KR20070024527A

KR20070024527A - 지방의 감소를 위한 방법 및 관련 조성물

Info

Publication number: KR20070024527A
Application number: KR1020067023922A
Authority: KR
Inventors: 마이클 에스. 콜로드니; 아담 엠. 로턴다
Original assignee: 로스 엔젤레스 바이오메디칼 리서치 인스티튜트 엣 하버-유씨엘에이 메디칼 센터
Priority date: 2004-05-19
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2007-03-02
Also published as: AU2005245002C1; ES2372416T3; EP2380576A2; PL1748780T3; HUE038247T2; EP2572718A1; FI3692995T3; SI1748780T1; US8298556B2; US20050261258A1; CN101018553A; DK2422789T3; JP2012176966A; NZ586818A; EP1748780A1; CN105233287A; AU2005245002B8; HUE061343T2; ES2372499T3; CY1120146T1

Abstract

약제학적으로 활성인 청정제를 사용하여 환자에게서 국소적인 지방 축적을 감소시키는데 유용한 조성물 및 방법이 기술된다. 약제학적으로 활성인 청정제 조성물은 항-염증제, 진통제, 분산 또는 항-분산제 및 약제학적으로 수용가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약제학적으로 활성인 청정제 조성물은 예를 들면, 하부 눈꺼풀 지방 탈출, 지방이영양증, 셀룰라이트와 연관된 지방 축적을 포함하는 지방의 국소적인 축적을 치료하는데 유용하고 지방흡입과 같은 수술과정을 요구하지 않는다.

지방 축적, 청정제 조성물, 포스파티딜콜린, 담즙산 염

Description

지방의 감소를 위한 방법 및 관련 조성물{METHODS AND RELATED COMPOSITIONS FOR REDUCTION OF FAT}

관련 기술

본 출원은 2004년 5월 19일에 출원된 미국 가 출원번호 제 60/572,879호의 우선권을 주장하는데 그 출원 전체가 여기에 참고로 도입된다.

본 발명은 국소적인 지방 축적의 비-수술적 제거에 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 수술이 개재되지 않고 지방 제거를 필요로 하는 환자의 치료 부위에 직접적으로 주입 가능한, 약제학적으로 활성인 청정제(detergent) 조성물에 관한 것이다.

문장의 말미에 있는 괄호 안의 수는 특허청구범위 바로 앞에 명세서의 결론 부분에서 인용된 특정의 참고 자료들을 나타낸다.

포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 담즙산 염(bile salts)을 함유하는 제제(포스파티딜 담즙산 염 제제, PBF)는 국소적인 지방 축적을 치료하는데 이용이 증가되고 있다(1-8). 몇몇 오픈 라벨(open label) 임상 연구는 국소적인 지방 축적의 치료를 위해 PBFs의 주입을 사용하여 하부 눈꺼풀 지방 탈출(herniation) 및 "버팔로 험프(buffalo hump)" 지방이영양증(lipodystrophy)을 포함하는 확실한 결과 를 보고했다(1-3).

포스파티딜콜린은 세포막의 필수적인 성분이고 정상적인 세포막 조성 및 수복을 위해 중요한 천연 인지질이다. 포스파티딜콜린은 또한 필수 영양소 콜린의 주 전달형태이다. 콜린 자체는 다른 것들 중 포스파티딜콜린 및 스핑고마이엘린(sphingomyelin)을 포함하는, 인지질, 신경전달물질 아세틸콜린 및 메틸 공여체 베타인의 합성에서의 전구물질이다. 포스파티딜콜린은 또한 매우 낮은 밀도의 리포단백질의 간으로의 전달에 포함된다.

담즙산 염은 포스파티딜콜린, 보다 최근에는 amphotericin B, Taxol^®및 diazepam과 같은 약물의 수용성을 개선하는데 사용되어왔다(9-14). 고도로 정제된 포스파티딜콜린은 정맥 투여를 위해 빠르게 살균되어 사용될 수 있는 안정한 혼합 교질입자 제제를 형성하도록 이차 담즙산 염 소듐데옥시콜레이트, 항균성 벤질 알콜 및 물과 조합될 수 있다(12). Essentiale^® 및 Lipostabil^®로 알려진 이러한 혼합물의 약제학적 제제는 다른 나라에서 각각 간 질환 및 고지혈증(hyperlipidemia)의 치료를 위해 시판되고 있다(12, 15).

리트스(Rittes)가 처음 피하 지방에 PBF를 주입하면 안와 아래(infraorbital) 지방 탈출이 감소한다는 것을 보고했다(1). 그 이후 물리학자들이 하부 눈꺼풀 지방 탈출 뿐만 아니라 넓적다리, 복부, 등의 상부, 턱 및 팔에 지방 축적을 치료하기 위해 약제학적 제제 또는 유사한, 화합된 PBFs를 사용하고 있다. 이 PBFs들은 종종 Essentiale^®및 Lipostabil^®에서 다양하게 발견되는 dl-알파 -토코페롤(비타민 E), B-비타민 및 아데노신 모노포스페이트가 결핍되어있다(2, 16).

포스파티딜콜린 제제는 작열감, 홍반, 일시적인 두드러기 및 다양한 정도의 소양증과 관련되어 있는데 이들 모두는 일반적으로 몇일 내에 해소된다. 궤양 및 통증의 매우 심각한 후유증이 나타났다. 감염성의 육아종성(granulomatous) 반응이 복수의 포스파티딜콜린 주입의 부위에서 환자의 넓적다리에서 보고되었다(7). 증가된 용량의 주입 포스파티딜콜린은 Lipostabil^®의 경구 및 정맥 내 투여 제제의 다량의 복용량에서 나타나는 부작용을 갖는데 메스꺼움, 설사, 복통 및 기절을 포함한다.

포스파티딜콜린 함유 제제가 피하 지방축적의 감소를 야기하는 메카니즘은 알려지지 않았지만 몇몇 메카니즘이 제안되었다(4). 첫째는, 포스파티딜콜린이 리파제(lipase) 활성을 자극하므로서 리포사이트(lipocytes)의 크기를 감소시킬 수 있다는 것이다. 선택적으로, PBFs가 리포사이트 세포막을 에멀젼화하는 청정제로서 작용하는 것으로 추정되어 왔다. 청정제는 특히 경화요법(sclerotherapy)에 일반적으로 사용되는 경화제(sclerosing agents)로서 수십 년간 의약품에 사용되어 왔다(아메리칸 컬리지 오브 플리볼로지(American College of Phlebology), 2003). 청정제는 그들의 계면에서 표면장력을 감소시키므로서 불용성 물질의 에멀젼화를 용이하게하는 독특한 극성 및 비-극성의 화학적 특성을 갖는다(17). 실제로, Triton^® X-100 및 Empigen^® BB 와 같은 실험실 청정제가 세포막의 지질 바이레이 어(bilayer)를 붕괴시키는데 일반적으로 사용된다(10, 18-21). PBFs의 두 개의 주요한 성분인 포스파티딜콜린과 소듐 데옥시콜레이트는 이러한 독특한 화학적 특성을 가지며 따라서, 청정제 또는 에멀젼화제로서 개별적으로 사용되어 왔다(9, 18, 20-25).

외모를 개선시키기 위한 수술적 및 비-수술적 과정들이 사람들의 체중 증가에 따라 유행하여 증가했다. 지방흡입술(liposuction)은 가장 인기있는 미용 수술과정 중 하나로서 흡입을 사용하여 그리고 임의적으로 지방제거에 도움을 주기 위한 용액의 도움을 받는 지방축적의 수술적 제거를 포함한다. 지방조직제거술(ipoplasty) 또는 흡입 지방제거술(lipectomy)로도 알려진 지방흡입술은 캐뉼러(cannula)가 삽입되는 피부에서 절개를 통하여 지방을 제거하는 수술적 과정이다. 캐뉼러는 흡입원에 연결되고 이 캐뉼러를 통하여 원하지 않는 지방을 빨아내어 버리게된다. 지방흡입술은 제거될 지방의 양 및 위치에 따라 전신 또는 국소 마취 하에서 수행된다.

가장 일반적으로 사용되는 형태의 지방흡입술은 추가적으로 유체 주입 방법론을 사용하는데 이 방법론에서는 염, 마취제 및 혈관수축제(vasconstrictor)의 혼합물을 함유하는 약용 용액이 지방조직을 빨아내기 전에 치료부위에 주입된다. 이 약용 용액은 지방이 보다 쉽게 제거되게 하고, 혈액 손실을 감소시키며, 수술 중 및 수술 후에 마취를 제공한다.

지방흡입술을 위한 보조 용액의 예로서, 카펠라(Capella) 및 카펠라에 의해 1997년 4월 22일 출원되어 1999년 4월 6일 허여된 미국 특허 제 5,891,083호는 피 하 지방을 제거하기 위한 개선된 수술과정을 위한 화합물을 함유하는 캐리어 용액 및 지방흡입술을 교사하고 있다. 하나의 구체예에서, 카펠라 특허는 화합물이 효소, 특히 리파제 또는 콜리파제(colipase)인 것을 기술하고 있다. 이 효소는 리폴리시스(lipolysis) 용액을 제공하도록 염수 용액(saline solution)과 같은 캐리어에 첨가된다. 이 발명의 또 다른 구체예에서, 카펠라는 조합하여 또는 용액에 첨가되는 기본 활성 화합물로서 이로울 수 있는 담즙산 염과 같은 에멀젼화제를 교사하고 있다. 카펠라 특허의 모든 구체예에서, 리폴리시스 용액은 용액이 지방조직에 침윤하도록 지방흡입술 전의 시간 동안 투여된다. 카펠라 특허의 어느 곳에서도 신체로부터 지방을 제거하기 위한 비-수술적 수단으로 리폴리시스 용액의 단독 사용은 기술되지 않았다. 카펠라 특허에 기술된 모든 실시예 및 특정의 구체예에서는 지방 제거를 위한 수술적 과정으로서 지방 흡입술이 사용되었으며 리파제 및 담즙산염이 지방흡입술을 위한 보조제로서 제공되었다.

그러나, 지방 흡입술 및 지방 제거의 다른 수술 방법은 일시적인 상처, 불룩함, 마비, 종기 및 작열감, 감염의 위험, 색소 변화; 폐로 이동하여 죽음을 야기할 수 있는 지방 덩어리 또는 혈액 덩어리의 형성, 쇼크 또는 배출되어야 하는 유체 축적을 야기할 수 있는 과량의 유체 손실, 마찰 화상 또는 피부 또는 신경에 대한 다른 손상 또는 중요 기관에 대한 천공 부상을 포함하는 심각한 부작용과 관련되어 있다. 또한, 지방흡입술은 일 내지 이주의 회복시간을 필요로 하는데 이때 환자는 업무를 할 수 없거나 일상의 활동을 할 수 없다. 더구나, 지방흡입술과 같은 수술 과정은 국소 마취 또는 경우에 따라서 전신 마취를 요구하기 때문에 심각한 마취 관련 위험성이 수술적인 지방 제거와 관련되어 있다.

따라서, 수술 또는 장기간의 회복시간이 요구되지 않으며 현재 이용가능한 방법보다 부작용이 적은 국소적인 지방 축적을 제거하기 위한 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 피하 지방 축적을 감소시키기 위한 방법 및 키트(kits)를 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 수술을 사용하지않고 포유 동물에서 피하 지방 축적을 감소시키기 위해 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린 뿐만 아니라 서면 안내서를 포함하는 제 1 콘테이너를 갖는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 여기에 기재된 키트는 예를 들면 인간, 말, 개 또는 고양이와 같은 다양한 포유동물에서 지방 축적을 감소시키는데 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

어떤 바람직한 구체예에서, 제 1 콘테이너는 500 ml 이하이고 및/또는 주사가능한 제형으로서 제공된다. 다른 바람직한 구체예에서, 제1 콘테이너는 포스파티딜콜린 % w/v 이상의 청정제 % w/v를 함유하거나 포스파티딜콜린을 함유하지 않을 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 임계 교질입자 농도(CMC)이상의 농도로 청정제를 제공한다. 키트는 예를 들면, 친지성 청정제, 친수성 청정제, 이온성 청정제, 비-이온성 청정제, 글리세라이드, 담즙산 염 및 즈위터이온성(zwitterionic) 청정제와 같은 약리학적으로 활성인 다양한 청정제를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 활성 청정제는 담즙산 염, 보다 바람직하게는 소듐 데 옥시콜레이트이다. 본 발명의 키트에 있는 제1 콘테이너는 어떤 구체예에서 3g 이하의 청정제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 키트에 있는 제1 콘테이너는 0.0002g 이상의 청정제를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 제1 콘테이너는 제2 청정제를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 제1 콘테이너가 예를 들면,항균제, 혈관수축제, 항-혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 진통제, 분산제, 항-분산제, 침투 강화제, 스테로이드, 신경안정제, 근육 이완제 및 지사제와 같은 제2의 치료제를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 제2 치료제는 진통제, 항균제 또는 항-염증제이다. 보다 바람직하게는, 제2 치료제는 진통제 또는 가장 바람직하게는 리도카인(lidicain)이다. 또 다른 구체예에서, 키트는 여기에 기술된 제2 치료제를 포함하는 제2 콘테이너를 제공한다.

본 발명의 하나의 구체예는 눈, 턱 또는 팔뿐만 아니라 엉덩이, 장딴지, 등, 넓적다리, 발목 또는 포유동물의 복부의 지방 축적을 감소시키기 위한 키트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 키트는 예를 들면, 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 관련된 지방 축적과 같은 특정 형태의 지방 축적을 감소 시킬 수 있다.

