KR20120098624A - 카테터 풍선을 코팅하기 위한 조성물의 용도 및 코팅된 카테터 풍선 - Google Patents

카테터 풍선을 코팅하기 위한 조성물의 용도 및 코팅된 카테터 풍선 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적어도 1층의 적어도 1종의 항증식제, 면역억압제, 항맥관형성제, 항염제, 살진균제 및/또는 항혈전제 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물로 코팅된 풍선 카테터와 같이, 생명체와 단기간 접촉되는 확장가능한 의료 제품, 이러한 코팅된 확장가능한 의료 제품을 코팅하는 방법 및 조성물의 이러한 코팅을 위한 용도에 관한 것이다.

Description

카테터 풍선을 코팅하기 위한 조성물의 용도 및 코팅된 카테터 풍선{USE OF COMPOSITIONS TO COAT CATHETER BALLOONS AND COATED CATHETER BALLOONS}
본 발명은 적어도 1층의 적어도 1종의 항증식제, 면역억압제, 항맥관형성제, 항염제, 살진균제 및/또는 항혈전제 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물로 코팅된 풍선 카테터와 같이, 신체 장기와 단기간 접촉되는 확장가능한 의료 제품, 이러한 코팅된 확장가능한 의료 제품을 코팅하는 방법 및 조성물의 이러한 코팅을 위한 용도에 관한 것이다.
지난 세기의 80년대 말 이래로, 체강용의 금속제 관상 스텐트 그래프트가 개발되어 재협착 방지, 즉, 맥관의 재폐색 방지를 위해 사용되어 왔는데, 이는 즉 이식시는 맥관벽에 대해 내부로부터 압력을 받는 것을 방지하기 위한 것이다. 코팅되지 않은 스텐트에 비해, 재협착률을 긍정적으로 최소화할 수 있었기 때문에, 추가 연구를 통해 약물로 코팅된 "약물 방출 스텐트"로 알려진 이들 임플란트가 현재 집중적으로 연구되고 있다. 이들 장기간용 임플란트는 1960년대 이후로 행하여진 PCTA (경피경맥관심장동맥확장술:percutaneous transluminal coronary angioplasty)를 점점 더 많이 대체하고 있고,, 코팅되지 않은 스텐트의 재폐색률이 PCTA 시술후 재발하는 폐색률보다 몇몇 경우 더 낮기 때문에, 오늘날 행해지고 있는 시술의 주요 부분을 차지하고 있다.
관상 동맥의 재협착을 방지하기 위한 풍선 카테터용 스텐트의 초기 단계 이래로 기계적 예방법과 화학적 예방법을 접목시켜, 성공적으로 약물을 방출시키는 스텐트를 개발하려는 연구가 진작부터 행해져 왔으며 임상 연구를 통해 다양한 변형예가 시험되고 있다.
*그러나, 약물이 로딩된 풍선 카테터는 스텐트에 대해 열세를 면치 못하였는데, 그 이유는 다음과 같이 자명하다:
PCTA에서 폐색된 부분은 카테터 팁의 팽창가능한 풍선 수단에 의해 1분 내지 3분이라는 단기간 동안 확장되며, 필요한 경우 3회 이상 반복된다. 이 때, 맥관은 폐색이 제거되도록 과팽창(overstretching) 되어야만 한다. 이 과정에 의해 맥관 벽에 있는 미세병소가 외막까지 이르게 된다. 카테터 제거 후, 병소의 맥관은 홀로 남겨져서 과팽창의 정도와 반복 횟수, 기간에 의해 야기되는 병소의 위중도에 따라, 상당히 집중적인 치유 과정을 거쳐야만 한다. 이것은 PCTA 후의 높은 재폐색률의 원인이 된다.
스텐트 이식에 있어서는 트랜스포트 및 임플란트로서 풍선 카테터가 이용되어 여기서도 맥관벽의 과팽창이 일어나지만, 이 경우에는 스탠트가 확장되는 동안에만 과팽창이 요구된다. 스텐트가 정확한 위치에 움직일 수 없게 고정되면 풍선은 다시 수축되어 제거될 수 있게 된다. 따라서 과팽창의 횟수가 감소된다. 재협착률의 감소는 스텐트에 있어서 이러한 단축된 과팽창 기간과 감소된 과팽창률이 체내로의 이물질이 도입에도 불구하고, 치료후의 감소율을 유도하였음을 보여준다.
이러한 유망한 진전사항으로 인해 PCTA를 더욱 최적화킬 여지는 없었는데 이는 영구 임플란트로서의 스텐트가 바람직한 새로운 무재협착(restenosis-free) 시대에 있어서 유망한 담체라는 확고한 믿음이 있었기 때문으로, 그 결과 오늘날까지도 가장 우선적으로 사용되고 있다. PTCA는 특히 치료하고자 하는 혈관을 미리 확장시키고자 하는 특히 심한 경우에 스텐트를 이식하기에 앞서서 그리고, 덜 심한 경우에만 사용된다. 스텐트 역사에 있어서 차기 목표는 재협착을 100% 확실히 방지하는 것이다. 따라서 이상적인 약물과 이상적으로 생물분해가능한 스텐트를 조합시키려는 연구가 진행되었다. 바람직하게는 항증식제, 면역억압제 및/또는 소염제를 사용함으로써 세포 반응을 주로 초기의 며칠 및 몇주일 동안 억압시킨다. 상처 치유 또는 상처 치유를 돕기 위해 활성물질 및/또는 활성물질 조합물이 사용된다.
최근에 개발된 풍선 카테터는 이제까지는 주로 스텐트를 정확하고 안전하게 위치시키는 능력에 관한 것이었다. 독립적인 방법으로서의 PCTA는 이제 대부분 맥관 분야에 있어서는 스텐트 이식에 의해 광범위하게 대체되고 있다.
그러나 PCTA 시술시 스텐트에 비해 유리한 점이 있는데, 이는 PCTA 시술 후에는 부가적인 스트레스 인자이자 또는 재협착이라는 후유증의 시발점이 되는 이물질이 체내에 남지 않는다는 것이다. 따라서, 1980년대 후반에 행하여진 약물 방출 풍선 카테터에 대한 연구와 연관이 있다.
따라서 풍선 카테터의 여러가지 구체예를 예를 들어 설명되는데, 그 중 하나로 외부 환경과 직접 접촉하고 있는 덮개에 오리피스가 있고 이 오리피스를 통하여 액상 활성물질이나 용해된 활성물질이 확장시 압력을 받게되면 맥관벽으로부터 압력을 받게되는 기술을 들 수 있다 (예컨대, US 5,087,244, US 4,994,033, US 4,186,745).
여기서, 한편으로는 수분, 보통은 3 내지 5분에 이르는 짧은 확장 기간 동안 혈관벽에 활성물질을 충분량 방출하고, 다른 한편으로는 카테터가 삽입되는 동안 활성물질에 충분히 부착되어, 활성물질이 때이르게 씻겨져 내리거나 제거되는 것을 방지해주는 코팅을 제공하는 것에 관한 커다란 문제가 상존하고 있다.
예컨대, EP 0 383 429 A는 팽창되는 동안 맥관벽에 헤파린 용액을 방출시키는 작은 오리피스가 구비된 풍선 카테터를 개시하고 있다.
맥관벽으로의 활성물질 흡수율이 낮다는 점, 투약과정을 통제할 수 없다는 점, 풍선의 재질과 관련한 문제점을 비롯한 여러가지 단점으로 인하여, 협착증을 이물질 없이 치료할 수도 있는 이 선택사항이 여전히 실험단계에 머무르고 있다. 폴리머 매트릭스 존재 또는 부재 하에 스텐트와 유사한 풍선을 활성물질로 코팅하는 것 역시도, 한편으로는 접촉 시간이 짧아서 카테터로부터 그 주변으로의 약물 방출량이 낮다는 문제와, 다른 한편으로는 확장 전과 확장 도중, 풍선 상의 코팅을 그의 목적지까지 무사히 도달시키는 것이 상당히 어렵다는 문제점을 갖는다.
최근에 이르러서야 비로소 약물 방출 풍선 카테터가 스텐트의 대안으로 자리매김 하게 되었다 (CardioNews Letter, 04-21-2006). 이것은 파클리탁셀과 방사능 조영제 용액에 풍선 카테터를 침지시키는 것인데 1년여의 임상연구 결과, 코팅되지 않은 풍선 카테터에 비해 재협착률을 40%에서 9%로 감소시켰다. 예를 들어, 이러한 풍선 카테터는 WO 2004028582 A1에 설명되어 있다.
비록 이들 최초의 결과는 유망한 것으로 보이지만 이러한 치료의 일반적인 문제점은 아직 극복되지 않았다.
어떠한 경우에도 방사능 조영제 코팅에 의해 얻어지는 광학 추적능은 만족할만 하지만, PCTA 시술 후 효과적으로 방출되어 작용 부위에 흡수되는 활성물질의 양은 개별적이고 통제되지 못하는데, 이는 풍선 카테터가 서혜부에서 심장까지의 혈류 내로 도입된 후 코팅이 정량불가능한 양으로 이탈하기 때문이다. 또한, 풍선이 확장되는 동안에도 코팅이 또 부서져 나가서 혈류에 의해 표면으로부터 탈리되게 된다. 그 결과, 풍선에 적용된 활성물질 양의 일부는 병소에 도달하지 못하게 되어, 단순히 효과없는 정맥 투여로서 간주되게 될 뿐이다. 손실된 부분의 양은 제어되지 못하기 때문에 병소에 적합하게 그리고 제어가능한 투여량으로 제공할 수 없게 된다. 풍선 카테터는 효과적인 치료를 가능하게 해줄 만큼 약물이 충분한 양으로 남아야 하지만, 과연 얼마나 많은 활성물질이 실제로 표적 부위에 도달하여 맥관 벽에 흡수되는지, 그리고 그 도달되는 양이 과연 소망되는 성공을 달성하는데 충분한지는 의문이다.
따라서 이 풍선 카테터를 이용한 무스텐트 재협착 치료법의 가능성은 효과적이며 제어가능한 새로운 접근법이 될 것이 분명하다.
뿐만 아니라, 풍선 카테터용의 통상적인 침지식 또는 스프레이식 코팅법은 얼마나 많은 물질이 실제로 풍선 표면에 도포되었는지 정확히 측정할 수 없다는 치명적인 단점을 가지며 이러한 단점으로 인해 약물 과다복용이 일어날 수 있는 상황에 직면하게 된다. 또한 각종 규제 문제와 시판 허가를 얻기 위해서도 로딩된 약물 양을 정확히 측정할 수 있는 잘 정의된 풍선 코팅을 제공하는 것이 더더욱 중요해졌다. 풍선 카테터를 코팅 용액에 수차례 침지시키거나 풍선을 코팅 용액의 스프레이 스트림이나 미스트에 노출시키는 통상적인 방법으로는 재생가능한 결과를 얻지 못하였기 때문에, 특정된 양으로 물질을 적용시키는 것이 불가능하다. 결과적으로, 침지법은 카테터 풍선 코팅법의 최악의 대체법이다.
본 발명의 목적은 한편으로는 카테터 풍선이 도입되는 동안 풍선에 활성물질을 충분히 부착시켜주고 다른 한편으로는 팽창시 혈관 벽에 활성물질을 최적 전달시키는 것을 가능케 하는, 카테터 풍선의 코팅을 위한 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 적용된 코팅의 양과 그에 따라 적용된 활성물질의 양을 정확히 평가할 수 있게 해주는, 카테터 풍선을 코팅하기 위한 코팅법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 방출 풍선 카테터 및 치유 과정이 긍정적으로 진행되도록 하기 위하여 단기간의 노출 동안에도 혁관벽에 그리고 혈관벽 내로 활성물질을 조절적이고도 최적의 방식으로 전달시켜주는, 체내에서 단기간 사용되기 위한 풍선 카테터 및 유사한 의료 제품을 제공하는 데 있다.
이 목적을 위해서, 한편으로는 활성물질이 표적 부위로 전달되는 동안에 체액에 의해 의료 제품으로부터 씻겨나가거나, 확장 도중 마지막에 부서짐으로 해서, 활성물질이 계측되지 않은 불충분한 양으로 표적에 도달하지 않도록 해야만 한다. 또 다른 한편으로는 강력하게 제한된 노출 시간은, 규정량의 활성물질을 카테터로부터 혈관벽으로 전달하는데 충분하여야만 한다.
이러한 목적은 본 발명의 독립 청구항의 교시 내용에 의해 해결된다. 본 발명의 또 다른 효과적인 구체예는 종속항, 상세한 설명 및 실시예에 개시되어 있다.
본 발명에 따라 한가지 목적은 카테터 풍선을 규정량의 약학적 활성물질로 코팅하는, 카테터 풍선의 특별한 코팅법에 의해 해결되는데, 여기서 상기 코팅법은 방출 디바이스에 의해 카테터 풍선 표면 상에, 계측가능한 양의 코팅 용액을 특이적으로 방출시키기 위한 용량 계측 장비가 구비된 코팅 디바이스를 사용한다.
용량 계측 장비로는 코팅 용액의 양을 측정할 수 있거나 방출된 코팅 용액의 양을 측정 또는 표시할 수 있는 장치이면 어느 것이든 무방하다. 가장 간단한 용량 계측 장비는 가장 간단하게는 눈금(scale), 눈금달린 피펫, 눈금달린 뷰렛, 눈금달린 용기, 눈금달린 캐비티 뿐만 아니라 펌프, 밸브, 시린지 또는 기타 피스톤형 용기로서 측정된 양의 코팅 용액을 제공, 전달 또는 방출시킬 수 있는 것이다. 따라서 용량 계측 장비는 특정한 양의 코팅 용액을 제공 또는 방출하거나 코팅 용액의 방출된 양을 측정 및/또는 표시하는 역할을 할 뿐이다. 그러므로 용량 계측 장비는 방출 장치로부터 카테터 풍선 표면에 전달된 코팅 용액의 양과 활성물질의 양을 각각 측정하는 역할을 한다.
확장시 활성물질을 충분히 부착시켜 충분량 방출시키는 것과 관련한 목적은 바람직한 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 바람직한 혼합물을 함유하는 특별한 코팅 용액에 의해 해결된다. 이러한 전달 매개체(transport mediators)는 이하에서 더욱 구체적으로 별도 란에 설명하기로 한다. 이하에서, 전달 매개체라는 용어는 단일한 전달 매개체 뿐만 아니라 전달 매개체들의 혼합물을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
코팅 장치의 가장 중요한 요소는 그러나, 방출 장치로서 노즐, 복수개의 노즐, 실(thread), 실로 이루어진 메쉬, 직물 조각, 가죽끈, 스폰지, 볼, 시린지, 바늘, 커뉼라 또는 모세관일 수 있다. 방출 디바이스의 구체예에 따라 약간 변형된 코팅법도 결과되지만 이들 모두 측정가능하거나 미리 정해진, 그러나 기지량의 활성물질을 카테터 풍선 표면에 전달하여, 소정 농도의 활성물질로 코팅시켜 편차가 적은 재생가능한 코팅을 제공하는 원리에 기초한 것인데 이는, 종래의 침지법이나 스프레이법으로는 달성할 수 없었던 것이다. 여러 방법들을 구별하하기 위하여, 본 명세서에서는 서로 다른 용어, 즉 분출(squirting method), 피펫팅법, 모세관법, 폴드 스프레이법, 드래그법, 실 드래그법 또는 롤법이라는 용어를 사용하는데 이들은 본 발명의 구체예에 바람직한 방법들이다.
방출 장치로서 볼(ball)을 사용함으로써 특별한 방법 뿐만 아니라 특별한 디바이스도 결과된다. 이에 대응하는 방법은 본 발명에서 롤 법이라고 명명되며 대응하는 장치는 코팅 용액을 볼 헤드에 제공해주는 서플라이를 구비한다. 조절에 의해, 바람직하게는 광학적 컨트롤에 의해, 볼 헤드 풍선 카테터의 표면에 접촉시킨다. 밸브를 통해 또는 볼 헤드에 미치는 풍선 표면의 압력으로 인해, 코팅 용액은 캐비티 또는 용량 계측 장비 밖으로 흘러 나와서 볼 헤드로 흘러 들어간다. 볼 헤드는 풍선 카테터 표면을 둥글게 감싸기 때문에 풍선 카테터 표면을 밀쳐내며, 여기서 볼 헤드에 첨가된 코팅 용액은 볼 헤드로부터 풍선 카테터의 표면으로 전달된다.
이러한 장치 및 이 롤 법을 이용함으로써 풍선 카테터를 완전히 또는 단지 부분적으로 수축 또는 팽창된 상태로 코팅시킬 수 있다. 예컨대, 풍선 카테터를 넓혀진 폴드 부분에서 팽창 또는 부분 팽창된 상태로 특수하게 드라이브 오프 할 수 있으며, 여기서 코팅은 수축 후 온사이드 폴드 (즉, 폴딩 업)에 잔류하기 때문에, 폴드의 특이적인 코팅을 달성하는 것이 가능하다. 볼이 풍선 내지는 풍선의 재질을 손상시키는 것을 회피하기 위하여, 풍선의 재질은 바람직하게는 천연 고무 또는 이러한 목적에 적합한 적어도 1종의 다른 폴리머와 같은 고무상 재질인 것이 좋다.
한 가지 바람직한 코팅 방법을 이하에 상세히 설명한다.
본 발명은 특히 약물 방출 코팅이 구비된 코팅된 카테터 풍선에 관한 것이다.
카테터 풍선으로는 통상적인 카테터 풍선, 분지상(bifurcation) 풍선 및 폴드 풍선 또는 특수 풍선을 사용할 수 있다.
"카테터 풍선" 또는 "통상적인 카테터 풍선"이라는 용어는 일반적으로 팽창에 의해 스텐트를 위치시키는 역학을 하는 팽창성 카테터 풍선을 가리킨다. 또한, 이 용어는 자기-팽창성 스텐트에 적합한 스텐트 플레이스먼트를 위한 비팽창성 카테터를 가리키기도 하며 스텐트의 조기 팽창을 회피하기 위해 스텐트 상에서 제거 가능한 덮개(sheath)를 구비한다.
그러나, 자기-팽창성 스텐트용의 비팽창성 풍선 카테터에서와 같이 덮개가 구비된 팽창성 및 재수축성 풍선 카테터는, 풍선 카테터 상의 코팅이 조기에 제거되는 것을 방지하기 위해 일반적으로 스텐트 없이 사용되다.
분지상 풍선은 체관, 특히 혈관의 분지를 치료하기 위한 풍선 카테터를 가리킨다. 이러한 풍선은 2개의 암(arm)을 가지거나 또는 두개의 결합 또는 분리된 풍선으로 이루어져 맥관 분지 또는 맥관 분지의 바로 근방에서 하나 또는 두개의 스텐트를 각각 위치시킴으로써 맥관 분지를 동시에 또는 연속적으로 치료하는데 이용된다.
"폴드 풍선"이란 예컨대 EP 1189553 B1, EP 0519063 B1, WO 03/059430 A1 및 WO 94/23787 A1에 설명된 바와 같이, 풍선 팽창시 적어도 부분적으로 벌어지는, 풍선의 수축 상태에서 "폴드"를 갖는 풍선을 가리킨다. 대개 혈관성형술에 사용되는 모든 풍선은 폴드 풍선이라 칭할 수 있는데, 이는 이러한 풍선들은 팽창된 상태에서 폴드(fold)를 갖기 때문이다.
특수한 풍선이라 함은 포어, 특히 마이크로포어를 가짐으로 해서 가압시 또는 팽창시 이 포어를 통해 액체나 용액이 통과할 수 있는 풍선을 가리킨다. 이러한 마이크로포어를 갖는 풍선은 EP 0 383 429 A에 개시되어 있다. 또한, "특수한 풍선"이라는 용어는 예컨대 WO 02/043796에 설명된 마이크로니들을 갖는 카테터 풍선 또는 WO 03/026718 A1에 설명된 바와 같은 담체 물질 존재 또는 부재 하에 활성 약물을 임베딩하기 위한 마이크로 로 (micro raw) 또는 나노 로 (nano raw) 표면을 갖는 풍선 카테터를 가리킨다.
"풍선" 또는 "카테터 풍선"이라는 용어는 기본적으로 확장가능하고 재압축가능할 뿐만 아니라 대개 카테터와 함께 사용되는, 일시적으로 이식가능한 모든 의료용 디바이스를 가리킨다.
본 발명에 따른 코팅된 풍선은 스텐트 없이 또는 주름잡힌 (crimped) 스텐트와 함께 사용될 수 있다. 이들의 용도는 협착성 체관의 일차 치료에 국한되는 것이 아니라 재협착증의 발생 (예컨대 스텐트-재협착) 및 재발성 재폐색증을 성공적으로 치료하는데도 유용하다.
풍선 카테터는 널리 사용되는 재료, 특히, 하기에 설명되는 바와 같은 폴리머, 더욱 구체적으로는 예컨대 PA12와 같은 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 폴리에테르 등으로 이루어질 수 있다.
스텐트 역시 마찬가지로 예를 들어 의료용 스테인레스 스틸, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브덴, 금, 철, 니티놀(nitinol), 마그네슘, 철, 전술한 금속의 합금 및 폴리머 재료, 및 좋기로는 재흡수가능한 폴리머 재료, 예를 들어 키토산 및 그의 유도체, 폴리아미노산, 폴리펩타이드, 폴리히드록시부티레이트 (PHB), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리글리세롤, 폴리락티드 및 전술한 재료들의 블록폴리머 및 코폴리머와 같이 널리 사용되는 재료로 만들어질 수 있다.
본 발명에 따른 코팅된 카테터 풍선은 바람직하게는 스텐트 부착 없이 사용되는 것이 좋으나, 주름진 스텐트와 함께 사용하는 것도 가능하다. 코팅된 풍선 외에도 주름잡힌 스텐트가 사용될 경우 스텐트는 코팅되지 않을 수도 있고 (bare stent) 또는 코팅될 수도 있는데, 여기서 스텐트는 카테터 풍선의 코팅과는 다른 코팅 및 다른 활성물질을 가질 수 있다.
"코팅"이라는 용어는 풍선 카테터 표면의 코팅 뿐만 아니라 풍선 재료 상, 사이 또는 내부의 폴드, 캐비티, 포어, 마이크로니들 또는 기타 충전가능한 공간을 코팅하는 것 역시도 포함한다.
코팅은 한단계 또는 그 이상의 단계로 적용되며 하나 이상의 층을 가질 수 있고, 한가지 물질 또는 여러가지 활성물질들의 조성물로 이루어질 수 있는 것으로, 여기서 코팅 용액은 적절한 용매나 용매 혼합물, 1종 이상의 약학적 활성물질을 함유하고 또는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유한다. 또한, 여러 성분들 코팅 용액에 함유될 수 있는데, 여기서 대개 코팅 용액은 좋기로는 하나 이상의 오직 3종의 전술한 성분들만을 함유하는 것이 좋다. 적합한 활성물질 또는 활성물질들의 조합으로는 항염제, 세포성장억제제(cytostatic), 세포독성제 (cytotoxic), 항증식제, 항방추미세관제, 항맥관신생제, 재협착방지제 (항재협착제), 항진균제, 항신생맥관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제 물질을 들 수 있다.
