KR20070028458A - 피롤로트리아진 키나제 억제제 - Google Patents

피롤로트리아진 키나제 억제제 Download PDF

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종 첸
존 티. 헌트
트람 엔. 후인
마이클 에이. 포스
그레첸 엠. 쉬뢰더
웨인 바카로
타이 더블유. 웡
시아오 타오 첸
경 에스. 김
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Abstract

일반적으로, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 하기 화학식 I 및 II의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용하고, 따라서 암 및 다른 단백질 키나제 매개 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112006096877456-PCT00669
<화학식 II>
Figure 112006096877456-PCT00670
피롤로트리아진 키나제 억제제, 단백질 키나제 매개 질환, 암

Description

피롤로트리아진 키나제 억제제 {PYRROLOTRIAZINE KINASE INHIBITORS}
<관련 출원>
본 출원은 그의 내용이 본원에 참고로 포함되는 2004년 6월 28일에 출원된 미국 가출원 제60/583,459호 및 2004년 9월 23일에 출원된 동 제60/612,563호를 타이틀 35 § 119(e) 하에서 우선권으로 청구한다.
본 발명은 c-Met와 같은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하여, 이로 인해 이들을 항암제로서 유용하게 하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물은 암 이외에, 성장 인자 및 항-혈관형성 수용체, 예컨대 c-Met를 통해 작동하는 신호 전달 경로와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
시험관내에서 집락 형성을 파괴시키는 능력으로 인하여 산란 인자 (SF)로도 공지된 간세포 성장 인자 (HGF)는 정상 및 종양 세포에서 다중 다면발현성 반응을 유도시키는 것으로 공지된 중간엽으로 유도된 시토카인이다 (문헌 [Sonnenberg et al., J. Cell Biol. 123:223-235, 1993]; [Matsumato et al., Crit. Rev. Oncog. 3:27-54, 1992]; 및 [Stoker et al., Nature 327:239-242, 1987] 참조). 이러한 반응은 상피 및 내피 세포 둘다에서의 증식, 상피 집락의 개별 세포로의 해리, 상 피 세포의 운동 (모토제네시스 (motogenesis)) 자극, 세포 생존, 세포 형태발생의 유도 (문헌 [Montesano et al., Cell 67:901-908, 1991]), 및 침입의 촉진 (문헌 [Stella et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 12:1357-62, 1999] 및 [Stuart et al., Int. J. Exp. Path. 81:17-30, 2000]), 전이를 기초로 하는 모든 중요한 과정을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 또한, HGF는 혈관형성을 촉진시키는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Bussolino et al., J. Cell Biol. 119:629-641, 1992]). 또한, HGF는 조직 재생, 상처 치유 및 정상 배아 과정 (모두 세포 운동 및 증식 둘다에 의존함)에서 중요한 역할을 수행한다.
HGF는 그의 인지체 수용체, Met 단백질 티로신 키나제 수용체, 확인된 원발암유전자에 대한 높은 친화력 결합을 통해 이러한 생리적 과정을 개시한다 (문헌 [Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6379-83, 1987] 및 [Bottaro et al., Science 251:802-4, 1991]). Met의 성숙 형태는 고도로 글리코실화된 외부 α-서브유닛 뿐만 아니라, 큰 세포외 영역, 막전위 단편 및 세포질 티로신 키나제 영역을 갖는 β-서브유닛으로 구성된다. 리간드 채용은 Met 이량체화를 유도하여 자가인산화된 활성화된 수용체를 생성한다. Met의 활성화는 다중 작동 단백질을 보충하는 중요한 세포질 티로신 잔기의 인산전이에 의해 정의되는 신호 전달 케스케이드를 촉진시킨다 (문헌 [Furge et al., Oncogene 19:5582-9, 2000]). 이것은 PI3-키나제의 p85 서브유닛, 포스포리파제 Cγ (문헌 [Gaul et al., Oncogene 19:1509-18, 2000]), Grb2 및 Shc 연결기 단백질, 단백질 포스파타제 SHP2 및 Gab1을 포함한다. 후자의 연결기는 티로신이 리간드 점유에 반응하여 인산화되는 큰 하류 도킹 분자로서 알려져있다 (문헌 [Schaeper et al., J. Cell Biol. 149:1419-32, 2000]; [Bardelli, et al., Oncogene 18:1139-46, 1999] 및 [Sachs et al., J. Cell Biol. 150:1375-84, 2000]). 다른 신호 분자의 활성화는 HGF 자극된 세포, 특히 Ras, MAP 키나제, STAT, ERK-1, -2 및 FAK에서 보고되었다 (문헌 [Tanimura et al., Oncogene 17:57-65, 1998]; [Lai et al., J. Biol. Chem. 275:7474-80 2000] 및 [Furge et al., Oncogene 19:5582-9, 2000]). 다수의 이러한 신호 분자의 역할은 세포 증식에서 잘 입증되어 있다.
간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 칭해지는 Met는 상피 세포에서 우세하게 발현되지만, 내피 세포, 근육모세포, 조혈 세포 및 운동 뉴론에서도 확인되었다. HGF의 과발현 및 Met의 활성화는 다수의 상이한 종양 유형 뿐만 아니라, 전이 질환의 촉진의 개시 및 진행과 관련되어 있다. Met가 암에 연관되는 초기 증거는 개체가 유두 콩팥 암종 (PRC) 및 간세포 암종 (HCC)에 걸리기 쉽게 하는 키나제 영역 과오 돌연변이의 확인에 의해 지지된다 (문헌 [Lubensky et al., Amer. J. Pathology, 155:517-26, 1999]). 또한 Met의 돌연변이 형태는 난소암, 소아 HCC, 위 암종, 머리 및 목 편평 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 직장결장의 전이에서 확인되었다 (문헌 [Christensen et al., Cancer Res., 63:7345-55, 2003]; [Lee et al., Oncogene, 19:4947-53, 2000] 및 [Direnzo et al., Clin. Cancer Res., 1:147-54, 1995]). 또한, 암에서 Met의 역할을 뒷받침하는 또다른 증거는 갑상샘, 난소 및 이자 암종을 비롯한 각종 종양에서 HGF 및 Met 수용체의 과발현을 기초로 한다. 또한, 직장결장 암종의 간 전이에서 증폭되는 것으로 증명된다 (문헌 [Rong et al. Cancer Res. 55:1963-1970, 1995]; [Rong et al., Cancer Res. 53:5355-5360, 1993]; [Kenworthy et al., Br. J. Cancer 66:243-247, 1992] 및 [Scarpino et al. J. Pathology 189:570-575, 1999]). TPR-Met (CML에서 BCR/Abl과 유사한 활성화된 형태)가 기재되어 있으며, 인간 위 암종에서 확인되었다 (문헌 [PNAS 88:4892-6, 1991]). 침습 유방 암종을 앓고 있는 환자에서 및 비-소세포 폐암 환자에서의 최근 연구에서, 수용체 또는 리간드의 발현은 감소된 생존, 추가로 Met의 종양에 대한 결합 진행을 예언하는 것이다 (문헌 [Camp et al., Cancer 86:2259-65 1999] 및 [Masuya et al., Br. J. Cancer, 90:1555-62, 2004]). 일반적으로, 중간엽 기원의 대부분의 인간 종양 및 종양 세포주는 HGFR 및/또는 HGF를 부적합하게 발현시킨다.
다수의 실험 데이터가 종양 침입, 성장, 생존 및 궁극적으로 전이에 이르는 진행에 있어서, HGF 및 Met의 역할을 뒷받침한다. HGF의 잠복기의 트랜스제닉 발현은 전이 표현형을 초래하고 (문헌 [Takayama et al., PNAS, 94:701-6, 1997]) 증폭된/과발현된 Met는 NIH-3T3 세포를 자발적으로 형질전환시킨다 (문헌 [Cooper et al., EMBO J., 5:2623-8, 1986]).
HGF 또는 Met를 표적으로 하는 생물학적 제제, 예컨대 리보자임, 항체 및 안티센스 RNA는 종양발생을 억제시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-35, 2004], [Jiang et al., Clin. Cancer Res, 9:4274-81, 2003] 및 [Genentech US 6,214,344, 2001]). 따라서, Met를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조정자가 Met 수용체 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하는 암의 치료를 위해 치료적 가능성을 가질 것으로 기대된다. 또한, HGF는 종양 성장 및 전염에 중요한 과정인 혈관형성을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 이러한 부류의 조정자가 특히 당뇨 망막병증, 황반변성, 비만 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 포함할 수 있는 혈관형성-의존성 질환에 영향을 줄 가능성이 있다.
<발명의 개요>
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
1. 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 하기 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물.
Figure 112006096877456-PCT00001
Figure 112006096877456-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
B는 O, NR8, S, SO, SO2, CR9R10이고;
V는 NR11 또는 -(CR47R48)p-이고;
W 또는 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 O, S 또는 NR12이고;
Z는 -CR13R14-, -(CR13R14)mNR15-이고;
l은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이고;
R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2 또는 SO2NH2이고;
R13, R14, R15, R47 및 R48은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로이거나, 함께 3 내지 8개의 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A는
Figure 112006096877456-PCT00003
이고;
여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, 시아노, OR26, NR27R28, CO2R29, C(O)NR30R31, SO2R32, SO2NR33R34, NR35SO2R36, NR37C(O)R38, NR39CO2R40, -CO(CH2)lR41, -CONH(CH2)lR42, -OCONH(CH2)lR42, O-알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C7 시클로알킬, 치환된 C3 내지 C7 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R18 및 R60은 H이고;
R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
또한, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 임의로 환자에게 1종 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I 및 II의 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 제약 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이러한 정의는 개별적으로 또는 큰 기의 일부분으로서 (달리 특정한 예로 제한되지 않는다면) 본원을 통해 사용된 용어에 적용된다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는다면 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 알칸 (탄화수소) 유도된 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 탄화수소기이다. 알킬기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있다. 또다른 알킬기로 치환된 알킬기는 또한 "분지된 알킬기"로 칭해진다. 대표적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 들 수 있다. 대표적인 치환체로는 하나 이상의 다음의 기: 알킬, 아릴, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, I), 할로알킬 (예컨대, CCl3 또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시 (-COOH), 알킬옥시카르보닐 (-C(O)R), 알킬카르보닐옥시 (-OCOR), 아미노 (-NH2), 카르바모일 (-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아 (-NHCONHR-) 또는 티올 (-SH)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 알킬기는, 예를 들어 아미노, 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡시 또는 헤테로아릴기, 예컨대 피롤리딘으로 치환된다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 또한 알케닐기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있다. 알케닐기에 대해 대표적인 치환체로는 알킬기에 대해 상기 열거된 것을 들 수 있으며, 특히 C3 내지 C7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있으며, 이들은 예를 들어 아미노, 옥소, 히드록실 등으로 더 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 또한 알키닐기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있다. 알케닐기에 대해 대표적인 치환체로는 알킬기에 대해 상기 열거된 것, 예컨대 아미노, 알킬아미노 등을 들 수 있다.
기호 "C" 뒤에 아래에 기입한 숫자는 특정기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄소쇄를 의미하며, 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실을 들 수 있다. 문맥에 따라, "C1 내지 C6 알킬"은 또한 2개의 기가 가교된 C1 내지 C6 알킬렌을 의미할 수 있으며, 예로는 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일 등을 들 수 있다. "C2 내지 C6 알키에닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄소쇄를 의미하며, 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 들 수 있다. 문맥에 따라, "C2 내지 C6 알케닐"은 또한 2개의 기가 가교된 C2 내지 C6 알켄디일을 의미할 수 있으며, 예로는 에틸렌-1,2-디일 (비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일 등을 들 수 있다. "C2 내지 C6 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄소쇄를 의미하며, 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 헥시닐을 들 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 연결 (-O-) 또는 황 연결 (-S-)을 통해 결합된 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 의미한다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)OR (여기서, R기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 나타내진다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기 또는 -C(O)R을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 연결을 통해 결합된 알킬카르보닐기를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "아릴알킬"은 상기 기재된 바와 같은 알킬기 (예컨대, 벤질)를 통해 결합된 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐 등 뿐만 아니라, 접합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐 등을 의미한다. 따라서, 아릴기는 6개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 고리를 함유하며, 22개 이하의 원자를 함유하는 5개 이하의 고리가 존재할 수 있고, 인접 탄소 원자 또는 적합한 헤테로원자 사이에 이중 결합이 교대로 (공명) 존재할 수 있다. 아릴기는 임의로 할로겐, 예컨대 Br, F 또는 Cl, 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m (m=O, 1, 2) 또는 티올을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. "아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 카르복실산, 본원에 기재된 임의의 알킬 또는 아릴 치환체로 더 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "시클로알킬"은 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자의 완전히 포화된 및 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 또한, 시클로알킬은 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 5 또는 6원 케탈 (즉, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산), -NR'R", -C(=O)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R" 및 -NR'SO2R" (여기서, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 고리를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환된 또는 비치환된 방향족 5 또는 6원 모노시클릭기, 9 또는 10원 비시클릭기 및 11 내지 14원 트리시클릭기를 의미한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있되, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 갯수는 4개 이하이며, 각각의 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 접합 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1개 이상의 완전한 방향족 고리를 포함하여야 하지만, 다른 접합 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, -CO2-알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -C(=O)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R" 및 -NR'SO2R" (여기서, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬로부터 선택되거나, R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로아릴기로는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 들 수 있다.
대표적인 비시클릭 헤테로아릴기로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사솔릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 들 수 있다.
대표적인 트리시클릭 헤테로아릴기로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 들 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리에서 1개의 탄소 원자가 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 3개 이하의 추가의 탄소 원자가 상기 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 시클로알킬기 (비방향족 화합물)를 의미한다. 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부분으로서 용어 "헤테로시클로알킬"은 5 내지 7개의 고리 원의 탄소 원자 및 질소, 황 및/또는 산소로부터 선택된 다른 원자를 함유하는 안정한 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 5, 6 또는 7원 모노시클릭 고리일 수 있고, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이것은 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐) (상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 헤테로시클로알킬기의 예로는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 호모모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 및 아제티딘을 들 수 있다.
또한 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 탄소 원자로 이루어지고 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 11원 비시클릭 고리일 수 있다. 몇가지 바람직한 비시클릭 고리로는 벤조디옥솔, 퀴녹살린, 인돌릴 및 퀴놀리닐을 들 수 있다. 본원에서 "헤테로아릴" 또는 헤테로시클로알킬에 대해 언급된 용어 "임의로 치환된"은 헤테로시클릴기가 하나 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노 (바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노 (바람직하게는 디[저급]알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도 (바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬 (바람직하게는 저급 알콕시[저급]알킬), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴 (바람직하게는 페닐) (상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 독립적인 성분에 대해 선택된 O, S 또는 N을 의미한다. 불만족스러운 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 수소 원자를 가져서 원자가를 만족시킨다는 것을 인지해야 한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 독립적인 성분에 대해 선택된 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
용어 "항암"제는 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, VEGF 억제제, (항-VEGF 항체, 예컨대 아바스틴 포함)를 비롯한 암의 치료를 위해 유용한 임의의 공지된 제제를 포함하며, 소분자, 예컨대 ZD6474 및 SU6668, 바탈라니브, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 및 CEP-7055 또한 포함된다. 제네테크 (Genentech)로부터의 항-Her2 항체 (예컨대, 헤르셉틴) 또한 사용될 수 있다. 적합한 EGFR 억제제로는 게피티니브, 에르로티니브 및 세툭시마브를 들 수 있다. Pan Her 억제제로는 카네르티니브, EKB-569 및 GW-572016을 들 수 있다. 또한 Src 억제제, 다사티니브 (BMS-354825) 뿐만 아니라, Casodex (등록상표) (비칼루타미드, 아스트라제네카 (Astra Zeneca) 제품), 타목시펜, MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제 및 PDGF 억제제, 예컨대 이마티니브가 포함된다. 또한, 고형 종양으로의 혈류를 방지함으로써 영양물을 제공하지 않아 암세포를 정지시키는 항-혈관형성제 및 항혈관제가 포함된다. 안드로겐 의존성 암종이 증식되지 않게 하는 거세 또한 사용될 수 있다. 또한 IGF1R 억제제, 비-수용체 및 수용체 티로신 키나제의 억제제 및 인테그린 신호의 억제제가 포함된다. 추가의 항암제로는 미세관-안정화제, 예컨대 파클리탁셀 (Taxol (등록상표)로도 공지됨), 도세탁셀 (Taxotere (등록상표)로도 공지됨), 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀 (U.S. 5,646,176호에 개시됨), 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀 (2000년 11월 14일에 출원된 USSN 09/712,352호에 개시됨), C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17 옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (WO 99/02514호에 개시됨), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사비시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (USP 6,262,094호에 개시됨) 및 그의 유도체; 및 미세관-붕괴제를 들 수 있다. CDK 억제제, 항증식성 세포 주기 억제제, 에피도필로톡신; 항종양 효소; 국소이성화효소 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈성 성장 인자 또한 적합하다.
추가의 세포독성제로는 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트레세이트, 트리메트레세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신, 토포테칸, 비칼루트아미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터류킨을 들 수 있다.
피리딘-N-옥시는 피리딘 고리의 N 원자 상에 치환된 산소를 갖는 피리딘 고리를 의미한다.
관능기가 "보호된" 것으로 기재될 경우, 이것은 기가 보호된 부분에서 원하지 않는 부반응이 일어나지 않게 개질된 형태인 것을 의미한다. 본 발명의 화합물을 위해 적합한 보호기는 당업계의 수준을 고려하여 본 출원으로부터 인지될 것이며, 표준 문헌, 예컨대 문헌 [Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)]을 참고한다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포함한다.
본원에서 사용된 구 "제약학적으로 허용가능한 염(들)"은 달리 지시되지 않는다면, 화학식 I 및 II의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 본래 염기성인 화학식 I 및 II의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 광범위한 다양한 염을 형성할 수 있다. 화학식 I 및 II의 이러한 염기성 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비-독성 산부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 것이다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 하기 화학식 I 또는 II를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112006096877456-PCT00004
<화학식 II>
Figure 112006096877456-PCT00005
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
B는 O, NR8, S, SO, SO2, CR9R10이고;
V는 NR11 또는 -(CR47R48)p-이고;
W 또는 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 O, S 또는 NR12이고;
Z는 -CR13R14-, -(CR13R14)mNR15-이고;
l은 0 내지 4이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 4이고;
R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2 또는 SO2NH2이고;
R13, R14, R15, R47 및 R48은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로이거나, 함께 3 내지 8개의 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A는
Figure 112006096877456-PCT00006
이고;
여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, 시아노, OR26, NR27R28, CO2R29, C(O)NR30R31, SO2R32, SO2NR33R34, NR35SO2R36, NR37C(O)R38, NR39CO2R40, -CO(CH2)lR41, -CONH(CH2)lR42, -OCONH(CH2)lR42, O-알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C7 시클로알킬, 치환된 C3 내지 C7 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R18 및 R60은 H이고;
R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C7 시클로알킬, C3 내지 C7 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 비페닐 또는 C5 내지 C11 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 페닐, 플루오로페닐 또는 시클로프로필이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, R2는 C1 내지 C4 알킬, 바람직하게는 메틸, 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로, 예컨대 F 또는 Cl, 할로알킬, 예컨대 CF3 또는 CN이다.
본 발명의 일 바람직한 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸 또는 임의로 치환된 퀴녹살린이다. 바람직한 치환체로는 할로, 메틸, 아세틸, 메톡시, 아미노, 시아노, -SCH3, 니트로, 피리딜, SO2CH3, 할로알킬 및 페녹시를 들 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서,
A는
Figure 112006096877456-PCT00007
이며,
여기서 바람직하게는, R16 및 R17은 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, -C=CRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 이들이 연결된 C와 함께 시클로헥실을 형성하며, 시클로헥실은, 예를 들어 아미노, 히드록실, 옥소, 또는 아미노알킬로 더 치환될 수 있음); 할로; 히드록시알킬; -COR41 (여기서, R41은 H 또는 C1 내지 C 알킬임); -OR26 (여기서, R26은 C1 내지 C6 알킬, 예컨대 아미노로 치환되거나 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘으로 치환된 알킬임); -C(O)2R29 (여기서, R29는 C1 내지 C4 알킬임); -OCH2NHR42 또는 -CONHR42 (여기서, R42는 C1 내지 C6 알킬임); 페닐 또는 치환된 페닐; 티오펜; 피리딘; 피리미딘, 이속사졸; 피라졸; 또는 옥사디아졸이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, R16 및 R17은, 예를 들어 아미노, 히드록실, 아미노알킬 또는 아미도로 더 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘으로 교대로 치환된 알킬 또는 알케닐일 수 있다. 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 정의된 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여함으로써, 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물을 1종 이상의 다른 항암제와 조합하여 (동시에 또는 순차적으로) 투여함으로써 Met 키나제의 조정을 통해 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다.
또한 본 발명은 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 화학식 I 및 II의 화합물은
a) 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종, 신장 암종, 간 암종, 소세포 폐 암을 비롯한 폐 암종, 식도 암종, 쓸개 암종, 난소 암종, 이자 암종, 위 암종, 자궁경부 암종, 갑상샘 암종, 전립샘 암종, 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부 암종을 포함하는 암종;
b) 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 (Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 털모양 세포 림프종 및 버켓 (Burkett) 림프종을 포함하는 림프 계열의 조혈 종양;
c) 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수성 계열의 조혈 종양;
d) 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양;
e) 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및
f) 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상샘 소포 암 및 카포시 (Kaposi) 육종을 포함하는 그 밖의 종양
을 비롯한, 그러나 이에 한정되지 않는 각종 암의 치료에 유용하다.
일반적으로 세포 증식의 조절에서 중요한 역할의 단백질 키나제로 인하여, 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들어 전립샘 비대, 가족성 선종성 용종증, 신경 섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후 재협착, 비대 흉터 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독소성 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역성 세포증식 억제제로서 작용할 수 있다.
아포프토시스의 조정자로서 화학식 I 및 II의 화합물은 암 (본원에서 상기 언급된 유형의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 바이러스 감염 (헤르페바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않음), HIV-감염된 개체에서 AIDS 발생의 방지, 자가면역 질환 (전신 루푸스, 에리테마토수스, 자가면역 매개된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 당뇨병을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 신경변성 장애 (알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 망막 색소변성, 척수성 근위축증 및 소뇌 변성을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 골수형성이상 증후군, 재생불량 빈혈, 심근경색과 관련된 허혈 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화증, 독소-유도된 또는 알코올 관련된 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생불량 빈혈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조정할 수 있다. 따라서, 이러한 제제는 바이러스 감염 (HIV, 인간 유두종 바이러스, 포진성 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님)의 치료에 유용할 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 암의 화학예방에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이유발 사건의 개시를 막거나, 이미 발작을 겪고 있는 전암성 세포의 진행을 막거나 종양 재발을 억제시킴으로써 침습 암의 발생을 억제시키는 것으로 정의된다.
또한, 화학식 I 및 II의 화합물은 종양 혈관형성 및 전이를 억제시키는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 항암 치료, 예컨대 방사선 치료, 또는 세포증식억제제 또는 세포독성제, 예컨대 DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 국소이성화효소 II 억제제, 예컨대 에토포시드; 국소이성화효소 I 억제제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 천연 발생 또는 합성 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론 (예를 들어, 이사베필론); 호르몬제, 예컨대 타목시펜; 티미딜레이트 합성 효소 억제제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 항-대사물, 예컨대 메토트레세이트, 다른 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이레사 및 OSI-774; 혈관형성 억제제; EGF 억제제; VEGF 억제제; CDK 억제제; SRC 억제제; c-Kit 억제제; Her1/2 억제제 및 성장 인자 수용체에 대해 관련된 단클론 항체, 예컨대 에르비툭스 (EGF) 및 헤르셉틴 (Her2)과 조합하여 사용될 수 있다 (함께 또는 순차적으로 투여됨).