두 번째 양태에서, 본 발명은 효과적인 양의 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 단위 용량을 투여하므로서 수술없이 포유동물의 피하 지방 축적을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 이 방법은 청정제를 제거하는 단계를 포함하지 않는다. 이 방법은 여기에 기술 된 다양한 포유동물에서 지방 축적을 감소시키는데 사용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 이 방법은 효과적인 양의 청정제 및 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 용액 50ml 이하를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 어떤 바람직한 구체예에서, 단위 복용량은 국소적으로 투여되며 및/또는 적어도 두번 반복된다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 단위 복용량은 포스파티딜콜린의 % w/v 보다 많은 청정제 % w/v를 가지며 및/또는 그 CMC 이상의 청정제 농도를 갖는다. 이방법은 여기에 기술된 바와 같은 다양한 약리학적으로 활성인 청정제를 사용할 수 있다. 보다 바람직한 구체예에서, 단위 복용량에 있는 활성 청정제는 담즙산 염, 가장 바람직하게는 소듐 데옥시콜레이트이다.

바람직하게는, 본 발명의 방법이 제2 청정제 및/또는 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 이 방법은 여기에 기술된 다양한 제2 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 제2 치료제가 진통제, 가장 바람직하게는 리도카인이다.

하나의 다른 구체예는 눈, 턱 또는 팔뿐만 아니라 엉덩이, 장딴지, 등, 넓적다리, 발목 또는 포유동물의 복부의 지방 축적을 감소시키기 위한, 여기에 기술된 하나 이상의 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 예를 들면, 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 관련된 지방 축적과 같은 특정 형태의 지방 축적을 감소 시킬 수 있다.

도 1은 (a) 포스파티딜콜린 (b) 소듐 데옥시콜레이트 및 (c) 벤질 알콜의 분 자 구조를 도시한 것이다.

도 2는 본 발명의 교사에 따른 배양된 세포 생존에 대한 포스파티딜콜린 담즙산 제제(PC Formula, PBF) 및 소듐 데옥시콜레이트 단독의 효과를 도시한 것이다: (a) PC Formula 및 소듐 데옥시콜레이트 단독에 노출된 케라티노사이트(keratinocytes)의 생존율을 측정하는 MTS 평가; (b) PC 제제 및 소듐 데옥시콜레이트 단독에 노출된 세포에 의한 락테이트 디하이드로게나제(LDH) 방출을 측정하는 LDH 평가.

도 3은 본 발명의 교사에 따른 기본적인 돼지 지방조직에 대한 PBF 및 소듐 데옥시콜레이트 단독의 효과를 도시한 것이다: (a) 음성 대조군(-Cont)으로서 PBS 완충액으로, 양성 대조군(+Cont)으로서 소듄 데옥시콜레이트 단독(DC), PBF(PC) 및 Triton^® 청정제로 처리된 지방 표본에서 살아있는 세포를 나타내는, 자주색 색소를 생성하는 MTS 평가; (b) 여러 처리들 사이의 지방 세포 생존율의 비교.

도 4는 본 발명의 교사에 따른, 양성 대조군(+Cont)으로서 소듐 데옥시콜레이트 단독(DC), PBF(PC) 및 Triton^®청정제로 그리고 음성 대조군(-Cont)으로서 PBS 완충액으로 처리된 지방 표본에서의 칼세인(calcein) 형광도를 도시한 것이다.

도 5는 (a) 대조 리포사이트(lipocytes) 와 (b) PBF 주입 후의 리포사이트(H&E, 원 배율, x20); (c) 대조 리포사이트 와 (d) 소듐 데옥시콜레이트 단독의 주입 후의 lipocytes(H&E, 원 배율, x10); (e) 대조 근육 및 (f) 포스파타달콜린 단독의 주입 후의 근육(H&E, 원 배율, x10); (g) Empigen^® 청정제 주입 후의 지 방(H&E, 원 배율, x20)를 나타내는, 본 발명의 교사에 따라 이루어진 조성물로 처리 후 돼지 피부 생검의 현미경사진을 도시한 것이다.

도 6은 본 발명의 교사에 따른 데옥시콜레이트 주입 2일 후 환자로부터 제거된 지방종을 도시한 것이다.: (a) 그로스(gross) 병리학 및 (b) 조직구조(H&E, 원 배율, x20).

도 7은 피하지방 축적을 감소시키기 위한 키트를 도시한 것이다.

본 발명은 약제학적으로 수용가능한 제제에 있는, 지방-용해가능한 농도의 하나 이상의 청정제를 투여하여 지방 축적을 감소시키기 위한 비-수술적 방법을 제공하므로서 포유동물에서의 국소적인 지방 축적의 문제를 다룬다.

고지혈증(hyperlipidemia)의 치료에 있어서 담즙산에서 유화제로서의 포스파티딜콜린의 역할 및 그 용도에 기초하여 포스파티딜콜린은 PBFs에서 활성성분으로 추정된다(1, 2, 21, 25, 27). 선행 기술의 조성물에서 담즙산 염과 같은 청정제는 단순히 추정되는 활성성분, PG를 분산 또는 용해시키기 위하여 첨가되었다.. 그러나, 지금까지, 이러한 이론을 지지하는 공개된 보고서는 없다. 본 발명자들은 예상외로 담즙산 염이 국소적인 지방 에멀젼화를 위한 실제적인 활성 성분이라는 것을 입증했다.

문장의 말미에 있는 괄호안의 수는 특허청구범위 바로 앞에 명세서의 결론 부분에서 인용된 특정의 참고 자료들을 나타낸다. 여기에 인용된 모든 참고자료들은 그 전체가 모든 목적을 위하여 여기에 도입되었다.

물리학자들은 하부 눈꺼풀 지방 탈출 뿐만 아니라 넓적다리, 복부, 등의 상부, 턱 및 팔에 지방 축적을 치료하기 위해 약제학적 제제 또는 화합된 PBFs를 사용하고 있다(2, 3, 5). 이 PBFs들은 종종 Essentiale^®및 Lipostabil^®에서 다양하게 발견되는 dl-알파-토코페롤(비타민 E), B-비타민 및 아데노신 모노포스페이트가 결핍되어있다(2, 16).

포스파티딜콜린 제제는 뜨거운 감각, 홍반, 일시적인 두드러기 및 다양한 정도의 소양증과 관련되어 있는데 이들 모두는 일반적으로 몇일 내에 해소된다. 궤양 및 통증의 매우 심각한 후유증이 나타났다. 감염성의 그래뉼로마토스(granulomatous) 반응이 복수의 포스파티딜콜린 주입의 부위에서 환자의 넓적다리에서 보고되었다(7). 증가된 용량의 주입 포스파티딜콜린은 Lipostabil^®의 경구 및 정맥 내 투여 제제의 다량의 복용량에서 나타나는 부작용을 갖는데 메스꺼움, 설사, 복통 및 기절을 포함한다.

지방흡입술은 가장 인기있는 미용 수술과정 중 하나로서 흡입을 사용하여 그리고 임의적으로 지방제거에 도움을 주기 위한 용액의 도움을 받는 지방축적의 수술적 제거를 포함한다. 지방흡입술(lipoplasty) 또는 흡입 지방조직 절제술(lipectomy)로도 알려진 지방흡입술은 캐뉼러(cannula)가 삽입되는 피부에서 절개를 통하여 지방을 제거하는 수술적 과정이다. 캐뉼러는 흡입원에 연결되고 이 캐뉼러를 통하여 원하지 않는 지방을 빨아내어 버리게된다. 지방흡입술은 제거될 지방의 양 및 위치에 따라 전신 또는 국소 마취 하에서 수행된다. 그러한 주입은 다량의 용액으로 이루어지는데 종종 지방흡입술 과정 전 또는 중에 환자 몸 밖으로 나오게 된다. 미국 특허 제 5,891,083호 참조.

지방 흡입술 및 지방제거의 다른 수술적 방법은 일시적인 상처, 불룩함, 마비, 종기 및 작열감(burning sensation), 감염의 위험, 색소 변화; 폐로 이동하여 죽음을 야기할 수 있는 지방 덩어리 또는 혈액 덩어리의 형성, 쇼크 또는 배출되어야 하는 유체 축적을 야기할 수 있는 과량의 유체 손실, 마찰 화상 또는 피부 또는 신경에 대한 다른 손상 또는 중요 기관에 대한 천공 부상을 포함하는 심각한 부작용과 관련되어 있다. 또한, 지방흡입술은 일 내지 이주의 회복시간을 필요로 하는데 이때 환자는 업무를 할 수 없거나 일상의 활동을 할 수 없다. 더구나, 지방흡입술과 같은 수술 과정은 구소 마취 또는 경우에 따라서 전신 마취를 요구하기 때문에 심각한 마취 관련 위험성이 수술적인 지방 제거와 관련되어 있다.

몇몇 성공이 있었지만, 선행기술 및 조성물은 특정한 제한이 있다. 따라서, 수술을 요구하지 않거나 장기간 회복시간을 요하지 않고 현재 이용가능한 방법보다 부작용이 적은 국소 지방 축적을 제거하기 위한 방법을 갖는 것이 바람직하다.

본 발명은 표적 부위에 국소적으로 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제(예를 들면, 담즙산 염)를 투여하므로서 포유동물에서 피하 지방 축적을 감소시키도록 하는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 용도에 관한 것이다.

청정제들 중 담즙산 염이 특히 효능있는 지질 바이레이어 막의 용해제이다(9, 20, 21, 23, 28). 모든 생물학적 세포막은 동일한 바이리피드(bilipid) 구조로 이루어지고 따라서, 청정제에 의해 용해가 된다(10, 19, 34). 청정제에 의한 세포막의 용해는 지질 바이레이어들 사이에 청정제의 분포, 바이레이어의 비안정화, 해체 및 후속하는 혼합된 미셀(micelles)의 형성(청정제와 세포막 지질로 이루어진)을 포함한다(10, 19, 21). 담즙산 염 및 다른 청정제는 혼합되지 않는 물질들의 경계에서 표면장력을 감소시켜 큰 응집물이 점점 더 작은 입자로 분쇄되게 한다. 조직에서 이러한 제제들은 세포막을 용해시켜 세포 용해를 야기한다. 염증성 반응이 발생되어 신체가 청정제 용해 물질을 제거하게 된다.

이러한 이유 때문에 본 발명자들은 세포 생존율을 측정하는 단순한 정량분석을 사용하여 완전한 PBF와 소듐 데옥시콜레이트를 비교했다(도 2a). 순수한 포스파티딜콜린을 분리 및 시험하는 것이 가능하지 않은데 이는 이것이 담즙산 염과 같은 물질이 조합되지 않을 경우 수성 용액에 불용성이기 때문이다(12). 포스파티딜콜린은 에탄올, 메탄올, 클로로포름 및 다른 유기 용매에 매우 잘 용해하지만 이 제제들은 지질 바이레이어를 손상시킬 수 있다(29-31). 예비적인 실험에서, 순수한, 분리된 PC와 그것을 용해하기 위해 사용된 에탄올 사이의 세포 용해 및 조직 구조에 있어서의 차이는 없었다. PC 제제의 성분 중 하나인 벤질 알콜이 세포막의 유동성에 영향을 미치는 것으로 나타났지만 청정제는 아니었고 따라서, 제제에서 그것의 제한된 양은 세포막에 대하여 무시할만한 세포용해 효과를 갖는다(32, 33).

완전한 조직으로의 침투가 제한 요소일 수 있기 때문에 세포에 영향을 미치기에 충분한 시제(PBF 및 데옥시콜레이트)의 희석을 측정하기 위하여 세포배양을 사용했다. 데옥시콜레이트는 완전한 PBF와 거의 동일하게 배양된 세포의 생존율을 매우 감소시켰다(도 2a). 이러한 발견은 PBF 및 데옥시콜레이트에 돼지 지방을 노출시키므로서 조직에서 재현되었다(도 3). 이러한 결과는 소듐 데옥시콜레이트가 PBF에서 주요한 활성 역할을 한다라고 하는 예상치 않은 관찰결과를 지지한다.

본 발명은 피하 지방 축적을 감소시키기 위하여 세포막을 붕괴시키는 청정제 작용의 사용에 기초한 것이다. 배양된 세포에서의 막 용해는 락테이트 디하이드로게나제(LDH) 검정법을 사용하여 그리고 본래의 세포막을 갖는 세포에 유지된 형광 마커(marker)인 칼세인을 사용하여 조직 내에서 측정했다. LDH 검정법은 LDH의 활성을 측정하는데 이것은 세포가 용해될 때 방출되는 시토졸성 효소(cytosolic enzyme)이다. PBF- 및 데옥시콜레이트-처리 배양물은 세포 용해에서 농도-의존성 증가를 나타냈다(도 2b). 또한, 이들 제제로 처리된 배양 세포에서 관찰되는 직접적인 세포 용해 효과는 내생 리파제와는 별도의 활성을 제시한다.칼세인은 PBF, 데옥시콜레이트 및 공지의 실험실 청정제인 Triton^® X-100에 노출된 지방 견본에서 손실되었다(도 4). 이러한 발견은 세포막의 붕괴가 PBF 및 데옥시콜레이트 모두에 노출된 신선한 조직에서 발생한다는 것을 확인했다.

세포 배양물에서 PBF 와 데옥시콜레이트의 효과를 비교했을 때 데옥시콜레이트가 세포 생존율의 유사한 손실을 야기했지만 적은 세포 용해를 야기했다는 놀라운 결과를 나타냈다. 이러한 차이는 농도 의존성일 수 있으며 제제 내에서 포스파티딜콜린과 데옥시콜레이트 사이의 상승 효과가 있을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 임상적으로 사용한 것들과 유사한 농도에서 데옥시콜레이트와 PBF가 조직 구조와 세포 생존율에 대하여 유사한 효과를 가졌다는 것을 입증한다. 함께 보았을 때, 이 데이터들은 데옥시콜레이트가 선행기술의 PBF에서 활성 성분으로서 작용한다는 것을 예상 밖으로 입증한다.

