KR20100126824A - 체강의 협착 치료 및 급성 재협착 예방을 위한 의료 제품 - Google Patents

Abstract

본 발명은 소정량의 약학적으로 허용가능한 활성 물질로 풍선 카테터를 코팅하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 이 코팅 방법은 분배 장치에 의해, 측정가능한 양의 코팅 용액을 풍선 카테터 표면 상에 특이적으로 방출시키기 위한 부피 측정 장치가 구비된 코팅 장치를 이용한다.

Description

체강의 협착 치료 및 급성 재협착 예방을 위한 의료 제품{MEDICAL PRODUCT FOR TREATING STENOSIS OF BODY PASSAGES AND FOR PREVENTING THREATENING RESTENOSIS}

본 발명은 예컨대 1종 이상의 항증식제, 면역억압제, 항도관형성제, 항염제, 살진균제 및/또는 항혈전제로 코팅된 풍선 카테터와 같이, 신체 장기와 단기간 접촉되는 의료 장치, 이러한 약물 방출 보조제의 제조방법 및 체강 (corporal lumina) 병소의 재협착을 예방하기 위한 상기 의료 장치의 용도에 관한 것이다.

지난 세기의 80년대 말 이래로, 체강용의 금속제 관상 스텐트 그래프트가 개발되어 재협착 방지, 즉, 도관의 재폐색 방지를 위해 사용되어 왔는데, 이 그래프트는 도관벽에 대해 내부로부터 압력을 받는 것이다. 코팅되지 않은 스텐트에 비해, 재협착률을 긍정적으로 최소화할 수 있었기 때문에, 추가 연구를 통해 약물로 코팅된 "약물 방출 스텐트"로 알려진 이들 그래프트가 이 당시 집중적으로 연구되었다. 이들 장기간용 임플랜트는 1960년대 이후로 행하여진 PCTA (경피경도관심장동맥확장술:percutaneous transluminal coronary angioplasty)를 지속적으로 대체하였으며, 코팅되지 않은 스텐트의 재폐색률이 PCTA 시술후 재발하는 폐색률보다 몇몇 경우 더 낮기 때문에, 오늘날 행해지고 있는 시술의 주요 부분을 차지하고 있다.

관상 동맥의 재협착을 방지하기 위한 풍선 카테터용 스텐트의 초기 단계 이래로 기계적 예방법과 화학적 예방법을 접목시켜, 성공적으로 약물을 방출시키는 스텐트를 개발하려는 연구가 진작부터 행해져 왔으며 임상 연구를 통해 다양한 변형예가 시험되고 있다.

그러나, 약물이 로딩된 풍선 카테터는 스텐트에 대해 열세를 면치 못하였는데, 그 이유는 다음과 같이 자명하다:

PCTA에서 폐색된 부분은 카테터 팁의 팽창식 풍선 수단에 의해 1분 내지 3분이라는 단기간 동안 확장되며, 필요한 경우 3회 이상 반복된다. 이 때, 도관은 폐색이 제거되도록 과팽창(overstretching) 되어야만 한다. 이 과정에 의해 도관 벽에 있는 미세병소가 외막까지 이르게 된다. 카테터 제거 후, 병소의 도관은 홀로 남겨져서 과팽창의 정도와 반복 횟수, 기간에 의해 야기되는 병소의 위중도에 따라, 상당히 집중적인 치유 과정을 거쳐야만 한다. 이것은 PCTA 후의 높은 재폐색률의 원인이 된다.

스텐트 이식에 있어서는 트랜스포트 및 임플랜트로서 풍선 카테터가 이용되어 여기서도 도관벽의 과팽창이 일어나지만, 이 경우에는 스탠트가 확장되는 동안에만 과팽창이 요구된다. 스텐트가 정확한 위치에 고정되면 풍선은 다시 수축되어 제거될 수 있게 된다. 따라서 과팽창의 횟수가 감소된다. 재협착률의 감소는 체내로 이물질이 도입되었음에도 불구하고, 이것이 과팽창 횟수를 감소시키고 마찬가지로 스텐트에 있어서 과팽창의 감소된 정도가 치료후의 감소율을 유도하였음을 보여준다. 이러한 유망한 진전사항으로 인해 PCTA를 더욱 최적화킬 여지는 없었는데 이는 영구 임플랜트로서의 스텐트가 바람직한 새로운 무재협착(restenosis-free) 시대에 있어서 유망한 담체라는 확고한 믿음이 있었기 때문으로, 그 결과 오늘날까지도 가장 우선적으로 사용되고 있다. PCTA는 덜 심한 경우와, 특히 스텐트 이식에 앞서 심한 경우에만 시술된다. 스텐트 역사에 있어서 차기 목표는 재협착을 100% 확실히 방지하는 것이다. 따라서 이상적인 약물과 이상적으로 생물분해가능한 스텐트를 조합시키려는 연구가 진행되었다. 바람직하게는 항증식제, 면역억압제 및/또는 소염제를 사용함으로써 세포 반응을 주로 초기의 며칠 및 몇주일 동안 억압시킨다. 상처 치유 또는 그의 지지를 위해 활성 물질 및/또는 활성 물질 조합물이 사용된다.

최근에 개발된 풍선 카테터는 이제까지는 주로 스텐트를 정확하고 안전하게 위치시키는 능력에 관한 것이었다. 독립적인 방법으로서의 PCTA가 광범위하게 대체되고 있다.

그러나 PCTA 시술시 스텐트에 비해 유리한 점이 있는데, 이는 PCTA 시술 후에는 부가적인 스트레스 인자이자 또는 재협착이라는 후유증의 시발점이 되는 이물질이 체내에 남지 않는다는 것이다. 따라서, 1980년대 후반에 행하여진 약물 방출 풍선 카테터에 대한 연구와 연관이 있다.

따라서 풍선 카테터의 여러가지 구체예를 예를 들어 설명되는데, 그 중 하나로 외부 환경과 직접 접촉하고 있는 외표면에 개구부가 있고 이 개구부를 통하여 액상 활성 물질이나 용해된 활성 물질이 확장시 압력을 받게되면 도관벽으로부터 압력을 받게되는 기술을 들 수 있다 (예컨대, US 5,087,244, US 4,994,033, US 4,186,745).

예컨대, EP 0 383 429 A는 팽창되는 동안 도관벽에 헤파린 용액을 방출시키는 작은 개구부가 구비된 풍선 카테터를 개시하고 있다.

도관벽으로의 활성 물질 흡수율이 낮다는 점, 투약과정을 통제할 수 없다는 점, 풍선의 재질과 관련한 문제점을 비롯한 여러가지 단점으로 인하여, 협착증을 이물질 없이 치료할 수도 있는 이 선택사항이 유보되어 왔다. 폴리머 매트릭스 존재 또는 부재 하에 스텐트와 유사한 풍선을 활성 물질로 코팅하는 것 역시도, 한편으로는 접촉 시간이 짧아서 카테터로부터 그 주변으로의 약물 방출량이 낮다는 문제와, 다른 한편으로는 확장 전과 확장 도중, 풍선 상의 코팅을 그의 목적지까지 무사히 도달시키는 것이 상당히 어렵다는 문제점을 갖는다.

최근에 이르러서야 비로소 약물 방출 풍선 카테터가 스텐트의 대안으로 자리매김 하게 되었다 (CardioNews Letter, 04-21-2006). 이것은 파클리탁셀과 방사능 조영제 용액에 풍선 카테터를 침지시키는 것인데 1년여의 임상연구 결과, 코팅되지 않은 풍선 카테터에 비해 재협착률을 40%에서 9%로 감소시켰다. 예를 들어, 이러한 풍선 카테터는 WO 2004 28582 A1에 설명되어 있다. 비록 이들 최초의 결과는 유망한 것으로 보이지만 이러한 치료의 일반적인 문제점은 아직 극복되지 않았다.

*어떠한 경우에도 방사능 조영제 코팅에 의해 얻어지는 광학 해상도는 만족할만 하지만, PCTA 시술 후 효과적으로 방출되어 작용 부위에 흡수되는 활성 물질의 양은 개별적이고 통제되지 못하는데, 이는 풍선 카테터가 서혜부에서 심장까지의 혈류 내로 도입된 후 코팅이 정량불가능한 양으로 이탈하기 때문이다. 또한, 풍선이 확장되는 동안에도 코팅이 또 부서져 나가서 혈류에 의해 표면으로부터 탈리되게 된다. 그 결과, 풍선에 적용된 활성 물질 양의 일부는 병소에 도달하지 못하게 되어, 단순히 효과없는 정맥 투여로서 간주되게 될 뿐이다. 손실된 부분의 양은 제어되지 못하기 때문에 병소에 적합하게 제공할 수 없게 된다. 풍선 카테터는 효과적인 치료를 가능하게 해줄 만큼 약물이 충분한 양으로 남아야 하지만, 과연 얼마나 많은 약물이 실제로 표적 부위에 도달하여 도관 벽에 흡수되는지는 의문이다.

따라서 이 풍선 카테터를 이용한 무스텐트 재협착 치료법의 대체법은 효과적이며 제어가능한 새로운 접근법이 될 것이 분명하다.

뿐만 아니라, 풍선 카테터용의 통상적인 침지식 또는 스프레이식 코팅법은 얼마나 많은 물질이 실제로 풍선 표면에 도포되었는지 측정할 수 없다는 치명적인 단점을 가지며 이러한 단점으로 인해 약물 과다복용이 일어나게 된다. 또한 각종 규제 문제와 시판 허가를 얻기 위해서도 로딩된 약물 양을 정확히 측정할 수 있는 잘 정의된 풍선 코팅을 제공하는 것이 더더욱 중요해졌다. 풍선 카테터를 코팅 용액에 수차례 침지시키거나 풍선을 코팅 용액의 스프레이 스트림이나 미스트에 노출시키는 통상적인 방법으로는 재생가능한 결과를 얻지 못하였기 때문에, 특정된 양으로 물질을 적용시키는 것이 불가능하였다.

본 발명의 목적은 적용된 코팅의 양과 적용된 물질의 양을 정확히 측정할 수 있는, 풍선 카테터의 코팅 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 약물 방출 풍선 카테터 및 긍정적인 치유 과정을 유도하기 위하여 단기간의 노출 동안 도관벽에 그리고 도관벽 내로 약물을 조절적이고도 최적의 방식으로 전달시켜주는, 체내에서 단기간 사용되기 위한 그 밖의 의료 장치를 제공하는 데 있다.

따라서 한편으로는 활성물질이 표적 부위로 전달되는 동안에 체액에 의해 의료 장치로부터 씻겨나가거나, 확장 도중 마지막에 부서짐으로 해서, 약물이 계측되지 않은 불충분한 양으로 표적에 도달하지 않도록 해야만 한다. 또 다른 한편으로는 강력하게 제한된 노출 시간은, 소정량의 약물을 카테터로부터 도관벽으로 전달하는데 충분하여야만 한다.

이러한 과제는 본 발명의 독립 청구항의 교시 내용에 의해 해결된다. 본 발명의 또 다른 효과적인 구체예는 종속항, 상세한 설명 및 실시예에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 목적은 소정량의 약학적 활성 물질로 풍선 카테터를 코팅하는 풍선 카테터의 특수항 코팅 방법에 의해 달성되는데 여기서 이 코팅 방법은 풍선 카테터 표면에 대하여 방출 장치에 의해 코팅 용액을 측정가능한 양만큼 방출시키기 위한 용량 측정 시스템이 구비된 코팅 장치를 이용하는 것이다.

용량 측정 시스템으로는 코팅 용액의 양을 측정할 수 있거나 방출된 코팅 용액의 양을 측정 또는 표시할 수 있는 장치이면 어느 것이든 무방하다. 가장 간단한 용량 측정 시스템은 개멋(gamuts), 눈금달린 피펫, 눈금달린 뷰렛, 눈금달린 용기, 눈금달린 캐비티 뿐만 아니라 펌프, 밸브, 시린지 또는 기타 피스톤형 용기로서 측정된 양의 코팅 용액을 제공, 전달 또는 방출시킬 수 있는 것이다. 따라서 용량 측정 시스템은 특정한 양의 코팅 용액을 제공 또는 방출하거나 코팅 용액의 방출된 양을 측정 및/또는 표시하는 역할을 할 뿐이다. 그러므로 용량 측정 시스템은 방출 장치로부터 풍선 카테터 표면에 전달된 코팅 용액의 양과 이 약물의 양을 각각 측정하는 역할을 한다.

코팅 용액은 1종 이상의 전달제, 시트레이트 에스테르, 조영제, 폴리머, 다당류, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 오일, 지방, 왁스, 지방산, 지방산 에스테르, 하이드로젤, 염, 용매, 약학적으로 허용가능한 어쥬번트 또는 전술한 물질들의 혼합물과 함께 1종 이상의 약학적 활성 물질을 함유한다. 코팅 용액에 포함될 수 있는 성분들을 명세서에 이하에 상세히 기재하였다.

코팅 장치의 가장 중요한 요소는 그러나, 방출 장치로서 노즐, 복수개의 노즐, 실(thread), 실로 이루어진 메쉬, 직물 조각, 가죽끈, 스폰지, 볼, 시린지, 바늘, 커뉼라 또는 모세관일 수 있다. 방출 장치의 일 구체예에 따라 기본적으로 측정가능한 또는 소정의, 그러나 알려진 양의 물질을 전달하는 것에 기초한 몇몇 변형가능한 코팅 방법이 결과되며 소정량의 물질 농도 또는 양으로 코팅하여, 적은 편차로서 재생산가능한 코팅을 제공하는 것이 가능하게 되었는데, 이는, 종래의 침지법이나 스프레이법으로는 달성할 수 없었던 것이다.

본 발명에 따른 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따른 장치는 방출 장치 뿐만 아니라 볼(ball)을 사용함으로써 결과된다. 이에 대응하는 방법은 본 발명에서 롤 법이라고 명명되며 대응하는 장치는 코팅 용액을 볼에 연결해주는 리드를 구비한다. 조절을 위해, 바람직하게는 광학적 컨트롤을 위해, 볼을 풍선 카테터의 표면에 접촉시킨다. 밸브를 통해 또는 볼에 미치는 풍선 표면의 압력으로 인해, 코팅 용액은 캐비티 또는 용량 측정 시스템 밖으로 흘러 나와서 볼로 흘러 들어간다. 볼은 풍선 카테터 표면을 둥글게 감싸기 때문에 풍선 카테터 표면을 밀쳐내며, 여기서 볼에 첨가된 코팅 용액은 볼로부터 풍선 카테터의 표면으로 전달된다.

이러한 장치 및 이 롤 법을 이용함으로써 풍선 카테터를 완전히 또는 단지 부분적으으로 수축 또는 팽창된 상태로 코팅시킬 수 있다. 예컨대, 풍선 카테터를 넓혀진 폴드 부분에서 팽창 또는 부분 팽창된 상태로 특수하게 드라이브 오프 할 수 있으며, 여기서 코팅은 수축 후 온사이드 폴드 (즉, 폴딩 업)에 잔류하기 때문에, 폴드의 특이적인 코팅을 달성하는 것이 가능하다. 볼이 풍선을 손상시키는 것을 회피하기 위하여, 풍선의 재질은 바람직하게는 생고무 또는 폴리머와 같은 고무상 재질인 것이 좋다.

기타 바람직한 코팅 방법을 이하에 상세히 설명한다.

본 발명은 특히 약물 방출 코팅이 구비된 코팅된 풍선 카테터에 관한 것이다.

풍선 카테터로는 통상적인 풍선 카테터, 분지상(bifurcation) 풍선 및 폴드 풍선 또는 특수 풍선을 사용할 수 있다.

풍선 카테터라는 용어는 일반적으로 팽창에 의해 스텐트를 위치시키는 역학을 하는 팽창성 풍선 카테터를 가리킨다. 또한, 이 용어는 자기-팽창성 스텐트에 적합한 스텐트 플레이스먼트를 위한 비팽창성 카테터를 가리키기도 하며 스텐트의 조기 팽창을 회피하기 위해 스텐트 상에서 제거 가능한 래퍼를 구비한다.

그러나, 자기-팽창성 스텐트용의 비팽창성 풍선 카테터에서와 같이 래퍼가 구비된 팽창성 및 재수축성 풍선 카테터는, 풍선 카테터 상의 코팅이 조기에 제거되는 것을 방지하기 위해 일반적으로 스텐트 없이 사용되다.

분지상 풍선은 체관, 특히 혈관의 분지를 치료하기 위한 풍선 카테터를 가리킨다. 이러한 풍선은 2개의 암(arm)을 가지거나 또는 두개의 결합 또는 분리된 풍선으로 이루어져 도관 분지 또는 도관 분지의 바로 근방에서 하나 또는 두개의 스텐트를 각각 위치시킴으로써 도관 분지를 동시에 또는 연속적으로 치료하는데 이용된다.

폴드 풍선이란 예컨대 EP 1189553 B1, EP 0519063 B1, WO 03/059430 A1 및 WO 94/23787 A1에 설명된 바와 같이, 풍선 팽창시 적어도 부분적으로 벌어지는, 풍선의 수축 상태에서 "폴드"를 갖는 풍선을 가리킨다.

특수한 풍선이라 함은 포어, 특히 마이크로포어를 가짐으로 해서 가압시 또는 팽창시 이 포어를 통해 액체나 용액이 통과할 수 있는 풍선을 가리킨다. 이러한 마이크로포어를 갖는 풍선은 EP 383 429 A에 개시되어 있다. 또한, 특수한 풍선이라는 용어는 WO 02/043796에 설명된 마이크로니들을 갖는 풍선 또는 WO 03/026718 A1에 설명된 바와 같은 담체 물질 존재 또는 부재 하에 활성 약물을 임베딩하기 위한 마이크로 로 (micro raw) 또는 나노 로 (nano raw) 표면을 갖는 풍선 카테터를 가리킨다.

풍선 또는 풍선 카테터라는 용어는 기본적으로 확장가능하고 재압축가능할 뿐만 아니라 대개 카테터와 함께 사용되는, 일시적으로 팽창가능한 모든 의료 장치를 가리킨다.

본 발명에 따른 코팅된 풍선은 스텐트 없이 또는 주름잡힌 (crimped) 스텐트와 함께 사용될 수 있다. 이들의 용도는 협착성 체관의 일차 치료에 국한되는 것이 아니라 재협착증의 발생 (예컨대 스텐트-재협착) 및 재발성 재폐색증을 성공적으로 치료하는데도 유용하다.

풍선 카테터는 널리 사용되는 재료, 특히, 하기에 설명되는 바와 같은 폴리머, 더욱 구체적으로는 예컨대 PA12와 같은 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 폴리에테르 등으로 이루어질 수 있다.

스텐트 역시 마찬가지로 예를 들어 의료용 스테인레스 스틸, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브덴, 금, 니티놀(Nitinol), 마그네슘, 철, 전술한 금속의 합금 및 폴리머 재료, 예를 들어 키토산, 헤파란, 폴리히드록시부티레이트 (PHB), 폴리글리세라이드, 폴리락티드 및 전술한 재료들의 코폴리머와 같이 널리 사용되는 재료로 만들어질 수 있다.

본 발명에 따른 코팅된 풍선 카테터는 바람직하게는 스텐트 부착 없이 사용되는 것이 좋으나, 주름진 스텐트와 함께 사용하는 것도 가능하다. 코팅된 풍선과 별도로 주름잡힌 스텐트가 사용될 경우 스텐트에는 아무것도 코팅되지 않거나 (bare) 또는 풍선 카테터의 코팅과는 다른 코팅 및 다른 활성 물질을 가질 경우 마찬가지로 코팅되리 수 있다.

코팅이라는 용어는 풍선 카테터 표면의 코팅 뿐만 아니라 풍선 재료 상, 사이 또는 내부의 폴드, 캐비티, 포어, 마이크로니들 또는 기타 충전가능한 공간을 코팅하는 것 역시도 포함한다.

코팅은 한단계 또는 그 이상의 단계로 적용되며 하나 이상의 층을 가지며, 한가지 물질 또는 여러가지 활성 물질들의 조성물로 이루어지고 1종 이상의 활성 물질을 포함한다. 활성 물질로는 각각 또는 여러 활성 물질의 조합을 사용할 수 있으며 예를 들어 항염제, 세포성장억제제(cytostatic), 세포독성제 (cytotoxic), 항증식제(antiproliferative agent), 항방추미세관제(anti-microtubuli agent), 항도관신생제(anti-angiogenic agent), 재협착방지제(anti-retenotic agent), 항진균제(antifungicide), 항신생도관제(antineoplastic agent), 항이주제(antimigrative agent), 혈전방지제(athrombogenic agent) 또는 항혈전제(antithrombogenic agent) 물질이 적합하다.

추가적인 항염, 시스토스태틱제, 항증식제, 항방추미세관제, 항도관신생제, 재협착방지제, 항진균제, 항신생도관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제로는 다음에 열거하는 것을 사용하는 것이 바람직하다: 도관확장제, 시롤리무스 (라파마이신), 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 두나이마이신, 아스코마이신, 바필로마이신, 에리쓰로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아트로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에토포시드, 테니포시드, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 4-히드록시시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 멜팔란, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 벤다무스틴, 다카르바진, 부설판, 프로카르바진, 트레오설판, 테모조로미드, 티오테파, 다우노루비신, 독소루비신, 아클루비신, 에피루비신, 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디히드로겐포스페이트, 클라드리빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 히드록시카르바미드, 밀테포신, 펜토스타틴, 알데스류킨, 트레티노인, 아스파라기나제, 페가스파라가제, 아나스트로졸, 엑제메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 아드리아마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파라틴, 8-a-에르골린, 디메틸에르골린, 아그로클라빈, 1-알릴리수리드, 1-알릴테르구리드, 브로메르구리드, 브로모크립틴, (에르고타만-3',6',18-트리온, 2-브로모-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-, (5'알파)-), 엘리모클라빈, 에르고크리스틴 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(페닐메틸)-, (5'-알파)-), 에르고크리스티닌, 에르고코르닌(에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2',5'-비스(1-메틸에틸)-, (5'-알파)-), 에르고코르니닌, 에르고크립틴(에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-, (5'알파)- (9CI)), 에르고크립티닌, 에르고메트린, 에르고노빈(에르고바신, INN: 에르고메트린, (8베타(S))-9,10-디데히드로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 에르고신, 에르고시닌, 에르고트메트리닌, 에르고타민 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-메틸-5'-(페닐메틸)-, (5'-알파)- (9CI)), 에르고타미닌, 에르고발린 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-메틸-5'-(1-메틸에틸)-, (5'알파)-), 레르고트릴, 리수리드 (CAS-No.: 18016-80-3,3-(9,10-디데히드로-6-메틸에르골린-8알파-일)-1,1-디에틸 카르바미드), 리세르골, 리세르그산 (D-리세르그산), 리세르그산 아미드 (LSA, D-lysergic acid amide), 리세르그산디에틸아미드 (LSD, D-lysergic acid diethylamide, INN: 리세르그아미드, (8베타)-9,10-디데히드로-N,N-디에틸-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 이소리세르그산(D-isolysergic acid), 이소리세르그산 아미드 (D-isolysergic acid amide), 이소리세르그산 디에틸아미드 (D-isolysergic acid diethylamide), 메술레르긴, 메테르골린, 메테르긴 (INN: 메틸에르고메트린, (8베타(S))-9,10-디데히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 메틸에르고메트린, 메티세르기드(INN: 메티세르기드, (8베타)-9,10-디데히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-1,6-디메틸-에르골린-8-카르복사미드), 페르골리드 ((8베타)-8-((메틸티오)메틸)-6-프로필-에르골린), 프로테르구리드 및 테르구리드, 셀레콕시프, 탈리도미드, 파수딜

, 사이클로스포린, smc 증식 억제제-2w, 에포틸론 A 및 B, 미토잔트론, 아자티오프린, 미코페놀아트모페틸, c-myc-안티센스, b-myc-안티센스, 베툴린산, 캄토테신, PI-88 (황산화 올리고당), 멜라노사이트-자극 호르몬 (a-MSH), 활성화 단백질 C, IL1-β억제제, 티모신 α-1, 푸마르산 및 그의 에스테르, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로톡신, 베툴린, 포도필산 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인터페론 α-2b, 라노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카르바진, 바실리크시맙, 다클리주맙, 셀렉틴 (시토카인 안타고니스트) CETP 억제제, 카드헤린, 시토키닌 억제제, COX-2 억제제, NFkB, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 캄토테신, 플루로블라스틴, 근육 세포 증식을 억제하는 모노클로날 항체, bFGF 안타고니스트, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코폴렉틴, 콜히친, NO 공여체, 예컨대 펜타에리스리톨 테트라니트레이트 및 신드노에이민, S-니트로소유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라니라스트, 카메바카우린 및 암 치료에 사용되는 다른 테르페노이드류, 베라파밀, 티로신 키나아제 억제제 (티로포스틴), 사이클로스포린 A, 파클리탁셀 및 6-α-히드록시-파클리탁셀과 같은 이의 유도체, 바카틴, 탁소티어, 카본 서브옥사이드의 합성적으로 제조된 마크로시클릭 올리고머 (MCS) 및 이의 유도체 및 천연 공급원으로부터 얻어진 이의 유도체, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 답손, o-카르바모일페녹시아세트산, 리도카인, 케토프로펜, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀴닌 포스페이트, 페리실라민, 툼스타틴, 아바스틴, D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸, 아우라노핀, 소듐 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테린, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도카놀, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에신, 엘립티신, D-24851 (Calbiochem), 콜세미드, 시토칼라신 A-E, 인다노신, 노코다졸, S 100 단백질, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 길항제, 아젤라스틴, 구아니딜 사이클라제 자극제, 메탈 프로테이나제-1 및 2-의 조직 억제제, 유리 핵산, 바이러스 전달제에 통합된 유리 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제s, IGF-1, 항생제 군 중의 활성 물질, 예컨대 세파드록실, 세파졸린, 세파클로, 세포탁심, 토브라마이신, 겐타마이신, 페니실린, 예컨대 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로니다졸, 항혈전제, 예컨대 아르가트로반, 아스피린, 압시시맙, 합성 항트롬빈, 비발리루딘, 모우마딘, 에녹사파린, 탈황 및 N-재아세틸화 헤파린, 조직 플라스미노겐 활성화제, GpIIb/IIIa 혈소판 막 수용체, 인자 X_a 억제제 항체, 인터류킨 억제제, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 2-메틸티아졸리딘-2,4-이카르복실산의 나트륨염, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와르파린, 우로키나제, 도관확장제, 예컨대 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루시드, PDGF 안타고니스트, 예컨대 트리아졸로피리미딘 및 세라민, ACE 억제제, 예컨대 캡토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로트사실린, 발피프로스트, 인터페놀, α, β 및 γ, 히스타민 안타고니스트, 세로토닌 차단제, 세포자멸사 억제제, 세포자멸사 조절제, 예컨대, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 비타민B1, B2, B6 및 B12, 엽산, 트라니라스트, 몰시도민, 녹차 폴리페놀, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 보스웰산 및 이의 유도체, 레플루노미드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 에토포시드, 디클로자실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 뮤타마이신, 프로카인아미드, D24851, SC-58125, 레티노산, 퀴니딘, 디소피라미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소탈롤, 아미도론, 천연 및 합성적으로 제조된 스테로이드, 예컨대 비로필린 A, 이노토디올, 마퀴로시드 A, 갈락티노시드, 만조닌, 스트레블로시드, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 비스테로이드계 물질 (NSAIDS), 예컨대 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 메닐부타존 및 다른 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어, 간시클로비어 및 지도부딘, 항진균제, 예컨대 클로트리마졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀, 항원생동물제, 예컨대, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 또한 천연 테르페노이드류, 예컨대 히포카에스쿨린, 바리이토게놀-C21-안젤레이트, 14-데히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-디히드록시아그로스티타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시시클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모시드, 브루세아놀 A, B 및 C, 브루세안티노시드C, 야단지오시드 N 및 P, 이소데옥시엘레판토핀, 토멘픈토핀 A 및 B, 코로나린 A, B, C 및 D, 우르솔산, 힙타트산 A, 제오린, 이소-이리도게르마날, 메이텐폴리올, 에푸산틴 A, 엑시사닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데히드로-6-α-세네시오일옥시카파린, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스포콜레틴, 탁사마린 A 및 B, 레게닐롤, 트립토리드, 또한 시마린, 아포시마린, 아리스톨치산, 아노프테린, 히드록시아노프테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베린, 첼리부린 클로라이드, 시크톡신, 시노코쿨린, 봄브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 커르커민, 디히드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-베타-히드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 진크골, 진크골산, 헬레날린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카르핀, 이노토디올, 글리코시드 1a, 포도필로톡신, 저스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로마놀, 이소부티릴말로토크로마놀, 마퀴로시드 A, 마르칸틴 A, 메이탄신, 리코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 릴리오데닌, 옥소우신수닌, 아리스토락탐-AII, 비스파테르놀리딘, 페리플로코시드 A, 갈라키노시드, 우르솔산, 데옥시프소로스퍼민, 사이코루빈, 리신 A, 생귀나린, 만우 밀산(manwu wheat acid), 메틸소프비폴린, 스파텔리아크로멘, 스티조필린, 만소닌, 스트레블로사이드, 아카게린, 디히드로우삼바렌신, 히드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 베르베린, 리리오데닌, 옥소우신수닌, 다프노레틴, 라리시레시놀, 메톡시라리시레시놀, 시린가세리놀, 움벨리페론, 아프로모손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B, 및 함황 아미노산, 예컨대 시스테인 및 이의 염, 수화물, 용매화물 에난티오머, 라세메이트, 에난티오머 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 대사산물 및 상기 활성 물질들의 혼합물.

기본적으로 활성 물질의 여하한 조합을 사용할 수 있으나, 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체, 탁산, 도세탁셀과 라파마이신 및 라파마이신 유도체, 예컨대 바이올리무스 A9, 피메크롤리무스, 에버롤리무스, 조타롤리무스, 타크롤리무스, 파수딜 및 에포틸론이 바람직하며 특히 바람직한 것은 파클리탁셀과 라파마이신이다.

파클리탁셀은 상표명 Taxol

로 알려져 있으며 그의 화학명은 [2aR-[2a,4,4a,6,9 (R*,S*),11,12,12a,12b]]-(벤조일아미노)-히드록시벤졸프로피온산-6,12b-비스-(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a-3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-도데카히드로-4,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카 [3,4] 벤즈[1,2-b] 옥셋-9-일-에스테르이다.

라파마이신 역시 라파문 또는 국제일반명 (INN: International Nonproprietary Name)으로는 시롤리무스로 알려져 있으며 IUPAC 명칭은 [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카-히드로-5,19-디히드록시-3-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸에티닐]-14,16-디메톡시-4,10,12,18 -테트라메틸-8-(2-프로페닐)-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]-옥사아자시클로-트리코센-1,7,20,21(4H,23H)-테트론-모노하이드레이트이다.

전구약물이라 함은 생리적 조건 하에서 활성 화합물로 변하는, 약학적 활성 화합물의 예비 단계의 화합물을 가리킨다.

활성 물질 또는 활성 물질들의 조합은 바람직하게는 전달제 수단에 의해 또는 그 자신의 전달 매개자로서, 단기간용 임플랜트의 제한된 노출 시간 동안 충분한 농도로 표적 부위에 도달하는 것이 좋다.

