DE60009493T2

DE60009493T2 - Mittels eines ballons expandierbarer stent

Info

Publication number: DE60009493T2
Application number: DE60009493T
Authority: DE
Inventors: William Peter Farnham STRATFORD; Stewart Alistair Farnham TAYLOR; James Vincent Farnham O'BYRNE; Tom John Castlebar CLARKE; Dominic Denis Mervue Business Park HEALY
Original assignee: Abbott Vascular Devices Ltd
Current assignee: Abbott Vascular Devices Ltd
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 2000-06-26
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2020-06-27
Also published as: CA2376156A1; AU774553B2; JP2003503100A; EP1189553A1; ATE262856T1; PT1189553E; US7794775B2; DE60009493D1; ES2221850T3; WO2001000109A1; US20060079958A1; EP1189553B1; US20080021534A1; AU5555500A; US7306625B1; DK1189553T3; US8052746B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ballon expandierbare Stents für die Zuführung in Körperlumen, insbesondere auf Stents, die aus Röhren gebildet sind, besonders aus Metallröhren. Insbesondere betrifft diese Erfindung Mittel für das Zurückhalten des Stents auf dem Ballon während der Lagerung und der Zuführung des Stents durch das Körperlumen vor der Entfaltung, ohne die Ballonstärke oder die Entfaltung des Stents nachteilig zu beeinflussen.
Ballonexpandierbare Stents, entweder aus Drähten gemacht, oder aus Metallschläuchen, welche geschnitten oder geätzt werden, um Öffnungen in der Oberfläche zu bilden, werden auf der Ballonzuführungsvorrichtung entweder als ein Teil des Herstellungs/Aufbauprozesses oder unmittelbar vor der Verwendung durch einen Arzt gefaltet. Im allgemeinen wird der Stent über den Ballon positioniert, manchmal auf einer Manschette, welche über dem Ballon positioniert ist, und wird dann hinunter auf den Ballon gefaltet. Während des Zuführungsverfahrens, wenn der Zuführungskatheter, der den Stent trägt, durch die Körperlumina hindurchgeführt wird, wird der Stent Kräften unterworfen, welche den Stent von seiner gewünschten Position auf dem Ballon entfernen können.
Es wurden Mittel zum Zurückhalten des Stents in der Position auf dem Ballon während der Zuführung beschrieben. Beispielsweise wurden Protrusionen auf dem Ballon, oder auf dem Katheter in der Nähe des Ballons, bereitgestellt, welche oberhalb und/oder unterhalb der Lage des Stents Schultern haben, die gegen den Stent drücken, wenn er einer axialen Kraft unterworfen wird. Alternativ können Protrusionen auf der externen Oberfläche des Ballons bereitgestellt werden oder auf einer Manschette, die zwischen dem Stent und dem Ballon angeordnet ist, welche in die Löcher durch die Wand des Stents hineinragen. Wiederum haben diese Protrusionen Schultern, welche gegen die axial gerichteten Oberflächen dieser Löcher drücken. Jedoch tendieren die verwendeten Verfahren, um solche Ballons herzustellen, dazu, zu einer Schwächung der Ballonwand und/oder einer Erhöhung des Drucks zu führen, der erforderlich ist, um den Ballon aufzublasen, und/oder erfordern zusätzliche Herstellungsschritte und Schritte für eine vorsichtige Positionierung des Stents auf dem Ballon.
Andere Verfahren haben die Anbringung einer klebenden Schicht zwischen dem Stent und dem Ballon eingeschlossen. Jedoch können solche Schichten einen nachteiligen Effekt auf die Ballonstärke und/oder die Inflationscharakteristika haben. Desweiteren ist es schwierig, einen guten Grenzflächenkontakt zwischen dem Stent und dem Klebstoff und/oder dem Klebstoff und dem Ballon sicherzustellen. Solche Klebstoffe können auch einen nachteiligen Effekt auf die Biokompatibilität haben.
Andere Lösungen für dieses Problem haben das Bereitstellen einer externen Umhüllung eingeschlossen, welche den Ballon umgibt, wenn er auf dem Katheter angebracht wird, die vor der Entfaltung des Stents entfernt werden muß. Dies schließt einen Extraschritt in dem Zuführungsprozess ein, erhöht den externen Durchmesser der Stent/Zuführungsvorrichtungs-Kombination, und erhöht die Wahrscheinlichkeit von mechanischen Fehlern der Zuführungsvorrichtung.
Die vorliegende Erfindung strebt danach, die obigen Probleme zu lösen. Einige Ausführungsformen der Erfindung verbessern ebenfalls die Biokompatibilität der Zuführungsvorrichtung, und des Stents, wenn er einmal zugeführt ist. Einige Ausführungsformen der Erfindung können ebenfalls eine verbesserte Gleitfähigkeit der Zuführungsvorrichtung während der Stent-Zuführungsprozedur bereitstellen.
In EP-A-0920843 wird eine Vorrichtung beansprucht, die einen Hydrogelüberzug auf der externen Oberfläche einer Endoprothese hat, für die Zuführung eines Arzneistoffs in die Wand eines Körperlumens, in welches die Prothese eingeführt wird. Die Prothese ist beispielsweise ein Stent. Der Stent kann, wenn er auf einem Ballon angebracht ist, beschichtet sein. Das einzige Beispiel von einem Hydrogel ist ein Polyacrylsäurehydrogel, welches unter Verwendung eines Polyisocyanat-Quervernetzers quervernetzt zu sein scheint. Es scheint, daß der Film nicht kontinuierlich um die äußere Oberfläche der Ballon/Stent-Kombination ist.
Gemäß der Erfindung wird ein neuer Kit bereitgestellt, der einen Ballonkatheter umfaßt, welcher einen Ballon an oder in der Nähe seines distalen Endes umfaßt, und einen Stent, der auf dem Ballon angebracht ist, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des Ballons und des Stents mit einer kohärenten Beschichtung bereitgestellt wird, die ein Film-bildendes Polymer umfaßt .
In der Erfindung ist die Beschichtung vorzugsweise kontinuierlich um die äußere Oberfläche des Ballons/Stents, über mindestens einen Teil der axialen Ausdehnung dieses Abschnitts. Vorzugsweise wird die Beschichtung entlang der gesamten axialen Länge des Stents bereitgestellt, am bevorzugtesten kontinuierlich, um den Umfang über die ganze axiale Länge herum. Vorzugsweise erstreckt sich die Beschichtung über zumindest das distale Stentende hinaus, und vorzugsweise ebenfalls über das proximale Stentende. Sie kann sich entlang der äußeren Oberfläche des Ballonkatheterschafts proximal von dem Ballon erstrecken.
Die Beschichtung kann andere Komponenten umfassen als das Film-bildende Polymer, zum Beispiel Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Weichmacher, Färbemittel, Trübungsmittel, pharmazeutisch wirksame Wirkstoffe, radioaktive oder andere bildgebende Wirkstoffe etc. Oft kann die Beschichtung jedoch im wesentlichen nur aus dem Film-bildenden Polymer bestehen.
Das Film-bildende Polymer ist vorzugsweise quervernetzt, um eine adäquate kohärente Stärke bereitzustellen. Vorzugsweise wird die Quervernetzung des Polymers im Ganzen oder im wesentlichen nach der Beschichtung des Polymers auf der Oberfläche erreicht, was genauer im Zusammenhang mit dem Verfahren unten beschrieben werden wird.
Vorzugsweise ist das Polymer biokompatibel. Da der Stent in erster Linie in vaskulären Lumina verwendet wird, ist die Beschichtung vorzugsweise zusätzlich haemo(Blut)-kompatibel. Die Bio/Haemo-Kompatibilität sollte vorzugsweise während des Zuführungsprozesses fortbestehen, und vorzugsweise auch nach dem Zuführungsprozess. Wo die Umhüllung biostabil ist, d.h., nach der Entfaltung der Vorrichtung nicht zersetzt wird, sollte die Biokompatibilität der Umhüllung während des Zeitraums, in dem die Umhüllung auf der Stentoberfläche nach der Entfaltung bleibt, bestehen bleiben.
