CN106178233A - 药物球囊扩张导管的制备方法及折翼卷绕球囊 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物球囊扩张导管的制备方法及折翼卷绕球囊。该制备方法包括如下步骤：将球囊折叠成n个折翼，卷绕每个折翼至所述折翼形成弧形且相邻两个折翼所在的弧线的中点的切线形成30°～75°的锐角，得到所述折翼卷绕球囊，其中，n为大于或者等于2的整数；在折翼卷绕球囊的外表面上涂覆药物溶液，干燥，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；使用柔性材料包裹粘附有药物的折翼卷绕球囊，再对每个折翼进行卷绕，去除柔性材料，灭菌，得到药物球囊扩充导管。上述药物球囊扩张导管的制备方法制备得到的药物球囊扩张导管具有较高的药物输送效率。

Description

药物球囊扩张导管的制备方法及折翼卷绕球囊
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种药物球囊扩张导管的制备方法及折翼卷绕球囊。
背景技术
目前全世界每年有大约150万患者接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention,PCI)。介入治疗作为现代临床治疗学中的第3大诊疗体系，正以其微创性、定位准确、可重复性强、并发症发生率低及疗效高的鲜明特点，得到医疗学术界和广大患者的认同。
心血管介入治疗领域经历了从经皮冠状动脉腔内血管成形术(PercutaneousTransluminal Coronary Angioplasty简称：PTCA)采用裸球囊扩张到裸金属支架(Bare Metal Stents，简称：BMS)再到药物支架(Drug Eluting Stents，简称：DES)三个里程碑式的发展。PTCA可以消除冠脉狭窄，但血管管壁的弹性回缩、内膜过度增生及管壁内膜撕裂等可促发血管再狭窄，靶血管术后3～6个月再狭窄率高达30～50％。BMS可以消除即刻血管狭窄，同时大大降低急性再闭塞的发生率，但靶血管再狭窄的发生率仍高达20～30％。DES的植入可以使靶血管再狭窄的发生率降低至10％左右，但可能增加晚期血栓的发生率。另外，支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变、外周血管病变等领域也限制了DES的应用。
药物洗脱球囊(Drug Eluting Balloon，简称：DEB，亦称：药物球囊)的出现为解决上述问题带来了新的希望。DEB是在球囊扩张术或球囊成形术等介入技术基础上发展起来的新型治疗性球囊药物释放技术，它是将抗血管内膜增生的药物涂置于球囊表面，当球囊到达血管病变处，通过扩张球囊将血管病变狭窄部位撑开，当药物涂层与血管壁内膜接触时，通过快速释放并转移药物到病变血管壁。药物在血管扩张部位起到抗血管内膜增生的作用，从而预防血管介入术后再狭窄。
相对于DES，DEB具有如下优点：(1)DES与血管表面的接触面积大约仅为15％，DEB能将药物均匀的涂布于血管表面，从而增强了药物的效果；(2)DEB不需类似于DES的高聚物材料，从而避免了慢性的炎症刺激触发血栓形成；(3)减少了双联抗血小板药物的应用时间，从而降低费用，还可以减少口服抗血小板药物带来的并发症；(4)对于DES不能很好处理的病变，如支架内再狭窄、小血管、解剖弯曲的血管、高度钙化的血管、分叉病变，DEB操作更为灵活，更适合处理此类病变。
影响药物球囊有效性的因素主要有三个：
(1)药物的选择：目前上市DEB产品均采用紫杉醇为洗脱药物，紫杉醇是一种抗肿瘤药物，能够促进细胞微管聚合和稳定已聚合的微管，从而抑制细胞的多种功能，如增殖、迁移和信号传导；紫杉醇具有高度的脂溶性，能够快速紧密的与组织结合，从而具有较高的保留率，同时，紫杉醇改变了细胞骨架的结构，因此具有更长的药理作用，能明显的抑制血管平滑肌细胞增殖；
(2)载体的选择：不同载体的选择决定了DEB药物涂层本身的性质，也决定了药物涂层与球囊之间粘结力的大小，如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力太小，则药物在球囊折叠过程中易脱落，或在植入病变处的输送过程中损失，或在与靶病变组织接触之前的膨胀过程中破裂脱落并被冲走；如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力太大，则在球囊与靶病变组织接触过程中，药物不容易转载到组织上；
(3)制备工艺的选择：不同的制备工艺会影响DEB的有效性和安全性，原因如下：
制备工艺会影响紫杉醇药物在DEB制备和输送过程中的损失程度：当DEB制备和输送过程药物损失过多时，药物涂层内所含有的药量会越少，则可能导致DEB的转载率降低，影响产品有效性；
制备工艺会影响紫杉醇药物的结晶状态，当DEB涂层中的紫杉醇呈结晶状态，其颗粒释放性能、药物转载能力、药物在组织表面的保留能力和生物有效性均优于非结晶状态的紫杉醇；
制备工艺会影响药物涂层的形貌和完整程度，DEB涂层表面形貌越好，涂层越完整，产品性能越稳定，药物才能更加均匀地覆盖在血管组织内壁，更充分地起到抑制内膜增生，减少血管再狭窄的发生概率。
目前，有一种药物球囊导管，它的球囊外表面为具有凹凸的非平面结构。该药物球囊导管采用紫外激光磨削加工球囊外表面，使球囊外表面形成具有凹凸的非平面结构，该非平面结构使药物在球囊表面的贮存得到很好的改善，一是吸附药物的量极大增加，二是球囊吸附的药物在血管中通过达到病变部位的过程中，能够尽可能保持吸附在球囊外壁的药物不会被血管中的血液冲洗损失，能够有效通过球囊输送到病变部位，起到有效的治疗作用。但是仍存在以下缺点：①这种凹凸的非平面结构直接导致药物涂层中的药物分布不均匀，凹陷部分药物堆积较多，凸出部分药物较少；②凹凸的非平面结构保护了凹陷部位的药物不被血液冲刷，但是增加了凸出部位被血液冲刷的概率，更加导致了球囊表面的药物涂层的不均匀程度；③凹陷部位的药物堆积容易在球囊扩张的时候发生脱落，形成较大的颗粒，导致堵塞和血栓，存在安全隐患。