앞서 설명한 바와 같이, 종래 기술에 따른 실시 상태의 주요한 문제점은 최대 1분간의 팽창시간에 그리고 가능하게는 특정한 포즈(멈춤:pause) 후 수차례의 반복, 바람직하게는 최대 45초, 특히 바람직하게는 최대 30초 동안 충분량의 약물을 협착성 또는 재협착성 또는 혈전성 체관부로 운반하여 체관부의 재협착 또는 재폐색이 스텐트 삽입 없이 팽창시에도 방해된다는데 있다. 노출 시간이 길수록, 즉 팽창시, 심장발작의 위험이 증가하기 때문에, 약물(들)을 도관벽 내로 운반하는데 남겨진 시간은 단기간에 불과하다. 또한, 스텐트 없는 "생물학적 스텐팅"에서는 일시적으로 적어도 약간의 혈류를 확보하기 위해서는 풍선 카테터의 반복적인 팽창 및 재압축이 중요한데 이는 풍선 카테터의 최초 팽창시 이미 활성 물질의 대부분이 방출되기 때문에, 그리고 추가의 확장은 도관벽으로 약물의 상당량 전달하는데 더 이상 기여하지 못하기 때문이다.

따라서, 비교적 단기간에 비교적 많은 양으로 약물을 조절적인 방식으로 도관벽 상에 및/또는 도관벽 내부로 전달해주는 특수한 코팅이 요구된다.

전달 매개체 ( Transport mediators )

약물 전달양을 증가시키기 위해 소위 전달 매개체 또는 전달 가속화제가 사용되는데 이들은 그 자체로 활성 물질일 수 있다.

특히 흥미로운 것은 전달 매개체로서 활성 물질의 도관벽에 대한 흡수를 용이화시켜 당해 활성 물질이나 활성 물질들의 조합물을 조절적인 방식으로 짧은 노출 시간 동안에 전달시킬 수 있고 계획적인 투여량을 세포막을 통해 세포질 내로 전달할 수 있게 해주는, 저분자량의 화학적 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 구체예들이다.

여기서 전달 가속화제는 담체로서 기능할 수도 있다. 몇가지의 옵션이 가능하다: 활성 물질과 담체 간의 결합이 이미 존재하고 세포 내부로 유입된 후 절단되거나, 또는 세포막을 통한 통과시에 막 외부에서 형성된 다음 그 후 다시 절단되거나, 또는 담체와 활성 물질이 하나의 엔터티를 형성하여 세포질 내에서도 존재하나, 활성 물질의 효능을 부정적으로 편향시키지는 않는 것이 그것이다.

이러한 특성은 세포막의 지질 이중층과 직접 상호작용하는 물질, 세포막 상의 수용체와 직접 상호작용하거나 담체 또는 채널 (이온 펌프)로서 막전달 단백질을 통해 세포질에 유입되는 물질에 의해 발현되는데, 여기서 이러한 물질은 막전위를 변화시킴으로 해서 세포막의 투과성을 변화시킨다. 따라서, 활성 물질을 세포 내로 흡수시키는 것이 용이하게 가속화되는 것이다.

우선, 막을 통해 세포 내로 확산하는 물질의 능력은 그 물질의 크기에 직결된다. 분자 크기가 작을수록 큰 분자보다 더 쉽게 막을 통과한다. 수소다리 결합 수를 더 적게 형성하는 분자들은 보다 바르게 통과하여 수소 다리를 형성한다. 분자의 극성 역시도 중요한 인자이다. 이러한 인자들을 고려하여 몇가지 합성, 반합성 및 천연 물질을 사용하여 세포막의 투과성을 변화시킴으로써 활성 물질의 유입을 최적화시킬 수 있다.

이러한 유용한 화합물들의 예로는 브래드키닌과 같은 키닌, 칼리딘, 히스타민 및 L-아르기닌으로부터 도관확장성 NO를 방출하는 NOS-신타아제와 같은 내인성 물질을 포함하는 도관확장제를 들 수 있다. 은행나무 추출물과 같은 식물 기원, DMSO, 잔톤, 플라보노이드, 테르페노이드, 식물 및 동물성 염료, 식품용 색소. 펜타에리쓰리틸테트라니트레이트(PETN)과 같은 NO-방출 물질, 조영제 및 조영제 유사체 역시도 이 카테고리에 속한다.

따라서, 1종 이상의 활성 물질의 세포 내로의 전달을 지지하기 위한 가능성이 다음과 같이 두가지 있으며 이들 가능성은 서로 조합될 수 있다:

1. 전달 가속화제 또는 매개체는 의료 장치 사용과 함께 노출 시간에 의한 제약 하에 세포내로의 약물의 즉각적 전달을 일으킨다.

2. 의료 장치 제거 후 전달 가속화제 각 매개체는 활성 물질 및 가능하게는 부착-지지 담체 (또는 용기)와 조합하여 세포벽에 부착된다. 따라서 활성 물질의 세포 내부로의 확산이 지연되고 투여량이 조절된다.

전달 매개체, 활성 물질 특히 활성 물질들의 조합 뿐 아니라 가능한 매트릭스를 의료 장치 상에 부착적으로/또는 공유적으로, 부분적으로 떠는 전체적인 커버링으로 적용시킬 수 있다:

1. 전달 매개체와 활성 물질이 부착적으로 및/또는 의료 장치 상에 공유적으로 부착되거나 부착적 또는 공유적으로 매트릭스에 적용된다.

2. 전달 매개체와 활성 물질이 공유적으로 연결되어 의료 장치 상에 부착적으로 부착되거나 또는 매트릭스에 부착적으로 또는 의료용 장치 상에 공유적으로 적용된다.

3. 전달 매개체와 활성 물질이 공유적으로 결합되어 의료 장치 또는 매트릭스 상에 공유적으로 결합되어 공유적으로 부착되거나 또는 의료 장치 상에 공유적으로 적용된다.

많은 경우 전술한 물질들의 효과는 전달 특성에만 국한되는 것은 아니며, 추가의 긍정적인 이로운 효과도 나타낸다. 예를 들어, 세포 자체에 의해 생산된 NO는 도관확장 특성을 가질 뿐 아니라 항증식 특성도 갖는다. 따라서, 모든 NO 공여체가 항증식성이면서 동시에 도관확장제 기능을 한다.

다른 항증식, 세포독성제 및 세포성장억제제, 항염제 및 항혈전제와의 조합을 이용하여 어쥬번트 효능을 보강할 수 있다.

일산화탄소도 산화질소와 유사하다. 본 발명의 일 구체예에서는 CO 또는 NO 또는 CO와 NO의 혼합물이 복수개의 마이크로포어 또는 나노포어를 통해 풍선 카테터의 내부로부터 방출되어, 팽창 동안 카테터 풍선 상의 코팅이 풍선 표면으로부터 분리되는 것을 지지해줄 뿐만 아니라 풍선 표면의 코팅 내에 위치하는 활성 물질이 도관확장제로서 도관벽 내로 흡수되는 것을 도와준다. 풍선 표면상에는 체관의 재폐색 또는 재협착을 방해 또는 반작용하는 1종 이상의 활성 물질을 함유하는 폴리머 코팅이 있는 것이 좋다.

본 발명의 또 다른 구체예는 풍선 카테터 상에 코팅을 사용하며, 가능하게는 필요에 따라 CO나 NO 또는 CO와 NO를 착물 형태로 또는 화학적으로 결합된 형태로 함유하는 코팅을 크림프되지 않은 스텐트 상에서 사용한다. 모든 구체예에서, NO 뿐만 아니라 CO와 NO의 조합이 존재하는데 이들 두가지 물질이 어떻게 존재하는지 여부는 관계없다.

CO는 착화합물 바람직하게는 형태로 제공되며, 예를 들어, 헤모글로빈, 헤모글로빈 유도체, 헤모글로빈 유사체와의 착화합물, 또는 카보닐 메탈레이트 형태로 금속 및 금속 이온과 착화합물로서 제공되는 것이 좋다. 예를 들어, NO는 헤모글로빈, 헤모글로빈 유도체, 헤모글로빈 유사체와의 착화합물로서, 니트로사민으로서 화학적 결합으로 또는 -N₂O₂ ^- 관능기 형태로 화학적 결합으로서 제공될 수 있으며 예를 들어 [Fe(H₂O)₅NO]²⁺와 같은 금속 및 금속 이온과 착화합물로서 또는 기타 니트록사이드 형태로 제공될 수 있다.

헤모글로빈 유도체는 화학적 변형을 통해 헤모글로빈으로부터 생산되는 분자이다. 헤모글로빈 유사체는 산소 착화합물화 (즉 산소 전달 시스템으로서 작용) 또는 일산화탄소와의 관계에서 헤모글로빈 특성을 나타내고 천연 헤모글로빈과 생리적 호환성을 나타내는 물질이다. 이들 중 헤모글로빈 유사체의 예시적인 물질로는 예를 들어 몇몇 지렁이로부터 분리되어 산소 전달 시스템은 물론 과플루오로카본 에멀젼으로서 합성 산소 담체로서 기능할 수 있는 분자랑 적혈구를 들 수 있다.

특히 바람직한 구체예는 예컨대 돼지로부터 헤모글로빈을 분리하여 이를 글리옥살, 글리콜알데히드, 글루타르산 디알데히드와 같은 디알데히드와 가교시킴으로써 얻어질 수 있는 헤모글로빈 콜로이드를 이용하는 것이다. 이러한 헤모글로빈 유도체와 이들의 합성법은 WO 02/00229 A 및 WO 02/00230 A에 설명되어 있다. 이들 문헌에는 특히 WO 02/00230A의 14-16 페이지와 구체예 1 및 2, 그리고 7-16 페이지의 설명과 구체예 1-13을 특히 참조할 수 있다. 이러한 헤모글로빈 유도체는 CO 및/또는 NO가 풍부하게 만들수 있으며 풍선 카테터 또는 스텐트 표면에 위치시킬 수 있다. 이러한 적용은 생물안정성 또는 생물분해성 폴리머 상에서 또는 그와 함께 실시할 수 있다.

나아가, CO, NO, N₂O, N₂O₂ 또는 N₂O₃ 가스는 오일에 용해되리 수 있거나 또는 리포좀 포뮬레이션에 흡수되거나 또는 분산제나 에멀젼 형태로 투여될 수 있다. 코팅 재료로 적합한 그리고 NO 및/또는 CO를 흡수하는데 적합한 이러한 오일의 예를 이하에 상세히 설명한다.

착화합물 형태, 화학적 결합 및/또는 내장형(embedded)으로 CO 및/또는 NO를 함유하는 이들 물질들은 풍선 카테터 또는 스텐트 (사용가능한 경우) 표면 상에 위치하는 생물안정성 또는 생물분해성 폴리머 매트릭스 상에 적용되거나 또는, 이드르 물질로 풍선 카테터 또는 스텐트를 코팅하거나 또는 이들 물질로 미세구조 또는 폴드를 충전시킨다. 앞서 설명한 바와 같이, "풍선 카테터 표면의 코팅"이라는 표현은 풍선 표면 또는 풍선 물질 내부에 있을 수 있는 가능한 폴드 마이크로 또는 나노 구조, 마이크로 또는 나노 니들 또는 기타 함요부 또는 캐비티를 충전하는 것도 포괄한다.

본 발명에 따른 다른 구체예는 CO 또는 NO를 합성하는 효소 또는 이들 효소의 활성화제, 세포내로 유입시 이들 효소를 코딩하며 이들 효소의 발현을 증대시키는 뉴클레오티드 서열, 예컨대 DNA 및 RNA 및/또는 CO 또는 NO를 분해시키는 효소의 억제제를 사용한다.

바람직한 또 다른 구체예는 NO-합성 효소가 위치하게될 표면에 스텐트를 갖거나 갖지 않는 풍선 카테터이다. 이 효소는 생체안정성 또는 생체분해성, 합성, 반합성 또는 생물 폴리머 중에 임의로 내장되거나 또는 폴리머 물질 상에 적용되거나 또는 폴리머층 등에 의해 코팅되리 수 있다.

바람직하게는 이 NO-합성 효소는 NO 신타아제 (synthase)인 것이 좋다. NO 신타아제 (NOS), 예를 들어 상피세포의 NO 신타아제 (NOS III)는 예를들어 아미노산 L-아르기닌으로부터 산화질소를 생산할 수 있다.

따라서 또 다른 바람직한 구체예에서, NO 신타아제가 적절한 아미노산, 특히 아르기닌과 함께 임플란트 상에 제공된다.

대응하는 NO 합성 효소의 활성화제를 임플란트에 제공하는 것도 바람직하다. 활성화제는 예를 들어 스타틴이나 글루타메이트일 수 있다. 특히 바람직한 구체예는 1종 이상의 NO-합성효소, 특히 NO 신타아제를 임플란트 상에 함유하는 것이다. 이 1종 이상의 NO-합성효소를 폴리머 매트릭스에 내장시키고 특히 폴리머 매트릭사 상에 특히 공유적으로 고정시켜 효소 안정성을 증대시켜서 효소 분해를 어렵게 만들어준다. 이와 동시에 폴리머 매트릭스의 하부, 내부 및 폴리머 매트릭스 상에 위치할 수 있는, 예컨대 L-아르기닌과 같은 기질을 제공한다. 나아가, 임플란트 표면에 산화질소 생산을 위한 완전한 공장이 위치하도록 예컨대 스타틴 또는 글루타메이트와 같은 효소 활성화제를 제공하는 것이 바람직하다. 스타틴의 예로는: 아토바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 로스바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴을 들 수 있다.

NO의 분해 또는 불활성화를 억제해주는 물질들을 일시적 단기간용 임플랜트 표면으로부터 개별적으로 또는 동시에 방출시킬 수 있다. 이들 물질 중 특히 수퍼옥사이드 음이온 (O₂ ^-)의 분해 또는 불활성화를 돕거나 수퍼옥사이드 음이온의 형성을 억제하는 물질들이 거론될 수 있으며 예컨대, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및 글루타치온 퍼옥시다제와 같은 효소 뿐만 아니라 수퍼옥사이드 디스뮤타제 또는 글루타치온 퍼옥시다제의 활성화제 및 NADPH 옥시다제의 억제제가 그 예이다.

바람직하게는, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 (SOD), 글루타치온 퍼옥시다제 (GSH-Px), 카탈라제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성화제, 글루타치온 퍼옥시다제의 활성화제 및/또는 NADPH 옥시다제의 억제제를 NO, NO-함유 화합물 또는 NO-합성 효소와 조합하여 사용하는 것이 좋다. 특히 바람직한 것은 NO 신타아제, 아르기닌, 스타틴, 글루타메이트 및 수퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성화제 또는 글루타치온 퍼옥시다제의 활성화제를 함유하는 코팅을 갖는 임플란트이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 유전적 접근법을 통해, 세포, 특히 상피세포 및 평활근 세포 (SMC)의 NO 또는 CO 항상성에 영향을 미칠 수 있는, 주름잡힌 스텐트를 갖거나 갖지 않는 풍선 카테터와 같은 일시적인 단기간용 임플란트에 관한 것이다. 따라서 NI-합성효소, 예컨대 NO 신타아제, 예를 들어 NOS III 또는 CO-합성효소, 예컨대 헴 옥시게나제, CO 신타아제 (UPG III S: 우로포르피리노겐 IIi 신타아제), 2,4-디옥시게나제, 예컨대 1H-3-히드록시-4-옥소퀴날딘-2,4-디옥시게나제 (QDO 및 MeQDO) 또는 Aci-환원 옥시다제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 유전자로, 도관 내벽을 코팅하여 바람직하게는 상피 세포 및 평활근 세포와 같은 세포 내로 전달시킨다.

이러한 유전자 전달은 도관 손상이 일어났거나 일어날 우려가 있는 장소에서 실시간으로 현장에서 (in situ) CO 및/또는 NO가 국소적으로 생산된다는 장점을 제공한다. DNA 또는 RNA, 바람직하게는, DNA 형태의 유전자 물질을 바이러스 (예컨대 아데노바이러스 또는 배큘로바이러스)를 통해서 또는 리포좀 복합체로서 세포내로 전달할 수 있다. 예컨대 NOS III이나 또는 헴 옥시게나제 (HO)를 코딩하는 유전자를 pAH 9 벡터에 혼입시켜 친지성 막과 함께 융합할 수 있는 지질 베지클로서 제공함으로써 세포 내로 전달시킬 수 있다. 세포 내에서 엔도좀은 리포플렉스를 핵으로 전달시킨다. 유도될 수 있는 DNA는 세포의 DNA 내로 통합되지 않고, 독립적으로 소위 에피좀 플라스미드 DNA로서 핵 내에서 활성을 유지한다. 프로모터로서 어레인지된 플라스미드 DNA의 절편이 효소, 예컨대 NOS III 또는 헴 옥시게나제의 합성을 개시하며 이어서 NO 또는 CO가 생성되게 된다.

이러한 유전자 물질은 일시적인 단기간용 임플란트 표면에 제공되어 팽창시 풍선 카테터와 접촉하게 되며 각각의 세포들은 이 유전자 물질을 흡수하여 효소 생산이 개시된다. 따라서 생산된 효소의 대응하는 기질이 풍선 카테터 또는 스텐트 표면 상에 위치할 경우 특히 유리하다. 기질은 예컨대 빌리베르딘 또는 L-아르기닌일 수 있다. 또한, NO 또는 CO의 분해를 억제하는 풍선 카테터나 스텐트의 표면에 부가적인 물질이 존재할 수도 있다. 이러한 물질의 예로는 상술한 수퍼옥사이드 디스뮤타제 활성화제, 글루타치온 퍼옥시다제의 활성화제, NADPH 옥시다제의 억제제 또는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및/또는 글루타치온 퍼옥시다제 자체를 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 일시적인 단기간용 임플란트에 의해서도 제어가능한 CO의 형성 및/또는 방출 활성화가 바람직하다. 전술한 바와 같이, 풍선 카테터는 그 중심에 원소 CO 및 NO를 함유할 수 있으며 또는 CO는 코팅, 특히 생물분해성 또는 생물안정성 폴리머 코팅 존재하 또는 부재 하에 그의 표면에 착화합물 또는 화학적 결합 형태로 존재할 수 있다.

CO는 기체, 액체 또는 고체로서 제공될 수 있다. 액체 또는 고체가 바람직하다. 특히, CO를 지속적으로 방출할 수 있는 형태로 CO를 사용한다. CO의 이러한 지속 방출 형태로는 특히 1종 이상의 폴리머 매트릭스, 리포좀 포뮬레이션, CO 전구체, 마이크로-포뮬레이션, 나노-포뮬레이션, 탄소 코팅 또는 CO 착화합물을 들 수 있다.

CO를 내장 또는 저장하기 위해, 예컨대 헤파린, 키토산 또는 그의 유도체와 같은 바이오폴리머, 또는 예컨대 폴리설폰, 폴리아크릴레이트 등과 같은 합성 또는 반합성 폴리머 등의 폴리머 매트릭스를 사용하는 것을 고려할 수 있다.

리포좀 포뮬레이션은 미셀-빌딩 시스템을 의미하며, 여기서 CO가 미셀 내에 저장되어 이 형태로 의료용 임플란트 상에 적용되게 된다.

CO 전구체는 CO를 방출, 또는 생산할 수 있는 화학적 화합물을 가리킨다. CO 전구체는 그의 분해시 CO로 분해되거나 CO를 방출하거나 또는 이들 기질의 전환 동안에 CO를 생산하는 효소의 기질이 되는 화학적 화합물이다. 특히 바람직한 CO 소스는 CO 착화합물로서, 예컨대 루테늄 및 철을 들 수 있고 CO를 방출할 수 있는 것이다.

CO와 관련하여 마이크로 포뮬레이션 또는 나노 포뮬레이션이라 함은 CO를 함유하는 마이크로 입자 및 나노 입자를 가리킨다.

본 발명에 따라 1종 이상의 전술한 CO 함유 포뮬레이션으로 일시적인 의료용 단기간 임플란트 (스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터)를 코팅한다.

본 발명의 이 코팅 방법에서 스텐트가 있거나 없고, 그 표면의 적어도 일부가 CO 및/또는 1종 이상의 전술한 CO 함유 포뮬레이션으로 코팅된 풍선 카테터가 제공된다. 이 코팅을 위해, CO를 고체로서 사용할 수 있으며 이 경우 기체를 고화시키기 위한 대응하는 냉각법을 이용할 수 있다. 그러나, CO를 액체나 기체로서 사용하는 것도 가능하다. 예컨대, CO를 액체 또는 기체로서 마이크로 캡슐 또는 나노 캡슐에 혼입시키거나 리포좀 포뮬레이션에 내장시킨다. 이들 마이크로캡슐 또는 나노 캡슐은 용해 후 CO를 방출할 수 있다. 리포좀 포뮬레이션은 점진적으로 분해되면서 CO를 방출시킨다. 또한, CO가 혼입되어 있는 분말 형태가 바람직하다.

또한 본 발명에 따른 일시적인 단기간용 임플란트는 NO와 CO를 동시에 방출시키거나 NO와 CO의 방출 또는 생산을 증진시키는 것이 바람직하다. 나아가, NO 및/또는 CO 이외에 또는 NO와 CO 화합물 대신, 신경전달 활성화제 또는 자극 구아닐릴 사이클라제 (sGC)가 스텐트가 있거나 없는 카테터 풍선으로부터 방출되는 것이 좋다. Fe 이온, Zn 이온 및 Ca 이온은 구아닐릴 사이클라제 활성에 있어서 중요하며 일시적인 단기간 임플란트를 통해 제공되어야 한다. 따라서 일시적인 의료용 단기간 임플란트는 만일 이들이 1종 이상의 구아닐릴 사이클라제 활성화제, 예컨대 철 이온, 아연 이온, 칼슘 이온, CO 및/또는 NO를 방출할 경우, 바람직한 구체예이다.

표면에 헴 옥시게나지 (HO: heme oxygenase) 또는 기타 CO-빌딩 효소를 포함하는 풍선 카테터도 있다. HO2는 헴 옥시게나제의 비유도성 형태를 HO1은 유도성 형태를 가리킨다.

또한 헴 옥시게나제, 특히 HO1은 헴(heme)과 같은 적절한 기질과 함께 제공되는 것이 좋다. 기질 대신 또는 기질과 함께 헴 옥시게나제의 활성화제 역시도 코팅 내부, 코팅 하부 및/또는 코팅 상에 존재할 수 있다. 적절한 기질은 헴, 빌리베르딘 또는 빌리루빈이며 활성화제로는 예컨대 포르볼 에스테르 또는 라파마이신을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 NO 및/또는 CO를 파클리탁셀 또는 라파마이신과 조합한 예이다.

전술한 모든 물질/약물은 생물분해성 또는 생물안정성인 합성, 반합성 또는 생물학적 폴리머의 폴리머 매트릭스 내에 상기 매트릭스를 코팅하는 형태로 또는 상기 매트릭스 상에 적용되는 방식으로 포함되는 것이 바람직하다. 이러한 매트릭스용으로 적합한 폴리머는 이하에 설명하는 바와 같다.

본 발명에 따른 일시적인 단기간용 임플란트는 풍선 카테터의 내부 또는 바람직하게는 풍선 카테터 및 가능하게는 스텐트의 표면 상에 (폴리머 매트릭스가 있거나 없음) 1종 이상의 활성 물질, 특히 항염제, 세포성장억제제, 세포독성제, 항증식제, 항방추미세관제, 항도관신생제, 재협착방지제,항진균제, 항신생조직제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제를 함유하며, 다음 물질들 중 1종 이상을 함유한다;

a) CO, NO, CO와 NO의 혼합물

b) NO 신타아제, NO-합성 효소

c) L-아르기닌

d) 스타틴(류)

e) 글루타메이트

f) NO 신타아제의 활성화제, NO-합성 효소의 활성화제

g) 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및/또는 수퍼옥사이드 디스뮤타제의

활성화제

h) 글루타치온 퍼옥시다제 및/또는 글루타치온 퍼옥시다제의

활성화제

i) NADPH 옥시다제의 억제제

j) NO 신타아제를 코딩하는 DNA 또는 RNA

k) 헴 옥시게나제, CO-합성 효소

l) 헴 옥시게나제를 코딩하는 DNA 또는 RNA

m) 라파마이신

n) 파클리탁셀

o) 헴

p) 빌리베르딘

q) 포르볼 에스테르

바람직한 조합은 다음과 같다:

a + g, a + h, a + I, a + d, a + e, a + f, a + m, a + q, a + n,

b + d, b + e, b + d + e, b + f, b + f + g, b + f + h, b + f + i, b + c + d, b + c + e,

d + j, e + j,

k + m, k + n, k + q, k + b, l + m, l + n, l + q, k + o, l + o

본 발명에 따른 일시적인 단기간용 의료용 임플란트, 특히 스텐트는 재협착, 특히 스텐트의 재협착을 예방하는데 이용된다.

일시적인 단기간용 임플란트는 특히 벽 전단응력의 증가, 특히 백혈구 부착 및 이주의 부수적인 스트레치-유도형 증가에 기인하는 도관 질환을 치료 및 예방하는데 적합하다. 이러한 과정은 도관 분지에서 자주 일어난다. 본 발명에 따른 도관 임플란트는 벽 전단응력을 증가시킬 수 있고 평활근 세포 (SMC), 도관 상피 세포를 강화 또는 활성화시킬 수 있기 때문에, 혈류 중에 존재하는 백혈구의 혈구누출 및 혈소판 부착의 생리적 측정값을 감소 또는 저하시켜준다. 이것은 염증 반응을 방지하며 예컨대 만성 염증성 장질환, 특히 크론씨병 및 죽상동맥경화증, 협착 또는 재협착을 방지시킨다.

전술한 바와 같이 이들은 대부분 막투과 전달을 직접 또는 간접적으로 용이하게 해 주는 저분자 화합물이다. 예컨대, 국소용 의약의 경우 담체 물질로서 디메틸 술폭사이드 (DMSO)가 오래 전부터 알려져 있다. 연고, 팅쳐, 젤 등에 이 물질을 사용하는 것은 피부, 또는 일반적으로 세포막에서 활성 물질의 흡수를 용이하게 해주는 전달 매개체로서의 이들의 특징에 기인한다. 또한, DMSO는 저농도에서 진통 및 소염 작용을 나타내는데, 이는 부가적인 장점이다.

상피 세포는 L-아르기닌으로부터 도관벽에 대해 도관확장 효과를 갖는 내인적으로 방출된 시그날 분자로서 NO 신타아제의 활성화를 통해 산화질소 (NO)를 생산한다. 따라서 NO를 신속하고 특이적으로 방출시키거나, 그의 생체이용성을 증가시키는 화합물들은 전달 매개체와 동등하게 사용가능하다. NO는 도관확장성을 가질 뿐만 아니라 항증식 및 항산화 작용도 갖기 때문에, 특히 재협착에 있어서 부가적인 억제 효과를 갖는다. 여기서, 니트로기를 4개 함유하는 펜타에리쓰리틸테트라니트레이트 (PETN), 니트로프루사이드, 니트로글리세린, 히드랄라진, 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN), 4-[5-아미노-3-(4-피리딜)-1-피라졸릴]-1-메틸 피페리딘, 벤조디푸록산, 벤조트리푸록산, S-니트로소-N-아세틸-페리실아민 (SNAP), 아스피린-NO 공여체 에스테르, 3-모르폴리노시드논이민 (SIN-1), 8-브로모-cGMP (8-BrcGMP), 8-(4-클로로페닐티오)-cGMP (pCPT-cGMP), a,b-메틸렌 ATP, S-니트로소글루타치온 (GSNO), 모노에탄올아민-니코티네이트, 페녹시알킬아민, 이들의 유도체, 대사산물 및 유사체를 들 수 있다. 그 밖의 적합한 화합물로는 예컨대 다음 화합물들:

소듐 (Z)-1-(N,N-디에틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트 (DEA-NO):

소듐 1-(N,N-디에틸아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

(Z)-1-{N-메틸-N-[6-(N-메틸암모니오헥실)아미노]}디아젠-1-이움-1,2-디올레이트 (NOC-9):

디소듐- 1-[(2-카르복실레이토)피롤리딘-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

O²-비닐 1-(피롤리돈-1-일)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

소듐1-[4-(5-d디메틸아미노-1-나프탈렌술포닐)피페라진-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

O²-(소듐1-(이소프로필아미노)디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

소듐-1-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

소듐-1-[4-(페닐피페라진-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

소듐-1-[4-(에톡시카보닐피페라진-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

(Z)-1-{N-메틸-N-[6-(N-메틸암모니오헥실)아미노]}디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

소듐-1-(피롤리딘-1-일]디아젠-1-이움-1,2-디올레이트:

1-히드록시-2-옥소-3-(3-아미노프로필)-3-이소프로필-1-트리아젠 (NOC-5):

1-히드록시-2-옥소-3-(N-메틸-3-아미노프로필)-3-메틸-1-트리아젠 (NOC-7):

및 생체적합성 폴리머 상의 NO-방출 화합물의 공유결합용, 또는 다당류 디아제늄디올레이트 헤파린을 들 수 있다:

특히 방출될 니트로기를 4개 갖는 NO 방출 화합물은 NO의 신속한 이용성을 증대시키거나 또는 필요한 경우에는 이용성을 감소시켜주는 활성 물질, 매트릭스 또는 기타 저분자 화합물에 대한 공유 결합에 있어서 특히 적합하다. 예컨대 전술한 디아제늄디올레이트 헤파린은 생리적 조건 (pH 7.4, 37℃)에서 반감기가 8.4분이다.

예컨대, 분자 디자이너들은 관용성과 효율 증대를 위해 NO를 비스테로이드계 항류마티즘제에 결합시킨다. University of Jena에서도 고체형 NO 화합물이 사용되었다. 이들 중 몇몇은 반감기가 매우 짧다. 주사 후 이들은 2초 이내에 NO를 방출시킨다. 이러한 활성 물질은 뇌 도관경련수축의 연축억제, 스텐트 코팅 및 풍선 카테터와 같은 단기간 임플란트에 이상적인 방식으로 사용되는데 유용하다.

전술한 물질들 이외에 적절한 전달 매개체로 다음을 들 수 있다:카르보크로멘-HCl, 신나리진, 디히드랄라진 술페이트, 디피리다몰, 에토필린, 이소소르비드 디니트레이트 (Lactosever), 니코틴산, 프로파놀롤, 니페디핀, 펜톡시필린, 프레닐아민 락테이트, 톨라졸린-HCl, 아세틸콜린, 포스파티딜콜린, 인슐린 글라진, 겐티아카울레인 및 겐티아콜치아닌, 티에노[3,2-c]피리딘 및 유도체, 벤조티아디아진, 예컨대 히드로크로로티아지드, 유잔톤, 가르시논 E, 겐티신, 유잔틴산, 이소겐티신, 겐티세인, 만기페린 및 호모만기페린, 2-피롤리돈, 시트레이트 예컨대 아세틸트리부틸 및 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 및 트리에틸 시트레이트, 벤조산 벤질에스테르, 프탈레이트 예컨대 디부틸 및 트리에틸 프탈레이트, 지방산 에스테르 예컨대 미리스테이트 및 팔미테이트, 트리아세틴, 안토시아닌 예컨대 펠라고니딘, 시아니딘, 델피딘, 파에오니딘, 페투니딘, 말비딘, 카테킨, 예컨대 이들의 유도체 및 대사산물.

막투과 전달 매개체와 활성 물질과의조합은 서로 다른 구체예에서 실현될 수 있다:

1. 전달 매개체와 활성 물질이 동일한 경우

2. 전달 매개체와 활성 물질이 동일하지는 않으나, 그 작용상 서로 지지해주는 경우,

3.전달 매개체는 첨가된 활성 물질의 효과에 아무런 영향을 미치지 않고 오로지 전달용 비히클 역할만 하는 경우.

