ES2939383T3

ES2939383T3 - Desoxicolato para la reducción de grasa

Info

Publication number: ES2939383T3
Application number: ES20166727T
Authority: ES
Inventors: Michael S Kolodney; Adam M Rotunda
Original assignee: Lundquist Inst For Biomedical Innovation At Harbor Ucla Medical Center; University of California; Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor UCLA Medical Center
Current assignee: Lundquist Inst For Biomedical Innovation At Harbor Ucla Medical Center; University of California; Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor UCLA Medical Center
Priority date: 2004-05-19
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2023-04-21
Anticipated expiration: 2025-05-19
Also published as: AU2005245002C1; ES2372416T3; EP2380576A2; PL1748780T3; HUE038247T2; EP2572718A1; FI3692995T3; SI1748780T1; US8298556B2; US20050261258A1; CN101018553A; DK2422789T3; JP2012176966A; NZ586818A; EP1748780A1; CN105233287A; AU2005245002B8; HUE061343T2; ES2372499T3; CY1120146T1

Abstract

Se describen composiciones y métodos útiles en la reducción de depósitos de grasa localizados en pacientes que lo necesitan utilizando detergentes farmacológicamente activos. Las composiciones detergentes farmacológicamente activas pueden incluir adicionalmente agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes de dispersión o antidispersión y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones detergentes farmacológicamente activas son útiles para tratar acumulaciones localizadas de grasa que incluyen, por ejemplo, hernia de grasa en el párpado inferior, depósitos de grasa en rejilla de lipodistrofia asociados con celulitis y no requieren procedimientos quirúrgicos tales como liposucción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Desoxicolato para la reducción de grasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a desoxicolato para su uso en la eliminación no quirúrgica de acumulación de grasa localizada y al uso de desoxicolato para la eliminación no terapéutica y no quirúrgica de acumulación de grasa localizada. Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones detergentes farmacológicamente activas que son adecuadas para inyección directamente en un sitio de tratamiento de un paciente que necesita eliminación de grasa sin la necesidad de intervención quirúrgica.

Antecedentes de la invención

Los números que aparecen entre paréntesis al final de una frase se refieren a las referencias específicas citadas en la conclusión de esta memoria descriptiva inmediatamente antes de las reivindicaciones.

Las formulaciones que contienen fosfatidilcolina y sales biliares (formulaciones de fosfatidilcolina y sales biliares, PBF) están utilizándose cada vez más para tratar acumulación de grasa localizada (1-8). Varios estudios clínicos abiertos han notificado resultados prometedores usando inyecciones de PBF para el tratamiento de acumulación de grasa localizada, incluyendo hernia de la grasa del párpado inferior y lipodistrofia de “cuello de bisonte” (1-3).

La fosfatidilcolina es un fosfolípido natural que es un componente esencial de las membranas celulares y es importante para la composición y reparación de la membrana celular normal. La fosfatidilcolina también es la principal forma de administración del nutriente esencial colina. La colina en sí es un precursor en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina, el donante de grupos metilo betaína y fosfolípidos, incluyendo fosfatidilcolina y esfingomielina, entre otros. La fosfatidilcolina también está implicada en la exportación hepática de lipoproteínas de muy baja densidad.

Las sales biliares se han usado para mejorar la solubilidad en agua de la fosfatidilcolina, y más recientemente, de medicamentos como anfotericina B, Taxol® y diazepam (9-14). La fosfatidilcolina altamente purificada puede combinarse con el desoxicolato de sodio de sales biliares secundarias, un antimicrobiano, alcohol bencílico y agua para formar una preparación micelar mixta estable que puede esterilizarse rápidamente y usarse para administración intravenosa (12). Las preparaciones farmacéuticas de esta mezcla, denominadas Essentiale® y Lipostabil®, se comercializan en otros países para el tratamiento de hepatopatía e hiperlipidemia, respectivamente (12,15).

Rittes notificó por primera vez que las inyecciones de una PBF en la grasa subcutánea redujeron la hernia de la grasa infraorbital (1). Desde entonces, los médicos han estado usando las preparaciones farmacéuticas o similares, que componen las PBF, para tratar la hernia de la grasa del párpado inferior, así como los depósitos de grasa en los muslos, el abdomen, la parte superior de la espalda, el mentón y los brazos (2,3,5). Estas PBF a menudo carecen de dl-alfa-tocoferol (vitamina E), vitaminas B y adenosina monofosfato que se encuentran de forma variable en Essentiale® y Lipostabil® (2,16).

Las formulaciones de fosfatidilcolina están asociadas con sensaciones de ardor localizadas, eritema, urticaria transitoria y grados variables de prurito, los cuales se resuelven habitualmente en unos pocos días. También se han observado secuelas más graves de úlcera y dolor. Se ha notificado una reacción granulomatosa infecciosa en el muslo de un paciente en el sitio de múltiples inyecciones de fosfatidilcolina (7). Las dosificaciones aumentadas de fosfatidilcolina inyectada tienen efectos secundarios paralelos observados con grandes dosis de formulaciones orales e intravenosas de Lipostabil®, e incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal y lipotimia.

Se desconoce el mecanismo mediante el cual la formulación que contiene fosfatidilcolina provoca una reducción de los depósitos de grasa subcutánea, sin embargo se han propuesto varios mecanismos (4). El primero es que la fosfatidilcolina podría reducir el tamaño de los lipocitos mediante la estimulación de la actividad de lipasa. Alternativamente, se ha postulado que las PBF funcionan como un detergente que emulsiona las membranas celulares de los lipocitos. Los detergentes se han usado en medicina durante décadas, específicamente, como agentes esclerosantes usados comúnmente en escleroterapia (American College of Phlebology, 2003). Los detergentes presentan propiedades químicas polares y no polares únicas que facilitan el emulsionamiento de sustancias insolubles mediante la reducción de la tensión superficial en su superficie de contacto (17). De hecho, se usan comúnmente detergentes de laboratorio como Triton® X-100 y Empigen® BB para alterar la bicapa lipídica de las membranas celulares (10,18-21). Dos componentes principales de las PBF, fosfatidilcolina y desoxicolato de sodio, tienen estas propiedades químicas únicas y, por tanto, se han usado independientemente como detergentes o agentes emulsionantes (9,18,20-25).

Los procedimientos quirúrgicos y no quirúrgicos para mejorar el aspecto han aumentado en prevalencia a medida que las poblaciones envejecen y aumentan de peso. La liposucción es uno de los procedimientos quirúrgicos cosméticos más populares e implica la eliminación quirúrgica de depósitos de grasa usando succión y opcionalmente asistida por disoluciones para ayudar en la eliminación de grasa. La liposucción, también conocida como lipoplastia o lipectomía por succión, es un procedimiento quirúrgico que elimina la grasa mediante una incisión en la piel a través de la cual se inserta una cánula. La cánula se conecta a una fuente de succión y se aspira la grasa no deseada a través de la cánula y se desecha. La liposucción se realiza con anestesia general o local, dependiendo de la cantidad y ubicación de la grasa que va a eliminarse.

Las formas de liposucción más comúnmente usadas usan de manera adicional metodologías de inyección de fluidos, en las que se infunde una disolución con medicamento que contiene una mezcla de sales, un anestésico y un vasoconstrictor en el sitio de tratamiento antes de la aspiración del tejido adiposo. La disolución con medicamento ayuda a eliminar la grasa más fácilmente, reduce la hemorragia y proporciona anestesia tanto durante como después de la cirugía.