조직 구조에 대한 청정제의 효과를 설명하기 위하여, 신선한 돼지 피부에 PBF, 데옥시콜레이트 및 잘 특성화된 실험용 청정제를 주입했다(도 5). 모든 시제들은 PBS주입(대조)과 비교했을 때 리포사이트 조직의 심각한 붕괴를 야기했다. 이러한 결과들은 근육 및 연관 조직 내에서 유사하게 관찰되었다. 시험 물질에 의한 세포 경계의 빠른 용해 및 잘 특성화된 청정제에 대한 그들 효과의 유사성은 PBF와 데옥시콜레이트가 청정제로서 작용한다는 것을 입증한다. 이러한 실험 모델에서의 한계는 살아있는 조직으로의 주입 후 발생하는 진정한 후유증을 알지 못하는 것이다. 이것은 홍반과 부종으로서 명백한, 활발한 염증 반응이 주입 후 발생한다 라는 임상 보고서로부터 명백하다(1-3). 반복된 염증은 특히 다수의 주입 후 잠재적으로 섬유증(fibrosis)을 야기한다. 섬유증은 PBF 투여 후 주입 부위에서 단단한 작은 혹이 진전된 몇몇 환자에서 보고되었는데 이 혹은 결국 수개월에 걸쳐 용해되었다(35).

조직 구조학적 발견은 주입가능한 PBF 및 데옥시콜레이트 단독이 지방과 근육에서 건축학적인 붕괴를 야기했지만 표피, 피부 또는 아드넥새(adnexae)에 대하여 명백하게 영향을 미치지는 않았다(도 5). 그러나, 잠재적인 실험용 청정제인 Empigen^® BB 는 피부 콜라겐(연결 조직)에 대하여 심한 조직 구조적 효과를 가졌다. 선택적으로, 지방 및 근육은 시험된 농도(임상 시험에 사용된 것과 유사한)에서 다른 조직들보다 청정제 처리에 더 민감할 수 있다.

신선한 조직 견본 및 세포 배양물을 이용하는 일련의 실험실 실험을 통하여 본 발명자들은 지방 용해를 위해 피하 주입에 자주 사용된 선행기술의 PBF가 기본적으로 세포막의 비-특이적인 용해를 야기하므로서 작용한다는 것을 입증했다. 세포막은 모든 조직 형태의 구성 성분이다; 구체적으로, 본 발명자들은 이 청정제들이 지방, 근육 및 연결 조직의 용해화를 야기한다는 것을 입증했다. 따라서, 본 발명자들은 포스파티딜콜린을 용해하기 위하여 사용된 제제의 담즙산 염인 소듐 데옥시콜레이트가 이들 선행기술 제제의 주 활성 성분이었던 것으로 결론지었다. 이러한 결론은 담즙산 염과 같은 약리학적으로 활성인 청정제가 세포막의 잠재적인 용해제라는 사실에 의해 지지된다. 또한, 지방 용해에서 PBF와 소듐 데옥시콜레이트의 메카니즘은 청정제 작용과 유사하다.

조성

본 발명의 구체예에서, 생물학적으로 적합한 청정제의 의학적인 조성으로는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제 및 수성 부형제에 있는 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 특히, 담즙산 염을 포함하는 약리학적으로 활성인 청정제가 지방을 용해하기 위해 사용된다는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 피하 지방을 감소시키기 위한 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제를 포함하며, 기본적으로 이들로 이루어지는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 구체예에 사용될 수 있는, 약리학적으로 활성인 청정제로는 제한되지는 않지만 친지성 청정제(이온성 또는 비-이온성인지 불문하고), 친수성 청정제(이온성 또는 비-이온성인지 불문하고), 이온성 청정제, 비-이온성 청정제, 즈위터이온성 청정제, 글리세라이드 및 담즙산 염을 포함한다.

친지성 청정제의 제한되지 않는 예로는 특히 알콜류; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 지방산, 담즙산; 글리세롤 지방산 에테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에테르; 저급 알콜 지방산 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 모노/디글리세라이드의 젖산 유도체; 프로필렌 글리콜 디글레세라이드; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 트랜스에스테르화 채소유; 스테롤류; 스테롤 유도체; 당 에스테르; 당 에테르; 슈크로글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 채소유; 폴리옥시에틸렌 수소화 채소유; 폴리올과 지방산, 글리세라이드, 채소유, 수소화 채소유 및 스테롤로 이루어진 그룹으로부터의 적어도 하나의 반응 혼합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.

비-이온성 친지성 청정제의 제한되지 않는 예로는 특히 알킬글루코사이드, 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이들의 유도체 및 동족체; 폴리옥시에틸렌 야채유; 폴리옥시에틸렌 수소화 야채유; 폴리올과 지방산, 글리세라이드, 야채유, 수소화 야채유 및 스테롤로 이루어진 그룹으로부터의 하나의 반응 혼합물; 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 당 에스테르; 당 에테르; 슈크로글리세라이드; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이온성의 친수성 청정제의 비 제한적인 예로는 특히 알킬 암모늄 염, 담즙산 및 염, 이들의 동족체 및 유도체; 아미노산, 카르니틴, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드의 지방산 유도체; 아미노 산, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드의 글리세라이드 유도체; 아실 락틸레이트; 모노-, 디글리세라이드의 모노-, 디아세틸화 타르타르 산 에스테르; 석시노일화 모노글리세라이드; 모노-, 디글리세라이드의 구연산 에스테르; 알기네이트 염; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 레시틴 및 수소화 레시틴; 라이소레시틴 및 수소화 라이소레시틴; 라이소포스포리피드 및 이들의 유도체, 포스포리피드 및 이들의 유도체; 알킬설페이트의 염; 지방산의 염; 소듐 도큐세이트; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이온성 청정제의 비-제한적인 예로는 제한되지는 않지만 콜레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 도데실설페이트 및 C-16 TAB를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 구체예에 유용한 이온성 청정제의 예는 소듐 데옥시콜레이트이다.

비-이온성 청정제의 예로는 제한되지는 않지만 Brij 35, 폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르, Lubrol PX, Lubrol WX, nonidet P-40와 같은 n-알킬 PEO 모노에테르, Lubrol PX, Lubrol WX, nonidet P-40, 옥틸페놀폴리(에틸렌글리콜에테르)n10, 및 폴리페놀폴리(에틸렌글리콜에테르)n7과 같은 n-알킬 페닐 PEO, 테트라메틸부틸페닐 PEO, n-옥틸그루코사이드, 옥틸-티오글루코피라노사이드, Tween-80 및 Tween 20 및 알킬아릴 폴리에테르 알콜(Triton^® X-100)을 포함한다.

즈위터이온성 청정제의 제한되지 않는 예로는 제한되지는 않지만.3-[(3-콜라미드로필)디메틸암모니오프로판-설포네이트(CHAPS), N-테트라데실-N,N-디메틸-3-암모니우-1-프로판설포네이트, 콜린산 설포베타인, 라우릴디메틸베타인(Empigen^® BB) 및 즈위터겐(zwittergen)을 포함한다(3-14).

비-제한적인 글리세라이드의 예로는 특히 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한다. 그러한 트리글리세라이드로는 특히 야채유, 어유, 동물 지방, 수소화 채소유, 부분적으로 수소화된 채소유, 합성 트리글리세라이드, 변성 트리글리세라이드, 프랙션화된 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다.

담즙산 염의 비-제한적인 예로는 글리신 또는 타우린과 공액될 수 있는, 카르복실기에서 종료하는 다섯개의 탄소원자 측쇄 및 1-3 하이드록실 기를 갖는 스테로이드를 포함한다.

담즙산 염의 추가적인 예로는 콜레이트, 데옥시콜릭, 콜릭, 체노데옥시콜릭, 7-알파-디하이드록실레이트, 체노데옥시콜릭, 리소콜릭, 우르소데옥시콜릭, 디하이드록시- 및 트리하이드록시-의 염들 및 상기한 것들 중 어떤 것의 타우린 또는 글리신 공역체를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 담즙산 염은 소듐 데옥시콜레이트이다.

하기 표1은 본 발명에에 의해 시도되는 수 개의 청정제, 모노머로서 이들 청정제의 모노머성 분자량 및 청정제가 주로 미셀 형태인 최소농도인 그들의 임계 미셀 농도(CMCs)를 설명한 것이다.

청정제 명	분자량(AMU)	미셀 분자량(AMU)	물에서의 CMC(M)
음이온성
콜레이트	430	4300	1.4x10-2
데옥시콜레이트	415-432	4200	5x10-3
소듐 도데실 설페이트	288	18000	8.3x10-3
양이온성
C16-TAB	365	62000	1x10-3
암포테릭(즈위터이온성)
콜린산-설포베타인	615	6150	4x10-3
콜린산-설포베타인	631	6940	8x10-3
라이소포스파티딜콜린	495	92000	7x10-6
즈위터겐트 3-14	364	30000	3x10-4
비-이온성
Brij 35	1225	49000	9x10-5
폴리옥실에틸렌(20)세틸 에테르	1120	82000	7.7x10-5
루브롤 PX	582	64000	1x10-4
노니데 P-40	603	90000	3x10-4
옥틸페놀폴리(에틸렌글리콜에테르)n10	647	90000	0.2x10-3
옥틸페놀폴리(에틸렌글리콜에테르)n7	515		0.2x10-3
n-옥틸글루코사이드	292	8000	14.5x10-3
옥틸-티오글루코피라노사이드	308		9x10-3
Tween-80	1310	76000	1.2x10-5
Tween-20	1228		6.0x10-5

본 발명 조성물에 있는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 농도는 거의 CMC 농도(즉, +/- 5 mM) 또는 CMC농도 수준 이상인 1%, 5%, 10% 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 99%, 150%, 200%, 400%, 800%, 1600%, 3200%, 6800%, 13,600%, 27,200% 또는 54,400% 이상과 같은 CMC 수준 이상인 농도이다.

어떤 구체예에서, 조성물에 있는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 농도는 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이하이다.

어떤 구체예에서, 조성물에 있는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 농도는 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001 %, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 이상이다.

어떤 구체예에서, 조성물에 있는 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 농도는 약 0.001%-50%, 약 0.001%-40 %, 약 0.01%-30%, 약 0.02%-29%, 약 0.03%- 28%, 약 0.04%-27%, 약 0.05%-26%, 약 0.06%-25%, 약 0.07%-24%, 약 0.08%-23%, ㅇ약 0.09%-22%, 약 0.1%-21%, 약 0.2%-20%, 약 0.3%-19%, 약 0.4%-18%, 약 0.5%- 17%, 약 0.6%-16%, 약 0.7%-15%, 약 0.8%-14%, 약 0.9%-12%, 약 1%-10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다. 최종 농도는 제한되지는 않지만 표적 부위의 위치 및 크기를 포함하는, 본 기술 분야에서 알려진 많은 요인들에 좌우된다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하의 하나 이상의 약물학적으로 활성인 청정제를 포함하거나 이 청정제로 이루어진다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, , 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 이상의 하나 이상의 약물학적으로 활성인 청정제를 포함하거나 이 청정제로 이루어진다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5- 4 g 또는 1-3 g의 하나 이상의 약물학적으로 활성인 청정제를 포함하거나 이 청정제로 이루어진다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 청정제를 포함하거나 이 청정제들로 이루어진다.

어떤 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 인지질(예를 들면, 포스파티딜콜린)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물/단위 복용량에 있는 인지질의 양은 조성물/단위 복용량의 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.95%, 0.9%, 0.85%, 0.8%, 0.75%, 0.7%, 0.65%, 0.6%, 0.55%, 0.5%, 0.45%, 0.4%, 0.35%, 0.3%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 0.1 %, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이하의 농도이다. 바람직한 구체예에서, 조성물에 있는 인지질의 양은 5% w/w, w/v또는 v/v 이하의 농도이다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 환자에게서 국소적인 지방 축적의 비-수술적 감소를 위한 의료적 조성물이 제공되는데 이 조성물은 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성 성분을 포함하고, 이 성분은 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이하의 인지질(포스파티딜콜린과 같은)을 함유하거나 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린과 같은 어떤 인지질도 함유하지 않는다. 용어 "이하"는 일반적으로 약간의 포스파티딜콜린을 함유하는 조성물을 일컫지만 어떤 구체예에서는 0% 포스파티딜콜린을 일컫는 것으로 여기에 사용된다.

본 발명의 어떤 구체예에서, 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성 성분을 함유하고, 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 이하의 인지질(포스파티딜콜린과 같은)을 함유하거나 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린과 같은 어떤 인지질도 함유하지 않는다.

본 발명의 구체예에서, 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은 지방 조직에 직접 피하 주입으로 투여된다.

본 발명의 구체예에서, 국소적인 지방 축적은 낮은 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 연관된 지방 축적이다. 국소적인 지방 축적은 예를 들면, 눈 밑, 턱 밑, 팔, 엉덩이, 장딴지, 발목, 등, 넓적다리, 또는 복부에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 지방종, 더컴병( Dercum's disease), 마델룽 목(Madelung's neck), 지방부종, 피에조젠 결절(piezogenic nodules), 안검황색증(xanthelasma), 지방이영양증 및 셀룰라이트와 같은 지방조직 장애의 치료를 의도한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 의료 조성물이 지방 용해 양의 데옥시콜린 산을 포함하여, 낮은 눈꺼풀 지방 탈출증을 갖는 환자에게서 지방의 국소적인 축적을 감소시키기 위하여 제공되는데, 이 의료 조성물은 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이하의 인지질(포스파티딜콜린과 같은)을 함유하거나 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린과 같은 어떤 인지질도 함유하지 않는다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 기본적으로 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성 성분으로 이루어지는 약제학적으로 활성인 청정제 조성물의 비-수술적 투여를 포함하는, 환자에게서 국소적지방 축적의 비-수술적 감소를 위한 비-지방흡입 방법이 제공되는데 이 의료 조성물은 바람직하게는 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이하의 인지질(포스파티딜콜린과 같은)을 함유하거나 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린과 같은 어떤 인지질도 함유하지 않는다.