还有一种药物洗脱球囊导管，包括球囊导管本体和药物涂层，球囊导管本体包括球囊，所述球囊的外表面上设有多个凹槽，在球囊的外表面的凹槽部分及平坦部分上涂覆所述药物涂层，所述凹槽在球囊充盈后转变为反向突起。该药物洗脱球囊导管不仅可携带更多的药物，减少药物在输送过程中的损失，还能够通过反向凸起的作用将凹槽内留置的药物直接倾倒抛向血液中，加速药物的释放，并且提高了在靶位置的药物浓度，从而能够集中迅速作用于靶位置，更好防止靶位置的血管组织产生增生和再狭窄。但是仍存在以下缺点：①凹槽结构直接导致药物涂层中的药物含量不均匀，凹槽部分药物会形成堆积，药物总载药量一定的情况下，其他部位的载药量会偏低，影响药物向组织的转载；②从球囊开始扩张到球囊表面充分接触血管壁的过程中，反向凸起的作用将凹槽内留置的药物直接倾倒抛向血液中，这些药物会在瞬间被冠脉高速流动的血液冲刷走，因此只是保证了DEB在输送过程的药物损失减少，却增加了在球囊扩张瞬间药物损失的概率，也不能充分保证药物向病变部位血管组织的转载；③凹槽内的药物堆积也较容易形成较大的颗粒，导致堵塞和血栓，存在一定的安全隐患。
另外还有一种基于氢健作用的药物球囊，它包括球囊表面和含有活性药物的药物层，其中所述球囊表面通过处理或修饰，使其带上亲水性基团，以及所述球囊表面与所述药物层之间存在氢键作用。通过氢键作用，增加药物层与球囊表面之间的粘结力，保证涂层的延展性，并利于药物在球囊表面的负载。但是从药物球囊的作用机制来看，药物球囊涂层中的药物释放模式属于暴释，氢键作用虽然有利于药物在球囊表面的负载，氢键作用力却在一定程度上阻碍了紫杉醇药物的快速释放。
再有一种新型携带药物微囊的球囊导管，该球囊导管由近端管、远端管、球囊、药物微囊和灵活尖端组成，其中球囊是一个记忆性折叠球囊，并且折叠球囊的皱褶内表面包裹着药物微囊，是运用了特殊的浸润技术将药物微囊包裹于折叠式球囊的皱褶内表面，药物微囊包裹的药物为可防治血管再狭窄的中药提取物，经浓缩后加入相应辅料，制成粉粒状药物微囊，其提高了携带药物的靶向性，能够准确定位、定时缓慢释放药物，实现长效治疗的目的。其存在的缺点是：①球囊表面载药不完整：载药位置局限于球囊褶皱内表面包裹着的药物微囊，而球囊折翼后，褶皱内表面只是球囊表面整体的一部分，药物覆盖不均匀；②药物微囊对药物的释放作用是定时缓慢释放，满足不了药物球囊的药物快速释放模式。药物球囊性能的关键评价指标是药物转载率，即：药物能够转移到组织上的量，目前已上市产品普遍存在两个问题：①药物向血管组织的转载率偏低；②药物向血管组织的转载率不稳定，波动范围较大。有一种欧洲上市产品由造影剂碘普罗胺作为载体与紫杉醇构成药物涂层涂覆在球囊导管上，该产品临床文献资料显示：该产品在冠脉血管再狭窄的临床和治疗中取得了一定的效果，提高了药物的转载率，但是转载率范围较大，存在不稳定的情况。
显然，现有的药物球囊仍然存在药物输送效率较低的问题。
发明内容
鉴于此，有必要提供一种药物球囊扩张导管的制备方法，该制备方法制备出的药物球囊扩张导管具有较高的药物输送效率。
此外，还提供一种折翼卷绕球囊，该折翼卷绕球囊能够提高药物球囊扩张导管的药物输送效率。
一种药物球囊扩张导管的制备方法，包括如下步骤：
将球囊折叠成n个折翼，卷绕每个所述折翼至所述折翼形成弧形且相邻两个所述折翼所在的弧线的中点的切线形成30°～75°的锐角，得到折翼卷绕球囊，所述n为大于或者等于2的整数；
在所述折翼卷绕球囊的外表面上涂覆药物溶液，干燥，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；
使用柔性材料包裹所述粘附有药物的折翼卷绕球囊，再对每个所述折翼进行卷绕，去除所述柔性材料，灭菌，得到所述药物球囊扩充导管。
在其中一个实施例中，所述n为3、4、5或6。
在其中一个实施例中，在将所述球囊进行折叠的步骤之前，还包括对所述球囊进行醇化处理或等离子处理。
在其中一个实施例中，所述药物溶液包括活性药物、水溶性添加剂及溶剂，所述活性药物的浓度为0.1～30mg/mL，所述水溶性添加剂的浓度为0.1～15mg/mL；其中，所述活性药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物，所述水溶性添加剂为含有极性基团的有机物。
在其中一个实施例中，所述药物球囊扩充导管的球囊的外表面上的活性药物的密度为0.1～10μg/mm2。
在其中一个实施例中，所述水溶性添加剂选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯及聚丙烯酸酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，在去除所述柔性材料的步骤之后，所述灭菌的步骤之前，还包括在所述折翼卷绕球囊的外表面再次涂覆所述药物溶液并干燥的步骤。
在其中一个实施例中，所述折翼卷绕球囊的制备包括：于0～60℃，向所述球囊内施加1～50psi的压力使所述球囊充盈，接着对所述球囊的外表面施力进行折叠，以形成所述折翼；再于0～60℃，对所述球囊施加0～-50psi的压力，再将每个所述折翼卷绕2s～30min。
一种折翼卷绕球囊，所述折翼卷绕球囊包括n个弧形折翼，所述n为大于或者等于2的整数，相邻两个所述折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角为30°～75°。
在其中一个实施例中，所述n为3、4、5或6。
在其中一个实施例中，所述折翼卷绕球囊的外表面上涂覆有药物溶液，所述药物溶液包括活性药物、水溶性添加剂及溶剂，所述活性药物的浓度为0.1～30mg/mL，所述水溶性添加剂的浓度为0.1～15mg/mL；其中，所述活性药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物，所述水溶性添加剂为含有极性基团的有机物。
在其中一个实施例中，所述折翼卷绕球囊的外表面上的活性药物的密度为0.1～10μg/mm2。
在其中一个实施例中，所述水溶性添加剂选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯及聚丙烯酸酯中的至少一种。