추가적인 항염, 시스토스태틱제, 항증식제, 항방추미세관제, 항맥관신생제, 재협착방지제, 항진균제, 항신생맥관제, 항이주제, 혈전방지제 또는 항혈전제로는 다음에 열거하는 것을 사용하는 것이 바람직하다: 맥관확장제, 시롤리무스 (라파마이신), 소마토스타틴, 타크롤리무스, 록시트로마이신, 두나이마이신, 아스코마이신, 바필로마이신, 에리쓰로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신, 클라리트로마이신, 트롤레안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아트로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에토포시드, 테니포시드, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 4-히드록시시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 멜팔란, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 벤다무스틴, 다카르바진, 부설판, 프로카르바진, 트레오설판, 테모조로미드, 티오테파, 다우노루비신, 독소루비신, 아클루비신, 에피루비신, 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디히드로겐포스페이트, 클라드리빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 히드록시카르바미드, 밀테포신, 펜토스타틴, 알데스류킨, 트레티노인, 아스파라기나제, 페가스파라가제, 아나스트로졸, 엑제메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 아드리아마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파라틴, 8-a-에르골린, 디메틸에르골린, 아그로클라빈, 1-알릴리수리드, 1-알릴테르구리드, 브로메르구리드, 브로모크립틴, (에르고타만-3',6',18-트리온, 2-브로모-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-, (5'알파)-), 엘리모클라빈, 에르고크리스틴 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(페닐메틸)-, (5'-알파)-), 에르고크리스티닌, 에르고코르닌(에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2',5'-비스(1-메틸에틸)-, (5'-알파)-), 에르고코르니닌, 에르고크립틴(에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-, (5'알파)- (9CI)), 에르고크립티닌, 에르고메트린, 에르고노빈(에르고바신, INN: 에르고메트린, (8β(S))-9,10-디데히드로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 에르고신, 에르고시닌, 에르고트메트리닌, 에르고타민 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-메틸-5'-(페닐메틸)-, (5'-알파)- (9CI)), 에르고타미닌, 에르고발린 (에르고타만-3',6',18-트리온, 12'-히드록시-2'-메틸-5'-(1-메틸에틸)-, (5'알파)-), 레르고트릴, 리수리드 (CAS-No.: 18016-80-3,3-(9,10-디데히드로-6-메틸에르골린-8알파-일)-1,1-디에틸 카르바미드), 리세르골, 리세르그산 (D-리세르그산), 리세르그산 아미드 (LSA, D-lysergic acid amide), 리세르그산디에틸아미드 (LSD, D-lysergic acid diethylamide, INN: 리세르그아미드, (8β)-9,10-디데히드로-N,N-디에틸-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 이소리세르그산(D-isolysergic acid), 이소리세르그산 아미드 (D-isolysergic acid amide), 이소리세르그산 디에틸아미드 (D-isolysergic acid diethylamide), 메술레르긴, 메테르골린, 메테르긴 (INN: 메틸에르고메트린, (8β(S))-9,10-디데히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 메틸에르고메트린, 메티세르기드(INN: 메티세르기드, (8베타)-9,10-디데히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-1,6-디메틸-에르골린-8-카르복사미드), 페르골리드 ((8베타)-8-((메틸티오)메틸)-6-프로필-에르골린), 프로테르구리드 및 테르구리드, 셀레콕시프, 탈리도미드, 파수딜
Figure pct00001
, 사이클로스포린, smc 증식 억제제-2w, 에포틸론 A 및 B, 미토잔트론, 아자티오프린, 미코페놀아트모페틸, c-myc-안티센스, b-myc-안티센스, 베툴린산, 캄토테신, PI-88 (황산화 올리고당), 멜라노사이트-자극 호르몬 (a-MSH), 활성화 단백질 C, IL1-β억제제, 티모신 α-1, 푸마르산 및 그의 에스테르, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로톡신, 베툴린, 포도필산 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인터페론 α-2b, 라노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카르바진, 바실리크시맙, 다클리주맙, 셀렉틴 (시토카인 안타고니스트) CETP 억제제, 카드헤린, 시토키닌 억제제, COX-2 억제제, NFkB, 안지오펩틴, 시프로플록사신, 캄토테신, 플루로블라스틴, 근육 세포 증식을 억제하는 모노클로날 항체, bFGF 안타고니스트, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코폴렉틴, 콜히친, NO 공여체, 예컨대 펜타에리스리톨 테트라니트레이트 및 신드노에이민, S-니트로소유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐스트라디올, 포스페스트롤, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라니라스트, 카메바카우린 및 암 치료에 사용되는 다른 테르페노이드류, 베라파밀, 티로신 키나아제 억제제 (티로포스틴), 사이클로스포린 A, 파클리탁셀 및 6-α-히드록시-파클리탁셀과 같은 이의 유도체, 바카틴, 탁소티어, 카본 서브옥사이드의 합성적으로 제조된 마크로시클릭 올리고머 (MCS) 및 이의 유도체 및 천연 공급원으로부터 얻어진 이의 유도체, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 답손, o-카르바모일페녹시아세트산, 리도카인, 케토프로펜, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 클로로퀴닌 포스페이트, 페리실라민, 툼스타틴, 아바스틴, D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸, 아우라노핀, 소듐 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, 셀레콕시브, β-시토스테린, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도카놀, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에신, 엘립티신, D-24851 (Calbiochem), 콜세미드, 시토칼라신 A-E, 인다노신, 노코다졸, S 100 단백질, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 길항제, 아젤라스틴, 구아니딜 사이클라제 자극제, 메탈 프로테이나제-1 및 2-의 조직 억제제, 유리 핵산, 바이러스 전달제에 통합된 유리 핵산, DNA 및 RNA 단편, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제s, IGF-1, 항생제 군 중의 활성물질, 예컨대 세파드록실, 세파졸린, 세파클로, 세포탁심, 토브라마이신, 겐타마이신, 페니실린, 예컨대 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로니다졸, 항혈전제, 예컨대 아르가트로반, 아스피린, 압시시맙, 합성 항트롬빈, 비발리루딘, 모우마딘, 에녹사파린, 탈황 및 N-재아세틸화 헤파린, 조직 플라스미노겐 활성화제, GpIIb/IIIa 혈소판 막 수용체, 인자 Xa 억제제 항체, 인터류킨 억제제, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 2-메틸티아졸리딘-2,4-이카르복실산의 나트륨염, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와르파린, 우로키나제, 맥관확장제, 예컨대 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루시드, PDGF 안타고니스트, 예컨대 트리아졸로피리미딘 및 세라민, ACE 억제제, 예컨대 캡토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로트사실린, 발피프로스트, 인터페놀, α, β 및 γ, 히스타민 안타고니스트, 세로토닌 차단제, 세포자멸사 억제제, 세포자멸사 조절제, 예컨대, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 비타민B1, B2, B6 및 B12, 엽산, 트라니라스트, 몰시도민, 녹차 폴리페놀, 에피카테킨 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 보스웰산 및 이의 유도체, 레플루노미드, 아나킨라, 에타네르셉트, 설파살라진, 에토포시드, 디클로자실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 뮤타마이신, 프로카인아미드, D24851, SC-58125, 레티노산, 퀴니딘, 디소피라미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소탈롤, 아미도론, 천연 및 합성적으로 제조된 스테로이드, 예컨대 비로필린 A, 이노토디올, 마퀴로시드 A, 갈락티노시드, 만조닌, 스트레블로시드, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 비스테로이드계 물질 (NSAIDS), 예컨대 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 메닐부타존 및 다른 항바이러스제, 예컨대 아시클로비어, 간시클로비어 및 지도부딘, 항진균제, 예컨대 클로트리마졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀, 항원생동물제, 예컨대, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌, 또한 천연 테르페노이드류, 예컨대 히포카에스쿨린, 바리이토게놀-C21-안젤레이트, 14-데히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-디히드록시아그로스티타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시시클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모시드, 브루세아놀 A, B 및 C, 브루세안티노시드C, 야단지오시드 N 및 P, 이소데옥시엘레판토핀, 토멘픈토핀 A 및 B, 코로나린 A, B, C 및 D, 우르솔산, 힙타트산 A, 제오린, 이소-이리도게르마날, 메이텐폴리올, 에푸산틴 A, 엑시사닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데히드로-6-α-세네시오일옥시카파린, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스포콜레틴, 탁사마린 A 및 B, 레게닐롤, 트립토리드, 또한 시마린, 아포시마린, 아리스톨치산, 아노프테린, 히드록시아노프테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베린, 첼리부린 클로라이드, 시크톡신, 시노코쿨린, 봄브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 커르커민, 디히드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-베타-히드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 진크골, 진크골산, 헬레날린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카르핀, 이노토디올, 글리코시드 1a, 포도필로톡신, 저스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로마놀, 이소부티릴말로토크로마놀, 마퀴로시드 A, 마르칸틴 A, 메이탄신, 리코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 릴리오데닌, 옥소우신수닌, 아리스토락탐-AII, 비스파테르놀리딘, 페리플로코시드 A, 갈라키노시드, 우르솔산, 데옥시프소로스퍼민, 사이코루빈, 리신 A, 생귀나린, 만우 밀산(manwu wheat acid), 메틸소프비폴린, 스파텔리아크로멘, 스티조필린, 만소닌, 스트레블로사이드, 아카게린, 디히드로우삼바렌신, 히드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 베르베린, 리리오데닌, 옥소우신수닌, 다프노레틴, 라리시레시놀, 메톡시라리시레시놀, 시린가세리놀, 움벨리페론, 아프로모손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B, 및 함황 아미노산, 예컨대 시스테인 및 이의 염, 수화물, 용매화물 에난티오머, 라세메이트, 에난티오머 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 대사산물 및 상기 활성물질들의 혼합물.
기본적으로 활성물질의 여하한 조합을 사용할 수 있으나, 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체, 탁산, 도세탁셀과 라파마이신 및 라파마이신 유도체, 예컨대 바이올리무스 A9, 피메크롤리무스, 에버롤리무스, 조타롤리무스, 타크롤리무스, 파수딜 및 에포틸론이 바람직하며 특히 바람직한 것은 파클리탁셀과 라파마이신이다.
파클리탁셀은 상표명 Taxol
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로 알려져 있으며 그의 화학명은 [2aR-[2a,4,4a,6,9 (R*,S*),11,12,12a,12b]]-(벤조일아미노)-히드록시벤졸프로피온산-6,12b-비스-(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a-3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-도데카히드로-4,11-디히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-시클로데카 [3,4] 벤즈[1,2-b] 옥셋-9-일-에스테르이다.
라파마이신 역시 라파문 또는 국제일반명 (INN: International Nonproprietary Name)으로는 시롤리무스로 알려져 있으며 IUPAC 명칭은 [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카-히드로-5,19-디히드록시-3-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸에티닐]-14,16-디메톡시-4,10,12,18 -테트라메틸-8-(2-프로페닐)-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]-옥사아자시클로-트리코센-1,7,20,21(4H,23H)-테트론-모노하이드레이트이다.
"전구약물"이라 함은 생리적 조건 하에서 활성 화합물로 변하는, 약학적 활성 화합물의 전구체를 가리킨다.
이들 활성물질 또는 활성물질들의 조합은 바람직하게는 전달 매개체 수단에 의해 또는 그 자신의 전달 매개체로서, 단기간용 임플란트의 제한된 노출 시간 동안 충분한 농도로 표적 부위에 도달하는 것이 좋다.
앞서 설명한 바와 같이, 종래 기술에 따른 실시 상태의 주요한 문제점은 최대 1분간의 팽창시간에 그리고 가능하게는 특정한 간섭(interruption) 후 수차례의 반복, 바람직하게는 최대 45초, 특히 바람직하게는 최대 30초 동안 충분량의 약물을 협착성 또는 재협착성 또는 혈전성 체관부로 운반하여 체관부의 재협착 또는 재폐색이 스텐트 삽입 없이 팽창시에도 방해된다는데 있다. 노출 시간이 길수록, 즉 팽창 시간이 길수록, 심장발작 위험성이 증가하기 때문에, 활성물질(들)을 맥관벽 내로 운반하는데 남겨진 시간은 단기간에 불과하다. 또한, 소위 스텐트 없는 "생물학적 스텐팅"에서는 일시적으로 적어도 약간의 혈류를 확보하기 위해서는 풍선 카테터의 반복적인 팽창 및 재압축이 중요한데 이는 풍선 카테터의 최초 팽창시 이미 활성물질의 대부분이 방출되기 때문에, 그리고 추가의 확장은 맥관벽으로 약물의 상당량 전달하는데 더 이상 기여하지 못하기 때문이다.
따라서, 비교적 단기간에 비교적 많은 양으로 활성물질을 조절적인 방식으로 맥관벽 상에 및/또는 맥관벽 내부로 전달해주는 특수한 코팅이 요구된다.
따라서 풍선 표면 상에 이러한 코팅을 제조하기 위해서 적어도 1종의 전달 매개체와 함께 활성물질을 적절한 그리고 코팅후 제거가능한 용매 중에 함유하는 코팅 용액이 사용된다.
전달 매개체 ( Transport mediators )
활성물질의 전달량을 증가시키기 위해 소위 전달 매개체 또는 전달 가속화제가 사용된다. 이들 물질들은 그들 자체가 부가적으로 활성물질의 특성을 갖거나 또는 활성물질의 적절한 담체 물질로서 적합한 기능을 가질 수도 있다.
특히 흥미로운 것은 전달 매개체로서 활성물질의 맥관벽에 대한 흡수를 가속 또는 용이화시켜 당해 활성물질이나 활성물질들의 조합물을 조절적인 방식으로 짧은 노출 시간 동안에 전달시킬 수 있고 계획적인 투여량을 세포막을 통해 세포 내부로 전달할 수 있게 해주는, 화학적 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 구체예들이다.
여기서 전달 매개체 자체를 사용하는 것은 본 발명의 주제는 아니며, 오히려 카테터 풍선 및 단기간의 활성물질 방출과 관련한 특별한 필요성과 관련하여 특히 효과적인, 즉 이들 특별한 필요성의 관점에서 효과적인 특히 바람직한 전달 매개체를 선택하는 것이 더욱 본 발명에 부합하며 여기서 이러한 전달 매개체들은 활성물질을 혈관벽 내로 전달하는 것을 증진시켜 각각 협착성 조직과 같은 조직 내로 활성물질을 흡수시키는 것을 증진시켜 주는 것이다.
모든 전달 매개체들은 이상적인 경우 공통적으로, 활성물질의 열역학적인 상태를 변화시켜, 농도 구배를 증가시킴으로 해서 세포 내로의 확산을 증가시키는 능력을 갖는다.
이리하여, 전달 가속화제는 담체로서 기능할 수도 있다. 몇가지의 옵션이 가능하다: 활성물질과 담체 간의 결합이 이미 존재하고 세포 내부로 유입된 후 절단되거나, 또는 세포막을 통한 통과시에 막 외부에서 형성된 다음 그 후 다시 절단되거나, 또는 담체와 활성물질이 하나의 유닛을 형성하여 세포 내부에서도 존재하나, 활성물질의 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 것이 그것이다.
이러한 특성은 세포막의 지질 이중층과 직접 상호작용하는 물질, 세포막 상의 수용체와 직접 상호작용하거나 담체 또는 채널 (이온 펌프)로서 막전달 단백질을 통해 세포 내부로 유입되는 물질에 의해 발현되는데, 여기서 이러한 물질은 막전위를 변화시킴으로 해서 세포막의 투과성을 변화시킨다. 따라서, 활성물질을 세포 내로 흡수시키는 것이 용이하게 가속화되는 것이다. 예를 들어, 올레산은 지질 이중층의 지질과의 상호반응에 영향을 미칠 수 있는 반면 D-리몬 또는 멘톨과 같은 시클로-모노테르펜은 지질 이중층의 탄화수소와 상호반응할 수 있다.
우선, 막을 통해 세포 내로 확산하는 물질의 능력은 그 물질의 크기에 직결된다. 분자 크기가 작을수록 큰 분자보다 더 쉽게 막을 통과한다. 수소 결합 수를 더 적게 형성하는 분자들은 보다 빠르게 통과하여 수소 결합을 형성한다.
지질 이중층의 극성 헤드기들의 수화는 우레아나 프로필렌 글리콜에 의해 변경된다. 또한, 수소 결합이 제거되면 활성물질(예컨대, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드)의 흡수가 가속화된다. 피롤리돈과 같은 흡수성(hygroscopic) 물질에 의한 세포 벽 내의 수분 증가 역시 세포 내로의 확산을 증가시킨다.
분자의 극성 역시도 중요한 인자이다. 극성기와 비극성기들은 모든 세포에서 막의 일부로서 존재하는 포스파티딜콜린과 마찬가지로 여기서 하나의 분자 내에서 결합한다. 또 다른 가능성은 각각 한가지 특성에 기여하며 막을 통해 통과할 수 있는 혼합물로서 작용하는 두 가지 물질의 혼합물이다. 따라서, 예컨대 약물 흡수성에 대한 영향력이 음이온으로부터 양이온 그리고 비이온성으로 감소되는 계면활성제는 중요하고, 능력있는 전달 매개체이다.
이러한 인자들을 고려하여 몇가지 합성, 반합성 및 천연 물질을 사용하여 세포막의 투과성을 변화시킴으로써 활성물질의 유입을 최적화시킬 수 있다.
이러한 유용한 화합물들의 예로는 브래디키닌과 같은 키닌, 칼리딘, 히스타민 및 L-아르기닌으로부터 맥관확장성 NO를 방출하는 NO-신타아제와 같은 내인성 물질을 포함하는 맥관확장제를 들 수 있다. 은행나무 추출물과 같은 식물 기원, DMSO, 잔톤, 플라보노이드, 테르페노이드, 식물 및 동물성 염료, 식품용 색소. 펜타에리쓰리틸테트라니트레이트(PETN)과 같은 NO-방출 물질, 일산화탄소(CO), 조영제 및 조영제 유사체 역시도 이 카테고리에 속한다.
따라서, 1종 이상의 활성물질의 세포 내로의 전달을 지지하기 위한 가능성이 다음과 같이 두가지 있으며 이들 가능성은 서로 조합될 수 있다:
1. 전달 가속화제 또는 매개체는 의료용 디바이스의 사용과 함께 노출 시간에 의한 제약 하에 세포내로의 약물의 즉각적 전달을 일으킨다.
2. 의료용 디바이스 제거 후 전달 가속화제 또는 전달 매개체는 활성물질 및 가능하게는 부착-지지 담체 (또는 용기)와 조합하여 세포벽에 부착된다. 따라서 활성물질의 세포 내부로의 확산이 지연되고 투여량이 조절된다.
전달 매개체, 활성물질 특히 활성물질들의 조합 뿐 아니라 가능한 매트릭스를 의료용 디바이스 상에 부착적으로/또는 공유적으로, 부분적으로 또는 전체적인 커버링으로 적용시킬 수 있다:
1. 전달 매개체와 활성물질이 부착적으로 및/또는 의료용 제품 상에 공유적으로 부착되거나 부착적 또는 공유적으로 의료 제품 상에 매트릭스 적용된다.
2. 전달 매개체와 활성물질이 공유적으로 연결되어 의료용 제품 상에 부착적으로 부착되거나 또는 매트릭스에 부착적으로 또는 의료용 디바이스 상에 공유적으로 적용된다.
3. 전달 매개체와 활성물질이 공유적으로 결합되어 의료용 제품 또는 매트릭스 상에 공유적으로 결합되어 공유적으로 부착되거나 또는 의료용 제품 상에 공유적으로 적용된다.
많은 경우 전술한 물질들의 효과는 전달 특성에만 국한되는 것은 아니며, 오히려 치유를 촉진하는 추가의 긍정적인 이로운 효과도 나타낸다. 예를 들어, 세포 자체에 의해 생산된 일산화질소는 맥관확장 특성을 가질 뿐 아니라 항증식 특성도 갖는다. 따라서, 모든 NO 공여체가 항증식성이면서 동시에 맥관확장제 기능을 한다.
다른 항증식, 세포독성제 및 세포성장억제제, 항염제 및 항혈전제와의 조합을 이용하여 어쥬번트 효능을 강화 또는 보강할 수 있다.
본 발명의 의료용 풍선 카테터는 스텐트의 존재 또는 부재 하에 특히 스텐트-재협착에 있어서 재협착을 예방 또는 감소시키는데 이용된다.
일시적인 단기간용 임플란트는 백혈구 부착 및 이주에 있어서 벽 전단 응력의 감소 또는 잠재적으로 동시적인 스트렛치 유발형 증가에 기인하는 맥관 질환을 치료 및 예방하는데 적합하다. 이러한 과정은 맥관 분지에서 자주 일어난다. 본 발명에 따른 맥관 임플란트는 벽 전단응력을 증가시킬 수 있고 평활근 세포 (SMC), 또는 맥관 내피 세포를 강화 또는 활성화시킬 수 있기 때문에, 혈류 중에 존재하는 백혈구의 혈구누출 및 혈소판 부착의 생리적 레벨을 감소 또는 저하시켜준다. 이것은 염증 반응을 방지하며 예컨대 만성 염증성 장질환, 특히 크론씨병 및 죽상동맥경화증, 협착 또는 재협착 역시도 방지시킨다.
막투과 전달 매개체와 활성물질과의 조합은 서로 다른 구체예에서 실현될 수 있다:
1. 전달 매개체와 활성물질이 동일한 경우
2. 전달 매개체와 활성물질이 동일하지는 않으나, 효능면에서 서로 지지하여 주는 경우,
3. 전달 매개체는 첨가된 활성물질의 효과에 아무런 영향을 미치지 않고 오로지 전달용 비히클 역할만 하는 경우.
물질과 세포막 사이의 상호반응의 전술한 여러가지 가능성에 기초해서, 막 투과성의 증가 측면 하에서, 세포 내로의 전달 매개체로서 기능할 수 있는 다른 물질들이 상당히 여러개 존재한다.
세포 내로 유입할 수 있는 능력을 제한하는 활성물질과 전달 매개체의 분자 크기 및 필요한 상용성 외에, 이들 물질의 물리적 특성 역시도 중요하다. 따라서, 물질들은 단기간의 기간 후에, 풍선 상에 더 이상 존재하지 않거나 감소된 방식으로 남지 않도록, 휘발성이 커서는 아니된다. 이러한 방식으로 프로덕트의 특징들은 전달 매개체와 활성 작용의 비율이 규정되거나 더 이상 조절되지 않는 방식으로 일어나서, 이러한 의료용 제품의 사용이 매우 의심스럽거나 이들을 사용할 수 없을 정도로 변경된다. 특히 최소한의 보관수명이 절대적으로 필요하다. 이러한 조건 하에서는 비점이 100℃ 미만인 물질들은 더 이상 사용하 수 없는데, 이는 안정하고, 규정된 프로덕트가 더 이상 보장되지 못하기 때문이다. 따라서, 비점이 150℃보다 높고, 그에 따라, 적절한 온도 안정성을 갖는 적절한 물질들이, 전달 매개체로서 특히 바람직하다.
결과적으로, 사용되는 전달 매개체의 선택은 다음의 기초적인 기준 측면을 만족하여야 한다:
1. 생체적합성
2. 비점 > 150℃
3. 분자량 (전달 매개체 역시도 세포 내로 확산하는 경우)
4. 보관 수명
첨가되는 활성물질 및 최저거 확산과 관련한 전달 매개체의 선택 제한과 관련하여 또 다른 기준을 고려하여야 한다:
1) 접촉 시간 동안 세포에 도달할 표적에 대한 활성물질의 필요량
2) 세포 내로 전달될 활성물질과의 상호반응 고려
3) 프로덕트의 안정성
4) 활성물질의 제어가능하고 지속적인 방출의 보장
전술한 바와 같이, 이론상 많은 화합물들이 전달 보조제 또는 전달 가속화제로서 각각 이용가능하다. 활성물질 또는 막과의 이들의 상호반응 방식에 따라 이들을 그 극성, 분자크기 화학 반응기에 따라 분류할 수 있다. 또한, 확산능을 유의적으로 증가시키기 위해 예컨대 극성 및 비극성 침투 증진제와 조합시키는 것도 가능하다. 여기서 이러한 조합은 2종의 물질을 한데 혼합하거나 하나의 분자에서 서로 다른 특성들을 조합시킴으로써 달성할 수 있다.
대체로 비극성 물질들이 지질 이중층과의 반응을 개시한다. 예컨대 지방산의 기다란 소수성 꼬리부분과 친수성 헤드를 갖는, 인지질과 같이 주로 친지질성 분자들인 모든 소수성 분자 또는 분자들을 사용할 수 있다.
따라서, 인지질과 스핑고지질, 세트리마이드와 세틸 알코올이 특히 적합한데 이는 이들이 막 성분이고, 막 성분은 막 형성에 기여하기 때문에, 천연 침투 촉진제로 고려할 수 있기 때문이다.
전술한 설명들은 당업자들이 전달 매개체로서, 서로 매우 다른 복수개의 화합물들을 선택하여 사용할 수 있음을 보여주는데, 이는, 많은 물질 클래스가 이론상 전달 매개체로서 작용할 수 있고; 이러한 가능한 물질들이 복수개 있음으로 해서 당업자들이 실제로 어떤 부류의 물질들이 실제로 작동하고 어떤 물질 군이 다른 군보다 우수한지 인지하지 못할 수 있기 때문이며, 경피용 포뮬레이션에 있어서 전달 매개체에 대한 수요가 예컨대 풍선 카테터의 경우보다 명확히 더 특이적이기 때문이다. 그 결과 본 발명은 특정한 전달 매개체의 선택과 관련되며 선택발명으로 칭할 수 있고 신규성과 진보성 역시도 이러한 측면에서 평가되어야 한다.
본 발명에 따라 적어도 한 가지 용매, 적어도 한 가지의 약학적 활성물질 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유하는, 카테터 풍선을 코팅하는데 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 여기서 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 지방과 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 면역 반응을 일으키지 않고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 혈관 팽창용 카테터 풍선을 코팅하는데 사용되며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 조영제가 아니다.
전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물과 약학적 활성물질이 조성물 내에 몰 비율로 1:100 내지 10:1, 좋기로는 1:50 내지 2:1, 특히 좋기로는 1:10 내지 1:1의 비율로 존재하면 더욱 바람직하고, 이에 따라, 본 발명의 풍선 코팅에서 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물과 활성물질의 몰 비율은 1 mol : 100 mol, 좋기로는 1 mol : 50 mol 내지 2 mol : 1 mol 및 특히 좋기로는 1 mol : 10 mol 내지 1 mol : 1 mol인 것이 바람직하다.
전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃, 좋기로는 적어도 170℃, 더욱 좋기로는 적어도 190℃, 더더욱 좋기로는 적어도 210℃, 그리고 특히 좋기로는 적어도 230℃인 것이 바람직하다.