본 발명의 어떤 조성물에서, 청정제(들)와 인지질 사이의 비율은 질량에 있어서 인지질보다 청정제가 더 많다. 예를 들면, 청정제(들)와 인지질의 질량비는1 :0.5, 1 :0.05, 1.0.005, 등일 수 있다. 어떤 구체예에서, 인지질(예를 들면, 포스파티딜콜린)의 %w/v으로의 농도는 청정제의 % w/v 로의 농도이하이다. 예를 들면, 조성물은 5% w/v 소듐 데옥시콜레이트 및 4% w/v 포스파티딜콜린을 가질 수 있다.

단위 용량

본 발명은 본 발명 조성물의 단위 용량을 제시한다. 그러한 단위 복용량은 예를 들면 500 mL, 400 mL, 300 mL, 200 mL, 100 mL, 90 mL, 80 mL, 70 mL, 60 mL, 50 mL, 40 mL, 30 mL, 20 mL, 10 mL, 9 mL, 8 mL, 7 mL, 6, mL 5 mL, 4 mL, 3 mL, 2 mL, 1 mL, 0.9 mL, 0.8 mL, 0.7 mL, 0.6 mL, 0.5 mL, 0.4 mL, 0.3 mL, 0.2 mL, 0.1 mL, 0.09 mL, 0.08 mL, 0.07 mL, 0.06 mL, 0.05 mL, 0.04 mL, 0.03 mL, 0.02 mL, 0.01 mL, 0.009 mL, 0.008 mL, 0.007 mL, 0.006 mL, 0.005 mL, 0.004 mL, 0.003 mL, 0.002 mL, 0.001 mL, 0.0009 mL, 0.0008 mL, 0.0007 mL, 0.0006 mL, 0.0005 mL, 0.0004 mL, 0.0003 mL, 0.0002 mL 또는 0.0001 mL 이하의 총 량을 가질 수 있다.

어떤 구체예에서, 그러한 단위 복용량은 0.2 mL 이상 및 500 mL 이하의 총 량을 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 그러한 단위 복용량은 0.1 mL 이하의 총 량을 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 그러한 단위 복용량은 0.1 mL 이하의 총 량을 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 그러한 단위 복용량은 0.1-0.2 mL(0.1 mL 및 0.2 mL를 포함하여)의 총 량을 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 그러한 단위 복용량은 0.1 mL 이하 그리고 0.2mL 이상의 총 량을 가질 수 있다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 표적 부위에 0.0001 mL, 0.0005 mL, 0.001 mL, 0.005 mL, 0.01 mL, 0.05 mL, 0.1 mL, 0.5 mL, 1 mL, 5 mL, 10 mL, 50 mL, 100 mL 이상의 총 량인 조성물 또는 단위 복용량의 투여를 제시한다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 표적 부위당 0.0001-500 mL, 0.0005-400 mL, 0.001-300 mL, 0.005-200 mL, 0.01-100 mL, 0.05-90 mL, 0.06-80 mL, 0.07-70 mL, 0.08-60 mL, 0.09-50 mL, 0.1-40 mL, 0.2-30 mL, 0.3-29 mL, 0.4-28 mL, 0.5-27 mL, 0.6-26 mL, 0.7-25 mL, 0.8-24 mL, 0.9-23 mL, 10-22 mL, 11-21 mL, 12-20 mL, 13-19 mL, 14-18 mL 또는 15-17 mL의 범위의 총 량을 갖는 단위 복용량의 투여를 제시한다.

다른 구체예는 표적 부위당 0.01-30 mL, 0.02-20 mL, 0.03-10 mL 의 범위의 조성물의 총 량인 조성물의 총 량의 투여를 제시한다. 다른 구체예는 표적 부위에 0.2-500 mL의 총 용액, 표적 부위에 0.1-0.2 mL의 총 용액, 0.1 mL 이하(임의적으로 표적 부위당 0.03 mL 및 0.05 mL를 제외하고)의 투여를 제시한다.

단위 복용량은 본 발명의 조성물에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 양을 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. 단위 복용량은 상기 조성물 섹션에서 확인된 농도 및 단위로 포스파티딜콜린과 같은 인지질을 포함한다. 예를 들면, 바람직한 단위 복용량은 5 g 이하의 약제학적으로 활성인 청정제(들) 및/또는 5% 이하의 포스파티딜콜린과 같은 인지질을 갖는다.

바람직한 구체예에서, 단위 용량은 주사가능한 제형의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제(들)로 이루어지거나 포함하는데 500mL 이하, 그러나 0.2mL 이상의 총 량을 갖는다. 그러한 단위 용량은 5% w/w, w/v 또는 v/v 이하의 인지질(예를 들면, 포스파티딜콜린)을 가질 수 있다.

어떤 구체예에서, 단위 용량은 0.1 % w/w, w/v 또는 v/v 이상의 하나 이상의 본 발명 청정제를 포함하는데 0.2mL 이상 그리고 500mL 이하의 총 량을 갖는다. 어떤 구체예에서, 단위 용량은 0.1 % w/w, w/v 또는 v/v 이상의 하나 이상의 본 발명 청정제를 포함하는데 임의적으로 0.03mL 그리고 0.05mL를 제외하고 0.1 이하의 총 량을 갖는다.

어떤 구체예에서, 단위 용량은 0.01g 이하의 하나 이상의 청정제를 포함하는데 500mL 이하의 총 량을 갖는다.

예를 들면, 어떤 구체예에서, 단위 용량은 0.1 중량% 이하 또는 0.01 중량%의 하나 이상의 본 발명 청정제를 포함한다.

어떤 구체예에서, 단위 용량은 0.9 % w/w 이하 또는 13% w/w 이상의 하나 이상의 본 발명 청정제를 포함하는데 0.1-0.2mL의 총 량을 갖는다.

단위 용량은 부분적으로 표적 영역, 지방의 양 및 원하는 결과에 좌우된다.

염과 에스테르

본 발명은 또한 본 발명 청정제의 약제학적으로 수용가능한 염과 에스테르를 제세한다. 그러한 염과 에스테르는 상당한 이점/위험 비율과 상응하여 심한 독성, 염증 및 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 그리고 의도하는 용도에 효과적인, 의학적 판단의 범위 내에 있는 염과 에스테르인 것을 의미한다.

보다 일반적인 약제학적으로 수용가능한 염과 에스테르는 아세테이트, 에스톨레이트(프로피오네이트 에스테르의 라우릴 설페이트 염), 에틸 석시네이트, 글루셉테이트(글루코헵토네이트), 락토비오네이트, 스테아레이트 및 하이두로클로라이드 형태이다. 본 발명에 제시된 다른 산 염들은 하기와 같다: 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 언데카노에이트이다.

염기성 질소-함유 기들은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 같은 디알킬설페이트; 데실, 라우릴, 마이리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 페네틸 브로마이드 및 다른 것들과 같은 아랄킬 할라이드와 같은 제제로 이루어질 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 청정제는 담즙산 염이다. 본 발명의 답즙산 염은 무기 염기, 암모니아, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 아미노 산 할로겐 이온 등 및 내부 염으로 형성될 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속(예를 들면, Na 및 K) 및 알칼리 토금속(예를 들면, Mg)을 포함한다. 유기 염기의 예로는 프로케인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 폴리하이드록시알킬아민 및 N-메틸 글루코사민을 포함한다. 무기 산의 예로는 하이두로클로릭 산, 하이드로브로믹 산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예로는 p-톨루엔, 설폰산, 메탄설폰 산, 포름산, 트리플루오로아세트 산, 말레인 산을 포함한다. 염기성 아미노산의 예로는 라이신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘을 포함한다.

담즙산은 그들의 에스테르, 예를 들면, 제한되지는 않지만 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬(C₁-C₆)알킬, 임의적으로 치환된 C₆-C₁₀ 아릴, 임의적으로 치환된 C₇-C₁₂ 아랄킬, 디 C₃-C₁₀ 아릴메틸, 트리 C₃-C₁₀ 아릴메틸 및 치환된 실일로서 존재할 수 있다.

임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬의 예로는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하는데 이들 각각은 벤질록시, C₁ _-4 알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐), 트리메틸실일, 할로겐(예를 들면, F, Cl 및 Br), 아세틸, 니트로벤조일, 메실벤조일, 프탈이미드, 석시노일이미드, 벤젠설포닐 페닐티오, 디-C₁-C₄ 알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노), 피리딜, C₁-C₄ 알킬설피닐(예를 들면, 메탄설피닐), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 그러한 치환된 C₁-C₆ 알킬로는 예를 들면, 벤질록시메틸, 2-메탄설포닐에틸, 2-트리메틸실일에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-아이오도에틸, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미드메틸, 석시노일이미드메틸, 벤젠설포닐메틸, 페닐티오메틸 및 1-디메틸아미노에틸을 포함한다. 상기 C₂-C₆ 알케닐로는 예를 들면, 비닐, 아릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,1-디메틸아릴, 3-메틸 및 3-부테닐을 포함한다. 상기 C₃-C₁₀ 사이클로알킬로는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보밀 및 아다만틸을 포함한다. 상기 C₃-C₁₀ 사이클로알킬(C₁-C₆)알킬의 예로는 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸을 포함한다. 상기 C₆-C₁₀ 아릴로는 예를 들면, 페닐, 알파-나프틸, 8-나프틸 및 비페닐을 포함하는데 이들 각각은 니트로, 할로겐(예를 들면, F, Cl 및 Br) 등으로 치환될 수 있고, 그러한 치환된 아릴은 예를 들면, p-니트로페닐 및 p-클로로페닐을 포함한다. 상기 임의적으로 치환된 C₇-C₁₂ 아랄킬로는 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸을 포함하는데 각각 니트로, C₁ _-4 알콕시(예를 들면, 메톡시), C₁ _-4알킬(예를 들면, 메틸, 에틸), 하이드록시 등으로 치환될 수 있다. 그러한 치환기는 p-니트로벤질(PMB) 또는 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질로 예시화된다. 상기 디(C_6-10아릴)로는 트리틸을 포함하고, 치환된 실일로는 트리메틸실일 및 tert-부틸디메틸실일을 포함한다. 활성 에스테르의 예로는 유기 포스페이트 에스테르(예를 들면, 디에톡시포스페이트 에스테르 및 디페녹시포스페이트 에스테르), 시아노메틸 에스테르를 포함하고, 활성 티오에스테르로는 방향족 헤테로사이클릭티오 화합물(예를 들면, 2-피리딜티오 에스테르)로 형성된 에스테르를 포함한다.

담즙산의 다른 반응성 유도체의 예로는 산 할라이드, 산 아지드, 산 안하이드라이드, 혼합된 산 안하이드라이드, 활성 아미드 및 활성 티오에스테르를 포함한다. 산 할라이드로는 산 클로라이드 및 산 브로마이드를 포함하고; 혼합된 산 안하이드라이드로는 혼합된 모노알킬카르복실산 안하이드라이드, 혼합된 알리파틱 카르복실산 안하이드라이드, 방향족 카르복실산 안하이드라이드, 유기 설폰산 안하이드라이드를 포함하고, 활성 아미드로는 예를 들면, N 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물로 형성된 아미드를 포함한다.

미셀

담즙산 염을 포함하는 청정제는 미셀-형성 화합물이다.미셀의 존재는 수성 용매(예를 들면, 물)로부터 먼 소수성 부분을 없애버리므로서 일반적으로 물에 용해하지 않는 소수성 분자(예를 들면, 세포막을 포함하는 지질)의 용해성을 매우 증가시키는 것으로 믿어진다. 당 업자에게 알려져 있는 바와 같이, 미셀은 분자의 극성 친수성 부분이 외향하여 연장하지만 비-극성 소수성 부분은 내향하여 연장하는 양친성(amphipathic) 분자의 콜로이드성 응집물이다.

어떤 구체예에서, 본 발명은 균질한 교질입자(단일 청정제에 의해 제조된 교질입자)를 제시하는 반면에 다른 구체예에서, 본 발명은 혼합된 교질입자 형성(하나가 청정제인, 두개이상의 화합물로 제조된 교질입자)를 제시한다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 입자 크기는 1nm-100㎛, 10nm-50㎛, 100nm-1㎛, 등의 범위인 것으로 제시된다. 또한, 교질입자의 형상은 다양할 수 있는데 예를 들면, 퍼진형태, 편평한 구체 또는 구형일 수 있다; 구형의 교질입자가 가장 일반적이다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 청정제의 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 85%, 90%, 95%, 99%가 교질입자의 형성에 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 청정제의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 이하가 교질입자의 형성에 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 청정제의 약 10-90%, 20-80%, 30-70%, 40-60% 또는 약 50%가 교질입자의 형성에 있다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 크기는 10^-5, 10^-6, 10^-7, 10^-8, 10^-9 이하일 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 크기는 10^-5, 10^-6, 10^-7, 10^-8, 10^-9 이상일 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 크기는 1 x 10^-5 - 9 x 10^-5 ; 1 x 10^-6 - 9 x 10^-6 ; 1 x 10^-7 - 9 x 10^-7 ; 1 x 10^-8 - 9 x 10^-8; 1 x 10^-9 - 9 x 10^-9 범위일 수 있다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 분자량은 100,000 달톤, 50,000 달톤, 40,000 달톤, 30,000 달톤, 20,000 달톤, 10,000 달톤, 9,000 달톤, 8,000 달톤, 7,000 달톤, 6,000 달톤, 5,000 달톤, 4,000 달톤, 3,000 달톤, 2,000 달톤, 1 ,000 달톤 또는 500 달톤 이하일 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 분자량은 500 달톤, 1,000 달톤, 1,500 달톤, 2,000 달톤, 2,500 달톤, 3,000 달톤, 3,500 달톤, 4,000 달톤, 4,500 달톤, 5,000 달톤, 5,500 달톤, 6,000 달톤, 6,500 달톤, 7,000 달톤, 7,500 달톤, 8,000 달톤, 8,500 달톤, 9,000 달톤, 9,500 달톤, 10,000 달톤 또는 15,000 달톤 이상일 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물에 있는 교질입자의 평균 분자량은 100- 20,000 달톤, 1 ,000-10,000 달톤, 2,000-1 ,000 달톤 또는 3,000-5,000 달톤의 범위일 수 있다.