특히 시트레이트와 시트레이트 에스테르가 코팅, 또는 코팅의 용해에 우수한 성분이다. 시트레이트와 시트레이트 에스테르는 조직으로 방출된 코팅을 부착하는데 좋고 1종 이상의 활성 물질을 조직과 세포 내로 흡수시키는 것을 도와준다. 시트레이트는 다음구조를 갖는다:

식 중,

R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬기 중에서 선택되는데 이들은 선형, 분지형, 포화 또는 불포화된 것일 수 있고 1종 이상의 관능성 부분으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

관능성기로는 다음의 부분을 들 수 있다.:

-H, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OC₃H₇, -O-시클로-C₃H₅, -OCH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -OC₄H₉, -SH, -SCH₃, -SC₂H₅, -NO₂, -F, -Cl, -Br, -I, -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇, -CO-시클로-C₃H₅, -COCH(CH₃)₂, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -COOC₃H₇, -COO-시클로-C₃H₅, -COOCH(CH₃)₂, -OOC-CH₃, -OOC-C₂H₅, -OOC-C₃H₇, -OOC-시클로-C₃H₅, -OOC-CH(CH₃)₂, -CONH₂, -CONHCH₃, -CONHC₂H₅, -CONHC₃H₇, -CONH-시클로-C₃H₅, -CONH[CH(CH₃)₂], -CON(CH₃)₂, -CON(C₂H₅)₂, -CON(C₃H₇)₂, -CON(시클로-C₃H₅)₂, -CON[CH(CH₃)₂]₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₂H₅, -NHCOC₃H₇, -NHCO-시클로-C₃H₅, -NHCO-CH(CH₃)₂, -NHCO-OCH₃, -NHCO-OC₂H₅, -NHCO-OC₃H₇, -NHCO-O-시클로-C₃H₅, -NHCO-OCH(CH₃)₂, -NHCO-OC(CH₃)₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NHC₃H₇, -NH-시클로-C₃H₅, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂, -N(시클로-C₃H₅)₂, -N[CH(CH₃)₂]₂, -SO₂CH₃, -SO₂C₂H₅, -SO₃H, -SO₃CH₃, -SO₃C₂H₅, -OCF₃, -OC₂F₅, -NH-CO-NH₂, -NH-C(=NH)-NH₂, -O-CO-NH₂, -O-CO-NHCH₃, -O-CO-N(CH₃)₂, -O-CO-N(C₂H₅)₂, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CF₃, -CH₂-CH₂Cl, -CH₂-CH₂Br, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, -C₇H₁₅, -C₈H₁₇, -시클로-C₃H₅, -시클로-C₄H₇, -시클로-C₅H₉, -시클로-C₆H₁₁, -Ph, -CH₂-Ph, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C₂H₄-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)₂, -C=CH, -C=C-CH₃, -CH₂-C=CH.

바람직한 것은 전술한 알킬기, 치환된 알킬기 및 특히 시트르산의 디에스테르와 트리에스테르가 좋다.

조영제 ( Contrast media )

사용하는데 바람직한 또 다른 물질은 조영제 및/또는 조영제 유사체이다. 조영제와 조영제 유사체는 또한 폴리머 화합물이 아니므로, 부분적으로 전달 매개체 역할을 할 수도 있다. 또한, 이들은 임상적 권한은 갖지 않으며, 대부분 생리적으로, 그러나 중요하지는 않으나, 이 경우 폴리머 담체 시스템과 물질은 회피되어야 한다.

조영제 및/또는 조영제 유사체는 부가적으로 바륨, 요오드, 망간, 철, 란탄, 세륨, 프라세오디뮴, 네오디뮴, 사마리움, 유로피움, 가돌리늄, 테르븀, 디스프로슘, 홀뮴, 에르븀, 툴륨, 이테르븀 및/또는 바람직하게는 결합 및/또는 착화합물 형태의 철로서 루테슘을 함유한다.

원칙적으로, 조영제는 여러가지 상이한 조영방법과는 구별된다. 한편으로는, x선 시험에 사용되는 조영제(x선 조영제) 또는 자기공명 단층촬영술에 사용되는 조영제도 (MR 조영제)도 있다.

x선 조영제의 경우 주변 구조에 대해 x선 침투 흡수력을 증가시키는 것 (소위 포지티브 조영제) 또는 침투하는 x선을 방해받지 않고 투과시키는 것 (소위 네가티브 조영제)가 있다.

바람직한 x선 조영제는 관절을 조영하고 (관절조영술) CT(컴퓨터 단층촬영술)에 사용되는 것들이다. 컴퓨터 단층촬영술은 x선에 의해 인체의 단면 영상을 만들어내는 것이다.

비록 본 발명에 따라 x선 역시 검출을 위한 조영법에 사용되지만 이 x선 조사는 유해하기 때문에 바람직하지는 않다. 침투 조사선이 이온화 조사가 아닌 것이 바람직하다.

조영법으로는 x선 영상, 컴퓨터 단층촬영술(CT), 핵스핀 단층촬영술, 자기공명 단층촬영술(MRT), 및 초음파 등이 사용되며, 여기서 핵스핀 단층촬영술과 자기 공명 단층촬영술(MRT)가 바람직하다.

따라서, 침투하는 조사선에 의해 여기되는 능력이 있음으로 해서 조영법에 의해 생체내에서 의료 장치 검출을 가능케 하는 물질로는 컴퓨터 단층촬영술(CT), 핵 스핀 단층촬영술, 자기 공명 단층촬영술(MRR) 또는 초음파에 사용되는 조영제가 바람직하다. MRT에 사용되는 조영제는 차별화시키고자 하는 구조의 자기 양태에 변화를 주는 작용 메카니즘에 기초하여 선택한다.

또한, 도관을 조영하는데(도관조영술 또는 정맥조영술), 그리고 컴퓨터 단층촬영술(CT)에 사용되는 요오드 함유 조영제가 바람직하다.

요오드 함유 조영제로는 다음 화합물들을 예시할 수 있다:

또 다른 예로는 Jod-Lipiodol

, 요오드화된 올레움 파파베리스, 양귀비씨 오일을 들 수 있다. 상표명 Gastrografin

및 Gastrolux

로 시판되는, 요오드화 조영제의 모(母) 물질인 아미도트리조에이트도 나트륨 및 메글루민염 형태로 시판되고 있다.

가돌리늄 함유 또는 초상자성 산화철 입자 및 페리마그네틱 또는 페로마그네틱 산화철 입자, 예컨대 나노입자들도 바라직하다.

바람직한 조영제의 또 다른 부류는 상자성 조영제로서 이들은 대부분 란타나이드를 함유한다.

전자쌍을 이루지 않는 전자들을 갖는 상자성 물질의 예로 가돌리늄 (Gd^{3 +})을 들 수 있는데, 이것은 7개의 쌍을 이루지 않은 전자를 갖는다. 이 그룹에는 또한 유로퓸(Eu^{2 +}, Eu^{3 +}), 디스프로슘(Dy^{3 +}) 및 홀뮴 (Ho^{3 +})이 포함된다. 이들 란타나이드들은 예컨대 헤모글로빈, 클로로필, 폴리아자사, 폴리카르복실산 및 특히 EDTA, DTPA, DMSA, DMPS 및 DOTA를 킬레이터로서 사용함으로써 킬레이트 형태로도 이용할 수 있다.

가돌리늄을 함유하는 조영제의 예로는 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 다음을 들 수 있다

본 발명에 따라 사용될 수 있는 또 다른 상자성 물질로는 소위 전이금속의 이온, 예컨대 구리(Cu^{2 +}), 니켈(Ni^{2 +}), 크롬(Cr^{2 +}, Cr^{3 +}), 망간(Mn^{2 +}, Mn^{3 +}) 및 철(Fe^{2 +}, Fe³⁺)을 들 수 있다. 이들 이온들은 킬레이트 형태로도 사용가능하다.

투과성 광선 조사에 의해 여기되는 능력으로 인해 이들 중 적어도 한가지를 이용하여 조영법에 의해 베이직 신체 내부 또는 베이직 신체의 표면을 조영함으로써 생체내 베이직 신체 검색이 가능하다.

바람직한 일 구체에에서 수축 형태의 풍선 카테터 내부에 조영제 및/또는 조영제 유사체를 충전시킨다. 조영제는 바람직하게는 용액으로서 존재하는 것이 좋다. 조영제 또는 조영제 유사체의 활성 물질에 대한 담체 또는 매트릭스로서의 특성 이외에, 이들 코팅들은 부가적으로 풍선 카테터가 조영법으로 검출가능하다는, 즉 보인다는 부가적인 장점을 갖는다. 풍선의 팽창은 이것을 조영제 용액으로 더 충전시킴으로써 풍선을 팽창시켜 수행한다.

이 구체예의 한가지 장점은 조영제 또는 조영제 유사체를 어느 때든 재사용할 수 있고 이들이 체내로 침투하지 않음으로 해서 유해한 부작용을 일으키지 않는다는 것이다.

조영제 유사체 조영제 유사 화합물이란 조영제의 특성, 즉 외솨 시술시 사용되는 조영법에 의해 관찰 가능한 특성을 갖는 물질을 가리킨다.

이러한 물질을 이용한 PCTA의 가시화는 조영제를 전신 투여하는 것을 피할 수 있기 때문에 장점으로 간주된다. 이것은 부가적인 착색제나 그 자체로 전달 매개체일 수 있다.

예를 들어, 이러한 조영제 또는 조영제 유사체는 1종 이상의 활성 물질, 특히 파클리탁셀이나 라파마이신을 흡수시키는데 이용될 수 있다. 풍선 카테터 (스텐트를 갖거나 갖지 않음) 또는 풍선 카테터의 폴드를 이러한 조성물로 코팅시킬 수 있다. 또한, 이러한 액상 용액은 바람직하게는 가압 하에 다수의 마이크로 및/또는 나노 포어를 통해 풍선 카테터 내부로부터 빠져나올 수 있기 때문에 풍선 카테터 상에 위치하는 코팅의 분리를 지지해준다. 단기간 팽창 도중 활성 물질이 충분한 양으로 그 도관 부분에 제공됨으로 해서, 풍선 카테터의 코팅이 분리되고 일정하게 도관벽에 압력을 미쳐서 세폴로부터 분해 흡수된다는 장점이 있다.

다른 한편, 조영제와 활성 물질, 특히 파클리탁셀과 라파마이신 시스템은 마이크로 로 표면에 적용되거나 마이크로 캐비티 내부로 적용되기에 특히 적합하여 이 때 이러한 코팅은 일반적으로 배리어층으로 덮여야 하는데 이러한 배리어층은 파열되거나 찢어지기 전까지, 조영제와 활성 물질의 혼합물을 조기 부식 또는 조기 용해로부터 보호해준다.

조영제와 활성 물질의 이러한 혼합물을 조기 방출로부터 보호하기 위해 이 혼합물을 구조적 패턴 또는 마이크로-니들 또는 기타 충전가능한 캐비티가 구비된 풍선 카테터의 표면이나 폴드 풍선의 폴드 내부 또는 하부에 적용한 다음 배리어층으로 코팅시킨다. 배리어층으로는 WO 2004/052420 A2 또는 EP 1150622 A1에 설명된 바와 같이 폴리머층을 사용할 수 있다.

이러한 배리어층은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파젠, 폴리오르토에스테르, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 폴리올레핀, 비닐클로라이드 폴리머, 불소함유 폴리머, 테플론, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세탈, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아세탈, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리실리콘 및 이들 폴리머의 코폴리머와 혼합물로 이루어질 수 있다.

풍선 카테터 상의 코팅을 보호하기 위한 또 다른 방법은 팽창가능한 풍선 카테터를 사용하고 여기에 자기-팽창성 스텐트의 이식에 사용되는 것과 같은 래퍼를 제공하는 것이다. 이러한 래퍼는 풍선 코팅이 조기에 분리되는 것을 방지하며 풍선이 팽창하게될 협착 도관부에 위치되기 전까지는 제거되지 않도록 해준다.

폴리머 매트릭스

1종 이상의 화합물이 내장될 매트릭스용 비폴리머 물질에 더해 공지의 폴리머 물질을 사용할 수 있다. 매트릭스 생체적합성 물질로 사용될 수 있기 위한 최소한의 요구조건은 코팅되지 않은 임플란트에 비해 임플란트의 특성과 용도에 부정적인 영향을 미치지 않아야 한다는 것이다. 매트릭스는 또한 본 발명에서 담체, 담체 시스템, 폴리머 담체 또는 약물/물질-함유 코팅으로 칭하기도 한다.

단기간용 임플란트의 코팅을 위해, 바람직하게는 다음의 생체적합성 생물분해성 및/또는 생물안정서어 폴리머를 사용할 수 있다:

생물학적으로 안정하고 오직 생물학적으로 느리게만 분해가능한 폴리머로는 다음을 언급할 수 있다: 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카르보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로게나이드, 폴리비닐리덴할로게나이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아로메이트, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸키토산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 셀루로스, 레이온, 레이온트리아세테이트, 셀룰로스니트레이트, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스부티레이트, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 코폴리머, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 실리콘 프리폴리머, 실리콘, 예컨대 폴리실록산, 폴리비닐할로겐 및 코폴리머, 셀룰로스에테르, 셀룰로스트리아세테이트, 키토산 및 키토산 유도체, 중합가능한 오일, 예컨대 아마씨유 및 코폴리머 및/또는 이들 물질들의 혼합물.

또한, 코팅 단계의 이전 단계에서 의료 장치의 비코팅 표면에 부착적으로 또는 공유적으로 혈액적합성 층을 적용하거나 또는 의료 장치 표면에 가교, 예컨대 글루타르디알데히드를 이용하여 고정시키리 수 있다. 혈액 응고를 활성화시키지 않는 이러한 층은 의료 장치의 표면의 혈액적합성이 증가되고 혈전증 위험이 감소되기 때문에 사용가능하다. 이 코팅 단계는 단기간용 임플란트를 단지 부분적으로만 코팅시키고자 할 때 특히 유용하다. 활성 물질로 코팅되지 않은 부분은 혈액 응고를 활성화시키지 않는 표면을 갖게 되며 항혈전성이 되기 때문에 의료 장치가 혈액에 노출되는 동안 및 노출된 후 높은 안정성을 제공해준다.

바람직한 혈액적합성 층은 다음의 바람직한 물질로부터 생산된다: 천연 기원의 헤파린 및 항혈전 효과에 책임이 있는 오탄당부터 시판되는 평균 분자량이 약 13 kD인 헤파란에 이르기까지 분자량의 상이한 술파테이션 및 아세틸화도를 갖는 레지오선택적으로 생산된, 적혈구의 글리코칼릭스의 헤파란 술페이트 및 이들의 유도체, 올리고당 및 다당류, 올리고당, 다당류, 완전히 탈황산화 및 N-재아세틸화된 헤파린, 탈황선화 및 N-재아세틸화된 헤파린, N-카르복실화 및/또는 부분적으로 N-아세틸화된 키토산, 폴리아크릴산, 폴리에테르케톤, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 물질을 함유하는 조성물.

생물학적으로 분해가능하거나 재흡수가능한 폴리머로는 예컨대, 다음의 것들을 사용할 수 있다: 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드와 폴리글리콜리드와의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부탄산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리무수물, 예컨대 폴리무수 말레산, 폴리히드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 예컨대 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올로부터의 멀티블록 폴리머, 폴리에테르에스테르 멀티블록 폴리머, 예컨대 PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트), 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에스테르아미드, 글리콜화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 연질 폴리우레탄, 백본(backbone)에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄 , 폴리에테르 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 코폴리머, 카라기난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질 기재 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산, 악틴산, 변형 및 비변형 피브린 및 카제인, 카르복시메틸술페이트, 알부민, 히알루론산, 헤파란술페이트, 헤파린, 콘드로이틴술페이트, 덱스트란, β-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜과의 코폴리머, 아라비아검, 구아, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시숙신이미드, 지질 및 리포이드, 가교도가 낮은 중합가능한 오일, 전술한 물질들의 변형 물질 및 코폴리머 및/또는 혼합물.

또한, 스텐트가 있거나 없는 풍선 표면에 항혈전성 또는 불활성 또는 생물적합성 표면을 제공하거나 또는 일반적으로 코팅 및 특히 폴리머 또는 비폴리머 코팅을 제공할 수 있다. 혈액적합성 또는 혈액 친화성을 위해 풍선 카테터 표면에 전술한 올리고당, 다당류 및 특히 일반식 Ia 및 Ib를 갖는 헤파린과 키토산 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 폴리머는 폴리술폰, 실리콘, 키토산, 폴리아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리우레탄, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드와 폴리글리콜리드와의 코폴리머, 폴리히드록시부티르산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥산온, 폴리안하이드라이드, 폴리에스테르, PEG, 히알루론산, 헤파란 술페이트, 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트람 및 β-시클로덱스트린을 들 수 있다.

주름진 스텐트 ( crimped stend )를 갖는 풍선

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 주름진 스텐트를 갖는풍선 카테터이다.

이 구체예에서는 도관 협착증 종류에 따라 4가지 변형체를 선택 및 사용할 수 있다.

변형체 [A]는 주름이 잡혀있고 재흡수불가능한 코팅되지 않은 스텐트를 갖는 풍선 카테터이다.

변형체 [B]에서는 비재흡수성 스텐트에 약물-방출 담체 시스템이 코팅되어 있다.

변형체 [C]는 재흡수가능한 코팅되지 않은 스텐트를 포함하며 변형체 [D]는 재흡수가능한 약물-방출 스텐트를 갖는 풍선 카테터이다.

변형체 [A]:

약물-방출 시스템으로서, 일반적으로 스텐트 상에 약물-방출 코팅을 하는 것이 항상 요망되는 것은 아니며 몇몇 경우에 있어서는 후기 혈전증 문제가 일어날 수 있어 변형체 [A]는 심각하게 폐색된 체강, 예컨대 담도관, 식도, 요로, 췌장, 신관(renal tract), 폐관(pulmonary tract), 기관지, 소장 및 대장, 및 특히 코팅을 갖지 않은 영구 스텐트가 도입된 도관을 뚫린 상태로 유지하는데 이상적인 시스템을 제공해주며, 이 경우에도 필요에 따라 활성 물질을 사용할 수 있다.

변형체 [A]에 따른 풍선 카테터는 순수한 약물층이나 활성 물질을 함유하는 담체로 코팅되며 팽창시 한편으로는 스텐트가 위치되고 다른 한편으로는 적어도 스텐트의 길이 전체를 따라, 바람직하게는 그 너머까지 활성 물질이 적용되며, 이에 따라 병합을 제어할 수 있고 대부분 평활근에서의 스텐트 과성장을 예방할 수 있다. 활성 물질 또는 활성 물질 조성물로서 전술한 활성 물질과 특히 파클리탁셀 및/또는 라파마이신을 사용할 수 있다.

바람직하게는 풍선 카테터를 풍선 코팅이 스텐트 양 말단에 이르도록, 바람직하게는 스텐트 말단 너머 스텐트 총 길이의 10-20% 이상까지 코팅되도록 담체 시스템을 갖거나 갖지 않은 활성 물질로 풍선 카테터를 코팅하는 것이 좋다. 따라서, 풍선 팽창시 활성 물질이 스텐트가 닿지 않는 스텐트 양 말단의 도관부에도 전달되게 되어, 스텐트 스트럿이 팽창되는 사이에 활성 물질이 도관벽 전체에 골고루 전달되게 된다.

이 구체예는 스텐트 표면이 세포, 특히, 스텐트 표면에 직접 접촉되는 평활근 세포를 억제 또는 사멸시키는 활성 물질을 갖지 않는다는 장점이 있다. 이와 대조적으로, 스텐트 스트럿 사이의 함요부에 충분량의 활성 물질을 적용하여 함요부로부터 시작하여 스텐트 내부까지 지속적으로 스텐트의 신속한 과성장이 결과되어 실질적으로 스텐트 내부의 재협착이 관용할만한 정도까지 억제 또는 감소되게 된다.

약물로 코팅된 스텐트는 활성 물질을 오직 그의 표면으로부터만 방출할 뿐 스텐트 스트럿의 함요부나 스텐트 양말단 또는 연장부로부터는 방출하지 않고, 억제 또는 사멸되어서는 안되는 주변 조직으로 활성 물질을 방출하므로, 변형체 [A]에 따라 활성 물질을 활성 물질이 요구되는 부위에 정확히 적용시킬 수 있다. 또한 풍선 카테터가 스텐트 말단을 지나 몇 mm 정도의 원위부와 근위부에 코팅되면 활성 물질에 의한 도관벽의 커버링이 스텐트 말단을 포함하여 몇 mm 더 충분한 양으로 공급되어 도관 내에 병합되는 스텐트의 말단부에도 활성 물질이 공급된다.

따라서 풍선 카테터는 바람직하게는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 물질로 코팅시킨 후 코팅되지 않은 스텐트를 풍선 상에서 주름잡는 것이 좋다.

변형체 [B]는 변형체 [A]에서처럼 비재흡수성 스텐트를 풍선 상에서 주름잡은 다음 스텐트와 풍선을 활성 물질로 코팅함으로써 얻을 수 있다.

"비재흡수성 (non-resorbable)"이라는 용어는 스텐트가 생리적 조건 하에서 전혀 용해되지 않거나 또는 단지 천천히 용해될 뿐인 영구 임플란트임을 의미한다. 이러한 스텐트는 예컨대 스테인레스 스틸, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브덴, 금, 니티놀, 마그네슘, 아연, 철, 이들 금속의 합금 및 세라믹 또는 생물안정성 폴리머로 만들 수 있다.

주름진 스텐트를 갖는 풍선 카테터를 동시에 코팅시키는 경우 풍선 카테터에는 가능한 한 영향을 미치지 않으나, 압축시 주름진 스텐트 스트럿 사이를 습윤시켜 부가적으로 충분한 유량을 제공하는 용매 중의 순수한 활성 물질 용액을 사용하는 것이 바람직하다.

이 구체예는 비교적 대량의 활성 물질을 자연 방출시키는데 적합한데, 이는 이 스텐트 스트럿의 함요부와 스텐트 내부면의 함요부 및 풍선 카테터 표면이 활성 물질의 풀(pool) 역할을 하기 때문이다.

변형체 [A]와의 차이점은 주로 적용가능한 활성 물질의 양에 있는데, 전술한 방법에 따라 상당히 대량의 활성 물질 또는 활성 물질 조성물이 스텐트와 풍선 카테터에 적용될 수 있기 때문이다.

코팅 용액으로는 소수성 활성 물질, 예컨대 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 클로로포름, 에탄올, 아세톤, 메틸 아세테이트 및 헥산 및 이들의 혼합물 중 파클리탁셀 용액, 또는 아세트산 에틸 에스테르, 메탄올/에탄올 혼합물, 에탄올/물 혼합물 또는 에탄올 중 라파마이신을 사용하는 것이 적합하다. 물론 다른 활성 물질도 사용 가능하다.

활성 물질과 함께 용액에 담체를 첨가할 수도 있는데, 그러나 이 풍선 카테터가 주름진 스텐트와 함께 코팅될 경우에는 폴리머 담체는 되도록 사용하지 않는 것이 좋다. 담체 시스템이 사용될 경우 비폴리머 담체, 예컨대 조영제 또는 조영제 유사체와 생물적합성 유기 물질이 적합한데 이들은 코팅 특성을 개선시키고 도관에 활성 물질이 흡수되는 것을 증진시켜준다. 이들의 예로는 아미노산, 슈가, 비타민, 당류, 2-피롤리돈, 아세틸트리부틸 및 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 및 트리에틸 시트레이트, 벤조산 벤질 에스테르, 트리에틸 및 디메틸 프탈레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트 및 팔미테이트, 트리아세틴 등을 들 수 있다. 이들 물질들의 혼합물도 동등하게 적합하다. 예컨대 다당류 카라기난, 레시틴 및 글리세린의 혼합물이 특히 적합하다. 또한 생리적으로 허용가능한 염류 역시도 활성 물질을 내장하기 위한 매트릭스로서 이용될 수 있다.

이 변형체에서도 풍선을 스텐트에 의해 커버되는 표면보다 많이 코팅하는 것이 좋다. 바람직하게는, 스텐트 보다 많이 코팅되는 면적은 스텐트 총 길이의 20% 이하, 더욱 바람직하게는 스텐트 총 길이의 15% 이하, 특히 바람직하게는 스텐트 총 길이의 10% 이하인 것이 좋다.

일반적으로 변형체 [A]와 변형체 [B] 모두에서 코팅은 철처히 하는 것이 유리한데, 즉, 변형체 [A]에 따른 카테터나 변형체 [B]에 따른 스텐트 및 풍선 카테터를 완전히 코팅시키는 것이 유리하다.

변형체 [A]와 [B]는 구배를 이용하여 불규칙 코팅시킴으로써 부가적으로 변형시킬 수 있다, 즉 풍선, 또는 풍선과 스텐트 상, 표면에 활성 물질의 농도 구배가 생성된다. 예컨대, 풍선의 중앙부 또는 풍선 카테터의 한쪽 또는 양쪽 말단, 또는 풍선 카테터의 중앙부와 한쪽 또는 양쪽 말단에는 활성 물질을 더 높은 농도로 적용시킬 수 있다.

또한, 풍선 카테터의 오직 한쪽 위치 또는 부분에만 나머지 표면에 비해 활성 물질을 더 높은 농도로 적용할 수 있다. 예컨대, 스텐트의 말단은 이식 후 초기 단계에서 각별히 신경을 써야 하는 부분인데 이는 이들 임시부위가 더 높은 위험성을 않고 있기 때문이다. 여기서는 어떠한 조합도 가능하다.

변형체 [C] 및 [D]는 두가지 구체예 모두 영구 임플란트가 아니기 때문에 더더욱 중요한 구체예가 될 소지가 있다.

두가지 변형체 모두 생물분해성, 즉 생물재흡수성 스텐트를 사용한다. 생리적 조건 하에서 분해될 수 있는 이러한 스텐트는 수주일부터 1~2년 이내에 환자의 체내에서 완전히 분해될 것이다.

생물분해성 스텐트는 예컨대 마그네슘, 칼슘 또는 아연과 같은 금속 또는 예컨대 폴리히드록시부티레이트, 키토산 또는 콜라겐과 같은 유기 화합물로 이루어진다.

주로 마그네슘으로 만들어진 생물재흡수성 금속 스텐트가 유럽특허 EP 1 419 793 B1에 개시되어 있다. 이 독일 특허문헌은 마그네슘 합금과 아연 합금으로 만들어진 스텐트를 개시하고 있다. 독일 특허출원 DE 198 56 983 A1에는 마그네슘, 칼슘, 티타늄, 지르코늄, 니오븀, 탄탈륨, 아연 또는 규소 또는 이들의 합금 또는 전술한 물질들의 혼합물로 만들어진 생물재흡수성 스텐트가 설명되어 있다. 아연-칼슘 합금으로 만들어진 스텐트의 분명한 예가 개시되어 있다.

또한, 유럽 특허출원 0 966 979 A2에는 성분 A로서 마그네슘, 티타늄, 지르코늄, 니오븀, 탄탈룸, 아연 및/또는 규소 및 성분 B로서 리튬, 칼륨, 칼슘, 망간 및/또는 철로 만들어진 생물재흡수성 스텐트가 설명되어 있다. 티타늄의 중량 백분율이 0.1 내지 1 중량인 아연-티타늄 합금과 아연의 중량 백분율이 21:1인 아연-칼슘 합금으로 만들어진 스텐트의 예가 개시되어 있다.

미국특허 US 6,548,569 B1, US 5,935,506, US 6,623,749 B2, US 6,838,493 B2 및 US 6,867,247 B2에는 유기 화합물 폴리히드록시부티레이트 (PHB) 및 기타 폴리히드록시알카노에이트로 만들어진 생물재흡수성 스텐트가 개시되어 있다.

미국특허 US 6,245,103 B1은 또한 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리(락트산)-폴리에틸렌 옥사이드-코폴리머, 개질 셀룰로오스, 콜라겐, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르 및 폴리아미노산과 기타 스텐트용으로 적합한 생물분해성 재료가 개시되어 있다.

미국특허 US 6,991,647 B2는 또한 추가의 폴리글리콜산, 폴리락티드, 폴리포스페이트 에스테르 및 폴리-ε-카프로락톤과 기타 사용가능한 생물분해성 유기 폴리머를 언급하고 있다.

기본적으로 다음의 물질 또는 다음 물질들의 혼합물로부터 모든 생물분해성 스텐트를 제조할 수 있다:

폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드와 폴리글리콜리드와의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부탄산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리무수물, 예컨대 폴리무수 말레산, 폴리히드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 예컨대 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올로부터의 멀티블록 폴리머, 폴리에테르에스테르 멀티블록 폴리머, 예컨대 PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트), 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에스테르아미드, 글리콜화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 연질 폴리우레탄, 백본(backbone)에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄 , 폴리에테르 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 코폴리머, 카라기난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질 기재 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산, 악틴산, 변형 및 비변형 피브린 및 카제인, 카르복시메틸술페이트, 알부민, 히알루론산, 헤파란술페이트, 헤파린, 콘드로이틴술페이트, 덱스트란, β-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜과의 코폴리머, 아라비아검, 구아, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시숙신이미드, 전술한 물질들의 변형 물질 및 코폴리머 및/또는 혼합물.

변형체 [C]에서는 이러한 금속이나 유기 폴리머로 만들어진 생물재흡수성 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에서 주름처리한다.

풍선 카테터의 코팅은 변형체 [A]에서와 유사한 방식으로 수행한다. 변형체 [C]와 [D]는 스텐트가 그 자체로 수주일 후 예컨대 18개월 이내에 완전히 용해됨으로 해서 만서어 염증을 일으킬 수 있는 이물질을 환자의 체내에 영구적으로 남기지 않는다는 것이다. 코팅된 스텐트를 통해서, 팽창시 충분량의 활성 물질이 적용됨으로 해서 첫번째 위치의 스텐트가 제어된 방식으로 통합되고 통합이 개시된 이후에야 비로소 분리(disintegrating)가 개시되어, 어떠한 단편도 도관 즉 혈류를 통해 씻겨져 나가지 않게 된다.

변형체 [D]에 있어서는 활성 물질 또는 활성 물질의 조합을 순수한 물질층으로서 스텐트 표면에 적용하거나, 또는 예컨대 조영제, 조영제 조성물 또는 조영제 유사체와 같은 비폴리머 매트릭스 중의 스텐트 표면에 내장시키거나 또는 전술한 생물분해성 폴리머들 중 하나로서 스텐트 표면 상에 폴리머 담체 중에 존재하거나/생물분해성 스텐트 재료 자체에 내장시킬 수 있다.

이에 따라, 특히 변형체 [D]에서는 1종 이상의 활성 물질을 생물분해성 스텐트 상에 또는 생물분해성 스텐트 내부로 적용하는데 있어서 다혈증 (plethora) 옵션이 주어진다. 1종 이상의 활성 물질을 생물분해성 물질 내로, 즉 스텐트 자체 내로 내장시키고, 스텐트를 부가적으로 활성 물질 또는 1종 이상의 활성 물질을 함유하는 폴리머 또는 비폴리머 담체로 커버하는 옵션도 있다. 뿐만 아니라, 활성 물질을 함유하는 스텐트 또는 코팅을 생물분해성 배리어층 또는 혈액적합성 층에 제공하여 2-층 시스템 또는 다층 시스템을 구축할 수도 있다.

또한, 활성 물질 조합물도 생각할 수 있는데, 이 경우 활성 물질 조합물을 스텐트 내부로 또는 스텐트 상에 적용하거나, 스텐트 내부에 어떤 활성 물질이 존재할 경우, 그와 다른 활성 물질의 조합물을 생성시키는 것을 들 수 있다.

나아가, 변형체 [B]와 [D]는 스텐트 상에 있는 것과는 다른 활성 물질이 풍선 카테터 상에 있을 경우 활성 물질 조합물을 적용하는 옵션도 제공한다.

