgt accagttaaa agatcctcgg tctcaggaca gcaccctctg cetgttcace 540 gactttgact cccaaatcaa tgtgccgaaa accatggaat ctggaacgtt catcactgac 600 aaaactgtgc tggacatgaa agctatggat tccaagagca atggggccat tgcctggage 660 aaccagacaa gcttcacctg ccaagatatc ttcaaagaga ccaacgccac ctaccccagt 5 720 tcagacgttc cctgtgatgc cacgttgact gagaaaagct ttgaaacaga tatgaaccta 780 aactttcaaa acctgtcagt tatgggactc cgaatcctcc tgctgaaagt agccggattt 816 aacctgctca tgacgctgag gctgtggtce agttga 18 <210>
921 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 18 <400> 60 atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgectet tgggaatagg ccectttggag 120 acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 180 aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 240 ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 10 300 aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 360 gagccggagg actctgcetgt gtatctctgt gccagcagcet cccgggactg gagtgcagaa 420 acgctgtatt ttggctcagg aaccagactg actgttctcg aggatctgag aaatgtgact 480 ccacccaagg tctccttgtt tgagccatca aaagcagaga ttgcaaacaa acaaaaggct 540 accctcgtgt gcttggecag gggcttcttc cctgaccacg tggagcetgag ctggtgggtg 5 aatggcaagg aggtccacag tggggtcagc acggaccctc aggcctacaa ggagagcaat 600 660 tatagctact gcctgagcag ccgectgagg gtctctgcta ccttctggea caatcctcga 720 aaccacttcc gctgccaagt gcagttccat gggctttcag aggaggacaa gtggccagag ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc agtgcagagg cctggggccg agcagactgt 780 840 ggaatcactt cagcatccta tcatcagggg gttctgtctg caaccatcct ctatgagatc 900 ctactgggga aggccaccct atatgctgtg ctggtcagtg gcctggtgcet gatggccatg 921 gtcaagaaaa aaaattcctga 5 19 <210> 413 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> 19 <400> 60 acatccagaa cccagaacct gctgtgtacc agttaaaaga tcctcggtct caggacagca 120 ccctctgect gttcaccgac tttgactcce aaatcaatgt gccgaaaacc atggaatctg 180 gaacgttcat cactgacaaa actgtgctgg acatgaaagc tatggattcc aagagcaatg 5 240 gggccattgc ctggagcaac cagacaagct tcacctgcca agatatcttc aaagagacca 300 acgccaccta ccccagttca gacgttcect gtgatgccac gttgactgag aaaagctttg 360 aaacagatat gaacctaaac tttcaaaacc tgtcagttat gggactccga atcctcctge 413 tgaaagtagc cggatttaac ctgctcatga cgctgaggct gtggtccagt tga
<210> 521 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> 20 <400> 60 aggatctgag aaatgtgact ccacccaagg tctccttgtt tgagccatca aaagcagaga 120 ttgcaaacaa acaaaaggct accctcgtgt gcttggccag gggcttcttc cctgaccacg 180 tggagctgag ctggtgggtg aatggcaagg aggtccacag tggggtcagc acggaccctc 10 240 aggcctacaa ggagagcaat tatagctact gcctgagcag ccgcectgagg gtctetgcta 300 ccttctggca caatcctcga aaccacttcc gectgccaagt gcagttccat gggctttcag aggaggacaa gtggccagag ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc agtgcagagg 360 420 cctggggccg agcagactgt ggaatcactt cagcatccta tcatcagggg gttetgtctg 5 480 caaccatcct ctatgagatc ctactgggga aggccaccct atatgctgtg ctggtcagtg 521 gcctagtgcet gatggccatg gtcaagaaaa aaaattcctg a 21 <210> 1815 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 21 <400> 5 60 atgcgtcctg tcacctgctc agttcttgtg ctectectaa tgctcaggag gagcaatggce 120 gatggagact ccgtgaccca gacagaaggc ctggtcactc tcacagaagg gttgcctgtg 180 atgctgaact gcacctatca gactatttac tcaaatcctt tccttttctg gtatgtgcaa 240 catctcaatg aatcccctcg getactcectg aagagcttca cagacaacaa gaggaccgag 300 caccaagggt tccacgccac tctccataag agcagcagct ccttccatct gcagaagtcc 10 360 tcagcgcagc tgtcagactc tgccctgtac tactgtgctc tgagggggaa tgcaggtgece aagctcacat tcggaggggg aacaaggtta acggtcagac ccgacatcca gaacccagaa 420 480 cctgcetgtgt accagttaaa agatcctcgg tctcaggaca gcaccctctg cetgttcace 540 gactttgact cccaaatcaa tgtgccgaaa accatggaat ctggaacgtt catcactgac 5 600 aaaactgtgc tggacatgaa agctatggat tccaagagca atggggccat tgcctggage 660 aaccagacaa gcttcacctg ccaagatatc ttcaaagaga ccaacgccac ctaccccagt 720 tcagacgttc cctgtgatgc cacgttgact gagaaaagct ttgaaacaga tatgaaccta 780 aactttcaaa acctgtcagt tatgggactc cgaatcctcc tgctgaaagt agccggattt
840 aacctgctca tgacgctgag gctgtggtcc agtcgggceca 802009126600 atccggagec accaacttca gcctgctgaa gcaggecggce gacgtggagg agaaccccgg ccccatgggce 900 960 tgtaggctcc taagctgtgt ggccttectge ctecttgggaa taggceccttt ggagacggct 1020 gttticcaga ctccaaacta tcatgtcaca caggtgggaa atgaagtgtc tttcaattgt 5 1080 aagcaaactc tgggccacga tactatgtat tggtacaagc aagactctaa gaaattgctg 1140 aagattatgt ttagctacaa taataagcaa ctcattgtaa acgaaacagt tccaaggcge 1200 ttctcacctc agtcttcaga taaagctcat ttgaatcttc gaatcaagtc tgtagagccg 1260 gaggactctg ctgtgtatct ctgtgccagce agctcccggg actggagtge agaaacgcetg 1320 tattttggct caggaaccag actgactgtt ctcgaggatc tgagaaatgt gactccaccc 0 1380 aaggtctcct tgtttgagcc atcaaaagca gagattgcaa acaaacaaaa ggctaccctc 1440 gtgtgcttgg ccaggggctt cttcecctgac cacgtggagce tgagetggtg ggtgaatgge aaggaggtcc acagtggggt cagcacggac cctcaggcct acaaggagag caattatagc 1500 1560 tactgcctga gcagccgect gagggtctct getaccttct ggcacaatce tcgaaaccac 15 1620 ttccgctgec aagtgcagtt ccatgggcett tcagaggagg acaagtggec agagggctca cccaaacctg tcacacagaa catcagtgca gaggcctggg gccgagcaga ctgtggaatce 1680 1740 acttcagcat cctatcatca gggggttctg tctgcaacca tcctctatga gatcctactg 1800 gggaaggcca ccctatatgc tgtgctggtc agtggcctgg tgctgatggce catggtcaag 20
1815 aaaaaaaatt 8 22 <210> 21 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 22 <400> 21 actatttact 8881001 c 23 <210> 0 21 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 15 23 <400> 21 agcttcacag acaacaagag g 24 <210> 33 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 24 <400> 5 33 gctctgaggg ggaatgcagg tgccaagctc aca 25 <210> <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <400> 15 ctgggccacg atact 26 <210> 15 18 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 26 <400> 18 tacaataata agcaactc 27 <210> 39 <211> 5
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 27 <400> 0 39 gccagcagcet cccgggactg gagtgcagaa acgcetgtat 28 <210> 27 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 28 <400>
Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
© 1
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 20 29 <210> 189 <211> 5
PRT <212>
Homo sapiens <213> 29 <400>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 151051 10
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu lle Gin Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gin Val Val lle Asp Gly 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly GIn Glu Glu Tyr 15 60 55 50
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80 75 70 65
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr
95 90 85
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 125120115 5
Gln Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 140 135 130
Ser Ala Lys Thr Arg Gin Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 160 155 150 145
Arg Glu lle Arg 60 Tyr Arg Leu Lys Lys lle Ser Lys Glu Glu Lys 10 175 170 165
Thr Pro Gly Cys Val Lys lle Lys Lys Cys lle lle Met 185 180 30 <210> <211> 15
PRT <212>
Homo sapiens <213> <400>
Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
31 <210> 9 <211>
PRT <212>
Homo sapiens <213> 5 31 <400>
Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 51 32 <210> 189 <211> 10
PRT <212>
Homo sapiens <213> 32 <400>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys 151051 5
Ser Ala Leu Thr lle GIn Leu lle Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gin Val Val lle Asp Gly 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly Gin Glu Glu Tyr 60 55 50
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80 75 70 65
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr 5 95 90 85
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 125120115 0
Gln Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 140 135 130
Ser Ala Lys Thr Arg Gin Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 160 155 150 145
Arg Glu lle Arg 60 Tyr Arg Leu Lys Lys lle Ser Lys Glu Glu Lys 5 175 170 165
Thr Pro Gly Cys Val Lys lle Lys Lys Cys lle lle Met 185 180 33 <210>
<211>
PRT <212>
Homo sapiens <213> 33 <400>
Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys 5 1051 34 <210> 9 <211>
PRT <212>
Homo sapiens <213> 10 34 <400>
Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys 51 <210> 9<211> 15
PRT <212>
Homo sapiens <213> 35 <400>
Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys
36 <210> 9 <211>
PRT <212>
Homo sapiens <213> 5 36 <400>
Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys 51 37 <210> <211> 10
PRT <212>
Homo sapiens <213> 37 <400>
Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys 1051 15 38 <210> 9 <211>
PRT <212>
Homo sapiens <213>
38 <400>
Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys 51 39 <210> <211> 5
PRT <212>
Homo sapiens <213> 39 <400>
Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys 1051 10 40 <210> 16 <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 40 <400> 15
Cys Ala Met Arg Glu Asp Thr Gly Ala Asn Thr Gly Lys Leu Thr Phe 151051 41 <210> <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 41 <400>
Cys Ala Ser Ser Gln Asp Ser Leu Gly Arg Ala Glu Gln Phe Phe 151051 5 42 <210> <211>
PRT <212>
Mus musculus <213> 42 <400> 0
Cys Ala Ser Ser Ser Asp Trp Gly Gly Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 43 <210> 16 <211>
PRT <212> 15
Mus musculus <213> 43 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Gly Leu Gly Ser Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051
44 >210< 81 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> 44 <400> cgggccaagc ggtccggatc cggagccacc aacttcagec tgctgaagca ggccggecgac 60 81 gtggaggaga accccggcccc 00 <210> 604 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 15
Synthetic <223> 45 >400<
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu 5 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85 10
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle GIn Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 5 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205200 195 5
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 10 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg 270 265 260
Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gin 285280275 15
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Cys Arg Leu Leu 300 295 290
Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle Gly Pro Leu Glu Thr Ala 320 315 310 305
Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr Gin Val Gly Asn Glu Val 335 330 325
Ser Phe Asn Cys Lys GIn Thr Leu Gly His Asp Thr Met Tyr Trp Tyr 350 345 340
Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle Met Phe Ser Tyr Asn Asn 5 365 360 355
Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro Arg Arg Phe Ser Pro 0 380 375 370
Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg lle Lys Ser Val Glu Pro 400 395 390 385 10
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser 415 410 405
Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu 430 425 420
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser 15 445 440 435
Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 460 455 450
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
480 475 470 5
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gin Ala Tyr Lys Glu 495 490 485
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr 510 505 500 5
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys GIn Val Gin Phe His 525 520 515
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val 540 535 530
Thr ‏ماك‎ Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle 0 560 555 550 545
Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr 575 570 565
Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly 590 585 580 15
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 600 595 46 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 5
MISC FEATURE <221> )2)--(2( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 46 <400> 10
Cys Xaa Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 1051 47 <210> 13 <211>
PRT <212> 15
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )3)--(3( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 47 <400> 5
Cys Ala Xaa Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 1051 48 <210> 13 <211>
PRT <212> 10
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 15 )4)--(4( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 48 <400>
Cys Ala Leu Xaa Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 1051 49 <210> 13 <211>
PRT <212> 5
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 10 )5)--(5( <222>
Lys (Leu le (His ‏داك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 49 <400>
Cys Ala Leu Arg Xaa Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 15 1051 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 5 )6)-.(6( <222>
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Xaa Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe 10 1051 51 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
(7(..)1) <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 51 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Xaa Gly Ala Lys Leu Thr Phe 5 1051 52 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )8)--(8( <222> 5
Lys (Leu le (His ‏داك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 52 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Xaa Ala Lys Leu Thr Phe
53 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )9)--(9( <222> 10
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 53 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Xaa Lys Leu Thr Phe 1051 15 54 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )10)..(10( <222> 5
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 54 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Xaa Leu Thr Phe 1051 10 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 15
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )11)..(11( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Xaa Thr Phe 1051 5 56 <210> 13 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )12)..(12( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Ash (Arg Xaa is Ala <223> 5 or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 56 <400>
Cys Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Xaa Phe 1051
57 <210> >211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )2)--(2( <222>
Lys (Leu (lle (His «Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn Xaa is Arg <223> 0 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 57 <400>
Cys Xaa Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 58 <210> 15 15 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )3)--(3( <222>
Leu lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> 5 or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 58 <400>
Cys Ala Xaa Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 59 <210> 10 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 15 <220>
MISC FEATURE <221> )4)--(4( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 59 <400>
Cys Ala Ser Xaa Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 60 <210> 5 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 0 <220>
MISC FEATURE <221> )5)--(5( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr (Trp (Thr (Pro (Phe (Met (Lys 15 60 <400>
Cys Ala Ser Ser Xaa Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 61 <210>
>211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 <220>
MISC FEATURE <221> )6)-.(6( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Ala <223> «or Val (Tyr (Trp (Thr (Ser (Pro (Phe (Met 10 61 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Xaa Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 62 <210> 15 <211> 15
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223>
<220>
MISC FEATURE <221> (7(..)1) <222>
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 5 62 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Xaa Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 63 <210> <211> 0
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 15
MISC FEATURE <221> )8)--(8( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr «Thr «Ser (Pro (Phe (Met (Lys
63 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Xaa Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 64 <210> <211> 5
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 10