예컨대 극성 또는 비점과 같은 전술한 물리확학적 데이터가 전달 매개체들의 혼합물과 관련된 경우, 이것은 따라서 그 혼합물 자체가 이러한 특성을 가져야 함을 의미하는 것이다. 이는 이 혼합물의 일부를 구성하는 개개 전달 매개체들 모두가 각각 이러한 특징을 가질 수 있음을 의미하지만 그렇다고, 반드시 그래야하만 하는 것은 아니다.
일례로서 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 중성 pH에서 반응하는 것이 특히 바람직함에 주목하여야 한다. 이는 전달 매개체들의 혼합물 자체가 중성 pH에서 반응함을 의미하는 것이다. 이는, 예컨대 혼합물의 모든 성분들, 즉 개개의 전달 매개체들 각각이 중성 pH이거나 또는 개개의 전달 매개체들의 pH 영향이 서로 중성적이어서, 혼합물의 일부로서의 단일의 개개 전달 매개체들은 중성 pH가 아니지만 이들의 혼합물은 pH 중성일 수 있음을 의미한다.
전달 매개체는 폴리머가 아닌 것이 바람직하고 전달 매개체들의 혼합물은 전달 매개체로서 폴리머를 함유하지 않는 것이 더욱 바람직하다.
또한 적어도 6개의 탄소 원자 또는 적어도 2개의 산소 원자 또는 적어도 1개의 질소 원자를 갖는 전달 매개체들과 이러한 전달 매개체들의 혼합물이 바람직하다.
전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 증기압이 100 파스칼 미만, 좋기로는 65 Pa 미만, 더욱 바람직하기로는 25 Pa 미만 특히 바람직하기로는 6 Pa 미만인 것이 바람직하다. 비교를 위해 몇몇 증기압을 다음에 예시하였다:
에틸 아세테이트 20℃에서 9700 Pa
DMSO 20℃에서 250 Pa
캄포 20℃에서 20 Pa
에틸렌 글리콜 20℃에서 5.3 Pa
부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥0.5이고 친지성인 전달 매개체들이 바람직하다.
또한 적어도 하나의 이온성 또는 이온화가능한 관능기를 갖는 전달 매개체들이 바람직하다.
또한 플라즈마막을 통해 통과할 수 있는 전달 매개체들이 바람직하다.
또한 분자량이 100 g/mol 내지1000 g/mol, 좋기로는 200 g/mol 내지 900 g/mol, 더욱 좋기로는 300 g/mol 내지 800 g/mol, 더더욱 좋기로는 400 g/mol 내지 700 g/mol, 특히 좋기로는 500 g/mol 내지 600 g/mol인 전달 매개체가 바람직하다.
부탄올과 물 사이의 분배 계수가 ≤0.5가 되도록 친지성 및 친수성적으로 에스테르화된 전달 매개체 역시도 바람직하다.
전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 수용액 중에서 pH 값이 5 < pH < 7인 것이 바람직하다.
세포벽의 수분을 증가시킬 수 있는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물 역시도 바람직하다.
또한 미셀, 특히 외부에 친수성인 미셀을 형성하는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 바람직하지 않다는 점 역시도 중요하다.
수소 결합을 형성할 수 있는 전달 매개체도 바람직하다고 할 수 있다.
또한 지질 이중층의 지질과 상호반응하고 및/또는 지질 이중층의 탄화수소와 상호반응할 수 있는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물도 바람직하다.
또한 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥0.5가 되도록 친수성이거나 소수적으로 에스테르화된 전달 매개체도 바람직하다.
또한 수용액 중에서의 pH가 9 > pH > 7인 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물이 바람직하다.
또한 세포의 활성 물질 흡수가 가속화되거나 막전위 구배가 세포 내로의 활성물질의 흡수를 가속화시키는 방식으로, 막 전위를 변경시킬 수 있는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물 역시도 바람직하다.
또한 세포의 활성물질 흡수 또는 세포 내로의 확산이 가속화되도록, 확산 전위를 변경시킬 수 있는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물 역시도 바람직하다.
또한 세포벽 중의 수소 결합을 절단할 수 있는 전달 매개체 역시도 바람직하다.
또한 25℃에서 2개월 후에 50 중량% 이하, 좋기로는 40 중량% 이하, 더욱 좋기로는 30 중량% 이하, 더더욱 좋기로는 20 중량% 이하, 특히 좋기로는 15 중량% 이하의 양으로 휘발하는 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물이 바람직하다.
또한 첨가된 활성물질의 열역학적 상태를 세포 내로의 확산을 증진시키는 방식으로 변경시키는 전달 매개체도 바람직하다.
가능한 전달 매개체들의 큰 그룹과 비교하여 본 발명의 용도에 특히 적합한 전달 매개체 서브그룹들이 특히 바람직하다. 이들은 주로: 아미드, 페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르, 방향족 알코올, 방향족 산, 설폭사이드, 유기 붕소 화합물, 탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올, 지방산과 알코올의 모노글리세라이드, 지방산 에테르, 테르펜 탄화수소, 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올, 헤테로시클릭 화합물, 알칼로이드, 나노입자, 효소 및 4급 암모늄염이다.
실질적인 예로서 다음의 전달 매개체 서브그룹들을 대표예로서 거론할 수 있다:
아미드 및 아민 예컨대 우레아, DMF, DMA, 시클로 포스파미드, 알칸올아미드 예컨대 1,2,3-프로판트리올 호모폴리머 (Z)-9-옥타데카노에이트, 데실옥시- 및 옥틸옥시-폴리-옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌, 2-히드록시에틸 에틸렌 디아민트리아세트산, 1,5-펜타메틸렌 글리콜, 아스파탐;
페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르 예컨대 아니솔, t-아네톨, 타이몰, 카르바크롤, 클로로크레졸, 옥틸 페놀 에톡실레이트; 특히 바닐린, 코니페릴 알코올 및 코니페린;
방향족 알코올 및 방향족 산 예컨대 살리실산, 살리실 알코올, 페닐에탄올, 신나밀 알코올, 아드레날린, 도파민, 암페타민; 특히 페룰산, 커커민 및 카페인산;
설폭사이드 예컨대 생물적합성 설폭사이드, 디에틸 설폭사이드 및 아세술팜 K;
유기 붕소 화합물: 모든 생체적합성 붕산 에스테르, 페닐보레이트 및 메타보레이트; 특히 페닐붕산;
탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올 예컨대 락티톨, 만니톨, 둘시톨, 이소말트, 수크로스, 자일리톨, 2-에틸-1,3-헥산디올, 특히 알리탐, 말티톨
지방산과 알코올과의 모노글리세라이드 예컨대 글리세린 모노올리에이트, 글리세린 모노리놀리에이트, 글리세린 모노라우레이트, 말톨, 메글루민 및 흔한 아실 글리세라이드
글리콜 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에테르, 에틸렌 글리콜 디에테르, 프로필렌 글리콜 모노에테르, 특히 프로필렌 글리콜 디에테르;
탄소 원자가 적어도 8개인 지방산 에테르와 카르복실산 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우릴 카르복시메틸 에테르, 특히 디에틸렌 글리콜 라우릴 에테르;
탄소 원자가 적어도 8개인 고비점 탄화수소 및 테르펜 탄화수소와 같은 이들의 혼합물:
- 모노시클릭 테르펜: 멘톨, 리모넨, 이소프렌, 알파, 베타 및 감마-테르피네올, 1,8-테르핀, 아스카리돌, 카르본, 풀레곤, 특히 타이몰, 1,8-시네올;
- 바이시클릭 테르펜: (카판, 피난 및 보르난 그룹): 알파-피넨, 3-카렌, 캄펜, 특히 보르네올 및 캄포;
- 모노시클릭 세스키테르펜: 비사볼렌 및 파네솔;
- 어시클릭 테르펜: 미르센, 펠란드렌 및 오시멘, 리날룰;
- 트리시클릭 세스키테르펜: 산탈렌;
트리테르펜(스쿠알레노이드): 스쿠알렌; 테트라시클릭 트리테르펜산;
- 테트라테르펜; 카로티노이드 예컨대 카로텐, 리코핀, 제악산틴, 루테인 및 루테인과 산화아연과의 조합, 크로세틴, 흔한 리포크롬;
- 폴리프렌; 남성 및 여성 스테로이드 호르몬(안드로겐, 에스트로겐, 및 게스타젠); 테스토스테론, 안드로스테론, 에스트리올, 에스트라디올, 에스트론, 클로미펜(INN), 프로루톤(INN: 프로게스테론), 합성 에스트로겐, 특히 포스페롤 및 티볼론;
- 코르티코이드: 코르티솔(INN, 코르티손), 알도스테론 (INN), 트리암시놀론 (INN);
탄소 원자가 적어도 8개인 알코올 예컨대 알칸올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테롤, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 및 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-부탄트리올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,2,3,4-부탄테트라올, 글리세롤, 글리콜, 라놀린과 같은 울 지방 알코올;
헤테로시클릭 화합물 예컨대 N-메틸피롤리돈, 빌리루빈, 바이오틴, 설파메톡사졸(INN), 특히 아스코르브산 에테르 및 소수성적으로 에스테르화된 아스코르브산 예컨대 아스코르빌 팔미테이트;
알칼로이드 및 유도체 예컨대 1-치환된 아자시클로알칸-2-온, 라우로카프람(=10도데실아자시클로헵탄-2-온) 및 유도체, 시클로덱스트린, 아자시클로 알켄, 클로르히드린;
나노입자 예컨대 풀러렌계 펩타이드;
효소 예컨대 히알루로니다제, 스트렙토도르나제, 키모트립신, 브로멜라인, 파파인, 데옥시리보뉴클리아제, 콜라게나제, 세린 프로테아제;
4급 암모늄염 예컨대 2,3-에폭시프로필트리메틸암모늄 클로라이드 (QUAB 151), 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄 클로라이드 (QUAB 181), 도데실-, 헥사데실-, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 글리시딜트리메틸암모늄 할라이드, 3-클로로-2-히드록시프로필 트리메틸암모늄 할라이드, 벤제토늄 할라이드, 여기서 할라이드는 :플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드를 가리킨다;
푸마레이트 예컨대 소듐 스테아릴 푸마레이트, 푸마르산, 푸마르산 에테르;
포스페이트 예컨대 알킬-(폴리옥시에틸)-포스페이트;
다당류 예컨대 카라기난, 소르비톨, 소르비톨 에테르 수크로스, 소수적으로 에스테르화된 또는 에테르화된 자일리톨 또는 글루코스, 말타톨, 만니톨, 메글루민. 특히 바람직한 것은 다음 화학식을 갖는 타르트레이트 또는 타르타르산 에스테르이다:
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식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, 또는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬 잔기로서 이들은 직쇄 또는 분지상, 포화 또는 불포화되거나 비치환 또는 적어도 하나의 관능기로 치환될 수 있다.
알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬 잔기에서 치환되는 관능기로는 다음의 부분들을 들 수 있다.:
-H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-시클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -SH, -SCH3, -SC2H5, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-시클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-시클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-시클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-시클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(시클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-시클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-시클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-시클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(시클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH-CO-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -시클로-C3H5, -시클로-C4H7, -시클로-C5H9, -시클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.
바람직한 것은 전술한 알킬기, 치환된 알킬기 및 특히 타르타르산의 디에스테르, 트리에스테르 및 특히 테트라에스테르이다. 바람직한 타르트레이트는 테트라메틸 타르트레이트, 테트라에틸 타르트레이트, 테트라프로필 타르트레이트, 테트라부틸 타르트레이트이다.
바람직한 것은 분자량이 150 g/mol 내지3990 g/mol, 좋기로는 170 g/mol 내지 370 g/mol, 더욱 좋기로는 190 g/mol 내지 350 g/mol, 더더욱 좋기로는 200 g/mol 내지 330 g/mol, 특히 좋기로는 230 g/mol 내지 310 g/mol인 전달 매개체인 것이 좋다.
베이스 코팅
전달 매개체와 활성물질로 만들어진 본 발명의 코팅 하부에 그리고 카테터 풍선 상에 폴리머 코팅 또는 베이스 코팅이 존재할 수 있다.
생체적합성 물질이 베이스 코팅에 사용될 수 있는데, 이들은 적어도, 코팅되지 않은 임플란트에 비해서 임플란트의 특성과 용도에 부정적인 영향을 미쳐서는 아니된다.
카테터 풍선을 코팅하는데 있어서 다음의 생체적합성 생물분해성 및/또는 생물안정성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다:
생물학적으로 안정하거나 오직 생물학적으로 느리게만 분해가능한 폴리머로는 다음을 언급할 수 있다: 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카르보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로게나이드, 폴리비닐리덴할로게나이드, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아로메이트, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸키토산, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 셀루로스, 레이온, 레이온트리아세테이트, 셀룰로스니트레이트, 셀룰로스아세테이트, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스부티레이트, 셀룰로스아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 코폴리머, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 실리콘 프리폴리머, 실리콘, 예컨대 폴리실록산, 폴리비닐할로겐 및 코폴리머, 셀룰로스에테르, 셀룰로스트리아세테이트, 키토산 및 키토산 유도체, 중합가능한 오일, 예컨대 아마씨유 및 코폴리머 및/또는 이들 물질들의 혼합물.
생물학적으로 분해가능하거나 재흡수가능한 폴리머로는 예컨대, 다음의 것들을 사용할 수 있다: 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드와 폴리글리콜리드와의 코폴리머, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부탄산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리무수물, 예컨대 폴리무수 말레산, 폴리히드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 예컨대 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올로부터의 멀티블록 폴리머, 폴리에테르에스테르 멀티블록 폴리머, 예컨대 PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트), 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(N-비닐)-피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에스테르아미드, 글리콜화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 연질 폴리우레탄, 백본(backbone)에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄 , 폴리에테르 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌옥사이드, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 코폴리머, 카라기난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질 기재 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산, 악틴산, 변형 및 비변형 피브린 및 카제인, 카르복시메틸술페이트, 알부민, 히알루론산, 헤파란술페이트, 헤파린, 콘드로이틴술페이트, 덱스트란, β-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜과의 코폴리머, 아라비아검, 구아, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시숙신이미드, 전술한 물질들의 변형 물질 및 코폴리머 및/또는 혼합물.
특히 바람직한 폴리머는 폴리술폰, 실리콘, 키토산, 폴리아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리우레탄, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드와 폴리글리콜리드와의 코폴리머, 폴리히드록시부티르산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥산온, 폴리안하이드라이드, 폴리에스테르, PEG, 히알루론산, 헤파란 술페이트, 헤파린, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트람 및 β-시클로덱스트린을 들 수 있다.
주름진 스텐트 ( crimped stend )를 갖는 풍선
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예는 주름진 스텐트를 갖는 본 발명의 카테터 풍선이다.
이 구체예에서는 치료를 요하는 맥관 협착증에 따라 특히 4가지 변형체를 선택 및 사용할 수 있다.
변형체 [A]는 주름이 잡혀있고 재흡수불가능한 코팅되지 않은 스텐트를 갖는 풍선 카테터이다.
변형체 [B]에서는 비재흡수성 스텐트에 약물-방출 담체 시스템이 코팅되어 있다.
변형체 [C]는 재흡수가능한 코팅되지 않은 스텐트를 포함하며 변형체 [D]는 재흡수가능한 약물-방출 스텐트를 갖는 풍선 카테터이다.
변형체 [A]:
약물-방출 시스템으로서, 일반적으로 스텐트 상에 약물-방출 코팅을 하는 것이 항상 요망되는 것은 아니며 몇몇 경우에 있어서는 후기 혈전증 문제가 일어날 수 있어 변형체 [A]는 심각하게 폐색된 체강, 예컨대 담맥관, 식도, 요로, 췌장, 신관(renal tract), 폐관(pulmonary tract), 기관지, 소장 및 대장, 및 특히 코팅을 갖지 않은 영구 스텐트가 도입된 맥관을 뚫린 상태로 유지하는데 이상적인 시스템을 제공해주지만, 활성물질의 적용이 금지되지는 않는다.
변형체 [A]에 따른 풍선 카테터는 순수한 활성물질층이나 활성물질을 함유하는 담체로 코팅되며 팽창시 한편으로는 스텐트가 위치되고 다른 한편으로는 적어도 스텐트의 길이 전체를 따라, 유리하게는 그 너머까지 활성물질이 적용되며, 이에 따라 병합을 제어할 수 있고 대부분 평활근에서의 스텐트 과성장을 예방할 수 있다. 활성물질 또는 활성물질의 혼합물로서 전술한 활성물질과 특히 파클리탁셀 및/또는 라파마이신을 사용할 수 있다.
바람직하게는 풍선 카테터를 풍선 코팅이 스텐트 양 말단에 이르도록, 바람직하게는 스텐트 말단 너머 스텐트 총 길이의 10-20% 이상까지 코팅되도록 담체 시스템을 갖거나 갖지 않은 활성물질로 풍선 카테터를 코팅하는 것이 좋다. 따라서, 풍선 팽창시 활성물질이 스텐트가 닿지 않는 스텐트 양 말단의 맥관부에도 전달되게 되어, 스텐트 스트럿이 팽창되는 사이에 활성물질이 맥관벽 전체에 골고루 전달되게 된다.
이 구체예는 스텐트 표면이 세포, 특히, 스텐트 표면에 직접 접촉되는 평활근 세포를 억제 또는 사멸시키는 활성물질을 갖지 않는다는 장점이 있다. 이와 대조적으로, 스텐트 스트럿 사이의 함요부에 충분량의 활성물질을 적용하여 함요부로부터 시작하여 스텐트 내부까지 지속적으로 스텐트의 신속한 과성장이 결과되어 그 결과 실질적으로 스텐트 내부의 재협착이 관용할만한 정도까지 억제 또는 감소되게 된다.
약물로 코팅된 스텐트는 활성물질을 오직 그의 표면으로부터만 방출할 뿐 스텐트 스트럿의 함요부나 스텐트 양말단 또는 연장부로부터는 방출하지 않고, 억제 또는 사멸되어서는 안되는 주변 조직으로 활성물질을 방출하므로, 변형체 [A]에 따라 활성물질을 활성물질이 요구되는 부위 전면적을 거의 커버하도록 정확히 적용시킬 수 있다. 또한 풍선 카테터가 스텐트 말단을 지나 몇 mm 정도의 원위부와 근위부에 코팅되면 활성물질에 의한 맥관벽의 커버링이 스텐트 말단을 포함하여 몇 mm 더 충분한 양으로 공급되어 맥관 내에 병합되는 스텐트의 말단부에도 활성물질이 공급된다.
또한 카테터 풍선은 활성물질에 의한 혈관벽의 커버링이 몇 mm 까지 스텐트 말단을 벗어나 연장하도록 스텐트 말단을 몇 mm 벗어나서까지 근위부와 원위부에서 코팅되는 것이 더욱 바람직하다. 이에 따라 혈관 내의 스텐트 시팅의 말단 섹션이 충분량의 활성 물질로 코팅될 수 있다.
따라서 좋기로는 카테터 풍선은 본 발명에 따라 코팅되고 이어서 코팅되지 않은 스텐트는 풍선 상에서 주름잡는(crimped) 것이 좋다.
변형체 [B]는 변형체 [A]에서처럼 비재흡수성 스텐트를 풍선 상에서 주름잡은 다음 스텐트와 풍선을 본 발명에 따라 활성물질로 코팅함으로써 얻을 수 있다.
"비재흡수성 (non-resorbable)"이라는 용어는 스텐트가 생리적 조건 하에서 전혀 용해되지 않거나 또는 매우 느리게 용해될 뿐인 영구 임플란트임을 의미한다. 이러한 스텐트는 예컨대 의료용의 고강도 스틸, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브덴, 금, 니티놀, 마그네슘, 아연, 철, 이들 금속의 합금 및 세라믹 또는 생물안정성 폴리머로 만들 수 있다.
주름진 스텐트를 갖는 풍선 카테터를 동시에 코팅시키는 경우 풍선 카테터에는 가능한 한 영향을 미치지 않으나, 압축시 주름진 스텐트 스트럿 사이를 습윤시켜 부가적으로 충분한 유량을 제공하는 용매 중의 순수한 활성물질 및 적어도 1종의 전달 매개체 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
이 구체예는 비교적 대량의 활성물질을 자연 방출시키는데 적합한데, 이는 이 스텐트 스트럿의 함요부와 스텐트 내부면의 함요부 및 풍선 카테터 표면이 활성물질의 용기 역할을 하기 때문이다.
변형체 [A]와의 차이점은 주로 적용가능한 활성물질의 양에 있는데, 전술한 방법에 따라 상당히 대량의 활성물질 또는 활성물질의 혼합물이 스텐트와 풍선 카테터에 적용될 수 있기 때문이다.
소수성 활성물질, 예컨대 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 클로로포름, 에탄올, 아세톤, 메틸 아세테이트 및 헥산 및 이들의 혼합물 중 파클리탁셀 용액, 또는 아세트산 에틸 에스테르, 메탄올/에탄올 혼합물, 에탄올/물 혼합물 또는 에탄올 중 라파마이신을 코팅 용액으로서 사용하는 것이 적합하다. 물론 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중 다른 활성물질도 사용 가능하다.
활성물질과 함께 용액에 첨가제를 첨가할 수도 있는데, 그러나 이 풍선 카테터가 주름진 스텐트와 함께 코팅될 경우에는 폴리머 첨가제는 되도록 사용하지 않는 것이 좋다. 담체 시스템이 사용될 경우 비폴리머 담체, 예컨대 조영제 또는 조영제 유사체와 생물적합성 유기 물질이 적합한데 이들은 코팅 특성을 개선시키고 맥관에 활성물질이 흡수되는 것을 증진시켜준다. 이들의 예로는 아미노산, 슈가, 비타민, 당류, 2-피롤리돈, 아세틸트리부틸 및 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 및 트리에틸 시트레이트, 벤조산 벤질 에스테르, 트리에틸 및 디메틸 프탈레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트 및 팔미테이트, 지방산 에테르 등을 들 수 있다. 이들 서로 다른 물질들의 혼합물 역시도 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 예컨대 다당류 카라기난, 레시틴 및 글리세린의 혼합물이 극히 적합한 담체 시스템인 것으로 입증되었다. 또한 생리적으로 허용가능한 염류 역시도 활성물질을 내장하기 위한 매트릭스로서 이용될 수 있다.
이 변형체에서도 풍선을 스텐트에 의해 커버되는 표면보다 많이 코팅하는 것이 좋다. 바람직하게는, 스텐트 말단을 지나 더 코팅되는 섹션은 스텐트 총 길이의 20% 이하, 더욱 바람직하게는 스텐트 총 길이의 15% 이하, 특히 바람직하게는 스텐트 총 길이의 10% 이하인 것이 좋다.
일반적으로 변형체 [A]와 변형체 [B] 모두에서 전체를 커버하는 코팅이 유리한데, 즉, 변형체 [A]에 따른 카테터나 변형체 [B]에 따른 스텐트 및 풍선 카테터전면적을 완전히 코팅시키는 것이 유리하다.
이에 더해서 변형체 [A]와 [B]는 활성물질에 의한 코팅이 균일하지 않게 일어나도록, 즉 구배를 이용하여 풍선 및 스텐트 상에 활성물질의 농도 구배가 일어나도록 변형시킬 수 있다. 따라서, 예컨대 풍선의 중앙부 또는 풍선 카테터의 한쪽 또는 양쪽 말단, 또는 풍선 카테터의 중앙부와 한쪽 또는 양쪽 말단에는 활성물질을 더 높은 농도로 적용시킬 수 있다.
또한, 풍선 카테터의 오직 한쪽 위치 또는 부분에만 나머지 표면에 비해 활성물질을 더 높은 농도로 적용할 수 있다. 따라서, 예컨대 스텐트의 말단은 이식 후 초기 단계에서 각별히 신경을 써야 하는 부분인데 이는 이들 임시부위가 더 높은 위험성을 않고 있기 때문이다. 여기서는 어떠한 변형도 가능하다.
또한, 코팅 단계의 전단계에서, 혈액적합성 층을 접착적으로 또는 바람직하게는 공유적으로 의료용 제품의 비코팅 표면에 적용하거나, 또는 예컨대 의료용 제품 표면 상에 글루타르디알데히드를 이용하여 가교시킴으로써 고정시킬 수 있다. 혈액 응집을 이러한 방식으로 활성화시키지 않는 층이면 무방한데 이는 이에 의해 의료용 제품 표면의 혈액적합성이 증진되고 혈전 위험성이 감소하기 때문이다. 이 코팅 단계는 특히 단기간 임플란트를 오직 부분적으로만 코팅시킬 경우 특히 합리적이다. 활성물질로 코팅되지 않은 섹션은 따라서 유리하게도 응혈 비활성화, 비혈전성 표면이며 이에 따라 의료용 제품이 혈액과 접촉되는 동안 그리고 접촉된 후에도 상당히 높은 안전성을 보장해준다.
