EA034320B1 - Композиции дезоксихолата натрия - Google Patents
Композиции дезоксихолата натрия Download PDFInfo
- Publication number
- EA034320B1 EA034320B1 EA201790055A EA201790055A EA034320B1 EA 034320 B1 EA034320 B1 EA 034320B1 EA 201790055 A EA201790055 A EA 201790055A EA 201790055 A EA201790055 A EA 201790055A EA 034320 B1 EA034320 B1 EA 034320B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- sodium
- sodium deoxycholate
- approximately
- benzyl alcohol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 124
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical group C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 15
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 5
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 Alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWXXQSJBGNZNJ-UHFFFAOYSA-N BMS-192548 Natural products COC1=CC2=C(C(O)=C1)C(=O)C1=C(O)C3(O)C(=O)C(C(C)=O)=C(O)CC3(O)CC1=C2 CIWXXQSJBGNZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GKKPXBHNFVDHAQ-USNYZCROSA-N (2r)-n-[(2r)-3-[4-[n'-[[4-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]methyl]carbamimidoyl]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C1CC(CN(C)C)CCC1CN=C(N)C(C=C1)=CC=C1C[C@H](C(=O)N1CCCC1)NC(=O)[C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GKKPXBHNFVDHAQ-USNYZCROSA-N 0.000 description 2
- DSEJCLDJIFTPPH-FMIVXFBMSA-N (e)-n-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-6-yl)-3-(3-cyanophenyl)-n-[1-(2-cyclopentylethyl)piperidin-4-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=C1N(C(=O)\C=C\C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(CC1)CCN1CCC1CCCC1 DSEJCLDJIFTPPH-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N BIBO-3304 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N([C@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(N)=O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FBMCYYWIBYEOST-GJFSDDNBSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N bibp-3226 Chemical compound N([C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KUWBXRGRMQZCSS-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RSJAXPUYVJKAAA-JPGJPTAESA-N biie-0246 Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCN1C(N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C1=O)=O)C(=O)CC1(CC(=O)N2CCN(CC2)C2C3=CC=CC=C3C(=O)NC3=CC=CC=C32)CCCC1 RSJAXPUYVJKAAA-JPGJPTAESA-N 0.000 description 2
- ZWGWSFHAZWNQQE-VPLSKCCHSA-N chembl1836102 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=NC(NC[C@@H]3CC[C@@H](CNS(=O)(=O)C=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)CC3)=NC2=C1 ZWGWSFHAZWNQQE-VPLSKCCHSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088205 deoxycholate injection Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYPLJGBYPAQAK-UHFFFAOYSA-M sodium;pentanoate Chemical compound [Na+].CCCCC([O-])=O LHYPLJGBYPAQAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к устойчивой к осаждению водной композиции для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящей, по существу, из от приблизительно 0,5 до приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, при этом указанная композиция имеет рН от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5. Также в изобретении предложены способ лизирования жировых клеток, включающий подкожное введение путем инъекции указанной композиции, а также применение указанной композиции для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим составам, содержащим очень низкие концентрации соли дезоксихолевой кислоты (ДХК), при этом рН указанного состава сохраняется на уровне, при котором выпадение ДХК в осадок, по существу, подавляется. Согласно предпочтительному варианту реализации фармацевтическая композиция буферизована для сохранения физиологически приемлемых уровней рН, так что указанная композиция подходит для инъекций.
Уровень техники
В недавно опубликованных источниках сообщается, что водные растворы ДХК обладают жироразрушающими свойствами при инъецировании в жировые отложения in vivo (см. WO 2005/117900 и WO 2005/112942, US2005/0261258; US2005/0267080; US2006/127468 и US2006/0154906). ДХК, инъецированная в жировую ткань, разрушает жировые клетки за счет цитолитического механизма с обеспечением желаемого эстетического эффекта.
Несмотря на преимущества водных составов ДХК, было обнаружено, что при низких концентрациях ДХК (т.е. менее чем или приблизительно 2% (мас./об.) в водных растворах, которые необязательно содержат бензиловый спирт, при хранении со временем образуется осадок. Неожиданно было обнаружено, что чем ниже концентрация ДХК, тем выше скорость образования осадка, независимо от скольколибо существенных изменений рН указанного раствора. Указанное образование осадка при очень низких концентрациях представляет собой проблему для коммерциализации, так как наличие осадка противопоказано при подкожных инъекциях ДХК.
При каждой схеме лечения в текущих клинических испытаниях водных составов ДХК производится несколько инъекций небольших количеств указанного водного состава в различные участки, ограничивающие подлежащие воздействию жировые отложения.
Очевидно, что применение водных составов ДХК для такого воздействия сопряжено с проблемами, связанными с выпадением ДХК в осадок. Это означает, что в поначалу прозрачном водном растворе ДХК с коммерчески целесообразными концентрациями ДХК при хранении с течением времени образуется осадок, несмотря на тот факт, что значения рН указанных растворов составляют от приблизительно 7,50 до приблизительно 8,0, что существенно выше pKa дезоксихолевой кислоты.
Таким образом, существует потребность в стабилизации низкоконцентрированных водных растворов дезоксихолевой кислоты или ее соли для предотвращения образования осадка на протяжении срока хранения, составляющего по меньшей мере 2 месяца.
Краткое описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что водные растворы соли дезоксихолевой кислоты с концентрациями от приблизительно 0,4 до менее чем приблизительно 2% (мас./об.) могут быть стабилизированы путем доведения рН указанного раствора до значений, превышающих приблизительно 8, и предпочтительно начинающихся от физиологически приемлемого рН, составляющего от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5. Значения рН предпочтительно сохраняется в указанном диапазоне за счет применения буферов.
Соответственно согласно одному из аспектов предложенных композиций настоящее изобретение относится к устойчивой к осаждению водной композиции для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящей, по существу, из от приблизительно 0,5 до приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, при этом указанная композиция имеет рН от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к устойчивой к осаждению водной композиции для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящей, по существу, из стерильного водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 0,5% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия.
Также в настоящей заявке предложена устойчивая к осаждению водная композиция для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящая, по существу, из водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия.
Также в настоящей заявке предложен способ лизирования жировой клетки, включающий введение в указанную клетку композиции в соответствии с настоящим изобретением, а также применение указанной композиции для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 видно (67-кратное увеличение), что водная композиция из воды и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и без дезоксихолата натрия содержит только следовое количество осадка, который предположительно представляет собой частицы биопреновых трубок.