按上述药物球囊扩张导管的制备方法制备的药物球囊扩张导管，在球囊折翼后即制得折翼卷绕球囊，每相邻两个折翼之间具有一定的夹角，给药物溶液的涂覆留下空间，确保药物能够均匀、完整的涂覆到球囊表面，同时确保药物含量的稳定性；由于折翼是卷绕的，并成弧形结构，药物涂层干燥后，在进行二次卷绕时，球囊每个折翼只会顺着卷绕弯曲的方向发生较小的卷曲形变，已经干燥的药物涂层不会因为过大的卷绕形变而脱落，球囊的每个折翼也不会因为卷绕作用发生褶皱；通过使用柔性材料包裹粘附有药物的折翼卷绕球囊之后，再对每个折翼进行第二次卷绕，促使球囊的每个折翼能够紧密贴合，并且还能加强药物与球囊的外表面之间的粘结力，同时使药物结构适度紧密。这样有利于减少在输送过程中球囊上的药物被血液冲走的量，以降低药物的损失，提高药物输送到血管病变部位的输送效率。
附图说明
图1为一实施方式的药物球囊扩张导管的制备方法的流程图；
图2为图1中的球囊折叠后形成有多个折翼的截面示意图；
图3为图1中的折翼进行第一次卷绕后得到的折翼卷绕球囊的截面示意图；
图4为图1中的粘附有药物的折翼的放大20倍的三维显微镜图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
如图1所示，一实施方式的药物球囊扩张导管的制备方法，用于制备上述药物球囊扩张导管。该药物球囊扩张导管的制备方法包括如下步骤：
步骤S210：将球囊进行折叠，形成n个折翼，卷绕每个折翼至折翼形成弧形结构，且使相邻两个折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角为30°～75°，得到折翼卷绕球囊。其中，n为大于或者等于2的整数。
通过将每个折翼进行第一次卷绕，并使卷绕后的折翼成弧形结构，在后续卷绕过程中，涂覆有药物的每个折翼只会顺着第一次卷绕后形成的卷绕弯曲方向发生较小的形变即可，已经干燥的药物涂层不会因为过大的卷绕弧度而发生断裂脱落，从而降低了后续卷绕过程对药物涂层的破坏。
其中，球囊为尼龙球囊。
其中，采用折翼机将球囊进行折叠。
在本实施例中，步骤S210得到折翼卷绕球囊的步骤具体为：于0～60℃，向球囊内施加1～50psi的压力使球囊充盈，接着对球囊的外表面施力进行折叠，以形成折翼；再于0～60℃，对球囊施加0～-50psi的负压，再将每个折翼卷绕2s～30min，其中，对球囊施加0psi即为不对球囊施加负压。施加负压的目的是使折翼卷绕球囊处于缩瘪状态，有利于折翼的卷绕。
请参阅图2，图2为球囊折叠后的示意图，图2中球囊300形成有三个折翼320。可以理解，折翼320不限于三个。
优选的，n为3、4、5或6。
其中，在将每个折翼进行第一次卷绕的步骤之后，折翼卷绕球囊的相邻两个折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角为30°～75°，从而能够为后续涂药留下空间，保证药物能够完整的涂覆到球囊的表面。
请一并参阅图3，图3为折翼320进行第一次卷绕后的球囊300的截面图，即为折翼卷绕球囊的截面图，在图示的实施例中，折翼320的数量为三个。角α为相邻两个折翼所在弧线的中点的切线之间的夹角。
请参阅图4，图4为粘附有药物的折翼放大20倍的三维显微镜图。从图4中可以看出，药物(图4中白色部分)均匀分布在折翼表面，说明本发明的第一次卷绕并涂药的过程可以保证球囊表面药物涂层的均匀性和完整性，从而保证在第一次卷绕后，每个翼已经具有一定弧度，涂药后第二次卷绕的时候，折翼只需要发生相对较小的卷曲形变即可，已经干燥的药物涂层不会因为过大的卷绕弧度而发生断裂脱落；并且球囊上有更多的药物被折翼包裹，被包裹的药物能够避免输送过程血液的直接冲刷，减少了药物涂层在输送过程的药物损失。
在本实施例中，在将球囊进行折叠的步骤之前，还包括对球囊进行醇化处理或等离子处理。即对球囊的外表面进行表面处理。
其中，醇化处理的步骤具体为：在10～70℃下，将球囊于体积浓度为50～99.5％的乙醇溶液中浸泡5～120分钟，取出并干燥。
其中，等离子处理的步骤具体为：在室温下，在氮气、氧气及氩气中的至少一种气体的气氛下，于输出功率为50～2000W、频率为10～100MHz、气压为1～100Pa的条件下等离子处理5秒～30分钟。
步骤S220：在折翼卷绕球囊的外表面上涂覆药物溶液，干燥，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊。
其中，药物溶液包括活性药物、水溶性添加剂及溶剂，其中，活性药物的浓度为0.1～30mg/mL，水溶性添加剂的浓度为0.1～15mg/mL。
在本实施例中，活性药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物。
其中，抗内膜增生药物选自依维莫司、雷帕霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉酚、紫杉醇衍生物、普罗布考及秋水仙碱中的至少一种。
其中，抗凝血药物选自肝素、华法林钠及维生素K拮抗剂中的至少一种。
其中，抗血小板粘附药物选自阿司匹林、前列腺素、丹酚酸、硝酸脂类药物、赖氨匹林及潘生丁中的至少一种。
其中，抗感染药物选自氨苄青霉素、头孢霉素、磺胺嘧啶及硫酸链霉素中的至少一种。
其中，抗菌药物选自壳聚糖、壳聚糖的衍生物、头孢西丁、萘啶酸及吡哌酸中的至少一种。
其中，抗肿瘤药物选自柔红霉素、阿霉素、卡铂及大环内酯类中的至少一种。
在本实施例中，水溶性添加剂为含有极性基团的有机物。其中，极性基团亲水性较强，有利于药物与含水的血液接触后，更高效快速地转载。
具体的，水溶性添加剂选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯及聚丙烯酸酯中的至少一种。其中，阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠和肝素钠为含有-OH、-SO3H、-NHR、-COOH等的极性基团的小分子有机物。其中的聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、及聚丙烯酸酯为含有-OH、-SO3H、-NHR、-COOH等的极性基团的高分子聚合物。
其中，溶剂为有机溶剂或者是有机溶剂和水的混合物。当溶剂为有机溶剂和水的混合物时，溶剂中的有机溶剂的体积百分数在50％以上。优选的，有机溶剂选自二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、已醇、丁醇及正庚烷中的至少一种。
步骤S220中，干燥步骤可以为常温晾干、鼓风干燥、真空干燥、冷冻干燥或者加热干燥。其中，加热干燥的干燥温度25～60℃。