이에 더하여, 영구 임플란트로서 스텐트 상에 좋기로는 다음의 바람직한 화합물들로 만들어진 혈액적합성층을 적용할 수 있다: 천연 기원 또는 레지오선택적으로 생산된 헤파린이나 합성적으로 제조된 유도체로서 황산화도와 아실화도가 상이하며 항혈전 효과를 부여하는 오탄당 정도의 분자량을 갖는 한편 시판되는 약 13 kD의 헤파린, 헤파란 술페이트 및 이의 유도체, 적혈구 글리코칼릭스(glycocalix)의 올리고당 및 다당류, 올리고당, 다당류, 완전 탈황산화(desulfated) 및 N-재아세틸화된 헤파린, 탈황산화 및 N-아세틸화된 헤파린, N-카르복시메틸화 및/또는 부분적으로 N-아세틸화된 키토산, 폴리아크릴산, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이들 물질들의 혼합물을 포함하여 이루어지는 것이 좋다.
코팅 방법
본 발명의 또 다른 측면은 다음의 단계들, 즉:
a) 적어도 1종의 용매, 적어도 1종의 약학적 활성물질 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하는 단계 (여기서 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 고체와 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 면역 반응을 일으키지 않으며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 혈관 팽창용 카테터 풍선을 코팅하는데 사용되며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 조영제가 아니다);
b) 풍선 카테터에 카테터 풍선을 제공하는 단계;
c) 카테터 풍선을 분출법, 피페팅법, 모세관법, 폴드 스프레이법, 드래그법, 실 드래그법 또는 롤링법에 의해 코팅하는 단계;
d) 풍선 표면 상의 코팅을 건조시키거나 또는 용매를 제거하는 단계
을 포함하여 이루어지는, 풍선 카테터의 코팅 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 설명된 방법들 중 한가지에 의해 얻을 수 있는 풍선 카테터에 관한 것이다. 예컨대 분출법, 피페팅법, 모세관법, 폴드 스프레이법, 드래그법, 실 드래그법 또는 롤링법과 같은 코팅법은 이하에 상세히 설명된다. 카테터 풍선은 스텐트 존재 또는 부재 하에 코팅될 수 있다.
본 발명의 풍선 카테터는 적어도 1종의 약학적 활성물질과 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물의 건조된 오일리하거나 또는 고체상인 코팅을 갖는 카테터 풍선을 함유하거나, 갖거나 또는 포함하며, 여기서 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 고체와 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 면역 반응을 일으키지 않으며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 혈관 팽창용 카테터 풍선을 코팅하는데 사용되며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은조영제가 아닌 것이다. 이러한 방식으로 코팅된 풍선 카테터는 신체 루미나, 특히 혈관, 특히 심장혈관을 팽창 및 개구시키는데 현저히 적합하며 따라서 협착 및 재협착을 예방 및 치료하는데도 적합하다.
전달 매개체들의 선택은 본 발명의 중요한 부분을 구성하며, 본 발명의 목적을 위하여 선택된 전달 매개체들은 이하의 "전달 매개체" 챕터에서 보다 상세히 설명된다.
카테터 풍선은 분무, 침지, 브러싱, 분출, 드래깅, 롤링, 피페팅법 또는 전기스핀법에 의하여 할성물질 또는 활성물질들의 조합을 포함하여 적용시키고자 하는 물질들의 용액으로 완전히 또는 부분적으로 코팅시키거나 또는 매트릭스로 완전히 또는 부분적으로 코팅시킬 수 있다.
용매로는 휘발성 유기 화합물, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 아세톤, 헵탄, n-헥산, DMF, DMSO, 메탄올, 프로판올, 테트라히드로퓨란 (THF), 메틸렌클로라이드, 에테르, 벤진, 아세트니트릴, 아세트산 에틸 및 메틸 에스테르, 시클로헥산 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 코팅 재료 (예컨대 하이드로젤 또는 수용성 활성물질)에 따라서는 물이 존재하는 것이 요망될 수도 있다.
용매를 선택할 때에는 일반적으로 용매가 카테터 풍선 재료를 용해시키지 않거나 이를 무용지물로 만들지 않게끔 하는 것이 가장 중요하며, 또는 용매의 노출 시간을 매우 짧게 해서 아무런 손상도 일어나지 않게 하는 것이 중요하다.
카테터 풍선은 팽창되거나 접힌 (folded) 상태로 코팅되거나, 부분적으로 또는 완전히 코팅되거나, 폴드 하에 장착된 (주름잡힌: crimped) 스텐트와 함께 코팅될 수 있다.
코팅은 스프레이법, 침지법, 브러시법, 분출법, 드래그법, 롤법 및/또는 피펫팅법으로 수행할 수 있다. 피펫팅법, 드래그법, 롤법 또는 분출법을 이용할 경우 활성물질 용액 또는 활성물질의 조합물의 용액을 폴드 내로 또는 폴드 밑으로 특이적으로 적용할 수 있기 때문에, 폴드형 풍선 카테터 또는 폴드 풍선에 사용하는데 있어서는 이들 방법이 특히 적합하다. 이러한 부분적인 코팅에 의하여는 기능에 어떠한 손상도 입혀서는 안되는 것이 중요하다. 따라서, 예컨대, 폴드는 팽창되는 동안 서로 들러붙지 않을 수 있기 때문에 팽창에 반작용한다. 마찬가지로 폴드 내의 코팅의 부착력에 반작용할 수 있기 위해서는 풍선 상의 명목상 압력 (nominal pressure)가 최대치를 초과해서는 아니된다. 또한 균일하지 않은 팽창도 회피되어야만 한다. 카테터 풍선의 팽창 특성이 코팅에 의해 훼손되어서는 아니된다.
또한, 풍선 카테터는 주름진 스텐트와 함께 코팅될 수 있으며, 또는 코팅되지 않은 (bare) 스텐트와 이미 코팅된 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에서 주름 처리함으로써 예컨대 풍선 카테터로부터 활성물질을 신속히 방출시키고 스텐트 코팅으로부터는 활성물질을 서서히 방출시키는 시스템을 달성할 수 있다.
활성물질을 방출할 수 있는, 코팅된 스텐트와 조합하여 사용될 경우 약물-방출 풍선 카테터는 치료과정의 초기 단계에서 특히 유용한데, 이는 치료하고자 하는 부분에 대한 완전한 접촉을 실현시켜, 병소의 맥관벽 전체 크기에 대해 활성물질을 효과적으로 전달할 수 있기 때문이다. 풍선 카테터 표면에 노출될 경우에는 병소 부위 전체에 활성물질이 제공되는 반면 좋기로는 적은 표면적을 갖는 스텐트는 맥관벽 표면의 적은 부분만을 커버한다.
끊임없이 문제를 일으키는 스텐트의 외부 섹션에서도 동일한 방식으로 장점이 실현될 수 있다. 외부 섹션에서도 활성물질을 방출할 수 있는 카테터 풍선은 스텐트의 문제되는 영역에서도 맥관에 최적 모드로 활성물질을 공급하여 준다.
특수 표면을 갖는 카테터 풍선은 스프레이법 또는 피펫팅법에 의해 코팅되는 것이 바람직하다. 스프레이법에 있어서는 카테터 풍선을 회전 방식으로 현탁시키고, 가벼운 진공을 걸어서 풍선 카테터의 형태를 안정화시킨다. 예컨대 이에 의하여, 회전하는 동안 폴드 풍선의 폴드가 플립 또는 스키드 되는 것을 방지함으로 해서 코팅이 국소적으로 행해지는 것을 방지해준다.
따라서 이렇게 매어 놓은 (tethered) 풍선 카테터를 간헐적으로 건조시키면서 수차례 가볍게 스프레이한다. 소망될 경우, 외부 보호층 또는 배리어 층 역시도 스프레이법으로 적용시키는 것이 바람직하다. 예컨대 스프레이법에 의해 바람직하게 적용되는 파클리탁셀이나 라파마이신을 함유하는 순수한 활성물질-전달 매개체 층에 대해서도 동일한 방법이 적용된다.
피펫팅법은 풍선 카테터를 코팅시키는데 특히 적합하다. 여기서, 회전가능하게 매어놓은 풍선 카테터 (스텐트가 있거나 없음)를 캐필러리가 구비된 기다란 미세 노즐 수단에 의해 캐필러리로부터 코팅 용액을 풍선 카테터의 길이 방향으로 통과시키는 방식으로 코팅시킨다.
분출법 또는 피펫팅법에서는 폴드 풍선의 폴드를 충전시키기 위해 폴드 하부로 미세 노즐이나 커뉼러를 이동시키며, 적용될 용액을 폴드 내부로 분출시키는데 여기서 노즐이나 커뉼러는 폴드를 따라 이동하거나, 또는 좋기로는 노즐 또는 커뉼러가 정지상태일 경우 폴드 풍선은 폴드의 길이 방향으로 이동한다. 이 방법은 각각의 단일 폴드 또는 풍선 전체를 매우 정확하게 코팅할 수 있도록 해준다. 용매를 증발시키거나 진공 하에 제거시킬 수 있다.
적용하고자 하는 혼합물 또는 용액의 점도가 폴드 내부로 유입될 정도라면 폴드 풍선을 하나의 폴드를 상방으로 하여 수평적으로 위치시키거나, 또는 5 내지 25도로 경사지게 하여, 폴드 풍선의 하부 말단에 시린지 또는 노즐을 설치함으로써 폴드 오리피스를 통해 혼합물이 저절로 폴드 내부로 흘러들어가게 하여 폴드를 완전히 충전시킬 수 있다. 혼합물의 점도가 더 이상 폴드 외부로 흘러나가지 않을 정도가 되면 즉시로 폴드 풍선을 터닝시키고 이어서 모든 폴드가 충전될 때까지 풍선의 폴드를 차례로 충전시킨다. 폴드 풍선은 바람직하게는 압착 상태로 충전되는 것이 좋으나, 폴드 풍선의 몇몇 구체예는 팽창된 상태로 코팅될 수도 있다.
이러한 코팅법은 다음 단계를 포함하여 이루어진다:
a) 폴드 풍선을 제공하는 단계,
b) 풍선의 폴드를 수평 위치로 하거나 25도 이하로 경사지게 만드는 단계
c) 풍선의 꼭대기와 마주하는 폴드 오리피스에 시린지 오리피스를 맞추는 단계
d) 시린지 오리피스와 폴드 풍선을 폴드의 길이 방향으로 상대적으로 움직이도록 만드는 단계
e) 폴드가 움직이는 동안, 적절한 용매 중의 활성물질과 전달 매개체의 혼합물로 폴드를 충전시키는 단계,
f) 필요한 경우, 혼합물이 외부로 누출되지 않을 정도까지, 폴드 내부의 혼합물을 건조시키는 단계,
g) 360o를 폴드 수로 나눈 만큼 풍선을 회전시키는 단계
h) b) 단계 내지 g) 단계를 모든 폴드가 다 충전될 때까지 반복하는 단계, 및
i) 폴드 내부의 혼합물을 혼합물이 경화될 때가지 건조시키는 단계.
저점도 혼합물이 사용되면 c) 단계에서 시린지 오리피스가 저부 말단에 고정되고, 주로 모세관에 의해서 d) 단계에 따라 상대적인 움직임 없이 폴드가 충전된다.
본 발명은 단기간 팽창에 의해 협착된 체강, 특히 심장맥관계의 체관을 개방시킨 채로 유지하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서 스텐트가 없는 풍선 카테터를 최대 50초간, 바람직하게는 최대 40초, 더욱 바람직하게는 최대 30초, 가장 바람직하게는 최대 20초 동안 확장시킨 다음, 그 직경이 압착 상태의 최초 폴드 직경의 1.5배 미만이 되도록 재압축시켜, 비협착 상태에서는 맥관이 단지 그 직경의 최대 10%까지만 과팽창되도록 하고, 풍선 표면 1 mm2 당, 함유된 활성물질 20% 이상이 방출되도록 하여 맥관벽에 대부분 전달시킨다.
여기서 활성물질의 전달은 그의 순수한 상태에서 일어나는 것이 아니라, 확장후 적어도 1시간 동안 활성물질의 보관 장소로서 활성적이면서 용해 또는 분해되기 전에 맥관 벽에 활성물질을 추가로 방출시켜 주는 전달 매개체의 매트릭스 상태에서 일어나는 것이 바람직하다.
이 방법은 따라서 바람직하게는 대량의 활성물질을 맥관 협착부위의 맥관 벽에 국지적으로 그리고 특이적으로, 바람직하게는 단기간 동안 전달하며 이어지는 30분 내지 60분간, 최대 3일까지 활성물질의 국소 저장소 역할을 한 후 용해 또는 분해된다는 특징을 갖는다.
이 방법에서는 항염 및 항증식 특성이 결합된 활성물질들이 특히 적합한 것으로 나타났다 (활성물질 목록 8-10 페이지 참고). 이들 가운데서도 예컨대 콜히친, 안지오펩틴이 바람직하지만 무엇보다도 라파마이신과 그의 유도체, 뿐만 아니라 소수성 활성물질, 특히 파클리탁셀과 파클리탁셀 유도체가 매우 적합한 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 폴드 코팅법 또는 폴드 충전 방법은 풍선 카테터 전체에 대해 행해지는 비선택적 스프레이법과 명확히 구별하기 위하여, 모세관법이라고도 명명되는 피펫팅법, 분출법 및 스프레이법으로 실시한다.
따라서 본 발명은 풍선 폴드 카테터를 코팅하거나 폴드를 충전하는 방법에 관한 것으로서 이 방법은:
a) 활성물질을 함유하는 조성물을 풍선 폴드 카테터의 폴드의 근위부 또는 운위부에 방출시켜 모세관 힘에 의해 폴드를 충전하거나; 또는
b) 활성물질을 함유하는 조성물의 연속 흐름을 방출시키는 시린지를 풍선 폴드 카테터에 대해 폴드의 길이 방향으로 상대적으로 움직이게 하거나; 또는
c) 폴드 풍선의 폴드 아래에서 복수개의 정렬된 방출 오리피스를 움직여서 활성물질을 함유하는 조성물이 복수개의 방출 오리피스로부터 폴드 내부로 동시에 방출되도록 한다.
이 코팅법 또는 충전법은 풍선 카테터가 압축되거나 수축되거나 또는 최대 10% 팽창된 상태에서 수행될 수 있다는 장점을 갖는다. "10% 팽창 상태"라는 용어는 풍선 카테터가, 확장이 일어나는 동안 최대 예상 팽창률의 10% 팽창 또는 확장되었음을 의미한다. 확장시 계획된 팽창률을 100%로 상정하면 수축 상태는 0%이고, 10% 팽창은 다음 공식으로부터 결과된다:
(수축된 풍선 카테터의 직경) +
(팽창된 풍선 카테터의 직경 - 수축된 풍선 카테터의 직경)
/ 10
또한, 몇몇개 또는 모든 폴드들을 본 발명의 방법에 따라 동시에 코팅 또는 충전시킬 수 있으며, 이러한 코팅과 충전은 특이적인 것일 수 있다. 폴드를 특이적으로 충전 및 코팅시킨다 함은 폴드만을 충전 또는 코팅시킬 뿐 폴드 외부의 풍선 카테터 표면은 코팅되지 않음을 의미한다.
바람직하게 사용되는 활성물질, 용매 및 매트릭스, 예컨대 조영제의 조성물은 페이스트, 점성 물질의 젤 또는 점성 분산액이나 에멀젼 또는 거친 팹 (tough pap) 정도의 점도를 갖는 것이다.
이 조성물은 그의 점도를 코팅이 진행되는 동안 유지한다는 장점을 갖는다. 이 페이스트 또는 (고)점성 물질 또는 진한 현탁액을 가압 하에 분출 장치, 바람직하게는 노즐을 이용하여 폴드 내부로 적용한다.
필요하다면, 노즐로 풍선의 폴드를 넓혀서 폴드에 의해 형성된 캐비티를 특정적으로 충전시킬 수 있다. 폴드 풍선은 대개 4개 이상의 폴드를 갖는데 이 폴드들을 개별적으로 충전시킨다.
폴드가 하나 이상 또는 모두 충전된 후에는 폴드의 오리피스 방향으로 폴드 풍선을 로테이션시키는 것이 특히 바람직한 것으로 관찰되었다. 이러한 로테이션에 의해 폴드 내부에 점성 페이스트를 완전히 그리고 골고루 분포시킬 수 있고 가능한 에어 록 (air locks)의 방출을 실현시킬 수 있다. 폴드 풍선을 로테이션시킨 후 이미 충전된 폴드 또는 비어있는 폴드를 더 충전시킬 수 있다.
로테이션 도중 및/또는 로테이션 후, 폴드 내의 조성물을 대기압 하에 또는 가압 하에 건조시킨다. 조성물의 건조 및 경화는 1종 이상의 용매를 증발 제거시킴으로써 수행한다. 건조된 조성물은 다공성의 점성을 가지며 풍선이 팽창되는 동안 풍선 표면으로부터 매우 쉽게 떨어져 나갈 수 있다. 용매는 통상적인 잔량을 제외하고는 제거되었으며 조영제는 활성물질용의 다공성 매트릭스를 형성하고 부가적으로 폴드 풍선이 확장된 후, 활성물질을 신속히 고농도로 방출할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법에서는 폴드 부분에만 활성물질이 코팅되거나 충전될 뿐, 카테터가 도입되는 동안 활성제의 손실이 일어날 수도 있는 풍선 외표면에는 활성물질이 위치되지 않기 때문에, 재료가 크게 절약된다는 장점이 있다.
코팅법의 개괄적 설명
피펫팅법 - 모세관법
이 방법은 다음 단계들을 포함한다.
a) 폴드가 있는 압착된(compressed) 풍선 카테터를 제공하는 단계와,
b) 코팅 장치에 코팅 용액을 포인트형 방식으로 방출할 수 있는 아울렛을 제공하는 단계와,
c) 풍선 카테터의 폴드의 기부 또는 말단부에 코팅 용액을 포인트형 방식으로 방출할 수 있는 아울렛을 세팅하는 단계와,
d) 폴드의 기부 또는 말단부에 있는 배출구를 통해 코팅 용액의 정해진 양을 방출하는 단계와,
e) 모세관 작용으로 코팅 용액으로 폴드를 채우는 단계와,
선택적으로는 f) 건조 단계가 더 있을 수 있다.
f) 건조시키는 동안에 풍선 카테터가 폴드의 오리피스 방향의 장축 방향으로 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키는 단계.
이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 모세관력으로 인하여 또는 추가로는 중력을 사용하여 폴드로 5분 안에, 좋기로는 2분 안에 배출되어 거의 완전하게 폴드를 채우게 되는 정도로 여전히 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 코팅 용액이라는 용어는 적어도 1종으 용매, 적어도 1종의 약학적 활성물질 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유하는 본 발명에 따라 사용되는 조성물인 것으로 이해되며, 여기서 좋기로는 전술한 전달 매개체들의 물질 부류는 전달 매개체로서 이용될 수 있다.
분출법( squirting method ) 또는 시린지법 ( syringe method ):
이 방법은 다음 단계들을 포함한다.
a) 폴드가 있는 압착된 풍선 카테터를 제공하는 단계와,
b) 코팅 장치에 적어도 하나의 노즐 또는 적어도 하나의 시린지형 배출구를 제공하는 단계와,
c) 풍선 카테터의 폴드의 기부 또는 말단부에 노즐 또는 배출구를 세팅하는 단계와,
d) 폴드를 따라 노즐 또는 배출구를 이동시키는 단계와,
e) 정해진 시간과 도포된 거리 당, 코팅 용액 유동류를 방출시키는 단계.
선택적으로는 건조를 위한 f) 단계가 더 있을 수 있다.
f) 풍선 카테터가 폴드의 오리피스 방향의 장축 방향으로 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키거나 폴드 중의 코팅을 고루 분배시키는 단계.
이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 소형 노즐 또는 소형 아울렛 오리피스를 사용하여 폴드를 채울 수 있는 정도로 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
분무법( spray method ) 또는 폴드 분무법( fold spray method )
이 방법은 다음 단계들을 포함한다.
a) 폴드가 있는 압착된 풍선 카테터를 제공하는 단계와,
b) 코팅 장치에 복수개의 정렬된 방출 오리피스를 제공하는 단계와,
*c) 풍선 카테터의 폴드 아래에 배열된 복수개의 방출 오리피스를 삽입하는 단계와,
d) 상기 방출 오리피스로부터 폴드로 코팅 용액의 정해진 양을 동시 방출시키는 단계와,
e) 상기 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키는 단계.
선택적으로는 f) 건조 단계가 더 있을 수 있다.
f) 건조시키는 동안에 폴드의 오리피스 방향의 장축 방향으로 풍선 카테터가 회전되는 것인, 폴드 중의 코팅 용액을 건조시키거나 폴드 중의 코팅을 고루 분배시키는 단계.
이 방법은 폴드를 특이적으로 코팅하거나 채우며, 소형 노즐 또는 소형 아울렛 오리피스를 사용하여 폴드를 채울 수 있는 정도로 점성이 있는 코팅 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
드래그법( Drag method ) 또는 점적 -드래그법( drop - drag method )
이 방법은 다음 단계들을 포함한다.
a) 폴드가 있고 부분적으로 팽창된 또는 완전히 팽창된 상태의 풍선 카테터를 제공하는 단계와,
b) 코팅 장치에 방출(releasing) 장치를 제공하는 단계와,
c) 방출 장치에서 코팅 용액 점적을 형성하는 단계와,
d) 풍선 카테터의 표면과 방출 장치를 접촉시키는 일이 없이 코팅될 풍선 카테터의 표면 위에서 점적액을 드래깅하는 단계와,
e) 점적액이 실질적으로 그 크기를 유지하도록 코팅 용액을 다시 공급하는 단계.
이러한 풍선 카테터를 위한 우수하고 특히 신중한 방법에서는, 그 방출 장치 내에서 풍선의 표면과 방출 장치가 접촉되는 일이 없이, 이동되거나 드래깅될 코팅 용액의 점적액을 사용하고, 점적액과 풍선의 표면이 서로 반대 방향으로 이동되도록 한다.
코팅 용액은 점적액이 방출 장치와 풍선의 표면 간의 연결부와 크기를 실질적으로 유지하도록 하는 방식으로 재공급된다. 용량 계측 디바이스를 사용함으로써, 코팅 용액의 분배된 양은 코팅 직후에 정확하게 측정될 수 있으며, 이에 따라서, 풍선 상의 활성 제제의 양을 정확하게 측정할 수 있다.
실 드래그법( thread drag method ):
이 방법은 다음 단계들을 포함한다.
a) 폴드가 있고 부분적으로 팽창된 또는 완전히 팽창된 상태인 풍선 카테터를 제공하는 단계와,
b) 코팅 장치에 실, 스폰지, 가죽끈 또는 직물 조각 형태인 방출 장치를 제공하는 단계와,
c) 코팅 용액을 제공하는 단계와,
d) 코팅 용액에 방출 장치를 담그는 단계와,
e) 코팅 용액을 방출 장치로부터 코팅될 풍선 카테터 표면 위에 전달하는 단계와,
f) 방출 장치로부터의 코팅 용액이 코팅될 풍선 카테터 표면 위에 지속적으로 방출될 수 있도록 코팅 용액을 재공급하는 단계.
이와 같은 매우 우수한 방법은, 방출 장치가 풍선의 표면과 접촉하나, 풍선 표면에 손상을 주지 않는 방식의 형태이기 때문에, 풍선 카테터의 표면에 대해 매우 부드럽게 적용 가능하다. 이러한 방출 장치는 방출 장치의 반대 방향으로 풍선 카테터를 이동시킴으로써 풍선의 표면에서 드래깅되어 당겨지며, 이로써 정해진 양의 코팅 용액이 방출되게 된다. 용량 계측 디바이스에 의해, 풍선 위에 전달된 코팅 용액의 방출된 양을 코팅 후에 정확히 측정할 수 있고, 이에 따라서, 풍선 표면 위에 정확한 활성 제제의 양을 산출해낼 수 있게 된다.
볼포인트법 ( ballpoint method ) 또는 롤법 ( roll method )
이 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 코팅 용액을 코팅될 풍선 카테터 표면 위로 전달하기 위한 볼 헤드를 코팅 장치에 제공하는 단계와,
b) 볼 헤드 가까이에 코팅 용액을 제공하는 단계와,
c) 코팅될 카테터 풍선의 표면 위에 코팅 장치의 볼 헤드를 세팅하는 단계와,
d) 코팅 용액이 배출되도록 코팅 장치의 볼 헤드 위에 압력을 적용하는 단계와,
e) 코팅될 풍선 카테터 표면을 볼 헤드로 트레이싱하여, 코팅될 풍선 카테터의 표면 위에 코팅 용액을 전달하는 단계.
이와 같은 우수한 방법에서, 방출 장치는 방출 장치의 반대 방향으로 풍선 카테터를 이동시킴으로써 풍선의 표면 위에서 롤링하며, 이에 따라서 코팅 용액의 양을 풍선 표면 위에 볼포인트로 방출시킬 수 있게 되고, 이러한 방출되는 양은 용량 측정 장치로 측정될 수 있다.