На фиг. 2 видно (67-кратное увеличение), что водная композиция из воды, 0,5% (мас./об.) дезоксихолата натрия и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта содержит значительные количества осадка, который предположительно представляет собой кристаллы дезоксихолата.
На фиг. 3 видно (67-кратное увеличение), что водная композиция из воды, 1% (мас./об.) дезоксихо
- 1 034320 лата натрия и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта содержит значительные количества осадка, хотя и меньшие, чем при 0,5% (мас./об.) дезоксихолата натрия. Как и ранее, осадок предположительно представляет собой кристаллы дезоксихолата.
На фиг. 4 видно (67-кратное увеличение), что водная композиция из воды 2% (мас./об.) дезоксихолата натрия и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта содержит значительные количества осадка, однако, по существу, меньшие, чем на фиг. 2 и 3.
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке некоторые термины имеют следующим образом определенные значения.
Все цифровые обозначения, например рН, температура, время, концентрация, и молекулярная масса, включая диапазоны, представляют собой приближенные значения с погрешностью ±0,1. Следует понимать, что, хотя это не всегда прямо указано, все численные значения предварены термином приблизительно. Термин приблизительно включает также точное значение X помимо незначительно отличающихся от X значений, таких как Х + 0,1 или Х - 0,1. Также следует понимать, что, хотя это не всегда прямо указано, описанные в настоящей заявке реагенты являются исключительно иллюстративными, и что в данной области техники известны их эквиваленты.
В настоящей заявке термин содержащий/включающий подразумевает, что указанные композиции и способы содержат/включают перечисленные элементы, но не исключает наличия других элементов.
Термин по существу состоящий из при использовании для определения композиций и способов означает исключение любых активных ингредиентов. Активный ингредиент представляет собой вещество, предназначенное для придания фармакологической активности или обеспечения другого непосредственного эффекта при диагностике, излечении, облегчении, лечении или предотвращении заболевания, либо влияющее на структуру или любую функцию организма человека. Таким образом, например, композиция, по существу состоящая из элементов согласно определению в настоящей заявке, не исключает наличия следовых количеств примесей, обусловленных способом выделения и очистки, и фармацевтически приемлемых носителей, таких как забуференный фосфатом солевой раствор, консерванты и т.п., но исключает наличие ферментов, таких как фосфатазы, и белков. Неограничивающие примеры таких белков представлены гепарином, альбумином и т.п.
Термин состоящий из означает исключение более чем следовых количеств элементов других ингредиентов и значимых стадий способа введения композиций согласно настоящему изобретению. Варианты реализации, определяемые каждым из указанных переходных терминов, включены в объем настоящего изобретения.
В настоящей заявке термин соль дезоксихолевой кислоты или ее соль относится к фармацевтически приемлемой соли (4R)-4-((3R,5R, 10S,12S,13R, 17R)-3,12-дигидрокси-10,13-диметилгексадекагидро1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)пентаноата, содержащей щелочной металл или ион аммония в качестве катиона. Предпочтительными являются соли щелочных металлов, при этом наиболее предпочтительны соли натрия.
Дезоксихолат натрия или (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-дигидрокси-10,13-диметилгексадекагидро-1И-циклопента[а]фенантрен-17-ил)пентаноат натрия может быть получен в соответствии со способами, описанными в PCT/US2010/061150, озаглавленной Methods for the Purification of Deoxycholic Acid (Способы очистки дезоксихолевой кислоты), поданной 17 декабря 2010 г.
В настоящей заявке термин водный фармацевтический состав относится к композиции дезоксихолевой кислоты или ее соли в воде, подходящей для введения пациенту, предпочтительно посредством подкожной инъекции с помощью шприца.
В настоящей заявке термин буфер относится к водному раствору, содержащему смесь слабой кислоты и ее сопряженного основания или слабого основания и его сопряженной кислоты. Свойства буфера таковы, что рН раствора изменяется очень незначительно при добавлении небольшого количества кислоты или основания. Буферные растворы используют в разнообразных химических приложениях в качестве средства поддержания рН на примерно постоянном уровне. Примеры подходящих буферов включают фосфатные буферы и описанные в литературе буферы (см., например, Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams &Wilkins).
В настоящей заявке термин основание относится к различным, как правило, водорастворимым соединениям, молекулам или ионам, значения рН которых в растворе выше 7. Такие соединения, молекулы или ионы способны захватывать протон кислоты или способны отдавать неподеленную пару электронов кислоте. Примеры подходящих оснований включают карбонаты и бикарбонаты металлов, например карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цинка, бикарбонат натрия и т.п.; и гидрокси
- 2 034320 ды металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., такие как известно из литературы (см., например, Troy, D.B., ed. (2005) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins).
В настоящей заявке термин карбонаты металлов относится к соли металла с СО3 2-. Например, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цинка и т.п.
В настоящей заявке термин бикарбонаты металлов относится к соли металла с НСО3 -. Например, бикарбонат натрия и т.п.
В настоящей заявке термин гидроксиды металла относится к соли металла с -ОН. Например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.
В настоящей заявке термины стерильная вода или вода для инъекций относятся к стерильному, апирогенному препарату воды для инъекций, который не содержит бактериостатических средств, противомикробного агента или добавленного буфера. Как правило, осмолярная концентрация добавок составляет в общей сложности по меньшей мере 112 мОсм/л (2/5 от нормальной осмолярности внеклеточной жидкости - 280 мОсм/л).
В настоящей заявке термин бензиловый спирт относится к соединению ‘он
В настоящей заявке термин выпадение в осадок/образование осадка/осаждение относится к образованию твердого вещества в растворе, легко отличимому от образования геля.
В настоящей заявке термин раствор относится, по существу, к гомогенной степени смеси, содержащей два или более вещества, растворенных в растворителе.
В настоящей заявке термины по существу, подавлять осаждение и подавляет осаждение означают почти полное или полное подавление видимого образования осадка для поддержания гомогенности в течение периода времени в диапазоне от по меньшей мере 1 месяца до по меньшей мере 1 года.
В настоящей заявке термин относительное стандартное отклонение гомогенности или HE относится к значению, получаемому делением стандартного отклонения указанной гомогенности на абсолютное значение среднего. Значение HE менее 10 указывает на очень высокую гомогенность.
Составы.