步骤S230：使用柔性材料包裹粘附有药物的折翼卷绕球囊，再对每个折翼进行卷绕，去除柔性材料，灭菌，得到药物球囊扩充导管。
通过使用柔性材料包裹粘附有药物的折翼卷绕球囊之后，再对每个折翼进行第二次卷绕，促使球囊的每个折翼能够紧密贴合，并且还能加强药物与球囊的外表面、及药物与折翼的外表面之间的粘结力，使药物结构适度紧密。这样既保证了球囊上的药物在输送过程中不会轻易被血液冲走，提高药物输送到血管病变部位的输送效率；同时，水溶性添加剂中的极性基团可以促进球囊上的药物到达靶向部位后可以快速释放。
其中，柔性材料为聚四氟乙烯(简称：PTFE)或聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂(简称：PET)。
其中，对每个折翼进行第二次卷绕的步骤具体为：于0～60℃，对球囊施加0～-50psi的负压，再将每个折翼卷绕2s～30min。施加负压的目的是使球囊处于缩瘪状态，有利于折翼的卷绕。
优选的，在去除柔性材料的步骤之后，灭菌的步骤之前，还包括在折翼卷绕球囊的外表面上再次涂覆药物溶液并干燥的步骤。在去除柔性材料之后，再次涂覆药物溶液以保证整个折翼卷绕球囊的外表面上的药物的含量。该药物溶液为步骤S220的药物溶液。
具体的，在去除柔性材料的步骤之后，灭菌的步骤之前，还包括定型的步骤。其中，定型步骤使用的工具为保护管套，即将保护套管套于整个球囊上。灭菌步骤是在环氧乙烷中进行的。
其中，药物球囊扩张导管的球囊的外表面上的活性药物的密度均为0.1～10μg/mm2。
上述制备方法操作十分简单，而且球囊折翼并第一次卷绕后，每个折翼之间仍然具有一定的夹角，给药物溶液的涂覆留下空间，确保药物能够均匀、完整的涂覆到球囊表面，这是由于球囊涂药采用的方法一般是注射器滴涂或者支架喷涂设备喷涂，如果每个翼之间没有夹角，没有留下涂药空间，那么药物溶液喷涂不到这个部位的球囊表面，这个部位会形成涂层缺失，影响涂层完整性。
与现有技术相比，上述药物球囊扩张导管的制备方法具备以下优点：
(1)通过在对球囊表面进行涂药之前，先对球囊进行了第一次卷绕的工艺，使球囊的折翼具有一定的弧度，在第二次卷绕过程中，每个粘附有药物涂层的折翼只需要发生相对较小的卷曲形变即可，已经干燥的药物涂层不会因为过大的卷绕弧度而发生断裂脱落，从而降低了对药物涂层的破坏，因此当使用时，对球囊内施加压力，使得球囊在内部压力的作用下，恢复成球状，即恢复为球状的球囊的整个外表面上均粘附有药物，保证了球囊表面的药物层的完整性，同时确保药物含量的稳定性；
(2)通过控制重复卷绕工艺条件来控制药物与球囊表面的作用力，以及球囊表面的药物的紧密程度，避免了采用其它方式(如，球囊表面化学蚀刻处理、球囊表面粗糙刻槽处理等)对球囊带来的损伤，同时避免了添加新的物质，降低了球囊安全风险；
(3)通过重复卷绕工艺制备药物球囊，不仅使囊表面上的药物附着得更加牢固，且较为均匀，同时，药量稳定可控，而且有利于减少药物在输送过程中被血液冲洗导致的损失率，保证药物快速释放，提高产品性能；
(4)上述制备方法简单、稳定，操作简便，快捷。
一实施方式的折翼卷绕球囊，能够应用于制备药物球囊扩张导管。该折翼卷绕球囊可通过上述药物球囊扩张导管的制备方法中的步骤S210制备得到。
该折翼卷绕球囊包括n个弧形折翼，n为大于或者等于2的整数，相邻两个折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角为30°～75°。该折翼卷绕球囊能够用于制备药物卷绕球囊导管，使药物球囊扩张导管具有较高的药物输送效率。
以下为具体实施例部分：
实施例1
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将50mg紫杉醇、18mg苯甲酸钠、18mg PEG2000与7mL乙醇和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温下，采用等离子机对球囊(直径3mm，长20mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理使的气体为氩气和氧气的混合气体，其中，氩气和氧气的体积1:1，输出功率为500W，频率为30MHz，气压50Pa，处理时间为10分钟。
预处理完成后，于60℃，向球囊内施加10psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个折翼；然后再于60℃，向球囊内施加-20psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕10s，折翼为弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为55°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，于40℃干燥，再次在折翼卷绕球囊的外表面上滴涂药物溶液，再次于40℃干燥，直至球囊的活性药物的均密度为3μg/mm2，再次于40℃干燥3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊。
使用聚四氟乙烯膜包覆粘附有药物的折翼卷绕球囊，接着于60℃，向球囊内施加-20psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼进行第二次卷绕，卷绕30s；接着去掉聚四氟乙烯膜，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例2
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将80mg紫杉醇、10mg苯甲酸钠、24mg PEG1000与7mL乙醇和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温下，采用等离子机对球囊(直径3mm，长20mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理的气体为氩气和氧气的混合气体，其中，氮气和氧气的体积3:1，输出功率为50W，频率为10MHz，气压10Pa，处理时间为30分钟。