이하에 본 발명의 코팅 방법 및 충전 방법을 더욱 자세히 다루기로 한다.
피펫팅법 ( pipetting method ) 또는 모세관법 ( capillary method ):
이 방법에서는 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트형으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 기타 장치를 사용한다.
본 명세서에서 사용된 "활성 제제를 함유하는 조성물" 또는 "코팅 용액"이라는 용어는, 활성 제제와 용매 및 임의 첨가제로 이루어진 혼합물에 관한 것이며, 따라서 활성 성분 또는 활성 성분들의 혼합물, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물과 적어도 1종의 용매와의 혼합물 또는 활성 제제의 실제 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 말하는 것이다. "용액"이라는 용어는 플루이드 혼합물 형태라는 것을 의미하지만, 겔형, 점액질 또는 페이스트성 (고점도)일 수도 있다.
활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트와인즈로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 배출구 또는 기타 장치는 상기 조성물로 채워지고, 이의 배출구는 좋기로는 폴드의 기부 또는 말단부에 배치된다. 배출되는 조성물은 폴드의 반대쪽 끝에 닿을 때까지 모세관력에 의하여 폴드를 따라 빠져나온다.
카테터 풍선은 압착, 즉 수축되어 있다. 폴드를 약간 부풀리게 하는 데에는 보통 풍선 카테터의 부분적 또는 최저 팽창이라도 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 폴드를 채우는 단계에서 팽창을 위해 제공되는 직경의 최대 10%까지의 카테터 풍선의 최저 팽창을 사용하여 수행될 수 있다. 폴드를 채울 때, 폴드를 약간 넓히기 위하여 100 kPa (1 바아)의 과압, 좋기로는 50 kPa (0.5 바아) 과압을 적용하는 것이 필요할 수 있다.
이 방법에서, 활성 제제를 함유하는 조성물은 대응하는 모세관력을 일으킬 정도로 충분히 묽은 액체여야 한다는 점이 중요하다.
조성물로서는, 알코올 또는 알코올 혼합물 중 활성물질 또는 활성물질들의 혼합물과 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물로 된 용액이 특히 바람직하다.
길이 10 mm의 폴드가 5 내지 80초 동안, 좋기로는 15 내지 60초 동안 완전히 채워지고, 특히 좋기로는 25 내지 45초 동안에 완전히 채워질 정도로 모세관력이 강해야 한다.
조성물, 또는 용액의 점도가 지나치게 높은 경우에는, 채워질 폴드가 있는 풍선 카테터를 수평 위치에서 최대 45°, 좋기로는 최대 30°로 들어올려, 중력을 사용하게 하는 것이 유리하다. 일반적으로, 폴드를 모세관력을 이용하여 채우는 것은 위쪽으로 채워질 폴드가 있는 풍선 카테터의 수평 위치에서 일어난다. 활성 제제를 함유하는 조성물의 포인트 모양의 방출을 할 수 있는 피펫, 또는 시린지 또는 기타 장치는 수평면에서 측정하여 10 내지 65°, 좋기로는 20 내지 55°, 더욱 좋기로는 27 내지 50°, 특히 좋기로는 35 내지 45°의 각도로 폴드축 방향으로 예각이 형성된 폴드의 기부 또는 말단부에서 폴드에 적용된다. 이어서, 코팅 용액이 아랫쪽 방향으로 구배를 이루고, 추가로 모세관력에 더하여 중력을 사용할 수 있도록 폴드의 상부 말단으로부터 폴드를 채운다.
이론상, 폴드가 모세관력으로 인하여 기부 및 말단부의 방향에서 동시에 채워지도록 기부 및 말단부 사이에 있는 지점 또는 폴드의 중심부에 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트 형태의 방식으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 기타 장치를 세팅하는 것도 가능하지만, 폴드의 말단에 있는 시작점이 좋은 것으로 알려졌다.
폴드, 특히 존재하는 폴드를 채우기 위한 조성물이 반대쪽 말단에 도달하는 경우, 물질의 흐름 (substance flow)은 스스로 멈추게 되거나 또는, 활성 제제를 함유하는 조성물을 포인트형 방식으로 방출시킬 수 있는 피펫 또는 시린지 또는 다른 디바이스를 제거할 수 있다.
활성 제제를 함유하는 조성물의 더 큰 점적이 활성 제제를 함유하는 조성물의 포인트형 방식의 방출이 가능한 시린지 또는 피펫 또는 기타 장치의 세팅 지점에 남아 있는 것을 방지하기 위하여, 활성 제제를 함유하는 조성물이 폴드의 다른쪽 말단에 완전히 도달하기 전에 시린지 또는 피펫 또는 기타 방출 장치를 제거하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 피펫 또는 시린지 또는 기타 방출 장치의 세팅 지점에 있는 남아 있는 활성 제제를 함유하는 조성물은 코팅되거나 더 잘 채워진 조성물이 폴드 외부에 남아 있지 않도록 하는 방식으로 폴드로부터 배출된다.
좋기로는, 시린지 또는 피펫 또는 기타의 방출 장치는 폴드의 약 90%가 활성 제제를 함유하는 조성물로 채워진 경우 제거된다. 시린지 또는 피펫 또는 기타의 방출 장치를 제거하기 위한 최적의 순간은 몇 회의 실험으로 정확하고 재현 가능한 방식으로 측정할 수 있다.
"활성 제제를 함유하는 포인트형 방출 가능한 다른 장치"라는 용어는 활성 제제를 함유하는 조성물이 일정하고 연속적으로 방출될 수 있도록 하는 펌프, 마이크로-펌프 또는 다른 저장소를 말할 수 있도록 하는 방식으로, 활성 제제를 함유하는 조성물의 일정하고 지속적인 유동을 제공할 수 있는 피펫과 유사한 장치를 말하는 것이다.
폴드를 채운 후에, 풍선 카테터는 다음 폴드가 윗쪽 방향으로, 그리고 좋기로는 수평 방향으로 채워질 수 있도록 회전된다. 폴드 충전 절차를 또 반복한다.
활성 제제를 함유하는 조성물의 점도에 따라서, 다음 폴드를 채우기 위하여 풍선을 회전시키기 전에, 먼저 채워진 폴드를 건조시키는 것이 필요할 수 있다. 건조 단계는 용매를 증발시킴으로써 달성하는 것이 좋다.
더욱이, 이 방법은 활성 제제를 함유하는 조성물의 점도가 다음 사항인 경우, 즉, 조성물이 수평으로 위치하지 않는 폴드 외부로 샐 만큼 점도가 그다지 묽지 않은 경우에는, 동시에 풍선 카테터의 2개 이상의 또는 모든 폴드를 채우거나 코팅하도록 하여 준다.
특히, 피펫팅법은 풍선 카테터 중 수개의 또는 모든 폴드를 동시에 채우기에 적합하다. 여기서, 풍선 카테터는 수평으로, 또는 좋기로는 수직으로 배열될 수 잇으며, 방출 장치는 활성 제제를 함유하는 조성물이 이 폴드 내부로 흘러들어 가도록 하기 위하여 이 카테터 위에 10 내지 70도로 폴드 말단 쪽에 있도록 세팅된다.
풍선의 모든 폴드가 채워진 경우, 최종 건조 단계에 들어간다. 원칙적으로 풍선 카테터의 모든 폴드가 채워질 필요는 없지만, 팽창이 될 때, 좋기로는 활성 제제의 최대량이 좋기로는 단기간 안에 혈관 벽에 전달되어야 하기 때문에 모든 폴드가 채워지는 것이 일반적이고, 이러한 형태가 양호한 실시 상태에 해당한다.
폴드에서 본 발명에 따른 풍선은 좋기로는 최대 60초간 팽창하고, 특히 좋기로는 최대 30초간 팽창한다.
마지막 폴드를 충전 후, 최종 폴드를 건조하고, 즉 최종 폴드의 내용물은 좋기로는 용매의 증발에 의하여 정상적인 압력 하에서 진공되는 일이 없이 건조되는 것이 좋다.
이러한 예비 건조에 이어서, 회전되는 풍선 카테터 중에서 본 발명에 따라 수행되는 최종 건조 단계가 이어진다. 필요하거나 소망하는 경우, 회전 도중에 추가로 진공이 적용될 수 있다. 이러한 특별한 건조법은 본 발명에 따른 코팅법 다음에 더욱 자세히 설명된다.
분출법( squirting method ) 또는 시린지법 ( syringe method ):
본 발명에 따른 이 방법에 있어서, 미세한 시린지, 시린지형 오리피스, 시린지형 아울렛 또는 니들 또는 노즐이 폴드의 기부 또는 말단부에 세팅되며, 시린지형, 니들 또는 노즐형 방출 장치는 폴드의 반대 방향으로 폴드의 장축을 따라 이동하고, 커버된 섹션을 따라 활성 제제를 함유하는 조성물의 특정량 또는 코팅 용액의 정해진 유동류가 방출되는 것이다.
여기에서, 풍선 카테터가 고정되어 있고 방출 장치가 폴드를 따라 이동하는지 여부, 또는 방출 장치가 고정되어 있고 풍선 카테터가 반대편으로 이동하는 지 여부, 또는 풍선 카테터와 방출 장치 모두 서로를 향해 이동하는지 여부는 관계없다. 카테터와 방출 장치가 서로를 향해 이동하는 경우, 반대편 방향으로 직선으로 이동하는 것이 좋다.
방출 장치, 즉 시린지, 니들 또는 노즐 등으로부터, 좋기로는 활성 제제를 함유하는 중점도에서 고점도 조성물은 좋기로는 페이스트 또는 겔 또는 오일 형태로 폴드 내부로 방출된다. 용액의 양호한 점도는 101 내지 106 mPaㆍs 범위, 좋기로는 102 내지 105 mPaㆍs 범위, 좋기로는 103 내지 104 mPaㆍs 범위이다.
그러므로 특히 활성물질을 전술한 오일상 전달 매개체 예컨대 폴리올, 페놀, 글리세라이드 또는 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올과 함께 함유하는 조성물들이 특히 적합하다.
코팅 절차에 있어서, 시린지, 노즐, 또는 니들의 끝이 대략 폴드 내부의 중앙부까지 닿기 때문에, 대략 폴드의 중앙부까지 닿는데, 즉 노즐 또는 배출구는 폴드에 의하여 형성된 공간 (cavity)의 상당히 중앙 부분에 위치한다. 활성 제제를 함유하는 조성물의 연속적인 흐름은 방출 장치의 상대적인 대체 속도에 관하여 방출의 양과 속도 및 풍선 카테터가 폴드, 특히 폴드의 내부가 활성 제제를 함유하는 조성물로 적어도 50 부피%, 좋기로는 적어도 70 부피% 및 특히 좋기로는 적어도 85 부피% 채워지도록 하기에 적합한 방식으로 일어나는 것이 좋다.
폴드를 채우는 것은 10 mm 폴드 길이에서 약 5 내지 80초, 좋기로는 약 15 내지 60초, 특히 좋기로는 약 25초 내지 45초간 지속된다.
채우는 절차에서, 풍선 카테터는 압착, 즉 수축된 상태에 있다. 일반적으로 폴드를 약간 부풀리게 하는 데에는 보통 풍선 카테터의 부분적 또는 최저 팽창이라도 필요하지 않다. 그럼에도 불구하고, 폴드를 채우는 단계에서 팽창을 위해 제공되는 직경의 최대 10%까지의 풍선 카테터의 최저 팽창을 사용하여 수행될 수 있다. 폴드를 채울 때, 폴드를 약간 넓히기 위하여 100 kPa (1 바아)의 과압, 좋기로는 50 kPa (0.5 바아) 과압을 적용하는 것이 필요할 수 있다.
물론 코팅법은 활성 제제를 함유하는 액체 조성물로 수행되지만, 오일성 조성물과 고농도 염 용액이 더욱 적합하다.
더욱이, 이 방법은 1개 이상의 폴드 및 특히 모든 폴드가 동시에 코팅되거나 채워질 수 있다는 장점도 제공한다. 여기서, 방출 장치의 환형 배열은 폴드당 하나의 방출 장치가 제공될 수 있는 방식으로 다수개의 폴드를 따라 배치된다. 약간 회전시킴으로써, 방출 장치의 팁들은 폴드 내부로 삽입되고, 폴드 내부의 중심 근처에 배치된다. 폴드의 장축 방향에 대하여 방출 장치를 상대적으로 그리고 동시에 이동시킴으로써, 활성 제제를 함유하는 조성물의 일정한 유동류를 제공하면서 모든 폴드가 동시에 연속적으로 채워지는 것이 가능하다.
1개 또는 모든 폴드를 채우는 동안 또는 코팅 동안에, 풍선 카테터는 수직으로, 수평으로 또는 비스듬하게 배치될 수 있다.
휘발성 용매가 활성 제제를 함유하는 조성물에 사용된 경우에, 150℃ 아래의 비점을 가진 휘발성 용매를 제거하거나 폴드 내용물을 건조시킬 필요가 있을 수 있다. 휘발성 용매에서, 1종 이상의 휘발성 용매를 증발시킴으로써 먼저 수행하는 것이 좋다.
이어서, 카테터 풍선이 폴드 내부로부터 봤을 때 폴드의 오리피스 방향으로 회전하는 최종 건조 단계가 있을 수 있다. 이 방법은 아래에서 더욱 자세히 다루기로 한다. 존재할 수 있는 용매를 제거한 후 오일이나 페이스트 형태로 남아 있는 코팅 용액을 사용한 경우, 한편으로 회전 건조는 150℃ 이하의 비점을 갖는 용매의 잔여물을 제거하기 위한 것일 수 있지만, 다른 한편으로는 폴드 내부의 오일성 또는 페이스트성 층을 고루 분배시키기 위한 것일 수도 있다.
폴드의 오리피스 방향으로 풍선 카테터를 돌리거나 회전시키는 것은 폴드 내부의 폴드 내부 또는 아래에 배치된 조성물을 고루 분배시키는 역할을 할 수 있다.
이 폴드 풍선의 회전은 폴드 내부와 폴드 표면 상의 활성 제제를 함유하는 조성물의 고른 분배를 허용하기 위하여 활성 제제를 함유하는 오일성 또는 페이스트성 조성물을 사용하는 경우에 특히 유리할 수 있다.
본 발명에서 "코팅"이라는 용어는 폴드 내부표면을 코팅하는 것을 가리키며, 여기서 대체로 폴드의 완전한 내부 공간이 활성성분을 함유하는 조성물로 완전히 채워지지는 않으며 또는 조성물이 건조 후 남아있을 수 있다.
반대로, "충전하다/채우다"라는 용어는 활성 제제를 함유하는 조성물로 폴드 내부 공간을 완전히 채우는 것을 말하는 것이다.
일반적으로 건조시키면 제거될 수 있는 용매를 사용하는 경우에, 충전은 달성될수 없으며, 그보다는 채우기는 달성될 수 없다. 그러므로, 폴드의 내부 공간을 코팅하는 것에 가깝다.
그러나 오일과 같이 고비점을 갖는 물질이 첨가제로서 사용되는 경우, 활성물질을 함유하는 조성물 중에 휘발성 물질이 상당량 존재하지 않는 한 폴드를 다소간 완전히 충전시키는 것이 가능하다. 그러나 첨가제의 사용은 임의적이다.
이러한 분출법 또는 시린지법은 특히 통상의 디핑법 및 분무법으로는 풍선 카테터 위로 또는 폴드 내부로도 적용될 수 없는 활성 제제를 함유하는 조성물을 폴드 풍선 카테터 풍선의 폴드 내로 적용하기 위하여 적합하다.
스텐트 또는 풍선 카테터의 통상적으로 사용되는 고체 코팅과는 반대로, 이들 오일성 및 페이스트성 코팅 및 채우기는 활성 제제를 함유하는 조성물이 완전히 건조되지는 않지만 이들의 점도를 거의 유지한다는 장점을 보유한다. 그러므로, 공기 중에서 또는 정상적인 압력의 불활성 가스 분위기 하에서 완전히 굳어지지 않는 코팅 용액을 사용하는 것이 좋은데, 즉, 코팅 용액 중에 사용될 수 있는 용매를 집중적으로 제거한 후에, 오일성 또는 페이스트성 코팅이 용매가 증발이나 감압 하에서 제거된 후에도 풍선 카테터의 폴드 내부에 남아 있게 되는 것이 좋다. 그러므로, 선택적으로 사용되는 용매를 제거한 후에 융점이나 고체화 온도가 20℃ 미만이고, 좋기로는 30℃ 미만이며, 더욱이, 수개월부터 최대 1년 동안 코팅된 풍선 카테터를 보관하였을 때 폴드 외부에 코팅이 새어나오지 않도록 더욱 고점도인 오일성 또는 페이스트성 점도를 보이는 코팅 용액이 좋다.
그러나, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등의, 제거되지 않고 코팅 중에 남아 있으며, 코팅된 의료용 제품의 수명 동안에 폴드 중의 코팅을 오일성 및 페이스트성으로 유지해주도록 하는 생리학적으로 허용 가능한 용매를 사용할 수 있도록, 제거하여야만 하는 용매를 사용하는 것은 필수적인 것은 아니다.
이러한 오일성 및 페이스트성 코팅의 수많은 장점은 명백하다. 풍선 카테터가 협착 장소에서 팽창되거나 수축되는 경우에, 이러한 오일성 및 페이스트성 조성물은 적어도 부분적으로, 그러나 일반적으로는 대부분 혈관 벽에 전달되어, 수시간에서 몇일간 주변 조직으로 활성 제제를 지연 방출시키기 위한 활성 제제 저장소 (depot)으로서 작용하며, 추가로 플라크를 용해시키고, 특히 플라크의 침강을 억제하는 장점을 가지며, 생리학적으로 중요한 대사 작용 없이 나중에 스스로 생분해된다. 이러한 시스템은 혈관 벽과 접촉했을 때 도입되거나 전달되지 않은 경우에 혈류에 의하여 세척되지 않기 위하여 풍선 카테터에 안전하게 코팅하도록 하고, 팽창 도중에 비교적 단시간, 즉 30초 내지 300초 내에 혈관 벽으로 활성 제제의 충분량을 전달하는, 즉, 가능한 적은 양의 코팅이 풍선 카테터 상에 남아 있도록 하고, 가능한 많은 양의 코팅, 즉 코팅의 적어도 50%가 효과적으로 재협착을 방지하면서 혈관벽에 전달되도록 하여야 한다는 문제점을 완전히 해결하였다.
본 발명에 따른 이러한 시스템은 분출법 뿐만 아니라, 본 명세서에 기재되어 있는 다른 코팅법에 의하여 생성될 수도 있다.
스프레이법 ( spray method ) 또는 폴드 스프레이법( fold spray method )
본 발명의 이 방법에서는, 다수의 정렬된 방출 오리피스를 폴드 풍선의 폴드 아래로 이동시키거나 고정시킨 다음, 활성제를 함유하는 조성물은 다수의 개구부에서 각 폴드로 동시에 방출시킨다.
상기 방출 장치는 폴드의 길이 방향을 따라, 좋기로는 동일 간격으로 정렬되어 있는 2 내지 10개의 노즐 또는 방출 오리피스로 구성된다.
이러한 방출 장치는 풍선 카테터의 폴드 아래에 삽입된 후에, 각 폴드는 상기 노즐 또는 기타의 방출 오리피스에서 활성제를 함유하는 상기 조성물을 동시 방출하여 충전 또는 코팅된다.
전술한 분출법의 경우와 마찬가지로, 폴드의 충전은, 폴드 길이가 10 ㎜이고 방출 오리피스가 4개인 경우, 약 5초 내지 80초, 좋기로는 약 15초 내지 60초 및 특히 좋기로는 약 25초 내지 45초 동안 지속된다. 상기 방출 오리피스는 좋기로는 주로 폴드 밑에 있는 동공의 중심에 위치한다.
따라서 이러한 코팅 또는 충전 변형예에 있어서, 풍선 카테터의 폴드에서 방출 장치를 폴드의 종방향에 대하여 이동시킬 필요가 없다. 일반적으로, 상기 풍선 카테터 및 상기 방출 장치는 충전 또는 코팅하는 동안에 고정되어 있는 반면, 폴드의 종방향을 따라 상대적으로 이동하는 것은 가능하다. 상대적으로 이동할 경우, 그 이동 거리는 두 개의 노즐 사이 또는 방출 장치의 방출 오리피스들 사이의 거리보다 멀지않은 것이 좋다.
상기 방출 장치는, 적어도 2개 및 최대 10개, 좋기로는 3개 내지 6개, 특히 좋기로는 4개 내지 5개의 방출 오리피스 또는 노즐 등을 포함하거나 또는 적어도 2개 및 최대 10개, 좋기로는 3개 내지 6개, 특히 좋기로는 4개 내지 5개의 방출 오리피스 또는 노즐 등으로 구성되고, 좋기로는 10 ㎜의 간격으로 균일하게 분산되어 있다.
상기 방출 장치는 활성제를 균일하게 함유하는 조성물을 방출할 수 있거나 또는 폴드 내로 조성물을 균일하게 분사하는 2개 내지 10개의 노즐 또는 유사한 오리피스들로 이루어진다.
이러한 충전법 또는 코팅법에서는, 특히 알코올 용매를 함유하는 중점성 내지 저점성의 활성제 조성물이나 활성제 용액 또는 활성제 조합물 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 코팅 용액은 완전히 경화됨이 없이, 겔상, 점성, 오일상 또는 페이스트상 농도를 유지하는 것이 좋다. 분출법에 관한 전술한 설명은 특히 코팅 용액과 건조에 대해서도 적용된다.
이러한 폴드 스프레이법에 있어서, 풍선 카테터는 압착, 즉 수축 상태로 된다. 폴드를 약간 개방시키는데는 대개 풍선 카테터를 부분적으로 또는 최소 한계적으로 팽창시킬 필요 조차 없다. 그럼에도 불구하고, 확장시 풍선 카테터 직경의 최대 10% 이하의 최소 한계적인 확장만으로도 폴드를 충전시킬 수 있다. 폴드 충전시, 100 kPa (1 bar)로, 좋기로는 50 kPa (0.5 bar)의 과압을 적용하여 폴드를 약간 넓힐 수 있다.
폴드를 충전한 후에, 풍선 카테터를 회전시켜, 다음번에 충전시킬 폴드를 바람직하게는 위를 향하여, 좋기로는 수평하게 위치시킨다. 이어서 폴드의 충전 및 코팅 공정을 반복한다.
활성제를 함유하는 조성물의 농도에 따라서, 다음 폴드를 충전하기 위하여 풍선을 회전시키기 전에, 앞서 충전된 폴드를 건조시킬 필요가 있을 수 있다.
또한 이 방식에서는, 활성제를 함유하는 조성물의 농도가 허락하는 경우, 즉 폴드가 수평하게 위치하지 않을 경우 폴드 밖으로 조성물이 새어나올 정도로 활성제 조성물이 묽지 않다면, 풍선 카테터의 폴드를 2개, 또는 그 이상, 또는 모든 폴드를 동시에 코팅하거나 충전하는 것도 가능하다. 몇개 또는 모든 폴드를 충전 또는 코팅시키기 위해, 몇몇 폴드에 상응하는 방출 장치의 적절한 원형 이동 (disposition)이 제공되어 좋기로는, 수직 배향된 풍선 카테터 상에 위치되고, 회전에 의해, 방출 오리피스가 폴드 밑으로 배향되고 활성제를 함유하는 조성물의 동시적인 방출이 일어나게 된다.
풍선의 폴드들이 모두 충전되면 최종 건조가 일어난다. 기본적으로는, 물론 상기 폴드 풍선 카테터의 모든 폴드를 충전할 필요는 없으나, 팽창하는 동안에 활성제의 양호한 최대량이 좋기로는 짧은 시간 내에 혈관벽으로 이동되어야 하기 때문에, 공통의 및 양호한 실시 상태는 모든 폴드의 충전이다.
마지막 폴드를 충전시킨 후, 마지막 폴드, 즉 마지막 폴드의 내용물을 바람직하게는 정상 압력 하에 진공을 사용하지 않고, 용매를 증발시킴으로써 건조시킨다.
이러한 예비 건조에 이어서, 본 발명에 따라, 회전하는 풍선 카테터에서 수행되는 최종 건조가 뒤따라 일어날 수 있다. 소망시 또는 필요시, 회전하는 동안 부가적으로 진공을 가할 수 있다. 이러한 특별 건조법은, 후술하는 본 발명에 따른 코팅법에서 보다 상세히 설명한다.
드래그법( drag method ) 또는 점적 -드래그법( drop - drag method )
폴드의 특정 코팅 또는 충전뿐만 아니라 전체 코팅에 대하여 특히 양호한 방법은 드래그법 또는 점적-드래그법이라 불리는 것이다.
이 방법을 이용함으로써, 활성제를 함유하는 유체 조성물로 압착 상태의 풍선 카테터의 폴딩의 내부 및 외부 전체를 코팅할 수 있다.