Данные относительно химической и физической стабильности лекарственной композиции в нужной среде для доставки имеют большое значение. В долгосрочной перспективе стабильность указанной композиции определяет срок годности коммерческого продукта. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент содержался в фармацевтической композиции в нужной концентрации при введении пациенту.
В приведенном ниже обсуждении дезоксихолат натрия упоминается исключительно в иллюстративных целях; следует понимать, что и другие фармацевтически приемлемые соли дезоксихолевой кислоты могут применяться взаимозаменяемо с натриевой солью.
Существующие клинические способы введения дезоксихолата натрия пациенту для разрушения жировой ткани включают введение посредством подкожных инъекций низкоконцентрированного (т.е. <2% (мас./об.)) водного раствора соли дезоксихолевой кислоты, количество соли дезоксихолевой кислоты в котором достаточно для лизирования жировых клеток (приблизительно 0,4% (мас./об.) и выше). При таких концентрациях, как было показано, низкая концентрация благоприятна для эффективного и безопасного удаления жировых отложений в организме. Тем не менее, образование осадка наблюдалось и при таких относительно низких концентрациях дезоксихолата натрия в водной среде. Указанное образование осадка приводит к ограничению срока годности водных растворов дезоксихолата натрия даже при низких температурах (3-5°С). Согласно одному варианту реализации указанная натриевая соль может быть замещена солью другого щелочного металла.
Такую нестабильность водных растворов дезоксихолата натрия можно обойти путем приготовления водного раствора дезоксихолата натрия в концентрации от приблизительно 5 до приблизительно 16% (мас./об.) и разбавления фармацевтической композиции указанного раствора дезоксихолата натрия непосредственно перед использованием, осуществляемого специалистом. Хотя способ с разведением эффективен как для обеспечения стабильности при хранении, так и для эффективного дозирования пациента, он не идеален в качестве способа для рутинного использования, в частности если требуемый объем стерильного инъецируемого раствора не превышает приблизительно 2 мл. Кроме того, существующие клинические программы включают проведение до 50 инъекций за один курс лечения.
Было обнаружено, что водные составы дезоксихолата натрия в концентрациях, варьирующих от приблизительно 0,4 до менее чем приблизительно 2% (мас./об.) могут быть стабилизированы коррекцией рН указанного раствора. Настоящее изобретение относится к водному составу, по существу состоящему из соли дезоксихолевой кислоты в концентрации, варьирующей от приблизительно до менее чем приблизительно 2% (мас./об.), и, необязательно, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, такого как эффективное в качестве консерванта количество бензилового спирта, и/или рНкорректирующего буфера, причем рН указанного состава сохраняется на уровне от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5.
Согласно другому варианту реализации указанный водный состав лиофилизируют для получения
- 3 034320 стабильной композиции, готовой для восстановления добавлением надлежащего количества воды. Согласно указанному варианту реализации указанное изобретение включает лиофилизированные композиции согласно приведенному выше описанию, которые необязательно содержат также вспомогательный агент для лиофилизации.
Согласно одному варианту реализации указанный водный состав содержит приблизительно 0,5% (мас./об.) соли дезоксихолевой кислоты. Согласно другому варианту реализации указанный водный состав содержит приблизительно 1% (мас./об.) соли дезоксихолевой кислоты.
Согласно еще одному варианту реализации вода, используемая в указанном водном составе, представляет собой стерильную воду. Согласно еще одному варианту реализации эффективное в качестве консерванта количество бензилового спирта составляет приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта, а рН указанного состава составляет приблизительно 8,3. Согласно одному варианту реализации указанная соль представляет собой соль щелочного металла. Согласно другому варианту реализации указанная соль представляет собой натриевую соль.
Согласно одному варианту реализации фармацевтические составы согласно описанию в настоящей заявке подходят для инъецирования человеку. Способ инъецирования может быть любым, например представлять собой подкожные инъекции, а также другие типы инъекций.
В одном предпочтительном аспекте настоящего изобретения образование осадка соли дезоксихолевой кислоты в указанном водном составе подавляется на протяжении периода, составляющего по меньшей мере приблизительно шесть месяцев. Согласно другому аспекту образование осадка подавляется на протяжении периода, составляющего по меньшей мере приблизительно один год. Согласно еще одному аспекту образование осадка подавляется на протяжении периода, составляющего по меньшей мере приблизительно два года.
Предполагается, что при хранении при различных температурах, например при комнатной или при низкой температуре, срок годности указанного состава может увеличиваться. Согласно определенным вариантам реализации указанную композицию хранят при температуре от приблизительно 17 до приблизительно 27°С. Согласно некоторым вариантам реализации температуру указанного состава повышают от приблизительно 25 до приблизительно 37°С. Согласно другим вариантам реализации указанный состав хранят при температуре от приблизительно 2 до приблизительно 8°С.
Согласно определенным вариантам реализации рН указанного состава находится в диапазоне от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5. Согласно одному варианту реализации рН указанной композиции составляет приблизительно 8,1, или, как вариант, приблизительно 8,2, или, как вариант, приблизительно 8,3, или, как вариант, приблизительно 8,4, или, как вариант, приблизительно 8,5. Согласно предпочтительному варианту реализации рН указанного состава составляет приблизительно 8,3.
Согласно одному варианту реализации рН задают за счет применения основания. Предполагается, что любое основание может применяться для повышения рН указанной композиции при условии, что оно не вступает в реакцию с дезоксихолатом натрия и не причиняет вреда пациенту. Согласно некоторым вариантам реализации основание выбирают из группы, состоящей из карбонатов металлов, бикарбонатов металлов, гидроксидов металлов или их смеси. Примеры оснований включают, не ограничиваясь перечисленными, основания, выбранные из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната цинка, бикарбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия или их смеси. Согласно одному варианту реализации основание представляет собой гидроксид натрия.
В определенных случаях рН указанной композиции при хранении может сохраняться на нужном уровне за счет применения буфера. В данной области техники известны различные буферы, и предполагается, что любой буфер, обладающий буферной емкостью при нужных значениях рН, может применяться в составах согласно описанию в настоящей заявке. Согласно одному варианту реализации указанный буфер представляет собой фосфатный буфер. Количество фосфата, необходимое для получения нужных значений рН и концентрации соли в композиции, может быть определено. Согласно одному варианту реализации указанная композиция содержит приблизительно 10 мМ фосфатный буфер. Согласно предпочтительному варианту реализации указанная композиция содержит приблизительно 10 мМ двуосновный натрий-фосфатный буфер.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, способствующее приданию композиции нужных свойств, таких как повышенная растворимость, сохраняемость, или для получения изотонического раствора. Такие вспомогательные вещества известны в данной области техники. Согласно одному варианту реализации указанная композиция содержит приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия. Согласно другому варианту реализации указанная композиция содержит приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция содержит приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации рН указанной композиции задают за счет применения основания и необязательно поддерживают за счет применения буфера.