Die Biokompatibilität wird vorzugsweise durch die Verwendung eines Polymers, das überhängende zwitterionische Gruppen hat, erreicht. Geeignete Gruppen X sind zum Beispiel wie unten definiert, wie z.B. Gruppen der allgemeinen Formel III, V oder VII.
Vorzugsweise wird ein Polymer, das zwitterionische Anteile hat, aus Radikalpolymerisation von ethylenisch ungesättigten Monomeren, einschließlich einem zwitterionischen Monomer, gebildet. Alternativ können Kondensationspolymere oder vorgebildete Polymere, die durch Reaktion mit zwitterionischen derivatisierenden Reagenzien derivatisiert sind, verwendet werden.
Vorzugsweise hat das zwitterionische Monomer die allgemeine Formel I: YBX Iworin
B eine gerade oder verzweigte Alkylen- (Alkandiyl), Alkylenoxaalkylen- oder Alkylen Oligo-oxaalkylen-Kette ist, die wahlweise ein oder mehrere Fluoratome enthält, bis hin zu und einschließlich perfluorierten Ketten, oder, wenn X oder Y ein terminales an B gebundenes Kohlenstoffatom enthalten, eine Valenzbindung;
X ist eine zwitterionische Gruppe; und
Y ist eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe, die gewählt ist aus
CH₂=C(R)-CH₂-O-, CH₂=C(R)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R)OC(O)-, CH₂=C(R)-O-, CH₂=C(R)CH₂OC(O)N(R¹)-, R²OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C (COOR²)CH₂-C(O)-O-,
worin:
R Wasserstoff ist oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
R¹ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe, oder R¹ ist -B-X, worin B und X wie oben definiert sind; und
R² ist Wasserstoff oder eine C₁_₄ Alkylgruppe;
A ist -O- oder -NR¹-;
K ist eine Gruppe –(CH₂)_pOC(O)-, –(CH₂)_pC(O)O-, –(CH₂)_pOC(O) O-, –(CH₂)_pNR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)-, –(CH₂)_PC(O)NR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)O-, -(CH₂)_pOC(O)NR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)NR³- (in der die Gruppen R³ gleich oder unterschiedlich sind), -(CH₂)_pO-, –(CH₂)_pSO³-, oder, wahlweise in Kombination mit B, eine Valenzbindung
p ist von 1 bis 12; und
R³ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe.
In dem zwitterionischen Monomer der allgemeinen Formel I hat die zwitterionische Gruppe vorzugsweise die allgemeine Formel III
in der die Anteile A² und A³, die gleich oder verschieden sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, vorzugsweise -O-, und W* ist eine Gruppe, die eine kationische Ammonium-, Phosphonium- oder Sulphonium-Gruppe und eine Gruppe umfasst, die anionische und kationische Anteile verbindet, welche vorzugsweise eine C_1-12 Alkandiylgruppe ist,
vorzugsweise, in der W* eine Gruppe der Formel -W¹-N+R⁹ ₃, -W¹-P+R¹⁰ ₃, -W¹-S+R¹⁰ ₂ Oder -W¹-Het⁺ ist, in der:
W¹ Alkandiyl aus 1 oder mehreren, vorzugsweise 2-6 Kohlenstoffatomen ist, wahlweise enthaltend eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen, disubstituiertes-Aryl (Arylen), Alkylen-Arylen, Arylen-Alkylen oder Alkylen-Aryl-Alkylen, Cycloalkandiyl, Alkylen-Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkylen oder Alkylen-Cycloalkyl-Alkylen, wobei die Gruppe W¹ wahlweise einen oder mehrere Fluorinsubstituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und
entweder die Gruppen R⁹ die gleichen oder verschieden sind, und jede ist Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Aryl, wie beispielsweise Phenyl, oder zwei der Gruppen R⁹ bilden zusammen mit dem Stickstoffatomen, an welches sie gebunden sind, einen aliphatischen heterocyclischen Ring, der von 5 bis 7 Atome enthält, oder die drei Gruppen R⁹ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine ankondensierte Ringstruktur, die von 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält, und wahlweise eine oder mehrere der Gruppen R⁹ ist durch eine hydrophile funktionelle Gruppe substituiert, und
die Gruppen R¹⁰ sind gleich oder verschieden, und jede ist R9 oder eine Gruppe OR⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist; oder
Het ist ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-, vorzugsweise Stickstoff-enthaltender Ring, zum Beispiel Pyridin.
Am meisten bevorzugt hat die zwitterionische Gruppe der Formel III die allgemeine Formel IV:
worin die Gruppen R¹¹ gleich oder verschieden sind, und jede ist Wasserstoff oder C₁_₄ Alkyl, und m ist von 1 bis 4, worin vorzugsweise die Gruppen R¹¹ gleich sind, vorzugsweise Methyl.
Alternativ kann die zwitterionische Gruppe eine Betaingruppe sein (d.h. in der das Kation geschlossen ist zu der Hauptkette), zum Beispiel ein Sulpho-, Carboxy- oder Phospho-Betain. Eine Betaingruppe sollte keine Gesamtladung haben und ist deshalb vorzugsweise ein Carboxy- oder Sulpho-Betain. Wenn es ein Phosphobetain ist, muß die terminale Phosphat-Gruppe ein Diester sein, d.h., verestert mit einem Alkohol. Solche Gruppen können dargestellt werden durch die allgemeine Formel V
in der A⁴ eine Valenzbindung, -O-, -S- oder -NH- ist , vorzugsweise -O-;
V ist ein Carboxylat-, Sulphonat- oder Phosphatdiester(monovalent gesättigtes) Anion;
R¹² ist eine Valenzbindung (zusammen mit A⁴) oder Alkandiyl, -C(O)Alkylen- oder -C(O)NHAlkylen, vorzugsweise Alkandiyl und vorzugsweise von 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkandiylkette enthaltend;
die Gruppen R¹³ sind gleich oder verschieden und jede ist Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppen R¹³ zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen heterocyclischen Ring von 5 bis 7 Atomen; und
R¹⁴ ist Alkyandiyl aus 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10, am meisten bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen.
Ein bevorzugtes Sulphobetainmonomer hat die Formel VI
worin die Gruppen R¹⁵ gleich oder verschieden sind, und jedes ist Wasserstoff oder C₁_₄ Alkyl, und s ist von 2 bis 4.
Vorzugsweise sind die Gruppen R¹⁵ die gleichen. Es ist auch zu bevorzugen, daß mindestens eine der Gruppen R¹⁵ Methyl ist, und noch mehr ist es zu bevorzugen, daß die Gruppen R¹⁵ beide Methyl sind.
Vorzugsweise ist s 2 oder 3, noch bevorzugter 3.
Alternativ kann die zwitterionische Gruppe ein Aminosäureanteil sein, in dem das Alpha-Kohlenstoffatom (an welches eine Amingruppe und die Carbonsäuregruppe gebunden sind) durch eine Linkergruppe mit der Hauptkette des biokompatiblen Polymers verbunden ist. Solche Gruppen können dargestellt werden durch die allgemeine Formel VII
in der A⁵ eine Valenzbindung, -O-, -S- oder -NH- ist, vorzugsweise -O-,
R¹⁶ ist eine Valenzbindung (wahlweise zusammen mit A⁵) oder Alkandiyl, -C(O)Alkylen- oder -C(O)NHAlkylen, vorzugsweise Alkandiyl und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend; und
die Gruppen R¹⁷ sind gleich oder verschieden und jede ist Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder zwei oder drei der Gruppen R¹⁷ bilden zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring aus von 5 bis 7 Atomen, oder die drei Gruppen R¹⁷ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie angeheftet sind, eine ankondensierte heterocyclische Ring-Struktur, die von 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält.