풍선 카테터 상에서 바람직하게는 팽창 후 수시간 내지 수일 이내에 효과를 발휘하는 활성 물질을 적용하는 것이 바람직하며, 여기서, 스텐트 상에 또는 생물분해성 스텐트 상에 제2의 활성 물질을, 장기간 효과를 제공하여, 스텐트의 생물분해 기간 동안 방출되도록 하는, 또 다른 농도로 적용 또는 내장시킬 수 있다.

풍선 카테터 상 및 스텐트 상에 세포독성 투여량의 활성 물질이 존재하는 것이 바람직하며/또는 생물분해성 스텐트 중에 같거나 다른 활성 물질의 세포성장억제 투여량이 존재하는 것이 좋다.

특히 바람직한 구체예는 풍선 카테터 상에 파클리탁셀을 세포독성 투여량으로 함유하며 금속 스텐트의 폴리머 코팅 또는 생물재흡수성 스텐트의 생물분해성 코팅 내에 세포성장 억제 농도로 함유한다.

특히 바람직한 또 다른 구체에는 풍선 카테터 상에 세포독성 또는 세포성장 억제 유효량의 파클리탁셀과 생물분해성 스텐트 상 또는 내부에 세포성장 억제 유효량의 라파마이신을 조합시키는 것이다.

상기 마지막 조합은 바람직하게도 고농도 및/또는 세포독성 농도로, 급속히 방출되는 활성 물질과 그보다 낮은 농도 및/또는 세포성장억제 농도로 서서히 방출되는 활성 물질과의 복합 치료법을 가능하게 해준다.

사용된 생물안정성 스텐트 (비재흡수성) 및 생물분해성 스텐트에 혈액적합성 베이스 코팅을 제공하는 것이 바람직하다. 이것은 비재흡수성 스텐트에서 특히 유리한데 이는 이러한 장기간 임플란트가 영구적으로 혈액적합성이어야 하기 때문이다. 이 혈액적합성 코팅은 활성 물질 효과가 사라지고 매트릭스가 분해되어도 장기간 관점에서 혈관의 재폐색을 유발할 수도 있는, 존재하는 외인성 표면에 대한 반응을 일으키지 않게 해준다. 스텐트를 직접 뒤덮는 혈액적합성 층은 바람직하게는 천연 기원의 헤파린이나 합성적으로 제조된 유도체로서 황산화도와 아실화도가 상이하며 항혈전 효과를 부여하는 오탄당 정도의 분자량을 갖는 한편 시판되는 헤파린, 헤파란술페이트 및 이의 유도체, 포스포릴콜린과 반대로 혈액 및 적혈구 표면과의 실질적인 접촉이 일어나는 적혈구 표면의 완전한 항혈전 표면을 나타내는 적혈구 글리코칼릭스(glycocalix)의 올리고당 및 다당류, 올리고당, 다당류, 완전 탈황산화(desulfated) 및 N-재아세틸화된 헤파린, 탈황산화 및 N-아세틸화된 헤파린, N-카르복시메틸화 및/또는 부분적으로 N-아세틸화된 키토산, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이들 물질들의 혼합물을 포함하여 이루어지는 것이 좋다. 이들 혈액적합성 코팅을 갖는 스텐트는 보통의 코팅되지 않은 스텐트를 제공하고 활성 물질 용출 후 및 매트릭스의 분해 및 활성 물질의 영향력이 감소된 후 임플란트 표면을 영구적으로 차폐하는 혈액적합성 층을 바람직하게는 공유적으로 적용함으로써 제조한다.

따라서, 본 발명의 바람직한 일 구체예는 혈액 세포의 글리코칼릭스 성분, 에소쎌리알 세포 또는 중피 세포의 적용에 의해 그 표면이 차폐된 여하한 재료로 된 스텐트에 관한 것이다. 글리코칼릭스는 예컨대 혈액 세포, 에소쎌리알 세포 또는 중피 세포의 외곽층으로서 이것 때문에 이들 세포들은 혈액을 받아들 수 있다 (혈액적합성). 혈액 세포, 에소쎌리알 세포 및/또는 중피 세포의 이러한 최외곽층 (글리코칼릭스)의 구성 성분은 바람직하게는 효소학적으로 세포 표면으로부터 분리되어 세포로부터 분리된 후 스텐트의 코팅 재료로서 사용되는 것이 바람직하다. 이러한 글리코칼릭스 성분으로는 예컨대 올리고당, 다당류 및 당단백질, 당지질 및 프로테오글리칸의 지질 성분 뿐만 아니라 글리코포린, 글리코스핑고지질, 히알루론산, 콘드로이틴술페이트, 더마탄술페이트, 헤파란술페이트 및 케라탄술페이트를 들 수 있다. 이들 물질의 분리 방법 및 코팅 재료로서의 용도는 Hemoteq GmbH의 창립자들인 미카엘 호프만 박사 (Dr. Miahcel Hoffmann)와 롤란드 호레스 박사 (Dipl.-Chem.) 소유의 유럽특허 EP 1 152 778 B1에 구체적으로 설명되어 있다. 공유 결합은 헤모파린의 경우에서와 같다 (실시예란의 실시예 No. 9, 14 참조).

또 다른 바람직한 구체예는 풍선 표면 상에 직접 적용되는, 탈황산화 및 N-재아세틸화 헤파린 및/또는 N-카르복시메틸화 및/또는 부분적으로 N-아세틸화된 키토산의 최하부 코팅을 함유한다. 이들 화합물들과 글리코칼릭스 성분들은 많은 연구를 통해 우수한 혈액적합성 코팅 재료인 것으로 입증된 바 있고 인접한 활성 물질 및/또는 담체 층이 제거되거나 생물학적으로 분해된 뒤에도 스텐트 표면을 혈액-친화성으로 만들어주는 것으로 알려져 있다. 스텐트 표면에 적용될 이러한 특히 바람직한 재료는 독일 Hemoteq AG의 유럽특허 1 501 565 B1에 개시되어 있다. 이 저층의 혈액적합성 층에 1층 이상의 활성 물질 층 및/또는 활성 물질을 함유하거나 함유하지 않는 담체 또는 폴리머 층이 적용된다.

이들 헤파린 유도체 또는 키토산 유도체는 다음 화학식 Ia의 다당류 및 이것과 구조적으로 매우 유사한 다음 화학식 Ib의 다당류이다.

화학식 Ia에 따른 다당류는 분자량이 2kD 내지 400kD, 바람직하게는 5kD 내지 150kD, 더욱 바람직하게는 10kD 내지 100kD인 것이 좋고 특히 바람직한 범위는30kD 내지 80kD이다. 화학식 Ib에 따른 다당류는 분자량이 2kD 내지 15kD, 바람직하게는 4kD 내지 13kD, 더욱 바람직하게는 6kD 내지 12kD, 및 특히 바람직하게는 8kD 내지 11kD인 것이 좋다. 변수 n은 4 내지 1,050의 정수를 나타낸다. 바람직하게는 n은 9 내지 400의 정수, 더욱 바람직하게는 14 내지 260의 정수, 특히 바람직하게는 19 내지 210의 정수를 나타낸다.

화학식 Ia 및 Ib는 이당류를 나타내며, 이는 본 발명에 따른 다당류의 기본 단위로서 간주되며 상기 기본 단위를 서로 n 횟수만큼 연결시켜 다당류를 형성한다. 2개의 슈가 분자를 포함하는 상기 기본 단위는 화학식 Ia 및 Ib가 슈가 분자를 짝수개 갖는 것임을 의도하는 것은 아니다. 물론, 화학식 Ia 및 Ib는 슈가 단위를 홀수개 함유하는 다당류를 포함하는 경우도 있다. 히드록시기는 올리고당 또는 다당류의 말단기로서 존재한다.

Y기 및 Z기는 각각 독립적으로 다음의 화학적 아실기 또는 카르복시알킬기를 나타낸다:

바람직한 아실기는 -COCH₃, -COC₂H₅, -COC₃H₇ 이며, 바람직한 카르복시알킬기는 -CH₂COO ^- , -C₂H₄COO ^- , -C₃H₆COO ^- 이다. 더욱 바람직한 것은 아세틸기와 프로파노일기 및 카르복시메틸기와 카르복시에틸기이다. 특히 바람직한 것은 아세틸기와 카르복시메틸기이다.

또한, Y기는 아실기를, Z기는 카르복시알킬기를 나타내는 것이 바람직하다. Y가 -COCH₃, -CO₂H₅ 또는 -COC₃H₇인 경우, 특히 -COCH₃인 것이 바람직하다. 또한, Z가 카르복시에틸 또는 카르복시메틸기인 것이 바람직하며 카르복시메틸기인 경우가 특히 바람직하다.

화학식 Ia에 의해 나타내지는 이당류 기본 단위는 각각 Y기와 추가로 Z기를 포함한다. 본 발명에 따른 다당류는 두개의 서로 다른 기, 즉 Y기와 Z기를 갖는 것임을 명확히 하고자 한다. 화학식 Ia는 Y기와 Z기가 엄격하게 교대로 이어지는 구조를 가짐으로 해서 이당류 기본 단위가 연결된 다당류만을 포함하는 것이 아니라, 아미노기의 Y기와 Z기가 전적으로 무작위적인 순서로 나타나는 경우도 포함함을 이해하여야 한다. 또한, 화학식 Ia는 Y기와 Z기의 갯수가 서로 다른 다당류도 포함한다. Y기의 갯수 대 X기의 갯수의 비율은 70% : 30%, 바람직하게는 60% : 40%, 특히 45% : 55%이다. 특히 바람직한 것은 실제로 절반의 아미노기 Y 잔기와 아미노기 Z 잔기 절반을 무작위적인 분포로 갖는 Y화학식 Ia의 다당류이다. '실제로 절반의"라는 의미는 정확히 50%이면 가장 적당할 것이지만 455 내지 55%, 특히 48% 내지 52% 도 무방하다는 의미이다.

Y기와 Z기가 각각 다음과 같은 화학식 Ia를 갖는 화합물들이 바람직하다:

Y기와 Z기가 각각 다음과 같은 화학식 Ia를 갖는 화합물들이 특히 바람직하다.

또한 Y기가 다음 중 어느 하나인 화학식 Ib의 화합물들이 바람직하다: -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅ 또는 -COC₃H₇. 더욱 바람직한 기들은 -CHO, -COCH₃, -COC₂H₅ 이며, 특히 -COCH₃ 기가 바람직하다.

화학식 Ib의 화합물은 유리 아미노기를 오직 소량만 함유한다. 닌히드린 반응으로는 유리 아미노기가 더 이상 검출될 수 없다는 사실로 인하여, 이 테스트의 감도에 따라 2% 미만, 모든 -NH-Y기의 바람직하게는 1% 미만 특히 바람직하게는 0.5% 미만은 유리 아미노기로서 존재하는 것으로 결론지어질 수 있다. 즉, 이와 같은 낮은 백분율로 -NH-Y 기가 존재하며 여기서 Y는 수소를 나타낸다.

화학식 Ia 및 Ib의 다당류는 카르복실레이트기와 아미노기를 함유하기 때문에, 화학식 Ia 및 Ib는 대응하는 다당류의 알칼리 금속염 뿐 아니라 알칼리토 금속염도 포괄한다. 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 또는 카그네슘염이나 칼슘염과 같은 알칼리토 금속염이 언급될 수 있다. 또한, 암모니아, 1급, 2급, 3급 및 4급 아민, 피리딘 및 피리딘 유도체와 함께 암모늄 염, 바람직하게는 알킬암모늄 염 및 피리디늄 염으르 형성할 수 있다. 다당류와 함께 염을 형성하는 염기들로는 예컨대 NaOH, KOH, LiOH, CaCO₃, Fe(OH)₃, NH₄OH, 테트라알킬암모늄 히드록사이드 및 유사 화합물과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.

화학식 Ib의 본 발명에 따른 화합물들은 헤파린이나 헤파란술페이트로부터 우선 다당류를 실질적으로 완전히 탈황산화시킨 다음 실질적으로 완전히 N-아실화시킴으로써 제조할 수 있다. "실질적으로 완전히 탈황산화"시킨다는 의미는 탈황산화도가 90%를 상회, 바람직하게는 95%를 상회 및 특히 바람직하게는 98%를 상회한다는 의미이다. 탈황산화도는 유리 아미노기를 검출하는 소위 닌히드린 테스트에 따라 측정한다. 탈황산화는 DMMB(디메틸메틸렌 블루)를 이용한 반응에서 아무런 발색 반응이 얻어지지 않을 때까지 일어난다. 이 발색 테스트는 황산화 다당류를 검출하는데 적합하지만 그 검출 한계는 기술 문헌에 알려져 있지 않다. 탈황산화는 예컨대 용매 혼합물 중 피리디늄 염의 열분해에 의해 수행가능하다. 특히 DMSO, 1,4-디옥산 및 메탄올의 혼합물이 가치 있는 것으로 증명되었다.

헤파린 뿐 아니라 헤파란술페이트를 총 가수분해에 의해 탈황산화시키고 이어서 재아실화시켰다. 이어서 이당류 단위 1개 당 술페이트 기의 갯수 (S/D)를 ¹³C-NMR에 의해 측정하였다. 헤파린과 탈황산화, 재아세틸화된 헤파린 (Ac-헤파린)에 대한 실험 결과를 표 1에 요약하였다.

Ac-헤파린의 경우는 약 0.03 술페이트기 / 이당류 단위 (S/D)의 술페이트 함량이, 헤파린의 경우는 약 2.5 술페이트기 / 이당류 단위의 술페이트 함량이 얻어졌다.

화학식 Ia 및 Ib의 이들 화합물들은 이당류 단위 1개 당 술페이트기 함량이 0.2개 미만, 바람직하게는 0.07개 미만, 더욱 바람직하게는 0.05개 미만, 특히 바람직하게는 0.03개 미만이다.

실제로 완전한 N-아실화라 함은 N-아실화도가 94% 상회, 바람직하게는 97%를 상회, 특히 바람직하게는 98%를 상회함을 가리키는 것이다. 아실화는 유리 아미노기 검출을 위한 닌히드린 반응에서 아무런 발색 반응이 얻어지지 않을 정도로 완전히 수행한다. 아실화제로는 카르복실산 클로라이드, - 브로마이드 또는 - 무수물을 사용하는 것이 바람직하다. 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 부티르산, 염화 아세트산, 염화 프로피온산 또는 염화 부티르산이 본 발명에 따른 화합물을 합성하는데 있어 적절한 예이다. 특히 바람직한 아실화제는 카르복실산 무수물이다.

펩타이드 , 뉴클레오타이드 , 당류

또한, 펩타이드, 단백질, 뉴클레오타이드 및 당류는 활성 물질을 내장할 수 있는 한편, 다른 한편으로는 세포벽에 어떤 친화성을 나타내어 세포벽 상에 전달된 후 생물학적으로 분해될 수 있는 매우 적합한 매트릭스 물질이다.

이러한 화합물의 예로는 키토산, 키틴, 글리코사미노 글리칸, 헤파린, 더마탄 황산염, 헤파란 황산염, 콘드로이틴 황산염 및 히알루론산, 콜라겐, 카라기난, 한천-한천, 캐롭 검, 피브린, 셀룰로오스, 레이온, 50 내지 500개의 아미노산으로 된 펩타이드, 20 내지 300개의 염기로 된 뉴클레오타이드 및 20 내지 400개의 슈가 분자로 된 당류를 들 수 있다. 이러한 담체는 생물학적 조직에 대해 어떤 친화성을 가지며 단기간 팽창 동안에 도관벽 상에 활성 물질을 충분량 전달시킬 수 있다.

바람직한 다당류는 분자량이 20 kD 내지 400 kD, 바람직하게는 5 kD 내지 150 kD, 더욱 바람직하게는 10 kD 내지 100 kD, 특히 바람직하게는 30 kD 내지 80 kD인 것이다. 바람직한 올리고당 및/또는 다당류는 이들이 모노머로서 N-아실글루코사민 또는 N-아실갈락토사민 분자를 대량으로 함유한다는 것이다. 이는 모노머의 40 내지 60%, 바람직하게는 45 내지 55%, 더욱 특히는 48% 내지 52%가 N-아실글루코사민 또는 N-아실갈락토사민이고 실제로 나머지 슈가 단위는 각각 카르복실 잔기를 갖는 것임을 의미한다. 따라서, 대개 올리고당 및/또는 다당류의 95% 이상 바람직하게는 98% 이상은 오직 2개의 슈가 단위 (이중 한개의 슈가 단위는 카르복실기를 갖고 다른 하나는 N-아실기를 갖는다)로 구성된다.

올리고당 및/또는 다당류의 하나의 슈가 단위는 N-아실글루코사민 또는 N-갈락토사민, 바람직하게는 N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민인 것이 좋고 다른 하나는 우론산, 바람직하게는 글루쿠론산 및 이두론산인 것이 좋다.

바람직한 것은 실제로 슈가 글루코사민 또는 갈락토산민으로 구성된 올리고당 및/또는 다당류인 것으로, 슈가 단위의 실질적인 절반은 N-아실기, 바람직하게는 N-아세틸기를 갖는 것이고 글루코사민 단위의 다른 절반은 아미노기를 통해 또는 하나 이상의 메틸렌기를 통해 직접 결합된 카르복실기를 갖는 것이다. 아미노기에 결합된 이들 카르복실산기들은 바람직하게는 카르복시메틸 또는 카르복시에틸기인 것이 좋다. 또한, 올리고당 및/또는 다당류가 바람직하며, 여기서 상기 올리고당 및/또는 다당류의 실질적인 절반, 예컨대, 48% 내지 52%, 바람직하게는 49% 내지 51% 및 더욱 특히 바람직하게는 49.5% 내지 50.0%는 N-아실글루코사민이나 N-아실갈락토사민, 특히 N-아세틸글루코사민이나 N-아세틸갈락토사민으로 구성되고, 실질적으로 나머지 절반은 우론산, 바람직하게는 글루쿠론산 및 이두론산으로 구성된 것이 좋다. 특히 바람직한 것은 2개의 슈가 단위가 실질적으로 교대로 연결된 (교번 연결의 통계 오차에도 불구하고) 올리고당 및/또는 다당류인 경우이다. 불량연결(maljunctions) 비율은 1% 미만, 바람직하게는 0.1% 미만이어야 한다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 용도의 경우, 특히 실질적으로 탈황산화 및 실질적으로 N-아실화된 헤파린 뿐 아니라 부분적으로 N-카르복시알킬화 및 N-아실화 키토산 뿐 아니라 사슬 길이가 줄어든 탈황산화 및 실질적으로 N-아실화된 더만탄술페이트, 콘드로이틴술페이트 및 히알루론산이 특히 적합한 것으로 나타났다. 특히 N-아세틸화 헤파린과 부분적으로 N-카르복시메틸화 및 N-아세틸화된 키토산이 혈액적합성 코팅에 적합하다.

탈황산화도와 아실화도와 관련해서 "실질적으로"라는 용어는 이미 전술한 바와 같이 정의된다. "실질적으로"라는 용어는 통계학적 편차를 고려한다는 의미를 명백히 하고자 사용한 것이다. 슈가 모노머가 실질적으로 교대로 연결된다는 의미는, 원칙적으로, 2개의 동등한 슈가 단위가 서로 결합되지 않음을 의미하나, 이러한 불량 연결이 완전히 배제되는 것은 아니다. 마찬가지로 "실질적으로 절반"이라는 의미는 거의 50%를 의미하지만, 약간의 편차는 허용되는데, 이는, 특히 생합성적으로 생산된 마크로분자의 경우, 가장 적합한 경우는 결코 얻어질 수 없고, 어떤 편차는 항시 고려되어야만 하기 대문인데, 이는 효소가 항상 완벽하게 기능을 수행하지 않고 촉매 작용도 대개는 일정 정도의 에러율을 포함하기 때문이다. 그러나 천연 헤파린의 경우에는, N-아세틸글루코사민과 우론산 모노머가 엄격하게 교대로 배치되어 있다.

예컨대, 카라기난과 포스파티딜콜린 및 글리세린과의 혼합물은 세포벽에 특히 잘 부착되는 것으로 밝혀졌다. 세포외막에 부착되는 활성 물질 또는 활성 물질 조합물에 대한 매트릭스로서 다당류와 막투과성 물질과의 혼합물은 의료 장치가 도관벽과 단기간 접촉시 허용하는 것보다 상당히 더 긴 기간에 걸쳐 세포질 내로 활성 물질을 조절적으로 전달시킬 수 있다.

또한, 직접 혈액과 접촉되도록 의도된 표면의 혈액적합성 코팅의 제조 방법도 개시된다. 상기 방법에서, 천연 및/또는 인공 표면이 제공되고, 전술한 올리고당 및/또는 다당류가 상기 표면 상에 고정된다.

상기 표면 상의 올리고당 및/또는 다당류의 고정은 올리고당 및/또는 다당류의 가교, 소수성 상호작용, 반 데어 발스 힘, 정전기적 상호작용, 수소 결합, 이온 상호작용, 및/또는 표면에의 공유 결합에 의해 수행될 수 있다. 올리고당 및/또는 다당류의 공유 결합이 바람직하며, 개별적인 공유 포인트 결합 (측면-온 결합)이 더욱 바람직하고, 공유 엔드 포인트 결합 (엔드-온 결합)이 특히 바람직하다.

"실질적으로 나머지의 슈가 조립 단위"라는 의미는 슈가 조립 단위의 나머지 60 내지 40% 중 나머지 슈가 조립 단위의 93%, 바람직하게는 96% 및 특히 바람직하게는 98%가 카르복실기를 갖는다는 의미이다.

따라서, 전술한 헤파린 유도체, 키토산 유도체 및/또는 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드로 혈액적합성 코팅된 특히 단기간용 임플란트가 바람직한데, 이에 따라, 노출 시 개선된 혈액적합성 효과가 요구될 수 있고, 예컨대, 활성 물질로 코팅되지 않은 표면이 개선된 생체적합성을 나타낼 경우 활성 물질로 완전히가 아니라 부분적으로 코팅된 단기간 임플란트에서 유리하다. 혈액적합성층은 생체내에서 단기간 임플란트가 체류하는 동안 코팅되지 않은 금속 표면이 부분적으로 또는 완전히 노출될 경우 마찬가지로 유용하다.

이러한 담체 물질의 부착을 증가시키기 위해, 펩타이드, 단백질, 프로뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드 및 당류를 예컨대 글루타르알데히드와 가교시킬 수 있다.

담체 물질로서의 유지류

전달 매개체 및 활성 물질용 담체 매트릭스로서의 전술한 생물안정성 및 생물분해성 폴리머 이외에 생리학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지질, 리포이드 및 왁스들도 사용될 수 있다. WO 03/022265 A1에는 파클리탁셀의 유성(oily) 포뮬레이션도 사용할 수 있다고 설명되어 있다. 그러나, 특히 바람직한 것은 경화가능한, 또는 자기고분자화 가능한 유지류이다.

활성 물질 없이 담체 물질 또는 층으로서, 특히 최상층 (top layers)으로서 사용할 수 있는 이러한 유리쥬 및 왁스로는 다음 화학식을 갖는 물질들이 적합하다:

식 중,

상기 식 중,

R, R', R'', R* 및 R**은 독립적으로 각각 탄소 원자 1 내지 20개의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 탄소 원자 3 내지 20개와 작용기를 갖는 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴기를 나타내며 바람직하게는 다음 기들을 나타낸다:

m, n, p, q, r, s, 및 t는 독립적으로 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 0 내지 10의 정수를 나타낸다.

예컨대 -CO-O-알킬에서 "알킬"이라는 용어는 -CH₂-Ph와 같이, 전술한 R,R' 등에 언급된 알킬기 중 하나인 것이 바람직하다. 전술한 화학식의 화합물들은 그의 염이나 라세메이트 또는 부분입체이성질체 혼합물 형태로서 존재할 수 있고, 순수한 에난티오머나 부분입체이성질체 또는 혼합물로서 또는 올리고머와 코폴리머 또는 블록 코폴리머로서 존재할 수도 있다. 또한, 전술한 물질들은 예컨대 생물안정성 및 생물분해성 폴리머와 같은 다른 물질과의 혼합물로서, 특히 본 명세서에 언급된 오일 및/또는 지방산과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 중합, 특히 자가 중합(auto-polymerization)에 적절한 이러한 혼합물 및 개별적인 물질들이 바람직하다.

중합, 특히 자가 중합에 적절한 물질에는 오일, 지방, 지방산 및 지방산 에스테르가 포함되며 이하에 더욱 상세히 설명한다. 지질의 경우 모노- 또는 폴리-불포화 지방산 및/또는 이들 불포화 지방산의 혼합물이 이의 트리글리세라이드 및/또는 비글리세린 결합 유리 형태로 있는 것이 바람직하다.

바람직하게는 불포화 지방산은 올레산, 에이코사펜타엔산, 팀노돈산, 도코사헥사엔산, 아라키돈산, 리놀레산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산 및 전술한 지방산들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 이들 혼합물들은 특히 순수한 불포화 화합물들의 혼합물을 포함한다.

오일로는 아마씨유, 헴프씨유, 옥수수유, 호두유, 유채꽃유, 대두유, 해바라기유, 양귀비씨유, 홍화유, 밀배아유, 엉겅퀴유, 포도씨유, 달맞이꽃유, 지치유, 블랙 쿠민유, 해조유, 어유, 대구 간유 및/또는 전술한 오일들의 혼합물을 들 수 있다. 특히 적합한 것은 순수한 불포화 화합물들의 혼합물이다.

어유 및 대구 간유는 소량의 α-리놀렌산 (ALA C18:3)이외에, 주로 에이코사펜타엔산 (EPA C20:5)과 도코사헥사엔산 (DHA C22:6)을 함유한다. 이들 세가지 지방산의 경우, 오메가-3 지방산이 관여하며, 이것은 수많은 세포 구조를 구성하는 중요한 생화학적 구성 물질로서 (DHA 및 EPA) 생명체에 필요한 물질이다. 예컨대 전술한 바와 같이, 이들은 세포막을 구성 및 유지시키는데 기본적인 물질이다 (스핑고지질, 세라마이드, 강글리오사이드 등). 오메가-3 지방산은 어유 뿐 아니라 식물성 기름에서도 발견될 수 있다. 오메가-6 지방사과 같은 또 다른 불포화 지방산이 식물(herbal) 기원의 오일에 존재하며, 이들은 본 발명에서 부분적으로는 동물 지방보다 더 높은 비율을 구성한다. 따라서 아마씨유, 호두유, 아마유, 달맞이꽃유와 같이 필수 지방산 함량이 높은 여러가지 식물성 오일들이 고품질의 가치있는 식용유로서 추천된다. 특히 아마씨유는 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 가치있는 공급원이며 수십년간 고품질 식용유로서 알려져왔다.

중합 반응에 참여하는 물질로서 오메가-3 및 오메가-6 지방산 뿐만 아니라 오메가-3 및/또는 오메가-6 지방산 부분을 적어도 하나 갖는 여하한 모든 물질들을 들 수 있다. 이러한 물질들은 자가 중합에 있어서도 우수한 성능을 나타내는 것으로 이증되었다. 경화 능력, 즉, 자가 중합 능력은 오일의 조성에 기초하며, 또한 타월링 (toweling) 오일로서도 칭해지고, 필수 지방산의 높은 함량, 더욱 정확히는 불포화 지방산의 이중 결합에 의존한다. 공기에 노출되면 지방산 분자의 이중 결합 부위 상에 산소에 의해 래디칼이 발생되는데, 이는 지방산이 가교되어 이중 결합이 소실되게끔 라디칼 중합을 개시 및 전파시킨다. 지방 분자 중에 이중 결합이 모두 없어지면 지방산 분자의 융점은 증가하고 가교가 일어나서 부가적인 경화를 일으킨다. 이에 따라 유연한 폴리머 필름으로서 의료 장치 표면을 균질하게 뒤덮는 고분자 수지가 결과된다.

자가 중합은 또한 자기 중합(selfpolymerization)이라고도 칭해지며 산소, 특히 공기중의 산소에 의해 개시될 수 있다. 이러한 자가 중합 역시 광선의 배제 하에 수행될 수 있다. 또 다른 가능성은 전자기 조사, 특히 광선에 의한 자가 중합의 개시에 존재한다. 또 다른 그러나 덜 선호되는 변형법은 화학적 분해 분응, 특히 중합될 물질의 분해 반응에 의해 개시되는 자가 중합에 의해 대표된다.

지방산 부분에 다중 결합이 많이 존재할 수록, 가교도도 높아진다. 따라서, 알킬 부분 (지방산 부분) 및 하나의 분자 중에 다중 결합의 밀도가 높아질수록, 중합 반응에 능동적으로 참여하는 물질의 양은 적어진다.

의료 장치 표면에 침착된 모든 물질의 총량에 대한, 중합 반응에 능동적으로 참여하는 물질의 함량 비율은 적어도 25 중량%, 바람직하게는 적어도 35 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 45 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 55 중량%인 것이 좋다.

다음 표 1은 본 발명에서 바람직하게 사용되는 여러가지 오일의 지방산 성분의 목록을 나타낸 것이다.

본 발명의 코팅에 사용되는 오일 및 오일의 혼합물은 불포화 지방산을 적어도 40 중량%, 바람직하게는 적어도 50 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 60 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 70 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 75 중량%의 양으로 함유한다. 시판되는 오일, 지방 또는 왁스를 사용할 경우 이들은 적어도 한개의 다중 결합을 갖는 화합물을 40 중량% 미만의 양으로 함유하여야 하며, 이에 따라 불포화 화합물들을 불포화 화합물의 양이 40 중량%를 상회하도록 첨가할 수 있다. 40 중량% 미만이면 중합률이 너무 많이 감소되어 균질한 코팅의 수득을 더 이상 보장할 수 없다.

이 중합 특성으로 인해 폴리-불포화 지방산을 높은 함량으로 갖는 지질이 본 발명에 있어서 바람직한 물질이 된다.

리놀레산(옥타데카디엔산)은 이중 결합을 2개 갖고 리놀렌산 (옥타데카트리엔산)은 이중 결합을 세개 갖는다. 에이코사펜타엔산 (EPA C20:5)은 이중 결합을 5개 갖고 도코사헥사엔산 (DHA C22:6)은 이중 결합을 한 분자에 6개 갖는다. 이중 결합의 수가 증가할 수록 또한 중합 용이성도 증가한다.

예컨대 어유, 대구 간유 또는 아마씨유와 같은, 이러한 불포화 지방산 및 이들의 혼합물의 특성 및 이들의 자가 중합 경향으로 인해 의료 장치 표면을 생물적합적으로 그리고 유연하게 코팅하는데 사용될 수 있다. (실시예 13-18 참조).

리놀레산은 또한 시스-9, 시스-12 옥타데카디엔산 (화학적 명명법) 또는 Δ9, 12-옥타데카디엔산 또는 옥타데카디엔산(18:2) 및 옥타데카디엔산 18:2 (n-6)으로 각각 칭해지기도 한다 (각각 생화학적 및 생리학적 명명법). 옥타데카디엔산 18:2 (n-6)의 경우 n은 탄소 원자의 수를 나타내고 "6"은 최종 이중 결합의 위치를 나타낸다. 따라서, 18:2 (n-6)은 탄소 원자가 18개이고, 2개의 이중 결합이 있으며 최종 이중 결합에서 외부 메틸기까지 6개의 탄소 원자만큼 거리가 있음을 의미한다.

본 발명에 있어서는 물질로서 중합 반응에 참여하는 다음의 불포화 지방산, 및 이들 지방산을 함유하는 물질, 또는 카르복실레이트기 (-COOH) 없이, 이들 지방산의 알킬부분을 함유하는 물질들을 사용하는 것이 바람직하다.