Согласно предпочтительному варианту реализации в настоящем изобретении предложена стабили
- 4 034320 зированная композиция, содержащая фосфатный буфер с рН, составляющим приблизительно 8,3; приблизительно 0,5 или приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия; эффективное в качестве консерванта количество бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия, при этом указанной композиции придана устойчивость к осаждению.
Согласно еще одному варианту реализации фосфатный буфер представляет собой 10 мМ двуосновный натрий-фосфатный буфер.
Согласно одному варианту реализации эффективное в качестве консерванта количество бензилового спирта составляет приблизительно 0,9% (мас./об.).
Составы согласно описанию в настоящей заявке состоят из приблизительно 0,4 - менее чем приблизительно 2% (мас./об.) соли дезоксихолевой кислоты в воде, с рН, сохраняемым на уровне, достаточном для существенного подавления образования осадка соли дезоксихолевой кислоты. Степень осаждения или гомогенность указанной композиции могут быть измерены с применением различных способов. Например, они могут быть измерены количественно по светорассеянию при освещении композиции в спектрофотометре. Или, как вариант, гомогенность может быть измерена качественно с оценкой визуальной прозрачности указанного раствора на глаз. Согласно некоторым вариантам реализации относительное стандартное отклонение для гомогенности указанной композиции составляет менее чем приблизительно 5%. Как вариант, относительное стандартное отклонение для гомогенности указанной композиции составляет менее чем приблизительно 4%, или, как вариант, приблизительно 3%, или, как вариант, приблизительно 2%, или, как вариант, приблизительно 1%.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к композиции, по существу, состоящей из стерильного водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 0,5 или 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия, при этом указанная композиция устойчива к осаждению.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к композиции, состоящей из водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 0,5 или приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия, при этом указанная композиция устойчива к осаждению.
Согласно некоторым вариантам реализации растворы согласно настоящему описанию не включают липиды, фосфолипиды или фосфатидилхолин. Согласно некоторым вариантам реализации растворы согласно настоящему описанию включают до 5% (мас./мас., мас./об. или об./об.) липидов, в частности фосфолипидов, или, более конкретно, фосфатидилхолина. Предпочтительно используется количество липидов меньшее, чем количество дезоксихолата натрия или другой соли дезоксихолевой кислоты.
Согласно некоторым вариантам реализации водная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может также содержать второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из антимикробных агентов, сосудосуживающих агентов, антитромботических агентов, антикоагулянтов, подавляющих пенообразование агентов, противовоспалительных агентов, анальгетиков, дисперсионных агентов, антидисперсионных агентов, веществ, способствующих проникновению, стероидов, транквилизаторов, миорелаксантов и противодиарейных агентов. Согласно некоторым вариантам реализации раствор находится в контейнере, который содержит до 500 мл раствора. Такой контейнер может представлять собой шприц или подходящий для наполнения шприца контейнер.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные составы также содержат молекулу, которая по имеющимся сведениям вызывает гибель жировой ткани за счет ортогонального механизма. Такие молекулы включают антагонисты нейропептида Y (NPY), включая, но не ограничиваясь перечисленными, антагонисты рецепторов NPY, такие как BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS192548 и AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 и GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246 и S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), дигидропиридин и производные дигидропиридина, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY, бициклические соединения, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY, карбазольные антагонисты рецепторов NPY и трициклические соединения, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY (см., например, WO 2006/133160 и U.S. 6313128). Также включены нацеленные на жировую ткань проапоптотические пептиды, такие как CKGGRAKDCпептид, направленно мигрирующий в сосуды белой жировой ткани (см. Kolonin M.G. et al., Nat. Med., 2004, 10(6): 625-32).
Другой аспект изобретения относится к смешиванию жиросжигающих желчных кислот, таких как дезоксихолевая кислота (ДХК), с агентами, приводящими к гибели жировых клеток. Согласно одному аспекту настоящее изобретение охватывает способы повышения эстетических эффектов инъецирования дезоксихолата посредством введения в инъектат дезоксихолата молекулы, вызывающая гибель жировой ткани за счет ортогонального механизма. Примеры таких кандидатных молекул включают, не ограничиваясь перечисленными, антагонисты нейропептида Y (NPY) и нацеленные на жировую ткань проапоптотические пептиды. Так как киллинг жировых клеток может быть необходим для опосредования требуе
- 5 034320 мых эффектов, эффекты агента, способного разрушать жировую ткань, могут быть усилены за счет добавления молекулы, которой свойственны мощные киллинг-эффекты в отношении жировых клеток. Кроме того, молекулы, которым для киллинга требуется доступ к сосудистой системе (такие как определенные проапоптотические пептиды, связывающиеся с белками, экспрессируемыми на люминальной поверхности капилляров), могут получать доступ к указанным белкам, так как дезоксихолат может вызывать пропотевание через стенки сосудов. Таким образом, такие агенты могут действовать синергетически с дезоксихолатом, что дает потенциально более действенный способ преобразования контуров тела за меньшее количество терапевтических сеансов.
Примеры антагонистов NPY включают, не ограничиваясь перечисленными, антагонисты рецепторов NPY, такие как BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 и AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 и GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246 и S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), производные дигидропиридина, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY, бициклические соединения, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY, карбазольные антагонисты рецепторов NPY и трициклические соединения, представляющие собой антагонисты рецепторов NPY; см., например, WO 2006/133160 и U.S. 6313128.
Типовые нацеленные на жировую ткань проапоптотические пептиды включают, не ограничиваясь указанным, пептид CKGGRAKDC, который направленно мигрирует в сосуды белой жировой ткани; см. Kolonin M.G. et al., Nat. Med. June 10(6):625-32 (2004).
Дезоксихолат натрия, или натрия (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-дигидрокси-10,13диметилгексадекагидро-Ш-циклопентаИфенантрен-П-ил^ентаноат, может быть получен в соответствии со способами, описанными в PCT/US2010/061150, озаглавленной Methods for the Purification of Deoxycholic Acid (Способы очистки дезоксихолевой кислоты), поданной 17 декабря 2010 г. Другие соли дезоксихолевой кислоты могут быть получены сходным образом специалистом в данной области техники.