预处理完成后，于30℃，对球囊施加20psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个折翼；然后再于30℃，向球囊内施加-1psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行卷绕，卷绕3s，折翼为弧形，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为60°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用喷涂设备喷涂到折翼卷绕球囊的外表面上，直至球囊上的活性药物的密度均为3μg/mm2，自然晾干24小时，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊。
使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于40℃，对球囊施加-1psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼进行第二次卷绕，卷绕5分钟；接着去掉聚四氟乙烯膜，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例3
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将270mg紫杉醇、50mg赖氨酸、5mg聚赖氨酸与7mL乙醇和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温下，采用等离子机对球囊(直径6mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理时的气体为氩气，输出功率为2000W，频率为100MHz，气压1Pa，处理时间为5秒。
预处理完成后，于0℃，向球囊内施加1psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成六个折翼；再于0℃，向球囊内施加-50psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕3分钟，折翼为弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为45°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，在0℃下，向球囊内施加1psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕30分钟；接着去掉聚四氟乙烯膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为10μg/mm2，自然晾干3小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例4
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将1mg紫杉醇、1mg水杨酸、1mg PEG500与5mL乙醇和5mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，对球囊(直径4mm，长60mm，尼龙球囊)的表面进行醇化处理：在70℃的条件下，将球囊于99.5％的酒精溶液中浸泡5分钟，然后将球囊取出晾干。
使用折翼机将醇化处理后，于60℃，向球囊内施加50psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成四个折翼；再于60℃，将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕2秒，折翼为弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为70°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊。
使用聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂膜(PET)将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于60℃，将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕2秒；接着去掉聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为0.1μg/mm2，自然晾干3小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例5
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将30mg紫杉醇、40mg肝素钠、30mg PEG2000与10mL乙醇配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，对球囊(直径3mm，长20mm，尼龙球囊)的表面进行醇化处理：在65℃的条件下，将球囊于95％的酒精溶液中浸泡15分钟，然后将球囊取出晾干。
将球囊醇化处理后，于60℃，向球囊内施加20psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个间隔的折翼；再于60℃，向球囊内施加-20psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕3秒，折翼为弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为60°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干3小时后，在折翼卷绕球囊的外表面上粘附有药物，使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于40℃，向球囊内施加-20psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕5分钟；接着去掉聚四氟乙烯膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为3μg/mm2，自然晾干3小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例6