하나의 직쇄 또는 분지쇄 및 하나의 치환 또는 비치환 알킬 부분을 함유하고 적어도 하나의 다중 결합을 갖는 물질들의 전술한 중합이 완료된 후, 적어도 하나의 폴리머 층이 적어도 부분적으로 제공된 의료 장치 표면이 얻어진다. 이상적인 경우 스텐트 또는 주름진 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터의 전체적인 외곽 표면 상에 균질하고 연속적인 두터운 폴리머 층이 형성된다. 스텐트 표면 또는 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터의 표면 상의 이 폴리머 층은 중합 반응에 참여하는 물질들로 구성되며 폴리머 매트릭스 중에 중합 반응에 활발하지 않게 참여하는 물질 및/또는 활성 물질 및/또는 라파마이신이 포함된다. 바람직하게는 이들 물질들로 하여금 중합에 참여하지 않도록, 특히 라파마이신과 부가적인 활성 물질이 폴리머 매트릭스 외부로 확산되도록 포함시키는 것이 좋다.

중합된 물질의 생물적합성 코팅은 스텐트 또는 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터에 필요한 혈액 적합성을 제공해주며 이와 동시에 파클리탁셀 및 라파마이신과 같은 활성 물질에 대한 적절한 담체로서 작용한다. 스텐트 및/또는 풍선 카테터의 전체 표면에 걸쳐서 균질하게 분포된 첨가된 활성 물질 (또는 활성 물질의 배합물)은 세포, 특히 평활근 세포 및 상피 세포에 의해 표면의 집락화(population)가 조절적인 방식으로 일어나도록 해준다. 따라서, 스텐트 표면 상에서 재협착을 야기시킬 수 있는 세포의 과성장 및 급속한 집락화는 일어나지 않지만, 스텐트 표면 상에서 세포의 집락화는 의약 농도를 고농도로 하는 것에 의해서는 완전히 예방되지 않으므로, 혈전증이 일어날 위험이 있다. 이들 두가지 효과의 조합은 본 발명에 따른 의료 제품 표면, 특히 스텐트 표면에 도관벽 내로의 신속한 성장 및, 재협착 위험과 혈전증 위험의 두가지 위험을 모두 감소시켜준다는 효가를 부여한다. 활성 물질 또는 활성 물질들의 방출은 이식 후 1 내지 12개월, 바람직하게는 1 내지 2개월에 걸쳐 일어난다.

통상적인 풍선 카테터를 바람직하게는 제1단계에서 예컨대 그라파이트 또는 스테아레이트와 같은 윤활제로 코팅한 다음 오일 또는 지방 및 활성 물질, 예컨대 라파마이신이나 파클리탁셀로 된 점착성 혼합물로 스프레이 코팅시킨다. 필요하다면, 그 다음 산소 분자 또는 광선 조사 및/또는 라디칼 형성제에 의해 개시되는 자기-고분자화를 통해 경화를 덜 시킬 수 있다. 따라서 풍선 카테터 표면 상에 매끄러운 표면이 형성되어, 일반적으로 조기 분리에 대한 추가적인 보호 조치가 요구되지 않는다. 현재 형태의 풍선 카테터를 그대로 도관의 협착 부위에 집어넣어, 풍선을 팽창시킴으로써 도관 벽 상에 코팅물질을 전달시키는 것이 가능하며, 여기서 윤활제는 풍선 표면 상의 직접적인 오일 코팅이 분리되는 것을 도와준다.

리포좀 포뮬레이션 ( Liposomal formulations )

본 발명의 바람직한 추가 구체예는 스텐트를 갖거나 갖지 않은 풍선 카테터를 코팅하기 위한 활성제의 리포좀 포뮬레이션에 관한 것이다.

리포좀 포뮬레이션은 먼저 활성 물질 (예컨대 파클리탁셀 또는 라파마이신) 또는 활성 물질들의 조합물을 수성 매질 또는 완충 매질에 용해시킨 다음 이들을 막형성 물질을 함유하는 용액과 접촉시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다. 이 방법에 의해 30% 내지 95%의 높은 봉입률 (inclusion rates)이 달성된다.

로딩되는 막형성 물질로는 양쪽성 화합물, 바람직하게는 알킬카본산, 알킬설폰산, 알킬아민, 알킬암모늄염, 인산 알코올 에스테르, 천연발생 및 합성 지질, 예컨대, 포스파티딜글리세롤 (PG), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜에탄올아민의 유도체 (PE 유도체) 및 콜레스테롤, 포스파티드산, 포스파티딜 이노시톨, 사르디오리핀, 스핑고미엘린, 천연, 합성 또는 반합성 형태의 세라마이드, 스테아릴아민 및 스테아린산, 팔미토일-D-글루쿠로나이드 및/또는 로딩된 스핑고지질 예컨대 설파타이드를 들 수 있다.

중성의 막형성 물질로는 예컨대 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 스테로이드, 바람직하게는 콜레스테롤, 복합 지질 및/또는 중성 스핑고지질과 같은 성분이 알려져 있다.

예컨대 투석, 한외 여과, 젤 여과, 침강법 또는 부력법과 같은 공지 기술으르 이용하여 수용액으로부터 리포좀을 추출할 수도 있다. 리포좀의 평균 직경은 10 내지 400 nm이다.

바람직하게는, 이러한 리포좀 포뮬레이션 역시 폴드 풍선의 폴드 내로 적용시킬 수 있다.

자성 입자를 함유하는 코팅

본 발명에 따른 풍선 카테터의 또 다른 코팅은 자성 및/또는 세포내이입(endocytosis)이 가능한 입자, 바람직하게는 예컨대 DE 197 26 282 A에 개시된 바와 같이 나노범위 내지 마이크로범위의 평균 입자 직경을 갖는 입자를 포함한다.

나노입자들이 세포내이입을 통해 세포로부터 통합된다는 것이 알려져 있다. 이러한 세포 투과성 나노입자의 제조 방법이 DE 197 26 282.1에 설명되어 있다. 고도로 정제된 세포 물질 내에서 나노입자의 흡수 여부를 시험관내 연구를 통해 조사할 수 있다. DE 199 12 798 C1에서는 어떤 조직의 세포이던지 배양할 수 있는 수단이 나열되어 있다. 이러한 방법에 의해 특정 세포 유형에서 높은 흡수율이 달성될 수 있도록 입자를 화학적으로 디자인하는 것이 가능하다. DE 100 59 151 A에는 이온 상호반응을 통해, 파클리탁셀 및 라파마이신과 같은 물질을 입자에 커플링시키는 것이 설명되어 있는데, 여기서는 컨쥬게이트가 조직에 풍부하다.

자성 입자용 코팅은 바람직하게는 모노머 아미노실란, 예컨대 3-아미노프로필트리에톡시실란, 2-아미노에틸-3-아미노프로필트리메톡시실란, 트리메톡시실릴프로필디에틸렌트리아민 또는 N-(6-아미노헥실)-3-아미노프로필트리메톡시실란으로 구성될 수 있는데, 소망되는 안정성을 갖도록 이들을 공지 방법에 따라 중축합시킬 수 있다. 예컨대, 적절한 방법이 DE 195 14 136 A 또는 DE 195 15 820 A에 설명되어 있다.

또한, 이러한 자성 입자들은 외부에서 인가된 자기장 수단에 의해 국부적으로 풍부하게 만들 수도 있고 (DE 109 59 151 A), 또는 예컨대 항체와의 커플링에 의해 표적 특성을 화학적으로 개량시킬 수도 있다 (DE 44 28 851 A1, EP 0516252 A2). 특허출원 WO 98/58673 A에는 입자들과 활성 물질들의 컨쥬게이트를 세포 내로 도입시키기 위한 멀티쉘 입자가 설명되어 있다. 또한, 외부의 교번 자기장을 인가함으로써, 예컨대 이력 열 (hysteresis heat)을 통해 45℃ 이상으로 입자들을 가열시킬 수도 있다.

나노입자들은 그 자체가 자기 물질, 바람직하게는 강자성(ferromagnetic), 반-강자성, 준강자성(ferrimagnetic), 반-준강자성 또는 초상자성 물질, 특히 초상자성 산화철이나 순수한 철로 이루어져 있으며 산화물층이 제공되어 있다. 바람직하게는, 나노입자들은 산화철로 구성되는 것이 좋고 특히 마그네타이트 (Fe₃O₄), 마그헤마이트 (γ-Fe₂O₃) 또는 이들 두가지 산화물의 혼합물로 이루어지는 것이 좋다. 일반적으로 바람직한 나노입자들은 화학식 FeO_x로 표시되며 여기서 x는 1 내지 2의 숫자이다. 나노입자는 바람직하게는 직경이 500 nm 미만인 것이 좋다. 바람직하게는, 나노입자들은 평균 직경이 15 nm, 또는 바람직하게는 1-100 nm, 특히 바람직하게는 10-20 nm 범위인 것이 좋다.

일반식 FeO_x (x는 1.0 내지 2.0의 숫자임)의 자기 물질 이외에, 본 발명에 따라 일반식 M(II) Fe₂O₄인 물질들도 사용가능한데, 여기서 M = Co, Ni, Mn, Zn, Cu, Cd, Ba 또는 기타 페라이트들이다. 철 원자가 아닌 금속 원자들의 함량은 금속 원자의 70% 이하, 특히 금속 원자의 35% 이하인 것이 바람직하다. 그러나, 나노입자는 산화철 함량이 98 중량%를 상회하고, Fe(III)와 Fe(II)를 1:1 내지 1:3의 비율로 함유하는 것이 좋다. 뿐만 아니라, 본 발명에서 자성 물질로서 나열된 자성 물질들이 내장 및/또는 결합된 실리카 및 폴리머 입자들 역시도 적합하다.

사용되는 나노입자의 코어 역시도 비자성 물질로 이루어질 수 있다. 이들은 예컨대 폴리머 나노입자 (예컨대, MgO, CaO, TiO₂, ZrO₂, SiO₂, Al₂O₃)일 수 있다. 본 발명에 따라, 전술한 방법에 의해 종양특이적 쉘로 코팅될 수 있는 물질이면 어느 것이든 적합한데, 이는 세포내유입 능력은 입자가 아니라 쉘에 의존하기 때문이다.

이들 나노입자에 치료적 활성 물질들이 결합될 수 있고, 이 경우 공유 결합과 흡착성 및 이온 결합이 모두 가능하다.

본 발명에 따라, 나노입자와 활성 물질과의 유도성 컨쥬게이트는 1 이상의 콜로이드 쉘에 의해 둘러싸인 자성 철-함유 코어 또는 필요에 따라 관능기를 통해 활성 물질과 커플링될 수 있는 코팅에 기초할 수 있다. 여기서 코어는 마그네타이트 또는 마그헤마이트로 이루어진다. 쉘의 주요한 역할은 수성 매질에서 콜로이드를 분산시켜 나노입자들이 집괴를 이루지 않도록 하는 것이다. 특허 출원 WO 98/58673에 설명된 멀티쉘 입자는 원칙적으로 나노입자와 활성 물질의 유도성 컨쥬게이트의 베이스로서 적합한데, 이는 이러한 입자들의 생물학적 거동을, 폴리머 코팅 및 일차 쉘의 관능기에 대한 활성 물질의 커플링에 의해 조절하는 것이 가능하기 때문이다.

WO 98/58673에 설명된 바와 같이, 나노입자와 활성 물질 (예컨대 폴리머가 있음)의 유도성 컨쥬게이트의 추가적인 코팅 역시도 가능하며 나노입자와 활성 물질들의 컨쥬게이터의 생물학적 특성을 개선시키는데 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 풍선 카테터에는 따라서 자성 및/또는 세포내유입이 가능한 입자들을 함유하는 코팅이 제공되어 있다. 또한, 이 코팅은 바람직하게는 1종 이상의 폴리머를 함유할 수 있으며, 여기서 자성 및/또는 세포내유입 능력을 갖는 입자들은 파클리탁셀이나 라파마이신 또는 이들 활성 물질들의 조합물과 함께 내장될 수 있다. 나아가, 조영제 또는 조영제 유사체와 함께 활성 물질 및 자성 및/또는 세포내유입 가능한 입자들의 혼합물을 주름진 스텐트를 갖거나 갖지 않는 풍선 표면에 적용시킬 수도 있다. 또한, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 (THF), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에테르, 페트롤 에테르, 아세트산 에틸 및 메틸 에스테르, 시클로헥산, 헥산 및 비등점이 100℃ 미만인 기타 유기 용매와 같은 가벼운 휘발성 용매 중 자성 및/또는 세포내유입 가능한 입자와 활성 물질들의 용액 또는 분산액을 제조하여 이를 주름진 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터 상에 바람직하게는 스프레이법에 의해 적용시킬 수 있다.

전술한 바와 같이, 활성제는 자성 및/또는 세포내유입 가능한 입자들의 외곽쉘에 공유적으로 또는 부착적으로 결합될 수 있거나, 또는 자성 및/또는 세포내유입 가능한 입자들은 활성 물질이나 활성물질의 조성물 (예컨대 라파마이신 및/또는 파클리탁셀)과 함께 마이크로캡슐이나 리포좀 포뮬레이션 내로 봉입되어 이 형태로 풍선 표면에 적용될 수도 있다.

이러한 활성 물질과 자성 및/또는 세포내유입가능한 입자들의 코팅은 물론 또 다른 보호층 및 약물방출 제어층으로 다시 코팅될 수도 있다.

풍선 카테터를 코팅하기 위한 외곽쉘로서 특히 적합한 것은 팽창시 바삭한 버스팅 (crisp bursting)을 갖는 층 또는 코팅으로서 이는 풍선에 특히 우수한 윤활 특성을 제공해주어 도관벽과 활주 마찰과 같은 상호작용을 거의 나타내지 않는다.

자성 및/또는 세포내유입 가능한 입자들과의 코팅을 포함하는 특히 바람직한 구체예에서, 입자들 또는 이들 입자들을 함유하는 코팅을 외부의 자기장에 의해 풍선 표면에 고정시킨다. 또 다른 구체예에서는 전자석(electromagnet)과 같이 극성이 역전될 수 있는 자석을 풍선 카테터 내부에 배치하거나 또는 외곽층에 배치하여 카테터에 위치하는 동안 반대 극성의 입자들을 유인함으로써 이들을 풍선 표면에 단단히 결합시도록 한다. 풍선의 팽창시 풍선 내부의 자석은 그의 극성이 역전되어 같은 극성을 갖는 입자들, 즉 동등하게 극성을 띠는 입자들을 밀쳐내기 때문에 자석 입자들이 도관벽과 단일 세포, 특히 평활근 세포로 가압되게 된다.

이 구체예는 외부의 국지적인 자기장이건 또는 바람직하게는 풍선 카테터 내부에서 발생된 자기장을 통해서건, 자성에 기초하여 풍선 카테터를 위치시키는 동안 자성 입자가 확실하게 부착하도록 해주며, 부가적으로 풍선 카테터의 팽창시, 자성 입자의 정량적인 척력과 인접 조직으로의 전달을 야기한다

이 방법에서는 풍선 카테터를 30초 미만, 바람직하게는 5 - 20초, 더욱 바람직하게는 5 - 10초, 특히 바람직하게는 3 - 6초 동안 매우 짧게 팽창시키는 것으로 충분하다.

활성 물질 또는 활성 물질들은 흡착에 의해 또는 가능하게는 링커를 경유한 공유 결합에 의해, 또는 입자의 자성 코어의 피상적인 코팅 내로의 내장에 의해 자성 입자의 표면에 단단히 연결되기 때문에, 카테터가 위치하는 동안 활성물질의 손실량도 그에 따라 매우 적다.

또한, 평활근 세포에는 특히 높은 친화성을 갖지만 상피 세포에 대한 친화성은 낮은 코팅을 자성 입자에 제공함으로써, 자성 마이크로 또는 나노입자들의 코팅을 통해 평활근 세포의 증식시 평활근 세포는 우선적으로 사멸 또는 억제하는 반면 상피 세포는 대부분 유지시킴으로써 재협착의 예방 및 치료에 매우 긍정적인 결과를 거둘 수 있다. 뿐만 아니라, 활성 물질의 적용량을 통해 예컨대 파클리탁셀이 세포독성적인 작용을 나타내는지 또는 세포성장억제 작용을 나타내는지를 제어할 수도 있다.

활성 물질은 자성 입자에 단단히, 그러나 대체로 비가역적으로 결합되기 때문에 활성 물질들은 자성 입자들과 함께 세포, 바람직하게는 평활근 세포내로 혼입되며 그에 따라 세포 내에서 활성을 나타냄으로 해서, 활성제의 효과를 극대화시킬 수 있다.

하이드로젤

본 발명의 또 다른 구체예에서는 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터 상에 1종 이상의 전술한 활성 물질, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 라파마이신 또는 이들의 유도체를 함유하는 하이드로젤을 적용시킨다.

바람직하게는 이러한 하이드로젤 코팅은 풍선 카테터가 도관의 협착 부위에 위치될 때까지 자기-팽창식 니티놀 스텐트에서 사용되는 것과 같은 오버코트를 통해 혈액과 직접 접촉하지 않는 것이 좋다. 오버코트 보호층이 제거되면 하이드로젤이 혈액과 접촉시 부풀기 시작한다. 풍선 카테터의 팽창에 의해 하이드로젤 층의 대부분이 도관벽 상으로 전달되며, 하이드로젤층이 며칠 또는 몇주일 후에 용해되기 전까지, 단기간 활성제 풀이 연속적으로 활성 물질, 예컨대 파클리탁셀 또는 라파마이신을 도관벽으로 지속 방출한다.

활성 물질과의 염

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 스텐트가 없는 풍선 카테테를 활성 물질, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 라파마이신 또는 이들의 유도체, 특히 파클리탁셀과 1종 이상의 생리적으로 허용가능한 염의 용액이나 분산액으로 코팅하는 것이다.

염으로는 나트륨 양이온, 칼슘, 마그네슘, 아연, 철 또는 리튬 양이온과 함께 술페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 니트레이트, 시트레이트 또는 아세테이트 음이온을 함유하는 화합물을 사용할 수 있다.

활성 물질 또는 활성 물질의 조합물을 이 용액, 분산액 또는 현탁액에 첨가한다. 바람직하게는 용매로서 물을 사용하는 것이 좋고 공용매와 함께 사용할 수도 있다. 염 농도는 비교적 높아야 한다.

카테터 풍선을 침지법이나 스프레이법 또는 브러시법이나 분출법(squirting method)을 통하여 활성 물질을 함유하는 이러한 염 용액으로 코팅시킨 다음 건조시켜 단단한 염 크러스트 (salt crust)가 풍선 카테터 상에 생기도록 한다. 또한, 이온 조영제도 염으로서 사용될 수 있으며 또는, 이온 조영제를 전술한 염에 첨가할 수도 있다.

풍선 카테터 상에 활성 물질이 봉입되어 있는 고체, 즉 염을 최대한 균질하게 코팅시키는 것이 목적이다. 이어서 이 염 크러스트가 미리 분리되지 않도록 하기 위해, 자기 팽창식 스텐트에서 사용된 것과 같이, 염 크러스트에 보호 커버층 또는 제거가능한 래퍼를 제공한다. 세번째 변형예는 폴드 풍선을 사용하여 풍선 카테터의 폴드 밑에 염 혼합물을 특이적으로 적용하는 것이다.

이 염 코팅은 보습력이 높아서 관상 조직에 대한 친화성이 높다. 팽창시 래퍼가 제거되거나 외부 보호 배리어 층이 터지거나, 또는 폴드 풍선을 사용할 경우, 폴드가 풀어져서 도관 벽에 대해 염류 코팅을 가압한다.

염 코팅이 하방으로 도관벽에 들러붙어서 여기에서 몇가지 작업을 수행하게 된다. 한편으로는 국지적으로 염 농도가 매우 높기 때문에 고등장성 압력이 형성됨으로 해서 세포가 파열되고 다른 한편으로는 이러한 높은 염 농도가 단단한 플라크와 기나 도관 중의 침강물을 용해시켜 특히 평활근의 증식을 억압하는 활성 물질을 부가적으로 방출시키기 해준다.

염의 양에 따라 몇시간 내지 며칠 이내에, 도관벽에 전달된 염 코팅은 완전히 용해된다.

코팅 방법

또한 본 발명은 주름진 스텐트가 있거나 없는 풍선 카테터를 코팅하는 방법에 관한 것이기도 하다.

단기간 임플란트를 스프레이법, 침지법, 브러시법, 분출법, 롤법, 드래그법, 피펫팅법 또는 전기방사법에 의해 활성제 또는 활성제 조합물을 포함하는, 물질의 용액으로 완전히 또는 부분적으로 코팅하거나, 또는 매트릭스로 완전히 또는 부분적으로 코팅한다.

용매로는 휘발성 유기 화합물, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 아세톤, 헵탄, n-헥산, DMF, DMSO, 메탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란 (THF), 메틸렌클로라이드, 에테르, 벤진, 아세트니트릴, 아세트산 에틸 및 메틸 에스테르, 시클로헥산 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 코팅 재료 (예컨대 하이드로젤 또는 수용성 활성 물질)에 따라서는 물이 존재하는 것이 요망될 수도 있다.

용매를 선택할 때에는 단기간 임플란트의 재질이 용해되거나 쓸모없게 되지 않게끔 하는 것이 가장 중요하며, 또는 노출 시간을 매우 짧게 해서 아무런 손상도 일어나지 않게 하는 것이 중요하다.

매트릭스는 합성, 반합성 또는 천연의 생물안정성 또는 생물분해성, 생물적합성 폴리머 또는 폴리머 혼합물, 프리폴리머, 중합가능한 물질, 예컨대 불포화 지방산, 미셀 또는 리포좀-빌딩 물질 캡슐화 활성 물질로 이루어지며, 임플란트의 요구조건을 만족하여야 한다. 적절한 폴리머는 상기 언급한 바와 같다. 이에 따라 부가적인 데포(depot) 효과와 투여량 증진 효과가 얻어질 수 있다.

풍선 카테터는 팽창되거나 접힌 (folded) 상태로 코팅되거나, 부분적으로 또는 완전히 코팅되거나, 장착된 스텐트와 함께 코팅될 수 있다.

코팅은 스프레이법, 침지법, 브러시법, 분출법, 드래그법, 롤법 및/또는 피펫팅법으로 수행할 수 있다. 피펫팅법, 드래그법, 롤법 또는 분출법을 이용할 경우 활성 물질 용액 또는 활성 물질의 조합물의 용액을 폴드 내로 또는 폴드 밑으로 특이적으로 적용할 수 있기 때문에, 폴드형 풍선 카테터 또는 폴드 풍선에 사용하는데 있어서는 이들 방법이 특히 적합하다. 이러한 부분적인 코팅에 의하여는 기능에 어떠한 손상도 입혀서는 안되는 것이 중요하다. 예컨대, 폴드는 팽창되는 동안 서로 들러붙지 않을 수 있기 때문에 팽창에 반작용한다. 마찬가지로 폴드 내의 코팅의 부착력에 반작용하기 위해서는 풍선 상의 명목상 압력 (nominal pressure)가 최대치를 초과해서는 아니된다. 또한 균일하지 않은 팽창도 회피되어야만 한다. 카테터 풍선의 팽창 특성이 코팅에 의해 훼손되어서는 아니된다.

또한, 풍선 카테터는 주름진 스텐트와 함께 코팅될 수 있으며, 또는 코팅되지 않은 (bare) 스텐트와 이미 코팅된 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에서 주름 처리함으로써 예컨대 풍선 카테터로부터 활성 물질을 신속히 방출시키고 스텐트 코팅으로부터는 활성 물질을 서서히 방출시키는 시스템을 달성할 수 있다.

활성 물질을 방출할 수 있는, 코팅된 스텐트와 조합하여 사용될 경우 약물-방출 풍선 카테터는 치료과정의 초기 단계에서 특히 유용한데, 이는 치료하고자 하는 부분에 대한 완전한 접촉을 실현시켜, 병소의 도관벽 전체 크기에 대해 활성 물질을 효과적으로 전달할 수 있기 때문이다. 풍선 카테터 표면에 노출될 경우에는 병소 부위 전체에 활성 물질이 제공되는 반면 좋기로는 적은 표면적을 갖는 스텐트는 도관벽 표면의 적은 부분만을 커버한다.

끊임없이 문제를 일으키는 스텐트의 가장자리 부분에서도 마찬가지의 장점이 있다. 가장자리 부분에서도 활성 물질을 방출할 수 있는 풍선 카테터는 이러한 문제되는 스텐트 영역에서도 도관에 최적 모드로 활성 물질을 전달하여 준다.

조엉제를 함유하는 염 용액 및 조성물 또는 염과 조영제의 조성물은 거칠고, 보풀이 있으며 (napped), 다공성이거나 마이크로 구조의 표면을 갖는 폴드 풍선 또는 풍선 카테터를 코팅하거나 또는 이들 혼합물을 폴드 풍선의 폴드 내부로 또는 폴드 밑으로 혼입시키는데 있어서 특히 적합하다.

특수 표면을 갖는 풍선 카테터는 스프레이법 또는 피펫팅법에 의해 코팅되는 것이 바람직하다. 스프레이법에 있어서는 카테터 풍선을 순환 방식으로 현탁시키고, 가벼운 진공을 걸어서 풍선 카테터의 형태를 안정화시킨다. 예컨대 폴드 풍선의 폴드가 플립 또는 스키드 되는 것을 방지함으로 해서 코팅이 비특이적으로 편재되는 것을 방지해준다.

따라서 이렇게 매어 놓은 (tethered) 풍선 카테터를 간헐적으로 건조시키면서 수차례 가볍게 스프레이한다. 소망될 경우, 외부 보호층 또는 배리어 층 역시도 스프레이법으로 적용시키는 것이 바람직하다. 파클리탁셀이나 라파마이신과 같은 활성 물질만을 함유하는 층들 역시도 스프레이법으로 적용시키는 것이 바람직하다.

피펫팅법은 풍선 카테터를 코팅시키는데 특히 적합하다. 여기서, 순환가능하게 매어놓은 풍선 카테터 (스텐트가 있거나 없음)를 캐필러리가 구비된 기다란 미세 노즐 수단에 의해 캐필러리로부터 코팅 용액을 풍선 카테터의 길이 방향으로 통과시키는 방식으로 코팅시킨다.

분출법 또는 피펫팅법에서는 폴드 풍선의 폴드를 충전시키기 위해 폴드 하부로 미세 노즐이나 커뉼러를 이동시키며, 적용될 용액을 폴드 내부로 분출시키는데 여기서 노즐이나 커뉼러는 폴드를 따라 이동하거나, 또는 노즐 또는 커뉼러가 정지상태일 경우 폴드 풍선은 폴드의 길이 방향으로 이동한다. 이 방법은 각각의 단일 폴드 또는 풍선 전체를 매우 정확하게 코팅할 수 있도록 해준다. 용매를 증발시키거나 진공 하에 제거시킬 수 있다.

적용하고자 하는 혼합물 또는 용액의 점도가 폴드 내부로 유입될 정도라면 폴드 풍선을 하나의 폴드를 상방으로 하여 수평적으로 위치시키거나, 또는 5 내지 25도로 경사지게 하여, 폴드 풍선의 하부 말단에 시린지 또는 노즐을 설치함으로써 폴드 개구부를 통해 혼합물이 저절로 폴드 내부로 흘러들어가게 하여 폴드를 완전히 충전시킬 수 있다.

이러한 염 용액에서는 물을 용매로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 물은 풍선 재료에 구멍을 내거나 손상을 입히지 않기 때문이다. 혼합물의 점도가 더 이상 폴드 외부로 흘러나가지 않을 정도가 되면 폴드 풍선을 터닝시켜, 모든 폴드, 일반적으로 4 내지 6개의 폴드가 충전될 때까지 풍선의 폴드를 차례로 충전시킨다. 폴드 풍선은 바람직하게는 포장 상태로 충전되는 것이 좋으나, 폴드 풍선의 몇몇 구체예는 팽창되면서 코팅될 수도 있다.

이러한 코팅법은 다음 단계를 포함하여 이루어진다:

a) 폴드 풍선을 제공하는 단계,

b) 풍선의 폴드를 수평 위치로 하거나 25도 이하로 경사지게 만드는 단계

c) 풍선의 꼭대기와 마주하는 폴드 개구부에 시린지 개구부를 맞추는 단계

d) 시린지 개구부와 폴드 풍선을 폴드의 길이 방향으로 상대적으로 움직이도록 만드는 단계

e) 폴드가 움직이는 동안, 적절한 용매 중의 활성 물질과 염 및/또는 이온 조영제의 혼합물로 폴드를 충전시키는 단계,

f) 필요한 경우, 혼합물이 외부로 누출되지 않을 정도까지, 폴드 내부의 혼합물을 건조시키는 단계,

g) 360^o를 폴드 수로 나눈 만큼 풍선을 회전시키는 단계

h) b) 단계 내지 g) 단계를 모든 폴드가 다 충전될 때까지 반복하는 단계, 및

i) 폴드 내부의 혼합물을 혼합물이 경화될 때가지 건조시키는 단계.

추가의 플루이드 용액이 사용되면 c) 단계에서 시린지 개구부가 저부 말단에 고정되고, 주로 모세관에 의해서 d) 단계에 따라 상대적인 움직임 없이 폴드가 충전된다.

본 발명은 단기간 팽창에 의해 협착된 체강, 특히 심장도관계의 체관을 개방시킨 채로 유지하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 스텐트가 없는 풍선 카테터를 최대 50초간, 바람직하게는 최대 40초, 더욱 바람직하게는 최대 30초, 가장 바람직하게는 최대 20초 동안 확장시킨 다음, 그 직경이 최초 폴드 직경의 1.5배 미만이 되도록 재압축시켜, 비협착 상태에서는 도관이 단지 그 직경의 최대 10%까지만 과팽창되도록 하고, 풍선 표면 1 mm² 당, 함유된 활성 물질 20% 이상이 방출되도록 하여 도관벽에 대부분 전달시킨다.

여기서 활성 물질의 전달은 그의 순수한 상태에서 일어나는 것이 아니라, 확장후 적어도 1시간 동안 활성 물질의 보관 장소로서 활성적이면서 용해 또는 분해되기 전에 도관 벽에 활성 물질을 추가로 방출시켜 주는 매트릭스 상태에서 일어나는 것이 바람직하다.

이 방법은 따라서 바람직하게는 대량의 활성 물질을 도관 협착부위의 도관 벽에 국지적으로 그리고 특이적으로, 바람직하게는 단기간 동안 전달하며 30분 내지 60분간, 최대 3일까지 활성 물질의 국소 저장소 역할을 한 후 용해 또는 분해된다는 특징을 갖는다.

이 방법에서는 항염 및 항증식 특성이 결합된 활성 물질들이 특히 적합한 것으로 나타났다 (활성 물질 목록 7-10 페이지 참고). 이들 가운데서도 예컨대 콜히친, 안지오펩틴이 바람직하지만 무엇보다도 라파마이신과 그의 유도체, 뿐만 아니라 소수성 활성 물질, 특히 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체가 매우 적합한 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 또 다른 방법은 오일상의 중합가능한 물질로 풍선 카테터를 코팅하는 것에 관한다. 이 방법은 다음 단계로 이루어진다:

a) 풍선 카테터를 제공하는 단계,

b) 1 이상의 다중 결합을 갖는 오일성 물질 50 중량% 이상과 1종 이상의 활성 물질로 이루어진 혼합물을 제공하는 단계,

c) 풍선 카테터 표면에 윤활제를 적용시켜 풍선 카테터 표면에 오일성 물질이 부착되는 것을 대부분 방지하는 단계,

d) 오일성 혼합물을 풍선 카테터 상의 윤활제 또는 윤활제 층에 적용하는 단계,

e) d) 단계의 코팅이 진행되는 동안 카테터 풍선을 회전시키는 단계,

f) 비경질의 그러나 탄성을 갖는 폴리머층이 얻어질 때까지 빛, 산소 또는 라디칼 개시제에 의해 중합을 개시하는 단계,

g) 가능하게는 d) 단계 내지 f) 단계의 코팅 과정을 반복하는 단계

본 발명에 따른 폴드 코팅 또는 폴드 충전 방법은 풍선 카테터 전체에 대해 행해지는 비선택적 스프레이법과 명확히 구별하기 위하여, 모세관법이라고도 명명되는 피펫팅법, 분출법 및 스프레이법으로 실시한다.