Способы.
Предложены способы стабилизации водного состава соли дезоксихолевой кислоты для предотвращения образования осадка при хранении, отличающиеся тем, что концентрация соли представляет собой количество, эффективное для лизирования жировых клеток, при условии, что указанное количество соли находится в диапазоне от приблизительно 0,4 до приблизительно менее чем 2% (мас./об.); указанный способ включает получение водного раствора соли дезоксихолевой кислоты при исходном рН выше его pKa; доведение рН указанного водного раствора до рН, составляющего от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5; и необязательно включение достаточного количества буфера для поддержания рН на уровне от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения способы согласно описанию в настоящей заявке обеспечивают существенную стабилизацию состава с солью дезоксихолевой кислоты, предотвращая образование осадка на протяжении периода времени, предпочтительно составляющего по меньшей мере приблизительно шесть месяцев. Согласно другому аспекту указанные способы обеспечивают стабилизацию состава с солью дезоксихолевой кислоты, предотвращая образование осадка на протяжении периода, составляющего по меньшей мере приблизительно один год. Согласно еще одному аспекту указанные способы обеспечивают стабилизацию состава с солью дезоксихолевой кислоты, предотвращая образование осадка на протяжении периода, составляющего по меньшей мере приблизительно два года.
Было обнаружено, что рН указанного раствора может подавлять образование осадка дезоксихолевой кислоты или ее соли при концентрациях от приблизительно 0,4 до менее чем приблизительно 2% (мас./об.) в воде, обеспечивая поддержание дезоксихолевой кислоты или ее соли в растворе. Согласно одному варианту реализации рН задают за счет применения оснований. Предполагается, что любое основание может применяться для повышения рН указанной композиции при условии, что оно не вступает в реакцию с дезоксихолевой кислотой или ее солью. Согласно некоторым вариантам реализации основание выбирают из группы, состоящей из карбонатов металлов, бикарбонатов металлов и гидроксидов металлов или их смеси. Примеры оснований включают, не ограничиваясь перечисленными, основания, выбранные из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната цинка, бикарбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия или их смеси. Согласно одному варианту реализации указанное основание представляет собой гидроксид натрия.
Согласно определенным вариантам реализации рН находится в диапазоне от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5. Согласно одному варианту реализации рН указанной композиции составляет приблизительно 8,1, или, как вариант, приблизительно 8,2, или, как вариант, приблизительно 8,3, или, как вариант, приблизительно 8,4, или, как вариант, приблизительно 8,5. Согласно предпочтительному варианту реализации рН указанного водного раствора составляет приблизительно 8,3.
В определенных случаях может быть необходимо поддерживать рН указанной композиции за счет применения буфера. Различные буферы известны в данной области техники и предполагается, что любой буфер, обладающий буферной емкостью при нужных значениях рН, может применяться в составах со
- 6 034320 гласно описанию в настоящей заявке. Согласно одному варианту реализации указанный буфер представляет собой фосфатный буфер. Количество фосфата, необходимое для получения нужных значений рН и концентрации соли, может быть рассчитано с применением способов, общеизвестных в данной области техники. Согласно одному варианту реализации указанная композиция содержит приблизительно 10 мМ фосфатный буфер. Согласно другому варианту реализации фосфатный буфер представляет собой 10 мМ двуосновный натрий-фосфатный буфер.
В определенных случаях рН задают за счет применения основания и необязательно поддерживают за счет применения буфера.
Согласно одному варианту реализации с применением способов согласно описанию в настоящей заявке получают составы, подходящие для инъецирования человеку. Способ инъецирования может быть любым, например представлять собой подкожную инъекцию, а также другие типы инъекций. Соответственно согласно некоторым вариантам реализации указанный водный раствор содержит стерильную воду или воду для инъекций (WFI).
Согласно одному аспекту может применяться одно или более вспомогательное вещество для поддержания растворимости или повышения сохраняемости соли дезоксихолевой кислоты, присутствующей в указанном составе. Согласно одному варианту реализации указанный способ включает добавление приблизительно 1% (мас./об.) бензилового спирта. Согласно некоторым вариантам реализации указанный состав также содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, способствующее получению изотонического раствора. Такие вспомогательные вещества известны в данной области техники. Согласно одному варианту реализации указанный способ включает добавление приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ включает добавление и 1% (мас./об.) бензилового спирта, и 1% (мас./об.) хлорида натрия. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ включает добавление и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта, и 0,9% (мас./об.) хлорида натрия. С применением способов согласно описанию в настоящей заявке значения рН водного раствора, содержащего менее чем приблизительно 2% (мас./об.) соли дезоксихолевой кислоты, поддерживают на уровне, достаточном для существенного подавления образования осадка соли дезоксихолевой кислоты. Степень осаждения или гомогенность указанной композиции могут быть измерены с применением различных способов. Например, они могут быть измерены количественно измерением с помощью спектрофотометра светорассеяния при освещении. Или, как вариант, гомогенность может быть измерена качественно с помощью оценки визуальной прозрачности указанного раствора непосредственно на глаз. Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ обеспечивает получение фармацевтической композиции с относительным стандартным отклонением для гомогенности, составляющим менее чем приблизительно 5%. Как вариант, указанное относительное стандартное отклонение для гомогенности составляет менее чем приблизительно 4%, или, как вариант, приблизительно 3%, или, как вариант, приблизительно 2%, или, как вариант, приблизительно 1%.
Температура хранения может способствовать поддержанию растворимости соли дезоксихолевой кислоты в указанном составе. Согласно определенным вариантам реализации температура хранения составляет от приблизительно 17 до приблизительно 27°С. Согласно некоторым вариантам реализации температура хранения составляет приблизительно 25 до приблизительно 37°С. Согласно другим вариантам реализации температура хранения составляет от приблизительно 2 до приблизительно 8°С.
Предполагается, что концентрация соли дезоксихолевой кислоты в указанном составе составляет приблизительно 0,5% (мас./об.), или, как вариант, приблизительно 0,7% (мас./об.), или, как вариант, приблизительно 1% (мас./об.), или, как вариант, приблизительно 1,2% (мас./об.), или, как вариант, приблизительно 1,4% (мас./об.), или, как вариант, менее чем приблизительно 2% (мас./об.). Согласно предпочтительному варианту реализации указанная соль дезоксихолевой кислоты представляет собой дезоксихолат натрия. Согласно другому предпочтительному варианту реализации указанная композиция содержит 0,5% (мас./об.) дезоксихолата натрия. Согласно другому предпочтительному варианту реализации указанная композиция содержит 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия.