MISC FEATURE <221> )9)--(9( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 64 <400> 15
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Xaa Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 65 <210> 15 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 5
MISC FEATURE <221> )10)..(10( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 65 <400> 10
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Xaa Glu Thr Leu Tyr Phe 151051 66 <210> <211>
PRT <212> 15
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )11)..(11( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏داك‎ (Cys (Asp (Ash (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 66 <400> 5
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Xaa Thr Leu Tyr Phe 151051 67 <210> <211>
PRT <212> 10
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 15 )12)..(12( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 67 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Xaa Leu Tyr Phe 151051 68 <210> <211>
PRT <212> 5
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 10 )13)..(13( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 68 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Xaa Tyr Phe 15 151051 69 <210> 15 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 5 )14)..(14( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Trp (Thr (Ser «(Pro (Phe (Met (Lys 69 <400>
Cys Ala Ser Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Xaa Phe 10 151051 70 <210> 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
)113)..(113( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 70 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 5 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 10 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 15 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Xaa Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
125 120 5
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 71 <210> 135 <211> 5
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 10
MISC FEATURE <221> )114)..(114( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or val. (Tyr (Trp «Thr «Ser (Pro (Phe (Met 71 <400> 15
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 45 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 5 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100 10
Ala Xaa Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 72 <210> 5 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )115)..(115( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn ‏فقث‎ is Ala <223> 5 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 72 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr GIn Thr Glu Gly Leu Val 0 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Glin Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50 15
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Xaa Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 5 135 130 73 <210> 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )116)..(116( <222> 5
Lys (Leu le (His ‏داك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 73 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
© 1
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 454035 5 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val 60 His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 0 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Xaa Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115 15
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 74 <210> 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 5
MISC FEATURE <221>
J117)..(117( <222>
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 74 <400> 10
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 5 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105100 5
Ala Leu Arg Gly Xaa Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 75 <210> 10 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 15 <220>
MISC FEATURE <221> )118)..(118( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 75 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 5 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val 60 His Leu Asn Glu 60 55 50 10
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala Gin Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 15 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Xaa Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp
135 0 76 >210< 135 >211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )119)..(119( <222> 0
Lys (Leu le (His ‏داك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 76 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051 5
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 5 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Xaa Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120115 0
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 77 <210> 135 <211>
PRT <212> 15
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )120)..(120( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 77 <400> 5
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 0 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80757065 15
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Xaa Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 78 <210> 5 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 0 <220>
MISC FEATURE <221> )121)..(121( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or val. (Tyr (Trp «Thr Ser (Pro (Phe (Met 15 78 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val
25 0
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 605550 5
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 0 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Xaa Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 15 79 <210> 135 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )122)..(122( <222> 5
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 79 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051 10
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 5 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His
95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Xaa Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120115 5
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 80 <210> 135 <211>
PRT <212> 10
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 15 )123)..(123( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 80 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr GIn Thr 5 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80757065 10
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Xaa Phe Gly Gly Gly Thr 5 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp 135 130 81 <210>
134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 <220>
MISC FEATURE <221>
J111)..(111( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr (Trp «Thr «Ser «Pro (Phe (Met 10 81 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20 15
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Xaa Ser 5 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 0 82 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 15
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )112)..(112( <222>
Leu ‏عالء‎ (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 82 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051 5
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 0 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 15 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Xaa 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 83 <210> 134 <211>
PRT <212> 5
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 10 )113)..(113( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg X is Ala <223> or Val. (Tyr Trp «Thr (Pro (Phe (Met 83 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 15 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His
45 40 5
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys ‏ماى‎ Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80757065 5
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Xaa Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 0 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 84 <210> 134 <211> 15
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223>
<220>
MISC FEATURE <221> )114)..(114( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr (Trp (Thr (Pro (Phe (Met (Lys 5 84 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20 10
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 5 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gln Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser
110 105 0
Ser Xaa Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 5 85 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )115)..(115( <222>
Lys (Leu (le (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn Xaa is Ala <223> 5 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 85 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 5 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 10 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Xaa Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 5 130 86 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 5 )116)..(116( <222>
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 86 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 0 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35 15
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gln Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Xaa Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 5 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 87 <210> 134 <211> 10
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 15
MISC FEATURE <221>
J117)..(117( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr «Thr «Ser (Pro (Phe (Met (Lys
87 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 302520 5
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys GIn Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 0 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100 15
Ser Ser Arg Asp Xaa Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130
88 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )118)..(118( <222>
Leu lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> 0 or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 88 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 5 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle
60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 959085 5 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Xaa Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 0 130 89 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
)119)..(119( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 89 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 5 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35 10
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 15 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Xaa Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr
125 120 5
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 90 <210> 134 <211> 5
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 10
MISC FEATURE <221> )120)..(120( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏داك‎ (Cys (Asp (Ash (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 90 <400> 15
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys 60 Thr Leu Gly His 45 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 5 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100 10
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Xaa Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 91 <210> 15 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )121)..(121( <222>
Leu lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> 5 or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 91 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 0 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50 15
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Xaa Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 5 130 92 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )122)..(122( <222> 5
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 92 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle
© 1
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 454035 5
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 0 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Xaa Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115 15
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 93 <210> 134 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> ‘Synthetic <223> <220> 5
MISC FEATURE <221> )123)..(123( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Trp (Thr (Ser «(Pro (Phe (Met (Lys 93 <400> 10
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
GIn Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys GIn Thr Leu Gly His 5 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro
80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105100 5
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Xaa Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu 130 94 <210> 10 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 15 <220>
MISC FEATURE <221> )113)..(113( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 94 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 5 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Glin Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50 10
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala Gin Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 15 110 105 100
Xaa Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr
140 135 0 ‎Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr‏ ما ‎160 155 150 145 ‎Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr ‎175170 165 5 ‎Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys ‎190 185 180 ‎Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 ‎205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 10 ‎220 215 210 ‎Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu ‎240 235 230 225 ‎Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255250 245 5 ‎Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser ‎270 265 260 ‎95 <210> ‎271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 5
MISC FEATURE <221> )114)..(114( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 95 <400> 0
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gln Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 5 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu
80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100 5
Ala Xaa Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
GIn Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 0 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180 15
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 5 270 265 260 96 <210> 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )115)..(115( <222> 5
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 96 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg
© 1
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 454035 5 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 0 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Xaa Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115 15
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn ‏مي‎ Thr Ser Phe Thr Cys GIn 5 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225 0
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 97 <210> 15 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )116)..(116( <222>
Lys (Leu le (His ‏داك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> 5 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 97 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr GIn Thr Glu Gly Leu Val 0 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50 15
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Xaa Asn Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 5 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165 10
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 15 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys
255 250 5