이러한 방법에 있어서, 방출 장치를 주사기, 바늘, 피펫 또는 노즐의 형태로, 좋기로는 수평으로 연결되어, 고정 또는 좋기로는 회전하는 풍선으로 접근하고, 그 후 방출 장치의 팁에서 형성되는 점적이 풍선은 물론 방출 장치와 접촉하여 이러한 방식으로 활성제를 함유하는 조성물의 부피가 분사된다.
상기 분배 장치의 더 나은 성능을 위하여, 방출 장치 및 풍선 사이에 액체 접촉을 구축하기 위하여 얇은 와이어, 실(thread) 또는 스폰지형 보조 장치로 배출구까지 연장할 수 있고, 상기 풍선은 이러한 보조 장치에 의하여 유지된다.
임의로, 측면에 오리피스가 있거나 또는 분기 (分岐) 돌출형 연장부가 있는투여용 바늘도 역시 사용될 수 있다.
회전하는 풍선에 대하여 상대적으로 풍선의 종방향을 따라서 상기 투약 장치가 측면 이동함으로써 점적 (drop)이 드래그되고, 트레이싱된 단면에 따라, 활성제를 함유하는 규정량의 조성물이 트레이싱된 표면 상에서 커버된 섹션 당 하나의 박막으로서 건조된다. 여기서 점적의 크기는 최종 투여량에 도달할 때까지, 활성제를 함유하는 조성물을 반복 투여함으로써 유지된다.
상기 이동은, 목표로 하는 표면이 완전히 코팅되고 풍선 표면 위에 더이상 어떠한 액체도 존재할지 않을 때까지 유지된다.
풍선 표면 및 분배 장치 사이에 형성된 점적을 유지하기 위한 최초 투여에서, 폴딩의 모세관 효과에 대한 반작용을 위하여, 상기 풍선은 적절한 용매로 미리 적셔질 수 있는데, 이것은 그렇게 되면 상기 폴드가 이미 액체로 충전되어서, 모세관 효과가 점적을 흡수하지 않거나 또는 잠재적으로 풍선 재질 상의 충전 재료를 보다 잘 잡아두기 때문이다.
방출 장치의 팁은 대부분 더 단단하거나 또는 단단한 재료, 팽창하는 동안 위험한 부작용을 유발할 수 있는 풍선 재료의 손상에 강한 각 재료들로 만들어지고, 특히 양호한 실시 상태는, 방출 장치 또는 방출 장치의 최소한의 말단 오리피스를 통하여 분배 장치의 팁에서 실 또는 와이어로 수행하거나, 또는 그곳에 연결되도록 구성되어 있고, 그 후에 상기 풍선에 접촉하는 방출 장치의 팁 없이 상기 풍선 표면에 접촉되도록 한다. 이러한 실 또는 와이어는 상기 풍선 재료를 손상시킬 수 없는 재료로 구성되어 있다.
실 또는 와이어를 대신하여, 스폰지 또는 스폰지형 물질, 직물 또는 대응하는 얇은 두께의 가죽, 헤어 또는 강모 (剛毛)도 역시 사용될 수 있다. 그러나 이들 기구는 상기 풍선 카테터를 손상시키지 않은, 즉 날카롭거나 날이 있지 않고, 부식을 일으키지 않고, 염기, 산 또는 끈끈한 물질이나, 상기 풍선 카테터의 고분자를 부분 또는 전부 녹이거나, 분해, 강성화, 스크래치 또는 절단할 수 있는 화학약품이 아닌 재료로 구성될 것을 요한다.
따라서, 이들 기구의 재료로는, 직물, 실, 얀 (yarns), 브러시용 강모를 만들 수 있는 물질 및 폴리머가 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서, 방출 장치 팁은 상기 풍선 표면에서 일정한 거리에서 유지될 수 있고, 반면 상기 점적 및 상기 풍선 표면에 대한 점적의 이동은 장치와 접촉된 형태 또는 실, 와이어, 스폰지, 가죽 스트립, 강모 또는 직물을 통하여 조절 또는 통제될 수 있다.
기본적으로, 방출 장치가 고정된 풍선과 함께 이동하는 것인지 또는 풍선이 고정된 방출 장치와 함께 이동하는 것인지는 문제가 되지 않는다. 바람직한 실시 상태는 수평 위치에서 회전하는 풍선 및 상부로부터 배치되어 풍선의 종축을 따라 이동하는 방출 장치로 구성된다. 이 실시 상태에서는 풍선 카테터의 표면 전체가 나선형으로 코팅된다.
다른 양호한 실시 상태에 있어서, 수평 위치에서 카테터 풍선의 코팅은 간격을 두고 일어난다. 고정된 방출 장치를 가진 풍선은 카테터 풍선의 종방향을 따라서 한쪽 끝에서 다른쪽 끝 및 뒷면으로 거의 직선으로 이동하고, 상기 풍선은 방출 장치가 카테터 풍선의 기부 또는 말단부에 도달한 경우 대략 얼마의 각도로 회전한다. 전체 풍선 표면의 선형 코팅은 이러한 실시 상태를 통하여 일어난다.
방출 장치가 폴드 위에 놓여 있고 상기 폴드를 따라서 이동하는 경우에, 이러한 과정은 풍선이 회전한 후에 다른 폴드와 함께 반복되고, 특정의 폴드가 충전된 카테터 풍선이 생성된다.
*실 드래그법( thread drag method ):
이 방법에서는, 어떠한 점적도 풍선 카테터의 표면에서 움직이지 않는 반면, 분배 장치와 연결되어 있거나 또는 분배 장치로서 작용하는 실(thread)은 풍선의 표면에서 드래그되거나 또는 풍선 표면 상에 고정 또는 점채 (stipple)되어, 활성제를 함유하는 용액을 방출하는데는 효과가 없는 상태에서도 작동할 수 있다.
이 방법에서는, 활성제를 함유하는 용액이 실을 따라 흐르고, 좋기로는 어떠한 점적도 형성되지 않는다. 상기 실(thread)은 활성제를 함유하는 용액으로 영구히 적셔지고, 따라서 상기 실이 풍선 표면과 접촉하자마자 상기 풍선의 표면으로 용액이 방출된다.
또한 이 방법은 점적-드래그법의 경우와 마찬가지로, 대부분 단단한 재료로 구성되어 있는 방출 장치의 팁이 풍선 재료와 접촉하지 않음으로 해서, 풍선 카테터에 손상을 입히지 않는다는 장점이 있다.
좋기로는, 실이 종방향을 따라 수평으로 드래그되는 한편 풍선 카테터가 회전하여, 신속하게 건조되는, 활성제를 함유하는 용액의 트레이스를 방출시키는 것이 좋다.
그러나, 이 방법은 한 가닥의 실의 실시 상태로 국한되지 않고, 여러 가닥의 실이 풍선 표면을 따라 동시적으로 이동할 수 있는데, 이 경우 풍선은 수직하게 위치되는 것이 좋다. 또한, 실들은 상호 연결되거나 메쉬를 형성할 수도 있다. 이 경우 실들은, 활성제를 함유하는 용액을 실 또는 메쉬에 지속적으로 제공해주는 하나 이상의 방출 장치에 연결된다.
따라서 이 방법은 풍선 표면의 전체 또는 부분 코팅에 적합하다. 최소한 부분적으로 실을 폴드 내로 삽입하거나, 또는 상기 풍선이 폴딩될 때 실을 폴드 내로 두는 선택을 하는 대신에, 단지 상기 폴드를 충전 또는 코팅하는 경우에 활성제를 함유하는 용액은 이러한 실을 통하여 폴드 내로 흐르게 되고, 상기 폴드를 충전한 후에 실을 제거하는 것이 좋다.
더구나, 폴드의 특별한 충전을 위하여, 피펫팅 및 실 드래그법의 조합이 특히 적합하고, 상기 활성제를 함유하는 다량의 용액은 기부 또는 말단부에서 상기 실에 의하여 방출 장치에서 폴더로 용액이 흡수되는 모세관 효과로 팽창된 풍선 카테터의 충전되지 않은 폴더로 방출된다.
*상기 실 드래그법과 마찬가지로 상기 점적-드래그법 양자 모두는 풍선 재료를 손상시킴이 없이, 규정량의 활성제로 풍선 표면을 특이적으로 또는 풍선의 폴드를 특이적으로 코팅 또는 충전시키는 것과 관련한 문제를 우아하게 해결한다. 방출장치는 활성제를 함유하는 용액의 방출량을 기록 또는 표시하는 용량 측정 장치를 구비할 수 있다.
또한, 이들 방법은 수축된 (폴드된) 상태의 풀선의 폴드를 코팅 및/또는 충전하는데 특히 적합한데 이는, 폴드된 풍선의 풍선 표면은 균일하지 않은데 반하여, 정상적인 형태를 코팅하기 위한 통상적인 코팅법으로는 상응하는 문제를 해소할 수 없기 때문에 특히 요망된다. 그러나, 점적-드래그법이나 실 드래그 법에서는, 풍선 표면과 방출 장치 간의 거리의 차이는 실, 와이어, 스폰지, 가죽 스트립, 강모 또는 직물 조각의 형태의 접촉 장치에 의하여 명쾌하게 상쇄된다.
볼포인트법 ( ballpoint method ) 또는 롤법( roll method )
상기 점적-드래그법의 바람직한 한가지 변형예는, 볼 모양의 코팅 헤드를 사용하는 방식으로 이루어진다. 볼은 코팅 용기의 아울렛 오리피스 밖으로 빠져나올 수 없는 크기를 갖는다. 이 볼은 용기를 완벽하게 폐쇄함으로 해서 어떠한 코팅 용액도 볼과 맥관 벽 사이를 빠져나올 수 없게 만든다. 코팅될 물체와 접촉될 때 이 볼에 압력이 인가되면 볼이 가변적으로 인가되는 압력에 따라 용기 내부로 이동하여 볼과 용액 용기의 맥관 벽 사이로 코팅 용액이 빠져나올 수 있다. 이 코팅 용기나 또는 코팅하고자 하는 물체의 동시적인 움직임과 이들 사이의 소망되는 각도에 따라 볼이 표면 위를 굴러서 표면이 특히 균일하게 코팅될 수 있게 해준다. 조정가능한 압력과 각도에 의해 마치 센서처럼 볼이 표면을 트레이스할 수 있기 때문에 이러한 방식으로 다양한 물체들을 형태 신뢰성 있게 코팅할 수 있으며 이에 따라 코팅하고자 하는 표면과 코팅 옵션과 관련하여 특히 높은 가변성을 제공해준다.
이 코팅법은 카테터 풍선에 특히 훌륭하게 적용가능한데, 이는 각각의 풍선 카테터는 그 표면 디자인이 상이할 뿐 아니라 불균일하고 어떠한 풍선 표면도 서로 동일하지 않기 때문이다. 광학적으로 바람직하게 제어된 볼포인트 코팅법은 상이하고 불균일하며 동일하지 않은 표면들을 균일하게 코팅할 수 있는 여지를 제공해준다. 또한, 코팅 용액을 전달시키기 위한 볼 헤드는 카테터 풍선의 표면과 볼 헤드 또는 볼을 각각 손상시키지 않는다는 이점이 있고, 금속 볼에 비하여 풍선 표면에 좀더 도움을 주는 예컨대 천연 고무, 실리콘 또는 유사한 점도를 갖는 폴리머 등 부드럽거나 또는 고무 유사한 재료로 제조될 수 있다.
또한 무엇보다도, 볼 헤드는 매우 정교하게 위치시킬 수 있기 때문에, 코팅을 위한 조절된 출발점 및 종점이 존재한다. 또한 볼 헤드를 단 한번도 셋팅-오프 시킬 필요 없이 또는 리셋팅시킬 필요 없이, 카테터 풍선 전체를 코팅할 수 있도록 3차원 이동 방식으로 코팅 장치를 설계할 수 있다. 뱀처럼 구불구불하게 코팅될 풍선 표면을 트레이싱한 후에, 코팅 장치의 볼포인트를 출발점로 되돌린다. 초기 코팅된 자국이 건조되는 한편으로, 추가의 코팅 층을 첫번째 층 위에 적용시킬 수 있으며, 이에 따라 코팅 및 건조 공정을 전체 코팅 공정을 방해하지 않고 수행할 수 있다.
더구나, 볼 헤드의 롤 움직임으로부터 잘 조절되고 균일한 코팅이 가능한데 여기서 코티ㅊ 층의 두께는 볼에 적용되는 압력과 모션 속도에 의해 제어될 수 있다.
회전 건조( rotation drying ):
전술한 바와 같이, 코팅되거나 충전된 풍선 카테터는, 각각의 폴드를 코팅 또는 충전한 후 또는 모든 폴드를 코팅 또는 충전한 후에 회전하는 동안이나, 또는 모든 폴드가 코팅되지 않거나 충전되지 않은 경우에 코팅 또는 충전될 상기 폴드들이 회전하는 동안에 건조될 수 있다. 이는 본 발명에 따르는 방법에서 단계 f)에서 나타내는 시간의 대부분이다.
이러한 회전 건조는 여러 가지 이점을 갖는다. 다른 한편으로 활성제를 함유하는 조성물은 건조되고, 추가로 폴드 표면뿐만 아니라 폴드 내부에 균일하게 분사된다.
상기 회전 건조는 각 폴드 내에 조성물의 균일한 분산을 얻기 위하여, 활성제를 함유하는 오일상 또는 점성 조성물에 특히 적합하고, 일반적으로 이들 코팅은 건조하게되지 않지만, 그것의 점성, 오일상, 겔-유사 또는 페이스트상으로 목적하는 특히 양호한 농도를 유지한다.
또한 활성제를 함유하는 조성물을 강하게 건조하기 위하여 상기 카테터 풍선이 회전하는 동안에 진공을 가할 수 있다.
특히 점성, 고점성 또는 고화 용액에서, 진공에서 건조하는 동안에, 즉 오일 또는 고체 내에서 존재하는 용매의 잔유물은 자발적으로 방출되어, 상기 코팅 또는 충전을 찢거나 또는 파열하는 비등의 지연이 일어난다. 동시 회전과 함께 진공에서 건조하여 비등이 지연되는 것을 피하고, 건조 및/또는 오일상, 점성, 겔-유사 또는 페이스트상으로 상기 폴드 내에서 균일하게 코팅된 얻어진다.
또한 회전 센스는 매우 중요하다. 상기 회전 센스는 폴드의 내부에서부터 폴드의 오리피스에 대한 경우에는, 폴드의 개구부의 방향이다. 따라서 상기 풍선 카테터는 회전력으로 상기 폴드 내부로 활성제를 함유하는 조성물을 압착하기 위하여 버킷 휠 굴착기 (bucket wheel excavator)의 버킷 휠과 유사하게 회전한다.
좋기로는, 상기 폴드 풍선의 회전 속도는 분당 50 내지 500회, 좋기로는 150 내지 300회 회전한다.
폴드 내에 주입된 활성제 또는 카테터의 폴드 아래에 주입되는 활성제를 함유하는 조성물의 농도에 따라서, 본 발명에 따르는 적절한 코팅법이 선택될 수 있다.
상기 폴드를 특별한 코팅 또는 충전할 수 있는 본 발명에 따르는 모든 코팅법은 선택적으로 회전 건조법과 함께, 고체가 아닌 오일상, 겔-유사, 페이스트상 또는 고점성으로 폴드 코팅 또는 충전을 얻기에 적합하다.
피펫팅법은 저점성, 중점성 및 약간 경화된 점성 조성물에 적합하고, 상기 분출법은 특히 중점성, 점성 내지 고점성 조성물에 잘 적용되는 반면, 폴드 스프레이법은 좋기로는 활성제를 함유하는 저점성 내지 중점성에 적합하다.
점도라는 용어는 동적 점도 [η]를 나타낸다.
Figure pct00004
분출법은 좋기로는 고점성 조성물에서 사용될 수 있다. 좋기로는 실온에서 기름 (올리브유: 102 mPa.s), 꿀 (103 mPa.s), 글리세롤 (1480 mPa.s) 또는 시럽 (105 mPa.s)의 범위 내이다. 이러한 방법은 물론 η≤102 mPa.s의 저점성 용액에서도 역시 사용된다. 상기 피펫팅법은 좋기로는 중점성 용액에서 사용될 수 있다. 좋기로는 실온에서 점도가 0.5 mPa.s 내지 5000 mPa.s의 범위이고, 더 좋기로는 0.7 mPa.s 내지 1000 mPa.s의 범위이고, 매우 더 좋기로는 0.9 mPa.s 내지 200 mPa.s의 범위이고, 특히 더 좋기로는 1.0 mPa.s 내지 100 mPa.s이다. 이러한 점도 범위의 기름에서, 조영제 및/또는 염을 일반적인 용매, 특히 알코올로 희석하여 얻을 수 있다. 상기 피펫법은 매우 넓은 점도 범위를 걸쳐서 적용될 수 있다.
폴드 스프레이법은 좋기로는 저점성 조성물에 사용된다. 좋기로는 실온에서 점도가 0.1 mPa.s 내지 400 mPa.s의 범위이고, 더 좋기로는 0.2 mPa.s 내지 100 mPa.s의 범위이고, 특히 좋기로는 0.3 mPa.s 내지 50 mPa.s이다 (물: 1.0 mPa.s, 케로센: 0.65 mPa.s, 펜탄: 0.22 mPa.s, 헥산: 0.32 mPa.s, 헵탄: 0.41 mPa.s, 옥탄: 0.54 mPa.s, 노난: 0.71 mPa.s, 클로로폼: 0.56 mPa.s, 에탄올: 1.2 mPa.s, 프로판올: 2.3 mPa.s, 이소프로판올: 2.43 mPa.s, 이소부탄올: 3.95 mPa.s, 이소트리데칸올: 42 V mPa.s).
코팅된 풍선 카테터
본 발명에 따라 스텐트가 없는 풍선 카테터가 개시되며 또한 스텐트가 있으면서 부분적으로 코팅된 풍선 카테터가 설명된다. 본 발명은 따라서 본 명세서에 설명된 방법에 의해 얻어질 수 있는 코팅된 풍선 카테터에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서는 주름진 스텐트가 구비된 카테터 풍선을 사용한다. 이 스텐트는 코팅되지 않은 (bare) 스텐트이거나 또는 바람직하게는 오직 하나의 혈액적합성층 만으로 코팅된 스텐트일 수 있다. 혈액적합성 코팅으로는 본 발명에 개시된 헤파린 유도체 또는 키토산 유도체가 특히 바람직하며 특히 탈황산화 및 재아세틸화 또는 재프로피오닐화된 헤파린이 바람직하다.
또한, 전달 매개체를 함유하는 층 하부 및/또는 층 위에 순수한 활성물질 층 또는 폴리머 또는 활성물질을 함유하는 폴리머 층을 하나 이상 적용시키는 옵션도 있다.
압축되는 때에 폴드를 형성하는 폴드 풍선을 사용할 경우 활성물질과 전달 매개체로 충전할 수 있다. 따라서 특히 피펫팅 방법이 적합하다.
존재할 수 있는 용매는 감압 하에 제거하여, 폴드 내부의 혼합물을 건조시킨다. 보통 스텐트 없이 사용되는 이러한 폴드 풍선을 확장시킬 경우, 폴드가 외부로 전환되거나 돌출됨에 따라, 그 내용물이 맥관벽으로 방출되게 된다.
본 발명에 따른 방법은 카테터 풍선을 코팅하는데 있어서 뿐만 아니라 충전될 이러한 의료용 디바이스에 스텐트와 유사한 구조 요소가 포함되어 있을 경우에는, 가이드 와이어, 스파이럴, 카테터, 커눌러, 튜브 및 일반적으로 튜브형 임플란트나 전술한 의료용 디바이스 일부를 코팅하는데도 적합하다. 혈관 지지체 및 특히 스텐트, 예컨대 관상, 맥관, 기관, 기관지, 요도, 식도, 쓸개, 신장, 소장, 결장의 스텐트를 코팅할 수 있다.
코팅된 의료 기기는 특히, 맥관 형상의 모든 구조, 예컨대 요맥관, 식도, 기관지, 담즙관, 신관, 뇌, 십이지장, 유문, 소장 및 대장을 비롯한 몸 전체의 혈관을 열린 상태로 유지시키는데 사용될 뿐만 아니라 장 또는 기관지에 사용되는 인공 배출구를 열린 상태로 유지하는데도 이용된다.
따라서 본 발명의 코팅된 의료 기기는 협착, 재협착 죽상동맥경화증 및 기타 모든 형태의 폐색된 맥관 또는 통로나 배출구의 협착을 예방, 감소 또는 치료하는데 적합하다.
스텐트가 구비되지 않은 본 발명에 따른 풍선 카테터는 특히 내부 스텐트 (in-stent)의 협착증을 치료하는데, 또는 바람직하게는 생물재흡수성인 것이 아닌 이미 이식된 스텐트 내부의 재발성 협착증을 치료하는데 특히 유용하다. 이러한 내부 스텐트의 재협착증 (in-stent restenoses)에서는 기존의 스텐트 내부에 다른 스텐트를 위치시키는 것이 특히 문제를 유발하는데 이는 일반적으로 두번째 스텐트에 의해서는 맥관이 아주 조금 밖에 넓혀지지 않기 때문이다. 여기서 풍선 확장에 의해 활성물질을 적용하는 것이 이상적인 치료 방법인데 이는 이 치료 방법이 필요하다면 수차례 반복 가능하고, 치료적 관점에서 볼 때 다른 스텐트 이식에 비해 동등하거나 유의적으로 더 우수한 결과를 얻을 수 있기 때문이다.
또한 본 발명에 따른 주름진 스텐트가 없는 카테터 풍선은 소형 맥관, 특히 소형 혈관을 치료하는데 특히 적합하다. 소형 맥관이라 함은 맥관 직경이 2.5 mm 미만, 바람직하게는 2.2 mm 미만인 맥관을 가리킨다.
선택된 첨가제와 부형제에 대해 이하에 간단히 부연 설명한다.
1종 이상의 활성물질을 성공적으로 국소 적용시키기 위해서는, 전술한 첨가제와 부형제 및 이들의 혼합물과 조합물이 다음의 특성 중 적어도 한가지의 특성을 갖는 것이 바람직하다:
1) 단기간 임플란트의 노출 시간이 활성물질으로 적절한 치료량으로 세포 내로 전달하는데 충분한 시간일 것,
2) 소망되는 치료 효과를 달성하기 위하여, 노출 시, 활성물질을 함유하는 코팅 물질이 충분한 양으로 맥관 벽에 부착될 것, 및 특히 바람직한 요건으로서,
3) 활성물질을 함유하면서 단기간 임플란트 상에 존재하는 코팅이 임플란트의 표면보다 맥관 벽에 대해 더 높은 친화성을 나타냄으로 해서 활성물질의 표적으로의 최적의 전달이 일어날 것이 그것이다.
이 작업은 주로 페이스트성, 겔과 같거나 또는 오일성인 코팅에 대해 탁월한 효과를 갖는다.
물론 모든 경우에 있어서 코팅되거나 코팅되지 않은 스텐트는 개별적인 요구 사항에 따라 풍선 카테터와 함께 시스템을 형성할 수 있다. 마찬가지로 예컨대 조영제와 같은 다른 부형제도 필요하다면 첨가될 수 있다.
예컨대 스프레이법에 의해 파클리탁셀이 코팅된 풍선 카테터의 특히 바람직한 구체예의 노출 시간은, 전달 매개체와 함께 스프레이법에 의해 세포벽 상에 또는 세포벽 내부로 무정형적으로 침강된 파클리탁셀의 유효 치료랑을 적용하는데 이미 충분한 것이다. 여기서, 반합성 올리고당 및 마찬가지로 파클리탁셀로 코팅된 혈액 적합성 스텐트는 보다 장기간 시술될 경우 추가량의 활성물질을 방출하기 위한 저장소 역할을 한다.
특수한 스프레이법으로부터 얻어진 카테터 풍선과 스텐트 상의 파클리탁셀은 무정형이고 점성이 있기 때문에 카테터가 도입되는 동안 그 표면으로부터 씻겨져 나가지 않기 때문에 활성물질은 요구되는 양으로 표적에 도달하여 그곳에서 팽창에 의해 맥관볍으로 방출되게 된다. 스텐트와 카테터 풍선의 동시적인 코팅으로 인해 맥관은 활성물질에 의해 부가적으로 완전히 커버된다. 또한 스텐트 말단 연장부에도 풍선 카테터를 파클리탁셀로 코팅시켜서 스텐트 말단부와 말단부로투너 1 내지 3 mm의 범위의 근위부 및 원위부에도 파클리탁셀 (또는 파클리탁셀 대신 다른 활성물질)이 충분한 공급되도록 한다. 이 때 파클리탁셀의 무정형 구조가 특히나 매우 중요한데 바로 이것 때문에, 이 활성물질을 갖는 층의 표면이 비로소 확장되어 최적량의 활성물질이 세포벽에 부착되어 세포벽 또는 세포 내로 유입될 수 있다.
세포벽에 직접 작용하는 맥관확장제를 첨가하거나 또는 쉽게 막을 통과하는 담체 (예컨대, DMSO, PETN, 레시틴)를 첨가하면 좋기로는 30 내지 300초의 누적 노출시간 동안 세포 내로의 흡수가 크게 증진될 수 있다.