Согласно одному варианту реализации указанный водный состав разделен на несколько отдельных растворов, которые по отдельности вводят в жировые клетки. Например, водный состав разделен на 5, 10, 15, 20, 25 или 30 отдельных растворов и, в некоторых случаях, до 50 отдельных растворов.
Согласно предпочтительному варианту реализации указанная соль дезоксихолевой кислоты представляет собой дезоксихолат натрия. Так как способы, предложенные в настоящем изобретении, включают подкожные инъекции, также предложен шприц, содержащий камеру, плунжер и инъекционную иглу, причем камера содержит состав согласно настоящему изобретению. Предпочтительно указанная камера имеет достаточный объем, чтобы вмещать по меньшей мере 2 и предпочтительно не более 4 мл указанного состава.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен синтез ДХК из защищенного коммерчески доступного 9-а,17-в-дигидрокси-5-а-андростан-3-она согласно приведенной ниже схеме.
- 7 034320
Синтез ДХК
9-α,17-β гидроксильные группы коммерчески доступного 9-а,17-в-дигидрокси-5-а-андростан-3она дифференциально защищены гидроксильными защитными группами, которые могут быть удалены в условиях, когда одну из указанных гидроксильных групп регенерируют, в то время как другая гидроксильная группа остается защищенной. Такую дифференциальную защиту называют ортогональной защитой, и для нее используют общеизвестные реагенты и условия реакции. Согласно одному примеру одна гидроксильная группа защищена как ацетильная группа, при этом другая гидроксильная группа защищена как бензильная группа. Каждая группа может быть выборочно удалена в таких условиях реакции, которые позволяют сохранить другие гидроксильные защитные группы интактными.
Предполагается, что относительно защищенная стерически 9-а-гидроксильная группа может не нуждаться в защите, так как реакции, проведение которых предусмотрено перед элиминированием этой группы, в указанном положении предположительно ингибированы из-за стерической затрудненности. Тем не менее, защита гидроксильной группы надежно гарантирует интактность указанной группы до тех пор, пока не потребуется элиминирование указанной гидроксильной группы посредством дегидратации. 3-оновую группу ортогонально защищенного 9-а,17-в-дигидрокси-5-а-андростан-3-она, соединения 1, восстанавливают стандартным восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, для получения 3-а-гидроксипроизводного, которое затем защищают еще одной группой ортогональной защиты для получения соединения 2.
Гидроксильную защитную группу в положении 17 соединения 2 затем выборочно удаляют; регенерированную таким образом гидроксильную группу затем окисляют подходящим реагентом-окислителем, таким как CrO3, для получения 17-кетопроизводного, соединения 3. 17-кетогруппу соединения 3 защищают как кетальную группу в стандартных условиях кетализации, таких как реакция с 1,2дигидроксиэтаном или 1,3-дигидроксипропаном, с получением соединения 4 (образование таким образом кетальной группы с 1,2-дигидроксиэтаном представлено исключительно в иллюстративных целях).
После снятия надлежащим образом защиты 9-а-гидроксильной группы проводят дегидратацию указанной гидроксильной группы в таких условиях, как катализируемое кислотой элиминирование, что дает 9,10-ненасыщенное производное, соединение 5. Синтез 12-кетогруппы осуществляют с помощью аллильного окисления соединения 5 реагентами-окислителями, такими как хромовая кислота или ТБГП (трет-бутил гидропероксид), и NaOCl, с получением соединения 6; см., например, заявку на патент США сер. № 61/348686. Как вариант, аллильное окисление осуществляют с применением приблизительно 2-5 эквивалентов ТБГП и приблизительно 0,3-0,5 экв. CuI в качестве катализатора. Указанную реакцию проводят в растворителе, таком как ацетонитрил, при 40°С на протяжении приблизительно 40-55 ч. Медленное добавление ТБГП отдельными порциями приводит к более эффективному окислению. Образующийся продукт содержит смесь соединения 6 и соответствующего аллильного спирта. Полученную смесь затем окисляют ПХХ с получением соединения 6.
Гидрирование соединения 6 в стандартных условиях, таких как 10% Pd/C и Н2, дает соединение 7. Восстановление 12-кетогруппы соединения 7 такими реагентами, как LiAl(OBut)3Н, дает 12гидроксипроизводное, соединение 8. Олефинирование соединения 8 в стандартных условиях реакции Виттига, например, с применением бромида этилтрифенилфосфония в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, дает соединение 9. Добавление алкилакрилата, такого как метилакрилат, в присутствии кислоты Льюиса дает соединение 10, где R представляет собой алкильную группу, такую как метил. Восстановление двойной связи соединения 10 также происходит в стандартных условиях гидрирования, таких как Pd/C и Н2, с получением соединения 11. Снятие защиты 3-OR3 с последующим гидролизом основанием, таким как LiOH, дает ДХК, соединение 12.
Соединение 12 (неочищенную ДХК) затем очищали, промывая метиловым спиртом, и рекристаллизовали из этанола. Разбавляли 2% (мол.%) МеОН в CH2Cl2 (25 об.) и нагревали до 35-37°С в течение 1 ч.
- 8 034320
Этой массе давали остыть до 28-30°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали CH2Cl2 (5 об.) и высушивали под вакуумом при 40°С с получением ДХК.
ДХК растворяли в 10% деионизированная вода/EtOH (12 об.), проводили тонкую фильтрацию через целит и промывали 10% деионизированной водой/EtOH (3 об.). Полученные 15 об. фильтрата добавляли в деионизированную воду (30 об.) и получали тонкодисперсную белую массу. Указанную массу выдерживали в течение 24 ч, фильтровали, промывали деионизированной водой (20 об.) и высушивали под вакуумом при 40°С с получением ДХК.
Преобразование ДХК в фармацевтически приемлемую соль, такую как дезоксихолат натрия, протекает в стандартных условиях. И наоборот, преобразование фармацевтически приемлемой соли ДХК, такой как дезоксихолат натрия, в ДХК также протекает в стандартных условиях.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен стабилизированный состав, содержащий забуференный водный раствор с рН, составляющим от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5, содержащий также приблизительно 0,5% дезоксихолата натрия и приблизительно 0,9% бензилового спирта, при этом указанному составу придана устойчивость к осаждению, и дезоксихолат натрия получают в соответствии со схемой 1.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен стабилизированный состав, содержащий забуференный водный раствор с рН, составляющим от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5, содержащий также приблизительно 1% дезоксихолата натрия и приблизительно 0,9% бензилового спирта, при этом указанному составу придана устойчивость к осаждению и дезоксихолат натрия получают в соответствии со схемой 1.