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 98 <210> 271 <211> 5
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 10
MISC FEATURE <221>
J117)..(117( <222>
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 98 <400> 15
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 45 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val 60 His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 5 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100 10
Ala Leu Arg Gly Xaa Ala Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
GIn Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 15 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys
190 185 0
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys Gin 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215210 5
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 0 270 265 260 99 <210> 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
)118)..(118( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 99 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 5 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 10 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gln Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 15 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Xaa Gly Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
125 120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle ‏صاى‎ Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145 5
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn Gin Thr Ser Phe Thr Cys 6٠10 10 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225 5
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260
100 <210~> 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )119)..(119( <222>
Lys (Leu lle (His (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> 0 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 100 <400~>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr GIn Thr Glu Gly Leu Val 15 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gin Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu
60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 959085 5
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Xaa Ala Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 0 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165 15
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys Gin 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 5 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 101 <210~> 271 <211> 0
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220> 15
MISC FEATURE <221> )120)..(120( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met
101 <400~>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 302520 5
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 0 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100 15
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Xaa Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
‏ما‎ Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 5 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215210 0
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 5 270 265 260 102 <210~> 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 5 )121)..(121( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 102 <400~>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 0 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 15 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val GIn His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His 60 Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Xaa Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 5 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145 10
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn 15 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu
240 235 230 5
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 5 103 <210~> 271 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )122)..(122( <222>
Lys «le (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> 15 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 103 <400>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val Gin His Leu Asn Glu 5 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85 10
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 110 105 100
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Xaa Thr Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle GIn Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 5 140 135 130
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr
175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205200 195 5
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215 210
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 10 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 104 <210~> 271 <211> 5
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223>
<220>
MISC FEATURE <221> )123)..(123( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 5 104 <400~>
Met Arg Pro Val Thr Cys Ser Val Leu Val Leu Leu Leu Met Leu Arg 151051
Arg Ser Asn Gly Asp Gly Asp Ser Val Thr Gin Thr Glu Gly Leu Val 25 20 10
Thr Leu Thr Glu Gly Leu Pro Val Met Leu Asn Cys Thr Tyr Gln Thr 40 35 lle Tyr Ser Asn Pro Phe Leu Phe Trp Tyr Val 60 His Leu Asn Glu 60 55 50
Ser Pro Arg Leu Leu Leu Lys Ser Phe Thr Asp Asn Lys Arg Thr Glu 5 80 75 70 65
His Gin Gly Phe His Ala Thr Leu His Lys Ser Ser Ser Ser Phe His 95 90 85
Leu GIn Lys Ser Ser Ala GIn Leu Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys
110 105 0
Ala Leu Arg Gly Asn Ala Gly Ala Lys Leu Xaa Phe Gly Gly Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr 140 135130 5
Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr 160 155 150 145
Asp Phe Asp Ser Gin lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr 175 170 165
Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys 0 190 185 180
Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 60 Thr Ser Phe Thr Cys 0 205 200 195
Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro 220 215210 5
Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu 240 235 230 225
Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys 255 250 245
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 270 265 260 105 <210> 306 <211>
PRT <212> 5
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 10
J111)..(111( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Arg <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 105 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 15 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His
45 40 5
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys ‏ماى‎ Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80757065 5
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Xaa Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 0 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala 160 155 150 145 5
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro 60 Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys GIn Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 5 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260 0
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 15 305 106 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> 5 )112)..(112( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 106 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 0 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35 15
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro ‏(ا6‎ Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Xaa 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 5 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145 10
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro GIn Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 5 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu
240 235 230 5
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260 5
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 0 305 107 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
)113)..(113( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 107 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 5 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35 10
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 15 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Xaa Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr
125 120 5
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155150 145 5
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro GIn Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 10 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225 15
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 5 305 108 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )114)..(114( <222> 5
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 108 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle
© 1
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 454035 5
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 0 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Xaa Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115 15
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 5 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225 10
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 5 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser
109 >10< 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )115)..(115( <222> 0
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏ماك‎ (Glu (Cys (Asp (Asn (Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 109 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051 5
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys ‏ماى‎ Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 5 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Xaa Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115 10
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 15 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235230225 5
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 0 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 15 110 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )116)..(116( <222> 5
Lys (Leu (lle (His Gly (GIn (Glu (Cys (Asn (Arg «Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 110 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051 10
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 5 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg
95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Xaa Trp Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120115 5
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 0 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195 5
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 5 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 10 111 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 15
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221>
J117)..(117( <222>
Leu ‏عالء‎ (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. «Tyr «Thr «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 111 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051 5
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gin Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 0 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 15 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Xaa Ser Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 5 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195 10
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr ‏ماك‎ Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 5 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
285 280 5
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 5 112 <210~> 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )118)..(118( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Ash (Arg Xaa is Ala <223> 5 or Val. «Tyr (Trp «Thr (Pro «Phe (Met (Lys 112 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 5 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 10 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Xaa Ala Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 15 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205200 195 5
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr ‏ماك‎ Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 0 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285280275 15
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305
113 <210> 306 >211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )119)..(119( <222>
Lys (Leu (lle (His «Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn Xaa is Arg <223> 0 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 113 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 5 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle
60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 959085 5 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Xaa Glu Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 10 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165 15
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr ‏ماك‎ Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 5 255 250 245
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285280275 10
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 114 <210> 15 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> <220>
MISC FEATURE <221> )120)..(120( <222>
Lys (Leu (lle (His (Gly ‏داك‎ (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> 5 or Val. (Tyr «Trp «Thr «Ser (Pro «Phe (Met 114 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 0 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50 15
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Xaa Thr Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 5 140 135 130
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165 10
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 5 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly
255 250 5
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His ‏ماى‎ Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285280275 5
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 115 <210> 10 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 15 <220>
MISC FEATURE <221> )121)..(121( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. Tyr «Trp «Ser (Pro (Phe (Met (Lys 115 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 5 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50 10
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 5 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Xaa Leu Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val
140 135 0
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175170 165 5
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 0 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255250 245 5
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 300 295 290
Asn Ser 305 116 <210> 5 306 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 0 <220>
MISC FEATURE <221> )122)..(122( <222>
Lys «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Tyr (Trp «Thr «Ser «Pro (Phe (Met 15 116 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr
25 0 ‏داك‎ Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 605550 5
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 10 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Xaa Tyr Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130 15
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg 5 220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255250245 10
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 15 300 295 290
Asn Ser 305 117 <210~>
306 >211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 <220>
MISC FEATURE <221> )123)..(123( <222>
Leu «lle (His (Gly (GIn (Glu (Cys (Asp (Asn (Arg Xaa is Ala <223> or Val. (Trp «Thr (Ser (Pro (Phe (Met (Lys 10 117 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20 15
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 5 110 105 100
Ser Ser Arg Asp Trp Ser Ala Glu Thr Leu Xaa Phe Gly Ser Gly Thr 125120 115
Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val 140 135 130 10
Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala 160 155 150 145
Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu 175 170 165
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp 5 190 185 180
Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg 205 200 195
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
220 215 210
Cys Gin Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu 240 235 230 225
Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly 255250245 5
Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu 270 265 260
Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr 285 280 275
Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys 10 300 295 290
Asn Ser 305 118 <210~> 23 <211> 15
PRT <212>
Homo sapiens <213> 118 <400~>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
© 1
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu 119 <210~> 23 <211> 5
PRT <212>
Homo sapiens <213> 119 <400~>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys 151051 10
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu 20 120 <210~> 23 <211>
PRT <212> 15
Homo sapiens <213> 120 <400>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys 151051
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu 121 <210> 188 <211>
PRT <212> 5
Homo sapiens <213> 121 <400>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 151051
Ser Ala Leu Thr lle GIn Leu lle Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 0 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gin Val Val lle Asp Gly 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly Gin Glu Glu Tyr 60 55 50 15
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80 75 70 65
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr 95 90 85
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 125120 115 ‏دا‎ Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 5 140 135 130
Ser Ala Lys Thr Arg Gin Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 160 155 150 145
Arg Glu lle Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 175170 165 0
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val lle Met 185 180 122 <210> 188 <211>
PRT <212> 15
Homo sapiens <213> 122 <400~>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys 151051
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu lle Gin Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys GIn Val Val lle Asp Gly 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly Gin Glu Glu Tyr 5 60 55 50
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80 75 70 65
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr 95 90 85 10
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 125120 115 ‎Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 15‏ دا 130 135 140 ‎Ser Ala Lys Thr Arg Gin Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val‏ 145 150 155 160 ‎Arg Glu lle Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys‏
175 170 165
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val lle Met 185 180 123 <210~> 188 <211> 5
PRT <212>
Homo sapiens <213> 123 <400~>
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys 151051 10
Ser Ala Leu Thr lle Gin Leu lle Gin Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 25 20
Asp Pro Thr lle Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gin Val Val lle Asp Gly 40 35
Glu Thr Cys Leu Leu Asp lle Leu Asp Thr Ala Gly GIn Glu Glu Tyr 15 60 55 50
Ser Ala Met Arg Asp Gin Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 80 75 70 65
Val Phe Ala lle Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp lle His His Tyr
95 90 85
Arg Glu GIn lle Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 110 105 100
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 125120115 5
Gln Ala GIn Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly lle Pro Phe lle Glu Thr 140 135 130
Ser Ala Lys Thr Arg Gin Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 160 155 150 145
Arg Glu lle Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 10 175 170 165
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val lle Met 185 180 124 <210~> 9<211> 15
PRT <212>
Homo sapiens <213> 124 <400~>
Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly
125 >210< 6 <211>
PRT <212>
Murine <213> 5 125 >400<
Asp Pro Asn Ser Tyr Tyr 51 126 <210~> 7<211> 0
PRT <212>
Murine <213> 126 <400~>
Val Phe Ser Ser Thr Glu lle 51 15 127 <210~> 16 <211>
PRT <212>
Murine <213>
127 >400<
Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe 151051 128 <210> 5<211> 5
PRT <212>
Murine <213> 128 <400>
Leu Gly His Asp Thr 51 10 129 <210> 6 <211>
PRT <212>
Murine <213> 129 <400> 15
Tyr Asn Asn Lys Gin Leu 51 130 <210> 14 <211>
PRT <212>
Murine <213> 130 <400~>
Cys Ala Ser Ser Arg Asp Trp Gly Pro Ala Glu Gin Phe Phe 1051 5 131 <210> 137 <211>
PRT <212>
Murine <213> 131 <400> 10
Met Lys Thr Val Thr Gly Pro Leu Phe Leu Cys Phe Trp Leu Gin Leu 151051
Asn Cys Val Ser Arg Gly Glu GIn Val Glu GIn Arg Pro Pro His Leu 25 20
Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ala Val lle Thr Cys Thr Tyr Thr Asp 15 40 35
Pro Asn Ser Tyr Tyr Phe Phe Trp Tyr Lys GIn Glu Pro Gly Ala Ser 60 55 50
Leu GIn Leu Leu Met Lys Val Phe Ser Ser Thr Glu lle Asn Glu Gly
80 75 70 65
Gln Gly Phe Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys Arg Leu Ser Leu 95 90 85
Asn Leu Thr Ala Ala His Pro Gly Asp Ser Ala Ala Tyr Phe Cys Ala 110 105100 5
Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly lle 125120 115
Gly Thr Arg Val Leu Val Arg Pro Asp 135 130 132 <210> 10 133 <211>
PRT <212>
Murine <213> 132 <400~>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 15 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His
45 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80757065 5
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 110 105 100
Ser Arg Asp Trp Gly Pro Ala Glu Gin Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg 0 125120 115
Leu Thr Val Leu Glu 130 133 <210~> 273 <211> 15
PRT <212>
Murine <213> 133 <400~>
Met Lys Thr Val Thr Gly Pro Leu Phe Leu Cys Phe Trp Leu Gin Leu
© 1
Asn Cys Val Ser Arg Gly Glu GIn Val Glu GIn Arg Pro Pro His Leu 25 20
Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ala Val lle Thr Cys Thr Tyr Thr Asp 454035 5
Pro Asn Ser Tyr Tyr Phe Phe Trp Tyr Lys GIn Glu Pro Gly Ala Ser 60 55 50
Leu GIn Leu Leu Met Lys Val Phe Ser Ser Thr Glu lle Asn Glu Gly 80 75 70 65
Gln Gly Phe Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys Arg Leu Ser Leu 0 95 90 85
Asn Leu Thr Ala Ala His Pro Gly Asp Ser Ala Ala Tyr Phe Cys Ala 110 105 100
Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly lle 125120 115 15
Gly Thr Arg Val Leu Val Arg Pro Asp lle Gln Asn Pro Glu Pro Ala 140 135 130
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu 160 155 150 145
Phe Thr Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser 175 170 165
Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp 190 185 180
Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr 5 205 200 195
Cys Gin Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp 220 215 210
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met 240 235 230 225 0
Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu 255 250 245
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser 270 265 260
Ser 15 134 <210~> 305 <211>
PRT <212>
Murine <213> 134 <400>
Met Gly Cys Arg Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle 151051
Gly Pro Leu Glu Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr 5 25 20
Gln Val Gly Asn Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys Gln Thr Leu Gly His 40 35
Asp Thr Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle 60 55 50 10
Met Phe Ser Tyr Asn Asn Lys Gin Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro 80 75 70 65
Arg Arg Phe Ser Pro Gin Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg 95 90 85 lle Lys Ser Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser 5 110 105 100
Ser Arg Asp Trp Gly Pro Ala Glu Gin Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg 125120 115
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser
140 135 0
Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr 160 155 150 145
Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser 175170 165 5
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro 190 185 180
Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu 205 200 195
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 10 220 215 210
Gln Val GIn Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly 240 235 230 225
Ser Pro Lys Pro Val Thr Gin Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg 255250 245 5
Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Glin Gly Val Leu Ser 270 265 260
Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala 285 280 275
Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn 300 295 290
Ser 305 135 <210> 5 136 <211>
PRT <212>
Murine <213> 135 <400> lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser 0 151051 ‏ماك‎ Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gin lle Asn 25 20
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val 40 35 15
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp 60 55 50
Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn 80 75 70 65
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu 95 90 85
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val 110 105 100
Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu 5 125120 115
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 135 130 136 <210> 172 <211> 10
PRT <212>
Murine <213> 136 <400>
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser 151051 15
Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 25 20
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 40 35
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gin Ala Tyr Lys Glu 60 55 50
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr 80 75 70 65
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gin Val Gin Phe His 5 95 90 85
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val 110 105 100
Thr Gln Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle 125120115 0
Thr Ser Ala Ser Tyr His ‏اى‎ Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr 140 135 130
Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly 160 155 150 145
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Ash Ser 5 170 165 137 <210~> 6 <211>
PRT <212>
Murine <213> 137 <400~>
Asn Asp Met Phe Asp Tyr 51 138 <210> 5 7 <211>
PRT <212>
Murine <213> 138 <400~>
Val Arg Ser Asn Val Asp Lys 10 51 139 <210~> <211>
PRT <212>
Murine <213> 15 139 <400~>
Cys Ala Ala Gly Asp Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe 151051 140 <210~>
>211<
PRT <212>
Murine <213> 140 <400>
Asn Ser His Asn Tyr 5 51 141 <210~> 6 <211>
PRT <212>
Murine <213> 0 141 <400~>
Ser Tyr Gly Ala Gly Asn 51 142 <210~> 14 <211> 15
PRT <212>
Murine <213> 142 <400~>
Cys Ala Ser Ala Ser Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe
143 <210> 141 <211>
PRT <212>
Murine <213> 5 143 <400>
Met Thr Gly Phe Leu Lys Ala Leu Leu Leu Val Leu Cys Leu Arg Pro 151051
Glu Trp lle Lys Ser 0 GIn Lys Thr Gly Gly Gln GIn Val Lys 0 25 20 10
Ser Ser Pro Ser Leu Thr Val Gln Glu Gly Gly lle Leu lle Leu Asn 40 35
Cys Asp Tyr Glu Asn Asp Met Phe Asp Tyr Phe Ala Trp Tyr Lys Lys 60 55 50
Tyr Pro Asp Asn Ser Pro Thr Leu Leu lle Ser Val Arg Ser Asn Val 15 80 75 70 65
Asp Lys Arg Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Gly 95 90 85
Lys His Phe Ser Leu His lle Thr Ala Ser Gln Pro Glu Asp Thr Ala
110 105 0
Val Tyr Leu Cys Ala Ala Gly Asp Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu 125120 115
Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu Leu Thr Val Thr Pro Asn 140 135130 5 144 <210~> 131 <211>
PRT <212>
Murine <213> 144 <400> 10
Met Gly Ser Arg Leu Phe Leu Val Leu Ser Leu Leu Cys Thr Lys His 151051
Met Glu Ala Ala Val Thr Glin Ser Pro Arg Asn Lys Val Thr Val Thr 25 20
Gly Gly Asn Val Thr Leu Ser Cys Arg GIn Thr Asn Ser His Asn Tyr 15 40 35
Met Tyr Trp Tyr Arg Gin Asp Thr Gly His Gly Leu Arg Leu lle His 60 55 50
Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Asn Leu Gin lle Gly Asp Val Pro Asp Gly
80 75 70 65
Tyr Lys Ala Thr Arg Thr Thr Gln Glu Asp Phe Phe Leu Leu Leu Glu 95 90 85
Leu Ala Ser Pro Ser 60 Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Ser 110 105100 5
Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr 125120 115
Val Leu Glu 130 145 <210> 10 277 <211>
PRT <212>
Murine <213> 145 <400~>
Met Thr Gly Phe Leu Lys Ala Leu Leu Leu Val Leu Cys Leu Arg Pro 5 151051
Glu Trp lle Lys Ser GIn GIn Lys Thr Gly Gly Gln ‏ماي‎ Val Lys 0 25 20
Ser Ser Pro Ser Leu Thr Val Gln Glu Gly Gly lle Leu lle Leu Asn
45 40 5
Cys Asp Tyr Glu Asn Asp Met Phe Asp Tyr Phe Ala Trp Tyr Lys Lys 60 55 50
Tyr Pro Asp Asn Ser Pro Thr Leu Leu lle Ser Val Arg Ser Asn Val 80757065 5
Asp Lys Arg Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Gly 95 90 85
Lys His Phe Ser Leu His lle Thr Ala Ser Gln Pro Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Leu Cys Ala Ala Gly Asp Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu 0 125120 115
Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu Leu Thr Val Thr Pro Asn lle Gin Asn 140 135 130
Pro Glu Pro Ala Val Tyr GIn Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser 160 155 150 145 5
Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys 175 170 165
Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met 190 185 180
Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn 07 205 200 195
Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr 220 215 210
Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe 5 240 235 230 225
Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu 255 250 245
Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu 270 265 260 0
Arg Leu Trp Ser Ser 275 146 <210~> 303 <211>
PRT <212> 15
Murine <213> 146 <400~>
Met Gly Ser Arg Leu Phe Leu Val Leu Ser Leu Leu Cys Thr Lys His 151051
Met Glu Ala Ala Val Thr Glin Ser Pro Arg Asn Lys Val Thr Val Thr 25 20
Gly Gly Asn Val Thr Leu Ser Cys Arg GIn Thr Asn Ser His Asn Tyr 40 35
Met Tyr Trp Tyr Arg Gin Asp Thr Gly His Gly Leu Arg Leu lle His 5 60 55 50
Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Asn Leu Gin lle Gly Asp Val Pro Asp Gly 80 75 70 65
Tyr Lys Ala Thr Arg Thr Thr Gln Glu Asp Phe Phe Leu Leu Leu Glu 95 90 85 10
Leu Ala Ser Pro Ser 60 Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Ser 110 105 100
Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr 125120 115
Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe 15 140 135 130
Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gin Lys Ala Thr Leu Val 160 155 150 145
Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
175 170 165
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gin Ala 190 185 180
Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val 205200 195 5
Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 60 Val 220 215 210
Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro 240 235 230 225
Lys Pro Val Thr Gin Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp 0 255 250 245
Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His GIn Gly Val Leu Ser Ala Thr 270 265 260 lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu 285280275 15
Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 300 295 290 147 <210~> 136 <211>
PRT <212>
Murine <213> 147 <400> lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser 151051 5 ‏ماك‎ Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gin lle Asn 25 20
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val 40 35
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp 0 60 55 50
Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn 80 75 70 65
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu 95 90 85 15
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val 110 105 100
Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu 125120 115
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 135 130 148 <210> 172 <211>
PRT <212> 5
Murine <213> 148 <400>
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser 151051
Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 10 25 20