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 구내정, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 용도를 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립제 및 분해제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 약물의 불쾌한 맛을 감추거나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 가리움 물질, 예컨대 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스 또는 시간 지연 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 사용될 수 있다.
또한 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아이며, 분산제 또는 습윤제는 천연-발생적 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 1종 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제, 예컨대 부틸화된 히드록시아니솔 또는 알파-토코페놀의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 기재된 것을 예로 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
또한 본 발명의 제약 조성물은 수 중 유 에멀전 형태일 수 있다. 유성상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생적 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀전은 감미제, 향미제, 방부제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 방부제, 향미제 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 무균 주사가능한 수용액 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
무균 주사가능한 제제는 또한 활성 성분이 유성상에 용해되어 있는 무균 주사가능한 수 중 유 마이크로에멀전일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 그 후, 오일 용액을 물 및 글리세롤 혼합물에 도입하고 가공하여 마이크로에멀전을 형성한다.
주사가능한 용액 또는 마이크로에멀전은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하기 위해서 이러한 방식으로 용액 또는 마이크로에멀전을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예로는 델텍 (Deltec) CADD-PLUS.TM. 모델 5400 정맥내 펌프가 있다.
제약 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 무균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한 무균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이, 비-독성 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한, 임의의 저자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능 물질의 제제에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
화학식 I 및 II의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 정상 온도에서는 고형이지만, 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 들 수 있다.
국소 용도를 위하여, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 용도의 목적을 위하여, 국소 용도는 구강 세척액 및 가글액을 포함하여야 한다.)
본 발명을 위한 화합물은 적합한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 비내 형태로, 또는 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패치 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여하기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여량 요법을 통해 간헐적보다는 연속적일 것이다. 본 발명의 환합물은 또한 염기, 예컨대 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 사용하여 좌약으로서 전달될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 인간 대상체에 투여될 때, 일일 투여량은 보통 일반적으로 개별 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응 뿐만 아니라, 환자의 증상의 중증도에 따라 다양한 투여량으로 의사의 처방에 의해 결정될 것이다.
고정된 투여량으로 제제화될 경우, 이러한 조합 생성물은 상기 기재된 투여량 범위내에서 본 발명의 화합물 및 그의 승인된 투여량 범위내에서 다른 제약학적 활성 제제 또는 치료를 사용한다. 또한, 화학식 I 및 II의 화합물은 조합 제제가 부적합할 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여의 순서에 제한되지 않으며, 화학식 I 또는 II의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제(들)의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
화학식 I 및 II의 특정 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1 내지 16에 따라 제조될 수 있다. 화합물은 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 용이하게 합성된다. 화학식 I 및 II의 화합물의 호변이성질체 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 용매화의 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있고, 하기 반응식에 의해 예시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
일반적으로, 목적하는 접합 헤테로고리는 반응식 1 내지 3에 도시된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 헤테로고리 1 (A, 개환 위치가 임의로 치환될 수 있음)의 이탈기 (Lg), 예컨대 할로겐 (또는 트리플레이트)는 치환된 페놀 2로 대체되어 에테르 3을 제공할 수 있다 (반응식 1). 기 A-Lg는, 그의 개시 내용이 본원에 참고로 포함된 예를 들어 헌트, 제이. 티. (Hunt, J. T.) 등의 WO 00/071129호; 문헌 [Hunt, J. T. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 4054-4059]; 레프테리스, 케이. (Leftheris, K.) 등의 WO 02/040486호; 마스탈레르즈, 에이치. (Mastalerz, H.) 등의 WO 03/042172호; 딕크만, 에이. (Dyckman, A.) 등의 WO 03/091229호; 바이트, 지. 디. (Vite, G. D.) 등의 WO 04/054514호; 살바티, 엠. 이. (Salvati, M. E.) 등의 WO 03/082208호; 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025]; 문헌 [Zhang, Z. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 2345-2347]; 문헌 [Itoh, T. et al. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 513-517]; 문헌 [Tedder, M. E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3165-3168]; 문헌 [Dorn, H. et al. J. Prakt. Chem. 1982, 324, 557]; 문헌 [Sanghvi, Y. S. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 945-951]; 문헌 [Temple, C. Jr. et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 3601-3604]; 허스트, 제이. (Hurst, J.) 등의 EP119774호; 허스트, 제이. 등의 EP151962호; 워드, 알. 더블유. (Ward, R. W.) 등의 EP152910호; 루지오, 엠. 제이. (Luzzio, M. J.) 등의 WO 01/094353호; 막스, 엠. 에이. (Marx, M. A.) 등의 WO 03/000194호; 보쉘리, 디. 에이치. (Boschelli, D. H.) 등의 WO 04/048386호; 헤, 엠. (He, M.) 등의 WO 05/021554호; 문헌 [Barker, J. M. et al. J. Chem. Res., Synopses 1986, 4, 122-123]에 약술된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 촉매적 수소화 조건하에 중간체 3의 니트로기를, 예를 들어 아연 가루 및 염화암모늄 또는 아담 (Adam) 촉매 (산화백금(IV))로 환원시켜 아닐린 4를 얻을 수 있다. 아닐린 4를 이소시아네이트 5 (X=O) 또는 이소티오시아네이트 5 (X=S)로 처리하여 각각 목적하는 아실우레아 또는 아실티오우레아 6을 얻는다.
Figure 112006096877456-PCT00008
별법으로, 적합하게 치환된 아닐린 7을 이소시아네이트 5 (X=O) 또는 이소티오시아네이트 5 (X=S)로 처리하여 페놀 8을 얻을 수 있다 (반응식 2). 중간체 8을 헤테로고리 (A-Lg) 1과 반응시켜 목적하는 화합물 6을 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00009
일반적으로, 본 발명에 기재된 아미드 유도체는 반응식 3에 도시된 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아닐린 9 (반응식 1로부터 유도됨)를 화합물 10으로 아실화시켜 아미드 11을 얻는다. 에스테르 11을, 예를 들어 수산화나트륨으로 가수분해시켜 카르복실산 12를 얻을 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물 13은 공지된 아미드-결합 형성 조건을 사용하여 중간체 12로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 아닐린 9는 카르복실산 14 및 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여 화합물 13으로 직접 전환시킬 수 있다. 아닐린 9를 산 염화물 15 (X=Cl) 또는 카르복실산 15 (X=OH) 및 커플링 시약으로 처리하여 유형 16의 아미드를 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00010
치환된 헤테로시클릭 유도체, 예를 들어 피롤로트리아진 화합물 26a/b (반응식 5)는 반응식 4 및 5에 도시된 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 카르복실산 에스테르 17 (여기서, R은 알킬 또는 아릴 (예컨대 페닐)일 수 있음)을 2 당량 이상의 알킬 또는 아릴 유기금속 제제, 예컨대 그리냐르 시약, 오르가노리튬, 오르가노아연 등과 접촉시켜 3차 알코올 18을 얻을 수 있다 (반응식 4). 반응은 일반적으로 에테르 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디부틸에테르 또는 디에틸 에테르 또는 임의의 다른 비-반응성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 헥산에서 수행된다. 3차 알코올 18을 과산화수소 또는 유기 과산화물, 예컨대 t-부틸히드로퍼옥시드, 쿠멘히드로퍼옥시드의 존재하에 산의 혼합물로 처리하여 히드록시피롤로트리아진 19로 재배열시킬 수 있다. 대부분의 임의의 산이 산화 재배열을 위한 촉매로서 사 용될 수 있고, 반응은 유기 산, 무기 산 및 루이스 산으로 증명될 수 있다. 이러한 유형의 반응을 위해 사용되는 일부 산으로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 황산, 질산, BF3-OEt2, 트리플루오로아세트산, 산성 제올라이트 및 산성 이온 교환 수지를 들 수 있다. 산의 농도는 다양할 수 있으며, 산의 농도 및 강도는 반응의 반응속도를 제어하기 위해 사용된다. 과산화물의 농도는 30 내지 50％로 다양할 수 있다. 반응하여 과산화수소를 분해시키는 임의의 환원제를 이 반응의 켄칭에 사용할 수 있으며, 나트륨 메타비술페이트, 나트륨 수소 술파이트, 나트륨 티오술페이트, 나트륨 히드로술파이트를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다양한 염기가 반응을 켄칭시키는 동안 사용되어 pH를 조절할 수 있다. 히드록시피롤로트리아진 19를 다양한 아실화 시약과 반응시켜 화합물 20 (여기서, 예를 들어, P는 피발레이트 에스테르일 수 있음)을 얻을 수 있다. 화합물 20을 적합한 할로겐화제 (예를 들어, 인 옥시클로라이드, POCl3)와 접촉시켜 화합물 21 (L=Cl)을 얻을 수 있다. POCl3이외에, PCl5, PCl5/POCl3의 혼합물, PhP(O)Cl2, SOCl2를 비롯한 다른 시약을 사용하여 이러한 전환을 수행할 수 있다. 일반적으로 Et3N, PhNMe2, DABCO 등을 포함하는 아민을 사용하여 반응을 촉매시킨다. 추가로, 포름아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 및 알킬아미드, 예컨대 N-메틸피롤리디논을 또한 사용하여 반응을 촉매시킬 수 있다. 반응은 벤젠, 톨루엔, THF 등을 비롯한 할로겐화제에 대해 불활성인 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00011
적합하게 보호된 이미데이트 21 (반응식 5)을 임의로 치환된 페놀 2로 처리하여 중간체 22를 제공할 수 있다. 화합물 22의 탈보호 (P=피발레이트인 경우에 수산화나트륨을 사용함)로부터 유도된 페놀 23을 알코올로 미쯔노부 반응을 통해 에테르 24로 전환시킬 수 있다. 반응식 1에서 상기 기재된 동일한 조건을 사용하여 화합물 24의 니트로 치환을 환원시켜 아닐린 25를 얻을 수 있다. 아닐린 25의 목적하는 아실우레아, 아실티오우레아 또는 아미드 26a/b로의 전환은 상기 반응식 1 및 3에 기재된 화학을 사용하여 수행될 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00012
아민 화합물 30은 반응식 6에 기재된 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 에스테르 27을, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL-H)로 환원시켜 알코올 28을 얻을 수 있다. 화합물 28을, 예를 들어 데스-마르틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온)으로 산화시켜 알데히드 29를 얻을 수 있다. 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드리드의 존재하에 알데히드 29를 적절하게 치환된 아민으로 환원성 아민화시켜 목적하는 아민 30을 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00013
반응식 7에 도시된 화학을 사용하여 다양한 치환체, 예컨대 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 비닐기를 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리의 5-위치로 도입할 수 있다. 아미노피롤 유도체 31을 포름아미드의 존재하에 고리화시켜 5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (32)을 생성할 수 있다. 염기, 예컨대 후니그 (Hunig) 염기의 존재하에 승온에서 중간체 32를 POCl3로 처리하여 4,5-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (33)을 얻을 수 있다. 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합하게 치환된 페놀 2를 화합물 33과 커플링시켜 중간체 34를 얻을 수 있다. 중간체 34의 니트로기를 아연 분말 및 염화암모늄을 사용하여 환원시켜 아닐린 35를 얻을 수 있다. 다양한 보론산과의 팔라듐-매개된 커플링 반응으로 중간체 36을 얻고, 이것을 상기 기재된 화학을 사용하여 목적하는 화합물 37 또는 38로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00014
.
피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리의 5-위치에서의 치환은 또한 트리에틸암모늄 염 39를 적절하게 치환된 페놀 7과 커플링한 후, 염기, 예컨대 후니그 염기의 존재하에 아민 (HNR'R")으로 처리하여 아닐린 40을 얻음으로써 수행될 수 있다 (반응식 8). 아닐린 40을 상기 기재된 바와 같이 더 가공하여 목적하는 화합물 41 또는 42를 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00015
별법으로, 5-메틸-4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (43)을 사염화탄소 중에서 승온에서, 예를 들어 N-브로모숙신이미드 (NBS) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN)로 브롬화시킬 수 있다 (반응식 9). 염기, 예컨대 후니그 염기의 존재하에 브롬화물 중간체를 아민 (HNR'R")으로 처리하여 중간체 44를 얻을 수 있다. 중간체 44의 티오메틸기의 산화는, 예를 들어 3-클로로퍼벤조산 (m-CPBA)으로 수행될 수 있다. 술폰 중간체를 화합물 7 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)로부터 생성된 페녹시드로 처리하여 아닐린 중간체 45를 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00016
반응식 10에 도시된 화학을 사용하여 피롤로[2,3-b]피리딘 중간체 50을 제조할 수 있다. 반응식 10에 예시된 티바울트 씨. (Thibault C.) 및 그의 동료들 (문헌 [Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025])에 의해 기재된 합성 절차를 사용하여 시판용 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (46)으로부터 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (49)를 수득할 수 있다. 승온에서 중간체 49를 페놀 2로 처리하여 중요한 중간체 50을 얻고, 이것을 반응식 1 및 3에 기재된 화학을 사용하여 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00017
피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 3-위치에 다양한 치환체를 도입하는 것은 반응식 11 및 12에 기재된 화학을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 삼염화알루미늄의 존재하에 중간체 50을 2-브로모아세틸 클로라이드로 아실화시켜 화합물 51을 얻을 수 있다 (반응식 11). 중간체 51을 아민 (R"R'NH) 또는 티오우레아로 처리한 후, 아연 분말 및 염화암모늄으로 후속 환원시켜 각각 아닐린 52 및 54를 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00018
별법으로, 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 화합물 50을, 예를 들어 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란으로 보호한 후, NBS로 브롬화시켜 중간체 55를 얻을 수 있다 (반응식 12). 그 후, 팔라듐 및/또는 구리 촉매의 존재하에 브롬화물 55를 치환된 알킨 56, 아릴보로네이트/아릴보론산 57 또는 비닐스탄난 58로 처리하여 각각 중간체 59 내지 61을 얻을 수 있다. 중간체 59 내지 61의 보호기를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 제거한 후, 니트로기를 환원시켜 상응하는 아닐린 중간체를 얻고, 이것을 상기 반응식 1 및 3에 기재된 화학을 사용하여 아실화시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00019
피롤로[2,3-b]피리딘 핵의 2-위치에 다양한 치환체를 도입하는 것은 반응식 13 및 14에 도시된 화학을 사용하여 수행될 수 있다. 화합물 49 (반응식 10)로부터 유도된 보호된 아자인돌 유도체 62를 저온에서 n-부틸리튬으로 처리한 후, 트리이소프로필보레이트로 처리할 수 있다 (반응식 13). 그 후, 필요한 중간체를 가수분해시켜 보론산 63을 생성할 수 있다. 보론산 63과 다양한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 64의 커플링을 팔라듐 촉매를 사용하여 수행하여 중간체 65를 얻을 수 있다. 중간체 65의 보호기를 TBAF로 제거하여 화합물 66을 얻고, 이것을 승온에서 페놀 2로 처리하여 중간체 67을 얻을 수 있다. 화합물 67을 상기 기재된 유사한 화학을 사용하여 더 개질시켜 목적하는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00020
별법으로, 반응식 14에 기재된 화학을 사용하여 화합물 62를 요오드화물 68로 전환시킬 수 있다. 중간체 68을 전이 금속 촉매 (즉, Pd(OAc)2 - 문헌 [Chi, S. M. et al. Tetrahedron Lett. 2000, 919-922] 참조)의 존재하에 다양한 시약, 예컨대 보론산, 오르가노스탄 또는 치환된 올레핀과 커플링시켜 화합물 69를 얻을 수 있다. 중간체 69를 상기 기재된 화학을 사용하여 목적하는 유사물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00021
피리디논 중간체 74는 시판용 (E)-디메틸 2-(3-메톡시알릴리덴)말로네이트 (70)로부터 출발하는 2 단계 공정에 의해 수득될 수 있다 (반응식 15). 따라서, 실온에서 화합물 70을 아민 또는 아닐린 71로 처리하여 중간체 72를 얻고, 이것을 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 디메틸술폭시드 중에서 고리화시켜 화합물 73을 얻을 수 있다. 염기성 조건하에 중간체 73의 가수분해로 목적하는 피리디논 중간체 74를 얻고, 이것을 상기한 반응식들에 기재된 바와 같이 다양한 아닐린으로 커플링시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00022
피리딜 N-옥시드 중간체 78 (반응식 16)은, 팔라듐(0) 촉매 및 탄산나트륨의 존재하에 시판용 6-브로모피콜린산 (75)과 보론산 또는 보리네이트 76을 커플링시킨 후, 승온에서 필요한 중간체 77을 산화시키는 2 단계 공정에 의해 수득될 수 있다. 그 후, 중간체 78을 상기한 반응식들에 기재된 바와 같이 다양한 아닐린으로 커플링시킬 수 있다.
Figure 112006096877456-PCT00023
다음의 실시예 및 제법은 본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 방법을 기술하며, 제한적이기 보다는 예시적이다. 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 다른 실시양태가 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
분석
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 분석에 의해 확인될 수 있다. 다음의 대표적인 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 수행되었다.
Met 키나제 분석
시약 기질 믹스 최종 농도
원액
트리스-HCl, (1M, pH 7.4) 20 mM
MnCl2 (1M) 1 mM
DTT (1M) 1 mM
BSA (100 mg/ml) 0.1 mg/ml
폴리Glu4/tyr (10 mg/ml) 0.1 mg/mL
ATP (1mM) 1 μM
γ-ATP (10 μCi/μl) 0.2 μCi/ml
완충액 효소 믹스
20ul 1M DTT 4ul GST/Met 효소(3.2 mg/ml)=10 ng/rxn
200ul 1M 트리스-HCL, pH 7.4 qs 12ml 완충액
20ul 100 mg/ml BSA
qs 20 ml H20
Met 키나제 분석법에 사용된 인큐베이션 혼합물은 합성 기질 폴리Glu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-γ-33P, 및 Mn++ 및/또는 Mg++, DTT, BSA 및 트리스 완충액을 함유하는 완충액을 함유한다. 반응물을 27℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 냉 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 4％로 첨가하여 중지시켰다. TCA 침전물을 필터메이트 만능 수확기 (Filtermate universal harvester) (팩커드 인스트루먼트 코퍼레이션, (Packard Instrument Co.; 코네티컷주 메리덴 소재))를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (팩커드 인스트루먼트 코퍼레이션, 코네티컷주 메리덴 소재) 상에서 수집하고, 필터를 탑카운드 (TopCount) 96-웰 액체 섬광 계수기 (팩커드 인스트루먼트 코퍼레이션, 코네티컷주 메리덴 소재)를 사용하여 정량화하였다. 투여량 반응 곡선을 작성하여 키나제 활성의 50％ 억제에 필요한 농도 (IC50)를 측정하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 10 mM로 용해시키고, 각각 4중으로 6가지 농도에서 측정하였다. 분석시 DMSO의 최종 농도는 1％였다. 비-선형 회귀 분석법 에 의해 IC50 값을 얻었으며, 변동 계수 (SD/평균, n=6)는 16％였다.
본 발명의 화합물은 0.01 내지 100 μM의 IC50 값으로 Met 키나제를 억제한다. 바람직한 화합물은 1.0 μM 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
다음의 실시예 및 제법은 본 발명을 제조하고 사용하는 방식 및 방법을 기술하며, 제한적이기 보다는 예시적이다. 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 다른 실시양태가 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 연속 자석 교반으로 수행하였다. 모든 증발 및 농축은 감압 하에 회전식 증발기에서 수행하였다. 시판 시약은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 용매는 시판되는 무수 등급이었으며, 추가 건조 또는 정제 없이 사용하였다. 실리카 겔 (이머크제 키젤겔 (EMerck Kieselgel) 60, 0.040-0.060 mm)을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다.
페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18 S5 4.6 mm×50 mm 컬럼 또는 YMC S5 ODS 4.6×50 mm 컬럼을 사용하여 분석용 역상 (RP) HPLC를 수행하였다. 각 경우에서, 4 mL/min의 유속에서의 A = 90％ H2O/MeOH + 0.2％ H3PO4; B = 90％ MeOH/H2O + 0.2％ H3PO4의 이동상 시스템 및 220 nm에서 검출과 함께 4분 선형 구배 (100％ A: 0％ B로부터 0％ A: 100％ B)를 사용하였다.
정제 역상 (RP) HPLC를 시마드주 (Shimadzu) S5 ODS-VP 2O×100 mm 컬럼 (유속 = 9 mL/분) 또는 YMC S1O ODS 50×500 mm 컬럼 (유속 = 50 mL/분) 또는 YMC S1O ODS 30×500 mm 컬럼 (유속 = 20 mL/분) 중 하나 상에서 220 nm에서 검출 및 0.1％ 트리플루오로아세트산으로 완충된 H2O/MeOH 혼합물을 사용하는 선형 구배 용리로 수행하였다.
모든 최종 생성물을 1H NMR, RP HPLC, 전기분사 이온화 (ESI MS) 또는 대기압 이온화 (API MS) 질량 분석에 의해 특성분석하였다. 1H NMR 스펙트럼은 500 MHz JEOL 또는 400 MHz 브루커 (Bruker) 기기 중 하나에서 얻었다. 13C NMR 스펙트럼은 100 또는 125 MHz에서 기록하였다. 장 세기는 용매 피크에 대하여 δ (백만분율, ppm) 단위로 표현하였으며, 피크 다중도는 하기와 같이 표시하였다: s, 단일피크; d, 2중피크; dd, 2중피크의 2중피크; dm, 다중피크의 2중피크; t, 3중피크; q, 4중피크; br s, 넓은 단일피크; m, 다중피크.
다음의 약어들이 일반적으로 사용되는 시약들에 대해 사용되었다: Boc 또는 BOC: t-부틸 카르바메이트; Fmoc: 9H-플루오레닐메틸 카르바메이트; NMM: N-메틸모르폴린; Ms: 메탄술포닐; DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민 또는 후니그 염기; NMP: N-메틸피롤리디논; BOP 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드; EDCI: 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; RT: 실온; tR: 체류 시간; h: 시; min: 분; PyBrOP: 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘; HOBt: 히드록시벤조트리아졸; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 히드리드; Na(OAc)3BH: 나트륨 트리아세톡시보로히드리드; HOAc: 아세트산; TFA: 트리플루오로아세트산; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; m-CPBA: m-클로로: 3-클로로퍼벤조산; AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴; DMSO: 디메틸 술폭시드; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; DMF: 디메틸 포름아미드; THF: 테트라히드로푸란; DCE: 1,2-디클로로에탄; Et2O: 디에틸 에테르.