물질 용출 풍선 카테터의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서는 활성물질을 소수성 장쇄 지방산, 예컨대, 글리세롤 모노올리에이트와 함께 적절한 용매 중에 용해시켜 풍선 카테터 표면에 적용시킨다. 본 발명에 설명된 모든 코팅 밥을 이용하여 적절하게 코팅시킬 수 있다. 글리세롤 에스테르를 첨가하면 카테터 표면으로부터 맥관벽 상에 코팅 물질을 전달할 수 있는데, 이 때 전달된 물질-방출 매트릭스의 양은 활성물질을 충분한 농도로 제공하는데 충분한 것일 뿐 아니라, 코팅이 혈류 내로 순간적으로 씻겨나가는 것을 방지해 준다.
특히 바람직한 또 다른 구체예는 다당류 카라기난, 세포막의 주요 성분중 하나인 포스파티딜 콜린, 막투과 물질로서 글리세롤을 함유하는, 세포벽에 대해 높은 친화도를 갖는 혼합물을 사용하는데, 탁월한 부착 특성으로 인해 맥관 확장 후 12시간 까지도 활성물질을 서서히 방출시켜 준다. 모든 코팅 방법이 이 구체예에 사용하기에 적합하지만, 특히 바람직한 것은 전술한 바와 같은 피펫팅법, 실 드래그법 및 볼포인트법이다.
도 1은 볼포인트법에 따른 코팅 디바이스를 도시한 도면으로서, 여기서 코팅 용액은 코팅 디바이스 내부에 위치하며 이 디바이스는 회전하는 볼을 통하여, 코팅하고자 하는 표면 상에 방출된다.
실시예 1
코니페릴 알코올과 파클리탁셀을 예로 들은 활성물질 및 전달 매개체의 ㅇ요용액의 제조
컨시스턴시(consistency)에 따라 또는 보다 높은 효과를 위해 더 높은 활성물질 농도가 요구되거나 요망된다.
A. 코니페릴 알코올 및 파클리탁셀
a) 활성물질 대 전달 매개체의 비율: 9/1
2 mg의 코니페릴 알코올을 0.5 μl 아세톤에 용해시킨다. 18 mg의 파클리탁셀을 0.5 μl 아세톤에도 용해시킨다. 이들 두가지 용액 모두를 서로 혼합하여 코팅 용액으로서 사용할 수 있다.
b) 활성물질 대 전달 매개체의 비율: 7/3
6 mg의 코니페릴 알코올을 0.5 μl 아세톤에 용해시킨다. 14 mg 파클리탁셀을 0.5 μl의 아세톤에 용해시킨다. 이들 두가지 용액 모두를 서로 혼합하여 코팅 용액으로서 사용할 수 있다.
a) 활성물질 대 전달 매개체의 비율: 5/5
10 mg의 코니페릴 알코올을 0.5 μl 아세톤에 용해시킨다. 10 mg 파클리탁셀을 0.5 μl의 아세톤에 용해시킨다. 이들 두가지 용액 모두를 서로 혼합하여 코팅 용액으로서 사용할 수 있다.
B. 아스코르빌 팔미테이트 및 사이클로스포린 A
이 공정을 1A와 유사하게 수행한다.
C. 바닐린 및 라파마이신
이 공정을 1A와 유사하게 수행한다. 용매로서 에탄올을 이용한다.
D. 커커민(활성물질 리스트) 및 파클리탁셀
커커민과 파클리탁셀을 클로로포름에 용해시킨다. 이 공정을 1A와 유사하게 수행한다.
E. 파르네솔 및 에포틸론
파르네솔과 에포틸론을 실시예 1Adp 설명된 바와 같이 에탄올에 용해시킨다.
F. 페룰산 및 파클리탁셀
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
G. 옥틸 페놀 에톡실레이트 및 트라피딜
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행하되, 단, 메탄올을 용매로서 사용한다.
H. 보르네올 또는 캄포 및 라파마이신
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다. 용매로서 클로로포름을 사용한다.
I. 비사볼렌 및 파클리탁셀
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
J. 오시멘, 미르센 또는 펠란드렌(이성질체) 및 사이클로스포린 A
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다. 용매로서 클로로포름을 사용한다.
K. 리날룰 및 에베롤리무스
이 공정을 실시예 1A에 설명된 바와 같이 수행한다.
L. 베타-산탈렌 및 카메바쿠린
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다
M. 스쿠알렌 및 도세탁셀
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다. 용매로서 클로로포름을 사용한다.
N. 제아잔틴 또는/및 그의 이성질체 루테인 및 피모크롤리무스
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
O. 포스페스트롤 (합성 에스트로겐)
포스페스트롤은 항신생 활성물질이며 이와 동시에 전달 매개체이다. 따라서, ㅍ포스페스트롤은 다른 추가 첨가제 없이 사용할 수 있다. 이를 위해, 예컨대 4% 용액, 20 mg 포스페스트롤을 1 ml 에탄올에 용해시킨다.
P. 포스페스트롤 및 라파마이신
포스페스트롤의 주기능을 전달 매개체로 하여 활성물질과의 조합 효과를 달성할 수 있다. 이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
Q. 리코펜 및 타크롤리무스
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다. 용매로서 메탄올을 사용한다.
R. 티볼론 및 파클리탁셀
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
S. 아스코르브산 에테르 및 라파마이신
0.5 mg의 아스코르브산 에테르를 0.5 μl 클로로포름에 용해시키고 0.5 μl 클로로포름 중 19.5 mg 라파마이신 용액과 결합시킨다.
T. 푸마르산 에테르 및 조타롤리무스
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
U. 1,8-시네올 및 파클리탁셀
이 공정을 실시예 1A 설명된 바와 같이 수행한다.
V. 벤제토늄 클로라이드 및 파수딜
10 mg 벤제토늄 클로라이드를 0.5 μl 에탄올/물(50/50 v:v)에 용해시킨다. 20 mg 파수딜을 0.5 μl 이증류수(bidistilled water)에 용해시킨다. 두가지 용액을 한데 혼합한다.
실시예 2 실시예 1Aa 및 c)에 따라 코니페릴 알코올과 라파마이신의 9:1 (중량%) 및 5:5 비율을 이용한 2단계 풍선 코팅
침지법에 의하여 압착 상태의 카테터 풍선에 실시예 1Ac의 묽은 점성 혼합물을 먼저 적용시킨다. 이어서 풍선을 침지 용액에 수직 침지시키고 서서히 용액 밖으로 다시 꺼내자 ( v < 1 mm/s) 카테터 표면에 균일한 무기포막이 형성되었다.
30분 이하로 단기 건조시킨 후 폴드들을 다시 피페팅법에 의하여 실시예 1Aa)의 코팅 용액으로 충전시켜 풍선 카테터의 완전한 코팅과 최적 로딩을 보장하였다. 이를 위해, 코팅된 풍선 카테터를 25o의 기울기 각도로 회존 모터에 장착시켜 풍선 카테터가 구부러지지 않도록 하였다. 말단이 뭉툭한 커눌러 내에 위치하는 투약 시린지를 폴드 상부로부터 폴드 내로 도입하여 규정량의 코팅 용액을 폴드에 주입한다.
폴드 충전 후 풍선 카테터를 30초 이하 대기 시간 후에 길이축 방향으로 회전시켜 다음의 폴드를 충전시키도록 한다.
기울기 각도로 인한 모세관현상과 중력을 이용하여, 소망되는 투약 정도에 따라 폴드를 완전히 또는 부분적으로 충전시킬 수 있다.
실시예 3a
풍선 카테터를 회전 모터에 수평으로 묶어서 구부러지거나 늘어지지 않도록 함으로써 폴더를 완전하고 균일하게 코팅할 수 있다. 코팅하고자하는 폴더를 꼭대기에 놓고 옆으로 미끄러지지 않도록 한다. 이제 폴드의 근위부로부터 원위부 말단으로 이동할 때 폴드를 그립하는 방식으로 코팅 커뉼러를 위치시키고 다른 한편 어라운드시켜 폴드물질의 이 부분만이 이동하게 하여 동시에 폴드를 따라 커뉼러가 이동시 코팅 용액으로 충전되게 한다.
이러한 방식으로 폴드의 출발점부터 폴드 종점까지 코팅용액을 균일하게 분포시킬 수 있다.
폴드를 따라 커눌러가 수평으로 이동하는 속도와 폴드 내로의 침투 깊이는 폴드가 충전 단계 이후에도 밀접하게 되도록 설정한다.
이러한 방식으로 코팅되는 풍선 카테터의 건조는 실온에서 회전 건조에 의해 실시한다.
카테터 풍선을 점적-드래그법에 의해 셀룰로스 니트레이트의 생체안정성 코팅으로 코팅한다.
이를 위해 수평으로 묶어서 구부러지거나 늘어지지 않도록 함으로써 고정시켜 카테터를 회전 모터의 어댑터 내로 고정시킨다. 방출 장치를, 코팅 용액이 방출되는 피펫의 거리의 거리가 정확히, 존재하는 점적이 피펫 선단으로부터 탈착됨이 없이 풍선 표면과 접촉하는 길이에 해당하도록 풍선에 잡아맨다. 코팅 용액이 방출되는 속도를 카테터 풍선의 길이방향 이동이 일어나는 동안 점적이 풀오프 되지 않도록 조정한다. 꼭대기에 놓인 풍서너 표면이 완전히 코팅되면, 인접하는 섹터가 동일한 길이 방향으로 코팅될 수 있도록 하는 거리만큼 풍선을 회전시킨다. 이 과정은 풍선 카테터의 완전한 사이클에 대해 수행될 때까지 반복한다.
실시예 3b)
이 층에서 실시예 1 A - V에 따른 코팅 용액 또는 이러한 코팅 용액들의 혼합물을 펑선에 도포할 수 있다.
실시예 3c)
이 층에서, 파클리탁셀로 만들어진 순수한 활성물질 층을 도포한다.
필요하다면 파클리탁셀로 만들어진 활성물질 층을 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파젠, 폴리오르토에스테르, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드, 폴리올레핀, 비닐클로라이드 폴리머, 불소함유 폴리머, 테플론, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세탈, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아세탈, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리이소시아네이트, 폴리실리콘 및 이들 폴리머들의 코폴리머 및 혼합물들의 배리어층으로 코팅할 수 있다.
실시예 4
풍선 카테터를 메리스틸 알코올과 파클리탁셀(또는 다른 활성물질 또는 활성물질들의 조합물)의 알코올 용액으로 실 드래그법에 의해 완전히 코팅한다.
이에 따라, 메리스틸 알코올의 2% 용액을 제조하며 여기에 활성물질로서 파클리탁셀이 30% (중량%) 용해되어 있다.
이 용액으로 풍선을 완전히 코팅시킨 다음 적어도 3시간 동안 실온에서 세로축 방향으로 서서히 회전시키면서 건조시킨다. 이 공정을 적어도 1회 반복한다.
건조 완료 후 활성물질로 이렇게 코팅된 풍선 카테터를, 이와 동일한 방법 또는 롤 법과 같이 다른 적절한 방법에 의해, 예컨대 톱코트와 함께 1% PVA 용액으로 코팅시킨다.
실시예 5a
명목상 압력까지 팽창된 폴드 풍선을 파클리탁셀 및 클로로포름의 1% 침지 용액에 5-10 초 동안 침지시킨 후 대부분의 클로로포름이 증발되는 각도로 길이축 방향으로 회전시켜 건조시킨다. 풍선이 완전 건조되기 전에 공기 스트림 중에서 다시 수축시킨다. 전달 매개체를 임의로 파클리탁셀 용액 중에 첨가할 수 있다.
실시예 5b
회전가능한 축 상에 수평 위치로 폴드 풍선을 묶어서 충전될 폴드가 항상 위로 향하도록 한다. 시린지 바늘의 연장부로서 테플런 커눌러를 이용하여 폴드의 시작부터 끝까지, 하나씩 차례로 각각의 폴드를 꿀 또는 시럽 비슷한 점도 (점도 범위 102 내지 105 mPas)를 나타내는 활성물질 (예컨대 실시예 17)을 함유하는 용액으로 충전시킨다.
따라서, 폴드에 의해 형성된 캐비티 중심에서 테플론 커눌러를 작동시키고, 수평방향으로 묶여 있는 카테터가 그의 세로 방향으로 움직이는 동안, 규정량의 고점도 용액을 폴드 캐비티 내로 방출시킨다 (분출법). 충전되는 물질의 양은 폴드가 충전 후 풍선 몸체로부터 일어나지 않는 양으로 국한되며 각각의 풍선의 크기와 제조업체에 따라 달라진다.
실시예 5c
활성물질이 로딩된 실시예 5a의 풍선을 활성물질이 부분적으로 로딩된 실시예 5b의 폴드 풍선처럼 재수축시켜, 두번째 단계로서 스프레이법을 통해 배리어로서 폴리머 외층으로 코팅할 수 있다. 이에 따라, 폴리머 스프레이 용액의 농도는 건조 후 얻어지는 폴리머 층이 규칙적인 풀림(언폴딩)을 방해하지 않을 정도로 낮게 유지되어야 한다. 예컨대, 0.5% PVP 용액이면 적절하다. 22 페이지에 수록된 전달 매개체들을 폴리머 용액 내로 임의로 첨가할 수 있다.
실시예 6
카테터 풍선을 활성물질인 파클리탁셀과 전달 매개체로된 층으로 코팅시킨다. 이어서 카테터 풍선에 자가팽창식 니티놀 스텐트에서 사용된 것과 같이, 활성물질의 조기 분리를 방지하기 위해, 보호용 커버를 제공한다. 이 보호용 커버는 팽창 직전에 생체내에서 제거할 수 있다.
실시예 7a
탈황산화 헤파린 용액을 메탄올/에탄올 혼합물에서 제조하고 pH가 3 내지 5가 되도록 아세트산으로 산성화시킨다. 이 용액에 파클리탁셀을 첨가한다. 카테터 풍선을 이 용액으로 코팅한 다음 풍선 상의 건조 코팅을 글루타르알데히드와 함께 살짝 가교시킨다.
실시예 7b
두번째 코팅 단계로서 활성물질이 있거나 없는 상태로 실시예 1에 따른 전달 매개체 용액을 도포한다.
실시예 8
약 10 vol% 물을 함유하는 DMSO에 파클리탁셀을 용해시킨다. 이 용액에 옥살산칼륨, 염화나트륨, 글루타민산 및 옥살산을 첨가하고, 실 드래그법을 이용하여 이 용액으로 풍선 카테터를 수차례 코팅한 다음 건조시킨다. 이어서, 코팅된 풍선 카테터에 생물분해성 락탐 층을 제공한다. 22 페이지에 따른 전달 매개체를 양 층 모두에 첨가하거나 한쪽 층에만 첨가할 수 있다.
실시예 9
파클리탁셀을 마그네슘 술페이트, 포타슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 및 소듐 아세테이트와 혼합하고 알코올 용매를 첨가함으로써 전달 매개체와 워크업시켜 페이스트로 만든 다음, 시린지 내로 충전시켜 폴드 풍선의 폴드 아래서 분출시킨다. 코팅 도중 분출 노즐의 선단으로부터 페이스트층을 분출시켜 폴드의 길이 방향을 따라 폴드 내로 적용시킨다.
실시예 10
파클리탁셀의 묽은 점성 알코올 용액을 제조한다. 이용액은 굉장히 묽고 점성이 있어서 모세관 힘을 통해 그 자체에 의해 폴드 내로 드래그될 수 있다. 폴드의 내부 공간이 모세관 힘에 의해 완전히 충전될 때까지, 폴드의 한쪽 말단의 모세관 세트에 의해 파클리탁셀 알코올 용액이 폴드 내부로 흘러 들어가게 된다. 폴드의 내용물을 건조시키고, 풍선을 로테이션시켜서 다음의 폴드를 충전시킨다. 각각의 폴드는 오직 한번만 충전시킨다. 이 목적을 위해, 에탄올 1 ml 당 100 μg 벤제토늄 클로라이드를 전달 매개체로서 사용한다.
실시예 11
70% 아마씨유와 30% 올리브유와의 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 클로로포름에 1:1 비율로 용해시키고 파클리탁셀 (25 중량%) 및 오시멘(2 부피%)을 첨가한 후 롤 법을 이용하여 회전하는 풍선 카테터에 균일하게 적용시킨다. 약한 기류 중에서 클로로포름을 증발시킨 후 이 풍선 카테터를 70℃의 건조용 밀실에 보관한다. 이에 따라 그 표면은 점착성이 생기는 한편 매끄럽고 매우 점성적이어서 풍선 팽창을 방해하지 않는다.
실시예 12
코발트/크롬 스텐트를 폴리아미드의 풍선 카테터 내로 크림프시킨다. 그 후, 이어서 시린지를 이용하여 DMSO 중 파클리탁셀과 전달 매개체의 용액을 스텐트 상에 적용시킨다. 이 용액은 매우 묽고 점성이 있어서 스텐트의 매우 정밀하게 체결된 스트럿들 사이를 흘러서 풍선 표면과 스텐트의 내부 표면 사이의 공간 뿐 아니라 스텐트의 단일 스트럿들 사이의 공간도 충전시킨다. 용매를 제거시키고, 순수한 활성물질이 스텐트 하에서, 스텐트 인터스페이스에서, 그리고 스텐트와 풍선 표면 상에서 풍선 카테터 상에 고체로서 침강된다. 이 풍선 카테터를 스텐트 말단 보다 약 2 내지 3 mm 보다 긴 범위까지 활성물질로 코팅시킨다.
실시예 13
라파마이신 용액을 에탄올 중에서 제조하고 이 용액을 스텐트 없는 풍선 카테터 상에서 수차례 스프레이시킨다. 용매를 증발시킴으로써 이 풍선 카테터를 건조시킨다.
스프레이 코팅을 3회 반복 실시한 후 (여기서 스프레이 코팅 마지막 단계에서 전달 매개체 리날룰을 코팅 용액 중에 존재시킨다) 이 풍선 카테터를 마지막으로 건조시키고 코팅되지 않은 금속 스텐트를 풍선 상에서 크림프시킨다.
실시예 14
시판하는 풍선 카테터를 1 mm2의 풍선 표면 당 3 ㎍의 파클리탁셀로 코팅시킨다. 코팅은 아세톤 중 파클리탁셀과 22 페이지에 개시된 전달 매개체를 선택하여 함유하는 용액을 이용하여 피펫법으로 실시한다. 이어서 코팅되지 않은 코발트/크롬 금속 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에 크림프시킨다.
실시예 15
주름잡힌 코팅되지 않은 금속 스텐트가 구비된 풍선 카테터를 점적-드래그법을 이용하여 DMSO 중 파클리탁셀 및 파파인 용액으로 코팅시킨다. 풍선 표면과 스텐트 내부표면 사이의 인터스페이스 뿐만 아니라 스텐트의 단일 스트럿들의 인터스페이스가 활성물질에 의해 충전된 것으로 육안관찰될 때까지, 이 코팅 공정을 3 내지 4회 반복한다.
소망될 경우, 예컨대 폴리락티드 보호층을 활성물질 파클리탁셀 층 위에 부가적으로 적용시킬 수 있다.
실시예 16
시판되는 풍선 카테터를 풍선 표면 1 mm2 당 2-3 ㎍의 파클리탁셀과 0.1 ㎍, 0.2 ㎍ 말티톨이 코팅되도록, 아세트산 함량이 5%인 에틸 아세테이트 중 파클리탁셀 및 말티톨 분산액으로 코팅시킨다. 이 코팅된 풍선 표면 위에 폴리히드록시부티레이트의 생물재흡수성 스텐트를 크림프시킨다.
실시예 17
폴드 1 mm2 당 1-2 ㎍의 양으로 파클리탁셀을 갖도록, 모세관 법에 의해 그의 폴드가 코팅된 풍선 카테터 상에, 활성물질인 파클리탁셀을 바람직하게는 세포성장 억제 투여량만큼 함유하는 폴리에테르 술폰의 폴리머 담체 시스템으로 코팅된 티타늄제 스텐트를 크림프시킨다. 이 티타늄 스텐트는 앞서 피펫법에 의해 메틸렌 클로라이드 중 폴리에테르 술펀과 파클리탁셀 용액에 의해 이미 코팅된 것이었다. 티타늄 스텐트 상에는 스텐트 표면 1 mm2 당 약 0.5 ㎍의 파클리탁셀이 존재한다.
실시예 18
라파마이신/전달 매개체로 코팅된 풍선 카테터가 제공된다. 스텐트 표면 1 mm2 당 약 1.0 ㎍의 양으로 파클리탁셀을 함유하는 폴리락티드로 코팅된 이 풍선 카테터 위에 생물재흡수성 폴리락티드 스텐트를 크림프 처리한다.
실시예 19
팽창되지 않은 폴드 풍선을 전술한 피펫팅법을 이용하여 담체로서 부형제와 활성물질로 완전히 코팅시킨다.
이 목적을 위해 4.5 ml 아세톤에 150 mg의 시롤리무스를 용해시키고 450 ㎕ 에탄올 중 100 ㎕의 이소프로필 미리스테이트 용액과 혼합한다. 용액을 적용시킨 후 폴드 풍선을 밤새 건조시킨다.
실시예 20
실시에 19에 따라 코팅시킨 폴드 풍선을 PBS 충전된 규소 튜브에 도입한 다음 명목상 압력까지 60초간 팽창시킨다.
이어서, 풍선 카테터 상에 잔류하는 시롤리무스 함량, PBS 완충액 중에 용해된 부분, 및 튜브의 내부 표면에 부착된 활성물질의 함량을, 아세토니트릴로 추출한 후 HPLC에 의해 측정하였다:
Figure pct00005
실시예 21
실 드래그법을 이용한 카테터 코팅
코팅 용액 제조를 위해 100 mg의 시롤리무스를 3.5 ml 아세톤에 용해시키고 500 μl 에탄올 중 2 mg의 아세술팜 K의 용액과 혼합시킨다.
카테터의 로테이션 개시 무렵 풍선 상에 약간의 음압 (negative pressure)이 형성되어 풍선이 그 자신의 세로축 방향으로 회전 운동을 하는 동안 폴드는 구부러지지 않는다. 이어서 풍선을 보습제로 미리 적신다. 그 직후 코팅 공정을 실시한다. 분배용 니들과 드래깅 와이어 상의 융접을 통해 고체 코팅이 형성될 정도로 용매가 증발될 때까지 한 방울의 용액을 풍선 상에 드래깅시킨다.
조절된 오버코팅의 종결 후 몇초 동안 카테터를 계속 회전시킨다. 이어서 장치로부터 카테터를 제거하고 실온에서 건조시킨다.
실시예 22
스텐트의 공유 혈액적합성 코팅
*에탄올/물 혼합물 (50/50 (v/v)) 혼합물 중 3-아미노프로필트리에톡시실란의 2% 용액 내로 의료용 스테인레스 스틸 LVM 316제로 만들어진 팽창되지 않은 깨끗한 스텐트를 5분간 침지시킨 다음 건조시킨다. 이어서 이 스텐트를 탈미네랄수로 밤새 세척한다.
pH 4.75에서 0.1M MES 완충액 (2-(N-모르폴리노)에탄 술폰산 30 ml 중 탈황산화 및 재아세틸화 헤파린 3 mg을 용해시킨 다음 30 mg의 N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드-메틸-p-톨루올 술포네이트를 첨가한다. 이 용액에서 스텐트를 4℃에서 밤새도록 교반한다. 이어서 이들을 물과 4M NaCl 용액으로 철저히 세척한다.
실시예 23
세척 또는 공유적으로 코팅된 스텐트를 풍선 카테터 상에 크림프시키고 실 드래그법에 의해 실시예 1A-V에 따른 활성물질을 함유하는 스프레이 용액으로 한꺼번에 코팅시킨다.
실시예 24
혈액적합적으로 제공된 스텐트를 롤 법에 의하여 활성물질을 함유하는 매트릭스로 코팅한다.
코팅 용액: 142.5 mg의 폴리락티드 및 48.4 mg의 탁솔로 된 폴리락티드 RG5032/탁솔 용액을 클로로포름에 22g이 되도록 채운다.
실시예 25
토탈 시스템 스텐트 + 풍선을 베이스 코팅으로서 활성물질 및 톱 코팅으로서 활성물질이 로딩된 매트릭스로 코팅시킨다.
베이스 코팅: 19.8 mg의 아마씨유와 6.6 mg의 탁솔을 클로로포름에 3 g이 되도록 채운다.
톱 코팅: 8.8 mg의 탁솔을 클로로포름에 2 g이 되도록 채운다.
주름진 스텐트가 구비된 풍선 카테터를 점적-드래그법에 의해 베이스 코트로 코팅시킨다. 시스템 표면 상에서 용매가 증발함에 따라 이 베이스 코트가 고점성 필름으로 되면 순수한 활성제를 함유하는 두번재 층을 이 위에 스프레이할 수 있다.
실시예 26
활성물질을 함유하는 세포막 친화성 매트릭스에 의한 풍선 카테터의 코팅
로테이션 모터의 드라이브 샤프트 상에 어댑터를 이용하여 풍선 카테터를 장착시키고 구부러짐이 없도록 수평 방향으로 유지 고정시킨다. 이 풍선에 약간의 음압을 가하여 몇가지 조절된 수의 풍선 트레이싱에 따라 풍선을 이 용액으로 코팅한다.
코팅 용액:
전달 매개체 카라기난, 포스파티딜콜린 및 글리세린 (1:2:2)을 에탄올/물 (1:1, v:v)에 용해시킨다. 이어서, 이 용액 10 ml에 200 μg의 Biolumus A9을 용해시킨다.
실 드래그법:
투약용 니들과 드래깅 와이어 상의 융접을 통해 고체 코팅이 형성될 정도로 용매가 증발될 때까지 한 방울의 코팅 용액을 풍선 상에 드래깅시킨다. 이어서, 장치로부터 카테터를 제거하고 연속적으로 로테이션시키면서 실온에서 밤새도록 건조시킨다.
실시예 27
에탄올 중 라파마이신 용액을 제조하고 이 용액을 스텐트 없이 카테터 풍선 상에 2회 분무하고 카테터 풍선을 용매 증발에 의해 인비트윈 건조시킨다.
스프레이 코팅을 2회 반복한 후 실시예 1의 용액 P를 스프레이 용액으로서 전달 매개체 포스페롤을 이용하여 제3 단계에 사용하고, 카테터 풍선을 최후 건조시키고, 금속으로 만들어진 코팅되지 않은 스텐트를 풍선 위에서 크림프처리한다. 스프레이 용액 중 라파마이신 대 포스페롤의 비율은 10:1이다.
실시예 28
바닐린 중 파클리탁셀의 묽은 점성 에탄올 용액을 2:1 비율로 제조한다. 이 용액은 모세관힘에 의해 폴드 풍선의 폴드 내로 그 자체가 드래깅될 정도로 점성이 낮다. 폴드의 한쪽 말단에 세팅된 모세관을 이용하여 캐비니 내부 공간이 모세관힘으로 인해 완전히 충전될 때까지 알코올계 파클리탁셀 용액을 유입시킨다. 폴드의 내용물을 방치 건조하고, 풍선을 회전시켜 다음 차례의 폴드를 충전시킨다. 각각의 풀드는 오직 한번만 충전시킨다.
실시예 29
명목상 압력까지 팽창된 폴드 풍선을 말톨 (0.5 중량%)과 함께, 1% 파클리탁셀/클로로포름 침지 용액에 5 - 10초간 침지시키고, 대부분의 클로로포름이 증발되는 정도로 길이축 방향으로 회전시켜 건조시킨다. 건조 완료 전, 풍선을 기류 중에서 다시 수축시킨다. 임의로 추가의 전달 매개체를 파클리탁셀 용액에 첨가할 수도 있다.
실시예 30
충전시키고자 하는 폴드가 항상 윗면에 놓이도록, 회전가능한 축 위에 수직 위치가 되도록 폴드 풍선을 묶는다. 이러한 방식으로 차례로 시린지 바늘의 연장부로서 테플런 커눌러를 이용하여 폴드의 시작부터 끝까지, 하나씩 차례로 각각의 폴드를 디에틸렌 글리콜 라우릴 에테르와 함께 THF 중 라파마이신의 꿀 또는 시럽 비슷한 점도 (점도 범위 102 내지 105 mPas)를 나타내는 용액으로 충전시킨다.
이 목적을 위해, 폴드에 의해 형성된 캐비티 중심에서 테플론 커눌러를 작동시키고, 수평방향으로 묶여 있는 카테터가 그의 세로 방향으로 움직이는 동안, 규정량의 고점도 용액을 폴드 캐비티 내로 방출시킨다 (분출법). 충전되는 물질의 양은 폴드가 충전 후 풍선 몸체로부터 일어나지 않는 양으로 국한되며 각각의 풍선의 크기와 제조업체에 따라 달라진다.
실시예 31
시판하는 풍선 카테터를 1 mm2의 풍선 표면 당 3 ㎍의 파클리탁셀로 코팅시킨다. 코팅은 아세톤 중 파클리탁셀과 페룰산 (실시예 1의 용액 F)의 용액을 이용함으로써 피펫법으로 실시한다. 이어서 코팅되지 않은 코발트/크롬 금속 스텐트를 코팅된 풍선 카테터 상에 크림프시킨다.
실시예 32
파클리탁셀을 약 10 부피%의 물을 함유하는 DMSO에 용해시킨다. 옥살산칼륨, 염화나트륨, 글루탐산 및 옥살산과 전달 매개체 옥틸 페놀 에톡실레이트를 이 용액에 첨가하고 카테터 풍선을 실 드래그법을 이용하여 이 용액으로 수차례 코팅시킨 다음 매 코팅 시퀀스 후마다 건조시킨다. 이어서, 코팅된 카테터 풍선에 생물분해가능한 락탐층을 제공한다.
실시예 33
팽창되지 않은 폴드 풍선을 활성물질과 전달 매개체를 이용하여 설명된 피페팅법으로 완전히 코팅시킨다.
이 목적을 위해, 160 mg 파클리탁셀을 5 ml 메탄올에 용해시키고 400 μl 에탄올 중 200 μg의 1,2,3-부탄트리올 용액과 혼합한다. 용액을 도포한 후, 폴드 풍선을 70℃의 건조한 캐비넷에서 밤새 건조시킨다.
실시예 34
풍선 카테터를 회전 모토의 추진 샤프트 상에 어댑터를 이용하여 장착하고 구부러짐 없이 수직 위치로 놓이도록 묶어둔다. 풍선에 약간의 음압을 가하여 4개의 풍선 트레이싱에 따라 풍선을 이 용액으로 코팅한다. 투약 니들과 코팅 용액의 점적 상에 웰딩된 드래그 와이어를 이용하여, 고체 코팅이 형성될 정도로 용매가 증발될 때까지 회전 풍선 상에서 코팅 용액을 드래그시킨다. 이어서 카테터를 기계로부터 탈착시키고 실온에서 밤새 회전 건조시킨다.
사용된 코팅 용액:
전달 매개체 스테아릴 알코올과 1,2,4-부탄트리올(1:1, w/w)을 에탄올/물 (3:1; v:v)에 용해시킨다. 이어서, 400 μg 파클리탁셀을 이 용액 10 ml에 용해시킨다.
실시예 35
시판되는 풍선 카테터에 팽창가능한 폴리아미드 풍선을 제공한다.
파클리탁셀을 벤제토늄 플로라이드와 함께 아세톤에 용해시키되, 그 농도는 아세톤 1 ml 당 50 mg 파클리탁셀과 100 μg의 벤제토늄 플루오라이드가 되도록 한다. 이 코팅 용액을 본 발명의 볼포인트법에 따라 카테터 풍선에 도포한다. 이러한 방식으로 형성된 코팅을 실온에서 밤새 건조하고 에틸렌 옥사이드로 멸균시킨다.
실시예 36
파클리탁셀을 황산마그네슘 및 아세트산나트륨과 혼합하고 메탄올과 라놀린을 페이스트상이 되도록 첨가한 다음 이를 시린지에 충전하고 폴드 풍선의 폴드에 분출시킨다. 분출 노즐의 아울렛을 코팅시키고 폴드와 페이스트 층을 폴드의 길이 방향에 폴드시킨다. 이에 의해 풍선 표면적 1 mm2 당 3 μg의 양으로 파클리탁셀이 코팅된다.
실시예 37
시판하는 풍선 카테터에 풍선 카테터 표면적 1 mm2 당 2.5 μg의 양의 피크롤리무스를 코팅시킨다. 이 코팅은 아세톤 중 테트라데실트리메틸암모늄 클로라이드와 피크롤리무스의 용액을 이용하여 본 발명의 피페팅법에 의해 실시한다.
실시예 38
명목 압력가지 팽창된 폴드 풍선을 라우로카프람 (0.2%)와 함께 2% 파클리탁셀/메탄올 침지 용액 내로 10-15초간 침지시킨 후 메탄올 대부분이 증발되는 정도로 길이방향 축 주변으로 회전시켜 건조시킨다. 건조 완료 전에 풍선을 기류 중에서 수축시킨다.
실시예 39
팽창되지 않은 폴드 풍선을 활성물질과 전달 매개체를 이용하여 전술한 피페팅법으로 완전히 코팅시킨다.
이 목적을 위하여, 160 mg 파클리탁셀과 10 mg 페닐붕산을 1 ml 메탄올에 ㅇ요용해시킨다. 용액을 도포한 후 폴드 풍선을 실온에서 밤새 건조시킨다. 이어서, 코팅된 ㅋ카테터 풍선에 생물학적으로 분해가능한 락탐층을 제공한다.
실시예 40
폴드가 3개 있는 폴드 풍선을 수평 위치로 회전가능한 축 상에 묶어서 충전하고자 하는 폴드가 항상 윗면을 향하도록 한다. 이러한 방식으로 차례로 시린지 바늘의 연장부로서 테플런 커눌러를 이용하여 폴드의 시작부터 끝까지, 하나씩 차례로 각각의 폴드를 1 부피%의 QUAB 151과 함께 아세톤 중 2.5% 에베롤리무스의 꿀 내지는 시럽 비슷한 점도 (점도 범위 102 내지 105 mPas)를 나타내는 용액으로 충전시킨다.
이 목적을 위해, 폴드에 의해 형성된 캐비티 중심에서 테플론 커눌러를 작동시키고, 수평방향으로 묶여 있는 카테터가 그의 세로 방향으로 움직이는 동안, 규정량의 고점도 용액을 폴드 캐비티 내로 방출시킨다 (분출법). 충전되는 물질의 양은 폴드가 충전 후 풍선 몸체로부터 일어나지 않는 양으로 국한되며 각각의 풍선의 크기와 제조업체에 따라 달라진다. 코팅되지 않은 코발트-크롬 금속 스텐트를 이어서 코팅된 카테터 풍선 상에서 크림프 처리한다.
실시예 41
토탈 시스템 스텐트 + 풍선을 베이스 코팅으로서 활성물질이 로딩된 매트릭스로, 그리고 톱 코팅으로서 활성물질로 코팅시킨다.
베이스 코팅: 19.8 mg 아마씨유, 0.3 mg 알킬 -( 폴리옥시에틸 ) 포스페이트 및 6.6 mg 탁솔을 3g 이하의 클로로포름과 함께 충전시킨다.
톱 코팅: 8.8 mg 탁솔과 0.5 mg 알킬 -( 폴리옥시에틸 )- 포스페이트를 2 g 이하의 클로로포름과 함께 충전시킨다.
크림프 처리된 스텐트가 있는 풍선 카테터를 점적 -드래그법을 이용하여 베이스 코팅으로 코팅시킨다. 이 베이스 코팅이 시스넴 표면 상에서 용매 증발에 의해 점성이 높은 필름으로 되지마자, 활성물질로 된 제2층을 본 발명의 방법에 의해 분무시킬 수 있다.
실시예 42
시판하는 풍선 카테터에 풍선 표면적 1 mm2 당 파클리탁셀을 2.5 μg의 양으로 코팅시킨다. 코팅은 스쿠알렌 중 0.5 mg/ml 파클리탁셀 용액을 이용하여 본 발명의 피페팅법으로 수행한다.
실시예 43
메탄올 중 파클리탁셀 용액을 제조하고 이 용액을 스텐트 없이 카테터 풍선 상에 3회 스프레이한 다음 카테터 풍선을 용매 증발에 의해 인비트윈 건조시킨다.
스프레이 코팅을 3회 반복한 후, 스프레이 용액으로서 파클리탁셀과 전달 매개체 디에틸 술폭사이드와의 용액을 사용하고, 카테터 풍선을 마지막으로 건조시킨 다음 코팅되지 않은 금속 스텐트를 풍선 상에서 크림프 처리한다. 이 스프레이 용액에서 파클리탁셀과 디에틸 술폭사이드의 비율은 1:1이다.
이제까지 수행된 실험은 이미 공개된 물질 우레아 및 시트릭 에스테르와 같이, 선택된 전달 매개체가, 사용된 활성 물질들에 대해 유사하게 우수한 효과를 나타냈음을 보여준다.
실시예 44
42.7 mg (0.05 mmol) 파클리탁셀을 5 ml 클로로포름에 용해시키고 9.5 mg (0.03 mmol) 테트라프로필 타르트레이트에를 첨가한다.
3 ml 코팅 용액을 3 단계로 나누어 카테터 풍선에 분무하고, 각각의 분무 단계 후에 적어도 10분씩 카테터 풍선을 건조시킨다.
테트라프로필 타르트레이트와 파클리탁셀로 코팅된 이러한 카테터 풍선은 혈관 내벽에 팽창시 파클리탁셀을 거의 완벽하게 전달하는데 적합한 것으로 나타났으며, 이에 따라, 우수한 재협착방지 효과를 얻을 수 있다.

Claims (45)

  1. 적어도 1종의 용매, 적어도 1종의 약학적 활성물질 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유하는 조성물의, 혈관 팽창용 카테터 풍선 코팅을 코팅시키기 위한 용도: 단, 여기서, 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 고체와 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 면역 반응을 일으키지 않고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 조영제가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 전달 매개체는 폴리머가 아니며 전달 매개체들의 혼합물은 폴리머를 함유하지 않는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전달 매개체는 적어도 2개의 탄소 원자 또는 적어도 2개의 산소 원자 또는 적어도 1개의 질소 원자를 갖는 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 증기압이 25 Pa 미만인 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친지성이며 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥ 0.5인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친지성이며 전달 매개체는 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≤ 0.5가 되도록 친수성적으로 에스테르화된 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친수성이며 전달 매개체는 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥ 0.5가 되도록 소수성적으로 에스테르화된 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 외부에 친수성인 미셀을 형성하지 않는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 pH 중성인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 수용액 중에서 pH 값이 9 > pH > 7인 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 수용액 중에서 pH 값이 5 < pH < 7인 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 적어도 이온성 또는 이온화가능한 관능기를 갖는 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 수소 결합을 형성할 수 있는 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 세포벽의 수분을 증가시킬 수 있는 것인 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 세포벽 중에서 수소 결합을 절단할 수 있는 것인 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 지질 이중층의 지질 및/또는 지질 이중층의 탄화수소와 상호반응할 수 있는 것인 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 분자량이 150 g/mol 내지 300 g/mol인 것인 용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 플라즈마막을 통해 통과할 수 있는 것인 용도.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 25℃에서 2개월 후 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 50 중량% 이하의 양으로 휘발되는 것인 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는: 아미드, 페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르, 방향족 알코올, 방향족 산, 설폭사이드, 유기 붕소 화합물, 탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올, 지방산과 알코올의 모노글리세라이드, 지방산 에테르, 테르펜 탄화수소, 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올, 헤테로시클릭 화합물, 알칼로이드, 나노입자, 효소 및 4급 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  21. 제20항에 있어서, 아미드, 페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르, 방향족 알코올, 방향족 산, 설폭사이드, 유기 붕소 화합물, 탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올, 지방산과 알코올의 모노글리세라이드, 지방산 에테르, 테르펜 탄화수소, 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올, 헤테로시클릭 화합물, 알칼로이드, 나노입자, 효소 및 4급 암모늄염은: 우레아, DMF, DMA, 시클로포스파미드, 알칸올아미드, 아니솔, 아네톨, 바닐린, 코니페린, 타이몰, 카르바콜, 살리실산, 살리실계 알코올, 페닐에탄올, 카페인산, 페룰산, 신나밀 알코올, 아드레날린, 도파민, 암페타민, 붕산 에스테르, 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 프로판트리올, 락티톨, 만니톨, 둘시톨, 이소말트, 수크로스, 자일리톨, 알리탐, 말티톨, 2-에틸-1,3-헥산디올, 글리세린 모노올리에이트, 글리세린 모노리놀리에이트, 글리세린 모노라우레이트, 말톨, 메글루민, 아실 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우릴 카르복시메틸 에테르, 모노시클릭 테르펜, 타이몰, 알파-테르피네놀, 베타-테르피네올, 감마-테르피네올, 1,8-테르핀, 18-시네올, 바이시클릭 테르펜, 카란, 피난, 보르난, 알파-피넨, 3-카렌, 보르네올, 캄포, 모노시클릭 세스키테르펜, 비사볼렌, 파르네솔, 어시클릭 테르펜, 미르센, 오시멘, 펠란드렌, 리날룰, 트리시클릭 세스키테르펜, 산탈렌, 트리테르펜, 스쿠알레노이드, 스쿠알렌, 푸사이드, 테트라시클릭 트리테르펜산, 라노스테롤, 테트라테르펜, 카로티노이드, 카로틴, 리코펜, 루테인, 제아잔틴, 크로세틴, 리포크롬, 폴리프렌, 남성 및 여성 스테로이드 호르몬, 안드로겐, 에스트로겐, 게스타겐, 테스토스테론, 안드로스테론, 에스트리올, 에스트라디올, 에스트론, 포스페스트롤, 티볼론, 프로루톤, 프로게스테론, 코르티코이드, 코르티솔, 코르티손, 알도스테론, 트리암시놀론, 알칸올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테롤, 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)-알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)-알칸올 알카노에이트, N- 메틸피롤리돈, 빌리루빈, 바이오틴, 술파메톡사졸, 1-치환된 아자시클로알칸-2-온, 라우로카프람, (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 및 유도체, 시클로덱스트린, 아자시클로 알켄, 클로로히드린, 글리시딜 트리메틸암모늄 할로게나이드, 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄 할로게나이드, 도데실트리메틸암모늄 할로게나이드, 헥사데실트리메틸암모늄 할로게나이트, 테트라데실트리메틸암모늄 할로게나이드, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 푸마르산 및 알킬-(폴리옥시에틸)-포스페이트, 카라기난으로부터 선택되는 것인 용도.
  22. 다음 단계, 즉:
    a) 적어도 1종의 용매, 적어도 1종의 약학적 활성물질 및 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하는 단계 (여기서 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 고체와 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 면역 반응을 일으키지 않으며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 혈관 팽창용 카테터 풍선을 코팅하는데 사용되며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 조영제가 아니다);
    b) 풍선 카테터에 카테터 풍선을 제공하는 단계;
    c) 카테터 풍선을 분출법, 피페팅법, 모세관법, 폴드 스프레이법, 드래그법, 실 드래그법 또는 롤링법에 의해 코팅하는 단계;
    d) 풍선 표면 상의 코팅을 건조시키거나 또는 용매를 제거하는 단계
    를 포함하여 이루어지는, 풍선 카테터의 코팅 방법.
  23. 제22항에 따른 방법으로 수득가능한 풍선 카테터.
  24. 적어도 1종의 약학적 활성물질과 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물의 건조된 오일상 또는 고체상 코팅을 갖는 카테터 풍선을 함유하는 풍선 카테터로서, 단, 여기서 상기 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 비점이 적어도 150℃이고, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 오일리하거나 고체와 같은 컨시스턴시(consistency)를 가지며, 면역 반응을 일으키지 않으며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 혈관 팽창용 카테터 풍선을 코팅하는데 사용되며, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 조영제가 아닌 것인 풍선 카테터.
  25. 제24항에 있어서, 전달 매개체는 폴리머가 아니며 전달 매개체들의 혼합물은 폴리머를 함유하지 않는 것인 풍선 카테터.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 전달 매개체는 적어도 6개의 탄소 원자 또는 적어도 2개의 산소 원자 또는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 것인 풍선 카테터.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 20℃에서 증기압이 25 kPa 미만인 것인 풍선 카테터.
  28. 제24항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친지성이며 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥ 0.5인 것인 풍선 카테터.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친지성이며 전달 매개체는 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≤ 0.5가 되도록 친수성적으로 에스테르화된 것인 풍선 카테터.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 친수성이며 전달 매개체는 부탄올과 물 사이의 분배계수가 ≥ 0.5가 되도록 소수성적으로 에스테르화된 것인 풍선 카테터.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 외부에 친수성인 미셀을 형성하지 않는 것인 풍선 카테터.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 pH 중성인 것인 풍선 카테터.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 수용액 중에서 pH 값이 9 > pH > 7인 것인 풍선 카테터.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 수용액 중에서 pH 값이 5 < pH < 7인 것인 풍선 카테터.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 적어도 이온성 또는 이온화가능한 관능기를 갖는 것인 풍선 카테터.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 수소 결합을 형성할 수 있는 것인 풍선 카테터.
  37. 제24항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 세포벽의 수분을 증가시킬 수 있는 것인 풍선 카테터.
  38. 제24항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 세포벽 중에서 수소 결합을 절단할 수 있는 것인 풍선 카테터.
  39. 제24항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 지질 이중층의 지질 및/또는 지질 이중층의 탄화수소와 상호반응할 수 있는 것인 풍선 카테터.
  40. 제24항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 분자량이 150 g/mol 내지 300 g/mol인 것인 풍선 카테터.
  41. 제24항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 25℃에서 2개월 후 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 50 중량% 이하의 양으로 휘발되는 것인 풍선 카테터.
  42. 제24항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는 플라즈마 막을 통해 통과할 수 있는 것인 풍선 카테터.
  43. 제24항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 25℃(실온)에서 2개월 후 전달 매개체 또는 전달 매개체들의 혼합물은 50 중량% 이하의 양으로 휘발되는 것인 풍선 카테터.
  44. 제24항 내지 제43 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 매개체는: 아미드, 페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르, 방향족 알코올, 방향족 산, 설폭사이드, 유기 붕소 화합물, 탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올, 지방산과 알코올의 모노글리세라이드, 지방산 에테르, 테르펜 탄화수소, 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올, 헤테로시클릭 화합물, 알칼로이드, 나노입자, 효소 및 4급 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 풍선 카테터.
  45. 제44항에 있어서, 아미드, 페놀, 페놀계 에스테르, 페놀계 에테르, 방향족 알코올, 방향족 산, 설폭사이드, 유기 붕소 화합물, 탄소 원자가 2 내지 6개인 다가 알코올, 지방산과 알코올의 모노글리세라이드, 지방산 에테르, 테르펜 탄화수소, 탄소 원자가 적어도 8개인 알코올, 헤테로시클릭 화합물, 알칼로이드, 나노입자, 효소 및 4급 암모늄염은: 우레아, DMF, DMA, 시클로포스파미드, 알칸올아미드, 아니솔, 아네톨, 바닐린, 코니페린, 타이몰, 카르바콜, 살리실산, 살리실계 알코올, 페닐에탄올, 카페인산, 페룰산, 신나밀 알코올, 아드레날린, 도파민, 암페타민, 붕산 에스테르, 1,2-에탄디올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 프로판트리올, 락티톨, 만니톨, 둘시톨, 이소말트, 수크로스, 자일리톨, 알리탐, 말티톨, 2-에틸-1,3-헥산디올, 글리세린 모노올리에이트, 글리세린 모노리놀리에이트, 글리세린 모노라우레이트, 말톨, 메글루민, 아실 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우릴 카르복시메틸 에테르, 모노시클릭 테르펜, 타이몰, 알파-테르피네놀, 베타-테르피네올, 감마-테르피네올, 1,8-테르핀, 18-시네올, 바이시클릭 테르펜, 카란, 피난, 보르난, 알파-피넨, 3-카렌, 보르네올, 캄포, 모노시클릭 세스키테르펜, 비사볼렌, 파르네솔, 어시클릭 테르펜, 미르센, 오시멘, 펠란드렌, 리날룰, 트리시클릭 세스키테르펜, 산탈렌, 트리테르펜, 스쿠알레노이드, 스쿠알렌, 푸사이드, 테트라시클릭 트리테르펜산, 라노스테롤, 테트라테르펜, 카로티노이드, 카로틴, 리코펜, 루테인, 제아잔틴, 크로세틴, 리포크롬, 폴리프렌, 남성 및 여성 스테로이드 호르몬, 안드로겐, 에스트로겐, 게스타겐, 테스토스테론, 안드로스테론, 에스트리올, 에스트라디올, 에스트론, 포스페스트롤, 티볼론, 프로루톤, 프로게스테론, 코르티코이드, 코르티솔, 코르티손, 알도스테론, 트리암시놀론, 알칸올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 스테롤, 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)-알카노에이트, 알킬-2-(N,N-이치환 아미노)-알칸올 알카노에이트, N- 메틸피롤리돈, 빌리루빈, 바이오틴, 술파메톡사졸, 1-치환된 아자시클로알칸-2-온, 라우로카프람, (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 및 유도체, 시클로덱스트린, 아자시클로 알켄, 클로로히드린, 글리시딜 트리메틸암모늄 할로게나이드, 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄 할로게나이드, 도데실트리메틸암모늄 할로게나이드, 헥사데실트리메틸암모늄 할로게나이트, 테트라데실트리메틸암모늄 할로게나이드, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 푸마르산 및 알킬-(폴리옥시에틸)-포스페이트, 카라기난으로부터 선택되는 것인 풍선 카테터.
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