En un ejemplo de disoluciones adyuvantes para liposucción, una patente estadounidense presentada el 22 de abril de 1997 y expedida como patente estadounidense n.° 5.891.083 el 6 de abril de 1999 por Capella y Capella, enseña una liposucción y una disolución de portador que contiene un compuesto para un procedimiento quirúrgico mejorado para la eliminación de grasa subcutánea. En una realización, la patente de Capella divulga que el compuesto es una enzima, particularmente lipasa o colipasa. La enzima se añade a un portador, tal como solución salina, para proporcionar una disolución de lipólisis. En otra realización de la invención, Capella enseña que agentes emulsionantes, tales como sales biliares, también pueden ser beneficiosos en combinación o como principio activo primario añadido a la disolución. En cada realización de la invención de Capella, la disolución de lipólisis se administra durante un periodo de tiempo antes de la liposucción para permitir que la disolución se infiltre en el tejido adiposo. En ninguna parte en Capella se divulga el uso de una disolución de lipólisis sola como medio no quirúrgico para eliminar grasa del cuerpo. En todos los ejemplos y las realizaciones específicas divulgados en Capella, la liposucción se usa como procedimiento quirúrgico para la eliminación de grasa, y se proporcionan lipasa y sales biliares como adyuvante para la liposucción.

Sin embargo, la liposucción y otros métodos quirúrgicos de eliminación de grasa están asociados con acontecimientos adversos significativos incluyendo hematoma temporal, hinchazón, entumecimiento, inflamación y sensación de ardor, riesgo de infección, cambios de pigmentación; la formación de coágulos de grasa o trombos que pueden migrar a los pulmones y provocar la muerte, pérdida excesiva de fluidos, que puede conducir a choque o acumulación de fluidos que han de evacuarse, quemaduras por fricción u otro daño a la piel o los nervios o lesión por perforación de los órganos vitales. De manera adicional, la liposucción necesita un tiempo de recuperación de una a dos semanas, en las que el paciente no puede trabajar ni realizar determinadas actividades cotidianas. Además, dado que los procedimientos quirúrgicos tales como la liposucción requieren anestesia local y ocasionalmente general, los riesgos significativos relacionados con la anestesia están asociados con la eliminación quirúrgica de grasa.

Por tanto, sería deseable tener un método de eliminación de acumulaciones de grasa localizada que no requiera cirugía o un tiempo de recuperación prolongado y que tenga menores efectos secundarios adversos que los métodos disponibles actualmente.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de desoxicolato para la eliminación no terapéutica y no quirúrgica de acumulación de grasa localizada. La presente invención también se refiere a desoxicolato para su uso en la eliminación no quirúrgica de acumulación de grasa localizada.

Puede proporcionarse desoxicolato para el uso reivindicado en kits que tienen un primer recipiente que comprende el mismo y menos del 5% p/v de fosfatidilcolina, así como instrucciones por escrito para la reducción de depósitos de grasa subcutánea en un mamífero sin el uso de cirugía. Preferiblemente, se reducen las acumulaciones de grasa en mamíferos, tales como, por ejemplo, un humano, un caballo, un perro o un gato. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.

El primer recipiente puede tener un volumen total de menos de 500 ml y/o se proporciona como una formulación inyectable. En particular, el primer recipiente puede contener un % p/v del detergente desoxicolato mayor que el % p/v de fosfatidilcolina o puede no contener fosfatidilcolina. Preferiblemente, el detergente se proporciona a una concentración por encima de su concentración micelar crítica (CMC). Los kits pueden comprender una variedad de detergentes farmacológicamente activos además de desoxicolato tales como, por ejemplo, un detergente lipófilo, un detergente hidrófilo, un detergente iónico, un detergente no iónico, un glicérido, una sal biliar y un detergente zwitteriónico. El desoxicolato puede estar comprendido como una sal biliar, preferiblemente como desoxicolato de sodio. Un primer recipiente en el kit en el presente documento puede incluir menos de 3 g de detergente. Un primer recipiente en el kit en el presente documento puede incluir más de 0,0002 g de detergente. El primer recipiente puede incluir además un segundo detergente.

El primer recipiente puede comprender además un segundo agente terapéutico tal como, por ejemplo, un agente antimicrobiano, un vasoconstrictor, un agente antitrombótico, un agente anticoagulante, un depresor de espuma, un agente antiinflamatorio, un analgésico, un agente de dispersión, un agente de antidispersión, un potenciador de la penetración, un esteroide, un tranquilizante, un relajante muscular y/o un agente antidiarreico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un analgésico, un agente antimicrobiano o un agente antiinflamatorio.

Más preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un analgésico, o lo más preferiblemente lidocaína. En otra realización, el kit proporciona un segundo recipiente que comprende el segundo agente terapéutico tal como se describe en el presente documento.

Puede proporcionarse desoxicolato para la invención reivindicada como un kit para la reducción de depósitos de grasa bajo del ojo, el mentón o el brazo, así como la nalga, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo o el estómago de un mamífero. En otra realización, el kit puede reducir tipos específicos de depósitos de grasa, tales como, por ejemplo, hernia de la grasa del párpado, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia de cuello de bisonte o depósitos de grasa asociados con celulitis.

En una realización, la administración de desoxicolato no incluye la etapa de eliminar de forma activa el detergente. Los métodos pueden usarse para reducir depósitos de grasa en una variedad de mamíferos tal como se describe en el presente documento.

Puede administrarse desoxicolato con menos de 500 ml de una disolución que comprende una cantidad eficaz de detergente y menos del 5% p/v de fosfatidilcolina. La dosis unitaria puede administrarse localmente y/o se repite al menos dos veces. La dosis unitaria puede tener un % p/v de detergente mayor que el % p/v de fosfatidilcolina y/o tiene una concentración de detergente por encima de su CMC. En una realización más preferida, el detergente activo desoxicolato en la dosis unitaria está en forma de sal biliar, lo más preferiblemente desoxicolato de sodio.

El segundo agente terapéutico puede ser un analgésico, lo más preferiblemente lidocaína.

Otra realización contempla desoxicolato para el uso reivindicado así como el uso de desoxicolato tal como se reivindica para reducir depósitos de grasa bajo del ojo, el mentón o el brazo, así como la nalga, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo o el estómago de un mamífero. En otra realización, se reducen tipos específicos de depósitos de grasa, tales como, por ejemplo, hernia de la grasa del párpado, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia de cuello de bisonte o depósitos de grasa asociados con celulitis.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa la estructura molecular de (a) fosfatidilcolina, (b) desoxicolato de sodio y (c) alcohol bencílico.

La figura 2 representa los efectos de la formulación de fosfatidilcolina y sales biliares (fórmula de PC, PBF) y desoxicolato de sodio solo sobre la viabilidad de células cultivadas según las enseñanzas de la presente invención: (a) ensayo de MTS que mide la viabilidad de queratinocitos expuestos a la fórmula de PC y desoxicolato de sodio solo; (b) ensayo de lactato deshidrogenasa (LDH) que mide la liberación de LDH por las células expuestas a la fórmula de PC y desoxicolato de sodio solo.

La figura 3 representa los efectos de la PBF y desoxicolato de sodio solo sobre tejido adiposo porcino primario según las enseñanzas de la presente invención: (a) ensayo de MTS que produce pigmento púrpura, que indica células vivas, en muestras de grasa tratadas con tampón de PBS como control negativo (- Cont), desoxicolato de sodio solo (DC), la PBF (PC) y detergente Triton® como control positivo (+ Cont); (b) comparación de la viabilidad de adipocitos entre los diferentes tratamientos.

La figura 4 representa la fluorescencia de calceína en muestras de grasa tratadas con desoxicolato de sodio solo (DC), PBF (PC), detergente Triton® como control positivo (+ Cont) y tampón de PBS como control negativo (- Cont) según las enseñanzas de la presente invención.

La figura 5 representa la microscopía óptica de biopsias de piel porcina después del tratamiento con composiciones elaboradas según las enseñanzas de la presente invención, que revela (a) lipocitos de control y (b) lipocitos después de la inyección de PBF (H&E, aumento original, x20); (c) lipocitos de control y (d) lipocitos después de la inyección de desoxicolato de sodio solo (H&E, aumento original, x10); (e) músculo de control y (f) músculo después de la inyección de fosfatidilcolina sola (H&E, aumento original, x10); (g) grasa después de la inyección con detergente Empigen® (H&E, aumento original, x20).