실시예 1
Figure 112006096877456-PCT00024
1-(3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00025
A) 6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스테르 (미국 특허 출원 제09/573829호에 기술된 절차에 따라 일반적으로 제조됨) 1.9 kg 및 THF 17.9 kg의 혼합물을 불활성 대기 하에 제조하고, -10℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 THF 중 3 M 용액으로 메틸마그네슘 클로라이드 14.2 kg을 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가가 완결될 때까지 25 내지 45℃로 유지한 후, 0℃로 냉각시켰다. 물 36.7 kg 중 염화암모늄 9.9 kg의 용액을 제조하고, 5℃로 냉각시켰다. 유기 반응 혼합물을 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하는 속도로 염화암모늄 용액에 첨가하였다. 상이 정착되도록 두고, 낮은 수성 상을 배수하고, 추가 THF 9.5 kg으로 다시 추출하였다. 합한 유기 상에 EtOAc 8.6 kg을 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 7.6 kg으로 세척하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 원래 부피의 약 1/3이 될 때까지 용매를 진공에서 제거하였다 (온도는 40℃ 미만임). THF 수준이 7％ 미만이 될 때까지 지속적으로 증류시키면서 추가 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 습윤 케익을 차가운 (-10℃) EtOAc로 세척한 후, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 순도 96 내지 99％의 6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 1.5 kg을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00026
B) 6-히드록시-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
1 리터의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 교반기 및 얼음/아세톤의 냉각조를 장착하였다. 여기에 6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 20 g, THF 235 mL 및 50％ 수성 과산화수소 47 mL를 충전시켰다. -7℃에서 7.3℃로의 발열이 관찰되었고, 혼합물은 용액이 되었다. 여기에 온도를 -5℃와 -0.7℃ 사이로 유지하면서 물 28.5 mL 및 메탄술폰산 63 mL의 미리 냉각된 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. HPLC 결과, 반응이 완결될 때까지 용액을 -2℃에서 95분 동안 교반하고, 15℃ 내지 25℃에서 물 28.5 mL, NaHSO3 89 g 및 28％ 수성 수산화암모늄 128 mL의 차가운 용액에 40분에 걸쳐 일부분씩 나누어 첨가함으로써 -2℃에서 유지하면서 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 이때 pH는 6.80이었고, 퍼옥시드 시험은 음성이었다. 층을 분리하고, 수성 층을 THF 100 mL로 추출하였다. 두 유기 층을 합하고, 용매 280 mL를 제거하여 농축시켰다. 점성이 큰 슬러리에 물 250 mL를 첨가하고, 용매 88 mL가 제거될 때까지 계속해서 농축시켰다. 상기 슬러리를 여과하고, 케익을 물 25 mL로 2회 세척하고, 이어서 아세토니트릴 25 mL로 세척하였다. 여과기에서 일정 중량으로 흡입 건조시켜 순도 96.5％의 6-히드록시-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 12.51 g (75.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00027
C) 2,2-디메틸-프로피온산 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에스테르
6-히드록시-5-메틸-3H-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 2.9 kg, 디이소프로필에틸아민 4.6 kg 및 THF 17.0 kg의 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시킨 후, 온도가 20℃ 미만으로 유지되는 속도로 염화피발로일 2.6 kg으로 처리하였다. HPLC에서 반응이 완결될 때까지 상기 혼합물을 교반한 후, 톨루엔 17.8 kg을 첨가하고, 이어서 15％ 인산이수소칼륨 수용액 20.6 kg을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기물을 물 10.2 kg으로 세척하였다. 유기 상을 여과한 후, 최대 온도 65℃로 진공 하에 증류시켰다. 추가 톨루엔을 첨가할 수 있고, THF가 8％ 미만으로 농축될 때까지 지속적으로 증류시키고, 반응기의 총 부피는 31 L로 감소하였다. 생성된 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 1.5시간에 걸쳐 헵탄 20.3 kg으로 처리하였다. 상기 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 순도 95 내지 99％의 2,2-디메틸-프로피온산 5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에스테르 4.0 kg을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00028
D) 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트
5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (300 mg, 1.20 mmol), 옥시염화인 (2.0 mL, 21.4 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 2.80 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (250 mg, 78％).
Figure 112006096877456-PCT00029
E) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트
4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (250 mg, 0.94 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (176 mg, 1.12 mmol, 알드리치 (Aldrich)) 및 K2CO3 (154 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 실리 카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 44％).
Figure 112006096877456-PCT00030
F) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올
THF (1 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 MeOH/H2O 중 NaOH의 용액 (0.2 mL, 1 M)을 첨가하였다. 상기 용액은 즉시 적색으로 변하였다. 5분 후, EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (52 mg, 85％).
Figure 112006096877456-PCT00031
G) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
DMF (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-올 (52 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (65 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF 중 메틸 요오다이드의 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol, 1 M)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (5 mL) 및 H2O (5 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 65％).
Figure 112006096877456-PCT00032
H) 3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
THF (1.0 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (35 mg, 0.11 mmol)의 용액에 MeOH (1.0 mL)에 이어 Zn (100 mg, 1.5 mmol) 및 NH4Cl (43 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 Celite (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 SCX 카트리지 (메탄올 중 암모니아 (2 M)로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 50％).
Figure 112006096877456-PCT00033
I) 2-페닐-1-티오시아네이토에타논
EtOAc (2 mL) 중 NaSCN (49 mg, 0.60 mmol)의 용액에 페닐아세틸 클로라이드 (0.066 mL, 0.50 mmol, 알드리치)를 첨가하여 2-페닐-1-티오시아네이토에타논의 0.25 M 용액을 생성하였다. 10분 후, 반응 혼합물의 한 분취량을 4-(페닐옥시)아닐린과 반응시켜 상응하는 티오시아네이트가 형성된 것이 LCMS(ESI+) m/z 363 (M+H)+에 의해 검출됨으로써 반응 완결이 측정되었다. 2-페닐-1-티오시아네이토에타논을 단리 또는 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
J) 1-(3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아
CH2Cl2 (1 mL) 중 3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (7.5 mg, 0.026 mmol)의 용액에 2-페닐-1-티오시아네이토에타논 (0.133 mL, 0.033 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.1 mg, 50％).
Figure 112006096877456-PCT00034
실시예 2
Figure 112006096877456-PCT00035
1-(3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00036
A) 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논
EtOAc (2 mL) 중 NaSCN (49 mg, 0.60 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (0.066 mL, 0.50 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 EtOAc 중 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논의 0.25 M 용액을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
B) 1-(3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
실시예 1의 화합물 H 및 J에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-(6-메톡시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 및 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00037
실시예 3
Figure 112006096877456-PCT00038
1-(4-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00039
A) 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (50 mg, 0.3 mmol, 인도파인 케미컬 코포레이티드 (Indofine Chemical Co.))의 용액에 EtOAc (1.6 mL, 0.4 mmol) 중 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논 (실시예 2의 화합물 A의 합성과 유사한 절차를 이용하여 제조됨)의 0.25 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 95％).
B) 1-(4-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol), 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (15.3 mg, 0.075 mmol, 제조: 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 문헌 [J. Org. Chem. 1958, 23, 852] 참조) 및 K2CO3 (10 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (22.9 mg, 60％). MS(ESI+) m/z 457 (M+H)+.
실시예 4
Figure 112006096877456-PCT00040
4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트
Figure 112006096877456-PCT00041
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-6-올 (25 mg, 0.082 mmol, 실시예 1의 화합물 F), DIEA (0.017 mL, 0.1 mmol)의 혼합물에 에틸 이소시아네이트 (0.078 mL, 0.1 mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (1 내지 5％ 메탄올/CH2C12)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (12.5 mg, 32％).
Figure 112006096877456-PCT00042
B) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트
에탄올 (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트 (12.5 mg, 0.033 mmol)의 용액에 Zn (20 mg, 0.3 mmol) 및 NH4Cl (20 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, Celite (등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (8 mg, 70％).
Figure 112006096877456-PCT00043
C) 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트
디클로로에탄 (2 mL) 중 4-플루오로페닐아세트아미드 (77 mg, 0.50 mmol, 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 4333-4341]을 일반적으로 참조)의 용액/현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.175 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 후, 2일 동안 70℃에서 가열하였다. 이때까지, 대부분의 고체가 용해되었고, 반응물은 황색이었다. 이소시아네이트를 메탄올로 켄칭시킴으로써, LC/MS 분석 결과 메틸 2-(4-플루오로페닐)아세틸카르바메이트에 상응하는 분자량 211의 피크가 검출되었다. 상기 반응물을 진공에서 농축시켜 황색 슬러리를 생성하였다. 상기 슬러리를 디클로로에탄 (2 mL)에 용해시키고, 다시 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로에탄 (2 mL)에 다시 재용해시켜 디클로로에탄 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 0.25 M 용액을 수득하였고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
D) 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트 (10 mg, 0.029 mmol)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (2 mL, 디클로로에탄 중 0.25 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, LC/MS 분석 결과 출발 카르바메이트가 소모되었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물 등을 수득하였다 (합한 수율 5.9 mg, 40％).
Figure 112006096877456-PCT00044
실시예 5
Figure 112006096877456-PCT00045
4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 에틸카르바메이트 (8 mg, 0.023 mmol, 실시예 4의 화합물 B의 제조)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논의 용액 (0.120 mL, 0.025 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 2의 화합물 A)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (5.4 mg, 43％).
Figure 112006096877456-PCT00046
실시예 6
Figure 112006096877456-PCT00047
에틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
Figure 112006096877456-PCT00048
A) 에틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
에틸 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (24 mg, 0.10 mmol, 제조: 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 미국 특허 제6,670,357호에서 특히 실시예 61 참조), 2-플루오로-4-니트로페놀 (20 mg, 0.125 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 2 mL를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (36 mg, 100％).
Figure 112006096877456-PCT00049
B) 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
THF (1.0 mL) 중 에틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (36 mg, 0.1 mmol)의 용액에 MeOH (0.7 mL)에 이어 Zn (130 mg, 2.0 mmol) 및 NH4Cl (53 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS 분석 결과 대부분이 출발 물질이었다. 상기 용액을 격렬하게 진탕한 후, 75℃로 가열하였다. 4시간 후에 LC/MS 분석 결과 원하는 생성물 및 다른 많은 피크가 나타났다. 반응물을 거친 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 갈색 잔류물 55 mg을 수득하였다. 잔류물을 THF 중에 현탁시키고, HPLC 여과기를 통과시켜 투명한 여과액을 생성하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 조 혼합물로서 표제 화합물 54 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C) 에틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
CH2Cl2 (0.6 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (54 mg)의 현탁액에 2-(4-플루오로페닐)-1-티 오시아네이토에타논의 용액 (0.5 mL, 0.12 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 2의 화합물 A)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였으며, LC/MS 분석 결과 대부분이 출발 물질이었다. 반응물을 45℃로 가온하고, 30분 후에 현탁액이 대부분 용해되어 흐린 용액을 수득하였다. LC/MS 분석 결과 대부분이 원하는 생성물이었다. 반응물을 실온에서 추가 2시간 동안 진탕하고, 증발 건조시키고, 1 내지 7％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (9 mg, 3가지 단계에 대한 총 수율 17％).
Figure 112006096877456-PCT00050
실시예 7
Figure 112006096877456-PCT00051
에틸 4-(4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
Figure 112006096877456-PCT00052
A) 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3-(4-히드록시페닐)티오우레아
CH2Cl2 (0.55 mL) 중 4-아미노-페놀 (11 mg, 0.1 mmol, 알드리치)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논의 용액 (0.5 mL, 0.125 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 2의 화합물 A)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였으며, LC/MS 분석 결과 표제 화합물이 형성되었다. 조 반응 혼합물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
B) 에틸 4-(4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 에틸 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (7.2 mg, 0.03 mmol) (제조에 대해서는 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 미국 특허 제6,670,357호 참조) 및 DABCO (7 mg, 0.06 mmol)의 실온의 용액에 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3-(4-히드록시페닐)티오우레아 (0.5 mL, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 진탕하였다. 30분 후, LC/MS 분석 결과 대부분이 생성물이었다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (1％ 메탄올/디클로로메탄으로 용리함)에 의해 정제하여 불순물로 오염된 원하는 생성물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (1 내지 6％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 다시 2차 정제하였으나, 모든 불순물이 제거되지는 않았다. 생성된 고체 혼합물을 메탄올로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (6 mg, 39％).
Figure 112006096877456-PCT00053
실시예 8
Figure 112006096877456-PCT00054
4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (60 mg, 0.19 mmol, 실시예 3의 화합물 A), 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (50 mg, 0.19 mmol, 실시예 1의 화합물 D) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 21.3 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 MeCN (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1 내지 15％ MeOH/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (91 mg, 86％).
Figure 112006096877456-PCT00055
실시예 9
Figure 112006096877456-PCT00056
4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트
Figure 112006096877456-PCT00057
A) 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-아미노-3-플루오로페놀 (50 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2-페닐-1-티오시아네이토에타논의 용액 (2 mL, 0.4 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.2 M, 실시예 1의 화합물 I)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였으며, LC/MS 분석 결과 표제 화합물이 형성되었다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
B) 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트
바이알을 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (13.3 mg, 0.19 mmol, 실시예 1의 화합물 D), 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-페닐아세틸)티오우레아 (16 mg, 0.05 mmol), 탄산세슘 (약수저 끝부분으로 떠낸 양) 및 DMF (2 mL)로 충전시키고, 100℃로 26시간 동안 가온하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 mg, 25％).
Figure 112006096877456-PCT00058
실시예 10
Figure 112006096877456-PCT00059
1-(4-(4a,7a-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol, 실시예 3의 화합물 A), 4-클로로-5-티에노[2,3-d]피리미딘 (12.8 mg, 0.075 mmol, 상업용으로 구입가능함) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 MeCN (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (13.8 mg, 40％).
Figure 112006096877456-PCT00060
실시예 11
Figure 112006096877456-PCT00061
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-4a,7a-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
실시예 10의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 상업용으로 구입가능한 4-클로로-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 및 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol, 실시예 3의 화합물 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00062
실시예 12
Figure 112006096877456-PCT00063
1-(3-플루오로-4-(7-메틸-4a,7a-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol, 실시예 3의 화합물 A), 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미 딘 (13.8 mg, 0.075 mmol, 상업용으로 구입가능함) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 MeCN (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (11.2 mg, 31％).
Figure 112006096877456-PCT00064
실시예 13
Figure 112006096877456-PCT00065
1-(4-(7,7a-디히드로-4aH-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol, 실시예 3의 화합물 A), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (11 mg, 0.075 mmol, 상업용으로 구입가능함) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 MeCN (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (5.3 mg, 16％).
Figure 112006096877456-PCT00066
실시예 14
Figure 112006096877456-PCT00067
N-(4-(3-시아노-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소-4-페닐부탄티오아미드
Figure 112006096877456-PCT00068
A) 에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
에틸 4-클로로-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (500 mg, 1.90 mmol, 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되는 개시물인 미국 특허 출원 제2004/063712호에서 특히 실시예 1 참조), 2-플루오로-4-니트로페놀 (361 mg, 2.3 mmol) 및 K2CO3 (315 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (630 mg, 86％).
Figure 112006096877456-PCT00069
B) 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (630 mg, 1.64 mmol)의 용액에 MeOH (5 mL)에 이어 Zn (200 mg, 3.0 mmol) 및 NH4Cl (200 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 여과액을 SCX 카트리지 (MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (420 mg, 72％).
Figure 112006096877456-PCT00070
C) 에틸 4-(4-(벤질옥시카르보닐)-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H- 피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (420 mg, 1.19 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (200 mg. 1.43 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.261 mL, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 진공에서 농축시키고, EtOAc/CH2Cl2로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (490 mg, 84％).
Figure 112006096877456-PCT00071
D) 벤질 4-(3-시아노-6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트
THF (5 mL) 중 에틸 4-(4-(벤질옥시카르보닐)-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (123 mg, 0.25 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (0.336 mL, 1.00 mmol, THF 중 3 M)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.336 mL, 1.00 mmol, THF 중 3 M)를 더 첨가하고, 용액을 30분 동안 60℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 유기 층을 세척하고, 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 20 내지 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (97 mg, 81％).
Figure 112006096877456-PCT00072
E) 벤질 4-(3-시아노-6-히드록시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트
CH2Cl2 (2 mL) 중 벤질 4-(3-시아노-6-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (97 mg, 0.2 mmol)의 용액에 -5℃에서 물 중 과산화수소 (0.033 mL) 및 붕소 트리플루오라이드 디에테레이트 (0.570 mL)의 미리 혼합된 용액을 첨가하였다. 10분 후, 아황산나트륨 용액으로 반응을 켄칭시키고, 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 헥산으로 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 80％).
Figure 112006096877456-PCT00073
F) 벤질 4-(3-시아노-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트
DMF (1 mL) 중 벤질 4-(3-시아노-6-히드록시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 탄산세슘 (39 mg, 0.12 mmol) 및 메틸 요오다이드 (0.05 mL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 상 기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 5 mL)하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 74％).
Figure 112006096877456-PCT00074
G) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴
에탄올 (3 mL) 중 벤질 4-(3-시아노-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (20 mg, 0.045 mmol)의 용액에 탄소 상 10％ 팔라듐 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 Celite (등록상표) 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 85％).
H) N-(4-(3-시아노-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3- 플루오로페닐)-3-옥소-4-페닐부탄티오아미드
CH2Cl2 (1 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (6 mg, 0.02 mmol)의 용액에 2-페닐-1-티오시아네이토에타논의 용액 (0.1 mL, 0.025 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 1의 화합물 F)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 25％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.90 mg, 40％).
Figure 112006096877456-PCT00075
실시예 15
Figure 112006096877456-PCT00076
N-(4-(3-시아노-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부탄티오아미드
실시예 14의 화합물 H에 대해 기술된 절차에 의해 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 14의 화합물 G) 및 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논 (실시예 2의 화합물 A)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00077
실시예 16
Figure 112006096877456-PCT00078
에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)우레이도)페녹시)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
Figure 112006096877456-PCT00079
A) 2-페닐아세틸 이소시아네이트
디클로로에탄 (2 mL) 중 2-페닐아세트아미드 (68 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.175 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 빠르게 용해시켜 새로운 현탁액을 형성하였다. 5분 후, 반응 혼합물의 LC/MS 분석 결과 원하는 생성물이 전혀 형성되지 않았다. 상기 혼합물을 80℃로 가온하고, 30분 후에 LC/MS 결과 소량의 생성물이 나타났다. 반응물을 70℃에서 2일 동안 가열하자, 거의 투명해졌다. LC/MS 분석 결과 대부분이 생성물이었다. 이 혼합물을 진탕하고, 추가 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 용기의 벽에 있는 황색 고체가 거의 다 용해되었다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로에탄 (1.5 mL)에 용해시키고, 농축시키고, 디클로로에탄 (2 mL)에 다시 용해시켰다. 생성된 0.25 M 용액을 추가 정제 없이 사용하였다.
B) 에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)우레이도)페녹시)-5- 메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (0.3 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (7 mg, 0.02 mmol, 실시예 14의 화합물 B)의 용액에 2-페닐아세틸 이소시아네이트 (0.04 mmol, 디클로로에탄 중 0.25 M)의 용액을 첨가하였다. 반응물 실온에서 진탕하고, LC/MS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 모든 출발 물질이 소모되었다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1 내지 10％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (8 mg, 78％).
Figure 112006096877456-PCT00080
실시예 17
Figure 112006096877456-PCT00081
에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (10.6 mg, 0.03 mmol, 실시예 14의 화합물 B)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)-1-티오시아네이토에타논 (0.04 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 2의 화합물 A)의 용액을 첨가하였다. 반응물은 즉시 흐려졌다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 진탕한 후, 40℃에서 1시간 동안 진탕하였다. LC/MS 분석 결과 반응이 완결되었다. 이 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1 내지 6％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 황색 필름/고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 97％).
Figure 112006096877456-PCT00082
실시예 18
Figure 112006096877456-PCT00083
에틸 3-시아노-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
실시예 17에 기술된 방법에 의해 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-시아노-5-메틸H-피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (실시예 14의 화합물 B) 및 2-페닐-1-티오시아네이토에타논 (0.1 mL, 0.025 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 1의 화합물 I)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00084
실시예 19
Figure 112006096877456-PCT00085
1-(4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00086
A) 에틸 4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
N-아미노피롤 (575 mg, 7.0 mmol, 상업용으로 구입가능함) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (1.82 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하여 조 디에틸 2-((1H-피롤-1-일아미노)메틸렌)말로네이트를 수득하였다. 이 중간체에 디페닐 에테르 (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 두고, 220℃에서 2시간 동안 가열하여 반응물 중에 형성된 에탄올이 증류되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.03 g, 71％).
Figure 112006096877456-PCT00087
B) 피롤로[1,2-b]피리다진-4(1H)-온
에틸 4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (206 mg, 1.0 mmol), NaCl (64 mg, 1.1 mmol), 물 (0.054 mL, 3.0 mmol) 및 DMSO (2 mL)의 혼합물을 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응이 끝날 때쯤 DMSO가 증류되었고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 10％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (90 mg, 67％).
Figure 112006096877456-PCT00088
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)H-피롤로[1,2-b]피리다진
피롤로[1,2-b]피리다진-4(1H)-온 (13.4 mg, 0.10 mmol), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (24 mg, 0.15 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 22 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 MeCN (0.7 mL)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 72시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 73％).
Figure 112006096877456-PCT00089
D) 4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
THF (1.2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)H-피롤로[1,2-b]피리다진 (17 mg, 0.062 mmol)의 용액에 MeOH (0.8 mL)에 이어 Zn (100 mg, 1.5 mmol) 및 NH4Cl (43 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 90분 동안 가열하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 CH2Cl2 (2 mL) 및 Et3N 몇 방울을 첨가하였다. 이 고체를 부분 용해시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 6％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (15 mg, 99％).
E) 1-(4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
CH2Cl2 (0.3 mL) 중 4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (7 mg, 0.03 mmol)의 용액에 EtOAc 중 이소시아네이트의 0.25 M 용액 (0.16 mL, 0.04 mmol, 에틸 아세테이트 중 0.25 M, 실시예 2의 화합물 A)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 5％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 95％).
Figure 112006096877456-PCT00090
실시예 20
Figure 112006096877456-PCT00091
1-(4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
CH2Cl2 (0.3 mL) 중 4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (5 mg, 0.02 mmol, 실시예 19의 화합물 D)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (0.16 mL, 0.04 mmol, 디클로로메탄 중 0.25 M, 실시예 4의 화합물 C)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (1 내지 15％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (5.5 mg, 63％).
Figure 112006096877456-PCT00092
실시예 21
Figure 112006096877456-PCT00093
1-(4-(9-(디시클로프로필메틸)-8-에틸-9H-퓨린-6-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아 (24 mg, 0.075 mmol, 실시예 3의 화합물 A), 6-클로로-9-(디시클로프로필메틸)-8-에틸-9H-퓨린 (20.7 mg, 0.075 mmol, 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 PCT 출원 제WO 99/01454호, 미국 특허 제6,143,743호의 실시예 831) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 MeCN (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (15.3 mg, 36％).
Figure 112006096877456-PCT00094
실시예 22
Figure 112006096877456-PCT00095
1-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4- 플루오로페닐)아세틸)구아니딘
Figure 112006096877456-PCT00096
A) 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
톨루엔 40 mL 중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (3.70 g, 27.4 mmol, 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되는 개시물인 PCT 출원 제WO 2000/071129호 일반적으로 참조)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 4.77 mL (27.4 mmol)에 이어 옥시염화인 7.70 mL (82.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 0℃에서 5％ NaHCO3 수용액 (100 mL)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 2상 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출 (3 x 100 mL)하고, 풀링된 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 조 생성물을 수득하였다 (4.10 g, 97％).
Figure 112006096877456-PCT00097
Figure 112006096877456-PCT00098
B) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
디메틸포름아미드 100 mL 중 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4.1 g, 27 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (5.0 g, 32 mmol) 및 탄산칼륨 (7.4 g, 53 mmol)을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔의 플러그를 통해 EtOAc로 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카겔 (SiO2, EtOAc/헥산 1:4) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (4.25 g, 58％).
Figure 112006096877456-PCT00099
Figure 112006096877456-PCT00100
C) 3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (4)
테트라히드로푸란 40 mL 및 메탄올 60 mL 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4.25 g, 15.5 mmol)의 용액에 0℃에서 아연 미분말 (3.04 g, 46.5 mmol, 10 마이크로미터 미만)에 이어 염화암모늄 (2.49 g, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 아연 미분말 (6.08 g, 93 mmol) 및 염화암모늄 (5.0 g, 93 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 Celite (등록상표)의 얇은 패드를 통해 메탄올로 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (SiO2, EtOAc/헥산 1:1) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.5 g, 92％).