Vorzugsweise schließen die Monomere, die verwendet werden, um das Polymer zu bilden, ein Oberflächen-bindendes Monomer ein, das die allgemeine Formel II hat Y¹R⁴II worin Y¹ gewählt ist aus
CH₂=C(R⁵)-CH₂-O-, CH₂=C(R⁵)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R⁵)OC(O)-, CH₂=C(R⁵)–O-, CH₂=C(R⁵)CH₂OC(O)N(R⁶)-, R⁷OOCCR⁵=CR⁵C(O)-O-, R⁵CH=CHC(O)O-, R⁵CH=C(COOR⁷)CH₂-C(O)-O-,
worin:
R⁵ Wasserstoff ist oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
R⁶ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe, oder R⁶ ist R⁴;
R⁷ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
A¹ ist -O- oder -NR⁶-; und
K¹ ist eine Gruppe –(CH₂)_qOC(O)-, –(CH₂)_qC(O)O-, –(CH₂)_qOC(O)O-, –(CH₂)_qNR^e-, –(CH₂)_qNR^eC(O)-, –(CH₂)_qC(O)NR^B-, –(CH₂)_qNR⁸C(O)O-, -(CH₂)_qOC(O)NR^e-, –(CH₂)_qNR⁸C(O)NR⁸- (in der die Gruppen R⁸ gleich oder verschieden sind),
-(CH₂)qO-, –(CH₂)_qSO₃-, oder eine Valenzbindung
q ist von 1 bis 12;
und R⁸ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
und R⁴ ist eine Oberflächen-bindende Gruppe, gewählt aus hydrophoben Gruppen, ionischen Gruppen, reaktiven Gruppen, die geeignet sind zum Bilden von kovalenten Bindungen mit Oberflächen-funktionellen Gruppen auf der Oberfläche der Röhre und quervernetzbaren Gruppen, die in der Lage sind intermolekulare Quervernetzungen zu bilden, wahlweise in Verbindung mit Vulkanisiermitteln.
In dem bindenden Monomer der allgemeinen Formel II ist die Gruppe R⁴ vorzugsweise

a) eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Oligoalkoxyalkylkette, die 6 oder mehr, vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatome enthält, unsubstituiert oder substituiert durch eines oder mehrere Fluoratome, wahlweise eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppel- oder Dreifachbindungen enthaltend; oder
b) eine Siloxangruppe –(CR^18a2)_qq (SiR¹⁹2) (OSiR¹⁹2)_ppR¹⁹, in der jede Gruppe R¹⁸ gleich oder verschieden ist und Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl ist, zum Beispiel Benzyl oder Phenethyl, wobei jede Gruppe R¹⁹ Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, qq ist von 1 bis 6, und pp ist von 0 bis 49; oder
c) eine quervernetzbare Gruppe, die in der Lage ist, mit den Gruppen der gleichen Definition zu reagieren, oder mit Gruppen einer unterschiedlichen Definition, bereitgestellt durch eine Mischung von Monomeren der allgemeinen Formel II, die unterschiedliche Gruppen R⁴ hat.

Bevorzugte quervernetzbare Gruppen haben die Formel -R²⁰Q, worin R²⁰ eine Valenzbindung ist, oder noch bevorzugter, eine gerade oder verzweigte Alkandiyl-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylen(oligooxyalkylen)-Gruppe, und Q ist eine reaktive Gruppe gewählt aus Cinnamyl, Epoxy, -CHOHCH₂Hal (worin Hal ein Halogenatom ist), Methylol-, Silylund Siloxylgruppen, die ein oder mehrere reaktive Substituenten enthalten, wie beispielsweise Halogen, zum Beispiel Chlor oder Alkoxy, im allgemeinen von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltend, zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy, Hydroxyl, Amino, Carboxyl, ethylenisch acetylenisch ungesättigte quervernetzbare Gruppen, Acetoacetoxy, Chloralkylsulphon, Succinimido, Tosylat, Triflat, Imidazolcarbonylamino oder wahlweise substituierte Triazingruppen.
Am meisten bevorzugte Definitionen von R⁴ sind C_8-18-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkinyl, die wahlweise Fluorsubstituenten einschließen, und Mischungen von unterschiedlichen Gruppen -R²⁰-Q, in denen die Gruppen R²⁰ gleich oder verschieden sind, und jede stellt C_2-6-Alkandiyl dar, und eine der Gruppen Q ist Hydroxyl und die andere ist eine reaktive Silylgruppe, vorzugsweise mit der Formel Si (OR²²)₃, worin jede Gruppe R²² C_1-4-Alkyl ist, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, und n ist 0 oder 1. Eine geeignete Mischung von zwei Comonomeren der Formel II ist Hydroxyalkylmethacrylat und Trimethoxysilylalkylmethacrylat, worin vorzugsweise beide Alkandiylgruppen R²⁰ gleich sind, und noch bevorzugter, Propyl sind. Vorzugsweise schließen die Monomere eine hydrophobe Oberflächenbindungsgruppe ein, die Monomere und quervernetzbare Gruppen enthaltende Monomere enthalten.
In Monomeren der Formel I und II sind Y und Y¹ vorzugsweise H₂C=C(R)C(O) A- bzw. H₂C=C(R⁵)C(O)A¹- . R und R^S sind vorzugsweise Wasserstoff oder, noch bevorzugter, Methyl. A und A¹ sind vorzugsweise das gleiche und sind am bevorzugtesten -O-.
B ist vorzugsweise C_1-8, noch bevorzugter C_2-6, -Alkandiyl, verzweigt, oder vorzugsweise geradekettig, d.h. (CH₂)_r, worin r 2 bis 18 ist, vorzugsweise 2 bis 6.
Die ethylenisch ungesättigten Monomere können streckende Monomere einschließen, die zum Beispiel hinzugefügt werden können, um die Löslichkeit des Polymers in der Umhüllungszusammensetzung, aus der sie beschichtet werden, einzustellen, um die Hydrophobie/Hydrophobie einzustellen, um die Flexibilität der Umhüllung zu beeinflussen, oder aus anderen Gründen. Solche Monomere sind im allgemeinen nicht-ionische. Geeignete Streckmonomere sind Alkyl(alk)acrylate, zum Beispiel mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl(alk)acrylamide, zum Beispiel mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der oder jeder Alkylgruppe, (Alk)acrylamid, Hydroxyalkyl(alk)acrylate, zum Beispiel mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Vinyllactame, wie zum Beispiel Vinylpyrrolidon, und Styrol. Mischungen können verwendet werden.
Die ethylenisch ungesättigten Monomere, aus welchen das Monomer gebildet wird, das zwitterionische Anteile hat, können andere funktionelle Monomere einschließen. Beispielsweise können Monomere, die funktionelle Gruppen haben, Anheftungspunkte bereit stellen für Liganden, wie zum Beispiel pharmazeutisch wirksame Mittel, spezifische Bindunganteile, oder antithrombogene Wirkstoffe. Comonomere können alternativ ionische Gruppen einschließen, zum Beispiel, um die elektrostatische Anziehung mit gegenionisch geladenen Anteilen bereitzustellen, von denen gewünscht wird, daß sie an die Umhüllung gebunden werden. Beispielsweise können kationische oder kationisierbare Monomere eine Ladung der zwitterionischen Polymerumhüllung des Transplantats erlauben, durch anionisch geladene Mucopolysaccharide, wie zum Beispiel Heparin, was die Thrombogenität des Transplantats noch weiter reduzieren kann.