Примеры
В примерах и везде в тексте настоящего описания сокращения имеют следующие значения:
| мг | = Миллиграмм | |
| мл | = | Миллилитр |
| мм | = | Миллиметр |
| мМ | = | Миллимоль |
| Т | = | Время |
| УФ | = | Ультрафиолет |
| по объему | = | Объем / объем |
| (масс./об.) | = | Масса / объем (г/мл) |
| по массе | = | Масса / масса |
| WFI | = | Вода для инъекций |
| мОсм | = | Миллиосмоль |
Ниже настоящее изобретение объясняется подробнее на примерах, предназначенных исключительно для иллюстрирования настоящего изобретения.
Пример 1. Зависимое от концентрации выпадение осадка в растворе дезоксихолата натрия.
Образование осадка оценивали в растворах разных концентраций дезоксихолата натрия после 1 недели хранения. Результаты приведены на фиг. 1-4, и они указывают на то, что при приблизительно 0,5 и при приблизительно 1% ((мас./об.)) концентрации дезоксихолата натрия в водном растворе, содержащем только воду и 0,9% (мас./об.) бензилового спирта, образуется значительное количество осадка, что препятствует применению указанного раствора в качестве композиции для подкожного инъецирования. С помощью визуального осмотра фиг. 1-4 можно получить оценки степени образования осадка, приведенные в таблице ниже.
Таблица 1
| % (масс./об.) дезоксихолата натрия | Степень осаждения | Комментарий |
| 0 | 1 | Образование осадка практически невозможно заметить невооруженным глазом |
| 0,5 | 10 | Значительные количества осадка можно заметить невооруженным глазом |
| 1,0 | 7 | Невооруженным глазом можно заметить значительные количества осадка, но менее чем для концентрации 0,5% (масс./об.) |
| 2,0 | 2 | Образование осадка можно заметить невооруженным глазом, но количество осадка значительно меньше по сравнению с перечисленными выше 0,5% и 1% растворами |
При оценке степени осаждения считают, что 0 относится к не содержащему осадка раствору, а 10 означает, что в смеси наблюдается образование существенного количества осадка, легко различимого невооруженным глазом.
Такие наблюдения показывают, что в протестированных диапазонах концентраций на образование осадка существенно влияет концентрация дезоксихолата. Для уточнения влияния рН на образование осадка были измерены значения рН указанных растворов, приведенные в табл. 2, в результате чего было показано, что значения рН указанных растворов, по существу, были одинаковыми, в частности в 1 и 2% растворах. Инверсная водорастворимость дезоксихолата натрия, за счет которой в более разбавленном растворе (0,5 или 1%) образуется больше осадка, чем в более концентрированном растворе (2%), представляет собой неожиданное наблюдение, и также указывает на то, что явление образования осадка не
- 9 034320 связано непосредственно с рН, так как значения рН указанных растворов были также, по существу, одинаковы, в частности в 1 и 2% растворах.
Таблица 2
| % (масс./об.) дезоксихолата натрия | Измерение № | Температура/ °C | pH |
| 0 | 1 | 24,0 | 7,75 |
| 0 | 2 | 24,1 | 7,58 |
| 0,5 | 1 | 24,7 | 7,77 |
| 0,5 | 2 | 24,5 | 7,71 |
| 1 | 1 | 24,6 | 7,93 |
| 1 | 2 | 24,5 | 7,97 |
| 2 | 1 | 24,9 | 8,07 |
| 2 | 2 | 24,7 | 8,06 |
Соответственно в настоящем изобретении предложен способ подавления неожиданного образования осадка в разбавленных растворах, содержащих от 0,4 до менее чем 2% (мас./об.) соли дезоксихолевой кислоты, до степени, позволяющей применять такие растворы для подкожных инъекций, за счет повышения рН раствора.
Пример 2. Составы дезоксихолата натрия (АФИ), содержащие бензиловый спирт и не содержащие бензилового спирта.
1. Получали композицию дезоксихолата натрия (0,5 и 1%), содержащую фосфат натрия (10 мМ), хлорид натрия (75-90 мМ), бензиловый спирт (0,9%), дезоксихолевую кислоту, с рН 8,3.
2. Получали изотоническую композицию дезоксихолата натрия без бензилового спирта с применением свободной кислоты, а именно дезоксихолевой кислоты, следующим образом.
a. Получение изотонических партий объемом по 100 мл с концентрацией 10 мг/мл.
1,0 г дезоксихолевой кислоты (ДХК) добавляли в указанный раствор только после получения основного раствора из 70 мл воды, 142 мг безводного двуосновного фосфата натрия и 267 мкл 10 М NaOH. Растворение АФИ занимало приблизительно 20 мин. Значение рН указанного раствора составляло 11,1. Известно, что быстрое добавление HCl вызывает некоторое осаждение, так что 225 мкл 1 М HCl добавляли медленно для доведения рН до 8,3 указанного раствора. Раствор оставляли для смешивания еще на 15 мин. После доведения объема до 100 мл водой наблюдалось значение осмоляльности 51 мОсм. Добавлением 859 мг NaCl осмоляльность доводили до 305 мОсм.
Полученный таким образом раствор может необязательно быть лиофилизирован для получения лиофилизированного продукта, который может быть восстановлен добавлением надлежащего количества стерильной воды. Соответственно в настоящем изобретении предложены также лиофилизированные продукты растворов согласно описанию в настоящей заявке.
b. Получение изотонических партий объемом по 1000 мл с концентрацией 10 мг/мл.
Результаты, описанные в разделе (а) (выше), не воспроизводятся идеально при увеличении масштаба в 10 раз. К 900 мл воды добавляли 1,4 г безводного двуосновного фосфата натрия, 8,6 г NaCl и 2,7 мл 10 М NaOH. Затем добавляли 10,0 г ДХК и оставляли для перемешивания до прозрачности в течение 30 мин. Значение рН указанного раствора составляло 10,4. Медленно добавляли 1,5 мл 1 М HCl и оставляли для перемешивания на 5 мин. Конечное значение рН составляло 8,1. Дополнительно необходимо было добавить 20 мкл 10 М NaOH для доведения рН до 8,3. После доведения объема до 1000 мл водой осмоляльность составляла 314 мОсм.