Figure 112006096877456-PCT00101
D) 1-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)구아니딘
3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.082 mmol) 및 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-2-메틸이소티오우레아 (20 mg, 0.086 mmol)를 함유하는 시험 튜브에 톨루엔 0.3 mL에 이어 디이소프로필에틸아민 (15 ㎕, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 1-(2-(4-플루오로페닐)-아세틸)-2-메틸이소티오우레아 (20 mg, 0.086 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (15 ㎕, 0.086 mmol)의 추가 분량을 첨가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 (SiO2, EtOAc/헥산 1:1) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 고체를 0℃에서 30분 동안 디옥산 중 4 N HCl로 처리하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시켜 백색 분말로서 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다 (15 mg, 40％).
Figure 112006096877456-PCT00102
실시예 23
Figure 112006096877456-PCT00103
N 1 -(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -페닐말론아미드
Figure 112006096877456-PCT00104
A) 에틸 3-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트
메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (112 mg, 0.459 mmol, 실시예 22의 화합물 C)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 96 ㎕ (0.55 mmol)에 이어 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 61 ㎕ (0.48 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하 고, 이어서 포화 NaHCO3 용액 10 mL로 켄칭시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 추출 (3 x 15 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정치시켜 고체화시켰다 (180 mg).
Figure 112006096877456-PCT00105
Figure 112006096877456-PCT00106
B) 3-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로판산
에탄올 (10 mL) 중 상기 조 에틸 3-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로파노에이트 (180 mg)의 용액에 0℃에서 1 N NaOH 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc 20 mL로 세척하였다. EtOAc 층을 1 N NaOH 수용액 20 mL로 후-추출 (back-extract)하였다. 합한 수용액을 1 N HCl 수용액을 넣어 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출 (3 x 30 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 산을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용 하였다 (150 mg). MS(ESI+) m/z 331.1 (M+H)+.
C) N 1 -(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -페닐말론아미드
디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 3-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로판산 (17 mg, 0.052 mmol), BOP 시약 (34 mg, 0.077 mmol), 4-메틸모르폴린 (28 ㎕, 0.26 mmol) 및 아닐린 (4.7 ㎕, 0.052 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 물, 10％ LiCl 수용액 및 염수로 세척 (각각 1 x 3 mL)하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (SiO2, EtOAc/헥산 7:3) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 화합물을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴/물로 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg, 57％).
Figure 112006096877456-PCT00107
실시예 24
Figure 112006096877456-PCT00108
N 1 -(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플 루오로페닐)말론아미드
디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 3-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로판산 (18 mg, 0.55 mmol, 실시예 23의 화합물 B), BOP 시약 (36 mg, 0.082 mmol), 4-메틸모르폴린 (30 ㎕, 0.27 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (5.2 ㎕, 0.055 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (4 mL)로 희석하고, 물, 10％ LiCl 수용액 및 염수로 세척 (각각 1 x 3 mL)하였다. 상기 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 (SiO2, EtOAc/헥산 7:3) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 화합물을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴/물로 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg, 61％).
Figure 112006096877456-PCT00109
실시예 25
Figure 112006096877456-PCT00110
N 1 -(3-플루오로-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
Figure 112006096877456-PCT00111
A) 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (5.0 mL, 40 mmol, 알드리치)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (8.4 mL, 48 mmol)에 이어 4-플루오로아닐린 (3.6 mL, 38 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 NaHCO3 용액 100 mL로 켄칭시켰다. 수성 층을 클로로포름으로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 합한 유기 추출물 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였고, 이를 정치시켜 고체화시켰다 (10 g).
Figure 112006096877456-PCT00112
상기 에스테르를 에탄올 100 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1 N NaOH 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수용액을 EtOAc (50 mL)로 추출한 후, 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 상기 수용액을 EtOAc로 추출 (5 x 100 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 조 생성물을 수득하였으며 (6.31 g, 84％), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00113
Figure 112006096877456-PCT00114
B) N 1 -(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
테트라히드로푸란 4 mL 및 메탄올 6 mL 중 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.00 g, 6.37 mmol)의 용액에 0℃에서 아연 미분말 (2.08 g, 31.8 mmol, 10 마이크로미터 미만)에 이어 염화암모늄 (1.70 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 불균질 혼합물을 Celite (등록상표)의 얇은 패드를 통해 메탄올로 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (656 mg, 81％).
3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (197 mg, 1.00 mmol)을 디메틸포름아미드 4 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민 (140 ㎕, 1.00 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-아미노-2-플루오로페놀 (127 mg, 1.00 mmol, 알드리치)에 이어 BOP 시약 (442 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 두고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하고, 물로 마무리 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (211 mg, 69％).
Figure 112006096877456-PCT00115
C) N 1 -(3-플루오로-4-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
N1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (46 mg, 0.15 mmol), 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (17 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘 (49 mg, 0.15 mmol) 및 염화구리(I) (10 mg, 0.10 mmol)를 시험 튜브에 넣었다. 시험 튜브를 봉합하고, 질소로 플러싱하고, 1-메틸-2-피롤리디논 (0.3 mL)에 이어 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (4.0 ㎕, 0.02 mmol)으로 충전시켰다. 상기 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수용액을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 염기성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출 (3 x 1O mL)하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 메탄올/물로 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (23 mg, 52％).
Figure 112006096877456-PCT00116
실시예 26
Figure 112006096877456-PCT00117
N 1 -(3-플루오로-4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
N1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (46 mg, 0.15 mmol, 실시예 25의 화합물 B), 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (17 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘 (49 mg, 0.15 mmol) 및 염화구리(I) (10 mg, 0.10 mmol)를 시험 튜브에 넣었다. 시험 튜브를 밀봉하고, 질소로 플러싱하고, 1-메틸-2-피롤리디논 (0.3 mL)에 이어 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (4.0 ㎕, 0.02 mmol)으로 충전시켰다. 상기 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수용액을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 염기성화시켰다. 상기 수용액을 EtOAc로 추출 (3 x 10 mL)하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다. 메탄올/물로 동결건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (27 mg, 61％).
Figure 112006096877456-PCT00118
실시예 27
Figure 112006096877456-PCT00119
1-(3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)-아세틸)티오우레아
에틸 아세테이트 (1 mL) 중 나트륨 티오시아네이트 (21 mg, 0.26 mmol)의 균질 용액에 실온에서 질소 대기 하에 4-플루오로페닐-아세틸 클로라이드 (28 ㎕, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 질소 대기 하에 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-플루오로-4-(피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (37 mg, 0.15 mmol, 실시예 22의 화합물 C)의 균질 용액에 직접 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름으로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg, 83％).
Figure 112006096877456-PCT00120
실시예 28
Figure 112006096877456-PCT00121
1-(3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00122
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
5분 동안 질소 대기 하에 교반된, 무수 DMF (100 mL) 중 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3.37 g, 20.11 mmol, 이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 PCT 출원 제WO 2000/071129호, 미국 특허 출원 제2003/0186982호) 및2-플루오로-4-니트로페놀 (3.48 g, 22.12 mmol)의 혼합물에 무수 탄산칼륨 (6.11 g, 44.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 60℃에서 가열한 후, 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.00 g, 6.37 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4.5시간 동안 지속적으로 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 10％ 수성 염화리튬으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 클로로포름으로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마 토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (4.19 g, 72％).
Figure 112006096877456-PCT00123
Figure 112006096877456-PCT00124
B) 3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
무수 메탄올 (60 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3.04 g, 10.55 mmol)의 불균질 혼합물에 주변 온도에서 질소 대기 하에 아연 미분말 (6.90 g, 105 mmol) 및 염화암모늄 (5.64 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 7시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 진공에서 연한 황색 고체로 농축시켰으며, 이를 클로로포름 및 물에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 클로로포름 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.51 g, 92％).
Figure 112006096877456-PCT00125
C) 1-(3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
실시예 27의 제조와 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (39 mg, 0.15 mmol)을 표제 화합물 (42 mg, 62％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00126
실시예 29
Figure 112006096877456-PCT00127
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로-페닐)말론아미드
무수 DMF (2 mL) 중 3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (52 mg, 0.20 mmol, 실시예 28의 화합물 B) 및 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (39 mg, 0.20 mmol, 실시예 25의 화합물 A)의 균질 용액에 실온에서 질소 대기 하에 디이소프로필에틸아민 (52 ㎕, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 후, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (96 mg, 0.30 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 17.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 수성 염화리튬으로 2 회 세척한 후, 진공에서 농축시켰다. 클로로포름 중 1％ 메탄올로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였고, 이를 마무리처리하고, 무수 에틸 에테르 (3 mL)의 존재 하에 초음파처리하였다. 여과에 의해 표제 화합물 (66 mg, 75％)을 백색 고체로서 단리하였다.
Figure 112006096877456-PCT00128
실시예 30
Figure 112006096877456-PCT00129
N 1 -(4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
DMF (1 mL) 중 4-(H-피롤로[1,2-b]피리다진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (51 mg, 0.21 mmol, 실시예 19의 화합물 D)의 용액을 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (41 mg, 0.21 mmol, 실시예 25의 화합물 A), DIPEA (42 ㎕, 0.25 mmol) 및 TBTU (81 mg, 0.25 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (2 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (2 mL)으로 분배하였다. EtOAc 상을 10％ 수성 LiCl (2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 조 생성물을 EtOAc로 2회, 및 MeOH로 2회 마무리처리하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (17 mg, 19％).
Figure 112006096877456-PCT00130
실시예 31
Figure 112006096877456-PCT00131
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아, 비스-히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00132
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-일 피발레이트
무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (1.00 g, 3.74 mmol, 실시예 1의 화합물 D) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (588 mg, 3.74 mmol)의 균질 용액에 실온에서 질소 대기 하에 DABCO (462 mg, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름 및 포화 수성 염화암모늄으로 분배하였다. 수성 층을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 및 포화 수성 염화나트륨으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 389.1 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00133
B) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-올
순수한 에탄올 (19 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-일 피발레이트 (1.45 g, 3.74 mmol)의 불균질 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에 1 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 1 N 수성 히드로클로라이드를 넣어 pH 7로 중화시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 을 물로 2회, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (602 mg, 단계 A 내지 B에 대해 53％).
Figure 112006096877456-PCT00134
Figure 112006096877456-PCT00135
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
질소 대기 하에 0℃로 냉각된, 1:1 무수 디클로로메탄/무수 테트라히드로푸란 4 mL 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-올 (100 mg, 0.33 mmol) 및 트리페닐포스핀 (129 mg, 0.49 mmol)의 균질 혼합물에 1:1 무수 디클로메탄/무수 테트라히드로푸란 2 mL 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (71 mg, 0.49 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.10 ㎕, 0.49 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온되도록 두었다. 상기 반응물을 12시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정 제용 HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30분, 0.1％ TFA와 수성 메탄올 50％ 내지 90％로의 구배)에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 24％).
Figure 112006096877456-PCT00136
Figure 112006096877456-PCT00137
D) 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 28의 화합물 B의 제조와 유사한 방식으로, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (20 mg, 0.05 mmol)을 표제 화합물 (16 mg, 87％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00138
E) 1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아, 비스-히드로클로라이드 염
실시예 27의 제조와 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (18 mg, 0.05 mmol)을 표제 화합물 (7 mg, 26％)로 전환시켰다. 1 N 수성 염산 (0.05 mL, 0.05 mmol)으로 처리한 후, 동결건조시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 64％).
Figure 112006096877456-PCT00139
실시예 32
Figure 112006096877456-PCT00140
1-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00141
A) 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 중합체 결합 트리페닐포스핀 (수지 1 g 당 3 mmol 트리페닐포스핀, 583 mg, 1.75 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기 하에 디에틸아조디카르복실레이트 (138 ㎕, 0.87 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 3-디메틸-아미노프로판올 (103 ㎕, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-올 (133 mg, 0.44 mmol, 실시예 31의 화합물 B)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 두었다. 14.5시간 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 1:1 메탄올/테트라히드로푸란으로 세정하였다. 합한 여과액을 진공에서 황색 잔류물로 농축시켰으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 390.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00142
B) 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
실시예 28의 화합물 B의 제조와 유사한 방식으로, 3-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아 민 (170 mg, 0.44 mmol)을 표제 화합물로 전환시켰다. 생성된 황색 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 360.3 (M+H)+.
C) 1-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
2-(4-플루오로페닐)-아세틸 이소시아네이트 (0.10 mL, 0.04 mmol, 실시예 4의 화합물 C)를 벤젠술포닐 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 31의 화합물 E의 제조와 유사한 방식으로, 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (12 mg, 0.03 mmol)을 표제 화합물 (2.5 mg, 13％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00143
실시예 33
Figure 112006096877456-PCT00144
1-(4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00145
A) 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
N,N-디메틸에탄올아민 (75 ㎕, 0.75 mmol)을 3-디메틸아미노프로판올 대신 사용하고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (148 ㎕, 0.75 mmol)를 디에틸아조디카르복실레이트 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 32의 화합물 A의 제조와 유사한 방식으로, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]-트리아진-6-올 (91 mg, 0.30 mmol, 실시예 31의 화합물 B)을 표제 화합물로 전환시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30분, 0.1％ TFA와 수성 메탄올 70％ 내지 90％로의 구배)에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출 (3 x 1O mL)하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 19％). MS(ESI+) m/z 376.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00146
B) 4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4- 일옥시)-3-플루오로벤젠아민
실시예 28의 화합물 B의 제조와 유사한 방식으로, 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민 (22 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물 (20 mg, 100％)로 전환시켰다. 생성된 황색 유리를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 346.3 (M+H)+.
C) 1-(4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 32의 화합물 C의 제조와 유사한 방식으로, 4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (20 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물 (6.5 mg, 19％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00147
실시예 34
Figure 112006096877456-PCT00148
N 1 -(4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4- 일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
PyBroP (52 mg, 0.11 mmol)를 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 대신 사용한 것을 제외하고 실시예 29의 제조와 유사한 방식으로, 4-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (35 mg, 0.10 mmol, 실시예 33의 화합물 B)을 표제 화합물 (4.2 mg, 8％)로 전환시켰다. 1 N 수성 염산 (1 mL, 1 mmol)으로 처리한 후, 동결건조시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 mg, 38％).
Figure 112006096877456-PCT00149
실시예 35
Figure 112006096877456-PCT00150
N 1 -(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 34의 제조와 유사한 방식으로, 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (54 mg, 0.15 mmol, 실시예 32의 화합물 B)을 표제 화합물 (13 mg, 15％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00151
실시예 36
Figure 112006096877456-PCT00152
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00153
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올
THF 20 mL 및 EtOH 30 mL의 혼합물 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일 피발레이트 (2.40 g, 6.19 mmol, 실시예 1의 화합물 E)의 용액에 실온에서 1 N NaOH (12 mL, 12 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 45분 동안 교반하고, 이때 HPLC 분석 결과 반응이 완결되었다. 따라서, 1 N HCl 13 mL로 반응을 켄칭시켰다. 감압 하에 유기 용매를 제거한 후, 생성물을 침전시키고, 여과를 통해 수집하였다. 이로써 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5- 메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올을 수득하였다 (1.65 g, 88％). MS(ESI+) m/z 305.1 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00154
B) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
THF 1 mL 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (55 mg, 0.18 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (47 mg, 0.36 mmol) 및 중합체-결합 PPh3 (3.0 mmol/g, 167 mg, 0.50 mmol)의 용액에 실온에서 DIAD (72 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 대부분의 출발 물질이 사라졌다. 중합체를 Celite (등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 67％). MS(ESI+) m/z 418.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00155
C) 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
THF 0.8 mL 및 MeOH 1.2 mL의 혼합물 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NH4Cl (70 mg, 1.3 mmol) 및 Zn 분말 (85 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 및 LC-MS 분석 결과 모두에서 반응이 완결되었으므로, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 중 10％ MeOH에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 다시 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 92％). MS(ESI+) m/z 388.4 (M+H)+.
D) N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
THF 1 mL 중 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (16 mg, 0.041 mmol), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (12 mg, 0.06 mmol, 실시예 25의 화합물 A)의 용액에 실온에서 DIEA (0.04 mL) 및 PyBrOP (32 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주말에 걸쳐 교반하고, LC-MS 분석 결과 생성물이 형성되었으나, 아직 출발 물질이 조금 남아있었다. 용액을 정제용 HPLC 정제를 직접 수행하고, 원하는 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 Waters Oasis (등록상표) MCX 20 cc 500 mg LP 추출 카트리지에 통과시키고, MeOH로 세척하여 TFA를 제거하였다. 그 후에, 카트리지를 MeOH 중 7 N NH3으로 용리하고, 암모니아 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 MeOH 및 H2O의 혼합물 중에 현탁시키고, 1 N HCl 몇 방울을 첨가하였다. 현탁액은 투명한 용액이 되었고, 이를 드라이 아이스-아세톤 조에서 냉동시켰다. 이어서, 냉동된 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 80％).
Figure 112006096877456-PCT00156
실시예 37
Figure 112006096877456-PCT00157
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아, 히드로클로라이드 염
THF 1 mL 중 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (30 mg, 0.072 mmol, 실시예 36의 화합물 C)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)에타노일 이소티오시아네이트 (19 mg, 0.1 mmol, 실시예 2의 화합물 A)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 반응이 완결되었다. 이어서, 프로판올 중 NH3으로 반응을 켄칭시키고, 생성된 용액을 정제용 HPLC에 로딩하여 정제하였다. 실시예 36의 화합물 D에 대한 것과 유사한 절차로 마무리처리하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (13 mg, 30％).
Figure 112006096877456-PCT00158
실시예 38
Figure 112006096877456-PCT00159
2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-5-메틸벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (16 mg, 0.042 mmol, 실시예 36의 화합물 C)을 HCl 염으로서 표제 화합물 (5.6 mg, 23％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00160
실시예 39
Figure 112006096877456-PCT00161
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00162
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
실시예 36의 화합물 B의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (50 mg, 0.16 mmol, 실시예 36의 화합물 A)을 표제 화합물 (32 mg, 46％)로 전환시켰다. MS(ESI+) m/z 432.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00163
B) 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트 리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 36의 화합물 C의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (31 mg, 0.072 mmol)을 표제 화합물 (28 mg, 95％)로 전환시켰다. MS(ESI+) m/z 402.3 (M+H)+.
C) 1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아, 히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D와 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(3-모르폴리노프로폭시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (28 mg, 0.07 mmol)을 HCl 염으로서 표제 화합물 (30 mg, 68％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00164
실시예 40
Figure 112006096877456-PCT00165
에틸 4-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 에틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (70 mg, 0.21 mmol, 실시예 6의 화합물 B)를 표제 화합물 (50 mg, 47％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00166
실시예 41
Figure 112006096877456-PCT00167
N 1 -(3-플루오로-4-(6-(히드록시메틸)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
THF 20 mL 중 에틸 4-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (66 mg, 0.13 mmol, 실시예 40)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H (1 M, 1.65 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이때, HPLC 분석 결과 반응이 완결되었다. MeOH 4 mL로 반응을 켄칭시킨 후, H2O 4 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, Na2SO4를 첨 가하였다. 1시간 동안 지속적으로 교반하였다. 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (50 mg, 82％).
Figure 112006096877456-PCT00168
실시예 42
Figure 112006096877456-PCT00169
N 1 -(3-플루오로-4-(6-포르밀-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
THF 1 mL 중 N1-(3-플루오로-4-(6-(히드록시메틸)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (12 mg, 0.026 mmol, 실시예 41)의 용액에 실온에서 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (48 mg, 0.11 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 출발 물질이 모두 소모되었다. 상기 혼합물을 SiO2의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10 mg, 83％). MS(ESI+) m/z 466.2 (M+H)+.
실시예 43
Figure 112006096877456-PCT00170
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
DMF 1 mL 중 N1-(3-플루오로-4-(6-포르밀-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (15 mg, 0.032 mmol, 실시예 42)의 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (21 mg, 0.16 mmol), DIEA (0.04 mL) 및 NaBH(OAc)3 (52 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. HPLC 분석 및 LC-MS 분석 결과 생성물이 형성되었다. 이어서, 용액을 MeOH에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2ㆍTFA 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (4 mg, 21％).
Figure 112006096877456-PCT00171
실시예 44
Figure 112006096877456-PCT00172
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 비스-트리플루오로아세트산 염
실시예 43의 합성에 대한 것과 유사한 방식에 따라, N1-(3-플루오로-4-(6-포르밀-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (15 mg, 0.032 mmol, 실시예 42)를 2ㆍTFA 염으로서 표제 화합물 (4 mg, 23％)로 전환시켰다. MS(ESI+) m/z 550.2 (M+H)+.
실시예 45
Figure 112006096877456-PCT00173
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 비스 히드로클 로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00174
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
실시예 36의 화합물 B의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-올 (55 mg, 0.18 mmol, 실시예 36의 화합물 A), 2-모르폴리노에탄올 (304 mg, 1.0 mmol)을 표제 화합물 (352 mg, 82％)로 전환시켰다. MS(ESI+) m/z 431.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00175
B) 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 36의 화합물 C의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.90 g, 6.74 mmol)을 표제 화합물 (1.38 g, 51％)로 전환시켰다. MS(ESI+) m/z 401.3 (M+H)+.
C) N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 비스-히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (60 mg, 0.15 mmol)을 2ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (30 mg, 46％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00176
실시예 46
Figure 112006096877456-PCT00177
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 비스-히드로클로라이드 염
THF 1 mL 중 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.05 mmol, 실시예 45의 화합물 B)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (0.36 M, 0.18 mL, 실시예 4의 화합물 C)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. HPLC 분석 및 LC-MS 분석 결과 반응이 완결되었으므로, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에서 정제하였다. 실시예 36의 화합물 D에 대해 기술된 것과 유사하게 마무리처리하여 최종적으로 2ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (15 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00178
실시예 47
Figure 112006096877456-PCT00179
3-아세틸-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)벤즈아미드, 비스-히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.05 mmol, 실시예 45의 화합물 B)을 2ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (11 mg, 35％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00180
실시예 48
Figure 112006096877456-PCT00181
N-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)니코틴아미드, 트리스 히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.05 mmol, 실시예 45의 화합물 B)을 3ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (10 mg, 32％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00182
실시예 49
Figure 112006096877456-PCT00183
2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-5-메틸벤즈아미드, 비스-히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.05 mmol, 실시예 45의 화합물 B)을 2ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (8 mg, 26％ 수율)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00184
실시예 50
Figure 112006096877456-PCT00185
4-(2-플루오로-4-(2-플루오로-5-메틸벤즈아미도)페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00186
A) 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산
THF 10 mL 중 에틸 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (442 mg, 2.0 mmol) (이 거명에 의해 본원에 포함되는 개시물인 미국 특허 출원 제2003/0186982호의 실시예 6 참조)의 용액에 NaOH의 용액 (1 N, 6.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, HPLC 분석 결과 반응 이 완결되었다. 냉각시킨 후, 용액을 1 N HCl 6.0 mL로 중화시켰다. 이어서, 유기 용매를 제거하고, 고체를 여과 후에 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (350 mg, 91％). MS(ESI+) m/z 194.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00187
B) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
POCl3 2 mL 중 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (100 mg, 0.52 mmol)의 현탁액을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 현탁액은 투명한 용액이 되었고, 잉여량의 POCl3을 톨루엔으로 제거하였다. 이어서, 잔류물을 0℃에서 아세토니트릴 5 mL에 용해시켰다. 이 용액에 Et3N (0.72 mL, 5.2 mmol) 및 2-모르폴리노에탄아민 (0.13 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 생성물이 형성되었다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시킨 후, 조 물질을 다음 반응에 사용하였다.
상기 조 물질을 아세토니트릴 2 mL에 용해시키고, 여기에 2-플루오로-4-니트로페놀 (94 mg, 0.60 mmol) 및 DABCO (78 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 반응이 완결되었다. 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (75 mg, 33％). MS(ESI+) m/z 445.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00188
C) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 36의 화합물 C의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (75 mg, 0.17 mmol)를 표제 화합물 (65 mg, 92％)로 전환시켰다. LCMS(ESI+) m/z 415.3 (M+H)+.
D) 4-(2-플루오로-4-(2-플루오로-5-메틸벤즈아미도)페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
THF 1 mL 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 실온에서 Et3N (0.2 mL) 및 THF 1 mL 중 2-플루오로-5-메틸벤조일 클로라이드 (20 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, HPLC 분석 결과 출발 물질이 소모되었다. MeOH로 반응을 켄칭시켰다. 이어서, 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 HCl 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (8.0 mg, 23％).
Figure 112006096877456-PCT00189
실시예 51
Figure 112006096877456-PCT00190
4-(2-플루오로-4-(니코틴아미도)페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드, 비스-히드로클로라이드 염
실시예 50의 화합물 D의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-5-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (30 mg, 0.07 mmol, 실시예 50의 화합물 C)를 2ㆍHCl 염으로서 표제 화합물 (16 mg, 39％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00191
실시예 52
Figure 112006096877456-PCT00192
N-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드, 디히드로클로라이드 염
실시예 36의 화합물 D의 제조와 유사한 방식으로, 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (54 mg, 0.15 mmol, 실시예 32의 화합물 B)을 표제 화합물 (8.7 mg, 11％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00193
실시예 53
Figure 112006096877456-PCT00194
1-(3-플루오로-4-(5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
Figure 112006096877456-PCT00195
A) 5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
5-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 (0.025 g, 1.13 mmol, 1.0 당량, 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되는 특허 출원 제US 2004/063708호에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조됨)을 폴리인산 (5.0 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)로 켄칭시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 50 ml)하고, 합한 유기 분획을 포화 NaHCO3으로 세척 (1 x 100 ml)하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 3/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.060 g, 30％). MS(ESI-) m/z 176 (M-H)-; HRMS(ESI), 176.0824(M-H)- 계산치, 176.0818(M-H)- 측정치.
Figure 112006096877456-PCT00196
B) 4-클로로-5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.035 g, 0.198 mmol, 1.0 당량)을 질소 대기 하에 인 옥시클로라이드 (2.0 ml, 21.5 mmol, 109 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 세척물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI+) m/z 196 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00197
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
질소 대기 하에 5분 동안 교반된, 무수 CH3CN (2 mL) 중 4-클로로-5-이소프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (O.038 g, 0.194 mmol, 1.0 당량) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (0.062 g, 0.388 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 DABCO (0.044 g, 0.388 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 켄칭시켰다. 상기 용액을 CH2Cl2로 추출 (3 x 30 ml)하고, 합한 유기 추출물 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2/1 헥산/에틸 아세테이트로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그 래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.048 g, 79％).
Figure 112006096877456-PCT00198
Figure 112006096877456-PCT00199
D) 3-플루오로-4-(5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
1/1 무수 메탄올/테트라히드로푸란 (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (0.044 g, 1.39 mmol, 10 당량)의 불균질 혼합물에 주변 온도에서 질소 대기 하에 아연 미분말 (0.090 g, 0.139 mmol, 1.0 당량) 및 염화암모늄 (0.075 g, 1.39 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였으며 (0.04O g, 100％), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. HRMS(ESI), 287.1308 (M+H)+ 계산치, 287.1300 (M+H)+ 측정치.
E) 1-(3-플루오로-4-(5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레아
에틸 아세테이트 (1 mL) 중 나트륨 티오시아네이트 (0.037 g, 0.46 mmol, 3.3 당량)의 균질 용액에 실온에서 질소 대기 하에, 4-플루오로페닐-아세틸 클로라 이드 (0.048 ml, 0.35 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 대기 하에 무수 1/1 THF/디클로로메탄 (3 mL) 중 3-플루오로-4-(5-이소프로필-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (0.040 g, 0.139 mmol, 1.0 당량)의 균질 용액에 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 1 N HCl로 켄칭시켰다. 상기 용액을 CH2Cl2로 추출 (3 x 50 ml)하고, 합한 유기 분획을 1 N NaOH (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 4/1 헥산/에틸 아세테이트로 용리한 실리카겔 (Merck KGaA, 230 내지 400의 메쉬 입자 크기) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.050 g, 75％).
Figure 112006096877456-PCT00200
실시예 54 내지 85
하기 표 1에 도시된 실시예 54 내지 85는 DMF 중 상응하는 카르복실산의 하나의 동등물 (1 당량), PyBrOP (1 당량), DIEA (1 당량)를 사용하여 3-플루오로-4-(5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (실시예 28의 화합물 B)로부터 합성된다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 조 생성물을 질량-유도 분획화 (mass-directed fractionation)를 이용하여 정제용 HPLC (H2O/MeOH/0.1％ TFA, 10분 에 걸쳐 35 내지 90％ 구배의 MeOH, 20 x 100 mm 5 μm YMC ODS-A 컬럼)에 의해 정-제하였다. 정제된 샘플은 1:1/MeOH:DCE에서 재구성하고, 용기부피 2.5 mL의 플라스틱 마이크로튜브에 옮기고, 원심분리 증발을 통해 건조시키고, 계량하고, LCMS (H20/MeOH/0.1％ TFA)에 의해 분석하였다.
Figure 112006096877456-PCT00201
Figure 112006096877456-PCT00202
Figure 112006096877456-PCT00203
Figure 112006096877456-PCT00204
실시예 86 내지 130
하기 표 2에 도시된 실시예 86 내지 130은 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (실시예 45의 화합물 B)으로부터 합성된다. 48-위치 MiniBlock (등록상표) XT 반응기의 개별 웰에 1,2-디클로로에탄 (DCE) 중 산 클로라이드 (0.075 mmol, 2.5 당량)의 0.2 M 용액 375 ㎕; 피리딘 (0.62 mmol, 20 당량) 50 ㎕; 및 DCE 중 아민 (0.03 mmol, 1 당량)의 0.2 M 용액 150 ㎕를 첨가하였다. 반응기를 회전 진탕기를 통해 14시간 동안 교반하였다. DCE 중 조 생성물을 메탄올 1 mL의 부피로 희석한 후, 질량-유도 분획화를 이용하여 표준 정제용 HPLC (H2O/MeOH/0.1％ TFA, 10분에 걸쳐 35 내지 90％의 구배의 MeOH, 20 x 100 mm 5μm YMC ODS-A 컬럼)에 의해 정제하였다. 정제된 샘플을 1:1/MeOH:DCE에서 재구성하고, 용기부피 2.5 mL의 플라스틱 마이크로튜브에 옮기고, 원심분리 증발을 통해 건조시키고, 계량하고, LCMS (H2O/MeOH/0.1％ TFA)에 의해 분석하였다.
Figure 112006096877456-PCT00205
Figure 112006096877456-PCT00206
Figure 112006096877456-PCT00207
Figure 112006096877456-PCT00209
Figure 112006096877456-PCT00210
실시예 131
Figure 112006096877456-PCT00211
1-(3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00212
A) 6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올
DMF 2 mL 및 포화 수성 K2CO3 2 mL 중 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (100 mg, 0.47 mmol, 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 제조됨: 일반적으로 본원에서 참고로 포함되는 문헌 [Kitamura, C. and Yamashita, Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 1443] 참조, PCT 출원 WO 00/71129호에 기재된 것과 유사한 방법을 사용함) 및 피리딘-3-일보론산 (172 mg, 1.40 mmol)의 용액을 탈기한 후, Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3시간에 걸쳐 120℃로 가열하였다. LC-MS 분석하니 출발 물질이 사라진 것으로 나타났다. 혼합물을 냉각하고, 용액을 여과하였다. 여액을 정제용 HPLC로 정제하여 TFA염으로서 표제 화합물 (100 mg, 65％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 213.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00213
B) 4-클로로-6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
톨루엔 10 mL 중 6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (100 mg, 0.30 mmol)의 현탁액에 POCl3 (0.18 mL, 1.88 mmol) 및 DIEA (0.09 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 과잉의 POCl3를 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc 중에 현탁시킨 후, 포화 NaHCO3로 중화하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 33％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 231.2/233.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00214
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
실시예 2의 화합물 B의 합성과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (23 mg, 0.1 mmol)을 표제 화합물 (35 mg, 95％)로 전환하였다. MS(ESI+) m/z 352.3 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00215
D) 3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 36의 화합물 C의 합성과 유사한 방법에 따라, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (35 mg, 0.10 mmol)을 표제 화합물 (15 mg, 46％)로 전환하였다. MS (ESI+) m/z 322.3 (M + H)+.
E) 1-(3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
하기 실시예 46의 합성과 유사한 방법에 사용하여 3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (15 mg, 0.046 mmol)을 TFA염으로서의 표제 화합물 (5.0 mg, 18％)로 전환하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00216
실시예 132
Figure 112006096877456-PCT00217
1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 염산 염
Figure 112006096877456-PCT00218
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
1-메틸-2-프롤리디논 (NMP) (3 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (457 mg, 3.0 mmol, 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023]에 따라 제조함), 2-플루오로-4-니트로페놀 (706 mg, 4.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (580 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 1.0시간 동안 200℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 포화 KH2PO4 수용액 및 Na2CO3 (수성 1 M)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 30％ EtOAc/CH2Cl2로 용리함)로 정제하여 갈색 고형물 (350 mg, 43％)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 274 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00219
B) 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 아연 분말 (350 mg, 5.5 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (294 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 린스하였다. 여액을 농축하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 1-5％ MeOH)로 정제하여 회백색 고형물로서 목적하는 생성물 (205 mg, 77％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 244 (M + H)+.
C) 1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 염산 염
THF (0.5 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (30 mg, 0.12 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (화합물 C, 실시예 4) (톨루엔 중 0.25 M, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 1 N HCl을 갖는 소량의 MeOH/H2O (0.2 mL) 중에 용해된 백색 TFA염을 얻었다. 이후, 이 용액을 동결건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (15 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00220
실시예 133
Figure 112006096877456-PCT00221
N 1 -(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (0.5 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (화합물 B, 실시예 132; 25 mg, 0.10 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (화합물 A, 실시예 25; 25 mg, 1.27 mmol)의 용액에 TBTU (48 mg, 0.15 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (TFA염, 26 mg, 62％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00222
실시예 134
Figure 112006096877456-PCT00223
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드
DMF (0.5 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (화합물 B, 실시예 132; 20 mg, 0.08 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (20 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화된 백색 TFA염을 얻었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (14 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00224
실시예 135
Figure 112006096877456-PCT00225
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드
실시예 134의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 TFA염으로서 단리하고, 시판되는 니코티닐 클로라이드 및 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (화합물 B, 실시예 132)을 사용하여 제조하였다. 수율: 55％.
Figure 112006096877456-PCT00226
실시예 136
Figure 112006096877456-PCT00227
N 1 -(3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
무수 DMF (3 mL) 중 3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (32 mg, 0.10 mmol, 실시예 131의 화합물 D) 및 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (20 mg, 0.10 mmol, 실시예 25의 화합물 A)의 균질 용액에 실온 및 질소 분위기하에 디이소프로필에틸아민 (26 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (48 mg, 0.15 mmol)를 단번에 첨가하였다. 혼합물을 63시간 동안 교반한 후, 클로로포름 및 염수 사이에 분배하였다. 수성층을 클로로포름으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 휘발물을 제거하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30분의 구배, 0.1％ TFA를 갖는 수성 메탄올 58％에서 90％로)로 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 동결건조하여 회백색 고형물로서 표제 화합물 (18 mg, 30％)을 제공하였다.
Figure 112006096877456-PCT00228
실시예 137
Figure 112006096877456-PCT00229
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
무수 클로로포름 (5 mL) 중 3-플루오로-4-(6-(피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (64 mg, 0.20 mmol, 실시예 131의 화합물 D)의 균질 용액에 실온 및 질소 분위기하에 디이소프로필에틸아민 (49 ㎕, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (33 ㎕, 0.26 mmol, 알드리치 (Aldrich))를 첨가하였다. 혼합물을 87시간 동안 교반한 후, 클로로포름 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 1회씩 세척한 후, 여과하고, 진공하에 농축하여 휘발물을 제거하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30분의 구배, 0.1％ TFA를 갖는 수성 메탄올 58％로부터 90％로)로 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 동결건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (24 mg, 21％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00230
실시예 138
Figure 112006096877456-PCT00231
1-(4-(5-(3-아세트아미도페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00232
A) 5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
포름아미드 (40 mL) 중 메틸 1-아미노-3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10.0 g, 57.3 mmol, WO 03/099286호: 실시예 9의 화합물 A)의 용액을 170℃에서 1시간 동안 가열한 후, 190℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하니, 혼합물을 고형화되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (6.53 g, 67％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00233
Figure 112006096877456-PCT00234
B) 4,5-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
톨루엔 (100 mL) 중 5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (5.00 g, 29.5 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 디이소프로필에틸아민 (5.14 mL, 29.5 mmol)을 첨가한 후, 인(III) 옥시클로라이드 (8.25 mL, 88.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액 (500 mL)에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 황색 고형물로서 조질 생성물 (3.73 g, 67％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00235
Figure 112006096877456-PCT00236
C) 5-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
DMF (100 mL) 중 4,5-디클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (3.73 g, 19.8 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (3.43 g, 21.8 mmol) 및 탄산칼륨 (5.47 g, 39.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 여과하고, 이어서 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로부터 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (4.37 g, 71％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00237
Figure 112006096877456-PCT00238
D) 4-(5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
THF (50 mL)/MeOH (80 mL) 중 5-클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.00 g, 6.48 mmol)의 용액에 아연 가루 (2.12 g, 32.4 mmol)를 첨가한 후, 암모늄 클로라이드 (1.73 g, 32.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite (등록상표)를 통해 MeOH로 여과하고, 이어서 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척한 후, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 (1.51 g, 84％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00239
Figure 112006096877456-PCT00240
E) N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)아세트아미드
플라스크에 팔라듐 아세테이트 (4.5 mg, 0.02 mmol), X-Phos 리간드 (24 mg, 0.05 mmol, 스트램 (Strem)), 4-(5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (56 mg, 0.20 mmol), 3-아세트아미도벤젠 보론산 (72 mg, 0.40 mmol, 랑카스타 (Lancaster)) 및 인산칼륨 (127 mg, 0.60 mmol)을 순서대로 충전하였다. 플라스크를 질소로 플러싱한 후, t-BuOH (0.40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 추가의 팔라듐 아세테이트 (4.5 mg, 0.02 mmol), X-Phos 리간드 (24 mg, 0.05 mmol) 및 3-아세트아미도벤젠 보론산 (72 mg, 0.40 mmol)의 샷 (shot)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 9시간 동안 더 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 MeOH를 사용하여 여과하여 인산칼륨을 제거하고, 이어서 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 얻어진 수성층을 중탄산나트륨을 사용하여 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (20 mg, 26％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00241
F) 1-(4-(5-(3-아세트아미도페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 N-(3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.053 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (250 ㎕, 0.064 mmol, 톨루엔 중 0.25 M, 실시예 4의 화합물 C)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 현탁하고, 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물 14 mg (47％)을 수집하였다.
Figure 112006096877456-PCT00242
실시예 138과 유사한 방법으로 실시예 139-144를 제조하였다.
실시예 139
Figure 112006096877456-PCT00243
1-(3-플루오로-4-(5-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00244
실시예 140
Figure 112006096877456-PCT00245
1-(3-플루오로-4-(5-(티오펜-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00246
실시예 141
Figure 112006096877456-PCT00247
1-(3-플루오로-4-(5-(피리미딘-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00248
실시예 142
Figure 112006096877456-PCT00249
1-(4-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00250
실시예 143
Figure 112006096877456-PCT00251
1-(3-플루오로-4-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00252
실시예 144
Figure 112006096877456-PCT00253
1-(3-플루오로-4-(5-(3-니트로페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00254
실시예 145
Figure 112006096877456-PCT00255
1-(4-(5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00256
A) tert-부틸 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐카르바메이트
실시예 138의 단계 E와 유사한 제조하여 방법으로 황색 오일로서의 표제 화합물 (46％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00257
B) 1-(4-(5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 138의 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 Boc 보호된 물질 (51％)을 얻었다. Boc 보호된 물질을 에테르 (2 mL) 중에 현탁하고, 0℃로 냉각하고, TFA (0.5 mL)로 충전하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 현탁하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (60％ EtOAc/헥산)로 정제하였다. 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)로부터 동결건조하여 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물 (38％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00258
실시예 146
Figure 112006096877456-PCT00259
1-(4-(5-((4-아미노시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00260
A) 4-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸렌)시클로헥사논
4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌)시클로헥사논 (문헌 [Morrill, C. and Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 2003, 68, 6031-6034]의 방법에 따라 제조함)을 사용하여 실시예 138의 단계 E와 유사한 방법으로 황색 오일로서의 표제 화합물 (11％)을 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00261
B) 1-(4-(5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 138의 단계 F와 유사한 방법으로 제조하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (38％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00263
C) 1-(4-(5-((4-아미노시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
메탄올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 1-(4-(5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (21 mg, 0.040 mmol)의 용액에 0℃에서 암모늄 아세테이트 (30 mg, 0.40 mmol)를 충전한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.5 mg, 0.040 mmol)를 충전하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 5 mL), 농축하여 과잉의 TFA를 제거하였다. 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)로부터 동결건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (19％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00264
실시예 147
Figure 112006096877456-PCT00265
N-(4-(5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드
DMF (2 mL) 중 4-(5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (100 mg, 0.359 mmol, 실시예 138의 화합물 D)에 니코틴산 (53 mg, 0.431 mmol, 알드리치), DIPEA (300 ㎕, 1.80 mmol)를 첨가한 후, TBTU (173 mg, 0.539 mmol, 플루카 (Fluka))를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc 20 mL로 희석하고, 10％ 리튬 클로라이드 수용액 (2 x 10 mL)으로 세척한 후, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (10％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (125 mg, 91％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00266
실시예 148
Figure 112006096877456-PCT00267
N-(4-(5-((4-아미노시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드
Figure 112006096877456-PCT00268
A) N-(3-플루오로-4-(5-((4-옥소시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)니코틴아미드
실시예 138의 단계 E와 유사한 방법으로 제조하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (66％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00269
B) N-(4-(5-((4-아미노시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드
실시예 146의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 담황색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (6％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00270
실시예 149
Figure 112006096877456-PCT00271
N 1 -(3-플루오로-4-(5-((4-옥소시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
실시예 138의 단계 E의 방법과 유사한 스즈끼 반응 후에 실시예 133의 단계 A에서와 같이 말론아미드 형성하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (39％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00272
실시예 150
Figure 112006096877456-PCT00273
N 1 -(3-플루오로-4-(5-((4-히드록시시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
메탄올 (2 mL) 중 N1-(3-플루오로-4-(5-((4-옥소시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (80 mg, 0.15 mmol, 실시예 149)에 0℃에서 압설기로 소량의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (10％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물 (30 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00274
실시예 151
Figure 112006096877456-PCT00275
N 1 -(4-(5-((4-아미노시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
실시예 146의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (12％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00276
실시예 152
Figure 112006096877456-PCT00277
N 1 -(3-플루오로-4-(5-((4-(메틸아미노)시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
디클로로에탄 (1 mL) 중 N1-(3-플루오로-4-(5-((4-옥소시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (20 mg, 0.038 mmol, 실시예 149)에 메틸아민 (23 ㎕, 0.045 mmol, 2 M THF), 아세트산 (2.6 ㎕, 0.045 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (13 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 5％ 중탄산나트륨 수용액 (1 mL)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 4 mL), 농축하여 과잉의 TFA를 제거하였다. 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)로부터 동결건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (11 mg, 44％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00278
실시예 153
Figure 112006096877456-PCT00279
N 1 -(3-플루오로-4-(5-((4-히드록시-4-메틸시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
THF (1 mL) 중 N1-(3-플루오로-4-(5-((4-옥소시클로헥실리덴)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드 (10 mg, 0.019 mmol, 실시예 149)에 0℃에서 메틸리튬 (76 ㎕, 0.076 mmol, 1 M THF)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 염수 (1 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 과잉의 TFA를 제거하였다. 아세토니트릴 (1 mL)/물 (3 mL)로부터 동결건조하여 담황색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (3 mg, 21％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00280
실시예 154
Figure 112006096877456-PCT00281
N 1 -(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00282
A) 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
CCl4 (80 mL) 중 4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.0 g, 11.93 mmol, WO 03/042172호) 및 AIBN (195 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 N2하에 5분에 걸쳐 100 ℃로 가열하고, NBS (2.55 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. CCl4층을 묽은 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 (2.70 g, 92％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00283
B) (4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸)-트리에틸암모늄 브로마이드
THF (20 mL) 중 5-브로모메틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.7 g, 11 mmol), Et3N (5 mL, 36 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, THF 및 Et2O로 린스하고, 건조하여 목적하는 생성물 (3.38 g, 89％)을 얻었다. 분석 HPLC 체류 시간 = 0.776분. (크로몰리트 스피드로드 (Chromolith SpeedROD) 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 (0.1％ TFA를 함유함), 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ESI+) m/z 267 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00284
C) tert-부틸 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트
THF (5 mL) 중 4-아미노-2-플루오로페놀 (82 mg, 0.646 mmol)에 질소하 -78℃에서 NaHMDS (650 ㎕, 0.650 mmol, 1 M 헥산)를 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 플라스크를 0℃의 조로 옮기고, 고형물 N-((4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-트리에틸암모늄 브로마이드 (200 mg, 0.807 mmol)를 즉시 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. DIPEA (280 ㎕, 1.6 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (129 mg, 0.646 mmol, 알드리치) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4시간에 걸쳐 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 황색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (100 mg, 27％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00285
D) N 1 -(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 133의 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. 얻어진 Boc 보호된 물질을 0℃에서 에테르 (1 mL) 중에 용해하고, 디옥산 중 4 N HCl (3 mL)로 충전하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (4 mg, 12％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00286
실시예 155
Figure 112006096877456-PCT00287
1-(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트 (50 mg, 0.088 mmol, 실시예 154의 화합물 C)에 0℃에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (290 ㎕, 0.088 mmol, 톨루엔 중 0.3 M, 실시예 4의 화합물 C)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (10％ MeOH/EtOAc)로 직접 정제하여 무색 오일로서 Boc 보호된 물질 (33 mg, 59％)을 얻었다. Boc 보호된 물질을 0℃에서 에테르 (2 mL) 중에 현탁하고, 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)로 충전하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (3 mg, 8％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00288
실시예 156
Figure 112006096877456-PCT00289
1-(3-플루오로-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00290
A) 1-(3-플루오로-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 갈색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (9％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00291
B) 1-(3-플루오로-4-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00292
실시예 157
Figure 112006096877456-PCT00293
1-(3-플루오로-4-(5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00294
A) 3-플루오로-4-(5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (10％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00295
B) 1-(3-플루오로-4-(5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (83％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00296
실시예 158
Figure 112006096877456-PCT00297
1-(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00298
A) tert-부틸 1-((4-(4-아미노페닐아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물의 TFA염 (38％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00299
B) 1-(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 회백색 고형물로서의 표제 화합물 (47％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00300
실시예 159
Figure 112006096877456-PCT00301
N-(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드
실시예 147과 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (5％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00302
실시예 160
Figure 112006096877456-PCT00303
1-(3-플루오로-4-(5-(피페라진-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00304
A) 3-플루오로-4-(5-(피페라진-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) 1-(3-플루오로-4-(5-(피페라진-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (6％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00305
실시예 161
Figure 112006096877456-PCT00306
1-(3-플루오로-4-(5-((메틸(피페리딘-4-일)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00307
A) N-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N-메틸피페리딘-4-아민
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (38％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 471.3 (M + H)+.
B) 1-(3-플루오로-4-(5-((메틸(피페리딘-4-일)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (32％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00308
실시예 162
Figure 112006096877456-PCT00309
1-(4-(5-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00310
A) tert-부틸 (1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (29％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 471.3 (M + H)+.
B) 1-(4-(5-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (26％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00311
실시예 163
Figure 112006096877456-PCT00312
(R)-1-(4-(5-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00313
A) (R)-tert-부틸 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (30％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) (R)-1-(4-(5-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (11％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00314
실시예 164
Figure 112006096877456-PCT00315
(S)-1-(4-(5-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00316
A) (S)-tert-부틸 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (30％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) (S)-1-(4-(5-((3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (7％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00317
실시예 165
Figure 112006096877456-PCT00318
(S)-1-(4-(5-((3-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00319
A) (S)-tert-부틸 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-일카르바메이트
실시예 154의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (40％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 457.3 (M + H)+.
B) (S)-1-(4-(5-((3-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (29％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00320
실시예 166
Figure 112006096877456-PCT00321
1-(3-플루오로-4-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00322
A) 5-메틸-4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
건조 THF (200 mL) 중 4-클로로-5-메틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (4.02 g, 24.0 mmol, WO 03/042172호)의 용액에 N2의 살포하 0℃에서 NaSMe (1.85 g, 26.3 mmol)를 첨가하였다. 살포를 5분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 약 50 mL 부피로 농축하고, H2O (280 mL)로 희석하고, 0℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조하여 목적하는 생성물 (3.91 g, 91％)을 얻었다. 분석 HPLC 체류 시간 = 3.38분 (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 4분에 걸쳐 10-90％ 수성 메탄올 (0.2％ 인산 함유), 4 ml/분, 220 nm에서 모니터링함); MS (ESI+) m/z 180 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00323
B) 1-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-올
사염화탄소 (4 mL) 중 5-메틸-4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200 mg, 1.12 mmol), NBS (218 mg, 1.23 mmol) 및 AIBN (압설기로 소량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 여과하여 숙신이미드를 제거하였다. 여액에 4-히드록시피페리딘 (126 mg, 1.34 mmol, 알드리치) 및 DIPEA (214 ㎕, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올 중에 현탁하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (20％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 (229 mg, 74％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00324
Figure 112006096877456-PCT00325
C) 1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-올
디클로로메탄 (7 mL) 중 1-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-4-올 (188 mg, 0.675 mmol)에 0℃에서 TFA (78 ㎕, 1.01 mmol)를 첨가한 후, m-CPBA (166 mg, 0.675 mmol, 약 70％ 순도)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 에테르 (20 mL)를 첨가한 후, 경사분리하여 벤조산을 제거하였다. 얻어진 조질 술폭시드를 고 진공하에 건조하였다. 4-아미노-2-플루오로페놀 (343 mg, 2.7 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해하고, -78℃로 냉각하고, NaHMDS (2.7 mL, 2.7 mmol, THF 중 1 M)로 충전하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중 조질 술폭시드를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc (20 mL) 중에 현탁하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 5％ 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물 36 mg (15％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00326
D) 1-(3-플루오로-4-(5-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물의 TFA염 (12％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00327
실시예 167
Figure 112006096877456-PCT00328
1-(3-플루오로-4-(5-((피페리딘-4-일아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00329
A) tert-부틸 4-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 166의 단계 A와 유사한 방법으로 제조하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (50％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00330
Figure 112006096877456-PCT00331
B) 4-[tert-부톡시카르보닐-(4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
tert-부틸 4-((4-(메틸티오)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.556 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (120 ㎕, 0.834 mmol)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (134 mg, 0.612 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (207 mg, 78％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00332
Figure 112006096877456-PCT00333
C) 4-{[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 166의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (43％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00334
D) 1-(3-플루오로-4-(5-((피페리딘-4-일아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (34％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00335
실시예 168
Figure 112006096877456-PCT00336
1-(4-(5-((3-아미노프로필아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00337
A) tert-부틸 3-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸아미노)프로필카르바메이트
실시예 166의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하여 황색 고형물로서의 표제 화합물 (51％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00338
Figure 112006096877456-PCT00339
B) {3-[tert-부톡시카르보닐-(4-메틸술파닐-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 167의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하여 담황색 오일로서의 표제 화합물 (77％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00340
Figure 112006096877456-PCT00341
C) (3-{[4-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 166의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (29％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00342
D) 1-(4-(5-((3-아미노프로필아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (17％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00343
실시예 169
Figure 112006096877456-PCT00344
1-(4-(5-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00345
A) tert-부틸 (1-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트
실시예 166의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (31％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00346
Figure 112006096877456-PCT00347
B) tert-부틸 (1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아제티딘-3-일)메틸카르바메이트
실시예 166의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 갈색 고형물로서의 표제 화합물 (33％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 443.2 (M + H)+.
C) 1-(4-(5-((3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 제조하여 백색 고형물로서의 표제 화합물 (4％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00348
실시예 170
Figure 112006096877456-PCT00349
1-(4-(5-(((3R,4R)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00350
A) (3R,4R)-4-아지도-1-((4-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올
실시예 166의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하여 황색 발포체로서의 표제 화합물 (65％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00351
Figure 112006096877456-PCT00352
B) (3R,4R)-1-((4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-4-아지도피페리딘-3-올
실시예 166의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하여 갈색 고형물로서의 표제 화합물 (24％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 399.2 (M + H)+.
C) 1-(4-(5-(((3R,4R)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 155와 유사한 방법으로 아실우레아를 제조하여 상응하는 아지드 (48％)를 얻었다. MS (ESI+) m/z 578.16 (M + H)+. 이어서, 아지드 (35 mg, 0.06 mmol)를 0℃에서 에틸 아세테이트 (1 mL) 중에 용해하고, 트리메틸포스핀 (0.11 mL, 0.11 mmol)으로 충전한 후, 물 (1 방울)로 충전하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 적합한 분획을 진공하에 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (8 mg, 17％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00353
실시예 171
Figure 112006096877456-PCT00354
1-(4-(5-(((3R,4R)-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00355
A) 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3-(4-니트로페닐)우레아
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 p-니트로아닐린 (200 mg, 1.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (2 mL, 톨루엔 중 0.32 M, 실시예 4의 화합물 C)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해하였다. 용액을 가열없이 회전 증발기에서 서서히 농축하였다. 침전물이 형성되기 시작할 때, 플라스크를 회전 증발기에서 제거하고, 2시간 동안 방치하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조하여 밝은 황색 결정질 화합물 (200 mg, 44％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 318.3 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00356
B) 1-(4-아미노페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 1-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-3-(4-니트로페닐)우레아 (200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 탄소상 10％ 팔라듐 (15 mg)을 첨가하고, 플라스크를 풍선을 사용하여 수소로 충전하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 촉매를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 소량의 에테르로 분쇄한 고형물을 얻고, 진공하에 건조하여 담황색 고형물로서 목적하는 화합물 (180 mg)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 287.4 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00357
C) N,N-디에틸-N-((4-(4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페닐아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)에탄아미늄 브로마이드
클로로포름 (1.5 mL) 중 (4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일메틸)-트리에틸암모늄 브로마이드 (75 mg, 0.22 mmol, 실시예 154의 화합물 B)의 용액에 1-(4-아미노페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (50 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 아세토니트릴로 분쇄하였다. 얻어진 고형물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
D) 1-(4-(5-(((3R,4R)-4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
클로로포름 (3 mL) 중 조질 N,N-디에틸-N-((4-(4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페닐아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)에탄아미늄 브로마이드의 용액에 (3R,4R)-4-아지도피페리딘-3-올 (0.28 mg, 0.2 mmol, WO 04/058144호) 및 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 물로 세척하였다. 수성층을 클로로포름 (3 x 8 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하여 황색 고형물로서 조질 생성물을 얻었다.
상기 조질 고형물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해하고, 트리페닐포스핀 (80 mg) 및 물 (0.02 mL)을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 조질 생성물을 정제용 역상 HPLC로 정제하였다. 적합한 분획을 수집하고, 농축하고, 1 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 물 중에 용해하고, 동결건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (48 mg, 3 단계에 걸쳐 47％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00358
실시예 172
Figure 112006096877456-PCT00359
1-(4-(5-((4-아세트아미도피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 1-(4-(5-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (30 mg, 0.056 mmol, 실시예 155)에 피리딘 (6 ㎕, 0.067 mmol)을 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (5 ㎕, 0.067 mmol)를 첨가하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하여 반응물을 가용화하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피리딘 (6 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (5 ㎕)의 제2 샷을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 10％ 리튬 클로라이드 수용액으로 세척한 후, 염수로 세척하고 (각각 1 x 5 mL), 무수황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 적합한 분획을 진공하에 농축하고, 톨루엔을 첨가하고 (2 x 2 mL), 농축하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 TFA염 (15 mg, 39％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00360
실시예 173
Figure 112006096877456-PCT00361
N 1 -(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(3-메톡시페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00362
A) 3-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산
CH2Cl2 (30 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (900 mg, 3.7 mmol, 실시예 132의 화합물 B)의 용액에 -40℃에서 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (555 mg, 3.7 mmol, 알드리치)를 첨가한 후, 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 KH2PO4로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 2％ MeOH/EtOAc로 용리하여 갈색 오일 (1.1 g)을 얻었다. 에스테르를 0℃에서 1시간 동안 EtOH (15 mL) 및 NaOH (H2O 중 1 N, 15 mL) 중에 비누화하고, 1 N HCl를 사용하여 pH 4로 중화하였다. EtOH를 반응 혼합물로부터 감압하에 제거하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고형물을 H2O로 린스하고, 건조하여 (MgSO4) 베이지색 고형물로서 표제 화합물 (670 mg, 55％)을 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 330 (M + H)+.
B) N 1 -(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N 3 -(3-메톡시페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (0.4 mL) 중 3-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (16.5 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 HATU (38 mg, 0.1 mmol)를 첨가한 후, 3-메톡시벤젠아민 (18 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP (3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 목적하는 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (17 mg, 62％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00363
실시예 174-236
표 3에 나타낸 실시예 174-236을 DMF 중 HATU, DIPEA 및 DMAP의 존재하에 3-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (실시예 173의 화합물 A) 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다. 조질 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (H2O/MeOH/0.1％ TFA, 구배 10분에 걸쳐 35-90％ MeOH, 20 x 100 mm 5 ㎛ YMC ODS-A 칼럼). 목적하는 분획(들)을 원심분리 증발하고, 계량하여 LCMS (H2O/MeOH/0.1％ TFA)로 분석하였다.
Figure 112006096877456-PCT00364
Figure 112006096877456-PCT00365
Figure 112006096877456-PCT00366
Figure 112006096877456-PCT00367
Figure 112006096877456-PCT00368
Figure 112006096877456-PCT00369
Figure 112006096877456-PCT00370
실시예 237
Figure 112006096877456-PCT00371
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드, 염산 염
Figure 112006096877456-PCT00372
A) 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DMF (50 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.05 g, 20 mmol, 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023]에 따라 제조함)의 용액에 -40℃에서 N2하에 NaH (광유 중 60％, 880 mg, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, -40℃로 냉각하였다. 이 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (3.67 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10％ LiCl로 2회 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산으로 용리한 후, Et2O로 용리함)로 정제하여 오일로서 목적하는 생성물 (5.6 g, 화학양론적 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI+) m/z 283 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00373
B) 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일보론산
THF (5 mL) 중 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (565 mg, 2 mmol)의 용액에 -40℃에서 N2하에 n-BuLi (시클로헥산 중 2.0 M, 알드리치, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (489 mg, 2.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용액에 H2O 중 1 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 포화 K2HPO4 수용액으로 중화하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 여과하고, 감압하에 농축한 후, 표제 화합물을 밝은 베이지색 고형물 (640 mg, 화학양론적 수율)로서 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 327 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00374
C) 4-클로로-2-(피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DME (50 mL) 중 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일보론산 (5.55 g, 17 mmol), 3-요오도피리딘 (6.97 g, 34 mmol), Pd(OAc)2, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (405 mg, 0.85 mmol) 및 K3PO4 (H2O 중 2 M, 34 mmol)의 혼합물에 아르곤을 버블링한 후, 환류하에 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 K2HPO4 수용액으로 세척하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 오일로서 목적하는 생성물 (3.2 g, 52％ 수율)을 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 361 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00375
D) 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민
NMP (15 mL) 중 4-클로로-2-(피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.2 g, 8.9 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (2.79 g, 17.8 mmol) 및 DIPEA (3.5 mL, 20 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에 185℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite (등록상표)의 짧은 패드를 통해 여과하였다 (EtOAc). 여액을 5％ Na2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100％ CH2Cl2에서 50％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 목적하는 생성물 (295 mg, 7.4％)을 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 451 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00376
E) 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민
THF (4 mL) 중 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (275 mg, 0.61 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 4 mL) 및 1,2-디아미노에탄 (0.2 mL)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 황색 고형물로서 목적하는 생성물 (180 mg, 92％)을 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 321 (M + H)+.
F) 2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드, 염산 염
THF 중 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (15 mg, 0.047 mmol) 및 피리딘 (0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (10 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 1 N HCl을 갖는 소량의 MeOH/H2O (0.2 mL) 중에 용해된 백색 TFA염을 얻었다. 이어서, 이 용액을 동결건조하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (HCl염, 12 mg, 48％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00377
실시예 238
Figure 112006096877456-PCT00378
N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)니코틴아미드
실시예 237과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00379
실시예 239
Figure 112006096877456-PCT00380
N 1 -(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 염산 염
DMF (0.5 mL) 중 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (16 mg, 0.05 mmol, 실시예 237의 화합물 E), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (19.7 mg, 0.1 mmol, 실시예 25의 화합물 A) 및 HATU (38 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 동결건조하여 1 N HCl을 갖는 소량의 MeOH/H2O (0.2 mL) 중에 용해된 백색 TFA염을 얻고, 동결건조하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (HCl염, 12 mg, 42％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00381
실시예 240
Figure 112006096877456-PCT00382
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-플루오로-4-(2-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00383
A) 6-(4-플루오로페닐)피콜린산
10％ 수성 Na2CO3 4 mL를 함유하는 DME 중 2-브로모-피콜린산 (2.02 g, 10 mmol, 알드리치)의 용액을 Ar 가스로 퍼징하고, Pd(PPh3)4로 처리한 후, 2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (2.40 g, 11.5 mmol, 알드리치) 및 EtOH (20 mL)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 다시 Ar 가스로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 중에 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 추가의 2-브로모-피콜린산 (900 mg) 및 Pd(PPh3)4를 첨가하고, Ar 가스로 퍼징한 후, 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. MeOH (150 mL)를 잔사에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 얻어진 잔사를 EtOAc/MeOH (9:1)에서 EtOAc/MeOH/HOAc (14:30:1)로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (1.0 g, 보리난 출발 물질을 기준으로 40％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00384
Figure 112006096877456-PCT00385
B) 6-(4-플루오로페닐)피콜린산-N-옥시드
CH2ClCH2Cl (30 mL) 중 상기의 피콜린산 유도체 (1.0 g, 4.6 mmol), Na2HPO4 (1.2 g) 및 m-CPBA (1.1 g, 약 70 ％ 알드리치 제품)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 Na2HPO4 (0.8 g) 및 m-CPBA (1.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Na2HPO4 (0.5 g) 및 m-CPBA (0.5 g)를 반응 혼합물을 재첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. CHCl3 (160 mL) 및 2 N HCl 수용액 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/MeOH/HOAc (70:24:6)로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 m-CPBA로 오염된 목적하는 생성물을 얻었다. 이 불순 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (175 mg, 16％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00386
C) 6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산[3-플루오로-4-(2-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (4 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)피콜린산 N-옥시드 (30 mg, 0.13 mmol), HOBT (16 mg) 및 EDCI.HCl (50 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (40 mg, 0.12 mmol, 실시예 237의 화합물 E)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 목적하는 생성물 (20 mg, 24％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00387
실시예 241
Figure 112006096877456-PCT00388
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [3-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (4 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)피콜린산 N-옥시드 (47 mg, 0.20 mmol, 실시예 240의 화합물 B), HOBT (20 mg) 및 EDCI.HCl (60 mg, 0.31 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (50 mg, 0.20 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (68 mg, 12％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00389
실시예 242
Figure 112006096877456-PCT00390
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00391
A) 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
THF (40 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (2.31 g, 15 mmol, 알드리치)의 용액에 실온에서 4-플루오로아닐린 (1.67 g, 15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 마이클 첨가를 통해 형성된 4-플루오로아닐린 중간체에 실온에서 EDCI.HCl (3.85 g, 20 mmol) 및 DMAP (120 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 수성 HCl (50 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. EtOAc층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc층을 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 반고형 물질 (약 4.4 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 에테르 (100 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중에 용해하고, 교반 후에 형성된 고형물을 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 반고형물로서 목적하는 생성물 (2.95 g, 80％)을 얻었다.
Figure 112006096877456-PCT00392
Figure 112006096877456-PCT00393
B) 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
메탄올 (60 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (조질 2.45 g, 12 mmol) 및 6 N 수성 NaOH (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 교반하에 반응 혼합물에 진한 HCl (1 mL)을 서서히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 건조하여 황색 고형물로서 목적하는 산 생성물 (2.1 g)을 수득하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 (50 mL)과 혼합하고, EtOAc (2 x 130 mL)로 세척하였다. EtOAc층을 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 소량의 에테르로 분쇄하여 생성물의 제2 덩어리 (195 mg, 총 2.30 g, 82％)를 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00394
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (8 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (70 mg, 0.30 mmol), HOBT (30 mg) 및 EDCI.HCl (200 mg, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (70 mg, 0.29 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 목적하는 생성물 (71 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00395
실시예 243
Figure 112006096877456-PCT00396
1-옥시-6-페닐-피리딘-2-카르복실산 [3-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00397
A) 6-페닐피콜린산
DMF (20 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모피콜린산 (2.02 g, 10 mmol), 페닐보론산 (1.22 g, 10 mmol), 세슘 카르보네이트 (5.00 g) 및 PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2 (70 mg, 콤비포스 카탈리스츠, 인크. (CombiPhos Catalysts, Inc.; 미국 뉴져지주 프린스톤 소재))의 혼합물을 Ar 가스로 퍼징하고, 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 미완결하고 더 이상 진행하지 않았다. 반응 혼합물에 EtOAc (200 mL) 및 1 N 수성 HCl (40 mL)을 첨가하였다. EtOAc층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (350 mg, 18％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00398
Figure 112006096877456-PCT00399
B) 6-페닐피콜린산 N-옥시드
디클로로에탄 (8.0 mL) 중 6-페닐피콜린산 (150 mg, 0.75 mmol), K2HPO4 (600 mg) 및 m-CPBA (300 mg, 최대 70 ％, 알드리치 제품)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 추가의 m-CPBA (2 x 300 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (110 mg, 68％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00400
C) 1-옥시-6-페닐-피리딘-2-카르복실산[3-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3.5 mL) 중 6-페닐피콜린산 N-옥시드 (25 mg, 0.12 mmol), HOBT (20 mg) 및 EDCI.HCl (120 mg, 1.14 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (40 mg, 0.16 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (36 mg, 54％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00401
실시예 244
Figure 112006096877456-PCT00402
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-6-페닐피콜린아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3.5 mL) 중 6-페닐피콜린산 (48 mg, 0.24 mmol, 실시예 243의 화합물 A), HOBT (25 mg) 및 EDCI.HCl (155 mg, 0.81 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (65 mg, 0.26 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 목적하는 생성물 (25 mg, 19％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00403
실시예 245
Figure 112006096877456-PCT00404
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3.5 mL) 중 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol, 실시예 242의 단계 A 및 B와 유사한 방법으로 제조함), HOBT (20 mg) 및 EDCI.HCl (80 mg, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (31 mg, 0.13 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 목적하는 생성물 (10 mg, 14％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00405
실시예 246
Figure 112006096877456-PCT00406
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00407
A) 2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
DMF (10 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 5-브로모-2-히드록시니코틴산 (436 mg, 2.00 mmol, 문헌 [Syn. Comm., 19 (3&4), 553-559 (1989)]), 페닐보론산 (248 mg, 2.03 mmol), Cs2CO3 (1.20 g) 및 PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2 (170 mg, 콤비포스 카탈리스츠, 인크. (미국 뉴져지주 프린스톤 소재))의 혼합물을 Ar 가스로 퍼징하고, 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 추가의 페닐보론산 (75 mg)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 약 12 mL의 부피로 농축하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 (78 mg, 18％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00408
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드
DMF (3.0 mL) 중 2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.16 mmol), HOBT (25 mg) 및 EDCI.HCl (80 mg, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (30 mg, 0.12 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 고형물로서 목적하는 생성물 (12 mg, 13％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00409
실시예 247
Figure 112006096877456-PCT00410
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-벤질-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2.5 mL) 중 5-벤질-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.15 mmol) 및 HOBt (30 mg)의 용액에 실온에서 EDCI.HCl (80 mg, 0.42 mmol)을 첨가한 후, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (35 mg, 0.16 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (38 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00411
실시예 248
Figure 112006096877456-PCT00412
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00413
A) 메틸 2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF (6 mL) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (462 mg, 3 mmol, 알드리치)의 용액에 실온에서 3-아미노피리딘 (282 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EDCI.HCl (650 mg, 3.4 mmol) 및 DMAP (200 mg)로 처리하고, 추가로 24시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 목적하는 생성물 (980 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00414
Figure 112006096877456-PCT00415
B) 2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
메틸 2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (980 mg, 2.85 mmol), 6 N NaOH (1 mL) 및 메탄올 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 수성 HCl (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하여 소량의 NaCl을 함유하는 밝은 황색 고형물로서 산 (1.0 g, 100％)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00416
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3 mL) 중 2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (22 mg, 0.10 mmol) 및 HOBt (5 mg)의 용액에 실온에서 EDCI.HCl (24.5 mg, 0.13 mmol)을 첨가한 후, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (24 mg, 0.10 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 베이지색 고형물로서 목적하는 생성물 (25 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00417
실시예 249
Figure 112006096877456-PCT00418
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00419
A) 메틸 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF (6 mL) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (462 mg, 3 mmol, 알드리치)의 용액에 실온에서 3-아미노피리딘 (282 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, EDCI.HCl (650 mg, 3.4 mmol) 및 DMAP (200 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하고, 대부분의 DMF를 진공하에 제거하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 빙상 물질로서 목적하는 생성물 (500 mg, 72％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00420
Figure 112006096877456-PCT00421
B) 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
메틸 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.17 mmol), 3 N NaOH (1 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 (3 mL) 및 i-PrOH (10 mL) 중에 용해하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 소량의 물과 i-PrOH로 세척하고, 건조하여 백색 고형물로서 산 (260 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00422
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5 mL) 중 2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.93 mmol) 및 HOBt (100 mg)의 용액에 실온에서 EDCI.HCl (250 mg, 1.30 mmol)을 첨가한 후, DMF (4 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (226 mg, 0.93 mmol, 실시예 132의 화합물 B)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (290 mg, 56％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00423
실시예 250
Figure 112006096877456-PCT00424
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 염산 염
Figure 112006096877456-PCT00425
A) 메틸 1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (2.0 g, 13 mmol, 1.0 eq, 알드리치) 및 4-플루오로벤질아민 (1.5 mL, 13 mmol, 1.0 eq)의 균질 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 EDCI (3.4 g, 18 mmol, 1.4 eq) 및 DMAP (0.11 g, 9.91 mmol, 0.07 eq)로 처리하고, 얻어진 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 켄칭하고, 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10％ 수성 LiCl (3 x 70 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 고형물로서 생성물 (2.5 g, 73％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00426
Figure 112006096877456-PCT00427
B) 1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
MeOH (25 ml) 중 메틸 1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 9.2 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 5 N 수성 수산화나트륨 (4.6 mL, 24 mmol, 2.6 eq)으로 처리하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (유기 분획은 버림). 수성 분획을 0℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 얻어진 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 고형물을 진공하에 건조하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 생성물 (1.6 g, 70％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00428
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 염산 염
DMF (1 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.051 g, 0.21 mmol, 1.0 eq), 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (0.50 g, 0.21 mmol, 1.0 eq, 실시예 132의 화합물 B) 및 TBTU (0.086 g, 0.23 mmol, 1.1 eq)의 균질 용액을 실온에서 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol, 3.0 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 10％ 수성 LiCl (15 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10％ 수성 LiCl (4 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3 중 0-2.5％ MeOH로 용리함)로 정제하고, 적합한 분획을 단리하고, 진공하에 농축하였다. 유리 염기를 THF 중에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 균질 용액을 디옥산 중 무수 4 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 진공하에 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 고형물을 진공하에 건조하여 HCl염으로서 표제 화합물 (0.062 g, 59％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00429
실시예 251
Figure 112006096877456-PCT00430
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로벤질)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00431
A) 1-((4-플루오로벤질)카르바모일)시클로프로판카르복실산
THF (5 mL) 중 1,1-시클로프로판카르복실산 (390 mg, 3.0 mmol, 알드리치)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.418 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드 (0.219 mL, 3.0 mmol, 알드리치)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반하고, THF 2 mL 중 4-플루오로벤질아민 (375 mg, 3.0 mmol, 알드리치)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하고, 1 N NaOH (10 mL)로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다 (343 mg, 48％). MS (ESI+) m/z 238.2 (M + H)+.
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로벤질)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (0.5 mL) 중 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (45 mg, 0.1 mmol, 실시예 132의 화합물 B) 및 1-((4-플루오로벤질)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (24 mg, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (57 mg, 0.15 mmol, 퍼셉티브 바이오시스템 (Perseptive Biosystem)) 및 DIEA (0.05 mL, 0.3 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 메탄올 2 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 감압하에 농축하고, 건조상태로 동결건조하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (39 mg, 67％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00432
실시예 252
Figure 112006096877456-PCT00433
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
Figure 112006096877456-PCT00434
A) 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산
THF (5 mL) 중 1,1-시클로프로판카르복실산 (390 mg, 3.0 mmol, 알드리치)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.418 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드 (0.219 mL, 3.0 mmol, 알드리치)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반하고, THF 2 mL 중 4-플루오로아닐린 (333 mg, 3.0 mmol, 알드리치)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하고, 1 N NaOH (10 mL)로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다 (508 mg, 76％). MS (ESI+) m/z 224.2 (M + H)+.
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
실시예 251의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다 (41 mg, 73％).
Figure 112006096877456-PCT00435
실시예 253
Figure 112006096877456-PCT00436
N-(4-(3-(2-아미노티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드
Figure 112006096877456-PCT00437
A) 2-브로모-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논
DCE (100 mL) 중 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.00 g, 3.66 mmol, 실시예 132의 화합물 A)의 용액에 실온에서 알루미늄 클로라이드 (2.43 g, 18.3 mmol, 알파 애저 (Alfa Aesar))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 브로모아세틸 클로라이드 (7.32 mmol, 알드리치)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 EtOAc 100 mL, MeOH 30 mL 및 포화 수성 K2HPO4 30 mL로 켄칭하였다. 이 혼합물을 Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중 2-5％ MeOH로 용리함)로 정제하여 밝은 황색 고형물로서 목적하는 생성물 (1.12 g, 78％)을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 393.9 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00438
B) 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티아졸-2-아민
아세트산 (10 mL) 중 2-브로모-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (392 mg, 1.0 mmol)의 용액에 티오우레아 (228 mg, 3.0 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc 50 mL로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하여 밝은 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 혼합 용매 (THF 20 mL 및 MeOH 40 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드 (267 mg, 5.0 mmol, EMD) 및 Zn 가루 (327 mg, 5.0 mmol, 알드리치)를 얻어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc 100 mL로 희석하고, Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, 감압하에 농축하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하였다 (194 mg, 2 단계에 걸쳐 57％). MS (ESI+) m/z 342.2 (M + H)+.
D) N-(4-(3-(2-아미노티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다 (5.6 mg, 12％).
Figure 112006096877456-PCT00439
실시예 254
Figure 112006096877456-PCT00440
N-(4-(3-(2-아미노티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
피리딘 0.5 mL 중 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티아졸-2-아민 (20 mg, 0.06 mmol, 실시예 253의 화합물 B)의 용액에 -20℃에서 디클로로메탄 0.3 mL 중 2,6-디플루오로벤조일클로라이드 (10.6 mg, 0.06 mmol, 알드리치)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하고, 추가의 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 얻어진 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물 (TFA염, 9.2 mg, 22％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00441
실시예 255
Figure 112006096877456-PCT00442
1-(4-(3-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00443
B) 2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논
THF (5 mL) 중 2-브로모-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (96 mg, 0.24 mmol, 실시예 253의 화합물 A)의 용액에 0℃에서 디메틸아민 (THF 중 1.0 M 용액, 0.72 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여, 냉수로 세척하고 공기로 건조한 밝은 황색 고형물로서 목적하는 생성물 (80 mg, 93％)을 얻었다. MS (ESI+) m/z 359.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00444
C) 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(디메틸아미노)에타논
혼합 용매 (THF 5 mL 및 MeOH 5 mL) 중의 2-(디메틸아미노)-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (64.2 mg, 1.2 mmol, EMD) 및 Zn 가루 (78.4 mg, 1.2 mmol, 알드리치 (Aldrich))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 30 mL로 희석하고 Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고 생성된 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다 (51 mg, 71％). MS(ESI+) m/z 328.1 (M + H)+.
D) 1-(4-(3-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3- 플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 132 (5.7 mg, 11％)의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00445
실시예 256
Figure 112006096877456-PCT00446
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00447
실시예 257
Figure 112006096877456-PCT00448
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00449
실시예 258
Figure 112006096877456-PCT00450
N-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 253과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00451
실시예 259
Figure 112006096877456-PCT00452
1-(3-플루오로-4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 255와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00453
실시예 260
Figure 112006096877456-PCT00454
1-(3-플루오로-4-(3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 255와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00455
실시예 261
Figure 112006096877456-PCT00456
2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-6-메톡시벤즈아미드
Figure 112006096877456-PCT00457
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DMF 20 mL 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.68 g, 6.15 mmol, 실시예 132의 화합물 A)의 용액에 나트륨 히드라이드 (271 mg, 6.77 mmol, 미네랄 오일 중의 60％, 알드리치)를 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, -40℃로 냉각시키고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.20 mL, 6.77 mmol, 알드리치)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 냉수 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고 EtOAc (3 x 10O mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (2.40 g, 97％)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 404.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00458
B) 3-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
아세토니트릴 20 mL 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.40 g, 5.96 mmol)의 용액에 아세토니트릴 10 mL 중의 NBS (1.01 g, 5.69 mmol, 알드리치)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 냉수 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (2.70 g, 94％)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 482.9 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00459
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
톨루엔 (5 mL) 중의 3-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (480 mg, 1.0 mmol)의 용액, 피리딘-4-일보론산 (246 mg, 2.0 mmol, 란캐스터 (Lancaster)), 에탄올 0.5 mL, 및 인산 칼륨 (1.0 mL, 2M 용액, 2.0 mmol)을 밀봉된 튜브에 충전하였다. 아르곤을 혼합물에 15분 동안 버블링시키고, 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0) (58 mg, 0.05 mmol, 스트렘 (Strem))으로 처리하였다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 격렬한 교반하에 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 2％ MeOH로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (237 mg, 49％)을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 481.1 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00460
D) 3-플루오로-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민
혼합 용매 (MeOH 8 mL 및 THF 4 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (237 mg, 0.49 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (131 mg, 2.49 mmol, EMC) 및 아연 가루 (163 mg, 2.49 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc (40 mL)로 희석하고, Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다. MS(ESI+) m/z 451.3 (M + H)+. 고체를 THF 15 mL 중에 용해시키고 TBAF (4 mL, THF 중의 1.0 M 용액, 알드리치) 및 에탄-1,2-디아민 (0.4 mL, 알드리치)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 2-5％ MeOH로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (127 mg, 2단계에 대해 81％)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 321.2 (M + H)+.
E) 2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-6-메톡시벤즈아미드
실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다 (3.2 mg, 7％).
Figure 112006096877456-PCT00461
실시예 262
Figure 112006096877456-PCT00462
2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
실시예 261과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00463
실시예 263
Figure 112006096877456-PCT00464
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
실시예 261과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00465
실시예 264
Figure 112006096877456-PCT00466
1-(4-(3-(2-아미노티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
혼합 용매 (DMF 0.5 mL 및 THF 0.5 mL) 중의 4-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)티아졸-2-아민 (34 mg, 0.1 mmol, 실시예 253의 화합물 B)의 용액에 톨루엔 중의 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트의 용액 (0.4 M, 0.25 ml, 0.1 mmol, 실시예 4의 화합물 C)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고 생성된 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조시켜 목적 생성물 (TFA 염, 21.2 mg, 28％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00467
실시예 265
Figure 112006096877456-PCT00468
1-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00469
실시예 266
Figure 112006096877456-PCT00470
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산[3-플루오로-4-(3-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00471
실시예 267
Figure 112006096877456-PCT00472
N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 245와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00473
실시예 268
Figure 112006096877456-PCT00474
N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)니코틴아미드
실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00475
실시예 269
Figure 112006096877456-PCT00476
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)벤즈아미드
실시예 254와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00477
실시예 270
Figure 112006096877456-PCT00478
1-(3-플루오로-4-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00479
A) 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2,2-트리클로로에타논
디클로로에탄 100 mL 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (546 mg, 2.0 mmol, 실시예 132의 화합물 A)의 용액에 알루미늄 클로라이드 (1.33 g, 10 mmol, 알파 에이서 (Alfa Aesar))를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.34 mL, 3.0 mmol)로 처리하고, 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 빙수 (30 mL)를 혼합물에 첨가하고 수성 K2HPO4 용액으로 pH를 7-8로 조절하였다. 그 다음 혼합물을 Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 2-7％ MeOH로 용출)로 정제하여 2,2,2-트리클로로-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (498 mg, 60％)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 417.9 (M + H)+.
혼합 용매 (MeOH 3 mL 및 THF 2 mL) 중의 상기 중간체 (83 mg, 0.2 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (53.5 mg, 1.0 mmol, EMC) 및 아연 가루 (65.4 mg, 1.0 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (78 mg, 100％)을 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 390.1, 392.1 (M + H)+.
C) 1-(3-플루오로-4-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다 (33 mg, 37％).
Figure 112006096877456-PCT00480
실시예 271
Figure 112006096877456-PCT00481
1-(4-(3-((피리딘-3-일메틸)카르바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
DMF 0.5 mL 중의 1-(3-플루오로-4-(3-(2,2,2-트리클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (7.0 mg, 0.012 mmol, 실시예 270)의 용액에 3-(아미노메틸)피리딘 (10 mg, 0.092 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 냉수 1 mL의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 냉수 (1 mL) 및 차가운 아세토니트릴 (1 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (4.3 mg, 64％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00482
실시예 272
Figure 112006096877456-PCT00483
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00484
A) 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산
DMF 3 mL 중의 6,6-디메틸-5,7-디옥사스피로[2,5]-옥탄-4,8-디온 (1.02 g, 6.0 mmol, 알드리치)의 용액에 4-플루오로벤젠아민 (666 mg, 6.0 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (10 mL)에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (980 mg, 73％)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 224.3 (M + H)+.
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
실시예 251의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다 (98 mg, 49％).
Figure 112006096877456-PCT00485
실시예 273
Figure 112006096877456-PCT00486
N-(3-플루오로-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
혼합 용매 (이소프로판올 1 mL 및 DMF 0.2 mL) 중의 N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 (22.4 mg, 0.05 mmol, 실시예 272의 화합물 B) 및 파라포름알데히드 (2.4 mg, 0.08 mmol)의 용액에 피페리딘 (8.5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 정제용 HPLC로 정제시켰다. 목적 분획을 동결건조시켜 목적 생성물 (TFA 염, 3.4 mg, 13％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00487
실시예 274
Figure 112006096877456-PCT00488
N-(3-플루오로-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
실시예 273과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00489
실시예 275
Figure 112006096877456-PCT00490
N-(3-플루오로-4-(3-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
실시예 273과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00491
실시예 276
Figure 112006096877456-PCT00492
1-(4-(3-(3-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00493
A) 4-(3-(3-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
메탄올 2 mL 중의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (49 mg, 0.2 mmol, 실시예 132의 화합물 B)의 용액에 수산화 나트륨 (40 mg, 1.0 mmol, EMD) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (62 mg, 0.5 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 냉수 (5 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 2 mL 중에 용해시키고, TFA 1 mL 및 트리에틸실란 (알드리치) 0.2 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고 목적 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 목적 화합물 (12.1 mg, 2단계에 대해 35％)을 수득하였다. MS(ESI+) m/z 351.4 (M + H)+.
B) 1-(4-(3-(3-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다 (3.4 mg, 11％).
Figure 112006096877456-PCT00494
실시예 277
Figure 112006096877456-PCT00495
N-(4-(3-(3-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드
실시예 273과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00496
실시예 278
Figure 112006096877456-PCT00497
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드
실시예 261과 유사한 방법으로 제조하였다 (12.1 mg, 31％).
Figure 112006096877456-PCT00498
실시예 279
Figure 112006096877456-PCT00499
1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-시클로프로필아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00500
A) 2-시클로프로필아세틸 이소시아네이트
톨루엔 10 mL 중의 은 시아네이트 (435 mg, 3.0 mmol, 알드리치)의 현탁액에 시클로프로필아세틸 클로라이드 (313 mg, 3.0 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 다음 반응에 0.3 M 용액으로 사용하였다.
B) 1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-시클로프로필아세틸)우레아
실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다 (13.5 mg, 59％).
Figure 112006096877456-PCT00501
실시예 280
Figure 112006096877456-PCT00502
1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(시클로프로판카르보닐)우레아
Figure 112006096877456-PCT00503
A) 시클로프로판카르보닐 이소시아네이트
실시예 279의 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다.
B) 1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(시클로프로판카르보닐)우레아
실시예 279의 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다 (17.2 mg, 60％).
Figure 112006096877456-PCT00504
실시예 281
Figure 112006096877456-PCT00505
1-(2-시클로프로필아세틸)-3-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)우레아
실시예 45의 화합물 B 및 실시예 279의 화합물 A를 사용하여 실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다 (21.0 mg, 81％).
Figure 112006096877456-PCT00506
실시예 282
Figure 112006096877456-PCT00507
1-시클로프로판카르보닐-3-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)우레아
실시예 45의 화합물 B 및 실시예 280의 화합물 A를 사용하여 실시예 264와 유사한 방법으로 제조하였다 (20.3 mg, 64％).
Figure 112006096877456-PCT00508
실시예 283
Figure 112006096877456-PCT00509
N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00510
A) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
CH2Cl2 (50 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (550 mg, 2 mmol, 실시예 132의 화합물 A) 및 N-요오도숙신이미드 (450 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc로 용출시키는 짧은 실리카 겔 패드에 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 목표 생성물 (정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 400 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00511
B) tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg, 1 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중의 60％, 1.2 mmol)를 N2하에 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, -40℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 Boc2O (330 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 5％ 수성 나트륨 시트레이트 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물 (460 mg, 92％)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 500 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00512
C) tert-부틸-3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
Ar 스트림을 THF (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.4 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.4 mmol), N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (66 mg, 0.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), 및 CuI (20 mg)의 혼합물에 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃하에 2시간 동안 가열하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 목적 생성물 (170 mg, 95％)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 455 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00513
D) 4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.374 mmol)의 혼합물에 Zn 분말 (<10 마이크로미터, 500 mg) 및 NH4Cl (500 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 포화 수성 KH2PO4 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (110 mg, 90％)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 325 (M + H)+.
E) N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1 mL) 중의 4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (33 mg, 0.1 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (46 mg, 0.2 mmol, 실시예 242의 화합물 B), 및 HATU (퍼셉티브 바이오시스템즈 (Perseptive Biosystems), 76 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적합한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (15 mg, TFA 염, 23％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00514
실시예 284
Figure 112006096877456-PCT00515
N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
MeOH (5 mL) 중의 N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (32 mg, TFA 염, 0.037 mmol, 실시예 283의 단계 E에서 부산물로서 수득), 및 Pd/C (10％, 100 mg)를 1 atm하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 N2 스트림에 5분 동안 버블링시키고, Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 정제용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (10 mg, TFA 염, 39％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00516
실시예 285
Figure 112006096877456-PCT00517
1-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
THF (1.5 mL) 중의 4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (15 mg, 0.046 mmol, 실시예 283의 화합물 D)의 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (0.05 mmol, 실시예 4의 화합물 C)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (TFA 염, 12 mg, 42％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00518
실시예 286
Figure 112006096877456-PCT00519
N-(4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
CH2Cl2 (1.0 mL) 중의 4-(3-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (15 mg, 0.046 mmol, 실시예 283의 화합물 D) 및 피리딘 (0.05 mL)의 용액에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (9 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (TFA 염, 11 mg, 41％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00520
실시예 287
Figure 112006096877456-PCT00521
N-(4-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00522
A) 4-(3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민
THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중의 3-브로모-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (626 mg, 1.3 mmol, 실시예 261의 화합물 B), 아연 분말 (1.0 g) 및 암모늄 클로라이드 (1.0 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 Celite (등록상표)의 짧은 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ EtOAc/CH2Cl2로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (420 mg, 71％)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 453 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00523
B) N-(4-(3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드
DMF (6 mL) 중의 교반된 4-(3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (400 mg, 0.85 mmol), 2-플루오로-6-메톡시벤조산 (226 mg, 1.33 mmol) 및 HATU (641 mg, 1.33 mmol)의 용액에 DIPEA (387 mg, 3 mmol), 및 이어서 DMAP (50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 K2HPO4 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ EtOAc/CH2Cl2로 용출)로 정제하여 목적 생성물 (370 mg, 72％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 605 (M + H)+.
C) N-(4-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
DMF (0.6 mL) 중의 N-(4-(3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드 (30 mg, 0.05 mmol), Zn(CN)2 (17 mg, 0.15 mmol), Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 (5 mg, 알드리치), Zn(OAc)2 (1 mg) 및 아연 분말 (1 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, Celite (등록상표) (CH2Cl2)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 THF (3 mL) 중의 TBAF (THF 중의 1 M, 1.0 mmol) 및 에탄-1,2-디아민 (30 μL)으로 처리하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 동결건조시켜 백색 TFA 염을 수득하고, 이를 1 N HCl (0.1 mL)과 함께 소량의 MeOH/H2O 중에 용해시켰다. 상기 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (HCl 염, 12 mg, 53％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00524
실시예 288
Figure 112006096877456-PCT00525
N-(4-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드
톨루엔 (1 mL), EtOH (0.2 mL), 및 DME (0.4 mL) 중의 N-(4-(3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드 (50 mg, 0.08 mmol, 실시예 287의 화합물 B), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민 (36 mg, 0.16 mmol, 오크우드 (Oakwood)), Pd(PPh3)4 (10 mg), 및 K3PO4 (H2O 중의 2 M, 0.32 mmol)의 혼합물을 Ar로 10분 동안 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 환류에서 24시간 동안 THF (3 mL) 중의 TBAF (THF 중의 1 M, 1 mL), 에탄-1,2-디아민 (50 μL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/CH2Cl2 중의 5％ 2 M NH3)로 정제하여 목적 생성물을 수득하고, 이를 H2O 중의 1 N HCl과 함께 동결건조시켜 HCl 염으로 전환시켰다. (백색 고체, 10 mg, 26％ 수율)
Figure 112006096877456-PCT00526
실시예 289
Figure 112006096877456-PCT00527
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00528
A) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (24 mg, 0.1 mmol, 실시예 132의 화합물 B), 2-히드록시니코틴산 (27 mg, 0.2 mmol), 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (0.1 mL) 및 DMAP (5 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (8 mg, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI+) m/z 365 (M + H)+.
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-이소펜틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1 mL) 중의 N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (8 mg, 0.02 mmol), Na2CO3 (50 mg), 및 1-요오도-3-메틸부탄 (50 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (TFA 염, 5 mg, 42％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00529
실시예 290
Figure 112006096877456-PCT00530
N-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (실시예 237의 화합물 E) 및 2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 239와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00531
실시예 291
Figure 112006096877456-PCT00532
1-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 히드로클로라이드 염
THF 중의 3-플루오로-4-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (25 mg, 0.078 mmol, 실시예 237의 화합물 E) 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (톨루엔 중의 0.09 mmol, 실시예 4의 화합물 C)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (HCl 염, 18 mg, 40％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00533
실시예 292
Figure 112006096877456-PCT00534
N-(3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00535
A) 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DMF (1 mL) 중의 NaH (88 mg, 미네랄 오일 중의 60％, 2.2 mmol)의 현탁액에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (305 mg, 2 mmol, 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023]에 따라 제조)을 교반하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 트리메틸실릴에틸 클로로메틸 에테르 (350 mg, 2.1 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음위에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (5％ 헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 1.06 mmol, 53％)을 액체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00536
Figure 112006096877456-PCT00537
B) 4-클로로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
THF (1 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 부틸리튬 (0.4 mL, 헥산 중의 1.6 M, 6.4 mmol)을 -78℃에서 아르곤하에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물 (150 mg, 95％)을 수득하고, 이를 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00538
Figure 112006096877456-PCT00539
C) 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
4-클로로-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (296.5 mg, 1 mmol) 및 TBAF (5 mL, THF 중의 1 M, 알드리치)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. THF를 감압하에 제거하고 잔사를 물 (5 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜 표제 화합물 (101 mg, 60％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00540
Figure 112006096877456-PCT00541
D) 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올
아세트산 (1.5 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (120 mg, 0.72 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (150 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 200℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하고 적합한 분획을 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물 (90 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00542
Figure 112006096877456-PCT00543
D) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DMF (1 mL) 중의 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (90 mg , TFA 염, 0.34 mmol), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (0.05 mL) 및 탄산 칼륨 (100 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00544
Figure 112006096877456-PCT00545
E) 3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민
THF/메탄올 (1/2, 0.6 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (43 mg, 0.15 mmol), 아연 가루 (50 mg, 0.75 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (50 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (35 mg, 90％)을 수득하고, 이는 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112006096877456-PCT00546
F) N-(3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
DMF (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (17 mg, 0.066 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 BOP 시약 (50 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL)과 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 적합한 분획을 수집하고, 중화시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (7.85 mg, 25％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00547
실시예 293
Figure 112006096877456-PCT00548
N 1 -(3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 히드로클로라이드 염
DMF (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.078 mmol, 실시예 292의 화합물 E), 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (20 mg, 1 mmol, 실시예 25의 화합물 A), 및 HATU (44 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (HCl 염, 12.5 mg, 34％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00549
실시예 294
Figure 112006096877456-PCT00550
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00551
A) 메틸 5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중의 2-히드록시-5-니트로니코틴산 (0.80 g, 4.35 mmol, 콤비 블럭스 (Combi-Blocks))의 용액에 티오닐 클로라이드 (1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 다음 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과잉의 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (0.85 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00552
Figure 112006096877456-PCT00553
B) 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
피리딘 (1 mL) 및 디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (850 mg, 4.29 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (1.40 g, 10 mmol, 콤비-블럭스) 및 구리 아세테이트 (200 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 암모니아 용액으로 희석하였다. 고체를 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (656 mg, 52％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00554
Figure 112006096877456-PCT00555
C) 1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.245 mmol) 및 2 N NaOH 용액 (1 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (45 mg, 66％)을 수득하고, 이를 그 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00556
Figure 112006096877456-PCT00557
D) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.14 mmol) 및 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (35 mg, 0.14 mmol, 실시예 132의 화합물 B)의 혼합물을 BOP 시약 (100 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)과 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 형성된 고체를 수집하여, 수성 중탄산나트륨 용액, 1 N HCl 용액, 및 물로 세척하여 표제 화합물 (54 mg, 76％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00558
E) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
DMF (1 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중의 N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (51 mg, 0.1 mmol)의 용액을 Pd/C (10％, 10 mg)의 존재하에서 수소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하고 목적 화합물을 포함하는 분획을 수집하여 진공하에 농축시켰다. 생성물을 1 N HCl 용액의 첨가 및 동결건조에 의해 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (7.6 mg, 15％)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00559
실시예 295
Figure 112006096877456-PCT00560
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00561
A) 메틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
메탄올/THF (1:1, 20 mL) 중의 메틸 1-(4-플루오로페닐)-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.46 g, 5 mmol, 실시예 294의 화합물 B), 아연 가루 (1.63 g, 25 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.5 g, 28 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (1.30 g, 99％)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 그 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00562
Figure 112006096877456-PCT00563
B) 메틸 5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
아세트산 (1 mL) 중의 메틸 5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.11 mmol) 및 포르말린 (37％, 0.1 mL)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (50 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수집하여, 중화시키고 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 77％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00564
Figure 112006096877456-PCT00565
C) 5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
실시예 294의 단계 C에 기술된 절차를 이용하여 메틸 5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (25 mg, 0.086 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (20 mg, 84％).