Vorzugsweise wird das zwitterionische Monomer in der Monomermischung in einem molaren Verhältnis von mindestens 1%, vorzugsweise weniger als 75%, noch bevorzugter in dem Bereich von 5 bis 50%, am meisten bevorzugt 10-33%, verwendet. Das Oberflächenbindungsmonomer wird im allgemeinen in einem molaren Verhältnis von mindestens 2%, vorzugsweise mindestens 5% oder zumindest 10%, noch bevorzugter in dem Bereich von 15 bis 99% verwendet. Wo die Oberflächenbindungsmonomere eine Quervernetzbarkeit bereitstellen, ist der Spiegel an reaktiven quervernetzbaren Gruppen vorzugsweise in dem Bereich 5 bis 33%. Wo das Oberflächenbindungsmonomer hydrophobe physikalisch absorbierbare Gruppen umfaßt, ist es vorzugsweise in einer molaren Menge in dem Bereich von 50 bis 99%, noch bevorzugter 60 bis 95%, anwesend.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das verwendete Polymer wie in unserer mitanhängigen Anmeldung mit der Veröffentlichungsnr. WO-A-98/30615 beschrieben.
Wo das Polymer aus einem Monomer gebildet ist, das reaktive Gruppen Q einschließt, in dem Kit der Erfindung, wurden solche Gruppen reagiert, um kovalente Bindungen zu den zugrundeliegenden funktionellen Oberflächengruppen und/oder eine intermolekulare und intramolekulare Quervernetzung bereitzustellen. Es ist in der Erfindung insbesondere bevorzugt, daß die Monomere quervernetzbare Gruppen Q einschließen, und in dem neuen Kit wurde das Polymer Bedingungen unterworfen, wodurch eine Quervernetzung stattfand. Die Quervernetzung verbessert die kohärente Stärke der Umhüllung und daher die Retention des Stents auf dem Ballon.
Der Kit der Erfindung sollte steril oder sterilisierbar sein. Der Kit kann in einer verschlossenen Packung bereitgestellt werden, und er ist vorzugsweise innerhalb der Packung steril. Während eine Sterilisation durch Sterilisieren der einzelnen Komponenten erreicht werden kann, oder durch Sterilisieren der teilweise zusammengesetzten Vorrichtung, zum Beispiel der Ballonkatheter/Stent-Kombination und separat der Umhüllungszusammensetzung, wird vorzugsweise der umhüllte Kit der Sterilisation unterworfen.
Eine Sterilisation kann erfolgen, indem die Vorrichung hoher Temperatur und Drücken unterworfen wird, beispielsweise in einem Autoklav, durch Aussetzen gegenüber Strahlung oder vorzugsweise durch die Behandlung mit Ethylenoxidgas.
Die hiesigen Erfinder haben herausgefunden, daß das Aussetzen von bestimmten nützlichen Polymeren gegenüber Ethylenoxidgas zu einer Verbesserung in der Funktion des Polymers führen kann, den Stent auf dem Ballon zurückzuhalten. Daher, wenn das Polymer die bevorzugten Gruppen Q hat, die reaktive Silylgruppen der Formel Si(OR²²)₃ umfassen, resultiert das In-Kontakt-Bringen des Polymers mit Ethylenoxid, vor, während, nach oder anstatt dem Unterwerfen des Polymers gegenüber irgendwelchen anderen quervernetzenden Bedingungen, in einer verbesserten Stentretention.
Es wird geglaubt, dass Polymere, die überhängende reaktive Silylgruppen der Formel Si(OR²²)₃ haben, nicht vorher mit gasförmigem Ethylenoxid in Kontakt gebracht wurden, um das Polymer auszuhärten. Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird daher ein Aushärtungsverfahren bereitgestellt, in welchem ein Polymer, das überhängende Gruppen der Formeln Si(OR²⁶)₃ hat, in denen jede Gruppe R²⁶ unabhängig gewählt ist aus C₁_₄-Alkyl, mit gasförmigem Ethylenoxid in Kontakt gebracht wird, um ein ausgehärtetes Polymer bereitzustellen.
In diesem Aspekt der Erfindung wird die Silylgruppe im allgemeinen eingeführt durch Bilden des Polymers aus ethylenisch ungesättigten Monomeren, einschließlich einem Monomer der Formel VIII Y²R³⁰Q¹ VIIIworin Y² gewählt ist aus
CH₂=C(R²³)-CH₂-O-, CH₂=C(R²³)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R²³)OC(O)-, CH₂=C(R²³)–O-, CH₂=C(R²³)CH₂OC(O)N(R²⁴)-, R²⁵OOCCR²³=CR²³C(O)-O-, R²³CH=CHC(O)O-, R²³CH=C(COOR²⁵)CH₂-C(O)-O-,
worin:
R²³ Wasserstoff ist oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
R²⁴ Wasserstoff ist oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe, oder R²⁴ ist R³⁰Q¹ ,
R²⁵ Wasserstoff ist oder eine C₁_₄ Alkylgruppe;
A⁷ -O- ist oder -NR²⁴-; und
K² eine Gruppe –(CH₂)_tOC(O)-, –(CH₂)_tC(O)O-, – (CH₂)_tOC(O)O-, -(CH₂)_tNR²⁸-, –(CH₂)_tNR²⁸C(O)-, –(CH₂)_tC(O)NR²⁸, –(CH₂)tNR²⁸C(O)O-, -(CH₂)_tOC(O)NR²⁸-, –(CH₂)_tNR²⁸C(O)NR²⁸- (in der die Gruppen R²⁸ gleich oder verschieden sind) , – (CH₂)_tO-, –(CH₂)_tSO₃-, oder eine Valenzbindung
t ist aus 1 bis 12;
und R²⁸ ist Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe;
R³⁰ ist ein gerade oder verzweigte C₂_₂₄ Alkandiylgruppe oder eine Alkylenoxaalkylen- oder Alkylen(oligo-oxaalkylen)-Gruppe, in der jedes Alkylen 2 bis 12 Kohlenstoffatome hat, und
Q¹ ist eine Gruppe Si(OR²⁶)₃₄ die Gruppen R²⁶ sind unabhängig gewählt aus C₁_₄ Alkylgruppen.
Vorzugsweise ist jede der Gruppen R²⁶ C₁ oder ₂-Alkyl, am bevorzugtesten Methyl.
In den Gruppen R³⁰ hat eine Alkylenoxoalkylen oder Alkylen (oligo-oxaalkylen)gruppe Alkylengruppen von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, am bevorzugtesten 2 Kohlenstoffatome. Am bevorzugtesten ist R³⁰ eine Alkandiylgruppe, am bevorzugtesten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, am bevorzugtesten 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Am bevorzugtesten ist es eine Gruppe (CH₂)_2-4-Alkylgruppe.
Vorzugsweise wird das Polymer aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet, ebenfalls einschließlich dem Monomer der Formel I, oben beschrieben. Die Monomere schließen bevorzugt auch ein Monomer der Formel II oben ein, in welchem die Gruppe Q eine quervernetzbare Gruppe der Formeln R²⁰ Q ist, worin Q eine Hydroxylgruppe ist. R²⁰ kann irgendeine der Gruppen sein, die oben für R³⁰ definiert wurden.
Der Ethylenoxidkontakt wird im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die für Sterilisationsverfahren verwendet werden. Beispielsweise wird Gas mit dem Polymer für einen Zeitraum von mindestens einer Stunde, bevorzugter von mindestens 2 Stunden, zum Beispiel von bis zu 12 Stunden oder sogar mehr, bei einer Temperatur von mindestens 40°C, bevorzugter mindestens 45°C bis zu 70°C, am bevorzugtesten 45-55°C, wahlweise in der Anwesenheit von Dampf und üblicherweise mit einem Verdünnungsmittel, Trägergas von Stickstoff oder irgendeinem anderen inerten Gas in Kontakt gebracht. Das Verhältnis in dem gesamten Gas von Ethylenoxid ist vorzugsweise bei mindestens 50%, bevorzugter bei mindestens ungefähr 80%. Die Behandlung kann geeigneterweise unter vermindertem Druck ausgeführt werden. Nach der Behandlung wird das restliche Ethylenoxid entfernt und dann wird das Polymer üblicherweise mit Stickstoff bedeckt und mit Luft gewaschen, beispielsweise in unterschiedlichen Schritten.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren bereit zur Herstellung des neuen Kits durch Umhüllen einer Zusammenstellung bestehend aus einem Ballonkatheter, der einen Stent hat, der auf dem Ballon angebracht ist, mit einer flüssigen Umhüllungszusammensetzung, die ein Film-bildendes Polymer enthält und dann Aushärten der Umhüllungszusammensetzung.