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将120mg紫杉醇、36mg对氨基水杨酸钠、36mg PEG1000与7mL乙醇和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温条件下，采用等离子机对球囊(直径3mm，长20mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理时的气体为氮气，输出功率为500W，频率为50MHz，气压50Pa，处理时间为15分钟。
预处理完成后，于60℃，向球囊内施加30psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个折翼；再于60℃，向球囊内施加-15psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕3分钟，折翼为弧形结构，其中，卷绕后，相邻所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为30°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于40℃，向球囊内施加-15psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕50秒；接着去掉聚四氟乙烯膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为3μg/mm2，自然晾干3小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例7
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将200mg雷帕霉素、30mg山梨醇、30mg泊洛沙姆与8mL丙酮和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，雷帕霉素为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温条件下，采用等离子机对球囊(直径5mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理时的气体为氧气，输出功率为100W，频率为10MHz，气压5Pa，处理时间为25分钟。
预处理完成后，于10℃，向球囊内施加5psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成五个折翼；再于10℃，将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕20秒，折翼为弧形结构，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为50°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊，使用聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂膜(PET)将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于20℃，将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕10分钟；接着去掉聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为5μg/mm2，冷冻干燥12小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例8
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将10mg紫杉醇、150mg阿魏酸钠、150mg聚赖氨酸与10mL甲醇和10mL注射用水混合配制药物溶液。其中，紫杉醇为活性药物。
在万级洁净环境中，在室温条件下，采用等离子机对球囊(直径3mm，长40mm，尼龙球囊)进行表面预处理，等离子处理时的气体为体积比为5:1的氩气和氧气的混合气体，输出功率为2000W，频率为10MHz，气压100Pa，处理时间为30分钟。
预处理完成后，于60℃，向球囊内施加20psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个折翼；再于60℃，向球囊内施加-20psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕3秒，折翼成弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角为75°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，20℃真空干燥3小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于60℃，向球囊内施加-20psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕10分钟；接着去掉聚四氟乙烯膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为6μg/mm2，20℃真空干燥3小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
实施例9
本实施例的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级洁净环境下，将100mg雷帕霉素、30mg羟丙基-β-环糊精、5mg泊洛沙姆与8mL甲醇和2mL注射用水混合配制药物溶液。其中，雷帕霉素为活性药物。