제2 치료제

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제2 치료제와 동시 제제화되고, 동시 투여되며 및/또는 동시 시판될 수 있다. 제2 치료제의 비-제한적인 예로는 항균제, 혈관수축제, 항혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 진통제, 분산제, 항-분산제, 침투 강화제, 스테로이드, 평온제, 근육 이완제 및 지사제를 포함한다.

본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 적합한 항균제로는 제한되지는 않지만 항-살균제, 항-진균제, 항-바이러스제, 등을 포함하는데 넓은 스펙트럼의 세균에 대하여 바람직하게 유효하다. 항-박테리아제의 예로는 제한되지는 않지만 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조인 산, 벤즈옥소늄 클로라이드, 벤질 알콜, 2-브로모-2-니트로프로판-1, 3-디올, 5-브로모-5-니트로-1, 3-디옥산, 브로모클로로펜, 캄포르 벤즈알코늄 메토설페이트, 캡탄, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클림바졸, 클로라세타미드, 클로르헥시딘 및 그염, p-클로로-m-크레졸, 클로르펜신, 클로르옥실레놀, 클로로펜, 클로로부탄올, o-사이멘-5-올, 데하이드로아세트 산, 디브로모디시아노부탄, 디브로모헥사미딘, 디브로모프로파미딘, 디클로로벤질 알콜, 디클로페닐 이미다졸디옥솔란, 디메틸옥사졸리딘, DMDM 하이단토인, 도데실구아니딘, 아세테이트, 헥사미딘, 디이소티오네이트, 헥사클로로펜, 헥세티딘, 아이오도프로피닐 부틸카바메이트, 라우릴 이소퀴놀리늄 브로마이드, 메틸디브로모 글루타로니트릴, 메틸올클로르아세트아미드, 페네틸 알콜, 페녹시에탄올, 페녹시프로판올, o-페닐페놀, 피록톤 올라민, 폴리아미노프로필 비구아니드, 포타슘 소르베이트, 포타슘 운데실에노일 가수분해 콜라겐, 쿼테르늄-15, 살리실 산, 소듐 벤조에이트, 소듐 데하이드로아세테이트, 소듐 하이드록시메틸글리시네이트, 소듐 o-페닐페네이트, 소르빈 산, 트리클로카반, 트리클로산, 운데실레닉 산 및 그 유도체, 아연 시스테에이트, 아연 글루코네이트, 아연 피리티온 또는 아연 설페이트를 포함한다. 항균제로서 유용한 운데실레인 산의 유도체는 예를 들면, 메틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 글리세릴 에스테르, 에톡실화 소야 스테롤 에스테르 또는 에톡실화 PHB 에스테르와 같은 에스테르, 또는 모노에탄올아미드, 모노에탄올아미드(MEA) 설포석시네이트 염과 같은 모노에탄올아미드 유도체, 디에탄올아미드, 단백질 축합물, 예를 들면, 포타슘 운데실에노일 가수분해된 동물 콜라겐 및 쿼터나이즈된 3-아미노프로필-아미드, 예를 들면, 운데실렌아미도프로필트리모늄 메토설페이트 와 같은 아미드이다. 적절한 살진균제/정진균제의 특정 예로는 제한없이 디티오카바메이트, 프탈이미드, 디카르복시미드, 오르가노포스페이트, 벤즈이미다졸, 카르복사닐리드, 페닐아미드, 포스파이트 등을 포함한다.

항-박테리아제의 다른 예로는 제한되지는 않지만 이리트로마이신, 클라리트로마이신, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 설포아미드, 매크롤리드, 테트라사이클린, 린코사이드, 퀴놀론, 클로르암페니콜, 밴코마이신, 메트로니다졸, 리팜핀, 이소니아지드, 스펙티노마이신, 트리메토프린, 설파메톡사졸, 페넴, 카바페넴, 모노박탐 뮤피로신, 네오마이신 설페이트 바시트라신, 폴리마익신 B, 1-오프록사신, 테트라사이클린(클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드 및 테트라사이클린 하이드로클로라이드), 클린다마이신 프스페이트, 겐타마이신 설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 헥실레조르시놀, 메틸벤제토늄 클로라이드, 페놀, 사차 암모늄 화합물, 트리클로카본, 트리클로산, 차나무 오일 및 그들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 및 에스테르이다.

항-박테리아제의 다른 예로는 제한되지는 않지만 아크로플록사신, 아목시실린 플러스 클라불로닉 산(즉, 아우그멘틴), 아미카신, 암플리실린, 아팔실린, 아프라마이신, 아스트로미신, 아르베카신, 아스폭시실린, 아지도질린, 아지트로마이신, 아즐로실린, 바시트라신, 벤즈아틴 페니실린, 벤질페니실린, 카르벤실린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세파만돌, 세파파린, 세파트리진, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세페타멧, 세픽심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프록사딘, 세프설포딘, 세프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시클라실린, 시녹사신, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클레미졸 페니실린, 클린다마이신, 클록사실린, 댑토마이신, 데메클로사이클린, 데스퀴놀론, 디베카신, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에녹사신, 에피실린, 에르트로마이신, 에탐부톨, 플레록사신, 플로모세프, 플루클록사실린, 플루메퀸, 플루리트로마이신, 포스포마이신, 포스미도마이신, 푸시딕 산, 가티플록사신, 게미플록사신, 겐타마이신, 이미페넴, 이미페넴 플러스 실리스타틴 조합, 이세파마이신, 이소니아지드, 조사마이신, 가나마이신, 가수가마이신, 기타사마이신, 라타목세프, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르바프, 라이메사이클린, 메실리남, 메로페넴, 메타사이클린, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미데카마이신, 미노사이클린, 미오카마이신, 목시플록사신,나프실린, 날리디식 산, 네오마이신, 네틸마이신, 노르플록사신, 노보비오신, 오프락사신, 올레안도마이신, 옥사실린, 옥솔리닉 산, 옥시테트라사이클린, 파로마이신, 파주플록사신, 페프록사신, 페니실린 G, 페니실린 V, 페네티실린, 페녹시메틸 페니실린, 피페미딕 산, 피페라실린, 피페라실린과 타조박탐 조합, 피로미딕 산, 프로카인 페니실린, 프로피실린, 피리메타민, 리파부틴, 리파미드, 리팜피신, 리파마이신 SV, 리파펜텐, 로키타마이신, 롤리테트라사이클린, 록시트로마이신, 루플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 설파디아진, 설파독신, 설파메톡사졸, 시소마이신, 스트렙토마이신, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 시네르시드(퀴누프리스탄-달포프리스탄 조합), 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 테트록소프림, 티암페니콜, 티카르실린, 티제사이클린, 토브라마이신, 토수플록사신, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 트로바플록사신, 반코마이신 및 베르다마이신을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용하기 위한 혈관 수축제로는 예를 들면, 디하이드로에르고타민, 에르고타민 및 메티세르기드, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 항-혈전제로는 예를 들면, 아르가트로반, 일로프로스트, 라미피반, 타프로스텐, 티로피반, 조직 플라스미노겐 활성화제(천연 또는 재조합체), 테넥테플라제(TNK) 및 라노테플라제(nPA); 인자 빌라 억제제; 인자 Xa 억제제; 트롬빈 억제제(히루딘 및 아르가트로반); PAI-1 억제제(즉, 조직 플라스미노겐 활성화 억제제의 불활성화제); 알파 2-안티플라스민 억제제; 스트렙토키나아제, 유로키나아제 및 프로우로키나아제; 및 anisolated 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성화제 복합체, 항-응집제(예를 들면, 히루딘, 헤파린, 등), 프라스미노겐 활성화제(예를 들면, t-PA, 유로키나아제, 등)피브리놀리틱 효소(예를 들면, 플라스민, 아스피린, 등), 등을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 항-응고제로는 예를 들면, 실로스타졸(PLETAL^®, 오쓰카), 클로피도그렐(PLAVIX^® , 사노피), 티클로피딘(TICLID^®, 신텍스), 티로피반(AGGRASTAT^® , 머크), 에프티피바티드(INTEGRILIN^® , 코르 세라퓨틱스), 압식시맙(REOPRO^® , 일라이 릴리), 아나그렐리드(AGRYLIN^® , 로버츠), 디피리다몰(PERSANTIN^® , 벨링거 잉겔하임), 아스피린(ECOTR^® , 기타), 디피리다몰/아스피린(AGGRENOX^® , 베링거 잉겔하임), 달테파린(FRAGMIN^® , 파마시아), 에녹사파린(LOVENOX^® , 아벤티스), 틴자파린(INNOHE^® , 듀폰), 헤파린(여러회사), 다나파로이드(ORGANON^® , 오르가논), 안티트롬빈 III(THROMBATE^® , 바이엘), 레피루딘(REFLUDAN^® , 혹스트-매리온 러셀), 아르가트로반(ACOVA^® , 스미스클라인비참), 비발리루딘(ANGIOMAX^® , 메디신스 컴패니), 와르파린(COUMADIN^®, 듀폰), 안시디온(MIRADON^®, 쉐링), 알테플라제(ACTIVASE^®, 제네텍), 레테플라제(RETAVASE^®, 베링거 만하임), 테넥테플라제(TNKASE^®, 제네텍), 드로트레코긴(XIGRIS^®, 일라이 릴리), 아니스트레플라제(EMINASE^®, 로버츠), 스트렙토키나제(STREPTASE^®, 아스트라), 유로키나제(ABBOKINASE^®, 애보트) 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 적합한 거품-억제제로는 예를 들면, 모노카르복실 지방 산 및 이들의 용해가능한 염을 포함한다. 거품 억제제로서 사용된 모노카르복실 지방산 및 이들의 염은 1-약 50의 탄소원자, 약 10- 약 24 탄소 원자 또는 약 12- 약 18 탄소 원자의 하이드로카빌 쇄를 가질 수 있다. 적합한 염으로는 소듐, 포타슘 및 리튬과 같은 알칼리 금속 염 및 암모늄 및 알카놀 암모늄 염을 포함한다. 추가적인 거품-억제제로는 예를 들면, 파라핀, 지방산 에스테르(예를 들면, 지방산 트리글리세라이드), 일가 알콜의 지방산 에스테르, 지방족 C₁₈-C₄₀ 케톤(예를 들면, 스테아론), 등과 같은 고 분자량 하이드로카본을 포함한다. 다른 거품-억제제로는 트리- 에서 헥사-알킬멜라민과 같은 N-알킬화 아미노 트리아진 또는 1-24 탄소 원자를 함유하는 일차 또는 이차 아민의 이 또는 삼 몰과 시아누릭 클로라이드의 생성물로서 형성된 디- 에서 테트라-알킬디아민 클로르트리아진, 프로필렌 옥사이드, 및 모노스테아릴 알콜포스페이트 에스테르 및 모노스테아릴디-알칼리 금속(예를 들면, K, Na 및 Li) 포스페이트 및 포스페이트 에스테르와 같은 모노스테아릴 포스페이트를 포함한다.

파리핀 및 할로파라핀과 같은 하이드로카본은 액체형태로 사용될 수 있다. 또한 바람직하게는 약 100℃ 이하의 용융점을 갖는 왁스성 하이드로카본을 사용하는 것으로도 알려져 있다. 하이드로카본은 청정제 조성물을 위한 거품 억제제의 바람직한 카테고리를 구성한다. 따라서, 하이드로카본으로는 약 12- 약 70 탄소 원자를 갖는 지방족, 알리사이클릭, 방향족 및 헤테로사이클릭 포화 또는 불포화 하이드로카본을 포함한다. 이 거품 억제제에 사용된 용어 "파라핀"은 실제 파라핀과 사이클릭 하이드로카본의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.

거품 억제제의 또 다른 예로는 실리콘 거품 억제제를 포함한다. 이러한 카테고리로는 폴리디메틸실록산과 같은 폴리오르가노실록산 오일, 폴리오르가노실록산 오일 또는 수지의 분산제 또는 에멀젼 및 폴리오르가노실록산과 실리카 입자의 조합을 포함하는데 폴리오르가노실록산은 실리카 상에 화학흡착 또는 융합된다. 예로는 제한되지는 않지만 실리콘 및 실리카-실리콘 혼합물을 포함한다. 실리콘은 일반적으로 알킬화 폴리실록산 물질로 대표되지만 실리카는 일반적으로 실리카 에어러겔 및 세로겔 및 다양한 형태의 소수성 실리카로 예시화된 미세하게 분리된 형태로 사용된다. 실리콘 거품 조절제, DC-544 는 실록산-글리콜 코폴리머로서 다우 코닝으로부터 상업적으로 입수 가능하다. 다른 바람직한 거품 조절제는 실리콘 오일과 2-알킬-알칸올의 혼합물을 포함하는 거품 억제제 시스템이다. 적절한 2-알킬-알칸올은 상품명 lsofol 12™로 상업적으로 입수가능한 2-부틸 옥탄올 및 Aerosil™과 같은 그을린 비다공성 실리카와 조합된 실리콘/실리카 혼합물이다.