Das Verfahren wird im allgemeinen ausgeführt durch Eintauchen der Vorrichtung in ein Volumen der flüssigen Zusammensetzung, vorzugsweise so, daß der gesamte Stent innerhalb des Volumens von Flüssigkeit eingetaucht ist. Wo nur eine teilweise Beschichtung erforderlich ist, kann die Vorrichtung bis zu einer Tiefe eingetaucht werden, wodurch der gewünschte Abschnitt in der Flüssigkeit eingetaucht ist. Wo es gewünscht ist, einzelne Bereiche auf der Oberfläche zu beschichten, zum Beispiel einzelne axial voneinander getrennte Ringe auf der Oberfläche, ist es für die Zusammensetzung günstig durch Aufsprühen aufgebracht zu werden.
Die flüssige Beschichtungszusammensetzung umfaßt vorzugsweise ein Film-bildendes Polymer und ein Lösungsmittel, in dem das Polymer aufgelöst oder dispergiert wird. Das Aushärten umfaßt im allgemeinen die Entfernung des Lösungsmittels, zum Beispiel durch Verdampfen unter erhöhter Temperatur und/oder vermindertem Druck.
Das Aushärten umfaßt vorzugsweise auch die Quervernetzung eines quervernetzbaren Polymers in der Beschichtungszusammensetzung. Die Quervernetzung kann vorher, während und/oder nach der Lösungsmittelentfernung erfolgen. Die Quervernetzung eines Polymers, das quervernetzbare Gruppen einschließt (wie oben beschrieben) schließt das Unterwerfen des Polymers gegenüber Bedingungen ein, unter welchen die quervernetzbaren Gruppe reagieren, um inter- und intramolekulare Bindungen zu bilden. Solche Bedingungen schließen im allgemeinen das Erhitzten des Polymers, das Aussetzen des Polymers gegenüber einfallender aktinischer Strahlung und/oder gegenüber Feuchtigkeit oder gasförmigen quervernetzenden Wirkstoffen ein. Solche Wirkstoffe können Ethylenoxid einschließen.
Vorzugsweise schließt das Verfahren den Schritt Sterilisieren der beschichteten Vorrichtung ein. Die Sterilisation kann gleichzeitig mit Aushärtungs- und/oder Quervernetzungsschritten durchgeführt werden. Die Sterilisation kann das Unterwerfen der beschichteten Vorrichtung gegenüber einer erhöhten Temperatur und/oder Druck, einer Bestrahlung der Vorrichtung und/oder einem In-Kontakt-Bringen der beschichteten Vorrichtung mit Ethylenoxid einschließen. Vorzugsweise wird die Sterilisation durch In-Kontakt-Bringen der beschichteten Vorrichtung mit Ethylenoxid unter den Bedingungen durchgeführt, die oben im Zusammenhang mit dem zweiten Aspekt der Erfindung beschrieben sind.
Die meisten Ballonkatheter umfassen ein Führungsdrahtlumen, so daß der Katheter auf einem vorpositionierten Führungdraht für die Navigation durch die gewünschten Körperlumen geführt werden kann. In der vorliegenden Erfindung kann es wünschenswert sein, die Innenseite des Körperlumens mit demselben Typ an Beschichtung wie die Außenoberfläche des Stents und des Ballons zu beschichten. Das Verfahren deshalb es kann wünschenswert sein, der Beschichtungszusammensetzung zu erlauben, das Führungsdrahtlumen zu beschichten, zum Beispiel durch Offenlassen des Lumens während eines Eintauchschritts und/oder durch das Führen von flüssigen Zusammensetzungen durch das Lumen, während eines Eintauch- oder Sprühverfahrens. Alternativ kann es erwünscht sein, die Beschichtung des Führungsdrahtlumens zu verhindern, zum Beispiel, um eine Verkleinerung des Innendurchmessers des Lumens zu vermeiden. In diesem Fall kann das Lumen während des Beschichtungsverfahrens unter Verwendung eines geeigneten Stöpsels blockiert werden.
In dem Kit der Erfindung sollte die kohärente Beschichtung eine Dicke haben, welche eine Erhöhung des externen Durchmessers des Kits durch eine nicht akzeptable Menge verhindert, aber welche die geeignete Dicke hat, um mechanische Festigkeit bereitzustellen, um die Retention des Stents durch die gewünschte Menge zu verbessern. Die Dicke sollte nicht so groß sein, daß sie den Druck erhöht, bei dem der Ballon den Stent entfaltet. Die Beschichtungsdicke auf der externen Oberfläche des Stents ist vorzugsweise in dem Bereich von 5 bis 500 nm, am meisten bevorzugt in dem Bereich von 10 bis 200 nm, zum Beispiel in dem Bereich von 20 bis 100 nm. Die Beschichtung kann dieselbe Dicke auf dem Ballon und auf dem Stent haben, oder kann dicker sein auf der Oberfläche des Ballons.
Die Beschichtungsdicke kann wie gewünscht eingestellt werden durch Steuern der Rheologie der flüssigen Beschichtungszusammensetzung, zum Beispiel durch Steuern der Konzentration, durch Auswählen von geeigneten Beschichtungsbedingungen, zum Beispiel hinsichtlich der Temperatur, der Anzahl an angewendeten Beschichtungen von flüssiger Zusammensetzung oder durch Auswählen von geeigneten Trocknungsbedingungen, zum Beispiel hinsichtlich der Bedingungen, unter welchen überschüssige flüssige Beschichtungszusammensetzung von dem Stent abgelassen wird, ebenso wie hinsichtlich der Bedingungen von Temperatur und/oder vermindertem Druck.
In dem Verfahren hat die Beschichtungszusammensetzung vorzugsweise eine Polymerkonzentration in dem Bereich von 2 bis 50 g/l, am bevorzugtesten in dem Bereich von 5 bis 25 g/l, zum Beispiel in dem Bereich von 10 bis 20 g/l.
Das Lösungsmittel in der Beschichtungszusammensetzung ist beispielsweise ein Alkohol (einschließlich Glycol), Ether, Wasser, Alkan oder Mischungen. Vorzugsweise besteht das Lösungsmittel aus Ethanol, wahlweise mit Glycol, gemischt mit Wasser oder mit Alkan.
Der Stent wird im allgemeinen aus einem metallischem Schlauch gebildet, ausgestattet mit Öffnungen, um eine Ballonexpandierbarkeit zu verleihen. Alternativ kann der Stent aus gebogenen oder geflochtenen Drähten gebildet sein. Bevorzugte Stents haben eine Wanddicke in dem Bereich von 0,5 bis 2,5 mm, am bevorzugtesten haben sie mindestens 1000 mal die Dicke der Beschichtung (Durchschnitt). Vorzugsweise wird der Stent aus rostfreiem Stahl gebildet. Er wird oft bereits mit einer Gesamtbeschichtung von biokompatiblem Material bereitgestellt sein. Die Gesamtbeschichtung kann aus demselben oder einem unterschiedlichem Polymer wie das Polymer in der Beschichtung sein. Sie hat geeigneterweise eine solche Dicke, daß die Gesamtpolymerbeschichtungsdicke einschließlich dem kohärenten Film geringer als 500 nm dick ist, beispielsweise weniger als 250 nm Dick.