따라서 본 발명은 풍선 폴드 카테터를 코팅하거나 폴드를 충전하는 방법에 관한 것으로서 이 방법은:

a) 활성 물질을 함유하는 조성물을 풍선 폴드 카테터의 폴드의 근위부 또는 운위부에 방출시켜 모세관 힘에 의해 폴드를 충전하거나; 또는

b) 활성 물질을 함유하는 조성물의 연속 흐름을 연속적으로 방출시키는 시린지를 풍선 폴드 카테터에 대해 폴드의 길이 방향으로 움직이게 하거나; 또는

c) 폴드 풍선의 폴드 아래에서 복수개의 정렬된 방출 개구부를 움직여서 활성 물질을 함유하는 조성물이 복수개의 방출 개구부로부터 폴드 내부로 동시에 방출되도록 한다.

이 코팅법 또는 충전법은 풍선 카테터가 압축되거나 수축되거나 또는 최대 10% 팽창된 상태에서 수행될 수 있다는 장점을 갖는다. "10% 팽창 상태"라는 용어는 풍선 카테터가, 확장이 일어나는 동안 최대 예상 팽창률의 10% 팽창 또는 확장되었음을 의미한다. 확장시 계획된 팽창률을 100%로 상정하면 수축 상태는 0%이고, 10% 팽창은 다음 공식으로부터 결과된다:

(수축된 풍선 카테터의 직경) +

(팽창된 풍선 카테터의 직경 - 수축된 풍선 카테터의 직경)

/ 10

또한, 몇몇개 또는 모든 폴드들을 본 발명의 방법에 따라 동시에 코팅 또는 충전시킬 수 있으며, 이러한 코팅과 충전은 특이적인 것일 수 있다. 폴드를 특이적으로 충전 또는 코팅시킨다 함은 폴드만을 충전 또는 코팅시킬 뿐 폴드 외부의 풍선 카테터 표면은 코팅되지 않음을 의미한다.

바람직하게 사용되는 활성 물질, 용매 및 매트릭스, 예컨대 조영제의 조성물은 페이스트, 점성 물질의 젤 또는 점성 분산액이나 에멀젼 또는 거친 팹 (tough pap) 정도의 점도를 갖는 것이다.

이 조성물은 중합하지 않고 그의 점도를 코팅이 진행되는 동안 유지한다는 장점을 갖는다. 이 페이스트 또는 (고)점성 물질 또는 진한 현탁액을 가압 하에 분출 장치, 바람직하게는 도 1에 도시된 노즐을 이용하여 폴드 내부로 적용한다.

필요하다면, 노즐로 풍선의 폴드를 넓혀서 폴드에 의해 형성된 캐비티를 특정적으로 충전시킬 수 있다. 폴드 풍선은 대개 4개 이상의 폴드를 갖는데 이 폴드들을 차례로 충전시킨다.

폴드가 하나 이상 또는 모두 충전된 후에는 폴드의 개구부 방향으로 폴드 풍선을 로테이션시키는 것이 특히 바람직한 것으로 관찰되었다. 이러한 로테이션에 의해 폴드 내부에 점성 페이스트를 완전히 그리고 골고루 분포시킬 수 있고 가능한 에어 록 (air locks)의 방출을 실현시킬 수 있다. 폴드 풍선을 로테이션시킨 후 이미 충전된 폴드 또는 비어있는 폴드를 더 충전시킬 수 있다.

로테이션 도중 또는 로테이션 후, 폴드 내의 조성물을 대기압 하에 또는 약간 가압 하에 건조시킨다. 조성물의 건조 및 경화는 1종 이상의 알코올을 증발 제거시킴으로써 수행한다. 건조된 조성물은 다공성의 점성을 가지며 풍선이 팽창되는 동안 풍선 표면으로부터 매우 쉽게 떨어져 나갈 수 있다. 용매로서의 알코올은 통상적인 잔량을 제외하고는 제거되었으며 조영제는 활성 물질용의 다공성 매트릭스를 형성하고 부가적으로 폴드 풍선이 확장된 후, 활성 물질을 신속히 대량으로 방출할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법에서는 폴드 부분에만 활성 물질이 코팅되거나 충전될 뿐, 카테터가 도입되는 동안 활성제의 손실이 일어날 수도 있는 풍선 외표면에는 활성 물질이 위치되지 않기 때문에, 재료가 크게 절약된다는 장점이 있다.

코팅법의 개괄적 설명

피펫팅법 - 모세관법

이 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 폴드가 있는 패킹된(packed) 풍선 카테터를 제공하는 단계와,

b) 코팅 장치에 코팅 용액을 포인트와이즈 (pointwise) 방식으로 방출할 수 있는 개구부를 제공하는 단계와,

c) 풍선 카테터의 폴드의 기부 또는 말단부에 코팅 용액을 포인트와이즈 방식으로 방출할 수 있는 개구부를 세팅하는 단계와,

d) 폴드의 기부 또는 말단부에 있는 배출구를 통해 코팅 용액의 정해진 양을 방출하는 단계와,

e) 모세관 작용으로 코팅 용액으로 폴드를 채우는 단계와,

선택적으로는 f) 건조 단계가 더 있을 수 있다.

f) 건조시키는 동안에 풍선 카테터가 폴드의 개구부 방향의 장축 방향으로 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키는 단계.

이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 모세관력으로 인하여 또는 추가로는 중력을 사용하여 폴드로 5분 안에, 좋기로는 2분 안에 배출되어 거의 완전하게 폴드를 채우게 되는 정도로 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.

분출법 또는 시린지법 :

이 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 폴드가 있는 압축된 풍선 카테터를 제공하는 단계와,

b) 코팅 장치에 적어도 하나의 노즐 또는 적어도 하나의 시린지형 배출구를 제공하는 단계와,

c) 풍선 카테터의 폴드의 기부 또는 말단부에 노즐 또는 배출구를 세팅하는 단계와,

d) 폴드를 따라 노즐 또는 배출구를 이동시키는 단계와,

e) 정해진 시간과 도포된 거리에 코팅 용액 유동류를 방출시키는 단계.

선택적으로는 건조를 위한 f) 단계가 더 있을 수 있다.

f) 풍선 카테터가 폴드의 개구부 방향의 장축 방향으로 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키거나 폴드 중의 코팅을 고루 분배시키는 단계.

이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 소형 노즐 또는 소형 배출구를 사용하여 폴드를 채울 수 있는 정도로 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.

분무법 또는 폴드 분무법

이 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 폴드가 있는 압축된 풍선 카테터를 제공하는 단계와,

b) 코팅 장치에 복수개의 정렬된 방출 개구부를 제공하는 단계와,

c) 풍선 카테터의 폴드 아래에 배열된 복수개의 방출 개구부를 삽입하는 단계와,

d) 상기 방출 개구부에서 폴드로 코팅 용액의 정해진 양을 동시 방출시키는 단계와,

e) 상기 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키는 단계.

선택적으로는 f) 건조 단계가 더 있을 수 있다.

f) 건조시키는 동안에 폴드의 개구부 방향의 장축 방향으로 풍선 카테터가 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키거나 폴드 중의 코팅을 고루 분배시키는 단계.

이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 소형 노즐 또는 소형 배출구를 사용하여 폴드를 채울 수 있는 정도로 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.

드래그법 또는 점적 -드래그법

이 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 폴드가 있고 부분적으로 팽창된 또는 완전히 팽창된 상태의 풍선 카테터를 제공하는 단계와,

b) 코팅 장치에 분배(dispense) 장치를 제공하는 단계와,

c) 분배 장치에서 코팅 용액 점적을 형성하는 단계와,

d) 풍선 카테터의 표면과 분배 장치를 접촉시키는 일이 없이 코팅될 풍선 카테터의 표면 위에서 점적액을 드래깅하는 단계와,

e) 점적액이 실질적으로 그 크기를 유지하도록 코팅 용액을 다시 공급하는 단계.

이러한 풍선 카테터를 위한 우수하고 특히 신중한 방법에서는, 풍선의 표면과 분배 장치가 접촉되는 일이 없이, 이동되거나 드래깅될 코팅 용액의 점적액을 사용하고, 점적액과 풍선의 표면이 서로 반대 방향으로 이동되도록 한다.

코팅 용액은 점적액이 분배 장치와 풍선의 표면의 연결부와 크기를 실질적으로 유지하도록 하는 방식으로 재공급된다. 용량 측정 장치를 사용함으로써, 코팅 용액의 분배된 양은 코팅 직후에 정확하게 측정될 수 있으며, 이에 따라서, 풍선 상의 활성 제제의 양을 정확하게 측정할 수 있다.

실 ( thread ) 드래그법:

이 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 폴드가 있고 부분적으로 팽창된 또는 완전히 팽창된 상태인 풍선 카테터를 제공하는 단계와,

b) 코팅 장치에 실, 스폰지, 가죽끈 또는 직물 조각 형태인 분배 장치를 제공하는 단계와,

c) 코팅 용액을 제공하는 단계와,

d) 코팅 용액에 분배 장치를 담그는 단계와,

e) 코팅 용액을 분배 장치로부터 코팅될 풍선 카테터 표면 위에 전달하는 단계와,

f) 분배 장치로부터의 코팅 용액이 코팅될 풍선 카테터 표면 위에 지속적으로 분배될 수 있도록 코팅 용액을 재공급하는 단계.

이와 같은 매우 우수한 방법은, 분배 장치가 풍선의 표면과 접촉하나, 풍선 표면에 손상을 주지 않는 방식의 형태이기 때문에, 풍선 카테터의 표면에 대해 매우 부드럽게 적용 가능하다. 이러한 분배 장치는 분배 장치의 반대 방향으로 풍선 카테터를 이동시킴으로써 풍선의 표면에서 드래깅되어 당겨지며, 이로써 정해진 양의 코팅 용액이 방출되게 된다. 용량 측정 장치를 사용함으로써, 풍선 위에 전달된 코팅 용액의 분배된 양을 코팅 후에 정확히 측정할 수 있고, 이에 따라서, 풍선 표면 위에 정확한 활성 제제의 양을 산출해낼 수 있게 된다.

볼포인트법 또는 롤 ( roll )법:

이 방법은 다음 단계들을 포함한다:

a) 코팅 용액을 코팅될 풍선 카테터 표면 위로 전달하기 위한 볼포인트를 코팅 장치에 제공하는 단계와,

b) 볼포인트 가까이에 코팅 용액을 제공하는 단계와,

c) 코팅될 풍선 카테터의 표면 위에 코팅 장치의 볼포인트를 세팅하는 단계와,

d) 코팅 용액이 배출되도록 코팅 장치의 볼포인트 위에 압력을 적용하는 단계와,

*e) 코팅될 풍선 카테터 표면을 볼포인트로 트레이싱하여, 코팅될 풍선 카테터의 표면 위에 코팅 용액을 전달하는 단계.

이와 같은 우수한 방법에서, 분배 장치는 분배 장치의 반대 방향으로 풍선 카테터를 이동시킴으로써 풍선의 표면 위에서 롤링하며, 이에 따라서 코팅 용액의 양을 풍선 표면 위에 볼포인트로 방출시킬 수 있게 되고, 이러한 방출되는 양은 용량 측정 장치로 측정될 수 있다.

다음의 코팅 방법 및 채우기 방법에서, 더욱 자세히 다루기로 한다.

피펫팅법 또는 모세관법 :

이 방법에서는 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트와이즈 방식으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 기타 장치를 사용한다.

본 명세서에서 사용된 "활성 제제를 함유하는 조성물" 또는 "코팅 용액"이라는 용어는, 활성 제제와 용매 및/또는 부형제 및/또는 캐리어로 이루어진 혼합물, 따라서 용매, 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 아미노산, 비타민, 조영제, 염 및/또는 본 명세서에 수록된 막 결합 물질로부터 선택되는 1가지 이상의 성분과 활성 제제의 혼합물 또는 활성 제제의 실제 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 말하는 것이다. "용액"이라는 용어는 액체 혼합물 형태라는 것을 의미하지만, 겔형, 점액질 또는 페이스트성 (고점도)일 수도 있다.

활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트와인즈로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 배출구 또는 기타 장치는 상기 조성물로 채워지고, 이의 배출구는 좋기로는 폴드의 기부 또는 말단부에 배치된다. 배출되는 조성물은 폴드의 반대쪽 끝에 닿을 때까지 모세관력에 의하여 폴드를 따라 빠져나온다.

풍선 카테터는 압축, 즉 수축되어 있다. 폴드를 약간 부풀리게 하는 데에는 보통 풍선 카테터의 부분적 또는 최저 팽창이라도 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 폴드를 채우는 단계에서 팽창을 위해 제공되는 직경의 최대 10%까지의 풍선 카테터의 최저 팽창을 사용하여 수행될 수 있다. 폴드를 채울 때, 폴드를 약간 넓히기 위하여 100 kPa (1 바아)의 과압, 좋기로는 50 kPa (0.5 바아) 과압을 적용하는 것이 필요할 수 있다.

이 방법에서, 활성 제제를 함유하는 조성물이 모세관력을 일으킬 정도로 충분히 액체여야 한다는 점이 중요하다.

조성물로서, 특히 활성 제제로 이루어진 용액 또는 알콜 중의 활성 제제 조성물 또는 알콜 중의 혼합물이 좋다.

길이 10 mm의 폴드가 5 내지 80초 동안, 좋기로는 15 내지 60초 동안 완전히 채워지고, 특히 좋기로는 25 내지 45초 동안에 완전히 채워질 정도로 모세관력이 강해야 한다.

조성물, 특히 용액의 점도가 지나치게 높은 경우에는, 채워질 폴드가 있는 풍선 카테터를 수평 위치에서 최대 45°, 좋기로는 최대 30°로 들어올려, 중력을 사용하게 하는 것이 유리하다. 일반적으로, 폴드를 모세관력을 이용하여 채우는 것은 위쪽으로 채워질 폴드가 있는 풍선 카테터의 수평 위치에서 일어난다. 활성 제제를 함유하는 조성물의 포인트와이즈 방출을 할 수 있는 피펫, 또는 시린지 또는 기타 장치는 수평면에서 측정하여 10 내지 65°, 좋기로는 20 내지 55°, 더욱 좋기로는 27 내지 50°, 특히 좋기로는 35 내지 45°의 각도로 폴드축 방향으로 예각이 형성된 폴드의 기부 또는 말단부에서 폴드에 적용된다. 이어서, 코팅 용액이 아랫쪽 방향으로 구배를 이루고, 추가로 모세관력에 더하여 중력을 사용할 수 있도록 폴드의 상부 말단으로부터 폴드를 채운다.

원칙적으로, 폴드가 모세관력으로 인하여 기부 및 말단부의 방향에서 동시에 채워지도록 기부 및 말단부 사이에 있는 지점 또는 폴드의 중심부에 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트와이즈 방식으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 기타 장치를 세팅하는 것도 가능하지만, 폴드의 말단에 있는 시작점이 좋은 것으로 알려졌다.

폴드, 특히 존재하는 폴드를 채우기 위한 조성물이 반대쪽 말단에 도달하는 경우, 물질의 흐름 (substance flow)은 스스로 멈추게 되고, 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트와이즈 방식으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 배출구를 제거할 수 있다.

활성 제제를 함유하는 조성물의 더 큰 점적이 활성 제제를 함유하는 조성물의 포인트와이즈 방출이 가능한 피펫 또는 시린지 또는 기타 장치의 세팅 지점에 남아 있는 것을 방지하기 위하여, 활성 제제를 함유하는 조성물이 폴드의 다른쪽 말단에 완전히 도달하기 전에 피펫 또는 시린지 또는 기타 방출 장치를 제거하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 피펫 또는 시린지 또는 기타 방출 장치의 세팅 지점에 있는 남아 있는 활성 제제를 함유하는 조성물은 코팅되거나 더 잘 채워진 조성물이 폴드 외부에 남아 있지 않도록 하는 방식으로 폴드로부터 배출된다.

좋기로는, 피펫 또는 시린지 또는 기타의 방출 장치는 폴드의 약 90%가 활성 제제를 함유하는 조성물로 채워진 경우 제거된다. 피펫 또는 시린지 또는 기타의 방출 장치를 제거하기 위한 최적의 순간은 몇 회의 실험으로 정확하고 재현 가능한 방식으로 측정할 수 있다.

"활성 제제를 함유하는 포인트와이즈 방출 가능한 다른 장치"라는 용어는 활성 제제를 함유하는 조성물이 일정하고 연속적으로 방출될 수 있도록 하는 펌프, 마이크로-펌프 또는 다른 용기를 말할 수 있도록 하는 방식으로, 활성 제제를 함유하는 조성물의 일정하고 지속적인 유동을 제공할 수 있는 피펫과 유사한 장치를 말하는 것이다.

폴드를 채운 후에, 풍선 카테터는 다음 폴드가 윗쪽 방향으로, 그리고 좋기로는 수평 방향으로 채워질 수 있도록 회전된다. 채우는 절차는 또 반복한다.

활성 제제를 함유하는 조성물의 점도에 따라서, 다음 폴드를 채우기 위하여 풍선을 회전시키기 전에, 먼저 채워진 폴드를 건조시키는 것이 필요할 수 있다. 건조 단계는 용매를 증발시킴으로써 달성하는 것이 좋다.

더욱이, 이 방법은 활성 제제를 함유하는 조성물의 점도가 다음 사항인 경우, 즉, 조성물이 수평으로 위치하지 않는 폴드 외부를 지나갈 만큼 점도가 유동적이지 않은 경우에는, 동시에 풍선 카테터의 2개 이상의 또는 모든 폴드를 채우거나 코팅하도록 하여 준다.

특히, 피펫팅법은 풍선 카테터 중 수개의 또는 모든 폴드를 동시에 채우기에 적합하다. 여기서, 풍선 카테터는 수평으로, 또는 좋기로는 수직으로 배열될 수 잇으며, 방출 장치는 활성 제제를 함유하는 조성물이 이 폴드 내부로 흘러들어 가도록 하기 위하여 이 카테터 위에 10 내지 70도로 폴드 말단 쪽에 있도록 세팅된다.

풍선의 모든 폴드가 채워진 경우, 최종 건조 단계에 들어간다. 원칙적으로 풍선 카테터의 모든 폴드가 채워질 필요는 없지만, 팽창이 될 때, 좋기로는 활성 제제의 최대량이 좋기로는 단기간 안에 혈관 벽에 전달되어야 하기 때문에 모든 폴드가 채워지는 것이 일반적이고, 이러한 형태가 양호한 실시 상태에 해당한다.

폴드에서 본 발명에 따른 풍선은 좋기로는 최대 60초간 팽창하고, 특히 좋기로는 최대 30초간 팽창한다.

채워진 후 최종 폴드는 건조되고, 즉 최종 폴드의 내용물은 좋기로는 용매의 증발에 의하여 정상적인 압력 하에서 진공되는 일이 없이 건조되는 것이 좋다.

이러한 예비 건조에 이어서, 회전되는 풍선 카테터 중에서 본 발명에 따라 수행되는 최종 건조 단계가 이어진다. 필요하거나 소망하는 경우, 회전 도중에 추가로 진공이 적용될 수 있다. 이러한 특별한 건조법은 코팅법 다음에 더욱 자세히 설명된다.

분출법 또는 시린지법 :

본 발명에 따른 이 방법에 있어서, 미세한 시린지, 시린지형 개공부, 시린지형 배출구 또는 니들 또는 노즐이 폴드의 기부 또는 말단부에 세팅되며, 시린지형, 니들 또는 노즐형 방출 장치는 폴드의 반대 방향으로 폴드의 장축을 따라 이동하고, 지나간 부분을 따라 활성 제제를 함유하는 조성물의 특정량 또는 코팅 용액의 정해진 유동류가 방출되는 것이다.

여기에서, 풍선 카테터가 고정되어 있고 방출 장치가 폴드를 따라 이동하는지 여부, 또는 방출 장치가 고정되어 있고 풍선 카테터가 반대편으로 이동하는 지 여부, 또는 풍선 카테터와 방출 장치 모두 서로를 향해 이동하는지 여부는 관계없다. 카테터와 방출 장치가 서로를 향해 이동하는 경우, 반대편 방향으로 직선으로 이동하는 것이 좋다.

방출 장치, 즉 시린지, 니들 또는 노즐 등으로부터, 좋기로는 활성 제제를 함유하는 중점도에서 고점도 조성물은 좋기로는 페이스트 또는 겔 또는 오일 형태로 폴드 내부로 방출된다. 용액의 양호한 점도는 10¹ 내지 10⁶ mPaㆍs 범위, 좋기로는 10² 내지 10⁵ mPaㆍs 범위, 좋기로는 10³ 내지 10⁴ mPaㆍs 범위이다.

그러므로 특히 전술한 오일, 알콜 (특히 디올 및 폴리올), 지방산, 지방산 에스테르, 아미노산, 폴리아미노산, 막 결합 물질, 리포좀 포뮬레이션 및/또는 이들의 염과 함께 활성 제제를 함유하는 조성물이 적합하다.

코팅 절차에 있어서, 시린지, 니들 또는 노즐의 끝이 대략 폴드 내부의 중심까지 닿기 때문에, 폴드의 중앙부까지 닿는데, 즉 노즐 또는 배출구는 폴드에 의하여 형성된 공간 (cavity)의 상당히 중앙 부분에 위치한다. 활성 제제를 함유하는 조성물의 연속적인 흐름은 방출 장치의 상대적인 대체 속도에 관하여 방출의 양과 속도 및 풍선 카테터가 폴드, 특히 폴드의 내부가 활성 제제를 함유하는 조성물로 적어도 50 부피%, 좋기로는 적어도 70 부피% 및 특히 좋기로는 적어도 85 부피% 채워지도록 하기에 적합한 방식으로 일어나는 것이 좋다.

폴드를 채우는 것은 10 mm 폴드 길이에서 약 5 내지 80초, 좋기로는 약 15 내지 60초, 특히 좋기로는 약 25초 내지 45초간 지속된다.

채우는 절차에서, 풍선 카테터는 압축, 즉 수축되어 있다. 일반적으로 폴드를 약간 부풀리게 하는 데에는 보통 풍선 카테터의 부분적 또는 최저 팽창이라도 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 폴드를 채우는 단계에서 팽창을 위해 제공되는 직경의 최대 10%까지의 풍선 카테터의 최저 팽창을 사용하여 수행될 수 있다. 폴드를 채울 때, 폴드를 약간 넓히기 위하여 100 kPa (1 바아)의 과압, 좋기로는 50 kPa (0.5 바아) 과압을 적용하는 것이 필요할 수 있다.

물론 코팅법은 활성 제제를 함유하는 액체 조성물로 수행되지만, 오일성 조성물과 고농도 염 용액이 더욱 적합하다.

더욱이, 이 방법은 1개 이상의 폴드 및 특히 모든 폴드가 동시에 코팅되거나 채워질 수 있다는 장점도 제공한다. 여기서, 방출 장치의 환형 배열은 폴드당 하나의 방출 장치가 제공될 수 있는 방식으로 다수개의 폴드를 따라 배치된다. 약간 회전시킴으로써, 방출 장치의 팁들은 폴드 내부로 삽입되고, 폴드 내부의 중심 근처에 배치된다. 폴드의 장축 방향에 대하여 방출 장치를 약간씩 동시에 이동시킴으로써, 활성 제제를 함유하는 조성물의 일정한 유동류를 제공하면서 모든 폴드가 동시에 연속적으로 채워지는 것이 가능하다.

1개 또는 모든 폴드를 채우는 동안 또는 코팅 동안에, 풍선 카테터는 수직으로, 수평으로 또는 비스듬하게 배치될 수 있다.

휘발성 용매가 활성 제제를 함유하는 조성물에 사용된 경우에, 150℃ 아래의 비점을 가진 휘발성 용매를 제거하거나 폴드 내용물을 건조시킬 필요가 있을 수 있다. 휘발성 용매에서, 1종 이상의 휘발성 용매를 증발시킴으로써 먼저 수행하는 것이 좋다.

이어서, 풍선 카테터가 폴드 내부로부터 관찰하였을 때 폴드의 개공부 방향으로 회전하는 최종 건조 단계가 있을 수 있다. 이 방법은 아래에서 더욱 자세히 다루기로 한다. 존재할 수 있는 용매를 제거한 후 오일이나 페이스트 형태로 남아 있는 코팅 용액을 사용한 경우, 한편으로 회전 건조는 150℃ 이하의 비점을 갖는 용매의 잔여물을 제거하기 위한 것일 수 있지만, 다른 한편으로는 폴드 내부의 오일성 또는 페이스트성 층을 고루 분배시키기 위한 것일 수도 있다.

폴드의 개공부 방향으로 풍선 카테터를 돌리거나 회전시키는 것은 폴드 내부의 폴드 내부 또는 아래에 배치된 조성물을 고루 분배시키는 역할을 할 수 있다.

이 폴드 풍선의 회전은 폴드 내부와 폴드 표면 상의 활성 제제를 함유하는 조성물의 고른 분배를 허용하기 위하여 활성 제제를 함유하는 오일성 또는 페이스트성 조성물을 사용하는 경우에 특히 유리할 수 있다.

반대로, "채우다"라는 용어는 활성 제제를 함유하는 조성물로 폴드 내부 공간을 완전히 채우는 것을 말하는 것이다.

일반적으로 건조시키면 제거될 수 있는 용매를 사용하는 경우에, 채우기는 달성될 수 없다. 그러므로, 폴드의 내부 표면을 코팅하는 것이 더 좋다.

캐리어 또는 부형제 대신에 고비점을 갖는 물질을 사용한 경우, 폴드의 더욱 완전한 또는 덜 완전한 채우기는 휘발성 물질의 상당량이 활성 제제를 함유하는 조성물 중에 존재하지 않는 한 가능하다.

이러한 분출법 또는 시린지법은 특히 통상의 디핑법 및 분무법으로는 풍선 카테터 위로 또는 폴드 내부로도 적용될 수 없는 활성 제제를 함유하는 조성물을 폴드 풍선 카테터 풍선의 폴드 내로 적용하기 위하여 적합하다.

스텐트 또는 풍선 카테터의 통상적으로 사용되는 고체 코팅과는 반대로, 이들 오일성 및 페이스트성 코팅 및 채우기는 활성 제제를 함유하는 조성물이 완전히 건조되지는 않지만 이들의 점도를 거의 유지한다는 장점을 보유한다. 그러므로, 공기 중에서 또는 정상적인 압력의 보호 가스 하에서 완전히 굳어지지 않는 코팅 용액을 사용하는 것이 좋은데, 즉, 코팅 용액 중에 사용될 수 있는 용매를 실질적으로 제거한 후에, 오일성 또는 페이스트성 코팅이 용매가 증발이나 감압 하에서 제거된 후에도 풍선 카테터의 폴드 내부에 남아 있게 되는 것이 좋다. 그러므로, 선택적으로 사용되는 용매를 제거한 후에 융점이나 고체화 온도가 20℃ 미만이고, 좋기로는 30℃ 미만이며, 더욱이, 수개월부터 최대 1년 동안 코팅된 풍선 카테터를 보관하였을 때 폴드 외부에 코팅이 새어나오지 않도록 더욱 고점도인 오일성 또는 페이스트성 점도를 보이는 코팅 용액이 좋다.

그러나, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의, 제거되지 않고 코팅 중에 남아 있으며, 코팅된 의료 기구의 수명 동안에 폴드 중의 코팅을 오일성 및 페이스트성으로 유지해주도록 하는 생리학적으로 허용 가능한 용매 또는 생리학적으로 허용 가능한 코팅 용액의 성분을 사용할 수 있도록, 제거가능한 용매를 사용하는 것은 필수적인 것은 아니다.

이러한 오일성 및 페이스트성 코팅의 수많은 장점은 명백하다. 풍선 카테터가 협착 장소에서 팽창되거나 수축되는 경우에, 이러한 오일성 및 페이스트성 조성물은 적어도 부분적으로, 그러나 일반적으로는 실질적으로 혈관 벽에 전달되어, 수시간에서 몇일간 주변 조직으로 활성 제제를 지연 방출시키기 위한 활성 제제 저장소 (depot)으로서 작용하며, 추가로 플라크를 용해시키고, 특히 플라크의 침강을 억제하는 장점을 가지며, 생리학적으로 중요한 대사 작용 없이 나중에 스스로 생분해된다. 이러한 시스템은 혈관 벽과 접촉했을 때 도입되거나 전달되지 않은 경우에 혈류에 의하여 세척되지 않기 위하여 풍선 카테터에 안전하게 코팅하도록 하고, 팽창 도중에 비교적 단시간, 즉 30초 내지 300초 내에 혈관 벽으로 활성 제제의 충분량을 전달하는, 즉, 가능한 적은 양의 코팅이 풍선 카테터 상에 남아 있도록 하고, 가능한 많은 양의 코팅, 즉 코팅의 적어도 50%가 효과적으로 재협착을 방지하면서 혈관벽에 전달되도록 하여야 한다는 문제점을 완전히 해결하였다.

본 발명에 따른 이러한 시스템은 분출법 뿐만 아니라, 본 명세서에 기재되어 있는 다른 코팅법에 의하여 생성될 수도 있다.

스프레이법 또는 폴드 스프레이법

본 발명의 이 방법에서는, 다수의 정렬된 방출 개구부를 폴드 풍선의 폴드 아래로 이동시키거나 고정시킨 다음, 활성제를 함유하는 조성물은 다수의 개구부에서 각 폴드로 동시에 방출시킨다.

상기 방출 장치는 폴드의 길이 방향을 따라, 좋기로는 동일 간격으로 정렬되어 있는 2 내지 10개의 방출 개구부 또는 노즐로 구성된다.

이러한 방출 장치는 풍선 카테터의 폴드 아래에 삽입된 후에, 각 폴드는 상기 노즐 또는 기타의 방출 개구부에서 활성제를 함유하는 상기 조성물을 동시 방출하여 충전 또는 코팅된다.

분출법의 경우와 마찬가지로, 폴드의 충전은, 폴드 길이가 10 ㎜이고 방출 개구부가 4개인 경우, 약 5초 내지 80초, 좋기로는 약 15초 내지 60초 및 특히 좋기로는 약 25초 내지 45초 동안 지속된다. 상기 방출 개구부는 좋기로는 주로 폴드 밑에 있는 동공의 중심에 위치한다.

따라서 코팅 또는 충전 변형예에 있어서, 풍선 카테터의 폴드에서 방출 장치를 폴드의 종방향에 대하여 이동시킬 필요가 없다. 일반적으로, 상기 풍선 카테터 및 상기 방출 장치는 충전 또는 코팅하는 동안에 고정되어 있는 반면, 폴드의 종방향을 따라 상대적으로 이동하는 것은 가능하다. 상대적으로 이동할 경우, 그 이동 거리는 두 개의 노즐 사이 또는 방출 장치의 방출 개구부들 사이의 거리보다 멀지않은 것이 좋다.

상기 방출 장치는, 적어도 2개 및 최대 10개, 좋기로는 3개 내지 6개, 특히 좋기로는 4개 내지 5개의 방출 개구부 또는 노즐 등을 포함하거나 또는 적어도 2개 및 최대 10개, 좋기로는 3개 내지 6개, 특히 좋기로는 4개 내지 5개의 방출 개구부 또는 노즐 등으로 구성되고, 좋기로는 10 ㎜의 간격으로 균일하게 분산되어 있다.