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 40 35
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro GIn Ala Tyr Lys Glu 60 55 50 15
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr 80 75 70 65
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gin Val 60 Phe His 95 90 85
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val 110 105 100
Thr Gln Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle 125120 115
Thr Ser Ala Ser Tyr His GIn Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr 5 140 135 130
Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly 160 155 150 145
Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 170 165 10 149 <210~> 5<211>
PRT <212>
Murine <213> 149 <400> 15
Thr Thr Met Arg Ser 51 150 <210> 5<211>
PRT <212>
Murine <213> 150 <400>
Leu Ala Ser Gly Thr 51 5 151 <210> <211>
PRT <212>
Murine <213> 151 <400> 10
Cys Ala Ala Asp Ser Ser Asn Thr Gly Tyr Gin Asn Phe Tyr Phe 151051 152 <210> 5<211>
PRT <212> 15
Murine <213> 152 >400<
Ser Gly His Leu Ser 51
153 <210> 6 <211>
PRT <212>
Murine <213> 153 <400> 5
His Tyr Asp Lys Met Glu 51 154 <210> <211>
PRT <212> 10
Murine <213> 154 <400~>
Cys Ala Ser Ser Leu Thr Asp Pro Leu Asp Ser Asp Tyr Thr Phe 151051 155 <210> 5 133 <211>
PRT <212>
Murine <213> 155 >400<
Met GIn Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly lle Leu Trp Val 60 lle 151051
Cys Trp Val Arg Gly Asp Gin Val Glu Gin Ser Pro Ser Ala Leu Ser 25 20
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr 5 40 35
Met Arg Ser Val Gin Trp Phe Arg Gln Asn Ser Arg Gly Ser Leu lle 60 55 50
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys 80757065 10
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His lle Arg 95 90 85
Asp Ala 60 Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser 110 105 100
Ser Asn Thr Gly Tyr GIn Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu 5 125120 115
Thr Val lle Pro Asn 130 156 <210>
143 <211>
PRT <212>
Murine <213> 156 <400>
Met Ser Asn Thr Ala Phe Pro Asp Pro Ala Trp Asn Thr Thr Leu Leu 5 151051
Ser Trp Val Ala Leu Phe Leu Leu Gly Thr Ser Ser Ala Asn Ser Gly 25 20
Val Val Gln Ser Pro Arg Tyr lle lle Lys Gly Lys Gly Glu Arg Ser 40 35 10 lle Leu Lys Cys lle Pro lle Ser Gly His Leu Ser Val Ala Trp Tyr 60 55 50
Gln GIn Thr GIn Gly GIn Glu Leu Lys Phe Phe lle GIn His Tyr Asp 80 75 70 65
Lys Met Glu Arg Asp Lys Gly Asn Leu Pro Ser Arg Phe Ser Val GIn 5 95 90 85
Gln Phe Asp Asp Tyr His Ser Glu Met Asn Met Ser Ala Leu Glu Leu 110 105 100
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Leu Thr Asp Pro Leu
125 120 5
Asp Ser Asp Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val lle 140 135 130 157 <210> 269 <211> 5
PRT <212>
Murine <213> 157 <400>
Met GIn Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly lle Leu Trp Val Gin lle 151051 10
Cys Trp Val Arg Gly Asp GIn Val Glu Gin Ser Pro Ser Ala Leu Ser 25 20
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr 40 35
Met Arg Ser Val Gin Trp Phe Arg Gin Asn Ser Arg Gly Ser Leu lle 5 60 55 50
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys 80 75 70 65
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His lle Arg
95 90 5
Asp Ala 60 Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser 110 105 100
Ser Asn Thr Gly Tyr Gin Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu 125120115 5
Thr Val lle Pro Asn lle GIn Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gin Leu 140 135 130
Lys Asp Pro Arg Ser GIn Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe 160 155 150 145
Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle 10 175 170 165
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn 190 185 180
Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle 205 200 195 15
Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp 220 215 210
Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe 240 235 230 225
GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala 255 250 245
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 265 260 158 <210> 5 316 <211>
PRT <212>
Murine <213> 158 <400>
Met Ser Asn Thr Ala Phe Pro Asp Pro Ala Trp Asn Thr Thr Leu Leu 0 151051
Ser Trp Val Ala Leu Phe Leu Leu Gly Thr Ser Ser Ala Asn Ser Gly 25 20
Val Val Gln Ser Pro Arg Tyr lle lle Lys Gly Lys Gly Glu Arg Ser 40 35 15 lle Leu Lys Cys lle Pro lle Ser Gly His Leu Ser Val Ala Trp Tyr 60 55 50
Gln GIn Thr GIn Gly GIn Glu Leu Lys Phe Phe lle Gin His Tyr Asp 80 75 70 65
Lys Met Glu Arg Asp Lys Gly Asn Leu Pro Ser Arg Phe Ser Val 0 95 90 85
Gln Phe Asp Asp Tyr His Ser Glu Met Asn Met Ser Ala Leu Glu Leu 110 105 100
Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Leu Thr Asp Pro Leu 5 125120 115
Asp Ser Asp Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val lle Glu 140 135 130
Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser 160 155 150 145 10
Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 175 170 165
Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 190 185 180
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro GIn Ala Tyr Lys Glu 5 205 200 195
Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr 220 215 210
Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gin Val 60 Phe His
240 235 230 5
Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val 255 250 245
Thr Gln Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle 270 265 260 5
Thr Ser Ala Ser Tyr Gin GIn Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr 285 280 275
Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr 300 295 290
Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 10 315 310 305 159 <210> 136 <211>
PRT <212>
Murine <213> 15 159 <400~> lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gin Leu Lys Asp Pro Arg Ser 151051 ‏ماك‎ Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gin lle Asn
25 0
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val 40 35
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp 605550 5
Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn 80 75 70 65
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu 95 90 85
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val 0 110 105 100
Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu 125120 115
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 135 130 15 160 <210> 173 <211>
PRT <212>
Murine <213>
160 <400~>
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro 151051
Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 302520 5
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 40 35
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys 60 55 50
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala 0 80 75 70 65
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys GIn Val Gln Phe 95 90 85
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro 110 105 100 15
Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly 125120 115 lle Thr Ser Ala Ser Tyr GIn Gin Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu 140 135 130
Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser 160 155 150 145
Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asn Ser 170 165 161 <210> 5 13 <211>
PRT <212>
Murine <213> 161 <400~>
Cys Ala Ala Leu Asn Thr Gly Tyr GIn Asn Phe Tyr Phe 0 1051 162 <210~> 612 <211>
PRT <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 162 <400~>
Met GIn Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly lle Leu Trp Val Gin lle
© 1
Cys Trp Val Arg Gly Asp GIn Val Glu Gin Ser Pro Ser Ala Leu Ser 25 20
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr 454035 5
Met Arg Ser Val Gin Trp Phe Arg Gln Asn Ser Arg Gly Ser Leu lle 60 55 50
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys 80 75 70 65
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His lle Arg 0 95 90 85
Asp Ala 60 Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser 110 105 100
Ser Asn Thr Gly Tyr Gln Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu 125120 115 15
Thr Val lle Pro Asn lle GIn Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gin Leu 140 135 130
Lys Asp Pro Arg Ser GIn Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe 160 155 150 145
Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle 175 170 165
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn 190 185 180
Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys ‏م6‎ Asp lle 5 205 200 195
Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp 220 215 210
Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe 240 235 230 225 10
GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala 255 250 245
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys 270 265 260
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gin Ala Gly 15 285 280 275
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ser Asn Thr Ala Phe Pro Asp 300 295 290
Pro Ala Trp Asn Thr Thr Leu Leu Ser Trp Val Ala Leu Phe Leu Leu
320 315 310 5
Gly Thr Ser Ser Ala Asn Ser Gly Val Val GIn Ser Pro Arg Tyr lle 335 330 325 lle Lys Gly Lys Gly Glu Arg Ser lle Leu Lys Cys lle Pro lle Ser 350 345340 5
Gly His Leu Ser Val Ala Trp Tyr Gln Gin Thr Gin Gly Gln Glu Leu 365 360 355
Lys Phe Phe lle Gin His Tyr Asp Lys Met Glu Arg Asp Lys Gly Asn 380 375 370
Leu Pro Ser Arg Phe Ser Val Gln Gln Phe Asp Asp Tyr His Ser Glu 0 400 395 390 385
Met Asn Met Ser Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 415 410 405
Ala Ser Ser Leu Thr Asp Pro Leu Asp Ser Asp Tyr Thr Phe Gly Ser 430 425420 5
Gly Thr Arg Leu Leu Val lle Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro 445 440 435
Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn 460 455 450
Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val 480 475 470 465
Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser 495 490 485
Thr Asp Pro Gin Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser 5 510 505 500
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His 525 520 515
Phe Arg Cys GIn Val 60 Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp 540 535 530 10
Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala 560 555 550 545
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr Gin GIn Gly 575 570 565
Val Leu Ser Ala Thr lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr 5 590 585 580
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Thr Leu Val Val Met Ala Met Val Lys 605 600 595
Arg Lys Asn Ser
163 <210> 1839 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 163 <400> 60 atgcagagga acctgggagc tgtgctgggg attctgtggg tgcagatttg ctgggtgaga 120 ggggatcagg tggagcagag tccttcagcc ctgagcctcc acgagggaac cgattctget 10 180 ctgagatgca attttacgac caccatgagg agtgtgcagt ggttccgaca gaattccagg 240 ggcagcctca tcagtttgtt ctacttggct tcaggaacaa aggagaatgg gaggctaaag 300 tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctge acatcaggga tgcccagctg 360 gaggactcag gcacttactt ctgtgctgct gactcttcga acacgggtta ccagaacttc 420 tattttggga aaggaacaag tttgactgtc attccaaaca tccagaaccc agaacctget 5 480 gtgtaccagt taaaagatcc tcggtctcag gacagcaccc tctgcctgtt caccgacttt 540 gactcccaaa tcaatgtgcc gaaaaccatg gaatctggaa cgttcatcac tgacaaaact 600 gtgctggaca tgaaagctat ggattccaag agcaatgggg ccattgcctg gagcaaccag 660 acaagcttca cctgccaaga tatcttcaaa gagaccaacg ccacctaccc cagttcagac
720 gttccctgtg atgccacgtt gaccgagaaa agctttgaaa cagatatgaa cctgaacttt
7180 caaaacctgt cagttatggg actccgaatc ctcctgctga aagtagcggg atttaacctg
840 ctcatgacgc tgaggctgtg gtccagtcgg gccaageggt ccggatccgg ageccaccaac
900 ttcagcctge tgaagcaggce cggcgacgtg gaggagaacc ccggcecccat gtctaacact
960 gccttecectg accececgectg gaacaccacc ctgctatctt gggttgetet ctttctectg 5
1020 ggaacaagtt cagcaaattc tggggttgtc cagtctccaa gatacataat caaaggaaag
1080 ggagaaaggt ccattctaaa atgtattccc atctctggac atctctctgt ggcctggtat
1140 caacagactc aggggcagga actaaagttc ttcattcagc attatgataa aatggagaga
1200 gataaaggaa acctgcccag cagattctca gtccaacagt ttgatgacta tcactctgag 1260 atgaacatga gtgccttgga gctagaggac tctgccgtgt acttctgtge cagcetctctc 10
1320 acagatccgc tagactccga ctacaccttc ggctcaggga ccaggctttt ggtaatagag
1380 gatctgagaa atgtgactcc acccaaggtc tccttgtttg agccatcaaa agcagagatt
1440 gcaaacaaac aaaaggctac cctcgtgtgc ttggccaggg gcttcttcce tgaccacgtg gagctgagct ggtgggtgaa tggcaaggag gtccacagtg gggtcagcac ggaccctcag 1500 15
1560 gcctacaagg agagcaatta tagctactge ctgagcagcec gectgagggt ctetgctace
1620 ttctggcaca atcctcgcaa ccacttccge tgccaagtge agttccatgg gcetttcagag gaggacaagt ggccagaggg ctcacccaaa cctgtcacac agaacatcag tgcagaggcc
1680
1740 tggggccgag cagactgtgg gattacctca gcatcctatc aacaaggggt 1101-10-6 1800 accatcctct atgagatcct gctagggaaa gccaccctgt atgctgtgct tgtcagtaca 1839 ctggtggtga tggctatggt caaaagaaag aattcatga 164 <210~> <211> 5
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 164 <400> 10 15 accaccatga ggagt 165 <210> 15 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 165 <400> 15 ttggcttcag gaaca
166 >10< 39 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> 166 <400> 39 gctgcetgact cttcgaacac gggttaccag aacttctat 167 <210~> <211> 10
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 167 <400> 15 15 tctggacatc tctct 168 <210~> 18 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> 168 <400~> 18 cattatgata aaatggag 35 169 <210~> 39 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> 169 <400~> 39 gccagctcte tcacagatcc gctagactcc gactacacc 170 <210~> 399 <211> 15
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223>
170 <400~> 60 atgcagagga acctgggagc tgtgctgggg attctgtggg tgcagatttg ctgggtgaga 120 ggggatcagg tggagcagag tccttcagcc ctgagcctcc acgagggaac cgattctgcet 180 ctgagatgca attttacgac caccatgagg agtgtgcagt ggttccgaca gaattccagg 240 ggcagcctca tcagtttgtt ctacttggct tcaggaacaa aggagaatgg gaggctaaag 5 300 tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctge acatcaggga tgcccagctg 360 gaggactcag gcacttactt ctgtgctgct gactcttcga acacgggtta ccagaacttc 399 tattttggga aaggaacaag tttgactgtc attccaaac 171 <210> 429 <211> 10
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 171 <400> 5 60 atgtctaaca ctgccttccc tgacccecgece tggaacacca ccctgctate ttgggttgcet 120 ctctttctcc tgggaacaag ttcagcaaat tctggggttg tccagtctcc aagatacata 180 atcaaaggaa agggagaaag gtccattcta aaatgtattc ccatctctgg acatctctct 240 gtggcctggt atcaacagac tcaggggcag gaactaaagt tcttcattca gcattatgat
300 aaaatggaga gagataaagg aaacctgccc agcagattct cagtccaaca gtttgatgac 360 tatcactctg agatgaacat gagtgccttg gagctagagg actctgccgt gtacttctgt 420 gccagctctc tcacagatcc gctagactcc gactacacct tcggcetcagg gaccaggctt 429 ttggtaata 172 <210> 5 807 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 0 172 <400> 60 atgcagagga acctgggagc tgtgctgggg attctgtggg tgcagatttg ctgggtgaga 120 ggggatcagg tggagcagag tccttcagcc ctgagcctcc acgagggaac cgattctgcet 180 ctgagatgca attttacgac caccatgagg agtgtgcagt ggttccgaca gaattccagg 240 ggcagcctca tcagtttgtt ctacttggct tcaggaacaa aggagaatgg gaggctaaag 5 300 tcagcatttg attctaagga gcggcgctac agcaccctge acatcaggga tgcccagctg 360 gaggactcag gcacttactt ctgtgctgct gactcttcga acacgggtta ccagaacttc 420 tattttggga aaggaacaag tttgactgtc attccaaaca tccagaaccc agaacctgct 480 gtgtaccagt taaaagatcc tcggtctcag gacagcaccc tctgcctgtt caccgacttt
540 gactcccaaa tcaatgtgcc gaaaaccatg gaatctggaa cgttcatcac tgacaaaact 600 gtgctggaca tgaaagctat ggattccaag agcaatgggg ccattgcctg gagcaaccag 660 acaagcttca cctgccaaga tatcttcaaa gagaccaacg ccacctaccc cagttcagac 720 gttccctgtg atgccacgtt gaccgagaaa agctttgaaa cagatatgaa cctgaacttt 780 caaaacctgt cagttatggg actccgaatc ctcctgctga aagtagcggg atttaacctg 5 807 ctcatgacgc tgaggctgtg gtccagt 173 <210> 951 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> 173 <400> 60 atgtctaaca ctgccttccc tgaccccgece tggaacacca ccctgctate ttgggttgcet 120 ctctttctce tgggaacaag ttcagcaaat tctggggttg tccagtctcc aagatacata 5 180 atcaaaggaa agggagaaag gtccattcta aaatgtattc ccatctctgg acatctctct 240 gtggcctggt atcaacagac tcaggggcag gaactaaagt tcttcattca gcattatgat 300 aaaatggaga gagataaagg aaacctgccc agcagattct cagtccaaca gtttgatgac 360 tatcactctg agatgaacat gagtgccttg gagctagagg actctgccgt gtacttctgt
420 0603001-16 tcacagatcc gctagactcc gactacacct tcggctcagg gaccaggctt 480 ttggtaatag aggatctgag aaatgtgact ccacccaagg tctccttgtt tgagccatca 540 aaagcagaga ttgcaaacaa acaaaaggct accctcgtgt gcttggccag gggcttcttc 600 cctgaccacg tggagctgag ctggtgggtg aatggcaagg aggtccacag tggggtcage 660 acggaccctc aggcctacaa ggagagcaat tatagctact gcctgagcag ccgectgagg 5 720 0101010-18 cettctggea caatectcge aaccacttcc getgccaagt gecagttecat gggctttcag aggaggacaa gtggccagag ggctcaccca aacctgtcac acagaacatc 780 840 agtgcagagg cctggggccg agcagactgt gggattacct cagcatccta tcaacaaggg 900 gtcttgtctg ccaccatcct ctatgagatc ctgctaggga aagccaccct gtatgetgtg 10 951 cttgtcagta cactggtggt gatggctatg gtcaaaagaa agaattcatg a 174 <210> 408 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 174 <400~> 60 atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc
120 ctetgectgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtge cgaaaaccat ggaatctgga 180 acgttcatca ctgacaaaac tgtgctggac atgaaagcta tggattccaa gagcaatggg 240 gccattgcct ggagcaacca gacaagcttc acctgccaag atatcttcaa agagaccaac 300 0008001366 ccagttcaga cgttcectgt gatgccacgt tgaccgagaa aagctttgaa 360 acagatatga acctaaactt tcaaaacctg tcagttatgg gactccgaat cctcctgetg 5 408 aaagtagcgg gatttaacct gctcatgacg ctgaggctgt ggtccagt 175 <210> 522 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> 175 <400> 60 gaggatctga gaaatgtgac tccacccaag gtctccttgt ttgagccatc aaaagcagag 120 attgcaaaca aacaaaaggc taccctcgtg tgcttggcca ggggcttctt ccctgaccac 5 gtggagctga gctggtgggt gaatggcaag gaggtccaca gtggggtcag cacggaccct 180 240 caggcctaca aggagagcaa ttatagctac tgcctgagca gccgcectgag ggtctctgcet 300 accttctggce acaatcctcg caaccacttc cgctgccaag tgcagttcca tgggctttca gaggaggaca agtggccaga gggctcaccc aaacctgtca cacagaacat cagtgcagag 360 420 gcctggggcece gagcagactg tgggattacc tcagcatcct atcaacaagg ggtcettgtct 480 gccaccatcc tctatgagat cctgctaggg aaagccaccce tgtatgcetgt gcttgtcagt 522 acactggtgg tgatggctat ggtcaaaaga aagaattcat ga 5 176 <210> 1818 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> 176 <400> 60 atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctgge tgcagctgaa ctgtgtgage agaggcgagc aggtggagca gcgccctect cacctgagtg tccgggaggg agacagtgec 120 5 180 gttatcacct gcacctacac agaccctaac agttattact tcttctggta caagcaagag 240 ccgggggcaa gtcttcagtt gcttatgaag gttttctcaa gtacggaaat aaacgaagga 300 caaggattca ctgtcctact gaacaagaaa gacaaacgac tctctctgaa cctcacagct 360 gcccatcctg gggactcage cgcgtacttc tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca
420 gggaacaagc taacttttgg aattggaacc agggtgctgg tcaggccaga catccagaac 480 ccagaacctg ctgtgtacca gttaaaagat cctcggtctc aggacagcac cctctgectg 540 ttcaccgact ttgactccca aatcaatgtg ccgaaaacca tggaatctgg aacgttcatc 600 actgacaaaa ctgtgctgga catgaaagct atggattcca agagcaatgg ggccattgcc 660 tggagcaacc agacaagctt cacctgccaa gatatcttca aagagaccaa cgccacctac 5 720 cccagttcag acgttccctg tgatgccacg ttgaccgaga aaagctttga aacagatatg 780 aacctaaact ttcaaaacct gtcagttatg ggactccgaa tcctectgct gaaagtageg 840 ggatttaacc tgctcatgac gctgaggctg tggtccagtc gggccaagceg gtccggatcce ggagccacca acttcagcct gctgaagcag gccggecgacg tggaggagaa ccccggecce 900 10 960 atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgectet tgggaatagg cectttggag 1020 acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 1080 aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 1140 ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 1200 aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 15 1260 gagccggagg actctgctgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gcectgctgag 1320 cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagagg atctgagaaa tgtgactcca cccaaggtct ccttgtttga gccatcaaaa gcagagattg caaacaaaca aaaggctacc 1380
1440 ctcgtgtgct tggccagggg cttcttccet gaccacgtgg agectgagetg gtgggtgaat ggcaaggagg tccacagtgg ggtcagcacg gaccctcagg cctacaagga gagcaattat 1500 1560 agctactgcc tgagcagccg cctgagggtc tctgctacct tctggcacaa tcctcgaaac cacttccgct gccaagtgca gttccatggg ctttcagagg aggacaagtg gccagaggge 5 1620 tcacccaaac ctgtcacaca gaacatcagt gcagaggcct ggggccgagce agactgtgga 1680 1740 atcacttcag catcctatca tcagggggtt ctgtctgcaa ccatcctcta tgagatccta 1800 ctggggaagg ccaccctata tgctgtgctg gtcagtggcc tggtgctgat ggccatggtc 0 1818 aagaaaaaaa attcctga 177 <210> 18 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 177 <400> 18 gaccctaaca gttattac 178 <210> 20
21 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 178 <400~> 21 gttttctcaa gtacggaaat a 179 <210~> 48 <211>
DNA <212> 10
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 179 <400~> 48 tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca gggaacaagc taactttt 5 180 <210~> <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> 180 <400> ctgggccacg atact 181 <210> 5 18 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 0 181 <400~> 18 tacaataata agcaactc 182 <210~> 42 <211>
DNA <212> 15
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 182 <400~>
42 tgtgccagca gtcgggactg ggggectget gagcagttct tc 183 <210~> 411 >211<
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 183 <400~> 60 atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctggc tgcagctgaa ctgtgtgagce agaggcgagc aggtggagca gcgccctcct cacctgagtg tccgggaggg agacagtgee 10 120 180 gttatcacct gcacctacac agaccctaac agttattact tcttctggta caagcaagag 240 ccgggggcaa gtcttcagtt gcttatgaag gttttctcaa gtacggaaat aaacgaagga 300 caaggattca ctgtcctact gaacaagaaa gacaaacgac tctctctgaa cctcacagct 360 gcccatccetg gggactcage cgcegtacttc tgcgecagtca gtggagggac taacagtgca 5 411 gggaacaagc taacttttgg aattggaacc agggtgctgg tcaggccaga c 184 <210~> 399 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> 184 <400> 60 atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcece ttctgectet tgggaatagg cectttggag 5 120 acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc 180 aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 240 ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca 300 aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta 360 gagccggagg actctgetgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gectgetgag 10 399 cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagag 185 <210> 819 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 185 <400> 60 atgaagacgg tgactggacc tttgttcctg tgcttctggc tgcagctgaa ctgtgtgagce agaggcgagc aggtggagca gcgccctect cacctgagtg tccgggaggg agacagtgec 120 180 gttatcacct gcacctacac agaccctaac agttattact tcttctggta caagcaagag 240 ccgggggcaa gtcttcagtt gcttatgaag gttttctcaa gtacggaaat aaacgaagga 300 caaggattca ctgtcctact gaacaagaaa gacaaacgac tctctctgaa cctcacaget 5 360 gcccatcctg gggactcage cgcgtacttc tgcgcagtca gtggagggac taacagtgca 420 gggaacaagc taacttttgg aattggaacc agggtgctgg tcaggccaga catccagaac 480 ccagaacctg ctgtgtacca gttaaaagat cctcggtctc aggacagcac cctctgectg 540 ttcaccgact ttgactccca aatcaatgtg ccgaaaacca tggaatctgg aacgttcatc 600 actgacaaaa ctgtgctgga catgaaagct atggattcca agagcaatgg ggccattgcc 0 660 tggagcaacc agacaagctt cacctgccaa gatatcttca aagagaccaa cgccacctac 720 cccagttcag acgttccctg tgatgccacg ttgaccgaga aaagctttga aacagatatg 780 aacctaaact ttcaaaacct gtcagttatg ggactccgaa tcctectgct gaaagtageg 819 ggatttaacc tgctcatgac gctgaggcetg tggtccagt 186 <210> 15 918 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223>
186 <400>
60 atgggctgta ggctcctaag ctgtgtggcc ttctgectet tgggaatagg ccctttggag
120 acggctgttt tccagactcc aaactatcat gtcacacagg tgggaaatga agtgtctttc
180 aattgtaagc aaactctggg ccacgatact atgtattggt acaagcaaga ctctaagaaa 5
240 ttgctgaaga ttatgtttag ctacaataat aagcaactca ttgtaaacga aacagttcca
300 aggcgcttct cacctcagtc ttcagataaa gctcatttga atcttcgaat caagtctgta
360 gagccggagg actctgcetgt gtatctctgt gccagcagtc gggactgggg gectgetgag
420 cagttcttcg gaccagggac acgactcacc gtcctagagg atctgagaaa tgtgactcca 480 cccaaggtct cctigtttga gccatcaaaa gcagagattg caaacaaaca aaaggctacc 0
540 ctcgtgtgct tggccagggg cttcttcect gaccacgtgg agcetgagetg gtgggtgaat ggcaaggagg tccacagtgg ggtcagcacg gaccctcagg cctacaagga gagcaattat
600
660 agctactgcc tgagcagccg cctgagggte tctgctacct tctggcacaa tcctcgaaac 720 cacttccgcet geccaagtgca gttccatggg ctttcagagg aggacaagtg gccagaggge 15 tcacccaaac ctgtcacaca gaacatcagt gcagaggcct ggggccgagce agactgtgga
780
840 atcacttcag catcctatca tcagggggtt ctgtctgcaa ccatcctcta tgagatccta
900 ctggggaagg ccaccctata tgctgtgctg gtcagtggcec tggtgctgat ggccatggtc
918 3808888888 attcctga 187 <210> 408 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 187 <400> 60 atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc 120 ctetgectgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtge cgaaaaccat ggaatctgga 10 180 acgttcatca ctgacaaaac tgtgctggac atgaaagcta tggattccaa gagcaatggg 240 gccattgcct ggagcaacca gacaagcttc acctgccaag atatcttcaa agagaccaac 300 0008001366 ccagttcaga cgttccctgt gatgccacgt tgaccgagaa aagctttgaa 360 acagatatga acctaaactt tcaaaacctg tcagttatgg gactccgaat cctcctgctg 408 aaagtagcgg gatttaacct gctcatgacg ctgaggctgt ggtccagt 5 188 <210> 519 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213>
<220>
Synthetic <223> 188 <400~> 60 gatctgagaa atgtgactcc acccaaggtc tccttgtttg agccatcaaa agcagagatt 120 gcaaacaaac aaaaggctac cctcgtgtgce ttggccaggg gcttcticee tgaccacgtg 5 gagctgagct ggtgggtgaa tggcaaggag gtccacagtg gggtcagcac ggaccctcag 180 240 gcctacaagg agagcaatta tagctactgc ctgagcagcc gecctgagggt ctctgctace 300 ttctggcaca atcctcgaaa ccacttccge tgccaagtge agttccatgg gcetttcagag gaggacaagt ggccagaggg ctcacccaaa cctgtcacac agaacatcag tgcagaggcc 10 360 420 tggggccgag cagactgtgg aatcacttca gcatcctatc atcagggggt tetgtctgca 480 accatcctct atgagatcct actggggaag gccaccctat atgctgtgct ggtcagtggce 519 ctggtgctga tggccatggt caagaaaaaa aattcctga 189 <210> 15 18 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 189 <400~> 18 aatgatatgt ttgactat 190 <210~> 21 <211> 5
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 190 <400> 10 21 gtacgctcaa atgtggataa g 191 <210~> 45 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 15 <220>
Synthetic <223> 191 <400~> 45 tgcgcagcag gtgacagtgg aggcagcaat tacaaactga cattt
192 >210< >211<
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> 192 <400~> 15 aatagccaca actac 193 <210> 18 <211> 10
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 193 <400> 15 18 tcatatggtg ctggcaac 194 <210> 42 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> 194 <400~> 42 tgtgccagecg cgagcetgggg gggctatget gageagttct tc 5 195 <210> 423 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220> 10
Synthetic <223> 195 <400~> 60 atgactggct tcctgaaggce cttgetgttg gttctgtgee tgcggeccaga atggataaag 120 agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 180 gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 5 240 tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 300 gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca 360 ctgcacatca cagcctccca gectgaagac acagcagtgt acctctgecge agcaggtgac 420 agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca
423 aac 196 >10< 393 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 196 <400~> 60 atgggctcca ggctctttct ggtcttgagce ctectgtgta caaaacacat ggaggcetgea gtcacccaaa gccctagaaa caaggtgaca gtaacaggag gaaacgtgac attgagctgt 10 120 180 cgccagacta atagccacaa ctacatgtac tggtatcggc aggacactgg gcatgggcetg 240 aggctgatcc attactcata tggtgctggc aaccttcaaa taggagatgt ccctgatggg 300 tacaaggcca ccagaacaac gcaagaagac ttcttcctce tgctggaatt ggcttctece 360 tctcagacat ctttgtactt ctgtgccagc gcgagetggg ggggctatge tgagecagttc 5 393 ttcggaccag ggacacgact caccgtccta gag 197 <210~> 831 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence >213< <220>
Synthetic <223> 197 <400~> 60 atgactggct tcctgaaggc cttgetgttg gttetgtgee tgcggeccaga atggataaag 5 120 agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 180 gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 240 tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 300 gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca 360 ctgcacatca cagcctccca gecctgaagac acagcagtgt acctctgecge agcaggtgac 10 420 agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca 480 aacatccaga acccagaacc tgctgtgtac cagttaaaag atcctcggtc tcaggacagce 540 accctctgcec tgttcaccga ctttgactcc caaatcaatg tgccgaaaac catggaatct 600 ggaacgttca tcactgacaa aactgtgctg gacatgaaag ctatggattc caagagcaat 660 ggggccattg cctggagcaa ccagacaagc ttcacctgcc aagatatctt caaagagacc 5 720 aacgccacct accccagttc agacgttcce tgtgatgcca cgttgaccga gaaaagcttt 780 gaaacagata tgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtta tgggactccg aatcctcctg 831 ctgaaagtag cgggatttaa cctgctcatg acgctgaggce tgtggtccag t 198 <210>
912 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 5 198 <400> 60 atgggctcca ggctctttct ggtcttgagce ctectgtgta caaaacacat ggaggctgca gtcacccaaa gccctagaaa caaggtgaca gtaacaggag gaaacgtgac attgagctgt 120 180 cgccagacta atagccacaa ctacatgtac tggtatcggc aggacactgg gcatgggetg 10 240 aggctgatcc attactcata tggtgctggc aaccttcaaa taggagatgt ccctgatggg 300 tacaaggcca ccagaacaac gcaagaagac ttcttcctce tgctggaatt ggcttctcee 360 tctcagacat ctttgtactt ctgtgccagc gcgagcetggg ggggctatge tgagcagttc 420 ttcggaccag ggacacgact caccgtccta gaggatctga gaaatgtgac tccacccaag 480 gtctccttgt ttgagccatc aaaagcagag attgcaaaca aacaaaaggc taccctegtg 5 540 tgcttggcca ggggcttctt ccectgaccac gtggagcetga getggtgggt gaatggcaag gaggtccaca gtggggtcag cacggaccct caggcctaca aggagagcaa ttatagctac 600 660 tgcctgagca gccgcectgag ggtcetetget accttctgge acaatcctcg aaaccacttc
720 cgctgccaag tgcagttcca tgggctttca gaggaggaca agtggccaga gggctcaccc aaacctgtca cacagaacat cagtgcagag gcctggggcc gagcagactg tggaatcact 780 840 tcagcatcct atcatcaggg ggttctgtct gcaaccatcc tctatgagat cctactgggg 900 aaggccaccc tatatgctgt gctggtcagt ggcctggtge tgatggecat ggtcaagaaa 5 912 aaaaattcct ga 199 <210> 408 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 10 <220>
Synthetic <223> 199 <400> 60 atccagaacc cagaacctgc tgtgtaccag ttaaaagatc ctcggtctca ggacagcacc 120 ctctgectgt tcaccgactt tgactcccaa atcaatgtge cgaaaaccat ggaatctgga 5 180 acgttcatca ctgacaaaac tgtgctggac atgaaagcta tggattccaa gagcaatggg 240 gccattgcct ggagcaacca gacaagcttc acctgccaag atatcttcaa agagaccaac 300 0008001366 ccagttcaga cgttccctgt gatgccacgt tgaccgagaa aagctttgaa 360 acagatatga acctaaactt tcaaaacctg tcagttatgg gactccgaat cctcctgctg
408 aaagtagcgg gatttaacct gctcatgacg ctgaggctgt ggtccagt 200 <210> 519 <211>
DNA <212>
Artificial Sequence <213> 5 <220>
Synthetic <223> 200 <400> 60 gatctgagaa atgtgactcc acccaaggtc tccttgtttg agccatcaaa agcagagatt 120 gcaaacaaac aaaaggctac cctcgtgtgc ttggccaggg gcttcttcce tgaccacgtg 10 gagctgagct ggtgggtgaa tggcaaggag gtccacagtg gggtcagcac ggaccctcag 180 240 gcctacaagg agagcaatta tagctactgc ctgagcagcc gecctgagggt ctctgctace 300 ttctggcaca atcctcgaaa ccacttccge tgccaagtge agttccatgg gcetttcagag gaggacaagt ggccagaggg ctcacccaaa cctgtcacac agaacatcag tgcagaggcec 5 360 420 tggggccgag cagactgtgg aatcacttca gcatcctatc atcagggggt tetgtctgca 480 accatcctct atgagatcct actggggaag gccaccctat atgctgtgct ggtcagtggce 519 ctggtgctga tggccatggt caagaaaaaa aattcctga
201 >210< 605 >211<
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220> 5
Synthetic <223> 201 <400>
Met Lys Thr Val Thr Gly Pro Leu Phe Leu Cys Phe Trp Leu Gin Leu 151051
Asn Cys Val Ser Arg Gly Glu GIn Val Glu GIn Arg Pro Pro His Leu 0 25 20
Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ala Val lle Thr Cys Thr Tyr Thr Asp 40 35
Pro Asn Ser Tyr Tyr Phe Phe Trp Tyr Lys GIn Glu Pro Gly Ala Ser 60 55 50 15
Leu GIn Leu Leu Met Lys Val Phe Ser Ser Thr Glu lle Asn Glu Gly 80 75 70 65
Gln Gly Phe Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys Arg Leu Ser Leu 95 90 85
Asn Leu Thr Ala Ala His Pro Gly Asp Ser Ala Ala Tyr Phe Cys Ala 110 105 100
Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly lle 125120 115
Gly Thr Arg Val Leu Val Arg Pro Asp lle Gin Asn Pro Glu Pro Ala 5 140 135 130
Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu 160 155 150 145
Phe Thr Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser 175 170 165 10
Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp 190 185 180
Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr 205 200 195
Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp 5 220 215 210
Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met 240 235 230 225
Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu
255 250 5
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser 270 265 260
Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu 285280275 5
Lys Gin Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Gly Cys Arg 300 295 290
Leu Leu Ser Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly lle Gly Pro Leu Glu 320 315 310 305
Thr Ala Val Phe GIn Thr Pro Asn Tyr His Val Thr ‏ماك‎ Val Gly Asn 0 335 330 325
Glu Val Ser Phe Asn Cys Lys GIn Thr Leu Gly His Asp Thr Met Tyr 350 345 340
Trp Tyr Lys GIn Asp Ser Lys Lys Leu Leu Lys lle Met Phe Ser Tyr 365 360 355 5
Asn Asn Lys GIn Leu lle Val Asn Glu Thr Val Pro Arg Arg Phe Ser 380 375 370
Pro GIn Ser Ser Asp Lys Ala His Leu Asn Leu Arg lle Lys Ser Val 400 395 390 385
Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Arg Asp Trp 415 410 405
Gly Pro Ala Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 430 425 420
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro 5 445 440 435
Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 460 455 450
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 480 475 470 465 10
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys 495 490 485
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala 510 505 500
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys GIn Val GIn Phe 15 525 520 515
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro 540 535 530
Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
560 555 550 545 lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr lle Leu 575 570 565
Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser 590 585580 5
Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 605 600 595 202 <210> 1824 <211>
DNA <212> 10
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 202 <400> 60 atgactggct tcctgaaggc cttgetgttg gttetgtgee tgcggeccaga atggataaag 15 120 agtcaacaga agactggtgg ccagcaagtt aaacaaagct ctccatcgct gactgttcaa 180 gagggaggga tattgatcct gaattgtgat tacgagaatg atatgtttga ctattttgcc 240 tggtacaaaa aataccctga caacagcccc acactcctga tatccgtacg ctcaaatgtg 300 gataagaggg aagacggaag attcacagtt ttcttgaaca aaagcggcaa acacttctca
360 ctgcacatca cagcctccca gectgaagac acagcagtgt 3001-19-02 agcaggtgac 420 agtggaggca gcaattacaa actgacattt gggaaaggaa ctctcttaac tgtgactcca 480 aacatccaga acccagaacc tgctgtgtac cagttaaaag atcctcggtc tcaggacagce 540 accctctgcce tgttcaccga ctttgactcc caaatcaatg tgccgaaaac catggaatct 600 ggaacgttca tcactgacaa aactgtgctg gacatgaaag ctatggattc caagagcaat 5 660 ggggccattg cctggagcaa ccagacaagc ttcacctgcc aagatatctt caaagagacc 720 aacgccacct accccagttc agacgttcce tgtgatgcca cgttgaccga gaaaagcttt 780 gaaacagata tgaacctaaa ctttcaaaac ctgtcagtta tgggactccg aatcctcctg 840 ctgaaagtag cgggatttaa cctgctcatg acgctgaggce tgtggtccag tcgggccaag cggtccggat ccggagcecac caacttcage ctgctgaage aggccggega cgtggaggag 10 900 960 3800000006 ccatgggcetc caggctcttt ctggtcttga gectectgtg tacaaaacac atggaggctg cagtcaccca aagccctaga aacaaggtga cagtaacagg aggaaacgtg 1020 1080 acattgagct gtcgccagac taatagccac aactacatgt actggtatcg gcaggacact 5 1140 gggcatgggc tgaggctgat ccattactca tatggtgctg gcaaccttca aataggagat gtccctgatg ggtacaaggc caccagaaca acgcaagaag acttcttcct cctgetggaa 1200 1260 ttggcttctc cctctcagac atctttgtac ttctgtgcca gegegagetg ggggggctat 1320 gctgagcagt tcttcggacc agggacacga ctcaccgtcc tagaggatct gagaaatgtg 0 actccaccca aggtctcctt gtttgagcca tcaaaagcag agattgcaaa caaacaaaag 1380 1440 gctacccteg tgtgcttgge caggggcttc ttccctgace acgtggagcet gagetggtgg gtgaatggca aggaggtcca cagtggggtc agcacggacc ctcaggccta caaggagagc 1500 5 1560 aattatagct actgcctgag cagccgcectg agggtctctg ctaccttctg gcacaatect cgaaaccact tccgctgcca agtgcagttc catgggcttt cagaggagga caagtggcca 1620 gagggctcac ccaaacctgt cacacagaac atcagtgcag aggcctgggg ccgagcagac 1680 10 1740 tgtggaatca cttcagcatc ctatcatcag ggggttctgt ctgcaaccat cctctatgag 1800 atcctactgg ggaaggccac cctatatgcet gtgctggtca gtggectggt getgatggec 1824 atggtcaaga aaaaaaattc ctga 203 <210> 607 <211> 15
PRT <212>
Artificial Sequence <213> <220>
Synthetic <223> 203 <400> 20
Met Thr Gly Phe Leu Lys Ala Leu Leu Leu Val Leu Cys Leu Arg Pro 151051
Glu Trp lle Lys Ser 0 GIn Lys Thr Gly Gly Gln GIn Val Lys 0 25 20
Ser Ser Pro Ser Leu Thr Val Gln Glu Gly Gly lle Leu lle Leu Asn 5 40 35
Cys Asp Tyr Glu Asn Asp Met Phe Asp Tyr Phe Ala Trp Tyr Lys Lys 60 55 50
Tyr Pro Asp Asn Ser Pro Thr Leu Leu lle Ser Val Arg Ser Asn Val 80757065 10
Asp Lys Arg Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Gly 95 90 85
Lys His Phe Ser Leu His lle Thr Ala Ser Gin Pro Glu Asp Thr Ala 110 105 100
Val Tyr Leu Cys Ala Ala Gly Asp Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu 5 125120 115
Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu Leu Thr Val Thr Pro Asn lle Gin Asn 140 135 130
Pro Glu Pro Ala Val Tyr GIn Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gin Asp Ser
160 155 150 145
Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys 175 170 165
Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met 190 185180 5
Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn Gin 205 200 195
Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr 220 215 210
Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe 10 240 235 230 225
Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu 255 250 245
Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu 270 265 260 15
Arg Leu Trp Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn 285 280 275
Phe Ser Leu Leu Lys GIn Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 300 295 290
Met Gly Ser Arg Leu Phe Leu Val Leu Ser Leu Leu Cys Thr Lys His 320 315 310 305
Met Glu Ala Ala Val Thr Glin Ser Pro Arg Asn Lys Val Thr Val Thr 335 330 325
Gly Gly Asn Val Thr Leu Ser Cys Arg GIn Thr Asn Ser His Asn Tyr 5 350 345 340
Met Tyr Trp Tyr Arg Gin Asp Thr Gly His Gly Leu Arg Leu lle His 365 360 355
Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Asn Leu Gin lle Gly Asp Val Pro Asp Gly 380 375 370 10
Tyr Lys Ala Thr Arg Thr Thr Gln Glu Asp Phe Phe Leu Leu Leu Glu 400 395 390 385
Leu Ala Ser Pro Ser GIn Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ala Ser 415 410 405
Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gin Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr 5 430 425 420
Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe 445 440 435
Glu Pro Ser Lys Ala Glu lle Ala Asn Lys GIn Lys Ala Thr Leu Val
460 455 0
Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp 480 475 470 465
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gin Ala 495490485 5
Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val 510 505 500
Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 60 Val 525 520 515
Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro 0 540 535 530
Lys Pro Val Thr GIn Asn lle Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp 560 555 550 545
Cys Gly lle Thr Ser Ala Ser Tyr His Gin Gly Val Leu Ser Ala Thr 575 570 565 5 lle Leu Tyr Glu lle Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu 590 585 580
Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser 605 600 595
204 <210> 16 <211>
PRT <212>
Murine <213> 204 <400> 5
Cys Ala Val Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe 151051 205 <210> 14 <211>
PRT <212> 10
Murine <213> 205 <400>
Cys Ala Ser Ala Ser Trp Gly Gly Tyr Ala Glu Gln Phe Phe 1051 206 <210> 15 14 <211>
PRT <212>
Murine <213> 206 <400>
Cys Thr Cys Ser Ala Asp Arg Gly Ala Glu Thr Leu Tyr Phe 1051 207 <210> <211>
PRT <212> 5
Murine <213> <220>
MISC FEATURE <221> )9)--(9( <222> «asparatic acid «asparagine arginine (Wherein X is alanine <223> 0 dsoleucine histidine (glutamine (glutamic acid (cysteine «serine (proline (phenylalanine (methionine lysine leucine or valine «tyrosine «tryptophan threonine 207 <400>
Cys Ala Ala Asp Ser Ser Asn Thr Xaa Tyr Gin Asn Phe Tyr Phe 15 151051 208 <210> 133 <211>
PRT <212>
Murine <213> <220>
MISC FEATURE <221> )116)..(116( <222> «asparatic acid «asparagine arginine (Wherein X is alanine <223> 5 dsoleucine histidine (glutamine (glutamic acid (cysteine «serine (proline (phenylalanine (methionine lysine leucine or valine «tyrosine «tryptophan threonine 208 <400>
Met GIn Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly lle Leu Trp Val Gin lle 10 151051
Cys Trp Val Arg Gly Asp GIn Val Glu Gin Ser Pro Ser Ala Leu Ser 25 20
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr 40 35 15
Met Arg Ser Val Gin Trp Phe Arg Gln Asn Ser Arg Gly Ser Leu lle 60 55 50
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys 80 75 70 65
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His lle Arg 95 90 85
Asp Ala 60 Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser 110 105 100
Ser Asn Thr Xaa Tyr GIn Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu 5 125120 115
Thr Val lle Pro Asn 130 209 <210> 269 <211> 10
PRT <212>
Murine <213> <220>
MISC FEATURE <221> )116)..(116( <222> 5 «asparatic acid «asparagine arginine (Wherein X is alanine <223> dsoleucine histidine (glutamine (glutamic acid (cysteine «serine (proline (phenylalanine (methionine lysine leucine or valine «tyrosine «tryptophan threonine
209 <400>
Met Gin Arg Asn Leu Gly Ala Val Leu Gly lle Leu Trp Val Gin lle 151051
Cys Trp Val Arg Gly Asp GIn Val Glu Gin Ser Pro Ser Ala Leu Ser 302520 5
Leu His Glu Gly Thr Asp Ser Ala Leu Arg Cys Asn Phe Thr Thr Thr 40 35
Met Arg Ser Val Gin Trp Phe Arg Gin Asn Ser Arg Gly Ser Leu lle 60 55 50
Ser Leu Phe Tyr Leu Ala Ser Gly Thr Lys Glu Asn Gly Arg Leu Lys 10 80 75 70 65
Ser Ala Phe Asp Ser Lys Glu Arg Arg Tyr Ser Thr Leu His lle Arg 95 90 85
Asp Ala GIn Leu Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Ala Asp Ser 110 105 100 15
Ser Asn Thr Xaa Tyr GIn Asn Phe Tyr Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu 125120 115
Thr Val lle Pro Asn lle GIn Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gin Leu 140 135 130
Lys Asp Pro Arg Ser GIn Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe 160 155 150 145
Asp Ser GIn lle Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe lle 175 170 165
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Ash 5 190 185 180
Gly Ala lle Ala Trp Ser Asn GIn Thr Ser Phe Thr Cys GIn Asp lle 205 200 195
Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp 220 215 210 10
Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe 240 235 230 225
GIn Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg lle Leu Leu Leu Lys Val Ala 255 250 245
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 15 265 260

Claims (5)

  1. عناصر الحماية 1 - مستقبل ‎T WIA‏ معزول ‎(TCR) isolated T cell receptor‏ يتسم بقدرة نوعية لقمة لاصقة مطفرة مقدمة في سياق جزيء ‎(HLA-ALL‏ تتكون القمة اللاصقة المطفرة ‎epitope‏ ‎presented‏ من >ا1/1/1/6/1/61/6 (متوالية بهوية رقم: 33) أو ‎VVGAVGVGK‏ (متوالية بهوية رقم: 35)؛ حيث يشتمل مستقبل ‎T WA‏ معزول ‎isolated or purified T cell‏ ‎(TCR)receptor 5‏ على 1 ‎CDR‏ لسلسلة ‎chain‏ © تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 125( ‎CDR2‏ لسلسلة ‎a chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: ¢126 ‎CDR3‏ لسلسلة ‎a chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 127« 0041 لسلسلة ‎B chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 128؛ 0 0042 لسلسلة ‎B chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ لمتوالية بهوية رقم: 129؛ و 00143 لسلسلة ‎B chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 130.
  2. 2- مستقبل خلايا ‎T‏ معزول ‎ag (TCR) isolated T cell receptor‏ لعنصر الحماية 1؛ يشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ‎chain‏ 0 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ ©8060 لمتوالية بهوية رقم: 131 ومنطقة متغيرة لسلسلة ‎B chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 132. 3- مستقبل خلايا ‎T‏ معزول ‎(TCR) isolated T cell receptor‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو 0 2 يشتمل كذلك على منطقة ثابتة من سلسلة 0 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 135 ومنطقة ثابتة لسلسلة ‎chain‏ 8 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ لمتوالية بهوية رقم: 136. 4- مستقبل ‎WA‏ 1 معزول ‎Gig (TCR) isolated T cell receptor‏ لعنصر الحماية 1 أو 5 2؛ يشتمل على سلسلة ‎a chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏
    086 لمتوالية بهوية رقم: 133 وسلسلة ‎B chain‏ تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 134. 5- بولي ببتيد معزول يشتمل على جزء وظيفي ل ‎T‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل الجزء الوظيفي على متواليات الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ لمتواليات بهويات أرقام:
    130-125« أو حيث يشتمل الجزءٍ الوظيفي على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لكل من المتواليتين بهوبتين رقم: 131 و132؛ أو حيث يشتمل ‎iad)‏ الوظيفي على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ لكل من المتواليتين بهويتين رقم: 133 و134.
    6- بروتين معزول ‎isolated protein‏ يشتمل على سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متواليات الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ للمتواليات بهويات أرقام: 127-125 وسلسلة بولي ‎polypeptide chain any‏ ثانية تشتمل على متواليات الحمض الأميني ‎amino acid‏ 005 لمتواليات بهويات أرقام: 130-128.
    7- البروتين المعزول ‎Wy isolated protein‏ لعنصر الحماية 6؛ حيث يشتمل على سلسلة بولي ببتيد ‎polypeptide chain‏ أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ 6 لمتوالية بهوية رقم: 131 وسلسلة بولي ببتيد ‎polypeptide chain‏ 406 تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ للمتوالية بهوية رقم: 132.
    8- البروتين المعزول ‎isolated protein‏ وفقًا لعنصر الحماية 6 أو 7 حيث يشتمل على سلسلة بولي ببتيد ‎polypeptide chain‏ أولى تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid‏ 6 لمتوالية بهوية رقم: 133 وسلسلة بولي ببتيد ‎polypeptide chain‏ ثانية تشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ للمتوالية بهوية رقم: 134.
    9- حمض نووي معزول ‎isolated nucleic acid‏ يشتمل على متوالية نيوكليوتيد ‎nucleotide‏ ‎encoding eis sequence‏ مستقبل ‎T WIA‏ معزول ‎isolated T cell receptor‏ ‎Gy (TCR)‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو 2 البولي ببتيد ‎polypeptide‏ وفقًا لعنصر الحماية 5؛ أو البروتين وفقًا لعنصر الحماية 6.
    0- ناقل تعبير ناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎recombinant expression vector‏ يشتمل على الحمض النووي ‎Gg nucleic acid‏ لعنصر الحماية 9. 1- خلية عائلة معزولة ‎isolated host cell‏ تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط
    0 الجيني ‎Uy recombinant expression vector‏ لعنصر الحماية 10 أو مجموعة خلايا تشتمل على خلية عائلة معزولة ‎isolated host cell‏ واحدة على الأقل تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎Gig recombinant expression vector‏ لعنصر الحماية بشكل اختياري حيث تكون الخلية بشرية ‎human‏
    5 12- تركيبة صيدلانية تشتمل على مستقبل ‎T WA‏ معزول ‎isolated T cell receptor‏ ‎(TCR)‏ وفقًا لعنصر الحماية 1( البولي ببتيد ‎iy polypeptide‏ لعنصر الحماية 5؛ البروتين وفقًا لعنصر الحماية 6» الحمض النووي ‎Gig nucleic acid‏ لعنصر الحماية 6؛ ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎Gy recombinant expression vector‏ لعنصر الحماية 0 الخلية العائلة ‎host cell‏ أو مجموعة الخلايا ‎Gag‏ لعنصر الحماية 11؛ ومادة حاملة
    ‎carrier 20‏ مقبولة صيدلانيًا.
  3. 3- الخلية العائلة ‎host cell‏ أو مجموعة الخلايا ‎Gy‏ لعنصر الحماية 11 للاستخدام في معالجة ‎treatment‏ أو الوقاية ‎prevention‏ من سرطان في ‎cancer in a mammal x‏ « بشكل اختياري حيث يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ؛ القولون
    ‏5 والمستقيم ‎colorectal‏ ؛ الرئة ‎lung‏ ؛ بطانة الرحم ‎endometrial‏ « المبيض ‎ovarian‏ » أو البروستاتا ‎.prostate‏
  4. 4- طريقة في المعمل للكشف عن السرطان في ثديي ‎cancer in a mammal‏ ؛ تشتمل على
    تلامس ‎die‏ تشتمل على واحدة أو أكثر من الخلايا من الثديي ‎cells from the mammal‏ مع
    الخلية العائلة ‎host cell host cell‏ أو مجموعة الخلايا ‎Gag‏ لعنصر الحماية 11؛ ‎La‏ يشكل
    معقد ‎complex‏ ؛ والكشف عن المعقد ‎complex‏ ؛ ‎Gua‏ الكشف عن المعقد ‎complex‏ يعد ‎Via‏ ‏5 على وجود السرطان في الثديي؛ بشكل اختياري يكون السرطان ‎cancer‏ هو سرطان البنكرياس
    « endometrial ‏؛ بطانة الرحم‎ lung ‏؛ الرئة‎ colorectal ‏القولون والمستقيم‎ pancreatic
    المبيض ‎ovarian‏ « أو البروستاتا ‎.prostate‏
  5. 5- الطريقة في المعمل ‎By‏ لعنصر الحماية 14( حيث تكون العينة عبارة عن ‎due‏ تشتمل على
    0 خلايا كاملة ‎whole cells‏ « نواتج انحلال منهاء أو جزء من نواتج انحلال الخلية بأكملها.
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517381608A 2014-11-26 2017-05-25 مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر SA517381608B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462084654P 2014-11-26 2014-11-26
US201562171321P 2015-06-05 2015-06-05
PCT/US2015/062269 WO2016085904A1 (en) 2014-11-26 2015-11-24 Anti-mutated kras t cell receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517381608B1 true SA517381608B1 (ar) 2021-03-11

Family

ID=54838442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517381608A SA517381608B1 (ar) 2014-11-26 2017-05-25 مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11207394B2 (ar)
EP (3) EP4286407A3 (ar)
JP (2) JP6863893B2 (ar)
KR (1) KR102622784B1 (ar)
CN (2) CN113956349B (ar)
AU (3) AU2015353720B2 (ar)
CA (1) CA2968399A1 (ar)
ES (2) ES2965689T3 (ar)
HK (1) HK1243642A1 (ar)
HU (1) HUE065689T2 (ar)
IL (1) IL252258B (ar)
MX (1) MX2017006865A (ar)
PL (1) PL3223850T3 (ar)
PT (1) PT3223850T (ar)
SA (1) SA517381608B1 (ar)
SG (2) SG10201913978RA (ar)
SI (1) SI3223850T1 (ar)
WO (1) WO2016085904A1 (ar)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE065689T2 (hu) * 2014-11-26 2024-06-28 The United States Of America Anti-mutált KRAS T sejt receptorok
EP3350213B1 (en) * 2015-09-15 2021-03-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services T cell receptors recognizing hla-cw8 restricted mutated kras
SI3494133T1 (sl) * 2016-08-02 2022-11-30 The U.S.A. as represented by the Secretary Department of Health and Human Services Office of Technology Transfer, National Institutes of Health Anti-Kras-G12D T-celični receptorji
WO2018069871A2 (en) * 2016-10-13 2018-04-19 Sorrento Therapeutics, Inc. Anti-kras binding proteins
CN108395479B (zh) * 2017-02-06 2021-07-16 高军 一种有关kras基因突变的t细胞受体
JP2020518648A (ja) 2017-05-08 2020-06-25 グリットストーン オンコロジー インコーポレイテッド アルファウイルス新生抗原ベクター
CN110662760A (zh) * 2017-05-12 2020-01-07 奥古斯塔大学研究所公司 人甲胎蛋白特异性t细胞受体及其用途
CA3063905A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 The Johns Hopkins University Manabodies and methods of using
AU2018335274A1 (en) * 2017-09-20 2020-04-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HLA class II–restricted T cell receptors against mutated RAS
JP7391015B2 (ja) * 2017-09-29 2023-12-04 アメリカ合衆国 Ｐ５３がん特異的変異に対して抗原特異性を有するｔ細胞を単離する方法
CN111836638A (zh) * 2017-12-04 2020-10-27 美国卫生和人力服务部 针对突变的ras的hla i类限制性t细胞受体
CN110016074B (zh) * 2018-01-08 2021-03-30 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Mage-a3人源化t细胞受体
JP7534962B2 (ja) * 2018-06-19 2024-08-15 ビオンテック ユーエス インコーポレイテッド ネオ抗原およびその使用
US20210340215A1 (en) * 2018-08-16 2021-11-04 Biontech Us Inc. T cell receptor constructs and uses thereof
AU2020211922A1 (en) * 2019-01-22 2021-08-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HLA class II-restricted T cell receptors against RAS with G12R mutation
EP3914270A4 (en) * 2019-01-25 2023-01-11 The Trustees of the University of Pennsylvania COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETING MUTANT RAS
KR20210130189A (ko) * 2019-02-20 2021-10-29 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질 및 이의 용도
US20220175899A1 (en) * 2019-04-11 2022-06-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cytotoxic t lymphocytes specific for mutated forms of epidermal growth factor receptor for use in treating cancer
JP2022534051A (ja) * 2019-05-27 2022-07-27 プロビンシャル・ヘルス・サービシーズ・オーソリティ Ｋｒａｓ抗原を標的とする免疫療法コンストラクト
SG11202113187WA (en) 2019-05-30 2021-12-30 Gritstone Bio Inc Modified adenoviruses
CN112110995A (zh) * 2019-06-19 2020-12-22 上海交通大学医学院 肿瘤新抗原多肽及其用途
CN112646024B (zh) * 2019-10-10 2023-03-24 香雪生命科学技术（广东）有限公司 一种识别kras突变的t细胞受体及其编码序列
CN112759641B (zh) * 2019-11-01 2023-01-20 香雪生命科学技术（广东）有限公司 一种识别Kras G12V的高亲和力TCR
US20220378887A1 (en) * 2019-11-07 2022-12-01 Genoimmune Therapeutics Co., Ltd. Tumor immunotherapy polypeptide and application thereof
CN115175934A (zh) * 2019-11-15 2022-10-11 磨石生物公司 靶向共有新抗原的抗原结合蛋白
AU2021221138A1 (en) * 2020-02-12 2022-09-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HLA Class I-restricted T cell receptors against RAS with G12D mutation
CN113684258B (zh) * 2020-05-18 2024-08-20 上海赛比曼生物科技有限公司 用于检测鼠源tcr转基因拷贝数的试剂盒及方法
WO2021242961A1 (en) * 2020-05-27 2021-12-02 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to venezuelan equine encephalitis virus and uses therefor
WO2022032196A2 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Gritstone Bio, Inc. Multiepitope vaccine cassettes
CN112300269B (zh) * 2020-09-29 2022-12-09 中国科学院微生物研究所 Kras突变特异性t细胞受体筛选及抗肿瘤用途
CN116710111A (zh) * 2020-10-02 2023-09-05 美国卫生和人力服务部 针对含有g13d突变的ras的hla ii类限制性dq t细胞受体
IL305393A (en) 2021-02-25 2023-10-01 Alaunos Therapeutics Inc Recombinant vectors containing polycistronic cassettes and methods for using them
AU2022238389A1 (en) * 2021-03-19 2023-10-05 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
CN116063511B (zh) * 2021-09-30 2023-10-03 北京可瑞生物科技有限公司 抗原结合蛋白及其应用
KR20230068628A (ko) * 2021-11-11 2023-05-18 의료법인 명지의료재단 Kras 특이적 활성화 t 세포 유도용 항원 조성물
KR20230068627A (ko) * 2021-11-11 2023-05-18 의료법인 명지의료재단 Kras 특이적 활성화 t 세포 유도용 항원 조성물을 이용한 항원 특이적 t 세포 유도방법
CN118574843A (zh) 2022-01-21 2024-08-30 T-Knife 股份有限公司 以可检测的亲和力结合特异性肽的抗原识别构建体和对kras具有抗原特异性的t细胞受体以及相应的核酸序列、载体、宿主细胞、药物组合物和试剂盒
WO2023150562A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Alaunos Therapeutics, Inc. Methods for activation and expansion of t cells
CN114591443A (zh) * 2022-03-07 2022-06-07 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 一种基于scTv的嵌合受体CSR及其应用
CN114920824B (zh) * 2022-05-27 2023-12-05 重庆医科大学 Tcr或其抗原结合片段及其应用
CN114835800B (zh) * 2022-05-27 2023-10-13 重庆医科大学 Tcr或其抗原结合片段及其应用
WO2024055003A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 The Regents Of The University Of California Binding agent recognition of drug-peptide conjugates
WO2024147556A1 (ko) * 2023-01-05 2024-07-11 의료법인 명지의료재단 K-ras 돌연변이 다중 항원결정기 폴리펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항암 백신용 조성물
WO2024149347A1 (zh) * 2023-01-13 2024-07-18 北京可瑞生物科技有限公司 抗原结合蛋白及其用途
CN116574748B (zh) * 2023-07-10 2023-09-12 昆明医科大学 一种用于靶向KRAS高频突变肿瘤的嵌合型nTCR-T构建方法
CN117143823B (zh) * 2023-09-11 2024-07-16 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 一种基于tcr单链可变区的靶向ras(g12v)的嵌合抗原受体记忆nk细胞的研制及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709002B1 (en) * 1996-04-19 2010-05-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mutated ras peptides for generation of CD8+Cytotoxic T lymphocytes
GB2328689A (en) 1997-08-27 1999-03-03 Norsk Hydro As Peptides based on the p21 ras proto-oncogene protein for the treatment of cancer
NO315238B1 (no) 1998-05-08 2003-08-04 Gemvax As Peptider som stammer fra leserammeforskyvingsmutasjoner i TBF<beta>II- eller BAX-genet, og farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse,nukleinsyresekvenser som koder for slike peptider, plasmider og virusvektoreromfattende slikenukleinsy
US8034334B2 (en) 2002-09-06 2011-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunotherapy with in vitro-selected antigen-specific lymphocytes after non-myeloablative lymphodepleting chemotherapy
PT2327763T (pt) * 2005-08-05 2018-05-11 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh Geração de células t específicas de antigénios
ATE550356T1 (de) * 2006-05-03 2012-04-15 Us Gov Health & Human Serv Chimäre t-zellen-rezeptoren sowie entsprechende materialien und verwendungsverfahren
AU2008206442B2 (en) 2007-01-12 2012-10-18 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services gp100-specific T cell receptors and related materials and methods of use
US8383099B2 (en) 2009-08-28 2013-02-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Adoptive cell therapy with young T cells
JP5800817B2 (ja) 2009-09-17 2015-10-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 前立腺癌における再発性遺伝子融合
WO2012129201A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of growing tumor infiltrating lymphocytes in gas-permeable containers
GB2508414A (en) * 2012-11-30 2014-06-04 Max Delbrueck Centrum Tumour specific T cell receptors (TCRs)
CN104131034B (zh) * 2014-06-19 2017-04-05 中山大学 一种嵌合载体及其制备方法和应用
HUE065689T2 (hu) * 2014-11-26 2024-06-28 The United States Of America Anti-mutált KRAS T sejt receptorok
CN105802909B (zh) * 2014-12-31 2021-01-01 中国医学科学院基础医学研究所 具有her2特异性tcr的t细胞制备物及其用途
CN108395479B (zh) * 2017-02-06 2021-07-16 高军 一种有关kras基因突变的t细胞受体
CN113621070A (zh) * 2020-05-06 2021-11-09 华夏英泰（北京）生物技术有限公司 一种t细胞抗原受体、其多聚体复合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR102622784B1 (ko) 2024-01-09
EP3666288B1 (en) 2023-09-27
MX2017006865A (es) 2018-01-11
US20170304421A1 (en) 2017-10-26
PL3223850T3 (pl) 2020-08-24
SG11201704155UA (en) 2017-06-29
HK1243642A1 (zh) 2018-07-20
AU2023200614A1 (en) 2023-03-09
AU2015353720A1 (en) 2017-06-08
EP3223850B1 (en) 2020-01-08
CN113956349B (zh) 2024-09-06
HUE065689T2 (hu) 2024-06-28
CN107223134B (zh) 2021-11-16
JP6863893B2 (ja) 2021-04-21
EP3666288A1 (en) 2020-06-17
EP4286407A3 (en) 2024-03-06
CA2968399A1 (en) 2016-06-02
NZ732045A (en) 2024-04-26
JP7297807B2 (ja) 2023-06-26
IL252258A0 (en) 2017-07-31
WO2016085904A1 (en) 2016-06-02
AU2020203465B2 (en) 2022-11-17
KR20170099905A (ko) 2017-09-01
SG10201913978RA (en) 2020-03-30
US11207394B2 (en) 2021-12-28
IL252258B (en) 2021-12-01
ES2965689T3 (es) 2024-04-16
AU2020203465A1 (en) 2020-06-18
CN107223134A (zh) 2017-09-29
ES2784261T3 (es) 2020-09-23
PT3223850T (pt) 2020-04-13
JP2021104044A (ja) 2021-07-26
US20220088164A1 (en) 2022-03-24
EP4286407A2 (en) 2023-12-06
CN113956349A (zh) 2022-01-21
SI3223850T1 (sl) 2020-09-30
JP2017536825A (ja) 2017-12-14
AU2015353720B2 (en) 2020-02-27
EP3223850A1 (en) 2017-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517381608B1 (ar) مستقبلات خلايا تائية مخصصة لنظير جين ورمي فيروسي لساركوما جرذ كيرستين مطفر
US11697676B2 (en) Anti-human papillomavirus 16 E6 T cell receptors
JP6742991B2 (ja) 抗ヒトパピローマウイルス１６ ｅ７ ｔ細胞受容体
JP2021505136A (ja) 突然変異ｒａｓに対するｈｌａクラスｉ拘束性ｔ細胞受容体
TW202140535A (zh) 針對含有g12v突變之ras之hla第i類限制性t細胞受體
KR20230084524A (ko) G13d 돌연변이를 갖는 ras에 대한 hla 클래스 ii-제한된 dq t 세포 수용체