항-분산제의 예로는 제한되지는 않지만,슈크로즈, 글리세롤 및 글리세린을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 스테로이드로는 예를 들면, 베타메타손, 클로로프레드니손, 클로코르톨론, 코르티손, 데소니드, 덱사메타손, 데속시메타손, 디플루프레드네이트, 에스트라디올, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오코르톨론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메프레디노손, 메틸프레드니솔론, 파라메타손, 플레드니솔론, 프레드니손, 프레그난-3-알파-올-20-온, 테스토스테론, 및 트리암시놀론, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 폴리에스트라디올, 폴리에스트리올, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 디하이드로에르고스테론, 사이프로테론, 다나졸, 테스토스테론, 프로게스테론, 노레틴드론, 레보노르게스테롤, 에티노디올, 노르게스티메이트, 게스타닌, 3-케톤-데소게스트렐, 데메게스톤, 프로메토에스트롤, 테스토스테론, 스피노롤락톤 및 이들의 에스테르, 부데소니드, 로플레포니드, 로플레포니드 팔미테이트, 시클레소니드, 모메타손 퓨로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 티프레단, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루메타손, 덱사메타손, 베틀로메타손 디프로피오네이트, 데플라자코르트, 코르티바졸 또는 코르티졸 및/또는 하이드로코르티졸, 프레드니손, 플루오로메톨론 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 수프로펜, 플루오로메톨론 및 메드리손을 포함할수 있는데 그들의 순수한 이소머 형태(그런 형태가 존재할 경우) 및 그들의 약제학적으로 수용가능한 염의 형태로이다.

본 발명의 조성물의 조성물에 사용하기에 적절한 항-염증제로는 스테로이드성 항-염증제 및 비-스테로이드성 항-염증제 모두를 포함할 수 있다. 적절한 스테로이드성 항-염증제로는 제한되지는 않지만 하이드로코르티손, 하이드록시트리아미시놀론 알파메틸 덱사메타손, 덱사메타손-포스페이트, 베클로메타손 디프로피네이트, 클로베타솔 발러레이트, 데소니드, 데옥시메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 덱사메타손, 디클로리손, 디플로라신 디아세테이트, 디플루콜르톨론 발러레이트, 플루아드레놀론, 플루클라롤론 아세토나이드, 플루드로코르티손, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸에스테르, 프루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴)아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노나이드, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토나이드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토나이드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레날론 아세토나이드, 메드리손, 암시아펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이들의 에스테르의 밸런스, 클로르프레드니손, 클로르프레드니손 아세테이트, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루클로로나이드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 프루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손 발러레이트, 하이드로코르티손 사이클로펜틸프로피오네이트, 하이드로코르타메이트, 메프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 및 이들의 혼합물과 같은 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에 유용한 항-염증제의 두번째 클래스로는 비-스테로이드성 항-염증제를 포함한다. 이 그룹에 의해 포함된 다양한 화합물은 당 업자에게 잘 아려져 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 비-스테로이드성 항-염증제로는 제한되지는 않지만, 피록시캄, 이속시캄, 토넥시캄, 수독시캄 및 CP-14,304 와 같은 옥시캄; 살리실 산, 아스피린, 디살시드, 베노릴레이트, 트릴리세이트, 사파프린, 솔프린, 디플루니사이 및 펜도살과 같은 살리실레이트; 디클로페낙, 펜클로페낙, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 이소세팍, 퓨로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세마타신, 펜티아작, 조메피락트, 클리다낙, 옥세피낙 및 펠비낙과 같은 아세트산 유도체; 메페나믹, 메클로페나믹, 플루페나믹, 니플루믹 및 톨페나믹 산과 같은 페나메이트; 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 켑토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 인도프로펜, 프르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 서프로펜, 알미노프로펜 및 티아프로페닉과 같은 프로피온산 유도체; 및 페닐부타존, 옥시펜부타존, 페프라존, 아자프로파존 및 트리메타존과 같은 피라졸을 포함한다. 이러한 비-스테로이드성 항-염증제들의 혼합물들 뿐만 아니라 이들 제제의 약제학적으로 수용가능한 염 및 에스테르도 사용될 수 있다.

본 발명의 제제의 피하 주입 후 염증으로 인한 불편함을 감소시키기 위하여 본 발명의 약리학적으로 활성인 청정제 조성물에 사용하기에 적합한 진통제로는 제한되지는 않지만 주사가능한 국소 아민 및 에스테르 마취제를 포함한다. 진통제의 비-제한적인 예로는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로인, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 프라목신, 프로폴, 페놀 및 테트라카인을 포함한다. 이러한 진통제의 혼합물 뿐만 아니라 이 제제들의 약제학적으로 수용가능한 염 및 에스테르가 사용될 수 있다. 진통제의 다른 예로는 오피오이드를 포함한다. 오피오이드의 예로는 모르핀 또는 설페이트, 클로라이드 또는 하이드로클로라이드와 같은 이들의 염을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 1,4-하이드록시모르피난 오피오이드 진통제로는 날록손, 메페리딘, 부투르판올 또는 펜타조신, 또는 모르핀-6-글루쿠로니드, 코데인, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 디페녹시레이트, 디피아논, 헤로인(디아세틸모르핀), 하이드로코돈(디하이드로코데이논), 하이드로모르폰(디하이드로모르피논), 날부핀, 옥시코돈(디하이드로하이드록시코데이논), 옥시모르폰(디하이드로하이드록시모르피논), 페나독손, 페너조신, 레미펜타닐, 트라마돌 또는 이들의 염을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용된 오피오이드는 상기한 화합물의 어떤 조합도 사용될 수 있다. 날록손도 오피욍드의 정의 내에 포함된다. 사용될 수 있는 특히 바람직한 진통제로는 하이드로모르폰, 옥시코돈, 모르핀, 예를 들면, 모르핀 설페이트 및 펜타닐 및/또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 키트 또는 조성물에 포함될 수 있는 적합한 신경 안정제 및 진정제로는 클로르디아제폭시드, 베낙타이진, 벤즈퀴나미드, 플루라제팜, 하이드록시진, 록사핀, 프로마진 및/또는 이들의 수용가능한 염 및 에스테르를 포함한다.

본 발명의 키트 또는 조성물에 포함될 수 있는 적합한 근육 이완제로는 신나메드린, 사이클로벤자프린, 플라복세이트, 오르페나드린, 파파베린, 메베베린, 이다베린, 리토드린, 데페녹실레이트, 단트롤렌, 아주몰렌 및/또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 키트 또는 조성물에 포함될 수 있는 적합한 지사제로는 예를 들면, 로페라미드, 및/또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.

제2 치료제는 본 발명의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제와 동시 제형화되거나 동시 투여될 수 있다. 그러한 동시 제형화에 있어서, 제2 치료제는 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1 %, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 이하의 농도일 수 있다.

어떤 구체예에서, 제2 치료제는 본 발명의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제와 동시 제형화될 수 있다. 그러한 동시 제형화에 있어서, 제2 치료제는 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001 % w/w, w/v 또는 v/v 이상의 농도일 수 있다.

어떤 구체예에 있어서, 제2 치료제는 최종 제형이 약 0.001 % - 약 50%, 약 0.001% - 약 40 %, 약 0.01 % - 약 30%, 약 0.02% - 약 29%, 약 0.03% - 약 28%, 약 0.04% - 약 27%, 약 0.05% - 약 26%, 약 0.06% - 약 25%, 약 0.07% - 약 24%, 약 0.08% - 약 23%, 약 0.09% - 약 22%, 약 0.1% - 약 21 %, 약 0.2% - 약 20%, 약 0.3% - 약 19%, 약 0.4% - 약 18%, 약 0.5% - 약 17%, 약 0.6% - 약 16%, 약 0.7% - 약 15%, 약 0.8% - 약 14%, 약 0.9% - 약 12%, 약 1% - 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위인 농도를 갖도록 본 발명의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제와 동시 제형화될 수 있다. 최종 농도는 제한되지는 않지만 치료 부위의 위치 및 크기를 포함하는, 당 업자에게 알려진 많은 요인에 좌우된다

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g,v 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 이하의 본 발명의 하나 이상의 제2 치료제를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003; g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, , 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 10 g 이상의 본 발명의 하나 이상의 제2 치료제를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.

어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5- 4 g 또는 1-3 g의 본 발명의 하나 이상의 제2 치료제를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.

약제학적 제형

본 발명의 조성물을 위한 약리학적으로 수용가능한 수성 비히클로는 예를 들면, 청정제를 용해할 수 있으며, 제형을 수용하는 특정 개체에 대하여 비 독성인 어떤 용액을 포함할 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 수성 비히클로의 예로는 제한되지는 않지만 식염수, 물 및 아세트 산을 포함한다. 일반적으로 약제학적으로 수용가능한 수성 비히클은 무균성이다.

본 발명의 구체예에 유용한 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은 국소화된 지방 축적의 비-수술적 감소를 위해 제형화될 수 있다.여기에 사용된 "비-수술적"이란 절개를 요구하지 않는 의료 과정을 일컫는다. 지방 흡입은 수술적 과정이다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은 주사, 예를 들면, 일시 주사(bolus injection)로 투여된다. 효과적이 되도록 하기 위하여, 청정제 조성물은 어떻게 주입되는지에 상관없이 지방 조직과 직접 접촉을 가져야 한다. 청정제 조성물은 피하 주입되거나 지방에 직접 주입될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 복용량 형태, 예를 들면, 앰플로 또는 복수-용량 콘테이너로 제시될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁, 용해 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.

"약제학적으로 수용가능한 부형제"가 여기에 사용될 수 있는데 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적이 아니며 바람직하지 않은 것도 아닌 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 칭하며 수의학적 용도 또는 인간 약제학적 용도를 위해 수용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구 범위에 사용된, 약제학적으로 수용가능한 부형제로는 하나 그리고 하나 이상의 그러한 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미소결정 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 포스파티딜콜린, 셀룰로오즈, 무균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈를 포함한다. 제형은 추가적으로 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 및 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트 및 벤질 알콜과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 기술 분야에서 알려진 과정을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠르거나, 유지되거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

본 발명의 청정제 조성물과 제형화를 위해 적합한 추가적인 부형제로는 침투 강화제 및 분산제를 포함한다. 조직에 약물의 분산을 허여하는 분산제의 비-제한적인 예로는 히알루니다제 및 콜라게나제를 포함한다. 히알루니다제는 조직 투과성을 증가시키고 다른 약물의 유포 또는 분산을 증가시키도록 작용한다. 콜라게나제는 피하지방으로부터 아디포사이트를 분리하는데 사용되고 아디포사이트 그들 자체에 대한 용해 효과를 갖지 않는다. 또한, 히알루니다제 및 콜라게나제는 본 발명의 청정제 조성물로 치료 후 괴사성 조직의 감소를 가속시키므로서 치료를 용이하게 할 수 있다.

본 발명의 약리학적으로 활성인 청정제 조성물은 제한되지는 않지만, 낮은 눈꺼풀 지방 탈출, 허리, 엉덩이 및 다른 미용 부위에 대한 축적, 황색판증, 지방종, "버팔로 험프" 지방이영양증을 포함하는 지방이영양증을 포함하는 국소화 지방 축적을 치료하는데 유용하다(3). 또 다른 구체예에서, 본 발명의 청정제 조성물은 셀룰라이트와 관련된 지방 축적을 치료하는데 유용하다.

방법

본 발명은 또한 포유동물에서 피하지방 축적을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 조성물 또는 용량 단위체를 포유 동물에서의 지방 축적에 국소적으로 투여하는 것을 포함하거나 그것으로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 하나의 구체예에서, 500 ml 이하의 용액이 지방축적에 국소적으로 전달되어 지방 축적이 감소되도록 한다. 이 용액은 여기에 기술된 바와 같은약리학적으로 활성인 청정제(들)(바람직하게는소듐 데옥시콜레이트와 같은 담즙산 염)을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 이 용액은 바람직하게는 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린을 포함하거나 보다 바람직하게는 포스파티딜콜린을 포함하지 않는다.

본 발명의 어떤 구체예에서, 상기 방법은 환자에게서 하나 이상의 국소적인 지방 축적의 비-수술적 제거를 위해 제공된다. 예를 들면, 하나의 구체예에서, 본 발명의 비-수술적 방법은 지방흡입을 포함하지 않는다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 방법은 지방을 감소시키기 위한 비-침투성 수단, 예를 들면, 초음파 처리를 제외한다. 다른 구체예에서, 비-침투성 수단은 본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.

치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물이다. 그러한 포유동물은 인간 또는 영장류(예를 들면, 원숭이, 침팬지, 등), 길들여진 동물(예를 들면, 개, 고양이, 말, 등), 농장 동물(예를 들면, 염소, 양, 돼지, 소, 등) 또는 실험용 동물(예를 들면, 마우스, 랫트, 등)일 수 있다. 바람직하게는, 치료되는 환자는 인간, 말, 개 또는 고양이이다.

본 발명의 조성물은 예를 들면, 지방종, 탈출증, 더컴병, 마델룽 목, 지방부종, 피오조젠성 결절, 황색판종, 지방이영양증 및 셀룰라이트을 포함하는, 환자에게서의 어떤 지방 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포유 동물의 눈, 턱, 팔, 엉덩이, 장딴지, 등, 넓적다리, 발목 또는 복부아래의 국소화된 지방 축적과 같은 부위에서의 지방 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 지방 용해 조성물은 바람직하게는 국소적인 주사를 거쳐 투여된다. 그러나, 본 발명의 조성물을 투여하는 다른 수단도 시도된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 피부 패치 또는 피하 데포(depot)를 통하여 투여될 수 있다.

일반적적으로, 투여되는 총 량, 단위 용량 및 치료 수는 표적 부위의 지방의 양, 표적 부위의 위치, 지방 조성의 형태 및 원하는 결과에 따라 다양하다. 일반적으로, 치료될 지방의 양이 많으면 많을수록 투여되는 양이 많아진다. 본 발명의 조성물 및 단위 용량은 치료요법의 일부로서 개체에 투여될 수 있지만, 그들은 치료용법의 일부로서 개체로부터 제거된다.

따라서 본 발명은 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제를 포함하거나 이들로 이루어진 지방 용해 조성물의 효과적인 양을 포유 동물에 투여하므로서 포유 동물에서 피하 지방의 양을 감소시키기 위한 방법을 제시한다. 이것은 바람직하게는 예를 들면, 표적부위에 주사기를 사용하는 피하 주사를 통하여 경피적으로 또는 피하적으로 투여된다. 표적 부위는 예를 들면, 0.1 cm x 0.1 cm - 약 5 cm x 5 cm 가 될 수 있다. 본 발명의 조성물은 여기에 기술된 다양한 간격, 용량, 양으로 동일한 표적부위에, 부위에 인접하게 또는 근처에 투여될 수 있다.

본 발명은 포유 동물에서 국소적인 지방 축적의 비-수술적 감소를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 약제학적으로 수용가능한 주사가능 용액에 있는 지방 용해 농도의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제의 투여를 포함한다. 본 발명의 목적에 있어서, 지방 감소의 비-수술적 방법은 지방 흡입, 지방성형 또는 흡입 피하지방 절제술을 포함하지 않는다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 약리학적으로 활성인 청정제의 비활성 제거(흡입을 통한)를 배제한다.

상기 방법들은 제2 치료제를 환자에게 더 투여하는 것으로 보충될 수 있다. 제2 치료제는 본 발명의 조성물과 개별적으로 또는 조합하여 투여될 수 있다. 제2 치료제는 국소적으로 계통적으로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 제2 치료제는 청정제와 동시제형화되어 본 발명의 청정제와 동시에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 제2 치료제가 본 발명 청정제의 투여전에 투여된다.

상기는 표적 부위에 한번 또는 다수 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 조성물은 표적 부위에 적어도 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10번 투여된다. 한번 이상의 투여가 단일 시간, 일, 주, 월 또는 년에 발생할 수 있다. 바람직하게는, 단일 표적 부위에 다수의 투여가 일년에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2회 이하, 한 달에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2회 이하, 일 주에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2회 이하, 하루에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2회 이하 또는 한시간에 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2회 이하로 발생한다. 어떤 구체예에서, 환자는 표적 부위에 1-100, 2-50, 3-30, 4-20 또는 5-10 주입이 제공된다. 이러한 주입 수는 1년, 6개월, 5개월, 4개월, 3개월, 2개월, 1개월, 3주, 2주 또는 1주 또는 그 이하의 기간에 걸쳐 발생할 수 있다.

이 조성물은 예를 들면, 피부 아래 0.1-4 인치, 0.5-3 인치, 1-2 인치를 포함하여, 피부 아래에 다양한 수준으로 투여될 수 있다.

이 조성물은 다양한 양으로 투여될 수 있지만 바랍직하게는 주입당 50 mL, 40 mL, 30 mL, 20 mL, 10 mL, 9 mL, 8 mL, 7 mL, 6 mL, 5 mL, 4 mL, 3 mL, 2 mL, 1 mL, 0.1 mL, 0.01 mL 이하의 총 량으로 투여될 수 있다.

키트

도 7은 지방흡입을 사용하지 않고 포유동물에서 피하 지방축적의 감소를 위한 키트(101)를 도시한 것이다. 이 키트는 하나 이상의 제1 콘테이너(102)를 포함한다. 제 1 콘테이너는 본 발명의 조성물을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 제1 콘테이너는 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.

상기는 용액 또는 보다 바람직하게는 주사가능 용액에서 제조될 수 있다. 그러한 용액을 포함하는 제1 콘테이너(들)(102)은 하나 이상의 단위 용량을 유지하기에 충분한 체적을 갖는다. 예를 들면, 제1 콘테이너(102)는 500 mL, 100 mL 용액, 20 mL 용액, 10 mL 용액 또는 5 mL 용액을 유지하는데 적합할 수 있다. 어떤 구체예에서, 제1 콘테이너(102)는 0.01 ml - 약 100 ml, 약 0.1 ml - 약 90 ml, 약 0.5 ml - 약 80 ml, 약 1 ml - 약 70 ml, 약 2 ml - 약 60 ml, 약 3 ml - 약 50 ml, 약 4 ml - 약 40 ml, 약 5 ml - 약 30 ml, 약 6 ml - 약 20 ml 및 약 7 ml - 약 10 ml의 체적을 가질 수 있다. 보다 바람직한 구체예에서, 제1 콘테이너(102)는 약 10-20ml의 체적 용량을 갖는 앰플이다.

어떤 구체예에서, 청정제 및 임의적인 포스파티딜콜린은 지속적인 방출을 위한 피부 패치 또는 데포로 제형화된다. 패치 또는 데포는 여기에서 토의된 것과 같을 수 있다.

제1 콘테이너(102)는 임의적으로 하나 이상의 제2 치료제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제1 콘테이너(102)는 진통제, 항균제 또는 항-염증제를 포함한다. 제1 콘테이너(102)는 제2 청정제를 포함할 수 있다. 청정제의 예는 여기에 기술되었다.

제1 콘테이너(102)는 바람직하게는 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린과 같은 인지질을 갖는다. 어떤 구체예에 있어서, 제1 콘테이너(102)는 인지질 또는 포스파티딜콜린을 함유하지 않는다.

제1 콘테이너(102)는 바람직하게는 0.01 %, 0.1 %, 1.0%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 또는 5.0% w/w, w/v 또는 v/v 이상의 약리학적으로 활성인 청정제(들)을 갖는다. 바랍직하게는, 제1 콘테이너(102)에 있는 약리학적으로 활성인 청정제의 농도는 그 미셀 농도 이상이다. 어떤 구체예에서, 약리학적으로 활성인 청정제의 % w/v로의 농도는 상기 인지질 또는 포스파티딜콜린의 농도이상이다.

콘테이너(102)의 용액은 사용 설명서(103)에 따라 투여된다. 사용 설명서(103)은 예를 들면, 표적 부위, 치료될 포유동물, 원하는 결과, 표적 부위의 위치, 용액의 농도, 지방 축적의 크기에 좌우될 수 있는 복용 설명서를 제공할 수 있다. 바람직하게는, 사용설명서(103)는 인간, 개, 고양이 또는 말과 같은 포유동물의 치료를 위한 것이다. 사용 설명서(103)는 또한 다른 길들여진 동물 및/또는 농장 동물의 치료를 위한 정보를 포함할 수 있다.

사용 설명서(103)는 예를 들면 포유 동물의 눈 아래, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목 또는 복부와 같은 특정 표적 부위를 치료하기 위해 본 발명의 조성물의 사용에 대한 정보를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 사용 설명서(103)는 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 연관된 지방 축적인 지방 축적을 치료하기 위한 본 발명 조성물의 사용을 위한 설명을 구체화한 것이다.

사용 설명서(103)은 있는 경우, 제1 콘테이너(102) 및/또는 제2 콘테이너(105)의 희석을 위한 적절한 희석제 및 그 양에 관한 정보를 포함할 수 있다. 사용 설명서(103)는 투여의 빈도 또는 용량과 같은, 본 발명의 조성물의 적절한 투여에 관한 정보를 제공ㅎ할 수 있다.

키트(101)는 주사기 또는 피하 지방 축적 부위에 제1 콘테이너(102)에 있는 조성물을 전달하기 위한 다른 적절한 전달장치(예를 들면, 패치, 피하 데포)를 더 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 주사기 또는 전달장치(104)는 본 발명 용액의 단위 용량을 미리 채울 수 있다.

키트(101)는 제2 활성제를 포함하는 제2 콘테이너(105)를 더 포함할 수 있다. 제2 치료제의 예로는 예를 들면, 항균제, 항-혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 침투 강화제, 스테로이드, 신경안정제, 근육 이완제 및 지사제를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 보다 정밀하게 정의하고 가능하게 하기 위하여 제공된다. 본 명세서 및 실시예를 읽고 이해한 후에 당 업자에게는 구체예가 명백해지는 본 발명의 다양한 다른 구체예 및 방법이 있는 것으로 이해된다. 하기 실시예는 본 발명의 하나 이상의 구체예를 설명하는 것을 의미하고 하기한 것으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하지는 않는다.

실시예 1

소듐 데옥시콜레이트 및 포스파티딜콜린 제형

포스파티딜콜린 담즙산 염 제형(PBF)(무균 수에 있는 5.0% 고도로 정제된 콩 유도 PC, 4.75% 소듐 데하이드록실레이트 및 0.9% 벤질 알콜, 표 2)을 뉴저지, 호프웰(Hopewell, NJ)에 소재하는 호프웰 파마시(Hopewell Pharmacy)로부터 얻었다. 소듐 데옥시콜레이트 및 Triton^® X-100 청정제(Triton^®, 알킬아릴 폴리에테르 알콜)를 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corp.)(세인트 루이스, 미주리)으로부터 얻었다. Empigen^® BB 청정제(Empigen^®,라우릴디메틸베타인, Calbiochem, Biosciences, Inc., La JoIIa, CA)를 PBS 완충액에서 제조했다.

(a) 포스파티딜콜린, (b) 소듐 데옥시콜레이트 및 (c) 벤질 알콜을 도 1에 도시하였다.

주사가능한 PBF

포스파티딜콜린	5.00 % (w/v)
소듐 데옥시콜레이트	4.75 %
벤질 알콜	0.90 %
물	10O mL

실시예 2

배양된 세포에서 소듐 데옥시콜레이트 및 포스파티딜콜린 용액의 효과

청정제 처리 후 세포 생존율을 측정하기 위하여, 10% 태아 송아지 혈청, 페니실린, 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 HaCaT 인간 케라티노사이트 세포를 배양했다. HaCaT 세포를 6 웰 플레이트(well plates)에서 배양하고 MTS 검정을 사용하여 세포 생존율을 측정하기 전에 37°C 에서 30분 동안 0%, 0.005%, 0.050% 또는 0.500% PBF (PC Formula) 또는 소듐 데옥시콜레이트와 인큐베이트했는데 상기 검정은 대사적으로 활성인 세포로 생감소(bioreduced) 되었을 때 색 변화를 생성하는 테트라졸륨을 사용한다(CellTiter 96^® AQueoUs Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega, Corp. Madison, WI). 37°C에서 평가와 함께 4 시간 인큐베이션 후 흡수 분광 광도계(490 nm에서)로 세포 생존율을 측정했다. 새로운 조직에서 세포 생존율을 측정하기 위하여, 스탁 시제 및 MTS 검정과 함께 24 웰 플레이트에서 4 시간 동안 지방 견본을 인큐베이트 했다. 색 변화를 위해 조직 견본을 가시화 시키고, 그들의 상청액에서 MTS의 양을 흡수도(490 nm에서)로 측정했다. 모든 연구들은 세번씩 수행했다. 490 nm 에서 흡수도(OD 490)는 배양에서 살아있는 세포의 수에 비례적이다. 대조군과 두 화합물의 0.005% 희석에서 비교할만한 OD 490이 있었는데 이것은 이 농도에서 세포 생존율에 대한 이들 물질의 적은 효과를 나타낸다. 세포 생존율은 0.05% 및 0.5% 농도의 두 용액에서 점진적으로 감소했다.

청정제 처리에 응답하는 세포 용해(lysis)를 37°C에서 30분 동안 지시된 세포 희석에서 시제와 함께 인큐베이트된 HaCaT 세포에서 측정했다. 제조자에 의해 권유된 바와 같이 LDH 검정과 함께 1 시간 배양 후에 락테이트 데하이드로게나제 방출을 흡수도(490 nm에서)로 측정했다(CytoTox 96^® Non-Radioactive Cytotoxicity Assay, Promega). 모든 연구들을 세번 수행했다. LDH 방출은 490 nm에서 흡수도에 직접적으로 비례한다(OD 490). 대조 세포로부터 그리고 0.005% 희석의 두 화합물과 인큐베이트된 것들로 부터 최소의 LDH 방출이 있었다(도 2b). PBF 및데옥시콜레이트의 0.05% 및 0.5%에서 점진적으로 더 방출된 LDH가 있었다.

실시예 3

돼지 조직에서 소듐 데옥시콜레이트 및 포스파티딜콜린의 효과

희생시킨 후 즉시 돼지 조직을 얻고 면도한 다음 사용 전 최대 4시간 동안 얼음 위에 위치시켰다.

메스로 펀치 생검의 표피 및 피부를 제거하여 지방 조직을 얻고 트림했다. 지방 견본을 37°C에서 1시간 동안 Calcein-AM (Sigma)와 인큐베이트하므로서 칼세인 염색에 로딩했다. 스톡 시제를 지방 견본에 첨가하고 부드럽게 교반하면서 37°C에서 1 시간 동안 인큐베이트했다. 자색(411 nm)광을 사용하는 조직 형광도로 그리고 방사 필터를 사용하는 방출 녹색(500 nm)광을 가시적으로 관찰하여 칼세인 유지를 측정했다.

1.0 mL 주사기 및 30-게이지, 0.5인치 바늘로 다양한 수준의 완전한 두께의 돼지 피부(표피, 진피 및 피하 조직)에 스톡 시제용액(0.5 mL)을 주입하여 조직구조 측정을 수행했다. 표적 조직을 포화시킬 의도로돼지 조직의 여백을 따라 바늘 깊이를 가시화 했다. 37°C에서 PBS와 인큐베이션 한 시간 후 다수의 5.0 mm 생검 견본은 주사된 부위로부터 얻었는데 각 조건을 세번 수행했다. 조직을 포름알데히드에 고정시키고, 파라핀-내재시키며, 헤마톡실린-에오신으로 점적했다. 처리 프로토콜을 잘 모르는 인증받은 더마토파톨로지스트(dermatopathologist)가 견본을 평가했다.

배양된 세포에 대한 이러한 청정제 물질의 효과가 조직에서 유사한지를 측정하기 위하여 신선한 돼지 피부를 사용했다. 도 3a는 MTS 검정을 사용하여 PBS 완충액으로 처리된 지방 조직(음성 대조군)에서 짙은 자색 색소(생존 세포를 나타내는)의 생성을 입증한다. PBF 및 데옥시콜레이트 및 Triton^® 청정제의 5% 용액(양성 대조군)은 처리된 지방 견본에서 자색 염색(세포 괴사를 나타내는)의 비교할 만한 손실을 입증했다. 용액들 사이의 지방 세포 생존율의 차이는 처리된 지방 견본으로부터 수집된 수페마탄트(supematant)의 흡수도(490에서)를 측정하므로서 정량화했다(도 3b). 모든 시제는 새로운 조직의 지방 세포 생존율에 대하여 많은 효과를 가졌다.

칼세인 염색 방출 검정을 사용하여 세포용해를 확인했다. 칼세인은 가수분해 후 형광성이되고 본레의 세포막을 갖는 세포에 유지된다. 이것은 괴사된 세포로 표지되지 않으며 세포 용해를 야기하는 조건하에서 손실되기 때문에 염색 칼세인이 로딩된 지방 조직 샘플에서 녹색 형광의 손실이 세포용해를 나타낸다(도 4). 데옥시콜레이트, PBF 및 Triton^® 청정제로 처리된 샘플(양성 대조군)은 유사한 형광의 손실을 나타냈다.

PBF, 데옥시콜레이트 및 Empigen^®의 주입으로부터 기인하는 조직 구조 변화는 도 5에 도시되었다. 포스파티딜콜린 담즙산 염 제형(도 5b) 및 데옥시콜레이트(도 5d)는 두개의 잘 특성화된 실험실 청정제인 Empigen^®(도 5g) 및 Triton^®(도시되지 않음)에 의해 야기된 것과 유사한 조직 구조 효과를 생성했다. 이러한 변화는 지방 및 근육 모두에서 명백했다. 정상적인 소엽 건축의 붕괴를 갖는 아디포사이트 세포 막의 흐릿한 표시 및 용해가 PBF(도 5b) 및 데옥시콜레이트(도 5d)의 주입 후 나타났다. 도 5f는 PBF 주입 후 근육 섬유 무질서 및 위축을 입증했다. 근육 조직에서 유사한 변화가 데옥시콜레이트 및 Triton^® 및 Empigen^® 청정제로 처리된 견본에서 가시화되었다. Empigen^®를 예외로하는 시제의 주입 후에 표피, 피부 또는 아드넥살 구조에서 변화가 없었는데 이것은 피부 콜라겐의 섬유아세포 핵 점적 및 히알린화의 손실을 야기했다.

실시예 4

소듐 데옥시콜레이트 조성물로의 임상적 경험

지방 조직의 지방 부종, 양성(benign), 분리된 수집을 갖는 환자에게 지방 부종에 직접적으로 포스파티딜콜린없이 소듐 데옥시콜레이트(DC) 용액을 주입했다. 이러한 연구의 결과는 동물 조직에서의 지방에 나타난 데옥시콜레이트의 청정제 효과는 인간에게서 임상적으로 재현가능하다. 모든 주입된 지방부종은 다양한 농도의 데옥시콜레이트로 적어도 한번의 처리 후 크기에 있어서 감소되었다(표 3). 1 % DC가 주입된 하나의 환자로부터의 지방 부종을 치료 후 절제하여 병리학적 및 조직 구조학적 분석을 수행했다.절제된 지방 부종 내에서, 지방 부종 지방의 중앙으로 연장하는 측방 모서리 상에 출혈과 괴사의 잘 구별되는 영역과 함께 괴사가 심하게 보였는데(도 6a) 이것은 색에있어서 더 엷은 정상적인 지방 부종 지방과 대비된다. 조직 구조학 분석(도 6b)은 잘 한정된 출혈 및 괴사 지방 뿐만 아니라 심한 염증 반응을 나타내는데 이것은 일반적인 둥근 선명한 지방 세포와 대비된다.

DC 처리 후 지방종의 크기 감소

지방종	크기(cm) 전-처리	크기(cm) 후-처리	총 처리(% DC 주입됨)
1	2.00x1.00	1.25x0.50	2(2.5%)
2	2.00	1.50x0.50	3(5% 및 2.5%)
3	2.00x2.50	2.00x1.00	3(5% 및 2.5%)
4	4.00x1.75	2.50x2.00	2(1%)
5	2.00x1.75	1.25	2(1%)
6	2.80	0.50	1(5%)
7	1.00	감지불가	1(1%)

달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응조건 등과 같은 특성을 표현하는 모든 수는 모든 경우에서 용어 "약"으로 변화되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는다면, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 기술된 수치적인 파라메터들은 본 발명에 의해 얻어지는 소정의 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 매우 최소한 그리고청구 범위에 균등론의 적용을 제한하기 위한 시도로서가 아니라 각 수치적 파라메터들은 적어도 보고된 심한 디지트의 수를 고려하여 그리고 일반적인 라운딩 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라메터는 근사치임에도 불구하고 특정 실시예에 기술된 수치 값 크기(cm)는 가능한한 정밀하게 보고되었다. 그러나, 어떤 수치 값은 그들의 각 시함 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 기인하는 특정 에러를 본질적으로 함유한다.

본 발명을 설명하는데 사용된(특히 하기 청구범위에 사용된 용어 "a", "an" 및 유사한 지시어는 달리 기재되지 않는다면 또는 명백하게 모순되지 않는다면 단수 또는 복수 모두를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 값의 범위의 서술은 단순히 범위내에 해당하는 각각의 개별적인 값을 개별적으로 일컫는 속기적인 방법으로서 제공되는 것으로 의도되어야 한다. 여기에서 달리 기술되지 않는다면, 각 개별적인 값은 여기에서 개별적으로 서술되었음에도 불구하고 명세서에 도입된다. 여기에 기술된 모든 방법들은 달리 기술되지 않거나 명백히 모순되지 않는다면 어떤 적절한 순서로 수행될 수 있다. 여기에 제공된 어떤 그리고 모든 실시예 또는 예시적인 언어(예를 들면, "--같은")은 단순히 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고 청구된 발명의 범위에 대한 제한을 가정하지는 않는다. 명세서에 있는 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 어떤 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 않된다.

여기에 기술된 발명의 대안적인 요소 또는 구체예의 그룹핑은 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다. 각 그룹 멤버들은 개별적으로 또는 그룹의 다른 멤버 또는 여기에서 발견된 다른 요소와 조합하여 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버들은 편리성 및/또는 특허성의 이유 때문에 그룹에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 어떤 그러한 포함 또한 삭제가 발생할 때, 명세서는 변형되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 서면 설명을 채우는 그룹을 함유하는 것으로 간주된다.

본 발명의 바람직한 구체예는 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 가정 우수한 방법을 포함하여 여기에 기술되었다. 물론, 그러한 바람직한 구체예에 대한 변형은 상기 설명을 읽으면 당 업자에게 명백해진다. 본 발명자들은 당 업자들이 그러한 변형을 적절하게 사용할 것으로 예상하며, 본 발명이 여기에 특별히 기술된 것이외에도 실시될 것으로 예상한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용된 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에 인용된 주제와의 등가물 및 모든 변형을 포함한다. 또한, 가능한 모든 변형에서 상기한 요소들의 조합도 달리 기술되지 않거나 명백히 모순되지 않는다면 본 발명에 의해 포함된다.

또한, 많는 참고자료들이 이 명세서 전체를 통하여 특허 및 인쇄된 공보에 대하여 이루어졌다. 각각의 상기 인용된 참고 자료 및 인쇄된 공보들은 그 전체가 참고로 여기에 개별적으로 도입되었다.

결론적으로, 여기에 기술된 본 발명의 구체예는 발명의 원리를 설명하는 것이다. 사용될 수 있는 다른 변형은 발명의 범위내에 있다. 따라서, 예로서, 제한되지는 않지만 본 발명의 선택적인 형태가 본 발명의 교사에 따라서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정밀하게 도시되고 기술된 것에 제한되지 않는다.

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Claims

적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성성분을 포함하며, 포스파티딜콜린을 포함하지않는, 환자에서 국소적인 지방 축적의 비-수술적 제거를 위한 의료 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 이온성 청정제, 비-이온성 청정제 및 즈위터이온성 청정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 이온성 청정제가 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염을 포함하는 의료 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염이 데옥시콜릭, 콜릭, 체노데옥시콜릭, 7-알파-데하이드록실레이트, 체노데옥시콜릭, 리소콜릭, 울소데옥시콜릭, 디하이드록시- 및 트리하이드록시-담즙산 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염이 소 듐 데옥시콜레이트인 의료 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 활성 성분이 항-염증제, 진통제, 분산제 및 침투 강화제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 조성물.
포스파티딜콜린을 포함하지 않는 약리학적으로 활성인 청정제 조성물의 지방 용해 양을 투여하는 것을 포함하는, 국소적인 지방 축적을 갖는 환자에서 국소화 지방 축적의 비-수술적 제거를 위한 방법.
제 7항에 있어서, 상기 투여 단계가 피하 주사를 포함하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제 조성물이 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성성분을 포함하며, 포스파티딜콜린을 포함하지않는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 이온성 청정제, 비-이온성 청정제 및 즈위터이온성 청정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 10항에 있어서, 상기 이온성 청정제가 적어도 하나의 약리학적으로 활성 인 담즙산 염을 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염이 데옥시콜릭, 콜릭, 체노데옥시콜릭, 7-알파-데하이드록실레이트, 체노데옥시콜릭, 리소콜릭, 울소데옥시콜릭, 디하이드록시- 및 트리하이드록시-담즙산 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염이 소듐 데옥시콜레이트인 방법.
제 7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 활성 성분이 항-염증제, 진통제, 분산제 및 침투 강화제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 국소적인 지방 축적이 하부 눈꺼풀 지방 탈출증, 지방종, 지방이영양증, 셀룰라이트와 연관된 지방 축적으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
포스파티딜콜린을 포함하지 않는, 기본적으로 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제, 임의적으로 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 임의적으로 적어도 하나의 추가적인 활성성분으로 이루어진 약리학적으로 활성인 청정제 조성 물의 비-수술적 투여를 포함하는, 환자에서 국소화 지방 축적의 비-수술적 제거를 위한 비-지방흡입 방법.
수술을 사용하지 않고 포유 동물에서 피하 지방축적을 감소시키기 위한, (a)(i) 약리학적으로 활성인 청정제; 및 (ii) 5% w/v 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 제1 콘테이너; 및 (b) 조성물의 사용 설명서를 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 주사가능한 제형인 키트.
제 17항에 있어서, 제1 콘테이너의 총 량이 500 mL 이하인 키트.
제 17항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 키트.
제 17항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제의 퍼센트 w/v가 상기 포스파티딜콜린의 퍼센트 w/v 농도보다 더 큰 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너의 양이 포스파티딜콜린을 포함하지 않는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 그것의 CMC 농도인 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너가 제2 청정제를 더 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 친지성 청정제, 친수성 청정제, 이온성 청정제, 비-이온성 청정제, 글리세라이드, 담즙산 염 및 즈위터이온성 청정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 키트.
제 25항에 있어서, 상기 약제학적으로 활성인 청정제가 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 담즙산 염인 키트.
제 26항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 소듐 데옥시콜레이트인 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너가 항균제, 항-혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 마취제, 진통제, 스테로이드, 신경안정제, 항-분산제 및 근육이완제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제를 더 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 제2 콘테이너를 더 포함하며, 상기 제2 콘테이너가 항균 제, 항-혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 마취제, 진통제, 스테로이드, 신경안정제, 항-분산제 및 근육이완제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제를 더 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 지방 축적이 포유동물의 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목 또는 복부에서 국소화되는 키트.
제 17항에 있어서, 지방 축적이 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 연관된 지방 축적인 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너가 항균제, 항-염증제 및 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제를 더 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너가 .0002 g 이상의 청정제를 포함하는 키트.
제 17항에 있어서, 상기 제1 콘테이너가 3g이하의 청정제를 포함하는 키트.
지방을 용해하는데 효과적인 양의 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 단위 용량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하며, 피하 지방을 수술적으로 제거하는 것을 포함하지 않는, 포유 동물에서 피하 지방 축적을 감소시키기 위한 방법.
지방을 용해하는데 효과적인 양의 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 단위 용량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하며, 상기 청정제를 활성적으로 제거하는 것을 포함하지 않는, 포유 동물에서 피하 지방 축적을 감소시키기 위한 방법.
지방을 용해하는데 효과적인 양의 약리학적으로 활성인 청정제 및 5% 이하의 포스파티딜콜린을 포함하는 용액 500 mL의 단위 용량을 지방 축적부에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 피하 지방 축적을 감소시키기 위한 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 단위 용량이 국소적 주사로 투여되는 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 담즙산염인 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 투여 단계가 적어도 두 번 반복되는 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 포스파티딜콜린이 투여되지 않는 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제의 % w/v 농도가 상기 포스파티딜콜린의 % w/v 농도 이상인 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 그 임계 미셀 농도 이상의 농도인 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 포유동물에 제2 청정제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 포유동물에 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제 35, 36 또는 37항에 있어서, 상기 약리학적으로 활성인 청정제가 친지성 청정제, 친수성 청정제, 이온성 청정제, 비-이온성 청정제, 글리세라이드, 담즙산 염 및 즈위터이온성 청정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제 46항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약리학적으로 활성인 청정제가 담즙 산 염인 방법.
제 47항에 있어서, 상기 담즙산 염이 소듐 데옥시콜레이트인 방법.
제 35, 36, 또는 37항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제 35, 36, 또는 37항에 있어서, 항균제, 항-혈전제, 항-응고제, 거품-억제제, 항-염증제, 마취제, 진통제, 스테로이드, 신경안정제, 항-분산제, 지사제 및 근육이완제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제를 포유 동물에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제 50항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상기 하나 이상의 약리학적으로 활성인 청정제와 동시 제형화되는 방법.
제 35, 36, 또는 37항에 있어서, 상기 지방 축적이 포유동물의 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목 또는 복부에서 국소화되는 방법.
제 35, 36, 또는 37항에 있어서, 지방 축적이 눈꺼풀 지방 탈출, 지방종, 지방이영양증, 버팔로 험프 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 연관된 지방 축적인 방법.