Wir haben herausgefunden, daß die Bereitstellung einer Polymerbeschichtung auf der Außenseite der Stent/Ballonkatheter-Vorrichtung eine verbesserte Retention des Stents auf dem Katheter bereitstellt, wenn er axial gerichteten Kräften ausgerichtet ist, ohne jegliche Verschlechterung in der Fähigkeit des Stents, wirksam entfaltet zu werden. Die Beschichtung beeinflußt die Brechdrücke des Ballons nicht nachteilig, noch beeinflußt sie die Drücke nachteilig, mit welchen die Ballons aufgeblasen werden müssen, um eine Stententfaltung zu erreichen. Da die Beschichtungen biokompatibel sind, und in der Tat bereits für die Verwendung für die Beschichtung von Stents für eine Langzeitimplantation anerkannt wurden, wird die Biokompatibilität nicht beeinträchtigt sein.
Die Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Beispiel 1
Das Polymer, das für dieses Beispiel verwendet wurde, wurde vereinfacht, wie beschrieben in WO-A-98/30615, Polymer 05. Das Polymer wurde aus 2-(Methacryloyloxyethyl)-2'(trimethylammoniumethyl)phosphat inneres Salz:Dodecylmethacrylat:3-Hydroxypropylmethacrylat:3-Trimethoxysilylpropylmethacrylat in molaren Verhältnissen von 23:47:25:5 gebildet. Lösungen des Polymers wurden in Ethanol bei unterschiedlichen Polymerkonzentrationen hergestellt. Die Testvorrichtungen umfaßten Divysio Stents, mit einem (nicht expandierten äußeren) Durchmesser von 1,6 mm, einer Länge von 28 mm und einer Wanddicke von 0,914 mm, gebildet aus rostfreiem Stahl und bereitgestellt mit einer biokompatiblen Beschichtung, zusammengesetzt aus demselben Polymer, wie in diesem Beispiel auf allen Oberflächen verwendet wurde, bei einer Beschichtungsdicke von ungefähr 20-100 μm, angebracht auf einem Nycomed Copan Ballonkatheter, der einen 30 mm Ballon hat, mit einem expandiertem Druckmesser (bei 6 atm (6 × 10⁵ Pa)) von 3,5 mm. Die Stents wurden auf die Ballon auf den Ballonkathetern unter Verwendung einer Standardbördelvorrichtung mit Klemmbacken von 0,036 in (0,91 mm) bei einem Druck von 80 psi (5,5 x 10⁵ Pa) aufgebördelt, wobei alle Stents unter denselben Bedingungen montiert wurden. Das Führungsdrahtlumen des Ballonkatheters wurde unter Verwendung eines Stiletts von geeigneter Größe blockiert.
Der Zusammenbau von Stent und Ballonkatheter wurde beschichtet durch Eintauchen bis zu einer Tiefe, so daß der Stent komplett in einem Volumen von Beschichtungszusammensetzung eingetaucht war, und dann vertikal nach oben bei einer Geschwindigkeit von 1,75-1,85 mm pro Sekunde herausgezogen wurde. Die beschichteten Zusammenbauten wurden getrocknet und durch Erhitzen auf 70°C für 4 Stunden gehärtet.
Die beschichteten Zusammenbauten wurden dann Tests unterworfen, um die Retention des Stents auf dem Ballon und die Stententfaltung zu bestimmen. Unterschiedliche Proben wurden für die unterschiedlichen Tests verwendet.
Die Retention des Stents auf dem Ballon wurde gemessen, indem das distale Ende des Katheters gegriffen wurde und durch eine 1,0 mm Öffnung gezogen wurde, welche zu klein ist für den Stent, um hindurch zu passen. Die Kraft wird somit in einer Richtung vergrößert, um den Stent proximal umzuleiten. Die Retentionswerte sind in Tabelle 1 unten gezeigt, welche die mittlere Retention für 4 Proben zeigt, die aus unterschiedlichen Konzentrationen an Polymer, wie angegeben, beschichtet sind, ebenso wie der prozentuale Anstieg der Retention.
Tabelle 1
Beispiel 2
sZusammenbauten, die wie in Beispiel 1 mit 10 g/l des gleichen Polymers beschichtet wurden, wurden Tests bezüglich ihrer Entfaltungscharakteristika unterworfen. Der Ballonkatheter wurde in 0,5 Atmosphären (50 kPa) Inkrementen unter Verwendung eines Bundenberg Druckmessers aufgeblasen. Die Ergebnisse der individuellen Tests sind in Tabelle 2 gezeigt.
Bei jedem der Stents war eine schrittweise, unmittelbare und gleichmäßige Ablösung des Stents von dem Ballon bis zur vollen Entfaltung gegeben. Nach der Entfaltung war bei jeder der Proben eine freie Beweglichkeit des Ballons von dem Stent vorhanden. In keinem Fall brach der Ballon während der Entfaltung.
Tabelle 2
Schlüssel

a: keine Änderung
b: leichtes Aufblasen auf dem Ballon
c: Stent ausgedehnt, Ballon am Ende leicht aufgeblasen
d: teilweises Aufblasen des Ballons und Ausdehnen des Stentendes
e: unmittelbare (innerhalb ungefähr 5 Sekunden) volle Entfaltung

Die beschichteten Stents wurden auch hinsichtlich ihrer Gesamtbeschichtungsdicke unter Verwendung von Atomkraftmikroskopie charakterisiert. Dies zeigte an, daß die mittlere Beschichtungsdicke für den Stent des Kits der Erfindung ungefähr 80 nm ist, während die der Ausgangsstents ungefähr 50 nm ist. Die zusätzliche Dicke aus der kohärenten Beschichtung, die in der Erfindung über dem angebrachten Stent verwendet wurde, müßte somit ungefähr 30 nm sein.
Die Beschreibung für den Ballonkatheter erfordert, daß der Stent sich bei 8 Atmosphären oder weniger vollständig entfalten sollte. Die Ergebnisse im Gesamten zeigen an, daß sich jede Probe ausreichend entfaltet. In Kombination mit den Ergebnissen von Beispiel 1 zeigt dies, daß das Überschichten die Retention des Stent erhöht ohne dabei die Entfaltungscharakteristika negativ zu beeinflussen.
Beispiel 3
Weitere Zusammenbauten von Stents, die auf Ballonkathetern angebracht sind, wurden unter Verwendung der 10 g/l Polymerzusammensetzung in Ethanol beschichtet, getrocknet und ausgehärtet, unter Verwendung derselben Bedingungen wie in Beispiel 1. In dem Beispiel wurden die beschichteten Zusammenbauten unter Verwendung eines Ethylenoxidsterilisationszyklus sterilisiert, in dem eine kleine Menge an Dampf in die Kammer der Sterilisierungsvorrichtung eingeführt wird, gefolgt von einer höheren Menge an Ethylenoxid. Die Zusammenbauten werden für einen Zeitraum von 5 Stunden bei einem Druck von ungefähr 350 Pa und einer Temperatur von 50°C in Kontakt mit dem Gas gehalten. Nach dem Aussetzen gegenüber dem Gas wurde das Gas durch Evakuieren der Kammer entfernt, dann wurde die Kammer nacheinander mit Stickstoff, und dann sauberen Volumina von Luft in einzelnen Schritten gefüllt.
Die Retentionswerte wurden unter Verwendung einer Technik gemessen, die ähnlich war zu der, die in Beispiel 1 verwendet wurde, aber in welcher der Stent einer Kraft unterworfen wurde, um ihn eher distal als proximal zu bewegen. Die beschichteten Zusammenbauten wurden mit unbeschichteten Kontrollzusammenbauten verglichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt.
Tabelle 3
Die Ergebnisse zeigen an, daß eine Ethylenoxidbehandlung nach dem Aushärten zu einem größeren Anstieg in der Stentretention führt, als die Beschichtung und die Quervernetzung durch Hitze alleine.
Beispiel 4
Weitere Proben der beschichteten Zusammenbauten, die in Beispiel 3 hergestellt wurden, wurden dem Entfaltungstest, der in Beispiel 1 beschrieben ist, unterworfen. Nach dem Entfaltungstest wurden die Ballons bis zum Zusammenbruch aufgeblasen. Die Ballons aus den Tests von Beispiel 3 wurden ebenfalls nacheinander bis zum Zusammenbruch aufgeblasen.
Die Entfaltungstests zeigen eine ausreichende Entfaltung an, sehr ähnlich zu den Stents 3 bis 6 in Beispiel 1. Somit wurden alle getesteten Proben vollständig bei 2,5 Atmosphären entfaltet, innerhalb von 5 Sekunden von der Anlegung des Drucks an.
Die Ergebnisse der Zerbrechungstests sind in Tabelle 4 gezeigt. Proben 4.1 bis 4.4 wurden den Retentionstests unterzogen während Proben 4.5 und 4.6 den Entfaltungstests unterzogen wurden.
Tabelle 4
Die "Nadelloch"zusammenbrüche, die beobachtet wurden, wurden bewirkt durch das Durchstechen des Ballons während der Messung der Retentionswerte. Es wird für unwahrscheinlich gehalten, daß die Nadellöcher in den Ballons durch das Überschichten bewirkt wurden. Da es unwahrscheinlich ist, daß der Stent Kräften ausgesetzt sein wird, die so hoch sind wie diejenigen, die erforderlich sind, um den Stent von dem Ballon während seiner normalen Verwendung zu entfernen, wird geglaubt, daß die Nadellöcher in den Ballons durch das Überschichten bewirkt wurden. Der durchschnittliche Zusammenbrechdruck der Ballons, die verwendet wurden, um die Stents zu entfalten, ist ungefähr 20-22 × 10⁵ Pa. Das Beschichten scheint dies nicht zu vermindern. In jedem Fall waren alle Drücke, die beim Zusammenbruch gemessen wurden höher als der minimale Druck, der in einer Produktbeschreibung erforderlich ist, der 16 Atmosphären (10⁵ Pa) ist.
Beispiel 5
Weitere Proben des Stent/Katheter-Zusammenbaus, der in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurde, wurden mit einem Copolymer von 2-Methacryloyloxyethyl-2'-trimethylammoniummethylphosphat inneren Salz:Dodecylmethacrylat 1:2 (molar) beschichtet, das im wesentlichen wie in Beispiel 1 von WO-A-9301221 aus einer 10 g/l Lösung in Ethanol synthetisiert wurde. Die beschichteten Zusammenbauten (ohne vorherige Sterilisation) wurden dem Retentionstest unterworfen. Die Retentionsgeschwindigkeiten waren ungefähr 60% höher als diejenigen der Kontrolle.
Beispiel 6
Überschichten mit alternativen Polymeren
Alternative Polymerüberschichtungssysteme wurden bewertet unter Verwendung von 15 mm DivYsio Stents, welche auf Nylon 6,6 Filament (1 mm Durchmesser, Goodfellows) gebördelt wurden als ein Modell für den Nylonballonkatheter. Dieses Modell wird aus demselben Polyamid gebildet wie der Ballon und hat ungefähr den gleichen Durchmesser. Die Stent/Filamentkombination wurde bei 3 mm/Sekunde in einer Lösung des untersuchten Polymers tauchbeschichtet, aufgelöst in einem geeigneten Lösungsmittel und für 30 Minuten lufttrocknen gelassen. Die Probe wurde dann im Ofen bei 70°C über Nacht getrocknet bevor das Ausmaß der Retention bestimmt wurde. Die Retentionswerte wurden bestimmt unter Verwendung einer Technik, ähnlich zu der, die in Beispiel 1 verwendet wurde.
Tabelle 5
Die Ergebnisse zeigen, daß ähnliche Anstiege in der Retention unter Verwendung einer Vielzahl von Polymerproben, einschließlich wasserlöslichen Systemen, biologischen Makromolekülen und synthetischen Polymeren erhalten werden können.

Claims

Ein Kit, der einen Ballon-Katheter umfaßt, der einen Ballon bei oder in der Nähe seines distalen Endes umfaßt, und einen Stent, der auf dem Ballon angebracht wurde, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des Ballons und des Stents mit einer kohärenten Beschichtung bereitgestellt werden, die ein Film-bildendes Polymer umfaßt.
Ein Kit gemäß Anspruch 1, in dem die Beschichtung kontinuierlich um den Umfang der äußeren Oberfläche des Ballons und des Stents herum befindlich ist, über mindestens einen Anteil der axialen Ausdehnung des Abschnitts.
Ein Kit gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in welchem sich die Beschichtung entlang der ganzen axialen Länge des Stents erstreckt, vorzugsweise über beide Enden davon hinaus.
Ein Kit gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in dem das Polymer der Beschichtung quervernetzt ist.
Ein Kit gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in dem das Polymer überhängende zwitterionische Gruppen hat.
Ein Kit gemäß Anspruch 5, in dem das Polymer aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet wurde, einschließlich einem zwitterionischen Monomer der allgemeinen Formel I: YBX Iworin B eine gerade oder verzweigte Alkylen (Alkandiyl)-, Alkylenoxaalkylen- oder Alkylen Oligo-oxaalkylen-Kette ist, die wahlweise ein oder mehrere Fluoratome bis zu und einschließlich perfluorierte Ketten oder, wenn X oder Y ein terminales Kohlenstoffatom enthält, das an B gebunden ist, eine Valenzbindung; X ist eine zwitterionische Gruppe; und Y ist eine ethylenisch ungesättigte polymerisierbare Gruppe gewählt aus
CH₂=C(R)-CH₂-O-, CH₂=C(R)-CH₂OC(O)-, CH2=C(R)OC(O)-, CH₂=C(R)-O-, CH₂=C(R)CH²OC(O)N(R¹)-, R²OOCCR=CRC(O)-O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR²)CH₂-C(O)-O-,
worin: R Wasserstoff oder eine C₁-C₉ Alkylgruppe ist; R¹ Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist oder R₁ ist – B-X, worin B und X wie oben definiert sind; und R² Wasserstoff oder eine C₁_₉ Alkylgruppe ist; A -O- oder -NR^l- ist; K eine Gruppe –(CH₂)_pOC(O)-, –(CH₂)_pC(O)O-, –(CH₂)_pOC(O)O-, –(CH₂)_pNR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)-, –(CH₂)_pC(O)NR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)O-, –(CH₂)_pOC(O)NR³-, –(CH₂)_pNR³C(O)NR³- (in der die Gruppen R3 die gleichen oder unterschiedlich sind) , – (CH₂)_pO-, –(CH₂)_pSO₃- ist, oder wahlweise in Kombination mit B eine Valenzbindung; p von 1 bis 12 ist; und R³ Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist.
Ein Kit gemäß Anspruch 6, in dem X eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III ist:
in der die Anteile A² und A³, welche gleich oder unterschiedlich sind, -O-, -S-, -NH- oder eine Valenzbindung sind, vorzugsweise -O-, und W⁺ ist eine Gruppe, die eine Ammonium-, Phosphonium- oder Sulfonium-kationische Gruppe und eine Gruppe, die die anionischen und kationischen Anteile verbindet, umfaßt, die vorzugsweise eine C_1-12-Alkandiylgruppe ist, in der vorzugsweise W⁺ eine Gruppe von Formel -W¹-N⁺R⁹3, -W¹-P+R¹⁰ ₃, -W¹-S+R¹⁰ ₂ oder -W¹-Het⁺ ist, in der: W¹ Alkandiyl ist von 1 oder mehreren, vorzugsweise 2-6 Kohlenstoffatomen, wahlweise enthaltend eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppel- oder Dreifachbindungen, disubstituiertes-Aryl (Arylen), Alkylen-Arylen, Arylen-Alkylen oder Alkylen-Aryl-Alkylen, Cycloalkandiyl, Alkylen-Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkylen oder Alkylen-Cycloalkyl-Alkylen, wobei die Gruppe W¹ wahlweise einen oder mehrere Fluorsubstituenten und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen enthält; und jede der Gruppen R⁹ sind gleich oder unterschiedlich und jede ist Wasserstoff oder Alkyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Aryl, wie beispielsweise Phenyl oder zwei der Gruppen R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden einen aliphatischen heterozyklischen Ring, der von 5 bis 7 Atomen enthält, oder die drei Gruppen R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden eine kondensierte Ringstruktur, die von 5 bis 7 Atome in jedem Ring enthält, und wahlweise ist eine oder mehrere der Gruppen R⁹ substituiert durch eine hydrophile funktionale Gruppe, und die Gruppen R¹⁰ sind gleich oder unterschiedlich und jede ist R⁹ oder eine Gruppe OR⁹, worin R⁹ wie oben definiert ist; oder Het ist ein aromatischer Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel, vorzugsweise Stickstoff-enthaltender Ring, zum Beispiel Pyridin.
Ein Kit gemäß Anspruch 7, in dem X eine Gruppe ist mit der allgemeinen Formel IV ist:
worin die Gruppen R¹¹ gleich oder unterschiedlich sind und jede ist Wasserstoff oder C₁_₉ Alkyl, und m ist von 1 bis 4, in der vorzugsweise die Gruppen R¹¹ gleich sind, vorzugsweise Methyl.
Ein Kit gemäß irgendeinem der Ansprüche 4 bis 8, in dem die Monomere, die verwendet werden, um das Polymer zu bilden, ein Oberflächen-bindendes Monomer einschließen, mit der allgemeinen Formel II Y¹R⁹ IIworin Y¹ gewählt ist aus
CH₂=C(R⁵)-CH₂-O-, CH₂=C(R⁵)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R⁵)OC(O)-, CH₂=C(R⁵)-O-, CH₂=C(R⁵)CH₂OC(O)N(R⁶)-, R⁷OOCCR⁵=CR⁵C(O)-O-, R⁵CH=CHC(O)O-, R⁵CH=C(COOR⁷) CH₂-C(O)-O-,
worin: R⁵ Wasserstoff oder eine C₁-C₉ Alkylgruppe ist; R⁶ Wasserstoff oder eine C₁-C₉ Alkylgruppe ist, oder R6 ist R⁷; R⁷ Wasserstoff oder eine C₁_₉ Alkylgruppe ist; A¹ -O- oder -NR⁶- ist; und K¹ eine Gruppe von –(CH₂)_qOC(O)-, –(CH₂)_qC(O)O-, -(CH₂)-OC(O)O-, –(CH₂)_qNR⁸-, –(CH₂)_qNR⁸C(O)-, –(CH₂)_qC(O)NR⁸-, -(CH₂)_qNR⁸C(O)O-, –(CH₂)_qOC(O)NR⁸-, –(CH₂)_qNR⁸C(O)NR⁸- (in der die Gruppen R⁸ gleich oder unterschiedlich sind), -(CH₂)_qO-, -(CH₂)_qSO₃- oder eine Valenzbindung ist; q von 1 bis 12 ist; und R⁸ Wasserstoff oder eine C₁-C₉ Alkylgruppe ist; und R⁹ ist eine Oberflächen-bindende Gruppe, gewählt aus hydrophoben Gruppen, ionischen Gruppen, reaktiven Gruppen, die in der Lage sind kovalente Bindungen mit Oberflächenfunktionalen Gruppen auf der Oberfläche des Röhrchens zu bilden und quervernetzte Gruppen, die in der Lage sind intermolekulare Quervernetzungen zu bilden, wahlweise in Verbindung mit Vernetzungsmitteln.
Ein Kit gemäß irgendeinem der Ansprüche 4 bis 9, in dem das Polymer aus ethylenisch ungesättigten Monomeren gebildet wird, einschließlich einem Monomer von Formel VIII Y²R³⁰Q¹ VIIIworin Y² gewählt ist aus
CH₂=C(R²³)-CH₂-O-, CH₂=C(R²³)-CH₂OC(O)-, CH₂=C(R²³)OC(O)-, CH₂=C(R²³)–O-, CH₂=C(R²³) CH₂OC(O)N(R²⁴)-, R²⁵OOCCR²³=CR²³C(O)-O-, R²³CH=CHC(O)O-, R²³CH=C(COOR²⁵)CH₂-C(O)-O-,
worin: R²³ Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist; R²⁴ Wasserstoff oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist oder R²⁴ ist R³⁰Q¹; R²⁵ Wasserstoff oder eine C_1-9 Alkylgruppe ist; A⁷ -O- oder -NR24- ist; und K² eine Gruppe –(CH₂)_tOC(O)-, –(CH₂)_tC(O)O-, –(CH₂)_tOC(O)O-, -(CH₂)_tNR²⁸-, –(CH²)_tNR²⁸C(O)-, –(CH₂)_tC(O)NR²⁸, –(CH₂)_tNR²⁸C(O)O-, -(CH2)_tOC(O)NR²⁸-, –(CH²)_tNR²⁸C(O)NR²⁸- (in der die Gruppen R²⁸ gleich oder unterschiedlich sind) , –(CH₂)_tO-, –(CH₂)_tSO₃- oder eine Valenzbindung ist; t von 1 bis 12 ist; und R²⁸ Wasserstoff oder eine C₁-C₉ Alkylgruppe ist; R³⁰ ist eine gerade oder verzweigte C_2-24 Alkandiylgruppe oder eine Alkylenoxaalkylen- oder Alkylen(oligo-oxaalkylen)-Gruppe, in der jedes Alkylen 2 bis 12 Kohlenstoffatome hat, und Q¹ ist eine Gruppe Si(OR²⁶)₃ in der die Gruppen R²⁶ unabhängig gewählt sind aus C_1-4 Alkylgruppen.
Ein Kit gemäß Anspruch 10, in dem Y²
ist, in dem R²³ vorzugsweise Methyl ist und A⁷ ist vorzugsweise –O-, und in der R³⁰ C_2-6 Alkandiyl ist und jedes R²⁶ ist C_1-2-Alkyl, vorzugsweise Methyl.
Ein Kit gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, der steril ist, vorzugsweise sterilisiert durch Ethylenoxidbehandlung.
Ein Kit gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in dem der Katheter ein Führungslumen hat, das durch den Ballon hindurch geht, und die Lumen-Oberfläche des Führungslumens wurde nicht mit der kohärenten Beschichtung bereitgestellt.
Ein Kit gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, in dem der Stent aus einem Metallröhrchen gebildet wurde, vorzugsweise aus rostfreiem Stahl.
Ein Verfahren, in dem ein Zusammenbau, der einen Ballonkatheter und, angebracht auf dem Ballon des Ballonkatheters, einen Stent umfaßt, mit. einer flüssigen Beschichtungszusammensetzung, die ein Film-bildendes Polymer enthält, beschichtet wird; und die Beschichtungszusammensetzung wird dann ausgehärtet, um einen kohärenten Film des Polymers auf der äußeren Oberfläche des Stents und des Ballons zu hinterlassen.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 15, in welchem der Ballon- und Stent-Zusammenbau in dem Beschichtungsschritt in die flüssige Zusammensetzung eingetaucht wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 16, in dem der Katheter ein Führungslumen hat, das durch den Ballon hindurch geht, und wobei das Lumen während des Eintauchschritts blockiert wird.
Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, in dem das Aushärten die Entfernung von Lösungsmittel aus der Beschichtungszusammensetzung einschließt, vorzugsweise durch Verdampfung.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 18, in dem das Lösungsmittel in der Beschichtungszusammensetzung Wasser, Alkohol, Ether oder Alkan oder Mischungen umfaßt, vorzugsweise Ethanol, in einer Beimischung mit Wasser oder Alkan.
Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 19, in dem das Film-bildende Polymer quervernetzbar ist und der Aushärtungsschritt einen Schritt von Quervernetzung des Polymers einschließt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, in dem das Polymer wie in Anspruch 10 oder Anspruch 11 definiert ist.
Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 15 bis 21, in dem der beschichtete Zusammenbau durch den Kontakt mit Ethylenoxid sterilisiert wird.