На основании наблюдений за изменением рН в ходе добавления 1 М HCl было установлено, что для 1000 мл партии при концентрации АФИ 10 мг/мл в самом начале необходимо добавлять всего 1,0 мл 1 М HCl, а затем медленно проводить титрование, добавляя небольшие объемы кислоты. Предлагаемый порядок добавления для 1000 мл с концентрацией АФИ 10 мг/мл приведен в табл. 3.
c. Получение изотонических партий по 100 мл с концентрацией 5 мг/мл.
0,50 г дезоксихолевой кислоты (ДХК) добавляли к раствору только после получения основного раствора из 70 мл воды, 142 мг безводного двуосновного фосфата натрия и 134 мкл 10 М NaOH. Растворение АФИ занимало приблизительно 20 мин. Значение рН составляло 10,7. Известно, что быстрое добавление HCl вызывает некоторое осаждение, поэтому 115 мкл 1 М HCl добавляли медленно для доведения рН раствора до 8,3. Указанный раствор оставляли для перемешивания еще на 15 мин. После доведения объема до 100 мл водой наблюдалось значение осмоляльности 39 мОсм. Добавлением 859 мг NaCl доводили значение осмоляльности до 294 мОсм.
d. Получение изотонических партий по 1000 мл с концентрацией 5 мг/мл.
Результаты, описанные в разделе (с) (выше), не воспроизводятся идеально при увеличении масштаба в 10 раз. К 900 мл воды добавляли 1,4 г безводного двуосновного фосфата натрия, 8,6 г NaCl и 1,3 мл 10 М NaOH. Затем добавляли 5,0 г ДХК и оставляли на 30 мин для смешивания до прозрачности. Значение рН составляло 8,6. После добавления всего 350 мкл 1 М HCl значение рН падало до 8,0. Дополнительно необходимо было добавить 25 мкл 10 М NaOH для доведения рН до 8,4. После доведения объема до 1000 мл водой осмоляльность составляла 305 мОсм. На основании наблюдений за изменением рН в
- 10 034320 ходе добавления 1 М HCl было установлено, что для партии объемом 1000 мл при концентрации АФИ 5 мг/мл необходимо медленно проводить титрование, добавляя небольшие объемы 1 М HCl. Предлагаемый порядок добавления для 1000 мл с концентрацией АФИ 5 мг/мл приведен в табл. 3.
Таблица 3
Порядок добавления (слева направо) для 1000 мл изотонического не содержащего бензилового спирта состава
| Концентрация АФИ | Двуосновный безводный фосфат натрия | ЮМ NaOH | ДХК | NaCl | 1М HCI | pH |
| 10 мг/мл | 1,4 г | 2,7 мл | 10,0 г | 8,6 г | 1,0 мл + постепенное добавление до достижения конечного pH | 8,3 |
| 5 мг/мл | 1,4 г | 1,3 мл | 5,0 г | 8,6 г | постепенное добавление до достижения конечного pH | 8,3 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (13)
1. Устойчивая к осаждению водная композиция для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящая, по существу, из от приблизительно 0,5 до приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, при этом указанная композиция имеет рН от приблизительно 8,1 до приблизительно 8,5.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный дезоксихолат натрия присутствует в количестве, составляющем приблизительно 0,5% (мас./об.).
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный дезоксихолат натрия присутствует в количестве, составляющем приблизительно 1% (мас./об.).
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что указанное вспомогательное вещество представляет собой растворитель, буфер, консервант, вспомогательный агент для лиофилизации или любую их комбинацию.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что вода, используемая в водной композиции, представляет собой стерильную воду.
6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанное вспомогательное вещество представляет собой консервант.
7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанный консервант представляет собой бензиловый спирт.
8. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанный консервант представляет собой 0,9% бензиловый спирт.
9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что рН указанной композиции составляет приблизительно 8,3.
10. Устойчивая к осаждению водная композиция для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящая, по существу, из стерильного водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 0,5% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия.
11. Устойчивая к осаждению водная композиция для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции, состоящая, по существу, из водного раствора, забуференного до рН, составляющего приблизительно 8,3; приблизительно 1% (мас./об.) дезоксихолата натрия; приблизительно 0,9% (мас./об.) бензилового спирта и приблизительно 1% (мас./об.) хлорида натрия.
12. Способ лизирования жировой клетки, включающий введение к указанной клетке композиции по любому из пп.1-11.
13. Применение композиции по любому из пп.1-11 для лизирования жировых клеток путем подкожной инъекции.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201790055A EA034320B1 (ru) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | Композиции дезоксихолата натрия |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201790055A EA034320B1 (ru) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | Композиции дезоксихолата натрия |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201790055A2 EA201790055A2 (ru) | 2017-05-31 |
| EA201790055A3 EA201790055A3 (ru) | 2017-09-29 |
| EA034320B1 true EA034320B1 (ru) | 2020-01-28 |
Family
ID=58794011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201790055A EA034320B1 (ru) | 2011-08-23 | 2011-08-23 | Композиции дезоксихолата натрия |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA034320B1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6417179B1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-07-09 | Craig G. Burkhart | Ear wax solution |
| US20050261258A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Kolodney Michael S | Methods and compositions for the non-surgical removal of fat |
-
2011
- 2011-08-23 EA EA201790055A patent/EA034320B1/ru unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6417179B1 (en) * | 1998-10-13 | 2002-07-09 | Craig G. Burkhart | Ear wax solution |
| US20050261258A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Kolodney Michael S | Methods and compositions for the non-surgical removal of fat |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROTUNDA A.M. et al. Randomized double-blind clinical trial of subcutaneously injected deoxycholate versus a phosphatidylcholine-deoxycholate combination for the reduction of submental fat, Dermatol Surg, 2009; 35:792-803 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201790055A3 (ru) | 2017-09-29 |
| EA201790055A2 (ru) | 2017-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210252021A1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| KR101751585B1 (ko) | 데옥시콜린산 및 그의 염들의 제형물들 | |
| EP3305298B1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| JP6219430B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| EA034320B1 (ru) | Композиции дезоксихолата натрия | |
| JP6594486B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| JP6356329B2 (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| HK40011534A (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| HK1182629B (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| HK1182629A (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |