KR20100049595A - 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애 및 과혈당증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태들 중 하나 이상을 치료하거나 예방하는데 적합한, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 DDP IV 억제제와 병용하여 포함하는 제1항에 따르는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대사 장애 및 관련 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative}
본 발명은, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 공복 혈당장애(impaired fasting blood glucose) 및 과혈당증으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료 또는 예방에 적합한, 하기 특정한 바와 같은 DPP IV 억제제와 병용하여 하기 기재된 바와 같은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은,
하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 하기 정의된 바와 같은 DPP IV 억제제와 병용하여 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서
- 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키거나,
- 내당능장애, 공복 혈당장애, 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키거나,
- 당뇨병 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키거나,
- 췌장 베타 세포의 변성을 예방 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키거나,
- 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 상기 및 하기 기재된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 정의한 바와 같은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 상기 및 하기 기재한 바와 같은 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 DPP IV 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 및 하기 기재한 바와 같은 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 종래 기술, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 01/27128호, 제WO 03/099836호, 제WO 2005/092877호, 제WO 2006/034489호, 제WO 2006/064033호, 제WO 2006/117359호, 제WO 2006/117360호, 제WO 2007/025943호, 제WO 2007/028814호, 제WO 2007/031548호, 제WO 2007/093610호, 제WO 2007/128749호, 제WO 2008/049923호, 제WO 2008/055870호, 제WO 2008/055940호에 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 요당 분비 유도제로서 및 당뇨병 치료 약제로서 제안되어 있다.
당의 신장 여과 및 재흡수는 여러 메카니즘 중에서도 특히 정상 혈장 당 농도에 기인하므로, 항당뇨성 목표로서 작용할 수 있다. 신장의 상피 세포를 통한 여과된 당의 재흡수는 나트륨 구배를 따르는 세관의 미소 융모막에 위치한 나트륨-의존성 당 공전달체(SGLT)를 통해 진행한다(1). 발현 패턴 뿐만 아니라 물리화학적 특성이 서로 상이한 3개 이상의 SGLT 이성체가 있다(2). SGLT2는 신장에서만 발현하는 반면(3), SGLT1은 장, 결장, 골격근 및 심근과 같은 기타 조직에서 추가로 발현한다(4;5). SGLT3은 수송 기능이 전혀 없이 장의 간질세포에서 당 감지기인 것으로 밝혀졌다(6). 잠재적으로, 연관되지만 아직 특성화되지 않은 기타 유전자는 신장 당 재흡수에 추가로 기여할 수 있다(7,8,9). 정상혈당하에, 당은 신장에서 SGLT에 의해 완전히 재흡수되는 반면, 신장의 재흡수능은 10mM 보다 높은 당 농도에서 포화되어 당뇨(glucosuria)("당뇨병(diabetes mellitus)")를 일으킨다. 이러한 역치 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제 플로리진을 사용한 실험은, SGLT-억제가 사구체 여액으로부터 혈액으로의 당의 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈중 당 농도 감소와 당뇨를 유도할 것임을 보여준다(10,11).
(1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18;
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(6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758;
(7) Tabatabai, N. M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330;
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(11) Gouvea, W.L (1989) Kidney Int. 35(4): 1041 -1048.
DPP IV 억제제는 2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 치료하거나 개선시키기 위해 개발되어 있는 신규한 부류의 제제이다.
예를 들면, DPP IV 억제제 및 이들의 용도는 국제공개공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호, 제WO 2007/014886호; 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호, 제WO 2005/097798호; 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호, 제WO 2008/017670호; 제WO 2007/054201호 또는 제WO 2007/128761호에 기재되어 있다.
추가의 DPP IV 억제제로서 다음 화합물이 언급될 수 있다:
- 하기 화학식 A의 시타글립틴(MK-0431)은 (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온(또한, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로 명명됨)이다.
화학식 A
Figure pct00001
한가지 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정질 수화물 또는 1수화물의 형태로 존재한다. 이러한 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 1수화물이다. 시타글립틴 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 미국 특허 제6,699,871호 및 국제공개공보 제WO 03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정질 시타글립틴 포스페이트 1수화물은 국제공개공보 제WO 2005/003135호 및 제WO 2007/050485호에 기재되어 있다. 예를 들면, 이들 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다. 시타글립틴의 정제 제형은 상표명 Januvia®로서 상업적으로 시판되고 있다.
- 하기 화학식 B의 빌다글립틴(LAF-237)은 (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴(또한, (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)-아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘으로서 명명됨)이다:
화학식 B
Figure pct00002
빌다글립틴는 구체적으로 미국 특허 제6,166,063호 및 국제공개공보 제WO 00/34241호의 실시예 1에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 특정한 염은 국제공개공보 제WO 2007/019255호에 기재되어 있다. 빌다글립틴 정제 제형 뿐만 아니라 빌다글립틴의 결정질 형태는 국제공개공보 제WO 2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴는 국제공개공보 제WO 00/34241호 또는 제WO 2005/067976호에 기재된 바와 같이 제형화할 수 있다. 개질된 방출 빌다글립틴 제형은 국제공개공보 제WO 2006/135723호에 기재되어 있다. 이들 화합물 또는 이의 염을 제조하거나 제형화하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다. 빌다글립틴의 정제 제형은 상표명 Galvus®로서 상업적으로 시판될 것으로 예상된다.
- 하기 화학식 C의 삭자글립틴(BMS-477118)은 (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴(또한, (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴로서 명명됨)이다;
화학식 C
Figure pct00003
삭자글립틴은 미국 특허 제6,395,767호 및 국제공개공보 제WO 01/68603의 실시예 60에 구체적으로 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 삭자글립틴은 국제공개공보 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같이 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 삭자글립틴은 유리 염기의 형태로 존재한다. 추가의 양태에서, 삭자글립틴은 국제공개공보 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같이 유리 염기의 1수화물의 형태로 존재한다. 삭자글립틴을 제조하는 방법은 또한 국제공개공보 제WO 2005/106011호 및 제WO 2005/115982호에 기재되어 있다. 삭자글립틴은 국제공개공보 제WO 2005/117841호에 기재된 바와 같이 정제로 제형화할 수 있다. 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기 화학식 D의 데나글립틴(GSK-823093)은 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로피오닐]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(또한, (2S,4S)-4-플루오로-1-[4-플루오로-베타-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]-2-피롤리딘카보니트릴로서 명명됨)이다:
화학식 D
Figure pct00004
데나글립틴은 미국 특허 제7,132,443호 및 국제공개공보 제WO 03/002531호에 구체적으로 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 데나글립틴은 국제공개공보 제WO 03/002531호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 이의 염산염 또는 국제공개공보 제WO 2005/009956호에 기재된 바와 같이 이의 토실레이트 염의 형태로 존재한다. 이러한 양태의 부류는 데나글립틴 토실레이트이다. 결정질 무수 데나글립틴 토실레이트는 국제공개공보 제WO 2005/009956호에 기재되어 있다. 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 대한 상세하는 이들 문헌을 참조한다.
- 하기 화학식 E의 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘- 1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다.
화학식 E
Figure pct00005
알로글립틴은 미국 특허 제US 2005/261271호, 유럽 특허공보 제EP 1586571호 및 국제공개공보 제WO 2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 알로글립틴은 각각 국제공개공보 제WO 2007/035629호에 기재된 바와 같이 이의 벤조에이트 염, 이의 염산염 또는 이의 토실레이트 염의 형태로 존재한다. 이러한 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트를 의미한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형태는 국제공개공보 제WO 2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2007/112368 및 구체적으로는 국제공개공보 제WO 2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉, 이의 벤조에이트 염)은 정제로 제형화될 수 있고, 국제공개공보 제WO 2007/033266호에 기재된 바와 같이 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
이들 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 03/037327호에 기재되어 있다. 이의 결정질 다형태 뿐만 아니라 전자의 화합물의 메실레이트 염은 국제공개공보 제WO 2006/100181호에 기재되어 있다. 이의 결정질 다형태 뿐만 아니라 후자 화합물의 푸마레이트 염은 국제공개공보 제WO 2007/071576호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 국제공개공보 제WO 2007/017423호에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Figure pct00006
당해 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/000848호에 기재되어 있다. 당해 화합물(구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 국제공개공보 제WO 2008/031749호, 제WO 2008/031750호 및 제WO 2008/055814호에 기재되어 있다. 당해 화합물은 국제공개공보 제WO 2007/017423호에 기재된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1 -일)피롤리딘-2-일)메탄온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
당해 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/116014호 및 미국 특허 제US 7291618호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Figure pct00007
당해 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2007/148185호 및 미국 특허 제US 20070299076호에 기재되어 있다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Figure pct00008
당해 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2006/040625호 및 제WO 2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 예를 들면, 당해 화합물 및 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
Figure pct00009
당해 화합물 및 이의 제조방법은 국제공개공보 제WO 2005/095381호, 미국 특허 제US 2007060530호, 제WO 2007/035629호, 제WO 2007/074884호, 제WO 2007/112368호 및 제WO 2008/033851호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염은 석시네이트, 벤조에이트, 벤젠-설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 예를 들면, 당해 화합물 또는 이의 염을 제조하고 제형화하거나 이를 사용하는 방법에 대한 상세는 이들 문헌을 참조한다.
임의의 의심을 피하기 위해, 명시된 DPP IV 억제제와 관련하여 상기 인용된 상기 문헌 각각의 개시내용은 이의 전체가 본원에서 참조로서 인용된다.
2형 당뇨병은 높은 합병증 빈도로 인해 기대 수명을 현저하게 감소시키는 점차 만연해가는 질환이다. 당뇨병 관련 미세혈관 합병증으로 인해, 2형 당뇨병은 현재 산업화된 세계에서 성인층의 시력 손실, 신부전, 및 절단의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환 위험의 2 내지 5배 증가와 연관된다.
장기간의 질환을 앓은 후, 대부분의 2형 당뇨병 환자들은 궁극적으로 경구 요법에 실패하고, 매일 주사 및 매일 수회 당 측정이 필수적인 인슐린 의존성이 될 것이다.
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study: 영국 잠재적 당뇨병 연구소)는, 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린을 사용한 집중 치료가 혈당 조절을 제한된 정도로만 개선시키는 것(HbA1c의 차이 ~0.9%)을 증명하였다. 또한, 집중 치료 중인 환자 조차, 혈당 조절은 시간 경과에 따라 현저하게 악화되고, 이는 β-세포 기능의 악화에 기인한다. 중요하게는, 집중 치료는 대혈관 합병증, 즉 심혈관 질환의 현저한 감소와 연관되지 않는다.
그러므로, 혈당 조절, 질환-조절 특성 및 심혈관 이환율 및 사망율의 감소와 관련하여 효능이 우수할 뿐만 아니라 이와 동시에 개선된 안전성 프로필을 나타내는 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대해 충족되지 않은 의학적 요구가 있다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 대사 장애, 특히 2형 당뇨병을 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 이를 필요로 하는 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화 또는 지연시키기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병의 합병증으로 이루어진 그룹으로부터의 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 체중 감량 또는 체중 증가의 예방이 필요한 환자에서 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하기 위한 약제학적 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사 장애, 특히 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG) 및/또는 과혈당증의 치료 효능이 높으며 우수하거나 매우 우수한 약역학적 및/또는 약동학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 전술한 설명 및 후술한 설명과 실시예에 의해 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 요지
본 발명의 범위내에서, 본 발명에 이르러 놀랍게도, 하기 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이, 대사 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하기 위해 하기 명시된 DPP IV 억제제와 병용하여 특히 환자의 혈당 조절을 개선하는데 유리하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 이는 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병 합병증 및 관련 질환 상태를 치료 및 예방하는 데 있어서 새로운 치료 가능성을 열었다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은
화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를,
제1 양태(양태 A)에서, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 DPP IV 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 또는
제2 양태(양태 B)에서, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭자글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2- 카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1,디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 및
(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP IV 억제제와 병용하여 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00010
화학식 Ia
Figure pct00011
화학식 II
Figure pct00012
화학식 III
Figure pct00013
화학식 IV
Figure pct00014
상기 화학식 I, Ia, II, III 및 IV에서,
R1은 Cl, 메틸 또는 시아노이고, R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시이며, R3은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시이고,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 및 하기 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서, 상기 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c의 감소가 필요한 환자에서, 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 상태에 대하여 유용한 질환-조절 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 완화, 지연 또는 역전을 필요로 하는 환자에서, 상기 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용함으로써, 혈당 조절의 개선이 필요한 환자에서 혈당 조절의 개선이 수득될 수 있으며, 혈당 수치 증가와 연관되거나 이로써 야기되는 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 백내장 등의 당뇨병 합병증, 및 신장병, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환 등의 미세혈관 및 대혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서, 상기 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 용어 "조직 허혈"은 특히 당뇨병성 대혈관병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 상처치유장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 그리고 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 SGLT2 억제 활성으로 인해, 과도한 혈당 수치가 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되는 것이 아니라 환자의 뇨를 통해 배설된다. 그러므로, 체중이 증가하지 않고 오히려 체중이 감소하는 결과가 수득된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 체중 감량 또는 체중 증가의 예방이 필요하거나 체중 감량의 촉진이 필요한 환자에서, 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물에서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 약제학적 효과는 인슐린과 무관하다. 그러므로, 혈당 조절의 개선은 췌장 베타 세포에 대한 추가의 변형 없이 이루어질 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의해, 베타 세포의 변성 및 베타 세포의 기능 저하(예: 췌장 베타 세포의 세포사멸 또는 괴사)가 지연되거나 방해될 수 있다. 추가로, 췌장 세포의 기능이 개선되거나 회복될 수 있으며, 췌장 베타 세포의 수 및 크기가 증가한다. 과혈당증에 의해 교란되는 췌장 베타 세포의 분화 상태 및 과형성이 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용한 치료에 의해 정상화될 수 있음을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방하거나 완화시키거나 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키는 것이 필요한 환자에서, 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방하거나 완화시키거나 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 병용물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 간에서의 지방의 비정상적 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서, 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태는 일반 지방간, 비알콜성 지방간(NAFL), 비알콜성 지방간염(NASH), 과영양 유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알콜 유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 특히 선택된다.
이의 결과로서, 본 발명의 또 다른 양태는, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항의 치료 또는 예방이 필요한 환자에서, 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대해서 투여함을 특징으로 하는,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키거나,
- 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키거나,
- 당뇨병 합병증(예: 백내장), 및 미세혈관 및 대혈관 질환(예: 신장병, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키거나,
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키거나,
- 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나, 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 것이 필요한 환자에서, 상기 처치를 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, DPP IV 억제제를 상기 및 하기에서 정의된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하여,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키거나,
- 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키거나,
- 진성 당뇨병 합병증(예: 백내장) 및 미세혈관 및 대혈관 질환(예: 신장병, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키거나,
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방하거나 완화시키거나 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키거나,
- 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하거나,
- 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 것이 필요한 환자에서, 상기 환자에서 상기 처치를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 상기 및 하기 기술된 바와 같은 치료 및 예방 방법을 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
정의
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 "활성 성분"이라는 용어는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및/또는 DPP IV 억제제를 의미한다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"는 킬로그램 단위의 체중을 미터 단위의 신장의 제곱으로 나눈 값으로 정의되어, BMI는 kg/m2의 단위를 갖는다.
용어 "과체중"은 개인의 BMI가 25kg/m²초과, 30kg/m²미만인 상태로서 정의된다. 용어 "과체중" 및 "비만 전단계"는 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "비만"은 개인의 BMI가 30kg/m²이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "그룹 I 비만"은 BMI가 30kg/m²이상, 35kg/m²미만인 상태이고; 용어 "그룹 II 비만"은 BMI가 35kg/m²이상, 40kg/m²미만인 상태이고; 용어 "그룹 III 비만"은 BMI가 40kg/m²이상인 상태이다.
용어 "내장 비만"은 허리 대 둔부의 비가 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정되는 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항 및 예비-당뇨병 발병의 위험을 정의한다.
용어 "복부 비만"은 일반적으로 허리 둘레가 남성의 경우 40in 또는 102cm 초과, 여성의 경우 35in 또는 94cm 초과인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대하여, 복부 비만은 허리 둘레가 남자의 경우 ≥ 85cm, 여성의 경우 ≥ 90cm인 것으로 정의될 수 있다(참조: 일본에서의 대사 증후군 진단을 위한 조사 위원회).
용어 "정상 혈당"은 개체의 공복 혈당 농도가 정상 범위 내인 70mg/dL(3.89mmol/L) 초과, 110mg/dL(6.11mmol/L) 미만의 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학적 용어로서 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "과혈당증"은 개체의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 초과하는 110mg/dL(6.11 mmol/L) 초과의 상태로서 정의된다. 용어 "공복"은 의학적 용어로서 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "저혈당증"은 개체가 60 내지 115mg/dL(3.3 내지 6.3mmol/L)의 정상 범위 미만의 혈당 농도를 갖는 상태로서 정의된다.
용어 "식후 과혈당증"은 개체가 식사한 지 2시간 후의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200mg/dL(11.11mmol/L)을 초과하는 상태로서 정의된다.
용어 "공복 혈당장애" 또는 "IFG"는 개체의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125mg/dl(즉, 5.6 내지 6.9mmol/l), 특히 110mg/dL 초과, 126mg/dl(7.00mmol/L) 미만인 상태로 정의된다. "정상 공복 혈당"을 갖는 개체의 공복 혈당 농도는 100mg/dl 미만, 즉 5.6mmol/l 미만이다.
용어 "내당능장애" 또는 "IGT"는 개체가 식사한 지 2시간 후의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140mg/dl(7.78mmol/L) 초과, 200mg/dL(11.11 mmol/L) 미만인 상태로 정의된다. 비정상적인 내당능, 즉 식사한 지 2시간 후의 혈당 또는 혈청 당 농도는 공복후 75g의 당을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1dL당 당 mg 단위의 혈당 농도로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 갖는 개체는 식후 2시간 후의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140mg/dl(7.78mmol/l) 미만이다.
용어 "과인슐린혈증"은, 정상혈당을 갖거나 갖지 않으면서 인슐린 저항을 갖는 개체의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가 허리-대-둔부 비가 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항이 없는 정상의 마른 개인에 비해 높은 상태로서 정의된다.
용어 "인슐린-감작화", "인슐린 저항-개선된" 또는 "인슐린 저항-저하된"은 동의어이며 상호교환적으로 사용된다.
용어 "인슐린 저항"은, 당 부하에 대해 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 농도가 정상혈당 상태를 유지하는 데 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA.(2002) 287:356-9]. 인슐린 저항을 측정하는 방법은 정상혈당-과인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비는 조합된 인슐린-당 주입 기술의 범위 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25번째 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항이 있는 것으로 밝혀졌다(WHO 정의). 클램프 시험보다 다소 덜 힘든 일명 최소 모델 방법이 있으며, 여기서 정맥내 내당성 시험 동안 혈중 인슐린 및 당 농도는 고정된 시간 간격으로 측정되며, 이로부터 인슐린 저항이 계산된다. 이러한 방법에서, 간 인슐린 저항과 말초 인슐린 저항을 구별할 수 없다.
추가로, 인슐린 저항, 인슐린 저항을 갖는 환자의 요법에 대한 반응, 인슐린 민감성 및 과인슐린혈증은 인슐린 저항의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항에 대한 항상성 모델 평가(HOMA-IR)" 점수를 평가함으로써 정량화될 수 있다[참조: Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5]. 인슐린 민감성에 대한 HOMA-지수의 측정방법[참조; Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19], 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비의 측정방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1):A459] 및 정상혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 민감성의 잠재적인 대행으로 모니터링될 수 있다. 항상성 평가 모델(HOMA)-IR 점수에 의한 인슐린 저항 측정치는 하기 수학식 1에 의해 계산된다[참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8]:
Figure pct00015
원칙적으로, 인슐린 저항을 평가하기 위한 매일의 임상 실시에서 다른 파라미터가 사용된다. 바람직하게는, 예를 들면, 증가된 트리글리세라이드 농도는 인슐린 저항의 존재와 현저히 연관되므로, 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용된다.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 발병 경향이 있는 환자는 과인슐린혈증과 함께 정상혈당을 가지며, 정의에 의하면, 인슐린 저항을 갖는다. 인슐린 저항을 갖는 전형적인 환자는 통상 과체중이거나 비만이다. 인슐린 저항이 검측되는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계 존재의 특히 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해, 상기 환자는 건강한 사람에 비해 인슐린을 2 내지 3배 필요로 하며, 이는 임의의 임상적 징후를 발생하지 않는다.
췌장 베타 세포의 기능을 조사하는 방법은 인슐린 민감성, 과인슐린혈증 또는 인슐린 저항에 대한 상기 방법과 유사하다: 상기 베타 세포 기능의 개선은, 예를 들면, 베타 세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당성 시험 또는 식사 내성 시험 후 인슐린/C-펩티드 분비를 측정하거나 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당성 시험 후 과혈당성 클램프 연구 및/또는 최소 모델링(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)을 사용함으로써 측정할 수 있다.
용어 "당뇨병 전단계"는 2형 당뇨병이 발병될 것으로 예측되는 개인의 상태이다. 당뇨병 전단계는 내당능장애의 정의에, ≥ 100mg/dL의 높은 정상 범위의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 과인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개인을 포함하도록 확장한다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강상의 위협으로서 확인하는 과학적이고 의학적인 근거는 미국 당뇨병 협회 및 국립 당뇨병 및 소화 및 신장 질환 협회가 연합하여 발행한 "2형 당뇨병의 예방 또는 지연(The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes)"이라는 표제하의 의견 진술서에 기재되어 있다[참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749].
인슐린 저항을 가질 것으로 예측되는 개인은 다음 인자들 중의 둘 이상을 갖는다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 높은 혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진단을 받은 한 명 이상의 1촌 관계 가족. 인슐린 저항은 HOMA-IR 점수를 계산함으로써 이들 개인에게서 확인될 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항은 HOMA-IR 점수가 > 4.0이거나 HOMA-IR 점수가 당 및 인슐린 검정을 실험실에서 수행하는 동안 정의된 바와 같은 표준의 상한치를 초과하는 개인의 임상적 상태로서 정의된다.
용어 "2형 당뇨병"은 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125mg/dL(6.94 mmol/L)을 초과하는 개체의 상태로서 정의된다. 혈당 수치의 측정은 일반적인 의학적 분석에서의 표준 과정이다. 내당성 시험이 수행되는 경우, 당뇨병의 혈당 농도는 75g의 당을 빈 위에 섭취하고 2시간 후 혈장 1dL당 당 200mg(11.1mmol/l) 초과일 것이다. 내당성 시험에서, 75g의 당이 공복 10 내지 12시간 후 시험될 환자에게 경구 투여되고, 상기 당을 섭취하기 직전과 이를 섭취한 지 1 및 2시간 후 상기 혈당 농도를 기록한다. 건강한 개체에서, 당 섭취전 혈당 농도는 혈장 1dL당 60 내지 110mg이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 200mg/dL 미만이며, 2시간 후에는 140mg/dL 미만이다. 2시간 후 상기 값이 140 내지 200mg인 경우, 이는 비정상적인 내당능으로 간주된다.
용어 "말기 2형 당뇨병"은 인슐린 치료에 대한 지표인 2차 약물 질환을 앓고 있으며 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병, 관상 심질환(CHD)으로 진행되는 환자를 포함한다.
용어 "HbA1c"는 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당산화 생성물을 지칭한다. 이의 측정법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 당뇨병의 치료를 모니터링할 때, 상기 HbA1c 값은 이례적으로 중요하다. 이의 생성은 필수적으로 혈당치와 적혈구 수명에 따라 좌우되므로, "혈당 메모리"의 견지에서 HbA1c는 앞서 4 내지 6주의 평균 혈당치를 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 지속적으로 잘 조절(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 6.5% 미만)되는 당뇨병 환자는 당뇨병 미세혈관 합병증에 대해 유의하게 보다 잘 보호된다. 예를 들면, 메트포르민은 자체적으로 당뇨병에서 HbA1c 값을 평균 1.0 내지 1.5% 정도 개선시킨다. HbA1C 값의 이러한 감소는 모든 당뇨병에서 < 6.5%, 바람직하게는 < 6% HbA1c의 목적하는 표적 범위를 달성하기에는 충분하지 않다.
"증후군 X"(대사 장애의 맥락에서 사용되는 경우), 또한 "이상대사 증후군"으로도 지칭되는 "대사 증후군"(metabolic syndrome)"은 인슐린 저항이 주요 특징인 복합 증후군(syndrome complex)이다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7]. ATP III/NCEP 안내서[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association(2001) 285:2486-2497]에 따라, 상기 대사 증후군은 하기 위험 인자 중의 3개 이상이 존재하는 경우 진단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 40in 또는 102cm 초과, 여성의 경우 35in 또는 94cm 초과, 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대하여, 허리 둘레가 남자의 경우 85cm 이상, 여성의 경우 90cm 이상인 것으로 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드 150mg/dL 이상;
3. HDL-콜레스테롤 남성의 경우 40mg/dL 미만;
4. 혈압 130/85mmHg 이상(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85); 및
5. 공복혈당 110mg/dL 이상.
NCEP 정의는 유효하다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학적 분석에서 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: Thomas L(Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000].
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg의 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg의 값을 초과하는 경우 진단된다. 환자가 명백한 당뇨병을 앓는 경우, 통상 수축기 혈압을 130mmHg 미만의 값으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 미만으로 낮출 것이 권장된다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 명백한 형태로 상기 상태가 이미 발병된 환자의 치료적 처치를 포함한다. 치료적 처치는 특정한 징후의 증상을 완화하기 위한 대증 요법, 또는 징후 상태를 역전 또는 부분적으로 역전하거나 질환의 진행을 중지하거나 지연시키기 위한 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은, 예를 들면, 만성 치료 뿐만 아니라 장기간에 걸친 치료적 처치로서 사용될 수 있다.
용어 "예방적 치료", 예방 치료" 및 "방지"는 상호교환적으로 사용되고, 상기 언급된 상태의 발병 위험이 있는 환자를 치료하여 발병 위험을 감소시킴을 포함한다.
본 발명에 따르는 양태, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 상기 및 하기에서 정의된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 지칭한다.
바람직하게는, R1은 클로로 또는 시아노, 특히 클로로이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R3은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시이다. 보다 바람직하게는, R3은 사이클로프로필, 에티닐, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시이다.
바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 다음 화합물 (1) 내지 (10)의 그룹으로부터 선택된다:
(1) 6-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴
(2) 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메톡시-벤조니트릴
(3) 1-시아노-2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠
(4) 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-하이드록시-벤조니트릴
(5) 2-(4-에틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
(6) 2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠
(8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(9) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
(10) 1-메틸-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
(11) 1-메틸-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
보다 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화합물 (6), (7), (8), (9) 및 (11)로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 수록된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 정의는 또한 이들의 수화물, 용매화물 및 다형태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 화합물(7)과 관련하여, 유리한 결정질 형태는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2007/028814호에 기재되어 있다. 바람직한 화합물(8)과 관련하여, 유리한 결정질 형태는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2006/117360호에 기재되어 있다. 바람직한 화합물(9)와 관련하여, 유리한 결정질 형태는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2006/117359호에 기재되어 있다. 바람직한 화합물(11)과 관련하여, 유리한 결정질 형태는 본원에서 전체 내용이 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2008/049923호에 기재되어 있다. 이들 결정질 형태는 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용성을 가능케 하는 우수한 용해 특성을 보유한다. 추가로, 결정질 형태는 물리화학적으로 안정하고, 따라서 우수한 저장 안정성을 제공한다.
본 발명에 따르는 양태, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 상기 및 하기에서 정의된 DPP IV 억제제, 이의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
제1 양태(양태 A)와 관련하여, 바람직한 DPP IV 억제제는 임의 또는 전부의 다음 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(A): 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2004/018468, 실시예 2(142)):
Figure pct00016
(B): 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2004/018468, 실시예 2(252)):
Figure pct00017
(C): 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2004/018468, 실시예 2(80)):
Figure pct00018
(D): 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3.5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (참조: WO 2004/050658, 실시예 136):
Figure pct00019
(E): 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (참조: WO 2006/029769, 실시예 2(1)):
Figure pct00020
(F): 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (30)):
Figure pct00021
(G): 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (39)):
Figure pct00022
(H): 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (참조: WO 2006/029769, 실시예 2(4)):
Figure pct00023
(I): 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (52)):
Figure pct00024
(J): 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (81)):
Figure pct00025
(K): 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (82)):
Figure pct00026
(L): 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (참조: WO 2005/085246, 실시예 1 (83)):
Figure pct00027
이들 DPP IV 억제제는 이들이 예외적 효능 및 장기간 지속하는 효과를 양호한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 양호한 부작용 프로파일과 조합하거나 다른 약제학적 활성 물질과 조합되는 경우에 예상치 않은 치료 잇점 또는 개선을 가져오기 때문에 구조적으로 비교가능한 DPP IV 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 문헌에 기재되어 있다.
제2 양태(양태 B)와 관련하여, 바람직한 DPP IV 억제제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴 및 알로글립틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 수록된 DPP IV 억제제의 정의는 또한 이들의 수화물, 용매화물 및 다형태 형태 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 염, 수화물 및 다형태 형태와 관련하여, 상기 및 하기에 언급된 것들이 특히 참조된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 가장 바람직하게는 하기 표 1로부터 선택된 병용물에 관한 것이다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033

표 1에 기재된 본 발명에 따르는 병용물 1 내지 176 중에서, 병용물 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121 및 133 내지 176, 특히 61, 73, 85, 97, 121, 153 내지 168 및 173 내지 176, 보다 바람직하게는 97, 165, 166, 167 및 168이 강조되어야 한다.
본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제의 병용물은, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제를 사용하는 단일 요법과 비교하는 경우, 특히 이하에 기재된 환자에서 혈당 조절을 현저히 개선시킨다. 개선된 혈당 조절은 혈당 저하의 증가 및 HbA1c 감소의 증가로서 입증된다. 환자, 특히 하기에 기재된 환자에서 단일 요법을 사용하는 경우, 혈당 조절은 통상적으로 약물을 소정의 최고 용량 이상으로 투여함으로써 추가로 현저히 개선되지는 않는다. 또한, 최고 용량을 사용하는 장기간 치료는 잠재적 부작용에 비추어 바람직하지 않다. 따라서, 충분한 혈당 조절은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제를 사용하는 단일 요법을 통해 모든 환자에서 달성될 수는 없다. 이러한 환자에 있어서, 진성 당뇨병의 진행은 지속될 수도 있고, 대혈관 합병증 등의 진성 당뇨병과 관련된 합병증이 발생할 수도 있다. 본 발명에 따르는 방법 뿐만 아니라 약제학적 조성물은 상응한 단일 요법과 비교한 대다수의 환자에 있어서 HbA1c 값을 목적하는 표적 범위, 예를 들면, 7% 미만, 바람직하게는 6.5% 미만까지 감소시킨다.
또한, 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제의 병용물은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, DPP IV 억제제 또는 활성 성분 둘 다의 용량을 감소시킨다. 용량 감소는 보다 고용량의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제를 사용하는 단일 요법에서 부작용을 겪을 수 있는 환자에게 유리하다. 따라서, 본 발명에 따르는 방법 뿐만 아니라 약제학적 조성물은 보다 적은 부작용을 나타냄으로써, 치료를 보다 참을 수 있게 하고 치료에 대한 환자의 순응성을 개선시킨다.
본 발명에 따르는 DPP IV 억제제를 사용한 단일 요법은 환자의 인슐린 분비능 또는 인슐린 민감성에 의존한다. 한편, 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 투여하는 치료는 환자의 인슐린 분비능 또는 인슐린 민감성에 독립적이다. 따라서, 우세한 인슐린 수치 또는 인슐린 저항 및/또는 과인슐린혈증과 독립적인 환자는 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제의 병용물을 사용하는 치료가 유리할 수 있다. 우세한 인슐린 수치 또는 이들의 인슐린 저항 또는 과인슐린혈증과 독립적인 이들 환자는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 병용 투여 또는 대체 투여로 인해 DPP IV 억제제로 치료할 수 있다.
본 발명에 따르는 DPP IV 억제제는 활성 GLP-1 수치의 증가에 의해 환자에 있어서 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있다. 따라서, 이는 간 혈당 생성을 제한할 것이다. 추가로, DPP IV 억제제에 의해 생성된 상승된 활성 GLP-1 수치는 베타-세포 변성 및 신생에 대해 유리한 효과를 가질 것이다. DPP IV 억제제의 이들 모든 특성은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와의 병용을 매우 유용하고 치료학적으로 적절하게 한다.
본 발명이 치료 또는 예방이 필요한 환자를 언급하는 경우, 이는 주로 사람의 치료 및 예방에 관한 것이지만, 상기 약제학적 조성물은 또한 포유동물에 대한 수의용 약제에서도 상응하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여에 의해 전술한 바와 같이, 특히 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 높은 SGLT2 억제제 활성의 견지에서, 과량의 혈당이 환자의 뇨를 통해 배설되어 체중 증가가 전혀 없거나 오히려 체중이 감소될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 과체중, 그룹 I 비만, 그룹 II 비만, 그룹 III 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태들 중 하나 이상으로 진단되는 이러한 치료 또는 예방이 필요한 환자 또는 체중 증가가 금기된 개인의 경우에 유리하게 적합하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 특히 상기 조성물 중의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 혈당 조절에 대해, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소의 견지에서 매우 우수한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 투여함으로써, HbA1c의 감소는 바람직하게는 0.5% 이상, 보다 더 바람직하게는 1.0% 이상 달성될 수 있으며, 이러한 감소는 특히 1.0 내지 1.5%의 범위이다.
추가로, 본 발명에 따르는 방법 및/또는 용도는 하기 상태들 중의 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 환자에서 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 공복 혈당 또는 혈청 당 농도 110mg/dL 초과, 특히 125mg/dL 초과;
(b) 식후 혈장 당 140mg/dL 이상;
(c) HbA1c 값 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상.
본 발명은 또한 2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 제1 징후를 나타내는 환자에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 약제학적 조성물의 용도를 기술한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 그러므로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 당뇨병 전단계의 상술한 징후들 중의 하나가 존재하자 마자 혈당 조절을 개선시키는 데 사용되는 경우, 명백한 2형 당뇨병의 개시가 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린, 인슐린 유도체, 인슐린 대체물, 또는 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나 이들로 치료될 필요가 있는 환자의 치료에 특히 적합하다. 이들 환자는 2형 당뇨병을 앓는 환자와 1형 당뇨병을 앓는 환자를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 사용함으로써, 특히 항당뇨병 약물을 사용한 치료에도 불구하고, 예를 들면, 메트포르민 또는 SGLT2 억제제, 특히 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제, 또는 DPP IV 억제제, 특히 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제를 사용한 경구 단일 요법의 허용되는 최대 용량에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 환자들에서도 혈당 조절이 개선될 수 있는 것으로 밝혀질 수 있다. 메트포르민에 대한 허용되는 최대 용량은, 예를 들면, 1일 3회 850mg 또는 이의 등가량이다. 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제, 특히 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11)과 관련하여 허용되는 최대 용량은, 예를 들면, 1일 1회 100mg, 바람직하게는 50mg 또는 30mg 또는 이의 등가량이다. 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제, 특히 화합물 (A) (1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴)과 관련하여 허용되는 최대 용량은, 예를 들면, 1일 1회 10mg 또는 이의 등가량이다. 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제와 관련하여 허용되는 최대 용량은, 예를 들면, 1일 1회 시타글립틴 100mg 또는 이의 등가량이다. 본 발명의 범위에서, 용어 "불충분한 혈당 조절"은 HbA1c 값이 6.5% 초과, 특히 8% 초과인 값을 나타내는 환자의 상태를 의미한다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 상기 및 하기 정의한 바와 같은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 상기 및 하기 정의한 바와 같은 DPP IV 억제제와 병용하거나 교대하여 투여함을 특징으로 하는, 내당능장애(IGT), 공복 혈당장애(IFG), 인슐린 저항, 대사 증후군 및/또는 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병으로 진단되어, 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c의 감소가 필요한 환자에서, 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 투여함으로써 혈당치가 감소되면 인슐린 독립성이다. 그러므로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하기 상태 중의 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다:
- 인슐린 저항,
- 과인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 2형 당뇨병, 특히 말기 2형 당뇨병,
- 1형 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하기 상태들 중의 1개 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다:
(a) 비만(그룹 I, II 및/또는 III 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 수치 ≥ 150mg/dL,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 수치, 여성 환자의 경우 < 40mg/dL, 남성 환자의 경우 < 50mg/dL,
(d) 수축기 혈압이 ≥ 130mmHg이고 확장기 혈압이 ≥ 85 mmHg,
(e) 공복 혈당치가 ≥ 110mg/dL.
내당능장애(IGT), 공복혈당장애(IFG), 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군을 갖는 것으로 진단된 환자들은, 예를 들면, 심근경색증, 관상심질환, 심부전, 혈전색전증과 같은 심혈관질환이 발병될 위험이 증가되는 것으로 추정된다. 본 발명에 따르는 혈당 조절은 심혈관 위험을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 특히 상기 조성물 중의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체로 인해, 안전성 프로필이 우수하다. 그러므로, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은, 또 다른 항당뇨 약물(예: 메트포르민)을 사용한 단일 요법이 금기되고/되거나 치료학적 용량의 상기 약물에 대해 불내성(intolerance)을 갖는 환자에서 유리하게 이루어질 수 있다. 특히, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 하기 장애들 중의 하나 이상에 대해 위험을 나타내거나 위험이 증가된 환자에서 유리하게 가능할 수 있다: 신부전, 신장 질환, 심질환, 심부전, 간 질환, 폐질환, 카타볼리틱 상태(catabolytic status) 및/또는 락테이트 산성증의 위험, 또는 임신 또는 수유 중인 여성 환자.
또한, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증의 위험이 전혀 없거나 낮다는 점이 밝혀질 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따르는 치료 또는 예방은 저혈당증 위험을 나타내거나 위험이 증가된 환자에서 유리하게 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 상기 및 하기에서 기술된 바와 같은 질환 및/또는 상태의 장기 치료 또는 예방에, 특히 2형 당뇨병을 앓는 환자에서의 장기 혈당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기에서 사용되는 용어 "장기"는 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 보다 더 바람직하게는 1년 초과의 기간 내의 환자 치료 또는 투여를 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 2형 당뇨병을 앓는 환자, 특히 말기 2형 당뇨병을 앓는 환자, 특히 과체중, 비만(그룹 I, 그룹 II 및/또는 그룹 III 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만으로 추가 진단 받은 환자에서 혈당 조절을 개선, 특히 장기 개선시키기 위한 치료방법, 바람직하게는 경구 치료방법을 제공한다.
상기 언급된 효과들은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제가 병용하여, 예를 들면, 동시에 투여되는 경우 뿐만 아니라 이들이 교대로, 예를 들면, 별도의 제형에서 연속적으로 투여되는 경우에도 관찰된다.
환자에게 투여되고 본 발명에 따르는 치료 또는 예방에서 사용하는 데 필요한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 상태의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태, 병용하는 약제에 따라 변경될 것이며, 궁극적으로 담당의의 판단에 따를 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제는 병용 또는 교대 투여에 의해 치료될 환자의 혈당 조절를 개선시키기에 충분한 양으로 상기 약제학적 조성물 또는 용량형에 포함된다.
이하, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물, 방법 및 용도에서 사용되는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제의 양의 바람직한 범위가 기술된다. 이들 범위는 성인 환자에 대해 1일 투여되는 양을 지칭하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상, 투여되는 기타 경로, 및 환자의 연령에 따라 상응하게 채택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 기타 투여 형태는 가능하고 이후 기술된다. 바람직하게는, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 용량형이 경구 투여된다. DPP IV 억제제의 투여 경로는 경구이거나 일반적으로 널리 공지되어 있다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법에서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양은 바람직하게는 상기 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 사용하여 단일 요법에서 통상 권장되는 양의 1/5 내지 1/1의 범위이다. 유리하게는, 본 발명에 따르는 상기 병용 요법은 단일 요법에서 사용되거나 통상적인 치료에서 사용되는 개별 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 개별 DPP IV 억제제의 용량보다 소량을 사용함으로써, 이들 제제가 단일 요법으로서 사용되는 경우 발생하는 가능한 독성 및 나쁜 부작용을 피한다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양은 바람직하게는 사람, 예를 들면, 체중 약 70kg의 사람의 경우, 1일 0.5 내지 200mg, 보다 더 바람직하게는 1일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 5 내지 50mg의 범위이다. 경구 투여가 바람직하다. 그러므로, 약제학적 조성물은 1일 1회 투여시 상술한 양을 포함할 수 있으며, 1일 2회 투여시 0.25 내지 100mg, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 50mg, 가장 바람직하게는 2.5 내지 25mg을 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 용량 강도(예를 들면, 정제 또는 캡슐당)은 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9) 5, 10, 15, 20, 25 또는 50mg이다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법에서 DPP IV 억제제의 양은 바람직하게는 상기 DPP IV 억제제를 사용하는 단일 요법에 대해 통상 권장되는 양의 1/5 내지 1/1 범위이다.
제1 양태(양태 A)와 관련하여, 정맥내 투여시에 양태 A에서 언급된 DPP IV 억제제의 통상적 요구량은 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.25mg 내지 5mg이고, 경구 투여시는 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg, 또는 0.5mg 내지 10mg, 보다 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이고, 각 경우 1일 1 내지 4회 투여된다. 따라서, 경구 투여시에 화합물(A)(1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴)의 요구량은 환자당 1일 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 환자당 1일 2.5mg 내지 10mg(보다 바람직하게는 환자당 1일 5mg 내지 10mg) 또는 환자당 1일 1mg 내지 5mg이다.
양태 A에서 본원에 언급된 DPP IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 용량형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg, 특히 0.5 내지 10mg의 용량 범위로 함유한다. 따라서, 화합물(A)(1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴)의 특정 용량 강도는 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이고, 이의 보다 특정한 용량 강도는 1mg, 2.5mg 및 5mg이다.
제2 양태(양태 B)와 관련하여, 포유 동물, 예를 들면, 사람, 예를 들면, 체중 약 70kg의 사람에게 투여되는 양태 B에서 본원에 언급된 DPP IV 억제제의 용량은 일반적으로 활성 잔기를 환자당 1일 약 0.5mg 내지 약 350mg, 예를 들면, 약 10mg 내지 약 250mg, 바람직하게는 20 내지 200mg, 보다 바람직하게는 20 내지 100mg이거나, 예를 들면, 바람직하게는 동일한 크기로 이루어질 수 있는 1 내지 4개 단일 용량으로 분리되어 환자당 1일 약 0.5mg 내지 약 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg일 수 있다. 단일 용량 강도는, 예를 들면, DPP IV 억제제 활성 부분을 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200mg 포함한다.
DPP IV 억제제 시타글립틴의 용량 강도는 통상적으로 활성 부분의 25 내지 200mg이다. 시타글립틴의 권장 용량은 활성 부분(유리 염기 무수물)로 계산하여 1일 1회 100mg이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 부분)의 단위 용량 강도는 25, 50, 75, 100, 150 및 200mg이다. 시타글립틴(예를 들면, 정제당)의 특정 단위 용량 강도는 25, 50 및 100mg이다. 등가량의 시타글립틴 포스페이트 1수화물 내지 시타글립틴 유리 염기 수화물은 약제학적 조성물에서 각각 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75, 및 257mg으로 사용된다. 시타글립틴 25 내지 50mg의 조절된 용량은 신부전 환자에게 사용된다.
DPP IV 억제제 빌다글립틴의 용량 범위는 통상적으로 1일 10 내지 150mg, 특히 25 내지 150mg, 25 내지 100mg, 25 내지 50mg, 또는 50 내지 100mg이다. 1일 경구 용량의 특정예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150mg이다. 보다 특정한 양태에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 25 내지 150mg 또는 50 내지 100mg이다. 또다른 특정한 양태에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50 또는 100mg이다. 활성 성분은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 적용할 수 있다. 특정한 용량형(예: 정제)은 빌다글립틴을 50mg 또는 100mg 포함한다.
알로글립틴은 환자에게 1일 알로글립틴 5mg 내지 250mg의 용량, 임의로 10mg 내지 200mg, 임의로 10mg 내지 150mg, 및 임의로 10mg 내지 100mg의 용량(각각의 경우에 유리 염기 형태의 알로글립틴의 분자량을 기준으로 함) 범위로 투여할 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 특정한 용량은, 이로 한정되지는 않지만, 1일 알로글립틴 10mg, 12.5mg, 20mg, 25mg, 50mg, 75mg 및 100mg이다. 알로글립틴은 유리 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.
삭자글립틴은 환자에게 1일 2.5mg 내지 100mg, 임의로 2.5mg 내지 50mg의 용량으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 특정한 용량은, 이로서 한정되지는 않지만, 1일 삭자글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg 및 100mg을 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물에서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제의 양은 본원에 제공된 바와 같이 각각의 용량 범위에 상응한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 5 내지 50mg의 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9)와 0.5 내지 10mg의 화합물 (A) (1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴)을 포함한다.
약제학적 조성물의 추가의 예는 5 내지 50mg 양의 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9)와 1 내지 100mg 활성 부분의 시타글립틴을 포함한다.
약제학적 조성물의 추가의 예는 5 내지 50mg 양의 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9)와 1 내지 100mg 활성 부분의 빌다글립틴을 포함한다.
약제학적 조성물의 추가의 예는 5 내지 50mg 양의 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9)와 1 내지 100mg 활성 부분의 알로글립틴을 포함한다.
약제학적 조성물의 추가의 양은 5 내지 50mg 양의 화합물 (6), (7), (8), (9) 또는 (11), 특히 화합물 (9)와 1 내지 100mg 활성 부분의 삭자글립틴을 포함한다.
본 발명에 따르는 방법 및 용도에서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제는 병용하여 또는 교대로 투여된다. 용어 "병용 투여"는, 활성 성분이 둘 다 동일한 시점에서, 즉 동시에, 또는 필수적으로 동일한 시점에서 투여된다. 용어 "교대 투여"는 우선 제1 활성 성분을 투여하고, 일정 시간 후 제2 활성 성분이 투여되는 것, 즉 2개의 활성 성분이 순차적으로 투여됨을 의미한다. 상기 시간 간격은 30분 내지 12시간의 범위일 수 있다. 병용 투여 또는 교대 투여는 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회일 수 있다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 DPP IV 억제제와 병용하여 투여하는 것에 대하여, 상기 2개의 활성 성분은, 예를 들면, 단일 용량형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 존재할 수 있거나, 각각의 활성 성분은 별도의 용량형, 예를 들면, 2개의 상이하거나 동일한 용량형으로 존재할 수 있다.
교대 투여에 대하여, 각각의 활성 성분은, 예를 들면, 별도의 용량형, 예를 들면, 2개의 상이하거나 동일한 용량형으로 존재한다.
그러므로, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제를 포함하는 단일 용량형으로서 뿐만 아니라 하나의 용량형이 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하고 다른 용량형이 DPP IV 억제제를 포함하는 별도의 용량형으로서 존재할 수 있다.
하나의 활성 성분이, 예를 들면, 1일 1회 투여를 필요로 하는 기타 활성 성분에 비해 보다 자주, 예를 들면, 1일 2회 투여되어야 하는 경우가 발생할 수 있다. 그러므로, 용어 "병용 또는 교대 투여"는 또한, 처음에 2개의 활성 성분이 모두 병용하여 또는 교대로 투여되고 일정 시간 후 하나의 활성 성분만이 다시 투여되거나 이와 반대로 투여되는 투여 체계를 포함한다.
그러므로, 본 발명은, 하나의 용량형이 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제를 포함하고 다른 용량형이 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제를 포함하는 별도의 용량형으로 존재하는 약제학적 조성물을 포함한다.
별도의 또는 다중 용량형으로서, 바람직하게는 부품 키트로서 존재하는 약제학적 조성물은 환자의 개별 치료 요구에 융통성 있게 맞추는 병용 치료에 유용하다.
바람직한 부품 키트는,
(a) 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용량형을 함유하는 제1 구획 및
(b) DPP IV 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용량형을 함유하는 제2 구획을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따르는 별도의 용량형으로서 존재하는 약제학적 조성물 및 별도의 용량형이 병용하여 또는 교대로 투여되는 지침서를 포함하는 라벨 또는 팩키지 삽입물을 포함하는 제품이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제 및 상기 약제가 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제를 포함하는 약제와 병용하여 또는 교대로 투여될 수 있거나 투여될 지침서를 포함하는 라벨 또는 팩키지 삽입물을 포함하는 제품이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제를 포함하는 약제 및 상기 약제가 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하는 약제와 병용하여 또는 교대로 투여될 수 있거나 투여될 지침서를 포함하는 라벨 또는 팩키지 삽입물을 포함하는 제품이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 목적하는 용량은 편리하게는 1일 1회 제공되거나 적합한 간격으로, 예를 들면, 1일 2회, 3회 또는 그 이상으로 투여되는 분할된 용량으로 제공될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 액체 또는 고체 형태나 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 상기 제형은 필요한 경우 별도의 투여 단위로 편리하게 존재할 수 있으며, 약제분야에서 익히 공지된 방법 중의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(예: 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다)와 회합시킨 다음, 필요한 경우, 상기 생성물을 목적하는 제형으로 성형시키는 단계를 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 캐플릿, 연질 캡슐, 환제, 경구 용제, 시럽, 무수 시럽, 저작용 정제, 트로키, 발포성 정제, 액적, 현탁제, 속붕해정, 경구용 속분산성 정제 등의 형태로 제형화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물 및 상기 용량형은 바람직하게는 상기 제형의 기타 성분들과의 혼화성과 이의 수용자에 대한 무해성의 견지에서 "허용 가능"해야 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 별도의 유니트로서, 분말 또는 과립으로서, 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 시럽, 엘릭시르 또는 자체 유화 전달 시스템(SEDDS)로서 제공될 수 있다. 상기 활성 성분들은 또한 거환, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 당분야에 익히 공지된 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구 액상 제제는, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엑릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 구성되는 무수 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(이는 식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 방부제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한 (예를 들면, 주사, 예를 들면, 거환 주사 또는 연속식 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 예비충전된 시린지, 소용적 주입 중의 단일 투여 형태로 제공되거나 부가된 방부제와 함께 다용량 콘테이너 중에 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유액으로서 이러한 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 또는, 상기 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클(예: 멸균수, 비발열원수)과 함께 구성하기 위해 멸균 고체의 방부성 분리 또는 용액으로부터의 감압동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌제로서 제공된다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당분야에서 통상적으로 사용되는 기타 물질을 포함하며, 상기 좌제는 편리하게는 활성 화합물(들)과 연화 또는 용융된 담체(들)을 혼합시킨 다음, 금형에서 냉각 및 성형시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법은 상기 두 활성 성분들 중의 하나만을 포함하는 약제학적 조성물 및 방법에 비해 전술한 바와 같은 질환 및 상태의 치료 및 예방에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는, 예를 들면, 효능, 용량 강도, 용량 빈도, 약력학적 특성, 약동학적 특성, 부작용 등에서 볼 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 이의 프로드러그의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다.
유리하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 문헌, 특히 국제공개공보 제WO 01/27128호, 제WO 03/099836호, 제WO 2005/092877호, 제WO 2006/034489호, 제WO 2006/064033호, 제WO 2007/025943호 및 WO 2007/031548호에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 (1) 내지 (6)은 바람직하게는 국제공개공보 제WO 2007/093610호 및 제WO 2008/055870호에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 유리하게는, 화합물 (7)은 국제공개공보 제WO 2005/092877호(실시예 12 참조)에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 (8) 및 (9)의 유리한 합성 방법은 국제공개공보 제WO 2005/092877호 (실시예 2 및 3 참조), 제WO 2006/117360호, 제WO 2006/117359호 및 제WO 2006/120208호에 기재되어 있다. 화합물 (10) 및 (11)은 바람직하게는 국제공개공보 제WO 2006/064033호에 기재된 합성 방법을 통해 수득된다.
양태 A와 관련하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP IV 억제제의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP IV 억제제는 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 푸린 유도체는 이의 전체 내용이 본원에서 참조로 인용되는 국제공개공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 화학식 II의 푸린 유도체는, 예를 들면, 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 화학식 III 및 화학식 IV의 푸린 유도체는, 예를 들면, 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다. 상기에서 구체적으로 언급되는 이들 DPP IV 억제제의 제조방법은 이와 관련하여 언급된 공개공보에 기재되어 있다. 특정 DPP IV 억제제의 다형태 결정 변형 및 제형은 각각 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 국제공개공보 제WO 2007/054201호 및 제WO 2007/128724호에 기재되어 있다.
양태 B와 관련하여, 양태 B의 DPP IV 억제제의 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문헌, 특히 "발명의 배경"란에서 상기 인용된 문헌에 기재되어 있다.
DPP IV 억제제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이로 한정되지는 않지만, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염; 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염을 포함한다. 상기 염들은 상기 화합물 및 산을 용매 및 분해제 중에 적합한 양 및 비로 조합시켜 형성시킬 수 있다. 이들은 또한 기타 염의 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
DPP IV 억제제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염; 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염을 포함한다. 상기 염들은 상기 화합물 및 산을 용매 및 분해제 중에 적합한 양 및 비로 조합시켜 형성시킬 수 있다. 이들은 또한 기타 염의 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및/또는 DPP IV 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수화물 또는 알콜 부가물과 같은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 상술한 병용물 및 방법은 당분야에 공지된 동물 모델에 의해 시험될 수 있다. 이하, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법의 약리학적으로 연관된 특성을 평가하기에 적합한 생체내 실험이 기술된다:
본 발명에 따르는 약제학적 조성물 및 방법은 db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 지방과다(fa/fa) 래트 또는 주커 당뇨병성 지방과다(ZDF) 래트와 같은 유전적 과인슐린혈증 또는 당뇨병을 앓는 동물에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 스트렙토조토신으로 예비처리된 한비스타 또는 스프라그 다울리 래트와 같은 실험적으로 유도된 당뇨병을 앓는 동물에서 시험될 수 있다.
본 발명에 따르는 병용물이 혈당 조절에 미치는 효과는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제의 단독 투여후 및 이들의 병용물 투여후에 상술한 동물 모델에서 경구 내혈당 시험으로 시험될 수 있다. 혈당의 시간 간격은 밤새 공복 동물에서 경구 당 시험 후에 수행한다. 본 발명에 따르는 병용물은, 피크 당 농도 또는 당 AUC를 현저하게 감소시켜 측정하는 경우, 각각의 단일 요법에 비해 식후 고혈당(glucose excursion)을 현저히 개선시킨다. 또한, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제 단독과 이들의 병용물을 상술한 동물 모델에서 다회 투여한 후, 혈당 조절에 미치는 효과를 혈중 HbA1c 값을 측정함으로써 측정할 수 있다. 본 발명에 따르는 병용물은 각각의 단일 요법에 비해 HbA1c를 현저하게 감소시킨다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제 또는 이들 활성 성분 둘 다의 가능한 용량 감소는 전술한 동물 모델에서 병용물 및 단일 요법의 보다 낮은 용량이 혈당 조절에 미치는 효과에 의해 시험될 수 있다. 본 발명에 따르는 병용물은 낮은 용량에서 위약 치료에 비해 혈당 조절을 현저히 개선시키는 반면, 단일 요법은 낮은 용량에서 혈당 조절을 개선시키지 않는다.
본 발명에 따르는 치료의 인슐린으로부터의 개선된 독립성은 상기 기재된 동물 모델의 경구 내당성 시험에서 단일 투여 후에 나타날 수 있다. 혈장 인슐린의 시간 과정은 밤새 공복 동물에서 혈당 시험 후에 수행한다. DPP IV 억제제와 병용된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 DPP IV 억제제 단독에 비해 낮은 식후 고혈당에서 보다 낮은 인슐린 피크 농도 또는 인슐린 AUC를 나타낼 수 있다.
단일 또는 다중 투여 후에 본 발명에 따르는 처리에 의한 활성 GLP-1 수치의 증가는 공복 또는 식후 상태에서 상술한 동물 모델의 혈장에서 이들 수치를 측정함으로써 측정할 수 있다. 마찬가지로, 혈장에서 글루카곤 수치의 감소는 동일한 조건하에 측정할 수 있다. DPP IV 억제제와 병용된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 단독에 비해 높은 활성 GLP-1 농도 및 낮은 글루카곤 농도를 나타낼 것이다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 단독에 비해 베타 세포 변성 및 신생에 대한 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제의 병용물의 우수한 효과는, 췌장 인슐린 함량의 증가를 측정하거나 췌장 부분의 면역조직화학 염색 후에 다형태 분석에 의해 증가된 베타 세포괴를 측정하거나 분리된 췌장섬에서 증가된 당 자극된 인슐린 분비를 측정함으로써 상기 기재된 동물 모델에서 다중 투여후에 측정할 수 있다.
상기 및 하기 문맥에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 화학식에서 모든 경우에 명시적으로 나타내지 않는다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하지 않는다. 용어 "실온" 및 "주위 온도"는 상호교환적으로 사용되며, 약 20℃의 온도를 의미한다. 하기 약어가 사용된다:
tBU 3급 부틸
dba 디벤질리덴아세톤
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
THF 테트라하이드로푸란
출발 화합물의 제조
실시예 I
Figure pct00034
2-브로모-5-요오도-4-메틸-벤조산
N-요오도석신이미드(19.1g)를 황산(20ml)에 용해된 2-브로모-4-메틸-벤조산(18.4g)의 빙냉 용액에 분획으로 첨가했다. 생성 혼합물을 5 내지 10℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온했다. 이어서, 혼합물을 분쇄 얼음에 부어 넣고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 10% Na2S2O3 수용액(2x), 물(3x) 및 염수(1x)로 연속하여 세척했다. 건조(MgSO4)시킨 후, 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류 고체를 물에 용해시키고, 생성 슬러리를 70℃에서 5분 동안 교반했다. 용해되지 않은 부분을 여과하여 분리하고, 건조시켜 목적 생성물을 수득했다.
수율: 27.2g (이론치의 96%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 339/341 (Br) [M-H]-
다음 화합물은 실시예 I과 유사하게 수득할 수 있다.
(1) (2-브로모-5-요오도-4-메톡시-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
Figure pct00035
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 445/447 (Br) [M+H]+
출발 물질, (2-브로모-4-메톡시-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온을 실시예 II 및 III에 기재된 바와 같이 제조한다.
실시예 II
Figure pct00036
(2-브로모-5-요오도-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
옥살릴 클로라이드(9.5ml)를 디클로로메탄(50ml) 중의 2-브로모-5-요오도-벤조산(25.0g)의 용액에 첨가했다. DMF 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄(50ml) 및 에틸벤젠(23ml)에 용해시켰다. 생성 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 삼염화알루미늄(12.5g)을 분획으로 첨가했다. 이어서, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 중간체 치환된 벤조일 클로라이드를 소비한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 부어 넣고, 유기상을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 1M 염산, 1M 수산화칼륨 용액 및 염수로 연속하여 세척했다. 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물을 오일로서 수득하고, 정치시켜 결정화한다.
수율: 30.8g (이론치의 97%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 415/417 (Br) [M+H]+
다음 화합물은 실시예 II와 유사하게 수득할 수 있다.
(1) (2-브로모-5-요오도-4-메틸-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
Figure pct00037
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 429/431 (Br) [M+H]+
(2) (2-브로모-4-플루오로-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
Figure pct00038
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 307/309 (Br) [M+H]+
실시예 III
Figure pct00039
(2-브로모-4-메톡시-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온
나트륨 메톡사이드(10.5g)를 DMF(200ml)에 용해시킨 (2-브로모-4-플루오로-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온(43.0g)에 분획으로 첨가했다. 용액을 밤새 교반한 다음, 나트륨 메톡사이드(5.5g)의 또 다른 분획을 첨가했다. 추가로 3시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1->9:1)로 크로마토그래피했다.
수율: 33.7g (이론치의 75%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 319/321 (Br) [M+H]+
실시예 IV
Figure pct00040
4-브로모-3-(4-에틸-벤질)-1-요오도-벤젠
디클로로메탄(30ml) 및 아세토니트릴(100ml) 중의 (2-브로모-5-요오도-페닐)-(4-에틸-페닐)-메탄온(32g) 및 트리에틸실란(50ml)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이어서, 삼불화붕소 디에틸에테레이트(20ml)를 5분에 걸쳐 적가했다. 냉각욕을 제거하고, 용액을 45 내지 50℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 4M KOH 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 2M 수산화칼륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0->9:1)로 크로마토그래피했다.
수율: 21g (이론치의 68%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 418/420 (Br) [M+NH4]+
다음 화합물은 실시예 IV와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 4-브로모-5-(4-에틸-벤질)-1-요오도-2-메틸-벤젠
Figure pct00041
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 432/434 (Br) [M+NH4]+
(2) 4-브로모-5-(4-에틸-벤질)-1-요오도-2-메톡시-벤젠
Figure pct00042
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 448/450 (Br) [M+NH4]+
실시예 V
Figure pct00043
1-브로모-4-시아노-3-메톡시-5-(4-에틸-벤질)-벤젠
KOtBu(11.8g)을 교반 바 및 무수 NMP(40ml)가 충전된 플라스크에 첨가하고, 아르곤 대기하에 -10℃로 냉각시켰다. NMP(40ml) 중의 에틸 (4-에틸-페닐)-아세테이트(10.1g) 및 1-브로모-4-시아노-3,5-디플루오로-벤젠(11.5g)의 용액을 반응 온도가 10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올(50ml) 및 1M 수산화나트륨 수용액(39ml)를 첨가하고, 생성 혼합물을 100℃에서 밤새 교반했다. 이어서, 4M 수성 염산(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 시간 동안 100℃에서 교반했다. 메탄올 분획을 증발시키고, 물(200ml)를 잔사에 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올로 세척했다. 불용성 잔사를 여과하여 분리하고, 건조시켜 백색 생성물을 수득했다.
수율: 10.0g (이론치의 58%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 330/332 (Br) [M+H]+
실시예 VI
Figure pct00044
4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠
티오닐 클로라이드(13ml)를 DMF(0.1ml) 함유 디클로로메탄(100ml) 중의 4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠(47.0g)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 용매 및 과량의 시약을 감압하에 제거했다. 잔사를 메탄올로 연마하고, 건조시켰다.
수율: 41.Og (이론치의 82%)
실시예 VII
Figure pct00045
4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠
4M KOH 수용액(60ml) 중에 용해된 페놀(13g)을 아세톤(50ml)에 용해된 4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠(41.0g)에 첨가했다. Nal(0.5g)를 첨가하고, 생성 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 크로마토그래피하여 정제했다.
수율: 38.Og (이론치의 79%)
실시예 VIII
Figure pct00046
1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠
THF(11ml) 중의 iPrMgCl의 2M 용액을 THF(11ml)에 현탁시킨 무수 LiCl(0.47g)에 첨가했다. 혼합물을 LiCl이 용해될 때까지 실온에서 교반했다. 이 용액을 아르곤 대기하에 -60℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(40ml) 중의 4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠(8.0g)의 용액에 적가했다. 생성 용액을 -40℃로 가온하고, 이어서 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(10.7g, 90% 순도)을 첨가했다. 생성 용액을 냉각욕에서 -5℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 이 온도에서 교반했다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 메탄올(80ml)에 용해시키고, 메탄설폰산(0.6ml)로 처리했다. 반응 용액을 밤새 35 내지 40℃에서 교반한 후, 용액을 고체 NaHCO3로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 제거했다. 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 환원시켰다.
수율: 7.8g(이론치의 93%)
다음 화합물은 실시예 VIII과 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
Figure pct00047
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 511/513 (Br) [M+HCOO]-
(2) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠
Figure pct00048
또는, 반응은 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 대신에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라논으로 수행하여 당해 화합물의 유사한 테트라-O-벤질 보호된 부가 생성물을 수득할 수 있다. 디클로로메탄 중의 BCl3을 사용하여 아노머성 중심의 환원 후에 벤질 그룹을 수득할 수 있다.
(3) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-5-메톡시-벤젠
Figure pct00049
실시예 IX
Figure pct00050
6-(4-에틸벤질)-2-메톡시-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
-78℃로 냉각된 펜탄(18.3ml) 중의 tBuLi의 1.7M 용액을 -78℃로 냉각시킨 헥산(40ml) 및 THF(20ml) 중의 1-브로모-4-시아노-5-(4-에틸-벤질)-3-메톡시-벤젠(5.0g)의 용액에 적가했다. tBuLi 대신에 nBuLi 또는 sBuLi를 또한 사용할 수 있다. 완전히 첨가하고 추가로 15분간 교반한 후, -78℃로 냉각시킨 헥산(30ml) 중의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(90%, 7.9g)의 용액을 이동침(transfer needle)을 통해 첨가했다. 생성 용액을 2시간 동안 -70℃에서 교반한 다음, -5℃로 서서히 가온했다. 반응을 물(100ml) 중의 1% 아세트산으로 급냉시키고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 메탄올(50ml)에 용해시키고, 메탄설폰산(2.5ml)로 처리하여 목적하는 보다 안정한 아노머성 결합물을 생성했다. 용액을 밤새 50℃에서 교반한 다음, 고체 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄 1:0->2:1) 상에서 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.5g (이론치의 7%)
또는, 반응은 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 대신에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라논으로 수행하여 당해 화합물의 유사한 테트라-O-벤질 보호된 부가 생성물을 수득했다. 디클로로메탄 중의 BCl3을 사용하여 아노머성 중심의 환원 후에 벤질 그룹을 수득할 수 있다.
실시예 X
Figure pct00051
1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠
삼불화붕소 에테레이트(4.9ml)를 -20℃로 냉각시킨 디클로로메탄(35ml) 및 아세토니트릴(50ml) 중의 1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(8.7g) 및 트리에틸실란(9.1ml)의 용액에 온도가 -10℃ 미만으로 유지되로록 하는 속도로 첨가했다. 생성 용액을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리했다. 생성 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 유기 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사를 디클로로메탄(50ml)과 피리딘(9.4ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(9.3ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)을 당해 용액에 연속 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석했다. 이 용액을 1M 염산으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 무색 고체로서 수득했다.
수율: 6.78g (이론치의 60%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]+
다음 화합물은 실시예 X와 유사하게 수득할 수 있다:
(1) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
Figure pct00052
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 622/624 [M+NH4]+
(2) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메톡시-벤젠
Figure pct00053
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 652/654 (Br) [M+NH4]+
(3) 6-(4-에틸벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00054
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 599 [M+NH4]+
반응은 상기 기재된 공정과 유사하게 6-(4-에틸벤질)-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴로 수행했다.
(4) 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠
Figure pct00055
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 468/470 (Br) [M+NH4]+
이 화합물은 상기 기재한 공정에 따라 환원 후에 유리 하이드록실 그룹으로 분리했다.
실시에 XI
Figure pct00056
2-(페녹시메틸)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
교반 바, 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(5.4g), 시안화아연(1.0g), 아연(30mg), Pd2(디벤질리덴아세톤)3 *CHCl3(141mg) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(111mg)가 충전된 플라스크를 아르곤으로 분출시켰다. 이어서, 0.1% 물을 함유하는 탈기된 NMP(12ml)를 첨가하고(또는, NMP에 용해시킨 글루코사이드를 첨가했다), 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척했다. 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거했다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화했다.
수율: 4.1Og (이론치의 84%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 557 [M+NH4]+
또는, 당해 화합물은 실시예 XII 및 3에 기재된 공정을 사용하여 수득할 수 있다.
실시예 XII
Figure pct00057
2-(4-에틸벤질)-5-메톡시-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
교반 바, 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-5-메톡시-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(1.6g), 시안화구리(I)(0.56g) 및 NMP(10ml)가 충전된 플라스크를 3시간 동안 215℃에서 교반했다. 이어서, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 분리했다. 침전물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 셀라이트로 여과했다. 여액을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1->1:2) 상에서 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 1.1g (이론치의 75%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 583 [M+NH4]+
이 화합물은 실시예 XI 및 3에 기재된 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 XIII
Figure pct00058
2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
아세트산(15ml) 중의 브롬화수소산의 33% 용액을 아세트산(10ml) 중의 2-페닐옥시메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.71g) 및 아세트산 무수물(0.12ml)의 용액에 첨가했다. 생성 용액을 6시간 동안 55℃에서 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각 탄산칼륨 수용액으로 중화시키고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:5)에 용해시키고, 침전물을 여과하여 분리하고, 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득했다.
수율: 0.52g (이론치의 75%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
실시예 XIV
Figure pct00059
4-사이클로프로필-페닐보론산
헥산(14.5ml) 중의 2.5M n부틸리튬을 -70℃로 냉각시킨 THF(14ml) 및 톨루엔(50ml) 중의 1-브로모-4-사이클로프로필-벤젠(5.92g)의 용액에 적가했다. 생성 용액을 30분 동안 -70℃에서 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트(8.5ml)를 첨가했다. 용액을 -20℃까지 가온한 다음, 4M 수성 염산(15.5ml)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 추가 가온한 다음, 유기상을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조(황산나트륨)시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르와 사이클로헥산의 혼합물로 연마하여 생성물을 무색 고체로서 수득했다.
수율: 2.92g (이론치의 60%)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
최종 화합물의 제조
실시예 (1): 6-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00060
수산화나트륨 수용액(1.4ml, 1mol/L)를 메탄올(1ml) 및 THF(1ml)에 용해시킨 6-(4-에틸벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴(0.16g)에 첨가했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염산(1mol/L)로 중화시켰다. 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 중탄산타트륨 수용액으로 희석하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 1:0→8:1) 상에서 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 65mg(이론치의 57%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 431 [M+NH4]+
다음 화합물은 실시예 1과 유사하게 수득한다.
실시예 (2): 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00061
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 431 [M+NH4]+
실시예 (3): 1-시아노-2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠
Figure pct00062
교반 바, 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠(0.40g), Ni(CN)2(0.10g) 및 NMP(4ml)가 충전되고 아르곤으로 분출시킨 마이크로파 오븐-구비된 용기를 마이크로파 오븐에서 220℃로 1시간 동안 가열했다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상(YMC C18, 아세토니트릴/물) 상에서 HPLC로 정제했다.
수율: 0.30g (이론치의 85%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 415 [M+NH4]+
실시예 (4): 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-하이드록시-벤조니트릴
Figure pct00063
2-(4-에틸벤질)-5-메톡시-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.80g) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(9.0g)의 혼합물을 215℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 4M NaOH 수용액(2.2ml)으로 처리했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 염산(4mol/l)을 사용하여 산성화시켰다. 유기 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상(YMC C18, 아세토니트릴/물) 상에서 HPLC로 정제했다.
수율: 0.25g (이론치의 46%)
질량 스펙트럼 (ESI-): m/z = 398 [M-H]-
실시예 (5): 2-(4-에틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
Figure pct00064
플라스크에 교반 바, 아연(10mg), 시안화아연(0.12g), Pd2(dba)3 *CHCl3 (42mg) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(26mg)를 충전시키고, Ar 대기하에 정치시켰다. 이어서, 0.1% 물(2ml)을 함유하는 탈기 NMP에 용해시킨 1-브로모-2-(4-에틸벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(1.0g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 여과하고, 여액을 NaHCO3 수용액으로 세척했다. 유기 용액을 건조(황산나트륨)시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 4M 수산화칼륨 수용액(2ml)를 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 1M 염산으로 중화시키고, 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 실라카겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 4:1) 상에서 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 0.51g (이론치의 81%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 401 [M+NH4]+
실시예 (6): 2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴
Figure pct00065
Ar 충전된 플라스크에 교반 바, 2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(1.78g), 4-사이클로프로필-페닐보론산(1.00g), 탄산칼륨(1.85g) 및 탈기 아세톤과 물(22ml)의 3:1 혼합물을 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 이어서, 이염화팔라듐(30mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 메탄올(20ml)에 용해시키고, 4M 수산화칼륨 수용액(3.8ml)으로 처리했다. 생성 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 1M 염산으로 중화시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수집한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1) 상에서 크로마토그래피시켰다.
수율: 0.91g (이론치의 76%)
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
실시예 (7): 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠
Figure pct00066
화합물(7)은 국제공개공보 제WO 2005/092877호에 기재된 실시예 12에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
실시예 (8): 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
Figure pct00067
화합물(8)은 국제공개공보 제WO 2005/092877호에 기재된 실시예 2에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
실시예 (9): 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠
Figure pct00068
화합물 (9)는 국제공개공보 제WO 2005/092877호에 기재된 실시예 3에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
실시예 (10): 1-메틸-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
Figure pct00069
화합물 (10)은 국제공개공보 제WO 2006/064033호에 기재된 실시예 2에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
실시예 (11): 1-메틸-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠
Figure pct00070
화합물 (10)은 국제공개공보 제WO 2006/064033호에 기재된 실시예 3에 따라 유리하게 제조할 수 있다.
약리학적 실시예
하기 실시예는 각각의 단일 요법에 비해 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제의 병용물의 혈당 조절에 대한 유리한 효과를 나타낸다. 실험용 동물의 사용에 관한 모든 실험 프로토콜은 연방 윤리 위원회에 의해 조사되고 정부 당국에 의해 승인되었다.
제1 실시예
제1 실시예에 따라, 밤새 단식시킨 9주령 수컷 적커 당뇨병성 지방과다(ZDF) 래트(ZDF/Crl-Leprfa)에서 경구 내당성 시험을 수행하였다. 투여전 혈액 샘플은 꼬리 혈액에 의해 수득하였다. 혈당은 혈당측정기로 측정하고, 동물은 혈당(n=5/그룹)으로 무작위 선택한다. 이어서, 그룹들에, 비히클 단독(3mM HCl 및 0.015% 폴리솔베이트 80을 함유하는 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로즈), 또는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제 또는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제와의 병용물을 함유하는 비히클을 단일 경구 투여한다. 동물에게 화합물 투여후 30분 경과하여 경구 당 용량(2g/kg)을 제공한다. 혈당은 당 시험후 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분에 꼬리 혈액에서 측정한다. 식후 고혈당은 반응성 혈당 AUC를 계산하여 정량화한다. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타낸다. 양면 언페어드 스튜던트 t-시험이 대조 그룹 및 활성 그룹의 통계학적 비교를 위해 사용된다.
상기 결과는 도 1에 도시하였다. "화합물 A"는 1mg/kg 용량의 DPP IV 억제제, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴이다. 화합물 B는 3mg/kg 용량의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(9), 즉 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠이다. 화합물 A + 화합물 B의 병용물은 동일한 용량의 상기 DPP IV 억제제와 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 병용물이다. 대조군에 대한 P-값은 막대 위의 기호로 나타낸다. 병용 요법 대 단일 요법의 P-값은 도면 아래에 나타낸다(*, p < 0.05; **, p < 0.01, ***, p < 0.001). DPP IV 억제제는 식후 고혈당을 56% 감소시키고, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 식후 고혈당을 51% 감소시킨다. 병용물은 경구 내당성 시험에서 식후 고혈당을 84% 감소시켰으며, 혈당 AUC의 이러한 감소는 각각의 단일 요법에 대해 통계적으로 유의하다.
제2 실시예
제2 실시예에 따라, 체중이 약 200g인 밤새 단식시킨 수컷 스프라그 다울리 래트(Crl:CD(SD))에서 경구 내당성 시험을 수행하였다. 투여전 혈액 샘플은 꼬리 혈액에 의해 수득하였다. 혈당은 혈당측정기로 측정하고, 동물은 혈당(n=5/그룹)으로 무작위 선택한다. 이어서, 그룹들에, 비히클 단독(0.015% 폴리솔베이트 80을 함유하는 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로즈), 또는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 DPP IV 억제제 또는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 DPP IV 억제제와의 병용물을 함유하는 비히클을 단일 경구 투여한다. 동물에게 화합물 투여후 30분 경과하여 경구 당 용량(2g/kg)을 제공한다. 혈당은 당 시험후 30분, 60분, 90분 및 120분에 꼬리 혈액에서 측정한다. 식후 고혈당은 반응성 혈당 AUC를 계산하여 정량화한다. 데이타는 평균 ± SEM으로 나타낸다. 통계학적 비교는 스튜던트 t-시험으로 수행한다.
상기 결과는 도 2에 도시하였다. "화합물 A"는 3mg/kg의 용량으로 투여된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(9), 즉 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠이다. DPP IV 억제제, 삭자글립틴은 0.3mg/kg의 용량으로 투여된다. 병용물에서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 삭자글립틴은 각각의 단일 요법과 동일한 용량으로 함께 투여된다. 대조군에 대한 P-값은 막대 위의 기호로 나타낸다(*, p < 0.05). 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 삭자글립틴은 식후 고혈당을 각각 21% 및 12% 감소시키고, 이러한 감소는 이들 비당뇨병 동물에서 통계학적으로 유의적이지 않다. 병용물은 경구 내당성 시험에서 식후 고혈당을 50% 감소시키며, 혈당 AUC의 이러한 감소는 통계학적으로 유의하다.
제3 실시예
제3 실시예에서는 상기 기재한 제2 실시예와 동일한 실험 세팅이 사용된다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(9), 즉 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 3mg/kg의 용량으로 투여한다. DPP IV 억제제 시타글립틴은 10mg/kg의 용량으로 투여한다. 병용물에서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 시타글립틴은 각각의 단일요법과 동일한 용량으로 함께 투여한다. 결과는 도 3에 도시되어 있고, 여기서 "화합물 A"는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(9)이다. 대조군에 대한 P 값은 막대 위의 기호로 나타낸다(*, p < 0.05). 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 시타글립틴은 식후 고혈당을 각각 21% 및 16% 감소시키고, 이러한 감소는 이들 비당뇨병 동물에서 통계학적으로 유의적이지 않다. 병용물은 경구 내당성 시험에서 식후 고혈당을 51% 감소시키며, 혈당 AUC의 이러한 감소는 통계학적으로 유의하다.
제형 실시예
당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있는 하기 제형 실시예는 본 발명을 이들 실시예 내용에 한정시키지 않으면서 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 나타낸다. 즉, 본 발명에 따르는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 본 발명에 따르는 DPP IV 억제제, 또는 상기 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체와 상기 DPP IV 억제제와의 병용물, 예를 들면, 표 1에 열거된 병용물 1 내지 176로부터 선택되는 병용물을 나타낸다. 양태 A의 DPP IV 억제제에 대한 추가의 적합한 제형은 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되어 있는 국제공개공보 제WO 2007/128724호에 개시된 제형일 수 있다. 양태 B의 DPP IV 억제제에 대한 추가의 적합한 제형은 시장에서 입수 가능한 제형, "발명의 배경"란에서 상기 인용된 특허원에 기재된 제형, 또는 문헌[예를 들면, "Rote Liste®"(Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany) 또는 "Physician's Desk Reference"의 최근 이슈]에 기재된 제형일 수 있다.
실시예 1: 10ml당 활성 물질 75mg을 함유하는 무수 앰풀
조성:
활성 물질 75.0mg
만니톨 50.0mg
주입용수 총합 10.0ml가 되게 하는 양
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 팩키징한 후, 상기 용액을 동결건조시킨다. 즉시 사용되는 용액을 제조하기 위해, 상기 생성물을 주입용수에 용해시킨다.
실시예 2: 2ml당 활성 물질 35mg을 함유하는 무수 앰풀
조성:
활성 물질 35.0mg
만니톨 100.0mg
주입용수 총 합 2.0ml가 되게 하는 양
제조:
활성 물질 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 팩키징한 후, 상기 용액을 동결건조시킨다.
사용 준비된 용액을 제조하기 위해, 상기 생성물을 주입용수에 용해시킨다.
실시예 3: 활성 물질 50mg을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 락토즈 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
215.0mg
제조:
상기 성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 상기 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 건조된 과립화 물질에 첨가한다. 이러한 혼합물로부터 평면이 2개이고 양면에 깍인 면이 있고 한면에 분할 노치가 있는 정제를 압착시킨다.
정제의 직경: 9mm.
실시예 4: 활성 물질 350mg을 함유하는 정제
제조:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 락토즈 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
600.0mg
상기 성분 (1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 상기 성분(4)의 수용액과 함께 과립화한다. 성분(5)를 상기 건조된 과립화 물질에 첨가한다. 이러한 혼합물로부터 평면이 2개이고 양면에 깍인 면이 있고 한면에 분할 노치가 있는 정제를 압착시킨다.
정제의 직경: 12mm.
실시예 5: 활성 물질 50mg을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말상 락토즈 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
160.0mg
제조:
상기 성분(1)을 성분(3)과 함께 분쇄한다. 상기 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐 내에 팩킹한다.
실시예 6: 활성 물질 350mg을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 350.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 46.0mg
(3) 분말상 락토즈 30.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0mg
430.0mg
제조:
상기 성분(1)을 성분(3)과 함께 분쇄한다. 상기 분쇄물을 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치에서 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐 내에 팩킹한다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를
    제1 양태(양태 A)에서, 화학식 Ia, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 DPP IV 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 또는
    제2 양태(양태 B)에서, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭자글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴,
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2- 카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1,디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,
    (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,
    (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 및
    (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP IV 억제제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00071

    화학식 Ia
    Figure pct00072

    화학식 II
    Figure pct00073

    화학식 III
    Figure pct00074

    화학식 IV
    Figure pct00075

    상기 화학식 I, Ia, II, III 및 IV에서,
    R1은 Cl, 메틸 또는 시아노이고, R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시이며, R3은 에틸, 사이클로프로필, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시이고,
    R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,
    R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 다음 화합물(1) 내지 (11)의 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물:
    (1) 6-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴,
    (2) 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메톡시-벤조니트릴,
    (3) 1-시아노-2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-메틸-벤젠,
    (4) 2-(4-에틸벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-5-하이드록시-벤조니트릴,
    (5) 2-(4-에틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴,
    (6) 2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴,
    (7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-에티닐-벤질)-벤젠,
    (8) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠,
    (9) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠,
    (10) 1-메틸-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 및
    (11) 1-메틸-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, DPP IV 억제제가
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-인일)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
    1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴,
    1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴,
    1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 및
    1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, DPP IV 억제제가 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭자글립틴 및 알로글립틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제의 병용 사용, 동시 사용 또는 순차적 사용에 적합함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제가 단일 용량형으로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 및 DPP IV 억제제가 각각 개별적인 용량형으로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 공복 혈당장애(impaired fasting blood glucose), 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 공복 혈당장애(impaired fasting blood glucose), 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 혈당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에서 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 내당능장애, 공복 혈당장애, 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 완화, 지연 또는 역전을 필요로 하는 환자에서 상기 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 백내장 등의 당뇨병 합병증, 및 신장병, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환 등의 미세혈관 및 대혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 체중 감량, 체중 증가의 예방 또는 체중 감량의 촉진을 필요로 하는 환자에서 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시킬 필요가 있는 환자에서 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키는 방법.
  14. 제1항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 완화, 지연 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제와 병용 투여하거나 교대로 투여함을 특징으로 하는, 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선 및/또는 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 용도.
  17. 제8항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제3항에 따르는 DPP IV 억제제의 용도.
  18. - 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능장애, 공복 혈당장애, 과혈당증, 식후 과혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
    - 혈당 조절을 개선시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 글리코실화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키거나,
    - 내당능장애, 인슐린 저항 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키거나,
    - 백내장 등의 당뇨병 합병증, 및 신장병, 망막병증, 신경병증, 조직 허혈, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 동맥 폐색성 질환 등의 미세혈관 및 대혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방, 진행 완화, 지연 또는 치료하거나,
    - 체중을 감량시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감량을 촉진시키거나,
    - 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 회복시키거나,
    - 간 지방의 비정상적인 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하거나,
    - 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나, 과인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항을 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 환자에서 상기 처치를 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  19. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 과체중, 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태들 중 하나 이상으로 진단받은 개인인, 방법 또는 용도.
  20. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기 상태 (a) 내지 (c) 중의 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 개인인, 방법 또는 용도:
    (a) 공복 혈당 농도 또는 혈청 당 농도 110mg/dL 초과, 특히 125mg/dL 초과;
    (b) 식후 혈장 당 140mg/dL 이상;
    (c) HbA1c 값 6.5% 이상, 특히 8.0% 이상.
  21. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 하기 상태 (a) 내지 (e) 중의 1개, 2개, 3개 또는 그 이상을 나타내는 개인인, 방법 또는 용도:
    (a) 비만, 내장 비만 및/또는 복부 비만,
    (b) 트리글리세라이드 혈중 수치 ≥ 150mg/dL,
    (c) HDL-콜레스테롤 혈중 수치가 여성 환자의 경우 < 40mg/dL, 남성 환자의 경우 < 50mg/dL,
    (d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
    (e) 공복 혈당 수치 ≥ 110mg/dL.
  22. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가 메트포르민을 사용한 단일 요법이 금기되고/되거나 치료 용량에서 메트로포르민에 대해 불내성 (intolerance)을 갖는 개인인, 방법 또는 용도.
  23. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가, SGLT2 억제제, 특히 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 사용한 단일 요법에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 개인인, 방법 또는 용도.
  24. 제8항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 환자가, DPP IV 억제제, 특히 제1항, 제3항 또는 제4항에 따르는 DPP IV 억제제를 사용한 단일 요법에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 개인인, 방법 또는 용도.
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