在万级洁净环境中，对球囊的表面(直径4mm，长40mm，尼龙球囊)的表面进行醇化处理，具体操作为：在10℃的条件下，将球囊于50％的酒精溶液中浸泡120分钟，然后将球囊取出晾干。
预处理完成后，于50℃，向球囊内施加10psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个折翼；再于50℃，向球囊内施加-35psi的负压使整个球囊至缩瘪状态，然后将每个折翼各自进行第一次卷绕，卷绕5秒，折翼成弧形结构，得到折翼卷绕球囊，其中，卷绕后，相邻折翼所在的弧线的中点的切线形成的锐角大约为60°。
在百级洁净环境下，将药物溶液用精密注射器滴涂到折翼卷绕球囊的外表面上，自然晾干12小时后，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；使用聚四氟乙烯膜将粘附有药物的折翼卷绕球囊进行包覆，接着于60℃，向球囊内施加-35psi的负压，使整个球囊为缩瘪状态，接着将每个折翼各自进行第二次卷绕，卷绕10分钟；接着去掉聚四氟乙烯膜，再在折翼卷绕球囊上用精密注射器滴涂药物溶液，直至球囊上的活性药物的密度均为3μg/mm2，自然晾干24小时后，套上保护套管，进行包装，并在环氧乙烷中灭菌，得到本实施例的药物球囊扩张导管。
对比例1
对比例1的药物球囊扩张导管的制备方法如下：
在万级环境下，将50mg紫杉醇、18mg苯甲酸钠、18mg PEG2000与7mL乙醇和2mL注射用水混合配制药物溶液；将PTCA球囊(直径3mm，长20mm)在万级洁净环境下，于60℃，对球囊施加30psi的压力使球囊充盈后，使用折翼机对球囊的外表面施力进行折叠，以形成三个的折翼；再于60℃，将折翼卷绕3分钟；在百级洁净环境下将药物溶液滴涂到折翼卷绕后的球囊外表面上，使球囊表面的药物浓度为3μg/mm2，自然晾干24小时后，套上保护套管，包装，环氧乙烷灭菌。
对比例2
对比例2为德国B.braun公司的Please药物球囊扩张导管，其中：Please药物球囊扩张导管的总药量按照其说明书中标明的药物密度3.0μg/mm2计算。
(一)输送过程损失模拟测试
药物球囊(简称：DEB)输送过程损失是指药物球囊从插入导引导管开始，球囊推送至靶病变位点，至DEB扩张前的这段时间内药物的损失。输送过程药物损失可以用来直接评价药物和球囊的结合力。
将实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及对比例1制备的药物球囊扩张导管进行输送过程损失模拟测试。
测试方法为：将实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及对比例1的药物球囊扩张导管插入到体外模拟血管模型中，模拟实际使用过程的输送条件，控制输送时间为90s，利用高效液相色谱法(简称：HPLC)分析球囊上剩余的药物含量，其中，HPLC检测条件为：日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪，色谱柱：Aglilent ZOBAX SB-C184.6×250mm，5um，流动相为：甲醇:乙腈:水＝230:360:410，柱温：30℃，检测波长：227nm(紫外检测器)，流速：1.0mL/min。实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及对比例1的药物球囊扩张导管的球囊上的总药量、剩余药量及输送过程的药物损失率见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例5 实施例6 对比例1
剩余药量(μg) 512.301 494.198 486.33 496.515 316.87
总药量(μg) 544.218 557.253 551.24 566.312 568.73
损失率(％) 5.86 11.315 11.78 12.325 44.28
从表1中可以看出，实施例1、2、5和6的药物球囊扩张导管的药物损失率最多只有12.325％，而对比例1仅经过一次卷绕处理的药物球囊扩张导管输送过程损失率为50.345％，远高于实施例1、2、5和6的药物球囊扩张导管的药物损失率，且实施例1的药物球囊扩张导管的药物损失率仅为5.86％，远低于对比例1的药物球囊扩张导管的药物损失率。通过表1说明二次卷绕或多次卷绕可以增加球囊上的药物结构的强度、以及药物与球囊的结合力，增加了药物的抗血液冲刷的能力。
(二)体外模拟测试
将实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及对比例1制备的药物球囊扩张导管插入到猪冠脉血管模拟的冠状动脉系统的靶血管中，对球囊液充至约12atm。过扩率(球囊直径与血管直径的比例)约为1.10～1.20；药物在45s的液充时间内被输送到靶组织中；然后将球囊放气并从体外模拟测试系统中取出；收集靶血管组织。
通过组织提取和HPLC(日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱：AglilentZOBAX SB-C184.6×250mm，5um，流动相：甲醇:乙腈:水＝230:360:410，柱温：30℃，检测波长：227nm(紫外检测器)，流速：1.0mL/min)，检测血管组织中的药物含量，评价药物球囊向血管组织的药物转载率。表1表示的是实施例1、实施例2、实施例5、实施例6及对比例1的药物球囊扩张导管的总药量、血管组织上的组织药量以及药物转载到血管组织上的转载率。
表2
实施例1 实施例2 实施例5 实施例6 对比例1
总药量(μg) 544.218 557.253 551.24 566.312 568.73
组织药量(μg) 120.464 131.856 83.45 117.082 35.66
转载率(％) 22.135 23.662 15.139 20.674 6.27
由表2可以看出，实施例1、实施例2、实施例5及实施例6制备的药物球囊扩张导管的转载率至少为15.139％，远高于对比例1的经过一次卷绕的药物球囊扩张导管的转载率，说明经过二次卷绕，能够大大提高药物球囊扩张导管的转载率，这是因为球囊经过第一次卷绕后，折翼间的夹角为药物涂覆留下涂药空间，药物能够均匀的涂覆到折翼卷绕后的球囊表面，并且保证第二次卷绕时由于第一次卷绕的弧度作用，已经粘附有药物的各翼只会发生相对较小的形变，减少药物涂层的脱落，有更多的药物被球囊各翼包裹，避免输送过程血液的直接冲刷，从而使更多的药物能够被输送到球扩位置，并被转载到血管组织上。
(三)体内转载率测试
将实施例1和对比例1以及对比例2的药物球囊扩张导管进行动物体内组织转载率实验。
具体方法为：对约3月大、重约30kg的猪通过标准血管造影术经右股动脉穿刺，先用装有不锈钢裸支架的球囊，将支架输送至冠脉位置后，膨胀，然后收缩并撤回，留下不锈钢支架用于做取样标记；然后取药物球囊样品经导引导管输送至动物冠脉，在距离标记支架5mm位置充盈球囊，充盈时间45s，过扩比(球囊扩张直径与血管直径之比)1.10～1.20，然后收缩球囊并撤回，30min后解剖取样，采用甲醇进行组织提取，使用HPLC(日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，色谱柱：Aglilent ZOBAX SB-C184.6×250mm，5um，流动相：甲醇:乙腈:水＝230:360:410，柱温：30℃，检测波长：227nm(紫外检测器)，流速：1.0mL/min)检测血管组织中的药物含量。表3表示的是实施例1、对比例1以及对比例2的药物球囊扩张导管的体内组织转载率测试结果(药物球囊扩张导管上的总药量、转载到血管组织上的药量以及转转率)。
表3
实施例1 对比例1 对比例2
总药量(μg) 544.218 568.73 480.42
组织药量(μg) 82.786 33.465 24.372
转载率(％) 15.212 5.88 5.073
从表3中可知，经过二次卷绕的实施例1为的药物球囊扩张导管的转载率远高于对比例1和对比例2，说明二次卷绕工艺可以提高药物与球囊表面的粘结力，以及增强药物本身的强度，避免血液的过分冲刷，保证了药物球囊扩张导管将更多的药物输送到病变血管部位，从而提高了药物球囊扩张导管的转载率。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将球囊折叠成n个折翼，所述n为大于或者等于2的整数；
卷绕每个所述折翼至所述折翼形成弧形且相邻两个所述折翼所在的弧线的中点的切线形成30°～75°的锐角，得到折翼卷绕球囊；
在所述折翼卷绕球囊的外表面上涂覆药物溶液，干燥，得到粘附有药物的折翼卷绕球囊；
使用柔性材料包裹所述粘附有药物的折翼卷绕球囊，再对每个所述折翼进行卷绕，去除所述柔性材料，灭菌，得到所述药物球囊扩充导管。
2.根据权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述n为3、4、5或6。
3.根据权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，在折叠所述球囊前，还包括对所述球囊进行醇化处理或等离子处理。
4.根据权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述药物溶液包括活性药物、水溶性添加剂及溶剂，所述活性药物的浓度为0.1～30mg/mL，所述水溶性添加剂的浓度为0.1～15mg/mL；其中，所述活性药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物，所述水溶性添加剂为含有极性基团的有机物。
5.根据权利要求4所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述药物球囊扩充导管的球囊的外表面上的活性药物的密度为0.1～10μg/mm2。
6.根据权利要求4所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述水溶性添加剂选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯及聚丙烯酸酯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，在去除所述柔性材料的步骤之后，所述灭菌的步骤之前，还包括在所述折翼卷绕球囊的外表面再次涂覆所述药物溶液并干燥。
8.根据权利要求1所述的药物球囊扩张导管的制备方法，其特征在于，所述折翼卷绕球囊的制备包括：于0～60℃，向所述球囊内施加1～50psi的压力使所述球囊充盈，接着对所述球囊的外表面施力进行折叠，以形成所述折翼；再于0～60℃，对所述球囊施加0～-50psi的压力，再将每个所述折翼卷绕2s～30min。
9.一种折翼卷绕球囊，其特征在于，所述折翼卷绕球囊包括n个弧形折翼，所述n为大于或者等于2的整数，相邻两个所述折翼所在的弧线的中点的切线形成30°～75°的锐角。
10.根据权利要求9所述的折翼卷绕球囊，其特征在于，所述n为3、4、5或6。
11.根据权利要求9所述的折翼卷绕球囊，其特征在于，所述折翼卷绕球囊的外表面上涂覆有药物溶液，所述药物溶液包括活性药物、水溶性添加剂及溶剂，所述活性药物的浓度为0.1～30mg/mL，所述水溶性添加剂的浓度为0.1～15mg/mL；其中，所述活性药物为用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物、抗凝血药物、抗血小板粘附药物、抗感染药物、抗菌药物或抗肿瘤药物，所述水溶性添加剂为含有极性基团的有机物。
12.根据权利要求11所述的折翼卷绕球囊，其特征在于，所述折翼卷绕球囊的外表面上的活性药物的密度为0.1～10μg/mm2。
13.根据权利要求11所述的折翼卷绕球囊，其特征在于，所述水溶性添加剂选自阿魏酸钠、L-苯丙氨酸、苯甲酸盐、蛋氨酸、脯氨酸、赖氨酸、亮氨酸、羟丙基-β-环糊精、山梨醇、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、葡萄糖、麦芽糖、色氨酸、L-苏氨酸、水杨酸、对氨基水杨酸钠、肝素钠、聚乙二醇、聚赖氨酸、泊洛沙姆、聚乙烯基吡罗烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯及聚丙烯酸酯中的至少一种。
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