상기 방출 장치는 활성제를 균일하게 함유하는 조성물을 방출할 수 있거나 또는 폴드 내로 조성물을 균일하게 분사하는 2개 내지 10개의 노즐 또는 유사한 개구부들로 이루어진다.

이러한 충전법 또는 코팅법에서는, 특히 알코올 용매를 함유하는 중점성 내지 저점성의 활성제 조성물이나 활성제 용액 또는 활성제 조합물 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 코팅 용액은 완전히 경화됨이 없이, 겔상, 점성, 오일상 또는 페이스트상 농도를 유지하는 것이 좋다. 분출법에 관한 전술한 설명은 특히 코팅 용액과 건조에 대해서도 적용된다.

이러한 폴드 스프레이법에 있어서, 풍선 카테터는 수축, 즉 압축된다. 폴드를 약간 개방시키는데는 대개 풍선 카테터를 부분적으로 또는 최소 한계적으로 팽창시킬 필요 조차 없다. 그럼에도 불구하고, 확장시 풍선 카테터 직경의 최대 10% 이하의 최소 한계적인 확장만으로도 폴드를 충전시킬 수 있다. 폴드 충전시, 100 kPa (1 bar)로, 좋기로는 50 kPa (0.5 bar)의 과압을 적용하여 폴드를 약간 넓힐 수 있다.

폴드를 충전한 후에, 풍선 카테터를 회전시켜, 다음번에 충전시킬 폴드를 바람직하게는 위를 향하여, 좋기로는 수평하게 위치시킨다. 이어서 폴드의 충전 및 코팅 공정을 반복한다.

활성제를 함유하는 조성물의 농도에 따라서, 다음 폴드를 충전하기 위하여 풍선을 회전시키기 전에, 앞서 충전된 폴드를 건조시킬 필요가 있을 수 있다.

또한 이 방식에서는, 활성제를 함유하는 조성물의 농도가 허락하는 경우, 즉 폴드가 수평하게 위치하지 않을 경우 폴드 밖으로 조성물이 새어나올 정도로 활성제 조성물이 묽지 않다면, 풍선 카테터의 폴드를 2개, 또는 그 이상, 또는 모든 폴드를 동시에 코팅하거나 충전하는 것도 가능하다. 몇개 또는 모든 폴드를 충전 또는 코팅시키기 위해, 몇몇 폴드에 상응하는 방출 장치의 적절한 원형 이동 (disposition)이 제공되어 좋기로는, 수직 배향된 풍선 카테터 상에 위치되고, 회전에 의해, 방출 개구부가 폴드 밑으로 배향되고 활성제를 함유하는 조성물의 동시적인 방출이 일어나게 된다.

풍선의 폴드들이 모두 충전되면 최종 건조가 일어난다. 기본적으로는, 물론 상기 폴드 풍선 카테터의 모든 폴드를 충전할 필요는 없으나, 팽창하는 동안에 활성제의 양호한 최대량이 좋기로는 짧은 시간 내에 혈관벽으로 이동되어야 하기 때문에, 현재 및 양호한 실시 상태는 모든 폴드의 충전이다.

마지막 폴드를 충전시킨 후, 마지막 폴드, 즉 마지막 폴드의 내용물을 바람직하게는 정상 압력 하에 진공을 사용하지 않고, 용매를 증발시킴으로써 건조시킨다.

이러한 예비 건조에 이어서, 본 발명에 따라, 회전하는 풍선 카테터에서 수행되는 최종 건조가 뒤따라 일어날 수 있다. 소망시 또는 필요시, 회전하는 동안 부가적으로 진공을 가할 수 있다. 이러한 특별 건조법은, 후술하는 본 발명에 따른 코팅법에서 보다 상세히 설명한다.

드래그법 또는 점적 -드래그법

폴드의 특정 코팅 또는 충전뿐만 아니라 전체 코팅에 대하여 특히 양호한 방법은 드래그법 또는 점적-드래그법이라 불리는 것이다.

이 방법을 이용함으로써, 활성제를 함유하는 유체 조성물로 수축 상태의 풍선 카테터의 폴딩의 내부 및 외부 표면 전체를 코팅할 수 있다.

이러한 방법에 있어서, 분배 장치를 주사기, 바늘, 피펫 또는 노즐의 형태로, 좋기로는 수평으로 연결되어, 고정 또는 좋기로는 회전하는 풍선으로 접근하고, 그 후 분배 장치의 팁에서 형성되는 점적이 풍선은 물론 분배 장치와 접촉하여 이러한 방식으로 활성제를 함유하는 조성물의 부피가 분사된다.

상기 분배 장치의 더 나은 성능을 위하여, 분배 장치 및 풍선 사이에 액체 접촉을 구축하기 위하여 얇은 와이어, 스레드 또는 스폰지형 기구로 배출구까지 연장할 수 있고, 상기 풍선은 이러한 기구에 의하여 유지된다.

선택적으로, 측면 개방형 또는 분기 (分岐) 돌출형 투여 바늘도 역시 사용될 수 있다.

회전하는 풍선에 대하여 상대적으로 풍선의 종방향을 따라서 상기 분배 장차기 측면 이동함으로써 점적 (drop)이 드래그되고, 트레이싱된 단면에 따라, 활성제를 함유하는 소정량의 조성물이 트레이싱된 표면 상에서 박막으로서 건조된다. 여기서 점적의 크기는 최종 투여량에 도달할 때까지, 활성제를 함유하는 조성물을 반복 투여함으로써 유지된다.

상기 이동은, 목표로 하는 표면이 완전히 코팅되고 풍선 표면 위에 더이상 어떠한 유체도 존재할지 않을 때까지 유지된다.

풍선 표면 및 분배 장치 사이에 형성된 점적을 유지하기 위한 최초 투여에서, 폴딩의 모세관 효과를 완화하기 위하여, 상기 풍선은 적절한 용매로 적셔질 수 있고, 따라서 상기 폴드는 이미 액체로 충전되어 있기 때문에, 모세관 효과로 상기 방울이 흡수되지 않는다.

분배 장치의 팁은 대부분 더 단단하거나 또는 단단한 재료, 팽창하는 동안 위험한 부작용을 유발할 수 있는 풍선 재료의 손상에 강한 각 재료들로 만들어지고, 특히 양호한 실시 상태는, 분배 장치 또는 분배 장치의 최소한의 말단 개방부를 통하여 분배 장치의 팁에서 스레드 또는 와이어로 수행하거나, 또는 그곳에 연결되도록 구성되어 있고, 그 후에 상기 풍선에 접촉하는 분배 장치의 팁 없이 상기 풍선 표면에 접촉되도록 한다. 이러한 스레드 또는 와이어는 상기 풍선 재료를 손상시킬 수 없는 재료로 구성되어 있다.

스레드 또는 와이어를 대신하여, 스폰지 또는 스폰지형 물질, 직물 또는 대응하는 얇은 두께의 가죽, 헤어 또는 강모 (剛毛)도 역시 사용될 수 있다. 그러나 이들 기구는 상기 풍선 카테터를 손상시키지 않은, 즉 날카롭거나 날이 있지 않고, 부식을 일으키지 않고, 염기, 산 또는 끈끈한 물질이나, 상기 풍선 카테터의 고분자를 부분 또는 전부 녹이거나, 분해, 강성화, 스크래치 또는 절단할 수 있는 화학약품이 아닌 재료로 구성될 것을 요한다.

따라서, 이들 기구의 재료로는, 직물, 스레드, 얀 (yarns), 브러시용 강모를 만들 수 있는 물질 및 폴리머가 특히 바람직하다.

본 발명에 따라서, 분배 장치 팁은 상기 풍선 표면에서 일정한 거리에서 유지될 수 있고, 반면 상기 점적 및 상기 풍선 표면에 대한 점적의 이동은 장치와 접촉된 형태 또는 스레드, 와이어, 스폰지, 가죽 스트립, 강모 또는 직물을 통하여 조절 또는 통제될 수 있다.

기본적으로, 분배 장치가 고정된 풍선과 함께 이동하는 것인지 또는 풍선이 고정된 분배 장치와 함께 이동하는 것인지는 문제가 되지 않는다. 바람직한 실시 상태는 수평 위치에서 회전하는 풍선 및 상부로부터 배치되어 풍선의 종축을 따라 이동하는 분배 장치로 구성된다. 이 실시 상태에서는 풍선 카테터의 표면 전체가 나선형으로 코팅된다.

다른 양호한 실시 상태에 있어서, 수평 위치에서 카테터 풍선의 코팅은 간격을 두고 일어난다. 고정된 분배 장치를 가진 풍선은 풍선 카테터의 종방향을 따라서 한쪽 끝에서 다른쪽 끝 및 뒷면으로 거의 직선으로 이동하고, 상기 풍선은 분배 장치가 풍선 카테터의 기부 또는 말단부에 도달한 경우 대략 얼마의 각도로 회전한다. 전체 풍선 표면의 선형 코팅은 이러한 실시 상태를 통하여 일어난다.

분배 장치가 폴드 위에 높여 있지만 상기 폴드를 따라서 이동하는 경우에, 이러한 과정은 풍선이 회전한 후에 다른 폴드와 함께 반복되고, 특정의 폴드가 충전된 풍선 카테터가 생성된다.

스레드 드래그법

이 방법에서는, 어떠한 점적도 풍선 카테터의 표면에서 움직이지 않는 반면, 분배 장치와 연결되어 있거나 또는 분배 장치로서 작용하는 스레드는 풍선의 표면에서 드래그되거나 또는 풍선 표면 상에 고정 또는 점채 (stipple)되어, 활성제를 함유하는 용액을 방출하는데는 효과가 없는 상태에서도 작동할 수 있다.

이 방법에서는, 활성제를 함유하는 용액이 스레드를 따라 흐르고, 좋기로는 어떠한 점적도 형성되지 않는다. 상기 스레드는 활성제를 함유하는 용액으로 영구히 적셔지고, 따라서 상기 스레드가 풍선 표면과 접촉하자마자 상기 풍선의 표면으로 용액이 방출된다.

또한 이 방법은 점적-드래그법의 경우와 마찬가지로, 대부분 단단한 재료로 구성되어 있는 분배 장치의 팁이 풍선 재료와 접촉하지 않음으로 해서, 풍선 카테터에 손상을 입히지 않는다는 장점이 있다.

좋기로는, 스레드가 종방향을 따라 수평으로 드래그되는 한편 풍선 카테터가 회전하여, 신속하게 건조되는, 활성제를 함유하는 용액의 트레이스를 방출시키는 것이 좋다.

그러나, 이 방법은 한 가닥의 스레드의 실시 상태로 국한되지 않고, 여러 가닥의 스레드가 풍선 표면을 따라 동시적으로 이동할 수 있는데, 이 경우 풍선은 수직하게 위치되는 것이 좋다. 또한, 스레드들은 상호 연결되거나 메쉬를 형성할 수도 있다. 이 경우 스레드들은, 활성제를 함유하는 용액을 스레드 또는 메쉬에 지속적으로 제공해주는 하나 이상의 분배 장치에 연결된다.

따라서 이 방법은 풍선 표면의 전체 또는 부분 코팅에 적합하다. 최소한 부분적으로 스레드를 폴드 내로 삽입하거나, 또는 상기 풍선이 폴딩될 때 스레드를 폴드 내로 두는 선택을 하는 대신에, 단지 상기 폴드를 충전 또는 코팅하는 경우에 활성제를 함유하는 용액은 이러한 스레드에 의하여 폴드 내로 흐르게 되고, 상기 폴드를 충전한 후에 스레드를 제거하는 것이 좋다.

더구나, 폴드의 특별한 충전을 위하여, 피펫팅 및 스레드 드레그법의 조합이 특히 적합하고, 상기 활성제를 함유하는 다량의 용액은 기부 또는 말단부에서 상기 스레드에 의하여 분배 장치에서 폴더로 용액이 흡수되는 모세관 효과로 팽창된 풍선 카테터의 충전되지 않은 폴더로 방출된다.

상기 스레드 드래그법과 마찬가지로 상기 점적-드래그법 양자 모두는 풍선 재료를 손상시킴이 없이, 소정량의 활성제로 풍선 표면을 특이적으로 또는 풍선의 폴드를 특이적으로 코팅 또는 충전시키는 것과 관련한 문제를 우아하게 해결한다. 분배 장치는 활성제를 함유하는 용액의 방출량을 기록 또는 표시하는 용량 측정 장치를 구비할 수 있다.

또한, 이들 방법은 수축된 (폴드된) 상태의 풀선의 폴드를 코팅 및/또는 충전하는데 특히 적합한데 이는, 폴드된 풍선의 풍선 표면은 균일하지 않은데 반하여, 정상적인 형태를 코팅하기 위한 통상적인 코팅법으로는 상응하는 문제를 해소할 수 없기 때문에 특히 요망된다. 대신 점적-드래그법이나 스레드 드래그 법에서는, 풍선 표면과 분배 장치 간의 거리의 차이는 스레드, 와이어, 스폰지, 가죽 스트립, 강모 또는 직물 조각의 형태의 접촉 장치에 의하여 명쾌하게 상쇄된다.

볼포인트법 또는 롤법

상기 점적-드래그법의 바람직한 한가지 변형예는, 구형의 코팅된 볼을 사용하는 방식으로 이루어진다. 볼은 코팅 용기의 배출구 밖으로 빠져나올 수 없는 크기를 갖는다. 이 볼은 용기를 완벽하게 폐쇄함으로 해서 어떠한 코팅 용액도 볼과 도관 벽 사이를 빠져나올 수 없게 만든다. 코팅될 물체와 접촉될 때 이 볼에 압력이 인가되면 볼이 가변적으로 인가되는 압력에 따라 용기 내부로 이동하여 볼과 용액 용기의 도관 벽 사이로 코팅 용액이 빠져나올 수 있다. 이 코팅 용기나 또는 코팅하고자 하는 물체의 동시적인 움직임과 이들 사이의 소망되는 각도에 따라 볼이 표면 위를 굴러서 표면이 특히 균일하게 코팅될 수 있게 해준다. 조정가능한 압력과 각도에 의해 마치 센서처럼 볼이 표면을 트레이스할 수 있기 때문에 이러한 방식으로 여러가지 물체들을 형태 신뢰성 있게 코팅할 수 있으며 이에 따라 코팅하고자 하는 표면과 코팅 옵션과 관련하여 특히 높은 가변성을 제공해준다.

이 코팅법은 풍선 카테터에 특히 훌륭하게 적용가능한데, 이는 각각의 풍선 카테터는 그 표면 디자인이 상이할 뿐 아니라 불균일하고 어떠한 풍선 표면도 서로 동일하지 않기 때문이다. 광학적으로 바람직하게 제어된 볼포인트 코팅법은 상이하고 불균일하며 동일하지 않은 표면들을 균일하게 코팅할 수 있는 여지를 제공해준다. 또한, 코팅 용액을 전달시키기 위한 볼포인트는 풍선 카테터의 표면과 볼포인트를 각각 손상시키지 않는다는 이점이 있고, 금속 볼에 비하여 풍선 표면에 좀더 도움을 주는 천연 고무와 같이 부드럽거나 또는 고무 유사한 재료로 제조될 수 있다.

또한 무엇보다도, 볼포인트는 매우 정교하게 위치시킬 수 있기 때문에, 코팅을 위한 조절된 출발점 및 종점이 존재한다. 또한 볼포인트를 단 한번도 셋팅-오프 시킬 필요 없이 또는 리셋팅시킬 필요 없이, 풍선 카테터 전체를 코팅할 수 있도록 3차원 이동 방식으로 코팅 장치를 설계할 수 있다. 뱀처럼 구불구불하게 코팅될 풍선 표면을 트레이싱한 후에, 코팅 장치의 볼포인트를 출발점로 되돌린다. 초기 코팅된 자국이 건조되는 한편으로, 추가의 코팅 층을 첫번째 층 위에 적용시킬 수 있다.

더구나, 잘 조절되고 균일한 코팅은 상기 볼포인트의 회전 이동을 유발하고, 상기 코팅 층의 두께는 볼 및 추진력에 적용되는 압력에 의하여 조절될 수 있다.

회전 건조

전술한 바와 같이, 코팅되거나 충전된 풍선 카테터는, 각각의 폴드를 코팅 또는 충전한 후 또는 모든 폴드를 코팅 또는 충전한 후에 회전하는 동안이나, 또는 모든 폴드가 코팅되지 않거나 충전되지 않은 경우에 코팅 또는 충전될 상기 폴드들이 회전하는 동안에 건조될 수 있다. 이는 본 발명에 따르는 방법에서 단계 f)에서 나타내는 시간의 대부분이다.

이러한 회전 건조는 여러 가지 이점을 갖는다. 다른 한편으로 활성제를 함유하는 조성물은 건조되고, 추가로 폴드 표면뿐만 아니라 폴드 내부에 균일하게 분사된다.

상기 회전 건조는 각 폴드 내에 조성물의 균일한 분산을 얻기 위하여, 활성제를 함유하는 오일상 또는 점성 조성물에 특히 적합하고, 일반적으로 이들 코팅은 건조할 수 없으나, 그것의 점성, 오일상, 겔-유사 또는 페이스트상으로 목적하는 특히 양호한 농도를 유지한다.

또한 활성제를 함유하는 조성물을 강하게 건조하기 위하여 상기 풍선 카테터가 회전하는 동안에 진공을 가할 수 있다.

특히 점성, 고점성 또는 고화 용액에서, 진공에서 건조하는 동안에, 즉 오일 또는 고체 내에서 존재하는 용매의 잔유물은 자발적으로 방출되어, 상기 코팅 또는 충전을 찢거나 또는 파열하는 비등의 지연이 일어난다. 동시 회전과 함께 진공에서 건조하여 비등이 지연되는 것을 피하고, 건조 및/또는 오일상, 점성, 겔-유사 또는 페이스트상으로 상기 폴드 내에서 균일하게 코팅된 얻어진다.

또한 회전 감각은 매우 중요하다. 상기 회전 감각은 폴드의 내부에서부터 폴드의 개구부에 대한 경우에는, 폴드의 개구부의 방향이다. 따라서 상기 풍선 카테터는 회전력으로 상기 폴드 내부로 활성제를 함유하는 조성물을 압착하기 위하여 버킷 휠 굴착기 (bucket wheel excavator)의 버킷과 유사하게 회전한다.

좋기로는, 상기 폴드 풍선의 회전 속도는 50 내지 500으로, 좋기로는 150 내지 300으로 분당 회전한다.

폴드 내에 주입된 활성제 또는 카테터의 폴드 아래에 주입되는 활성제를 함유하는 조성물의 농도에 따라서, 본 발명에 따르는 적절한 코팅법이 선택될 수 있다.

상기 폴드를 특별한 코팅 또는 충전할 수 있는 본 발명에 따르는 모든 코팅법은 선택적으로 회전 건조법과 함께, 고체가 아닌 오일상, 겔-유사, 페이스트상 또는 고점성으로 폴드 코팅 또는 충전을 얻기에 적합하다.

피펫팅법은 저점성, 중점성 및 약간 경화된 점성 조성물에 적합하고, 상기 분사법은 특히 중점성, 점성 내지 고점성 조성물에 잘 적용되는 반면, 폴드 스프레이법은 좋기로는 활성제를 함유하는 저점성 내지 중점성에 적합하다.

점도라는 용어는 동적 점도 [η]를 나타낸다.

분출법은 좋기로는 고점성 조성물에서 사용될 수 있다. 좋기로는 실온에서 기름 (올리브유: 10² mPa^.s), 꿀 (10³ mPa^.s), 글리세린 (1480 mPa^.s) 또는 시럽 (10⁵ mPa^.s)의 범위 내이다. 이러한 방법은 물론 η≤10² mPa^.s의 저점성 용액에서도 역시 사용된다. 상기 피펫팅법은 좋기로는 중점성 용액에서 사용될 수 있다. 좋기로는 실온에서 점도가 0.5 mPa^.s 내지 5000 mPa^.s의 범위이고, 더 좋기로는 0.7 mPa^.s 내지 1000 mPa^.s의 범위이고, 매우 더 좋기로는 0.9 mPa^.s 내지 200 mPa^.s의 범위이고, 특히 더 좋기로는 1.0 mPa^.s 내지 100 mPa^.s이다. 이러한 점도 범위의 기름에서, 조영제 및/또는 염을 일반적인 용매, 특히 알코올로 희석하여 얻을 수 있다. 상기 피펫법은 매우 넓은 점도 범위를 걸쳐서 사용될 수 있다.

폴드 스프레이법은 좋기로는 저점성 조성물에 사용된다. 좋기로는 실온에서 점도가 0.1 mPa^.s 내지 400 mPa^.s의 범위이고, 더 좋기로는 0.2 mPa^.s 내지 100 mPa^.s의 범위이고, 특히 좋기로는 0.3 mPa^.s 내지 50 mPa^.s이다 (물: 1.0 mPa^.s, 케로센: 0.65 mPa^.s, 펜탄: 0.22 mPa^.s, 헥산: 0.32 mPa^.s, 헵탄: 0.41 mPa^.s, 옥탄: 0.54 mPa^.s, 노난: 0.71 mPa^.s, 클로로폼: 0.56 mPa^.s, 에탄올: 1.2 mPa^.s, 프로판올: 2.3 mPa^.s, 이소프로판올: 2.43 mPa^.s, 이소부탄올: 3.95 mPa^.s, 이소트리데칸올: 42 V mPa^.s).

코팅된 풍선 카테터

본 발명에 따라 스텐트가 없는 풍선 카테터가 개시되며 또한 스텐트가 있으면서 부분적으로 코팅된 풍선 카테터가 설명된다. 본 발명은 따라서 본 명세서에 설명된 방법에 의해 얻어질 수 있는 코팅된 풍선 카테터에 관한 것이다.

특히 바람직한 구체예에서는 주름진 스텐트가 구비된 카테터 풍선을 사용한다. 이들 스텐트는 코팅되지 않은 (bare) 스텐트이거나 또는 바람직하게는 오직 하나의 혈액적합성층 만으로 코팅된 스텐트일 수 있다. 혈액적합성 코팅으로는 본 발명에 개시된 헤파린 유도체 또는 키토산 유도체가 특히 바람직하며 특히 탈황산화 및 재아세틸화 또는 재프로피오닐화된 헤파린이 바람직하다.

또한, 전달 매개체를 함유하는 층 하부 및/또는 층 위에 순수한 활성 물질 층 또는 폴리머 또는 활성 물질을 함유하는 폴리머 층을 하나 이상 적용시키는 옵션도 있다.

압축되는 때에 폴드를 형성하는 폴드 풍선을 사용할 경우 활성 물질과 전달 매개체로 충전할 수 있다. 따라서 특히 피펫팅 방법이 적합하다.

존재할 수 있는 용매는 감압 하에 제거하여, 폴드 내부의 혼합물을 건조시킨다. 보통 스텐트 없이 사용되는 이러한 폴드 풍선을 확장시킬 경우, 폴드가 외부로 전환되거나 돌출됨에 따라, 그 내용물이 도관벽으로 방출되게 된다.

본 발명에 따른 방법은 코팅되거나 충전될 이러한 의료 장치에 스텐트와 유사한 구조 요소가 포함되어 있을 경우에는, 가이드 와이어, 스파이럴, 카테터, 커눌러, 튜브 및 일반적으로 튜브형 임플란트나 전술한 의료 장치 일부를 코팅하는데 적합하다. 스텐트 및 특히 예컨대 관상, 도관, 기관, 기관지, 요도, 식도, 쓸개, 신장, 소장, 결장의 스텐트를 코팅할 수 있다.

코팅된 의료 기기는 특히, 도관 형상의 모든 구조, 예컨대 요도관, 식도, 기관지, 담즙관, 신관, 뇌, 십이지장, 유문, 소장 및 대장을 비롯한 몸 전체의 혈관을 열린 상태로 유지시키는데 사용될 뿐만 아니라 장 또는 기관지에 사용되는 인공 배출구를 열린 상태로 유지하는데도 이용된다.

따라서 본 발명의 코팅된 의료 기기는 협착, 재협착 죽상동맥경화증 및 기타 모든 형태의 폐색된 도관 또는 통로나 배출구의 협착을 예방, 감소 또는 치료하는데 적합하다.

스텐트가 구비되지 않은 본 발명에 따른 풍선 카테터는 특히 내부 스텐트 (in-stent)의 협착증을 치료하는데, 또는 바람직하게는 생물재흡수성인 것이 아닌 이미 이식된 스텐트 내부의 재발성 협착증을 치료하는데 특히 유용하다. 이러한 내부 스텐트의 재협착증 (in-stent restenoses)에서는 기존의 스텐트 내부에 다른 스텐트를 위치시키는 것이 특히 문제를 유발하는데 이는 일반적으로 두번째 스텐트에 의해서는 도관이 아주 조금 밖에 넓혀지지 않기 때문이다. 여기서 풍선 확장에 의해 활성 물질을 적용하는 것이 이상적인 치료 방법인데 이는 이 치료 방법이 필요하다면 수차례 반복 가능하고, 치료적 관점에서 볼 때 다른 스텐트 이식에 비해 동등하거나 유의적으로 더 우수한 결과를 얻을 수 있기 때문이다.

또한 본 발명에 따른 주름진 스텐트가 없는 카테터 풍선은 소형 도관, 특히 소형 혈관을 치료하는데 특히 적합하다. 소형 도관이라 함은 도관 직경이 2.5 mm 미만, 바람직하게는 2.2 mm 미만인 도관을 가리킨다.

선택된 매트릭스와 부형제에 대해 부연 설명한다.

1종 이상의 활성 물질을 성공적으로 국소 적용시키기 위해서는, 전술한 매트릭스와 부형제 및 이들의 혼합물과 조합물이 다음의 특성 중 적어도 한가지의 특성을 갖는 것이 바람직하다:

1) 단기간 임플란트의 노출 시간이 활성 물질으로 적절한 치료량으로 세포 내로 전달하는데 충분한 시간일 것,

2) 소망되는 치료 효과를 달성하기 위하여, 노출 시, 활성 물질을 함유하는 코팅 물질이 충분한 양으로 도관 벽에 부착될 것, 및 특히 바람직한 요건으로서,

3) 활성 물질을 함유하면서 단기간 임플란트 상에 존재하는 코팅이 임플란트의 표면보다 도관 벽에 대해 더 높은 친화성을 나타냄으로 해서 활성 물질의 표적으로의 최적의 전달이 일어날 것이 그것이다.

이 작업은 주로 페이스트성, 겔과 같거나 또는 오일성인 코팅에 대해 탁월한 효과를 갖는다.

물론 모든 경우에 있어서 코팅되거나 코팅되지 않은 스텐트는 개별적인 요구 사항에 따라 풍선 카테터와 함께 시스템을 구축할 수 있다. 마찬가지로 예컨대 조영제와 같은 다른 부형제도 필요하다면 첨가될 수 있다.

예컨대 스프레이법에 의해 파클리탁셀이 코팅되 풍선 카테터의 특히 바람직한 구체예의 노출 시간은, 스프레이법에 의해 세포벽 상에 또는 세포벽 내부로 무정형적으로 침강된 파클리탁셀의 유효 치료랑을 적용하는데 이미 충분한 것이다. 여기서, 반합성 올리고당 및 마찬가지로 파클리탁셀로 코팅된 혈액 적합성 스텐트는 보다 장기간 시술될 경우 추가량의 활성 물질을 방출하기 위한 저장소 역할을 한다.

특수한 스프레이법으로부터 얻어진 풍선 카테터와 스텐트 상의 파클리탁셀은 무정형이고 점성이 있기 때문에 카테터가 도입되는 동안 그 표면으로부터 씻겨져 나가지 않기 때문에 활성 물질은 요구되는 양으로 표적에 도달하여 그곳에서 팽창에 의해 도관볍으로 방출되게 된다. 스텐트와 풍선 카테터의 동시적인 코팅으로 인해 도관은 활성 물질에 의해 완전히 커버된다. 또한 스텐트 말단 연장부에도 풍선 카테터를 파클리탁셀로 코팅시켜서 스텐트 말단부와 말단부로투너 1 내지 3 mm의 범위의 근위부 및 원위부에도 파클리탁셀 (또는 파클리탁셀 대신 다른 활성 물질)이 충분한 공급되도록 한다. 이 때 파클리탁셀의 무정형 구조가 특히나 매우 중요한데 바로 이것 때문에, 이 활성 물질을 갖는 층의 표면이 비로소 확장되어 최적량의 활성 물질이 세포벽에 부착되어 세포벽 또는 세포 내로 유입될 수 있다.

세포벽에 직접 작용하는 도관확장제를 첨가하거나 또는 쉽게 막을 통과하는 담체 (예컨대, DMSO, PETN, 레시틴)를 첨가하면 좋기로는 30 내지 300초의 누적 노출시간 동안 세포 내로의 흡수가 크게 증진될 수 있다.

물질 용출 풍선 카테터의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서는 활성 물질을 소수성 장쇄 지방산, 예컨대, 이소프로필 미리스테이트와 함께 적절한 용매 중에 용해시켜 풍선 카테터 표면에 적용시킨다. 본 발명에 설명된 모든 코팅 밥을 이용하여 적절하게 코팅시킬 수 있다. 지방산을 첨가하면 카테터 표면으로부터 도관벽 상에 코팅 물질을 전달할 수 있는데, 이 때 전달된 물질-방출 매트릭스의 양은 활성 물질을 충분한 농도로 제공하는데 충분한 것일 뿐 아니라, 매트릭스가 혈규 내로 순간적으로 씻겨나가는 것을 방지해 준다.

특히 바람직한 또 다른 구체예는 다당류 카라기난, 세포막의 주요 성분중 하나인 포스파티딜 콜린, 막투과 물질로서 글리세린을 함유하는, 세포벽에 대해 높은 친화도를 갖는 혼합물을 사용하는데, 탁월한 부착 특성으로 인해 도관 확장 후 12시간 까지도 활성 물질을 서서히 방출시켜 준다. 모든 코팅 방법이 이 구체예에 사용하기에 적합하지만, 특히 바람직한 것은 전술한 바와 같은 피펫팅법, 실 드래그법 및 볼포인트법이다.

도 1은 PEG 중 파클리탁셀로 코팅된 풍선 카테터를 도시한 것이다 (80 배율)
도 2는 에탄올 중 파클리탁셀로 코팅된 풍선 카테터를 도시한 것이다 (40 배율)
도 3은 파클리탁셀과 팽창 후 PVP로 코팅된 풍선 카테터를 도시한 것이다 (80 배율)
도 4는 팽창 후 클로로포름 중 저투여량의 파클리탁셀로 코팅된 4*20 mm 풍선을 도시한 것이다 (40 배율)
도 5는 볼포인트법에 따른 코팅 장치를 도시한 것인데, 코팅 용액은 코팅 장치 내에 들어 있으며 로테이션이 가능한 볼을 통해 코팅될 표면 상에 방출된다.

실시예 1

헤목시게나제 HO-2를 코딩하는 유전자를 pAH 9 벡터에 내장시킨다. 이 플라스미드를 디에테르 또는 테트라에테르를 이용하여 지질 소포 (lipid vesicles)에 보관한다. 얻어진 에멀젼에 바이오폴리머 파클리탁셀 똔느 라파마이신을 첨가한다. 바이오폴리머로는 헤파린, 헤파란 술페이트 또는 헤파린이나 헤파란 술페이트의 유도체, 예컨대 탈황산화 헤파린이 사용된다.

탈황선화 헤파린 첨가 후 먼저 농도가 낮은 이 점성 혼합물을 침지법에 의해 풍선 카테터상에 압축된 형태로 적용시킨다. 이어서, 풍선 카테터를 침지 용액 내로 수직으로 서서히 삽입시키고(v < 1 mm/s) 용액을 수직으로 뽑아 내어 카테터 표면에 거품이 없는 (bubble-free) 동일한 막을 형성시킬 수 있다.

최대 30분간 짧게 건조시킨 후 특히 폴드 부분을 다시 피펫팅법에 의해 충전시켜 풍선 카테터가 라파마이신으로 완전히 코팅되어 최적 상태로 라파마이신을 로딩하도록 한다. 이 목적을 위해 코팅된 카테터 풍선을 로테이션 모터 상에 기울기 각도 25^o가 되도록 장착하여 풍선 카테터가 구부러지지 않게 한다. 둔부 커눌라에 선단을 갖는 일정 투여량의 시린지를 상위 폴드 말단으로부터 삽입되로곡 폴드 내로 위치시켜 소정량의 코팅 용액을 폴드 내로 방출시킨다.

폴드를 충전시킨 후 최대 30초간 기다린 후 풍선 카테터를 세로축 방향으로 회전시켜 다음 폴드를 충전시킨다.

기울어진 각도를 사용함으로써 모세관 효과와 중력으로 인해 소망되는 라파마이신 투여량으로 폴드를 완전히 또는 부분적으로 채울 수 있다.

풍선의 팽창 순간 도관 내부에서 리포좀 복합체가 세포벽과 접촉하여 친지성 세포막과 융합한다. 세포 내부에서는 엔도좀이 이 지질 복합체를 핵에 전달한다. 유도성 DNA는 세포의 염색체 DNA로 혼입되지 않고 소위 독립적인 에피좀 플라스미드 DNA로서 핵 내에서 활성 상태를 유지한다. 프로모터 기능을 하는 플라스미드 DNA 부분이 헤목시게나제 1의 합성을 개시하고 이에 따라 CO가 생산된다.

실시예 1a)

풍선 카테터를 구부러짐이나 쳐짐이 없이 수평적으로 매어 놓는 방식으로 로테이션 모터에 풍선 카테터를 장착시킴으로써 폴드를 완전히 그리고 동등하게 코팅할 수 있다. 코팅될 폴드는 위쪽을 향해 놓여 있기 때문에 옆으로 구부러지지 않는다.

이어서 근위부 말단으로부터 원위부 말단으로 움직이는 동안 코팅 커눌러가 폴드를 포획하도록 하는 방식으로 코팅 커눌러를 위치시켜서 폴드의 오직 그 부분만을 들어서 커눌러가 폴드를 따라 움직이는 동안 이와 동시에 코팅 용액으로 충전시킨다.

따라서 폴도 시작부터 끝 부분까지 코팅 용액을 균일하게 분포시킬 수 있다.

폴드를 따라 수평적으로 이동하는 커눌러의 이동 속도와 폴드 내로의 침투 깊이를 조정하여, 충전 단계 후에 폴드가 균일하게 닫히도록 한다.

이러한 방식으로 충전된 풍선 카테터를 실온에서 회전 건조기로 건조시킨다.

실시예 2

Biochemistry 2002. 30, 41(30), 9286-9830 및 MPMI Vol. 16, No. 12, 2003, pp. 1094-1104에 개시된 프로토콜에 따라 NO 신타아제 III을 재조합적으로 생산한다.

재조합 NOS III를 주로 수성인 매질에 용해시킨다. 이 수용액에 공용매를 15 vol.% 이하, 좋기로는 9 vol.% 이하로 첨가할 수 있다. 공용매로는, 테트라히드로퓨란 (THF), 프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술파미드 (DMSO), 아세톤 또는 아세트산이 적합하다.

또한, 용액 1 ml 당 과량의 L-아르기닌과 15 mg의 심바스타틴을 10 vol.% DMSO를 함유하는 상기 수용액에 첨가한다.

생물학적으로 분해가능한 폴리머를 상기 얻어진 용액에 첨가한다. 바람직한 재흡수성 폴리머는 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리우레탄, 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리디메틸 실록산(PDMS), 폴리에스테르, 나일론, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리락티드이다. 특히 바람직한 것은 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에스테르, 폴리락티드 및 디올과 에스테르의 코폴리머, 또는 디올과 락티드의 코폴리머이다. 디올로는 예컨대, 에탄-1,2-디올, 프로판 1,3-디올 또는 부탈-1,4-디올을 사용할 수 있다.

본 실시예에서는 폴리비닐 피롤리돈과 파수딜을 수용액에 첨가하여 1% 폴리머-함유 점성 용액을 얻었다. 주름진 스텐트를 갖는 풍선 카테터를 실 드래그법에 의해 이 용액으로 수차례 완전히 코팅시킨다.

주름진 스텐트가 구비된 이 풍선 카테터를 어댑터를 통해 로테이션 모터의 드라이브 샤프트 상에 장착시키고 구부러지지 않고 수평적으로 위치하도록 묶어 놓는다.

투약용 바늘과 드래그 와이어 상의 융접을 통해 응집성 코팅이 형성될 때까지, 회전하는 풍선 상에 용액 한방울을 드래그시킨다. 그 후 여전히 회전하는 카테터/스텐트 시스템을 약간 따뜻한 기류에 노출시켜 미리 건조시켜서 고점성의 비플루이드(non-fluid) 표면이 형성되도록 한다. 이어서 이를 실온에서 건조시킨다.

스텐트와 코팅은 재흡수가능하며 세포벽 내로 혼입된 후 서서히 분해될 수 있다. 이식 후 처음 10일 동안 특히 NOS III는 충분량의 NO를 제공하고 이는 세포벽의 치유 과정과 세포 성장에 긍정적인 영향을 미치고 이를 조절하여 준다.

실시예 3

풍선 카테터를 점적-드래그법을 통해 셀룰로오스 니트레이트의 생물안정성 코팅으로 코팅시킨다.

이 목적을 위해 카테터가 구부러지거나 쳐지지 않도록 로테이션 모터의 어댑터 내로 카테터를 수평적으로 묶어서 고정시킨다. 코팅 용액이 유출되어 나오는 피펫의 거리가, 유출된 코팅 용액 방울이 피펫 선단으로부터 분리됨이 없이 풍선 표면과 접촉하도록, 분배 장치 (dispensing device)를 풍선에 묶는다. 풍선 카테터의 세로 방향의 움직임 동안 용액 방울이 떨어지지 않도록 하는 방식으로 코팅 용액의 유출 속도를 조절한다. 풍선의 상부 표면이, 풍선이 회전하는 그때까지 회전한 방식으로 완전히 코팅되면, 인접 부위를 동일한 세로 방향으로 코팅시킬 수 있다. 풍선 카테터가 완전한 사이클을 수행할 때까지 이 공정을 반복한다.

이 층 위에 효소 NOS III 또는 HO-1을 글루타르디알데히드와 적용 후 가교시킴으로써 고정시킨다. 그럼에도 불구하고 상기 효소는 스텐트 이식 후 CO 또는 NO 빌딩을 위한 활성을 충분한 정도로 유지한다.

이 층 위에 파클리탁셀로 만들어진 활성 물질의 순수한 층을 적용한다.

필요하다면 파클리탁셀 물질 층은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파젠, 폴리오르토에스테르, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 폴리올레핀, 비닐클로라이드 폴리머, 불소 함유 폴리머, 테플론, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세탈, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아세탈, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리실리콘 및 이들 폴리머의 코폴리머와 혼합물의 배리어 층으로 코팅될 수 있다.

실시예 4

WO 02/00230 A1의 구체예에 따라 헤모글로빈 유도체를 생산한다. 얻어진 헤모글로빈 폴리머를 3가지 실험에서 사용하였다.

헤모글로빈 폴리머의 한 분획을 CO로 포화시켰다. 또 다른 분획을 NO로 포화시키고 나머지 분획을 CO와 NO로 포화시켰다. 그 후 활성 물질 파클리탁셀을 각각의 분획에 첨가하였다.

풍선 카테터를 생물안정성 폴리머 코팅으로 코팅하였다. 이 경우 폴리비닐 에스테르를 생물안정성 폴리머로 사용하였다. CO 분위기 하에서 이 폴리머 층에, CO-포화된 헤모글로빈 폴리머를 스프레이법으로 적용하고, 건조시켜 CO 분위기 하에서 보관하였다.

NO 포화된 헤모글로빈 폴리머를 주름진 코발트/크롬 스텐트와 함께 풍선 카테터를 코팅하는데 이용하였다. 이 목적을 위해 NO 포화된 헤모글로빈 폴리머를 폴리락티드와 함께 수용액에 혼합하고, 파클리탁셀을 롤법에 의해 스텐트를 포함하는 풍선 상에 첨가 적용시켰는데, 여기서 롤법과 건조법은 각각 3회 반복하였다. 불활성 기체로서 아르곤 하에서 코팅 공정을 실시하고 스텐트를 포함하는 풍선 카테터를 아르곤 하에서 보관하여다.

주름진 스텐트가 있는 풍선 카테터를 수평 위치로 고정시킨다. 코팅 용액을 위한 분배 장치를, 이것이 카테터의 길이 방향을 따라 움직이는 한편 그것에 수직이 되도록 배치한다. 이 때 수직 움직임은 볼에 압력을 고정 적용함으로써 제어하며 배출구의 볼 상에 코팅될 표면과의 접촉을 통한 압력은 항상 동등하게 발휘되도록 함으로써 항상 동일한 양의 코팅 용액이 유출되도록 한다. 이것은 동일한 시간 동안 항상 동일한 양의 코팅 용액이 스텐트 및 스텐트 간격 뿐만 아니라, 풍선 카테터 표면에 적용되도록 해준다.

코팅이 일어나는 동안 볼에 조정된 압력을 가하여, 용액이 볼을 따라 배출구로부터 벗어나도록, 표면과 접촉시킨다. 세로 방향으로 카테터/스텐트를 동시적이고 균일하게 움직이도록 함으로써 볼을 움직여서 롤 운동에 의해 표면 위에 코팅 용액을 골고루 분포시키도록 한다.

볼 형상의 배출구의 롤 움직임을 방해함이 없이, 카테터의 전체 표면이 코팅되도록, 카테터를 동시에 조금씩 회전시키면서 그의 세로 축에 관하여 표면을 트레이스시킨다.

NO 및 CO 포화된 헤모글로빈 폴리머를 폴리글리콜리드 및 파클리탁셀과 함께 수용액에서 혼합한 다음 풍선 카테터의 폴드의 특정 코팅을 위한 고점성 스프레이 용액으로서 사용하였다. 이 목적을 위해 풍선을 수평으로 묶어 두고 폴드가 열리기 시작할 정도로 조금만 팽창시킨다. 노즐에 의해 코팅 용액을 잘 조정된 분배량으로 폴드의 바닥에서 폴드를 따라 적용시키는 한편, 풍선 카테터는 세로축 방향으로 회전시킨다. 코팅 페이스트가 폴드 바닥에 붙어 있기 때문에 풍선 카테터는 각각의 폴드를 충전하자마자 다음 폴드가 충전될 수 있도록 안전하게 회전될 수 있다.

약간의 과압을 제거한 후 폴드를 초기 위치로 되돌릴 수 있다. 이 실시예에서는 건조 공정은 필요하지 않다.

실시예 5

본 발명의 또 다른 구체에에서 CO 또는 NO 또는 CO와 NO의 혼합물을, 복수개의 마이크로포어 및 나노포어를 통해 팽창이 일어나는 동안 풍선 카테터의 내부로부터 방출시킴으로써 한편으로는 팽창이 일어나는 동안 풍선 표면으로부터 풍선 카테터 상의 코팅이 분리되는 것을 돕는 한편 다른 한편으로는 풍선 표면 상의 코팅 중의 활성 물질이 도관확장제로서 도관 벽 내로 흡수되도록 해준다. 풍선 표면에는 도관의 재폐색 또는 재협착을 방지하거나 이에 반작용하는 1종 이상의 활성 물질을 함유하는 폴리머 코팅이 존재하는 것이 좋다.

실시예 6a

풍선 카테터 전체를 요오드 함유 조영제와 파클리탁셀 (또는 다른 활성 물질 또는 활성 물질들의 조합물)의 알코올 용액으로 실 드래그 법에 의해 코팅시킨다.

이 목적을 위해 조영제 2% 용액을 준비하고 여기에 동량의 파클리탁셀을 용해시켜 활성 물질 30% 용액을 얻었다.

이 용액으로 풍선을 완전히 코팅시킨 다음 적어도 3시간 동안 실온에서 세로축 방향으로 서서히 회전시키면서 건조시킨다. 이 공정을 적어도 1회 반복한다.

건조 완료 후 활성 물질로 이렇게 코팅된 풍선 카테터를, 이와 동일한 방법 또는 롤 법과 같이 다른 적절한 방법에 의해, 예컨대 톱코트와 함께 1% PVA 용액으로 코팅시킨다.

실시예 7a

명목상 압력까지 팽창된 폴드 풍선을 파클리탁셀과 클로로포름의 1% 침지 용액에 5-10초간 침지시킨 후 대부분의 클로로포름이 증발될 정도로, 세로축 방향으로 회전시키면서 건조시킨다. 완전히 건조시키기 전에, 기류 중에서 풍선을 다시 수축시킨다.

실시예 7b

회전가능한 축 상에 수평 위치로 폴드 풍선을 묶어서 충전될 폴드가 항상 위로 향하도록 한다. 시린지 바늘의 확대로서 테플런 커눌러를 이용하여 폴드의 시작부터 끝까지, 하나씩 차례로 각각의 폴드를 꿀 또는 시럽 비슷한 점도 (점도 범위 10² sowl 10⁵ mPas)를 나타내는 활성 물질 (예컨대 실시예 17)을 함유하는 용액으로 충전시킨다.

이 목적을 위해 폴드에 의해 형성된 캐비티 중심에서 커눌러를 작동시키고, 수평방향으로 묶여 있는 카테터가 그의 세로 방향으로 움직이는 동안, 소정량의 고점도 용액을 폴드 캐비티 내로 방출시킨다 (분출법). 충전되는 물질의 양은 폴드가 충전 후 풍선 몸체로부터 일어나지 않는 양으로 국한되며 각각의 풍선의 크기와 제조업체에 따라 달라진다.

실시예 7c

활성 물질이 로딩된 실시예 7a의 풍선을 활성 물질이 부분적으로 로딩된 실시예 7b의 폴드 풍선처럼 재수축시켜, 두번째 단계로서 스프레이법을 통해 배리어로서 폴리머 외층으로 코팅할 수 있다. 이 목적을 위해 폴리머 스프레이 용액의 농도는 건조 후 얻어지는 폴리머 층이 규칙적인 풀림(언폴딩)을 방해하지 않을 정도로 낮게 유지되어야 한다. 예컨대, 0.5% PVP 용액이면 적절하다.

실시예 8

풍선 카테터를 활성 물질인 순수한 파클리탁셀 층으로 코팅시킨다. 이어서 풍선 카테터에 자기 팽창식 니티놀 스텐트에서 사용된 것과 같이, 활성 물질의 조기 분리를 방지하기 위해, 보호용 래퍼를 제공한다. 이 보호용 래퍼는 팽창 직전에 생체내에서 제거할 수 있다.

실시예 9

탈황산화 헤파린 용액을 메탄올/에탄올 혼합물에서 제거하고 pH가 3 내지 5가 되도록 아세트산으로 산성화시킨다. 이 용액에 파클리탁셀을 첨가한다. 카테터 풍선을 이 용액으로 코팅한 다음 풍선 상의 건조 코팅을 글루타르알데히드와 함께 살짝 가교시킨다.

실시예 10

바람직하게는, 통상적인 풍선 카테터를 그라파이트나 스테아레이트와 같은 윤활제로 첫번째 단계에서 코팅시킨 다음, 이어서 분출법에 의해 라파마이신이나 파클리탁셀과 같은 활성 물질과 오일 또는 지방과의 점성 혼합물로 좋기로는 분출법에 의해 코팅시킨다.

필요한 경우에는, 산소 분자 또는 광선 조사 및/또는 라디칼 형성제에 의해 자가 중합에 의해 약간의 경화를 수행할 수 있다. 이렇게 해서 풍선 카테터 표면에 매끄러운 표면을 형성시키는데 이러한 표면을 대체로 조기 분리로부터의 보호 처리가 필요하지 않다. 카테터 풍선을 그대로의 형태로 도관의 협착부에 사용하여, 풍선이 팽창함에 따라 그 부위에서 도관벽으로의 코팅의 전달이 일어나게 된다. 이 때 풍선 표면상에 직접 위치하는 윤활제는 오일성 코팅의 분리를 도와준다.

실시예 11

카르복실기를 함유하는 외부 쉘과 철 함유 코어가 있는 나노미터 내지 마이크로미터 범위의 자성 입자를 공지 방법에 따라 제공한다. 메탄올/에탄올 혼합물 중 이들 자성 입자에 파클리탁셀을 첨가한 다음 풍선 카테터를 코팅하는데 이 알코올 용액을 사용한다.

코팅 용액은 그 자체의 점도가 낮기 때문에 스프레이법에 의해 도포할 수 있다. 이 용액으로 풍선의 폴드를 코팅하는 경우 폴드 스프레이법이 특히 적합하다. 폴드 전장을 통해 폴드가 동시에 스프레이되도록, 여러개의 노즐을 통해 동시적으로 분무할 경우, 온난한 기류 중에서 작업시 예비 건조가 일어날 수 있어, 풍선의 모든 폴드가 최단 시간에 코팅될 수 있다. 이어서 회전 건조를 실시한다.

코팅된 풍선 카테터를 팽창시키면 외부의 자기장이 인가되어 협착 부위에 있는 자성 입자들을 고정시키고 이에 따라 평활근 세포 내로의 흡수가 촉진된다.

실시예 12

자성 페라이트 입자들을 활성 물질인 파클리탁셀을 함유하는 유기 쉘로 감싼다. 자성 입자를 풍선 카테터 상에 적용하면 그 내부에 자기장이 생성되어 자성 입자들을 고정시킬 수 있다.

풍선 카테터 팽창시 자기장의 극성이 역전되기 때문에 풍선 표면으로부터 자성 입자들이 튕겨져 나와 평활근 세포 내로의 흡수가 촉진된다.

실시예 13

약 10 vol% 물을 함유하는 DMSO에 파클리탁셀을 용해시킨다. 이 용액에 옥살산칼륨, 염화나트륨, 글루타민산 및 옥살산을 첨가하고, 실 드래그법을 이용하여 이 용액으로 풍선 카테터를 수차례 코팅한 다음 건조시킨다. 이어서, 코팅된 풍선 카테터에 생물분해성 락탐 층을 제공한다.

*실시예 14

에틸렌 글리콜, 에탄올 및 물 중 소듐 스테아레이트, 포타슘 발레레이트, 말론산 및 파클리탁셀의 혼합물을 준비하고, 피펫에 채워서 폴드 풍선의 폴드 밑에 피펫으로 분출시킨다. 건조시키면, 폴드 인터스페이스의 분말 코팅이 생기는데 이것은 풍선 확장시 쉽게 분리된다.

실시예 15

파클리탁셀을 마그네슘 술페이트, 포타슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 및 소듐 아세테이트와 혼합하고 알코올 용매를 첨가함으로써 페이스트로 만들며, 희석을 위해 조영제를 첨가할 수도 있다. 이것을 시린지에 채워서 폴드 풍선의 폴드 아래에 분출시키고 부서지기 쉬운 코팅이 얻어질 때까지 공기 중에서 건조시킨다. 코팅 도중 분출 노즐의 선단으로부터 페이스트층을 분출시켜 폴드의 길이 방향을 따라 폴드 내로 적용시킨다.

실시예 16

파클리탁셀의 묽은 점성 알코올 용액을 제조한다. 이용액은 굉장히 묽고 점성이 있어서 모세관 힘을 통해 그 자체에 의해 폴드 내로 드래그될 수 있다. 폴드의 내부 공간이 모세관 힘에 의해 완전히 충전될 때까지, 폴드의 한쪽 말단의 모세관 세트에 의해 파클리탁셀 알코올 용액이 폴드 내부로 흘러 들어가게 된다. 폴드의 내용물을 건조시키고, 풍선을 로테이션시켜서 다음의 폴드를 충전시킨다. 각각의 폴드는 오직 한번만 충전시킨다.

실시예 17

70% 아마씨유와 30% 올리브유와의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 클로로포름에 1:1 비율로 용해시키고 파클리탁셀 (25 중량%)을 첨가한 후 롤 법을 이용하여 회전하는 풍선 카테터에 균일하게 적용시킨다. 약한 기류 중에서 클로로포름을 증발시킨 후 이 풍선 카테터를 70℃의 건조용 밀실에 보관한다. 이에 따라 그 표면은 점착성이 생기는 한편 매끄럽고 매우 점성적이어서 풍선 팽창을 방해하지 않는다.

실시예 18

코발트/크롬 스텐트를 폴리아미드의 풍선 카테터 내로 크림프시킨다. 이어서 시린지를 이용하여 DMSO 중의 파클리탁셀 용액을 스텐트 상에 적용시킨다. 이 용액은 매우 묽고 점성이 있어서 스텐트의 매우 정밀하게 체결된 스트럿들 사이를 흘러서 풍선 표면과 스텐트의 내부 표면 사이의 공간 뿐 아니라 스텐트의 단일 스트럿들 사이의 공간도 충전시킨다. 용매를 제거시키고, 순수한 활성 물질이 스텐트 하에서, 스텐트 인터스페이스에서, 그리고 스텐트와 풍선 표면 상에서 풍선 카테터 상에 고체로서 침강된다. 이 풍선 카테터를 스텐트 말단 보다 약 2 내지 3 mm 보다 긴 범위까지 활성 물질로 코팅시킨다.

실시예 19

라파마이신 용액을 에탄올 중에서 제조하고 이 용액을 스텐트 없는 풍선 카테터 상에서 수차례 스프레이시킨다. 용매를 증발시킴으로써 이 풍선 카테터를 건조시킨다.

*스프레이 코팅을 3회 반복 실시한 후 이 풍선 카테터를 마지막으로 건조시키고 코팅되지 않은 금속 스텐트를 풍선 상에서 크림프시킨다.

실시예 20

시판하는 풍선 카테터를 1 mm²의 풍선 표면 당 3 ㎍의 파클리탁셀로 코팅시킨다. 코팅은 DMSO 중 파클리탁셀 용액을 이용하여 피펫법으로 실시한다. 이 DMSO 용액에는 소듐 아세테이트와 같은 염류 및 바람직하게는 중성 아미노산이 1 ml 당 1 mg 이하로 부가적으로 함유될 수 있다. 이어서 이 코팅되지 않은 코발트/크롬 금속 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에 크림프시킨다.

실시예 21

주름잡힌 코팅되지 않은 금속 스텐트가 구비된 풍선 카테터를 점적-드래그법을 이용하여 DMSO 중 파클리탁셀 용액으로 코팅시킨다. 풍선 표면과 스텐트 내부표면 사이의 인터스페이스 뿐만 아니라 스텐트의 단일 스트럿들의 인터스페이스가 활성 물질에 의해 충전된 것으로 육안관찰될 때까지, 이 코팅 공정을 3 내지 4회 반복한다.

소망될 경우, 예컨대 폴리락티드 보호층을 활성 물질 파클리탁셀 층 위에 부가적으로 적용시킬 수 있다.

실시예 22

시판되는 풍선 카테터를 풍선 표면 1 mm² 당 2-3 ㎍의 파클리탁셀이 코팅되도록, 아세트산 함량이 5%인 아세트산 에틸 에스테르 중 파클리탁셀 분산액으로 코팅시킨다. 이 코팅된 풍선 표면 위에 폴리히드록시부티레이트의 생물재흡수성 스텐트를 크림프시킨다.

실시예 23

폴드 1 mm² 당 1-2 ㎍의 양으로 파클리탁셀을 갖도록, 모세관 법에 의해 그의 폴드가 코팅된 풍선 카테터 상에, 활성 물질인 파클리탁셀을 바람직하게는 세포성장 억제 투여량만큼 함유하는 폴리에테르 술폰의 폴리머 담체 시스템으로 코팅된 티타늄제 스텐트를 크림프시킨다. 이 티타늄 스텐트는 앞서 피펫법에 의해 메틸렌 클로라이드 중 폴리에테르 술펀과 파클리탁셀 용액에 의해 이미 코팅된 것이었다. 티타늄 스텐트 상에는 스텐트 표면 1 mm² 당 약 0.5 ㎍의 파클리탁셀이 존재한다.

실시예 24

폴리락티드-폴리글리콜리드 폴리머 중에 내장된 라파마이신으로 코팅된 풍선 카테터가 제공된다. 스텐트 표면 1 mm² 당 약 1.0 ㎍의 양으로 파클리탁셀을 함유하는 폴리락티드로 코팅된 이 풍선 카테터 위에 생물재흡수성 폴리락티드 스텐트를 크림프 처리한다.

실시예 25

팽창되지 않은 폴드 풍선을 전술한 피펫팅법을 이용하여 담체로서 부형제와 활성 물질로 완전히 코팅시킨다.

이 목적을 위해 4.5 ml 아세톤에 150 mg의 시롤리무스를 용해시키고 450 ㎕ 에탄올 중 100 ㎕의 이소프로필 미리스테이트 용액과 혼합한다. 용액을 적용시킨 후 폴드 풍선을 밤새 건조시킨다.

실시예 26

실시에 25에 따라 코팅시킨 폴드 풍선을 PBS 충전된 규소 튜브에 도입한 다음 명목상 압력까지 60초간 팽창시킨다.

이어서, 풍선 카테터 상에 잔류하는 시롤리무스 함량, PBS 완충액 중에 용해된 부분, 및 튜브의 내부 표면에 부착된 활성 물질의 함량을, 아세토니트릴로 추출한 후 HPLC에 의해 측정하였다:

실시예 27

실 드래그법을 이용한 카테터 코팅

카테터의 로테이션 개시 무렵 풍선 상에 약간의 음압 (negative pressure)이 형성되어 풍선이 그 자신의 세로축 방향으로 회전 운동을 하는 동안 폴드는 구부러지지 않는다. 이어서 풍선을 보습제로 미리 적신다. 그 직후 코팅 공정을 실시한다. 분배용 니들과 드래깅 와이어 상의 융접을 통해 고체 코팅이 형성될 정도로 용매가 증발될 때까지 한 방울의 용액을 풍선 상에 드래깅시킨다.

조절된 오버코팅의 종결 후 몇초 동안 카테터를 계속 회전시킨다. 이어서 장치로부터 카테터를 제거하고 실온에서 건조시킨다.

실시예 28

스텐트의 공유 혈액적합성 코팅

에탄올/물 혼합물 (50/50 (v/v)) 혼합물 중 3-아미노프로필트리에톡시실란의 2% 용액 내로 의료용 스테인레스 스틸 LVM 316제로 만들어진 팽창되지 않은 깨끗한 스텐트를 5분간 침지시킨 다음 건조시킨다. 이어서 이 스텐트를 탈미네랄수로 밤새 세척한다.

pH 4.75에서 0.1M MES 완충액 (2-(N-모르폴리노)에탄 술폰산 30 ml 중 탈황산화 및 재아세틸화 헤파린 3 mg을 용해시킨 다음 30 mg의 N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드-메틸-p-톨루올 술포네이트를 첨가한다. 이 용액에서 스텐트를 4℃에서 밤새도록 교반한다. 이어서 이들을 물과 4M NaCl 용액으로 철저히 세척한다.

실시예 29

세척 또는 공유적으로 코팅된 스텐트를 풍선 카테터 상에 크림프시키고 실 드래그법에 의해 활성 물질을 함유하는 스프레이 용액으로 한꺼번에 코팅시킨다.

스프레이 용액의 제조: 44 mg의 탁솔을 6 g의 클로로포름에 용해시킨다.

실시예 30

혈액적합적으로 제공된 스텐트를 롤 법에 의하여 활성 물질을 함유하는 매트릭스로 코팅한다.

코팅 용액: 142.5 mg의 폴리락티드 및 48.4 mg의 탁솔로 된 폴리락티드 RG5032/탁솔 용액을 클로로포름에 22g이 되도록 채운다.

실시예 31

올-인 시스템 스텐트 + 풍선을 베이스 코트로서 활성 물질 및 톱 코트로서 활성 물질이 로딩된 매트릭스로 코팅시킨다.

베이스 코트: 19.8 mg의 아마씨유와 6.6 mg의 탁솔을 클로로포름에 3 g이 되도록 채운다.

톱 코트: 8.8 mg의 탁솔을 클로로포름에 2 g이 되도록 채운다.

주름진 스텐트가 구비된 풍선 카테터를 점적-드래그법에 의해 베이스 코트로 코팅시킨다. 시스템 표면 상에서 용매가 증발함에 따라 이 베이스 코트가 고점성 필름으로 되면 순수한 활성제를 함유하는 두번재 층을 이 위에 스프레이할 수 있다.

실시예 32

활성 물질을 함유하는 세포 친화성 매트릭스에 의한 풍선 카테터의 코팅

로테이션 모터의 드라이브 샤프트 상에 어댑터를 이용하여 풍선 카테터를 장착시키고 구부러짐이 없도록 수평 방향으로 유지 고정시킨다. 이 풍선에 약간의 음압을 가하여 몇가지 조절된 수의 풍선 트레이싱에 따라 풍선을 이 용액으로 코팅한다.

코팅 용액: 카라기난, 포스파티딜콜린 및 글리세린 (1:2:2)을 에탄올/물 (1:1, v:v)에 용해시킨다.

실 드래그법:

분배용 니들과 드래깅 와이어 상의 융접을 통해 고체 코팅이 형성될 정도로 용매가 증발될 때까지 한 방울의 용액을 풍선 상에 드래깅시킨다. 이어서, 장치로부터 카테터를 제거하고 연속적으로 로테이션시키면서 실온에서 밤새도록 건조시킨다.

Claims (8)

1. 풍선 카테터를 코팅하기 위한 시트레이트 에스테르와, 항염제, 세포성장억제제(cytostatic), 세포독성제 (cytotoxic), 항증식제(antiproliferative agent), 항방추미세관제(anti-microtubuli agent), 항도관신생제(anti-angiogenic agent), 재협착방지제(anti-retenotic agent), 항진균제(antifungicide), 항신생도관제(antineoplastic agent), 항이주제(antimigrative agent), 혈전방지제(athrombogenic agent) 또는 항혈전제(antithrombogenic agent)의 용도.
2. 제1항에 있어서, 시트레이트 에스테르는 아세틸 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 다음 구조식을 갖는 화합물인 것인 용도:
   

   

   
   식 중,
   R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬기 잔기 중에서 선택되는데 이들은 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 것일 수 있고 1종 이상의 관능성 부분으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
3. 제1항에 있어서, 시트레이트 에스테르는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
4. 제1항에 있어서, 항염제, 세포성장억제제, 세포독성제, 항증식제, 항방추미세관제, 항도관신생제, 재협착방지제, 항진균제, 항신생도관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제 중 적어도 1종은 파클리탁셀인 것인 용도.
5. 항염제, 세포성장억제제, 세포독성제, 항증식제, 항방추미세관제, 항도관신생제, 재협착방지제, 항진균제, 항신생도관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제 중 적어도 1종과 시트레이트 에스테르로 코팅된 풍선 카테터.
6. 제5항에 있어서, 시트레이트 에스테르는 아세틸 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 다음 구조식을 갖는 화합물인 것인 풍선 카테터:
   

   

   
   식 중,
   R, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬기 잔기 중에서 선택되는데 이들은 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 것일 수 있고 1종 이상의 관능성 부분으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
7. 제5항에 있어서, 시트레이트 에스테르는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 풍선 카테터.
8. 제5항에 있어서, 항염제, 세포성장억제제, 세포독성제, 항증식제, 항방추미세관제, 항도관신생제, 재협착방지제, 항진균제, 항신생도관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제 중 적어도 1종은 파클리탁셀인 것인 풍선 카테터.

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