Figure 112006096877456-PCT00566
D) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 294의 단계 D에 기술된 절차를 이용하여 5-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.072 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (13.5 mg, 37％).
Figure 112006096877456-PCT00567
실시예 296
Figure 112006096877456-PCT00568
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00569
A) 메틸 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
실시예 294의 단계 A 및 B에 기술된 절차를 이용하여 5-브로모-2-히드록시니코틴산 (콤비-블럭스)으로부터 표제 화합물을 69％ 수율로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00570
Figure 112006096877456-PCT00571
B) 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
실시예 294의 단계 C에 기술된 절차를 이용하여 메틸 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (65 mg, 0.2 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (55 mg, 88％).
Figure 112006096877456-PCT00572
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 294의 단계 D에 기술된 절차를 이용하여 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (31.2 mg, 0.1 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (28 mg, 52％).
Figure 112006096877456-PCT00573
실시예 297
Figure 112006096877456-PCT00574
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
디메틸아세타미드 (1 mL) 중의 N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.074 mmol, 실시예 296) 및 모르필린 (0.1 mL)의 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, 중화시키고 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 수집하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (7.5 mg, 18％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00575
실시예 298
Figure 112006096877456-PCT00576
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(2-아미노에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00577
A) 메틸 5-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
아세트산 (1 mL) 중의 메틸 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (131 mg, 0.5 mmol, 실시예 296의 화합물 A) 및 tert-부틸 2-옥소에틸카르바메이트 (159 mg, 1 mmol, 알드리치)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (212 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수, 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 30％)을 겔로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00578
Figure 112006096877456-PCT00579
B) 5-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
실시예 294 (50 mg, 85％)의 단계 C에 기술된 절차를 이용하여 메틸 5-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.15 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure 112006096877456-PCT00580
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(2-아미노에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중의 5-(2-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol) 및 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (40 mg, 0.16 mmol, 실시예 132의 화합물 B), BOP 시약 (100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (0.1 mL)과 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 TFA (1 mL)와 함께 실온에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 제거하고 잔사를 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 진공하에 농축시켰다. 1 N HCl 용액의 첨가 및 동결건조에 의해 잔사를 HCl 염으로 전환시켜 표제 화합물 (20 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00581
실시예 299
Figure 112006096877456-PCT00582
N 1 -(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00583
A) 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민
NMP (0.5 mL) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50 mg, 0.33 mmol, 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023]에 따라 제조)의 용액에 4-아미노-3-플루오로페놀 (51 mg, 0.40 mmol) 및 DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 250℃하에 1시간 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 NaH (10 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 250℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공하에서 농축 후에, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 19％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 244.1 (M+H)+.
B) N 1 -(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산
DMF (1 mL) 중의 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민 (14 mg, 0.058 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (12 mg, 0.06 mmol, 실시예 25의 화합물 A)의 용액에 DIEA (0.04 mL, 0.23 mmol) 및 TBTU (22 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 74％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00584
실시예 300
Figure 112006096877456-PCT00585
N 1 -(3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
Figure 112006096877456-PCT00586
A) 6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-올
DMF (2 mL) 중의 6-브로모피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-올 (100 mg, 0.47 mmol, 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 제조: 일반적으로, 문헌 [Kitamura, C. and Yamashita, Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 1443] 참조, 상기 문헌의 개시내용은 본원에서 참고로 포함되는 것으로 함, PCT 출원 WO 00/71129에 약술되어 있는 것과 유사한 방법을 사용함) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (290 mg, 1.0 mmol)의 용액에 포화 수성 K2CO3 용액 (2.0 mL) 및 Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징시키고 80℃에서 5시간 및 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고 여과시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물 (114 mg, 82％ 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 298.2 (M+H)+.
Figure 112006096877456-PCT00587
B) 4-클로로-6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
톨루엔 (100 mL) 중의 6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (110 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 DMF 한 방울 및 POCl3 (30 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI) m/z 316.2/318.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00588
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
MeCN (5 mL) 중의 조 4-클로로-6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진의 현탁액에 2-플루오로-4-니트로페놀 (59 mg, 0.37 mmol) 및 DABCO (45 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지)로 정제하여 목적 화합물 (54 mg, 2단계에서 33％ 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 437.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00589
D) 3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
THF (2.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL)의 혼합물 중의 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (54 mg, 0.12 mmol)의 용액에 NH4Cl (127 mg, 2.4 mmol) 및 Zn 가루 (78 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (40 mg, 82％ 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 407.19 (M + H)+.
E) N 1 -(3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
DMF (1 mL) 중의 3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (15 mg, 0.037 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로판산 (8 mg, 0.04 mmol, 실시예 25의 화합물 A)의 용액에 DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 TBTU (13 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1 N NH4OH로 중화시키고 다시 농축시켰다. 형성된 고체를 여과시키고, 1 N NH4OH로 세척하고, MeOH/H2O 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00590
실시예 301
Figure 112006096877456-PCT00591
1-(3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
THF (1 mL) 중의 3-플루오로-4-(6-(2-모르폴리노피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (15 mg, 0.037 mmol, 실시예 300의 화합물 D)의 용액에 DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 (0.347 M, 0.21 mL, 0.074 mmol, 실시예 4의 화합물 C)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 부흐너 (Buchner) 깔때기 상에서 수집하고 톨루엔으로 세척하여 표제 화합물 (10 mg, 46％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00592
실시예 302
Figure 112006096877456-PCT00593
N 1 -(3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00594
A) 6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-올
실시예 300의 단계 A에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-올 (100 mg, 0.47 mmol)을 피리딘-4-일보론산 (172 mg, 1.40 mmol)과 커플링하여 표제 화합물 (72 mg, 72％)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 213.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00595
B) 4-클로로-6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
실시예 300의 단계 B에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-올 (62 mg, 0.29 mmol)을 표제 화합물 (30 mg, 45％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 231.1/233.1 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00596
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
실시예 300의 단계 C에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-클로로-6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진 (37 mg, 0.16 mmol)을 목적 화합물 (50 mg, 89％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 352.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00597
D) 3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 300의 단계 D에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진 (50 mg, 0.14 mmol)을 목적 화합물 (50 mg, 정량적 수율)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 322.3 (M+H)+.
E) N 1 -(3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 300의 단계 E에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물 (8.5 mg, 28％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00598
실시예 303
Figure 112006096877456-PCT00599
2,6-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)벤즈아미드, 트리플루오로아세트산 염
DCM (1 mL) 중의 3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.06 mmol, 실시예 302의 화합물 D)의 용액에 DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 DCM (0.5 M, 0.14 mL, 0.07 mmol) 중의 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 1 N NH4OH로 켄칭하였다. 용액을 그 다음 진공하에 농축시키고 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 54％)을 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00600
실시예 304
Figure 112006096877456-PCT00601
1-(3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아, 트리플루오로아세트산 염
실시예 301에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 3-플루오로-4-(6-(피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (16 mg, 0.05 mmol, 실시예 302의 화합물 D)을 표제 화합물 (6.5 mg, 26％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00602
실시예 305
Figure 112006096877456-PCT00603
N-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 134에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (36 mg, 0.1 mmol, 실시예 32의 화합물 B)을 표제 화합물 (20 mg, 40％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00604
실시예 306
Figure 112006096877456-PCT00605
2,5-디클로로-N-(4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로페닐)니코틴아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 134에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (36 mg, 0.1 mmol, 실시예 32의 화합물 B)을 표제 화합물 (10 mg, 18％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00606
실시예 307
Figure 112006096877456-PCT00607
1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00608
A) 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-6-카르보히드라지드
에틸 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-6-카르복실레이트 (467 mg, 2.11 mmol, 제법: US 특허 제6,670,357호 참조)를 N2H4H2O/EtOH (4:1, 5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 88℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, >95％)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 208.1 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00609
B) 4-클로로-5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
POCl3 (5 mL) 중의 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-6-카르보히드라지드 (100 mg, 0.48 mmol)의 현탁액에 AcOH (50 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 이어서 농축하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 250.1/252.1 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00610
C) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진
실시예 300의 단계 C에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-클로로-5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진을 표제 화합물 (50 mg, 2단계에서 28％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 371.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00611
D) 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민
실시예 300의 단계 D에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (50 mg, 0.13 mmol)을 표제 화합물 (45 mg, >95％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 341.2 (M + H)+.
E) 1-(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 301에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물 (11 mg, 35％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00612
실시예 308
Figure 112006096877456-PCT00613
N 1 -(3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][l,2,4]트리아진-4-일옥시)페닐)-N 3 -(4-플루오로페닐)말론아미드
실시예 300의 단계 E에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 3-플루오로-4-(5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일옥시)벤젠아민 (20 mg, 0.06 mmol)을 표제 화합물 (8 mg, 26％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00614
실시예 309
Figure 112006096877456-PCT00615
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00616
A) 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
2-히드록시-6-메틸니코틴산 (알드리치)을 사용하여 실시예 294의 단계 B 및 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00617
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 294의 단계 D와 유사한 방법으로 제조하였다 (21％ 수율).
Figure 112006096877456-PCT00618
실시예 310
Figure 112006096877456-PCT00619
메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
A) 메틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
혼합 용매 (MeOH 10 mL 및 THF 10 mL) 중의 2,2,2-트리클로로-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (490 mg, 1.17 mmol, 실시예 270의 단계 A 참조)의 용액에 1 N NaOH (10 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (235 mg, 61％)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 332.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00620
B) 메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
혼합 용매 (MeOH 10 mL 및 THF 10 mL) 중의 메틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.69 mmol)의 용액에 암모늄 클로라이드 (185 mg, 3.45 mmol) 및 아연 가루 (226 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, Celite (등록상표)의 패드를 통하여 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 목적 생성물 (207 mg, 100％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 302.2 (M + H)+.
C) 메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
실시예 132 (61 mg, 36％)의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00621
실시예 311
Figure 112006096877456-PCT00622
1-(3-플루오로-4-(3-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 312
Figure 112006096877456-PCT00623
1-(3-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
THF (1 mL) 중의 메틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레이도)페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (19.2 mg, 0.04 mmol, 실시예 310의 화합물 C)의 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중의 1.5 M 용액, 133 μL, 0.2 mmol, 알드리치)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 정제용 HPLC로 정제시켰다. 목적 분획을 합하여, 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS는 고체가 2종의 화합물을 함유하는 것으로 제시하였다. 고체를 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지, 디클로로메탄 중의 1-10％ MeOH로 용출)로 정제하여 실시예 311 및 312를 수득하였다. 1-(3-플루오로-4-(3-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 311, 7.47 mg, 42％)에 대해:
Figure 112006096877456-PCT00624
1-(3-플루오로-4-(3-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (실시예 312)에 대해:
Figure 112006096877456-PCT00625
실시예 313
Figure 112006096877456-PCT00626
N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00627
A) 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MeCN 3 mL 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (210 mg, 1.56 mmol, 문헌 [Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023] 참조)의 용액에 K2CO3 (240 mg, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고 2,3-디클로로-5-니트로피리딘 (270 mg, 1.40 mmol, 문헌 [Koch, V. and Schnatterer, S. Synthesis, 1990, 499] 참조)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 H2O 20 mL로 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공하에 농축 후에, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지)로 정제하여 목적 화합물 (220 mg, 54％)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 291.1 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00628
B) 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로피리딘-3-아민
실시예 132의 단계 B에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (140 mg, 0.48 mmol)을 표제 화합물 (90 mg, 72％)로 환원시켰다. MS(ESI) m/z 261.1 (M + H)+.
C) N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
실시예 242의 단계 C에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-5-클로로피리딘-3-아민, 디히드로클로라이드 (14 mg, 0.042 mmol)를 표제 화합물 (5.0 mg, 20％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00629
실시예 314
Figure 112006096877456-PCT00630
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112006096877456-PCT00631
A) 4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 313의 단계 A에 기술된 방법을 따르고 l,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠을 사용하여, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 (268 mg, 2.0 mmol)을 표제 화합물 (230 mg, 40％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 292.2 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00632
B) 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로벤젠아민
실시예 132의 단계 B에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (230 mg, 0.79 mmol)을 표제 화합물 (34 mg, 17％)로 전환시켰다. MS(ESI) m/z 262.2 (M + H)+.
C) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산
실시예 242의 단계 C에 기술된 바와 유사한 절차에 따라서, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로벤젠아민, 디히드로클로라이드 (14 mg, 0.042 mmol)를 표제 화합물 (4.5 mg, 18％)로 전환시켰다.
Figure 112006096877456-PCT00633
실시예 315
Figure 112006096877456-PCT00634
1-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
Figure 112006096877456-PCT00635
A) 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소에틸 포르메이트
DMF 1 mL 중의 2-브로모-1-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논 (100 mg, 0.25 mmol, 실시예 253의 화합물 A)의 용액에 나트륨 포르메이트 (52 mg, 0.75 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 K2HPO4 (2 mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 H2O (2 mL) 및 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 (81 mg, 90％)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 360.16 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00636
B) 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 및 2-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올
1,2-디메톡시에탄 5 mL 중의 무수 알루미늄 히드라이드 (266 mg, 2.0 mmol, 알파 에이서)의 현탁액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중의 1 M 용액, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1,2-디메톡시에탄 5 mL 중의 2-(4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소에틸 포르메이트 (72 mg, 0.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 냉수 5 mL의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지, 디클로로메탄 중의 2-10％ MeOH로 용출)로 정제하여 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디올 (27 mg, 45％): MS(ESI+) m/z 304.3(M + H)+ 및 2-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올 (10 mg, 18％): MS(ESI) m/z 288.3 (M + H)+을 수득하였다.
C) 1-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 264 (4.5 mg, 28％)에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄올로부터 제조하였다 (4.5 mg, 28%).
Figure 112006096877456-PCT00637
실시예 316
Figure 112006096877456-PCT00638
1-(4-(3-(1,2-디히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 317
Figure 112006096877456-PCT00639
1-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시-1-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아
실시예 264에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 1-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-1,2-디올로부터 실시예 316 및 317을 제조하였다 (실시예 315의 단계 B 참조). 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 정제용 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. LC/MS는 고체가 1-(4-(3-(1,2-디히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 및 1-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시-1-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아를 함유하는 것으로 제시하였다. 고체를 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (ISCO RediSep (등록상표) 실리카 겔 카트리지, 디클로로메탄 중의 1-10％ MeOH로 용출)로 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다: 1-(4-(3-(1,2-디히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (6.3 mg, 16％)에 대해;
Figure 112006096877456-PCT00640
1-(3-플루오로-4-(3-(2-히드록시-1-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)우레아 (3.2 mg, 8％)에 대해;
Figure 112006096877456-PCT00641
실시예 318
Figure 112006096877456-PCT00642
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.328분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 0.2％ H3PO4 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESl+) m/z 459.2 (M + H)+.
실시예 319
Figure 112006096877456-PCT00643
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112006096877456-PCT00644
A) 1-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산
실시예 242의 단계 A 및 B와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00645
B) N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112006096877456-PCT00646
실시예 320
Figure 112006096877456-PCT00647
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-클로로-5-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.293분 (크로모리스 스피드로드 (Chromolith SpeedROD) 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 493 (M + H)+.
실시예 321
Figure 112006096877456-PCT00648
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-브로모-5-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.371분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 537 (M + H)+.
실시예 322
Figure 112006096877456-PCT00649
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.070분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 중의 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 493 (M + H)+.
실시예 323
Figure 112006096877456-PCT00650
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-브로모-5-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.115분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 538 (M + H)+.
실시예 324
Figure 112006096877456-PCT00651
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.946분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 475 (M + H)+.
실시예 325
Figure 112006096877456-PCT00652
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.795분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 중의 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 471 (M + H)+.
실시예 326
Figure 112006096877456-PCT00653
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.618분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 466 (M + H)+.
실시예 327
Figure 112006096877456-PCT00654
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.805분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS (ESI+) m/z 493 (M + H)+.
실시예 328
Figure 112006096877456-PCT00655
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.653분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 477 (M + H)+.
실시예 329
Figure 112006096877456-PCT00656
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-메틸-4-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.010분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 473 (M + H)+.
실시예 330
Figure 112006096877456-PCT00657
N-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-2-트리플루오로메틸-페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
실시예 242의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 2.943분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 509 (M + H)+.
실시예 331
Figure 112006096877456-PCT00658
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-트리플루오로메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241와 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.205분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 509 (M + H)+.
실시예 332
Figure 112006096877456-PCT00659
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-플루오로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 1.103분 (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 0.1％ H3PO4 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 459 (M + H)+.
실시예 333
Figure 112006096877456-PCT00660
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [2-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.120분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 455 (M + H)+.
실시예 334
Figure 112006096877456-PCT00661
6-(4-플루오로-페닐)-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 [5-클로로-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)-페닐]-아미드
실시예 241과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC tR = 3.200분 (크로모리스 스피드로드 4.6 x 50 mm, 0.1％ TFA 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링); MS(ESI+) m/z 475 (M + H)+.
실시예 335
Figure 112006096877456-PCT00662
N-(3-플루오로-4-(3-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112006096877456-PCT00663
A) tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
Ar 스트림을 트리에틸아민 (0.8 mL) 및 THF (6 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.8 mmol, 실시예 283의 화합물 B), 프로파르길 알코올 (90 mg, 1.6 mmol), Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 (66 mg, 0.08 mmol) 및 CuI (40 mg)의 혼합물에 5분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 튜브에 밀봉하고 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 목적 생성물 (220 mg, 64％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 428 (M + H)+.
Figure 112006096877456-PCT00664
B) 3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-1-올
THF (10 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 및 10％ Pd/C (50％ H2O 함유, 120 mg)의 혼합물을 1 atm하에 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석하고 Celite (등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 조 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 (6 mg, 13％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI+) m/z 302 (M + H)+.
C) N-(3-플루오로-4-(3-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
DMF (0.5 mL) 중의 3-(4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판-1-올 (5 mg, 0.0166 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (5.8 mg, 0.025 mmol, 실시예 242의 화합물 B) 및 HATU (퍼셉티브 바이오시스템즈, 10 mg, 0.025 mmol)의 교반된 혼합물에 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, HCl 염, 66％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006096877456-PCT00665

Claims (22)

  1. 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 하기 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006096877456-PCT00666
    <화학식 II>
    Figure 112006096877456-PCT00667
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, NO2, OR5, NR6R7, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    B는 O, NR8, S, SO, SO2, CR9R10이고;
    V는 NR11 또는 -(CR47R48)p-이고;
    W 또는 X는 독립적으로 C 또는 N이고;
    Y는 O, S 또는 NR12이고;
    Z는 -CR13R14-, -(CR13R14)mNR15-이고;
    l은 0 내지 4이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 4이고;
    R3, R5, R6, R7, R8, R11 및 R15는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 히드록실, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, CN, NO2 또는 SO2NH2이고;
    R13, R14, R15, R47 및 R48은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로이거나, 함께 3 내지 8개의 원자의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    A는
    Figure 112006096877456-PCT00668
    이고;
    여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H, 할로겐, NO2, 시아노, OR26, NR27R28, CO2R29, C(O)NR30R31, SO2R32, SO2NR33R34, NR35SO2R36, NR37C(O)R38, NR39CO2R40, -CO(CH2)lR41, -CONH(CH2)lR42, -OCONH(CH2)lR42, O-알킬아미노알킬, 알킬아미노알키닐, C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C7 시클로알킬, 치환된 C3 내지 C7 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 히드록시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R18 및 R60은 H이고;
    R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C7 시클로알킬, C3 내지 C7 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 비페닐 또는 C5 내지 C11 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 페닐, 플루오로페닐 또는 시클로프로필인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 CN인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딜, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸 또는 임의로 치환된 퀴녹살린인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 페닐이 메톡시, CN, 할로, C1 내지 C4 알킬, NO2, SCH3, SO2CH3 또는 COCH3으로 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R16 및 R17이 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, -C=CRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 이들이 연결된 C와 함께 시클로헥실을 형성함), 할로, 히드록시알킬, -COR41 (여기서, R41은 H 또는 C1 내지 C 알킬임), -OR26 (여기서, R26은 C1 내지 C6 알킬임), -C(O)2R29 (여기서, R29는 C1 내지 C4 알킬임), -OCH2NHR42 또는 -CONHR42 (여기서, R42는 C1 내지 C6 알킬임), 페닐 또는 치환된 페닐, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸, 피라졸 또는 옥사디아졸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R26이 아미노로 치환되거나, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 치환된 C1 내지 C4 알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬이 모르폴린, 피페라진 또는 피페리딘인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R16 및 R17이 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 알킬 또는 알케닐인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 헤테로시클로알킬이 임의로 치환된 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R17이 피리딜 또는 치환된 피리딜인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 피리딜이 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진으로 치환된 것인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 치환체가 아미노, 아미노알킬, 히드록실 또는 아미도로부 터 선택된 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, B가 O인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Z가 -CR13R14 또는 NR15 (여기서, R13, R14 및 R15는 각각 H이거나, R13 및 R14는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성함)인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 약 5 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 약 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물.
  20. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 환자에게 1종 이상의 다른 항암제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제약학적으로 허용가능한 담체 중 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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