La figura 6 representa un lipoma eliminado de un paciente dos días después de la inyección con desoxicolato según las enseñanzas de la presente invención: (a) patología macroscópica y (b) histología (H&E, aumento original, x20).

La figura 7 representa un kit para la reducción de una acumulación de grasa subcutánea.

Descripción detallada de la invención

La presente invención aborda el problema de acumulación de grasa localizada en mamíferos proporcionado el uso de desoxicolato para la eliminación no terapéutica y no quirúrgica de acumulación de grasa localizada, así como desoxicolato para su uso en la eliminación no quirúrgica de acumulación de grasa localizada.

Basándose en el papel de la fosfatidilcolina como emulsionante en la bilis y su uso en el tratamiento de hiperlipidemia, la fosfatidilcolina se ha postulado como principio activo en las PBF (1,2,21,25,27). Los detergentes tales como sales biliares en estas composiciones de la técnica anterior se añadían simplemente para dispersar o solubilizar el supuesto principio activo, PC. Sin embargo, hasta la fecha, no hay informes publicados que apoyen esta teoría. Los presentes inventores han demostrado de manera inesperada que la sal biliar era realmente el principio activo para el emulsionamiento de grasa localizada.

Los médicos han estado usando las preparaciones farmacéuticas o PBF compuestas para tratar la hernia de la grasa del párpado inferior, así como los depósitos de grasa en los muslos, el abdomen, la parte superior de la espalda, el mentón y los brazos (2,3,5). Estas PBF a menudo carecen de dl-alfa-tocoferol (vitamina E), vitaminas B y adenosina monofosfato que se encuentran de forma variable en Essentiale® y Lipostabil® (2,16).

La liposucción es uno de los procedimientos quirúrgicos cosméticos más populares e implica la eliminación quirúrgica de depósitos de grasa usando succión y opcionalmente asistida por disoluciones para ayudar en la eliminación de grasa. La liposucción, también conocida como lipoplastia o lipectomía por succión, es un procedimiento quirúrgico que elimina la grasa mediante una incisión en la piel a través de la cual se inserta una cánula. La cánula se conecta a una fuente de succión y se aspira la grasa no deseada a través de la cánula y se desecha. La liposucción se realiza con anestesia general o local, dependiendo de la cantidad y ubicación de la grasa que va a eliminarse. Tales infusiones consistían en grandes volúmenes de disolución y a menudo se expulsan del paciente antes de o durante un procedimiento de liposucción. Véase la patente n.° 5.891.083.

El uso de liposucción y/u otros métodos quirúrgicos de eliminación de grasa están asociados con acontecimientos adversos significativos incluyendo hematoma temporal, hinchazón, entumecimiento, inflamación y sensación de ardor, riesgo de infección, cambios de pigmentación; la formación de coágulos de grasa o trombos que pueden migrar a los pulmones y provocar la muerte, pérdida excesiva de fluidos, que puede conducir a choque o acumulación de fluidos que han de evacuarse, quemaduras por fricción u otro daño a la piel o los nervios o lesión por perforación de los órganos vitales. De manera adicional, la liposucción necesita un tiempo de recuperación de una a dos semanas, en el que el paciente no puede trabajar ni realizar determinadas actividades cotidianas. Además, dado que los procedimientos quirúrgicos tales como la liposucción requieren anestesia local y ocasionalmente general, los riesgos significativos relacionados con la anestesia están asociados con la eliminación quirúrgica de grasa.

Si bien cuentan con cierto éxito, las técnicas y composiciones anteriores se han encontrado con determinadas limitaciones. Por tanto, sería deseable tener un método de reducción de acumulaciones de grasa localizada que no requiera cirugía o un tiempo de recuperación prolongado y que tenga menores efectos secundarios adversos que los métodos disponibles actualmente.

La presente invención se refiere al uso de uno o más detergentes farmacológicamente activos (por ejemplo, sales biliares) para reducir acumulaciones de grasa subcutánea en un mamífero mediante la administración de tal formulación localmente a un sitio diana.

Entre los detergentes, las sales biliares son solubilizadores particularmente potentes de membranas de la bicapa lipídica (9,20,21,23,28). Todas las membranas de células biológicas se componen de la misma estructura bilipídica y, por tanto, se someten a solubilización mediante detergentes (10,19,34). La solubilización de membranas celulares mediante un detergente implica la distribución del detergente entre las bicapas lipídicas, la desestabilización de la bicapa, la desintegración y la posterior formación de micelas mixtas (que se componen de detergente y lípido de la membrana celular) (10,19,21). Las sales biliares, y otros detergentes, disminuyen la tensión superficial en el límite de materiales inmiscibles y permite la rotura de grandes agregados para dar más pequeños y partículas más pequeñas. En tejidos, estos agentes disuelven las membranas celulares y provocan la lisis celular. Se genera una respuesta inflamatoria, que provoca que el cuerpo elimine el material solubilizado con detergente.

Por este motivo, los presentes inventores compararon desoxicolato de sodio con la PBF completa usando un ensayo cuantitativo simple que mide la viabilidad celular (figura 2a). No es posible aislar y someter a prueba fosfatidilcolina pura porque es insoluble en disoluciones acuosas a menos que se combine con sustancias similares a sales biliares (12). La fosfatidilcolina es altamente soluble en etanol, metanol, cloroformo y otros disolventes orgánicos, aun así estos agentes pueden dañar las bicapas lipídicas (29-31). En experimentos preliminares, no hubo diferencia en lisis celular e histología entre PC aislada pura y el etanol usado para disolverla. Aunque el alcohol bencílico, uno de los componentes de la fórmula de PC, ha demostrado afectar a la fluidez de membranas celulares, no es un detergente y, por tanto, su cantidad limitada en la fórmula tiene efectos líticos insignificantes sobre las membranas celulares (32,33).

Dado que la penetración en tejidos intactos puede ser probablemente un factor limitante, se usaron cultivos celulares para determinar las diluciones de los reactivos (PBF y desoxicolato) necesarias para afectar a las células. El desoxicolato disminuyó significativamente la viabilidad de células cultivadas aproximadamente igual a la PBF completa (figura 2a). Este hallazgo se reprodujo en tejido mediante la exposición de grasa porcina a PBF y desoxicolato (figura 3). Estos resultados apoyan la observación inesperada de que el desoxicolato de sodio desempeña un papel activo principal en la PBF.

La presente invención se basa en el uso de la acción detergente de romper la membrana celular para reducir los depósitos de grasa subcutánea. La lisis de la membrana en células cultivadas se midió usando un ensayo de lactato deshidrogenasa (LDH) y dentro del tejido usando calceína, un marcador fluorescente retenido en células con membranas celulares intactas. El ensayo de LDH mide la actividad de LDH, que es una enzima citosólica liberada cuando se lisan las células. Los cultivos celulares tratados tanto con PBF como con desoxicolato demostraron un aumento dependiente de la concentración en la lisis celular (figura 2b). Además, los efectos líticos directos observados en células cultivadas tratadas con estos agentes sugieren una actividad independiente de lipasa endógena. La calceína se perdió en las muestras de grasa expuestas a la PBF, desoxicolato y Triton® X-100, un detergente de laboratorio conocido (figura 4). Este hallazgo confirmó que la rotura de membranas celulares se produce en tejido nuevo expuesto tanto a la PBF como a desoxicolato.

La comparación de los efectos de la PBF con desoxicolato en cultivo celular condujo al sorprendente resultado de que el desoxicolato provocó una pérdida similar de viabilidad celular, pero menos lisis celular. Estas diferencias pueden ser dependientes de la concentración o puede haber efectos sinérgicos entre la fosfatidilcolina y el desoxicolato dentro de la fórmula. No obstante, los datos demuestran que, a concentraciones similares a las usadas clínicamente, el desoxicolato y la PBF tuvieron efectos similares sobre la histología tisulary la viabilidad celular. Tomados juntos, estos datos demuestran de manera inesperada que el desoxicolato actúa como principio activo en la PBF de la técnica anterior.

Con el fin de ilustrar el efecto de detergentes sobre la histología tisular, se inyectó piel porcina nueva con PBF, desoxicolato y detergentes de laboratorio bien caracterizados (figura 5). Todos los reactivos provocaron una alteración significativa de la organización de lipocitos en comparación con la inyección de PBS (control). Estos resultados se observaron de manera similar dentro de músculo y tejido conjuntivo. La rápida disolución de los límites de las células por las sustancias de prueba y la similitud de sus efectos con detergentes bien caracterizados corroboran que la PBF y el desoxicolato funcionan como detergentes. La limitación con este modelo experimental es que no revela las verdaderas secuelas que se producen después de la inyección en tejido vivo. Resulta evidente a partir de informes clínicos que se produce una respuesta inflamatoria rápida, evidente como eritema y edema, después de la inyección (1-3). La inflamación repetida puede conducir potencialmente a fibrosis, especialmente después de múltiples inyecciones. Se ha notificado fibrosis en varios pacientes que desarrollaron nódulos firmes en los sitios de inyección después de la administración de PBF que finalmente se resolvieron a lo largo de varios meses (35).

Los hallazgos histológicos revelan que la PBF inyectable y el desoxicolato solo provocan alteraciones arquitectónicas en la grasa y el músculo, pero que no tuvieron ningún efecto aparente sobre la epidermis, la dermis o los anexos (figura 5). Sin embargo, Empigen® BB, un potente detergente de laboratorio, tuvo efectos histológicos significativos sobre el colágeno dérmico (tejido conjuntivo). Alternativamente, la grasa y el músculo pueden ser más sensibles al tratamiento con detergente que estas otras estructuras a las concentraciones sometidas a pruebas (similares a las usadas en la práctica clínica).

A través de una serie de experimentos de laboratorio, utilizando muestras de tejido nuevas y cultivos celulares recién preparados, los presentes inventores han demostrado que la PBF de la técnica anterior usada popularmente en inyecciones subcutáneas para la disolución de grasa funciona principalmente provocando la lisis no específica de las membranas celulares. Las membranas celulares son constituyentes de todos los tipos de tejido; específicamente, el presente inventor demostró que estos detergentes provocan la solubilización de grasa, músculo y tejido conjuntivo. Por tanto, los presentes inventores concluyeron que el desoxicolato de sodio, el componente de sal biliar de la fórmula usada para disolver la fosfatidilcolina, era el principio activo principal de estas formulaciones de la técnica anterior. Esta conclusión se apoya por el hecho de que los detergentes farmacológicamente activos, tales como sales biliares, son potentes solubilizadores de membranas celulares. Además, el mecanismo de la PBF y el desoxicolato de sodio en la disolución de grasa es probablemente una acción detergente.

Composiciones

El desoxicolato puede estar comprendido en una composición médica de detergentes biológicamente compatibles que incluye uno o más detergentes farmacológicamente activos y excipientes farmacéuticamente aceptables en un vehículo acuoso. En particular, se encuentra dentro del alcance de la presente invención que se use desoxicolato en su forma de sales biliares para disolver grasa.

Las composiciones comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en uno o más detergentes farmacológicamente activos en una cantidad eficaz para reducir grasa subcutánea. Al menos está comprendido el detergente desoxicolato.

Los detergentes farmacológicamente activos que pueden usarse en realizaciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, detergentes lipófilos (ya sean iónicos o no iónicos), detergentes hidrófilos (ya sean iónicos o no iónicos), detergentes iónicos, detergentes no iónicos, detergentes zwitteriónicos, glicéridos y sales biliares.

Los ejemplos no limitativos de detergentes lipófilos incluyen, entre otros, alcoholes; polioxietilen alquil éteres; ácidos grasos, ácidos biliares; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteroles; derivados de esterol; ésteres de azúcares; éteres de azúcares; sucroglicéridos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo que consiste en ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles; y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de detergentes lipófilos no iónicos incluyen, entre otros, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; laurilmacrogolglicéridos; polioxietilen alquil éteres; polioxietilen alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; glicéridos de polioxietileno; esteroles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; aceites vegetales de polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados de polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo que consiste en ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteroles; succinatos de tocoferol y polietilenglicol; ésteres de azúcares; éteres de azúcares; sucroglicéridos; y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de detergentes hidrófilos iónicos incluyen, entre otros, sales de alquilamonio, ácidos y sales biliares, análogos y derivados de los mismos; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, carnitinas, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico mono y diacetilados de mono y diglicéridos; monoglicéridos succinoilados; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; sales de alginato; alginato de propilenglicol; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitina y lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolípidos y derivados de los mismos, fosfolípidos y derivados de los mismos; sales de sulfatos de alquilo; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de detergentes iónicos incluyen, pero no se limitan a, colato, desoxicolato de sodio, dodecilsulfato de sodio y C-16 TAB. En una realización preferida, un ejemplo no limitativo de un detergente iónico útil en una realización de la presente invención es desoxicolato de sodio.

Los ejemplos no limitativos de detergentes no iónicos incluyen, pero no se limitan a, Brij 35, n-alquil PEO monoéter tal como, polioxiletilen(20)cetil éter, Lubrol PX, Lubrol WX, nonidet P-40, n-alquil fenil PEO tal como, octilfenolpoli(etilenglicol éter)n10 y octilfenolpoli(etilenglicol éter)n7, tetrametilbutilfenil PEO, n-octilglucósido, octiltioglucopiranósido, Tween-80 y Tween-20, y alquilaril poliéter alcohol (Triton® X-100).

Los ejemplos no limitativos de detergentes zwitteriónicos incluyen, pero no se limitan a, sulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]propano (CHAPS), sulfonato de N-tetradecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propano, sulfobetaína de ácido cólico, laurildimetilbetaína (Empigen® BB) y zwittergent 3-14.

Los ejemplos no limitativos de glicéridos incluyen, entre otros, mono, di o triglicéridos. Tales triglicéridos incluyen, entre otros, aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, triglicéridos sintéticos, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitativos de sales biliares incluyen esteroides que tienen 1-3 grupos hidroxilo y una cadena lateral de cinco átomos de carbono que termina en un grupo carboxilo, que pueden estar conjugados con glicina o taurina.

Los ejemplos adicionales de sales biliares incluyen sales de colato, desoxicólico, cólico, quenodesoxicólico, 7-alfa deshidroxilato, quenodesoxicólico, litocólico, ursodesoxicólico, conjugados de taurina o glicina dihidroxilados o trihidroxilados de cualquiera de los anteriores. Preferiblemente, una sal biliar de la invención es desoxicolato de sodio.

La tabla 1 a continuación ilustra varios detergentes, incluyendo desoxicolato, contemplados por la presente invención, su peso molecular monomérico de estos detergentes como monómeros y su concentración micelar crítica (CMC), que es la mínima concentración a la que el detergente está predominantemente en forma de micelas.

Tabla 1.

Preferiblemente, la concentración del uno o más detergentes farmacológicamente activos en una composición en el presente documento es tal que está a aproximadamente la concentración CMC (es decir /- 5 mM), o a una concentración que está por encima del nivel de CMC, tal como más del 1%, el 5%, el 10% el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 35%, el 40%, el 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85%, el 90%, el 99%, el 150%, el 200%, el 400%, el 800%, el 1600%, el 3200%, el 6800%, el 13.600%, el 27.200% o el 54.400%, por encima del nivel de la concentración CMC.

En algunas realizaciones, una concentración del uno o más de los detergentes farmacológicamente activos en una composición es de menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, una concentración del uno o más de los detergentes farmacológicamente activos en una composición es mayor del 20%, el 19,75%, el 19,50%, el 19,25%, el 19%, el 18,75%, el 18,50%, el 18,25%, el 18%, el 17,75%, el 17,50%, el 17,25%, el 17%, el 16,75%, el 16,50%, el 16,25%, el 16%, el 15,75%, el 15,50%, el 15,25%, el 15%, el 14,75%, el 14,50%, el 14,25%, el 14%, el 13,75%, el 13,50%, el 13,25%, el 13%, el 12,75%, el 12,50%, el 12,25%, el 12%, el 11,75%, el 11,50%, el 11,25%, el 11%, el 10,75%, el 10,50%, el 10,25%, el 10%, el 9,75%, el 9,50%, el 9,25%, el 9%, el 8,75%, el 8,50%, el 8,25%, el 8%, el 7,75%, el 7,50%, el 7,25%, el 7%, el 6,75%, el 6,50%, el 6,25%, el 6%, el 5,75%, el 5,50%, el 5,25%, el 5%, el 4,75%, el 4,50%, el 4,25%, el 4%, el 3,75%, el 3,50%, el 3,25%, el 3%, el 2,75%, el 2,50%, el 2,25%, el 2%, el 1,75%, el 1,50%, el 1,25%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, una concentración del uno o más de los detergentes farmacológicamente activos en una composición está en el intervalo de desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 0,02% a aproximadamente el 29%, de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 28%, de aproximadamente el 0,04% a aproximadamente el 27%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 26%, de aproximadamente el 0,06% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 0,07% a aproximadamente el 24%, de aproximadamente el 0,08% a aproximadamente el 23%, de aproximadamente el 0,09% a aproximadamente el 22%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 21%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 19%, de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 18%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 17%, de aproximadamente el 0,6% a aproximadamente el 16%, de aproximadamente el 0,7% a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 0,8% a aproximadamente el 14%, de aproximadamente el 0,9% a aproximadamente el 12%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% p/p, p/v o v/v. Se entiende que la concentración final depende de muchos factores conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no se limitan a, ubicación y tamaño del sitio diana.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en menos de 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g del uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en más de 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g o 10 g del uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g o 1-3 g del uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento.

En cualquiera de las realizaciones en el presente documento, una composición puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 detergentes.

En cualquiera de las realizaciones en el presente documento, una composición puede incluir uno o más fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina). Preferiblemente, la cantidad de fosfolípidos en una composición/dosis unitaria en el presente documento es a una concentración de menos del 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 15%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,95%, el 0,9%, el 0,85%, el 0,8%, el 0,75%, el 0,7%, el 0,65%, el 0,6%, el 0,55%, el 0,5%, el 0,45%, el 0,4%, el 0,35%, el 0,3%, el 0,25%, el 0,2%, el 0,15%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v de la composición o dosis unitaria. En realizaciones preferidas, la cantidad de fosfolípidos en una composición es a una concentración de menos del 5% p/p, p/v o v/v.

Puede proporcionarse desoxicolato en una composición médica para la reducción no quirúrgica de depósitos de grasa localizada en un paciente que comprende al menos un detergente farmacológicamente activo, opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un principio activo adicional, en la que la composición médica contiene menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v de fosfolípidos (tal como fosfatidilcolina), o más preferiblemente no contiene fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina. El término “menos de”, tal como se usa en el presente documento, cuando se refiere generalmente a una composición que contiene algo de fosfatidilcolina, sin embargo en algunas realizaciones se refiere al 0% de fosfatidilcolina.

La composición de detergente farmacológicamente activo contiene al menos desoxicolato, opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un principio activo adicional, y en la que la composición de detergente farmacológicamente activo contiene menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v de fosfolípidos (tal como fosfatidilcolina), o más preferiblemente no contiene fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina.

La composición de detergente farmacológicamente activo puede administrarse mediante inyección subcutánea directamente en el tejido adiposo.

La acumulación de grasa localizada puede ser hernia de la grasa del párpado inferior, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia de cuello de bisonte o depósitos de grasa asociados con celulitis. Las acumulaciones de grasa localizada pueden estar presentes, por ejemplo, debajo del ojo, debajo del mentón, debajo del brazo, en la nalga, la pantorrilla, el tobillo, la espalda, el muslo o el estómago. Por tanto, la presente invención contempla el tratamiento de trastornos de tejido adiposo tales como lipomas, enfermedad de Dercum, cuello de Madelung, lipedema, pápulas piezogénicas, xantelasma, lipodistrofia y celulitis.

En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición médica para la reducción de acumulación localizada de grasa en un paciente con hernia de la grasa del párpado inferior que comprende una cantidad solubilizante de grasa de ácido desoxicólico, y la composición médica contiene menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v de fosfolípidos (tal como fosfatidilcolina), o más preferiblemente no contiene fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina.

Se proporciona el uso de desoxicolato para el uso no terapéutico reivindicado y desoxicolato para el uso reivindicado en un método de no liposucción para la reducción no quirúrgica de depósitos de grasa localizada en un paciente que comprende la administración no quirúrgica de una composición de detergente farmacológicamente activo que consiste esencialmente en al menos desoxicolato, opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un principio activo adicional, y la composición médica contiene preferiblemente menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v de fosfolípidos (tal como fosfatidilcolina), o más preferiblemente no contiene fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina.

En cualquiera de las composiciones en el presente documento, la razón entre el/los detergente(s) y los fosfolípidos es tal que hay más detergentes en masa que fosfolípidos. Por ejemplo, la razón en masa del/de los detergente(s) y los fosfolípidos puede ser de 1:0,5, 1:0,05, 1:0,005, etc. En algunas realizaciones, la concentración de los fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina) en % p/v es menor que la concentración del % p/v del/de los detergente(s). Por ejemplo, una composición puede tener el 5% p/v de desoxicolato de sodio y el 4% p/v de fosfatidilcolina.

Dosis unitaria

La dosis unitaria de las composiciones descritas en el presente documento puede tener, por ejemplo, un volumen total de menos de 500 ml, 400 ml, 300 ml, 200 ml, 100 ml, 90 ml, 80 ml, 70 ml, 60 ml, 50 ml, 40 ml, 30 ml, 20 ml, 10 ml, 9 ml, 8 ml, 7 ml, 6, ml 5 ml, 4 ml, 3 ml, 2 ml, 1 ml, 0,9 ml, 0,8 ml, 0,7 ml, 0,6 ml, 0,5 ml, 0,4 ml, 0,3 ml, 0,2 ml, 0,1 ml, 0,09 ml, 0,08 ml, 0,07 ml, 0,06 ml, 0,05 ml, 0,04 ml, 0,03 ml, 0,02 ml, 0,01 ml, 0,009 ml, 0,008 ml, 0,007 ml, 0,006 ml, 0,005 ml, 0,004 ml, 0,003 ml, 0,002 ml, 0,001 ml, 0,0009 ml, 0,0008 ml, 0,0007 ml, 0,0006 ml, 0,0005 ml, 0,0004 ml, 0,0003 ml, 0,0002 ml o 0,0001 ml. En algunas realizaciones, tal dosis unitaria tiene un volumen total de más de 0,2 ml y menos de 500 ml. En algunas realizaciones, tal dosis unitaria tiene un volumen total de menos de 0,1 ml. En algunas realizaciones, tal dosis unitaria tiene un volumen total de menos de 0,1 ml. En algunas realizaciones, tal dosis unitaria tiene un volumen total de 0,1-0,2 ml (inclusivo de 0,1 ml y 0,2 ml). En algunas realizaciones, tal dosis unitaria tiene un volumen total de menos de 0,1 y mayor de 0,2.

En algunas realizaciones, la presente invención contempla la administración de una composición o dosis unitaria que es mayor de 0,0001 ml, 0,0005 ml, 0,001 ml, 0,005 ml, 0,01 ml, 0,05 ml, 0,1 ml, 0,5 ml, 1 ml, 5 ml, 10 ml, 50 ml, 100 ml de volumen total al sitio diana.

En algunas realizaciones, la presente invención contempla la administración de una dosis unitaria que tiene un volumen total en el intervalo de 0,0001-500 ml, 0,0005-400 ml, 0,001-300 ml, 0,005-200 ml, 0,01-100 ml, 0,05-90 ml, 0,06-80 ml, 0,07-70 ml, 0,08-60 ml, 0,09-50 ml, 0,1-40 ml, 0,2-30 ml, 0,3-29 ml, 0,4-28 ml, 0,5-27 ml, 0,6-26 ml, 0,7-25 ml, 0,8-24 ml, 0,9-23 ml, 10-22 ml, 11-21 ml, 12-20 ml, 13-19 ml, 14-18 ml o 15-17 ml por sitio diana.

Otras realizaciones contemplan la administración de un volumen total de una composición que está en el intervalo de 0,01-30 ml, 0,02-20 ml, 0,03-10 ml de volumen total de una composición por sitio diana. Otras realizaciones contemplan la administración de 0,2-500 ml de disolución total a un sitio diana, 0,1-0,2 ml de disolución total a un sitio diana, menos de 0,1 ml (opcionalmente excluyendo 0,03 ml y 0,05 ml por sitio diana).

Una dosis unitaria puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en una cantidad del uno o más detergentes farmacológicamente activos tal como se divulga en las composiciones en el presente documento. Una dosis unitaria puede incluir además fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina, a concentraciones y unidades identificadas en la sección de composiciones anterior. Por ejemplo, una dosis unitaria preferida tiene menos de 5 g de detergente(s) farmacológicamente activo(s) y/o menos del 5% de fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina.

En realizaciones preferidas, una dosis unitaria comprende, consiste esencialmente en o consiste en uno o más detergente(s) farmacológicamente activo(s) en una formulación inyectable, en la que la dosis unitaria tiene un volumen total de menos de 500 ml, pero más de 0,2 ml. Tal dosis unitaria puede tener menos del 5%, p/p, p/v o v/v de fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina).

En algunas realizaciones, una dosis unitaria comprende más del 0,1% p/p, p/v o v/v del uno o más detergentes en el presente documento y la dosis unitaria tiene un volumen total de más de 0,2 ml y menos de 500 ml. En algunas realizaciones, una dosis unitaria comprende más del 0,1% p/p, p/v o v/v del uno o más detergentes en el presente documento y la dosis unitaria tiene un volumen total de menos de 0,1 ml, opcionalmente excluyendo 0,03 ml y 0,05 ml.

En algunas realizaciones, una dosis unitaria comprende menos de 0,01 g del uno o más detergentes y tiene un volumen total de menos de 500 ml.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria comprende menos del 0,1% o el 0,01% en peso del uno o más detergentes en el presente documento.

En algunas realizaciones, una dosis unitaria tiene menos del 0,9% p/p o más del 13% p/p del uno o más detergentes en el presente documento y tiene un volumen total de 0,1-0,2 ml.

La dosis unitaria dependerá, en parte, del área diana, la cantidad de grasa y el resultado deseado.

Sales y ásteres

La presente invención también contempla sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los detergentes en el presente documento. Tales sales y ésteres pretenden ser aquellas sales y ésteres que están dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, indebidas acordes con un razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto.

Entre las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables más comunes están el acetato, estolato (sal de laurilsulfato del éster propionato), succinato de etilo, gluceptato (glucoheptonato), lactobionato, estearato, y formas de clorhidrato. Otras sales de ácido contempladas en el presente documento son las siguientes: adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.

Uno o más de los detergentes usados pueden ser sales biliares. Las sales biliares en el presente documento pueden estar formadas con bases inorgánicas, amoniaco, bases orgánicas, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, aminoácidos básicos, iones de halógeno o similares, y sales internas. Los ejemplos de la base inorgánica incluyen metal alcalino (por ejemplo, Na y K) y metal alcalinotérreo (por ejemplo, Mg). Los ejemplos de la base orgánica incluyen procaína, 2-feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, etanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, polihidroxialquilamina y N-metilglucosamina. Los ejemplos del ácido inorgánico incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos del ácido orgánico incluyen ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido maleico. Los ejemplos del aminoácido básico incluyen lisina, arginina, ornitina e histidina.

Los ácidos biliares pueden estar presentes como sus ésteres, por ejemplo, pero no se limitan a, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil(C3-C10)alquilo C1-C6, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, aralquilo C7-C12 opcionalmente sustituido, diaril(C6-C10)metilo, triaril(C6-C10)metilo y sililo sustituido.

Los ejemplos del alquilo C1-6 opcionalmente sustituido incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo, cada uno puede estar sustituido con benciloxilo, alquil(C1-4)sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), trimetilsililo, halógeno (por ejemplo, F, Cl y Br), acetilo, nitrobenzoílo, mesilbenzoílo, ftalimida, succinoilimida, bencenosulfonilo, feniltio, dialquil(C1-4)amino (por ejemplo, dimetilamino), piridilo, alquil(C1-4)sulfinilo (por ejemplo, metanosulfinilo), ciano, y similares. Tal alquilo C1-6 sustituido incluye por ejemplo, benciloximetilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-trimetilsililetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-yodoetilo, acetilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, pmesilbenzoilmetilo, ftalimidametilo, succinoilimidametilo, bencenosulfonilmetilo, feniltiometilo y 1-dimetilaminoetilo. El alquenilo C2-6 anterior incluye, por ejemplo, vinilo, arilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1,1-dimetilarilo, 3-metilo y 3-butenilo. El cicloalquilo C3-10 anterior incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo. El cicloalquil(C3-10)alquilo C1-6 anterior incluye, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. El arilo C6-10 anterior incluye, por ejemplo, fenilo, alfa-naftilo, 8-naftilo y bifenilo, cada uno puede estar sustituido con nitro, halógeno (por ejemplo, F, CI y Br), o similares, y tal arilo sustituido incluye, por ejemplo, p-nitrofenilo y p-clorofenilo. El aralquilo C7-12 opcionalmente sustituido anterior incluye, por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo, cada uno puede estar sustituido con nitro, alcoxilo C1-4 (por ejemplo, metoxilo), alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo), hidroxilo, o similares. Tal grupo sustituido se ejemplifica por p-nitrobencilo, p-metoxibencilo (PMB) o 3,5-di-t-butil-4-hidroxibencilo. El diaril(C6-10)metilo anterior incluye benzhidrilo y el aril(C6-10)metilo incluye tritilo, y el sililo sustituido incluye trimetilsililo y terc-butildimetilsililo. Los ejemplos del éster activo incluyen ésteres de fosfato orgánicos (por ejemplo, éster de fosfato de dietoxilo y éster de fosfato de difenoxilo), éster de cianometilo, y el tioéster activo incluye ésteres formados con compuesto de heterocicliltio aromático (por ejemplo, éster de 2-piridiltio).

Los ejemplos de otros derivados reactivos de ácidos biliares incluyen haluros de ácido, azidas de ácido, anhídridos de ácido, anhídrido de ácido mixto, amida activa y tioéster activo. El haluro de ácido incluye cloruro de ácido y bromuro de ácido; el anhídrido de ácido mixto incluye anhídrido de ácido monoalquilcarboxílico mixto, anhídrido de ácido carboxílico alifático mixto, anhídrido de ácido carboxílico aromático, anhídrido de ácido sulfónico orgánico, la amida activa incluye amida formada con compuesto heterocíclico que contiene átomos de N, por ejemplo.

Micelas

Los detergentes, incluyendo ácidos biliares, son compuestos formadores de micelas. Se cree que la presencia de las micelas aumenta significativamente la solubilidad de moléculas hidrófobas no solubles en agua de manera ordinaria (por ejemplo, los lípidos que comprenden las membranas celulares) al enterrar sus porciones hidrófobas lejos del disolvente acuoso (por ejemplo, agua). Tal como apreciarán los expertos en la técnica, una micela es un agregado coloidal de moléculas anfífilas en la que las porciones hidrófilas polares de la molécula se extienden hacia el exterior mientras que las porciones hidrófobas no polares se extienden hacia el interior.

Se producen micelas homogéneas por un único detergente, mientras que se producen micelas mixtas por dos o más compuestos, uno de los cuales es un detergente.

Se contempla que un tamaño de partícula promedio de micelas en una composición usada en la presente invención esté en el intervalo de 1 nanómetro a 100 micrómetros, de 10 nanómetros a 50 micrómetros, de 100 nanómetros a 1 micrómetro, etc. Además, la forma de la micela puede variar y puede ser, por ejemplo, prolada, oblada o esférica; las micelas esféricas son las más típicas.

Al menos el 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 35%, el 40%, el 45%, el 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80% el 85%, el 90%, el 95%, el 99% del detergente en las composiciones puede estar en formación micelar. En otras realizaciones, menos del 90%, el 80%, el 70%, el 60%, el 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 10% o el 5% del detergente en las composiciones en el presente documento está en formación micelar. En otras realizaciones, aproximadamente el 10-90%, el 20-80%, el 30-70%, el 40-60% o aproximadamente el 50% del detergente de las composiciones en el presente documento está en formación micelar.

Un tamaño promedio de una micela en una composición tal como se usa en la presente invención puede ser de menos de 10'5, 10'6, 10'7, 10'8, 10'9. En algunas realizaciones, un tamaño promedio de una micela en una composición de la presente invención puede ser mayor de 10'5, 10'6, 10'7, 10'8, 10'9. Un tamaño promedio de una micela en una composición tal como se usa en la presente invención puede estar en el intervalo de 1 x 10'5 a 9 x 10'5; de 1 x 10'6 a 9 x 10-6; de 1 x 10'7 a9 x 10'7; de 1 x 10'8 a 9 x 10'8; de 1 x 10'9 a 9 x 10'9.

Un peso molecular promedio de una micela en una composición tal como se usa en la presente invención puede ser de menos de 100.000 Daltons, 50.000 Daltons, 40.000 Daltons, 30.000 Daltons, 20.000 Daltons, 10.000 Daltons, 9.000 Daltons, 8.000 Daltons, 7.000 Daltons, 6.000 Daltons, 5.000 Daltons, 4.000 Daltons, 3.000 Daltons, 2.000 Daltons, 1.000 Daltons o 500 Daltons. En algunas realizaciones, un peso molecular promedio de una micela en una composición de la presente invención puede ser mayor de 500 Daltons, 1.000 Daltons, 1.500 Daltons, 2.000 Daltons, 2.500 Daltons, 3.000 Daltons, 3.500 Daltons, 4.000 Daltons, 4.500 Daltons, 5.000 Daltons, 5.500 Daltons, 6.000 Daltons, 6.500 Daltons, 7.000 Daltons, 7.500 Daltons, 8.000 Daltons, 8.500 Daltons, 9.000 Daltons, 9.500 Daltons, 10.000 Daltons o 15.000 Daltons. En algunas realizaciones, un peso molecular promedio de una micela en una composición de la presente invención puede estar en el intervalo de 100-20.000 Daltons, 1.000-10.000 Daltons, 2.000-1.000 Daltons o 3.000-5.000 Daltons.

Segundos agentes terapéuticos

Las composiciones que comprenden desoxicolato usadas en la presente invención pueden formularse conjuntamente, administrarse conjuntamente y/o comercializarse conjuntamente con un segundo agente terapéutico.

Los ejemplos no limitativos de segundos agentes terapéuticos incluyen: agentes antimicrobianos, vasoconstrictores, agentes antitrombóticos, agentes anticoagulantes, depresores de espuma, agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes de dispersión, agentes de antidispersión, potenciadores de la penetración, esteroides, tranquilizantes, relajantes musculares y agentes antidiarreicos.

Los agentes antimicrobianos adecuados para su uso con las composiciones, los métodos y los kits en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, agentes antibactericidas, agentes antifúngicos, agentes antivirales, o similares, y son preferiblemente eficaces contra un amplio espectro de microbios.

Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, cloruro de benzoxonio, alcohol bencílico, 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, bromoclorofeno, metosulfato de canforbenzalconio, captano, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, climbazol, cloracetamida, clorhexidina y sus sales, p-cloro-m-cresol, clorfenesina, cloroxilenol, clorofeno, clorobutanol, o-cimen-5-ol, ácido deshidroacético, dibromodicianobutano, dibromohexamidina, dibromopropamidina, alcohol diclorobencílico, diclorofenilimidazoldioxolano, dimetiloxazolidina, DMDM hidantoína, acetato de dodecilguanidina, diisotionato de hexamidina, hexaclorofeno, hexetidina, yodopropinilo carbamato de butilo, bromuro de laurilisoquinolinio, metildibromoglutaronitrilo, metilolcloracetamida, alcohol fenetílico, fenoxietanol, fenoxipropanol, ofenilfenol, piroctona olamina, poliaminopropilbiguanida, sorbato de potasio, colágeno hidrolizado con undecilenoílo de potasio, cuaternio-15, ácido salicílico, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, ofenilfenato de sodio, ácido sórbico, triclocarbano, triclosano, ácido undecilénico y sus derivados, cisteato de zinc, gluconato de zinc, piritiona de zinc o sulfato de zinc. Los derivados de ácido undecilénico útiles como agentes antimicrobianos son, por ejemplo, ésteres, tales como éster de metilo, éster de isopropilo, éster de glicerilo, éster de esterol de soja etoxilado o éster de PHB etoxilado, o amidas, tales como monoetanolamida, derivados de monoetanolamida tales como sales de sulfosuccinato de monoetanolamida (MEA), dietanolamida, condensados de proteínas, por ejemplo colágeno animal hidrolizado con undecilenoílo de potasio y 3-aminopropil-amida cuaternizada, por ejemplo metosulfato de undecilenamidopropiltrimonio. Los ejemplos específicos de agentes fungicidas/fungistáticos adecuados incluyen, sin limitación, ditiocarbamatos, ftalimidas, dicarboximidas, organofosfatos, bencimidazoles, carboxanilidas, fenilamidas, fosfitos, y similares.

Otros ejemplos de agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, eritromicina, claritromicina, penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos, sulfonamidas, macrólidos, tetraciclinas, lincósidos, quinolonas, cloramfenicol, vancomicina, metronidazol, rifampina, isoniazid, espectinomicina, trimetoprim, sulfametoxazol, penems, carbapenems, monobactamas mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas (clorhidrato de clortetraciclina, clorhidrato de oxitetraciclina y clorhidrato de tetrachciclina), fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, hexilresorcinol, cloruro de metilbenzetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternario, triclocarbán, triclosán, aceite de planta de té, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otros ejemplos de agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, acrofloxacina, amoxicilina más ácido clavulónico (es decir, Augmentine), amikacina, amplicilina, apalcilina, apramicina, astromicina, arbekacina, aspoxicilina, azidocilina, azitromicina, azlocilina, bacitracina, penicilina benzatina, bencilpenicilina, carbencilina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefamandol, cefaparina, cefatrizina, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmetazol, cefminox, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetán, cefotiam, cefoxitina, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefprozil, cefradina, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, clorampenicol, clortetraciclina, ciclacilina, cinoxacina, ciprofloxacina, claritromicina, penicilina clemizol, clindamicina, cloxacilina, daptomicina, demeclociclina, desquinolona, dibekacina, dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, enoxacina, epicilina, eritromicina, etambutol, fleroxacina, flomoxef, flucloxacilina, flumequina, fluritromicina, fosfomicina, fosmidomicina, ácido fusídico, gatifloxacina, gemifloxaxina, gentamicina, imipenem, combinación de imipenem más cilistatina, isepamicina, isoniazid, josamicina, kanamicina, kasugamicina, kitasamicina, latamoxef, levofloxacina, lincomicina, linezolid, lomefloxacina, loracarbaf, limeciclina, mecillinam, meropenem, metaciclina, meticilina, metronidazol, mezlocilina, midecamicina, minociclina, miokamicina, moxifloxacina, nafcilina, nafcilina, ácido nalidíxico, neomicina, netilmicina, norfloxacina, novobiocina, oflaxacina, oleandomicina, oxacilina, ácido oxolínico, oxitetraciclina, paromicina, pazufloxacina, pefloxacina, penicilina G, penicilina V, feneticilina, fenoximetilpenicilina, ácido pipemídico, piperacilina, combinación de piperacilina y tazobactam, ácido piromídico, penicilina procaína, propicilina, pirimetamina, rifabutina, rifamida, rifampicina, rifamicina SV, rifapentina, rokitamicina, rolitetraciclina, roxitromicina, rufloxacina, sitafloxacina, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfametoxazol, sisomicina, estreptomicina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, Synercid (combinación de quinupristinadalfopristina), teicoplanina, telitromicina, temocilina, tetraciclina, tetroxoprim, thiamnicol, ticarcilina, tigeciclina, tobramicina, tosufloxacina, trimetoprim, trimetrexato, trovafloxacina, vancomicina y verdamicina.

Los agentes vasoconstrictores adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, dihidroergotamina, ergotamina y metisergida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los agentes antitrombóticos adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, argatrobán, iloprost, lamifibán, taprosteno, tirofibán, activador tisular de plasminógeno (natural o recombinante), tenecteplasa (TNK) y lanoteplasa (nPA); inhibidores del factor VIla; inhibidores del factor Xa; inhibidores de trombina (tales como hirudina y argatrobán); inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores de activador tisular de plasminógeno); inhibidores de alfa2-antiplasmina; estreptocinasa, urocinasa y prourocinasa; y complejo activador de estreptocinasa plasminógena anisoilada, anticoagulantes (por ejemplo hirudina, heparina, etc.), activadores de plasminógeno (por ejemplo t-PA, urocinasa, etc.), enzimas fibrinolíticas (por ejemplo plasmina, subtilisina, etc.), agentes de antiagregación plaquetaria (por ejemplo prostaciclina, aspirina, etc.), y similares.

Los agentes anticoagulantes adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, cilostazol (PLETAL®, Otsuka), clopidogrel (PLAVIX®, Sanofi), ticlopidina (TICLID®, Syntex), tirofibán (AGGRASTAT®, Merck), eptifibatida (INTe Gr ILIN®, COR Therapeutics), abciximab (Re Op RO®, Eli Lilly), anagrelida (AGRYLIN®, Roberts), dipiridamol (PERSANTIN®, Boehringer Ingelheim), aspirina (ECOTR®, y otros), dipiridamol/aspirina (AGGRENOX®, Boehringer Ingelheim), dalteparina (FRAGMIN®, Pharmacia), enoxaparina (LOVENOX®, Aventis), tinzaparina (INNOHE®, DuPont), heparina (varios), danaparoid (ORGANON®, Organon), antitrombina III (THROMBA^tE®, Bayer), lepirudina (RE^fL^{u d}A ⁿ®, Hoechst-Marion Roussel), argatrobán (ACOVA®, SmithKlineBeecham), bivalirudina (ANGI^oM^aX®, Medicines Company), warfarina (COUMADIN®, DuPont) anisidiona (MIRADON®, Schering), alteplasa (ACTIVASE®, Genentech), reteplasa (REt Av ASE®, Boehringer Mannheim), tenecteplasa (TNKASE®, Genentech), drotrecogina (XIGRiS®, Eli Lilly), anistreplasa (EMINASE®, Roberts), estreptocinasa (STREPTASE®, Astra), urocinasa (ABBOKINASE®, Abbott), y combinaciones de los mismos.

Los depresores de espuma adecuados para su uso con las composiciones, los métodos y los kits de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, ácidos grasos monocarboxílicos y sales solubles de los mismos. Los ácidos grasos monocarboxílicos y las sales solubles de los mismos usados como depresor de espuma pueden tener cadenas de hidrocarbilo de 1 a aproximadamente 50 átomos de carbono, de aproximadamente 10 a aproximadamente 24 átomos de carbono, o de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 átomos de carbono. Las sales adecuadas incluyen las sales de metal alcalino tales como sales de sodio, potasio y litio, y sales de amonio y alcanolamonio. Los depresores de espuma adicionales incluyen, por ejemplo, hidrocarburos de alto peso molecular tales como parafina, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, triglicéridos de ácidos grasos), ésteres de ácidos grasos de alcoholes monovalentes, cetones C18-C40 alifáticas (por ejemplo, estearona), etc. Otros depresores de espuma incluyen aminotriazinas N-alquiladas tales como de tri- a hexa-alquilmelaminas o de di- a tetra-alquildiamina clortriazinas formadas como productos de cloruro cianúrico con dos o tres moles de una amina primaria o secundario que contiene de 1 a 24 átomos de carbono, óxido de propileno, y fosfatos de monoestearilo tales como éster de fosfato de alcohol monoestearílico y ésteres de fosfato y fosfatos de dimetal alcalino de monoestearilo (por ejemplo, K, Na y Li). Pueden utilizarse hidrocarburos tales como parafina y haloparafina en forma líquida. También se conoce la utilización de hidrocarburos cerosos, preferiblemente que tienen un punto de fusión por debajo de aproximadamente 100°C. Los hidrocarburos constituyen una categoría preferida de depresor de espuma para composiciones de detergentes. Por tanto, los hidrocarburos incluyen hidrocarburos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y heterocíclicos, saturados o insaturados, que tienen desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 70 átomos de carbono. El término “parafina,” tal como se usa en esta descripción de supresores de espuma, pretende incluir mezclas de parafinas verdaderas e hidrocarburos cíclicos.

Otro ejemplo de supresores de espuma comprende supresores de espumas de silicona. Esta categoría incluye el uso de aceites de poliorganosiloxano, tales como polidimetilsiloxano, dispersiones o emulsiones de aceites o resinas de poliorganosiloxano, y combinaciones de poliorganosiloxano con partículas de sílice en las que el poliorganosiloxano está quimisorbido o fusionado sobre las sílices. Los ejemplos también incluyen, pero no se limitan a, siliconas y mezclas de sílice-silicona. Las siliconas pueden representarse generalmente por materiales de polisiloxano alquilado, mientras que la sílice se usa normalmente en formas finamente divididas ejemplificadas por aerogeles y xerogeles de sílice y sílices hidrófobas de diversos tipos. El agente de control de espumas de silicona, DC-544, está disponible comercialmente de Dow Corning, que es un copolímero de siloxano-glicol. Otros agentes de control de espumas preferidos son sistemas de supresores de espuma que comprenden una mezcla de aceites de silicona y 2-alquilalcanoles. Los 2-alquil-alcanoles adecuados son 2-butil-octanol, que está disponible comercialmente con el nombre comercial Isofol 12™, y mezcla de silicona/sílice en combinación con sílice nanoporosa pirogénica, tal como Aerosil™.

Los ejemplos de agentes de antidispersión incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glicerol y glicerina.

Los esteroides adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, betametasona, cloroprednisona, clocortolona, cortisona, desonida, dexametasona, desoximetasona, difluprednato, estradiol, fludrocortisona, flumetasona, flunisolida, fluocortolona, fluprednisolona, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, prednisona, pregnan-3-alfa-ol-20-ona, testosterona y triamcinolona, estradiol, estrona, estriol, poliestradiol, poliestriol, dienestrol, dietilestilbestrol, dihidroergosterona, ciproterona, danazol, testosterona, progesterona, noretindrona, levonorgestrol, etinodiol, norgestimato, gestanina, 3-cetondesogestrel, demegestona, prometoestrol, testosterona, espironolactona, y ésteres de los mismos, budesonida, rofleponida, palmitato de rofleponida, ciclesonida, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, tipredane, acetónido de fluocinolona, flunisolida, flumetasona, dexametasona, dipropionato de beclometasona, deflazacort, cortivazol, o cortisol y/o hidrocortisol, prednisona, acetato de fluorometolona, fosfato sódico de dexametasona, suprofeno, fluorometolona y medrisona, opcionalmente en sus formas isoméricas puras (cuando existan tales formas) y en las formas de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los agentes antiinflamatorios adecuados para su uso con las composiciones de la presente invención pueden incluir tanto agentes antiinflamatorios esteroideos como agentes antiinflamatorios no esteroideos. El agente antiinflamatorio esteroideo puede incluir, aunque no se limita a, corticoesteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfametildexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetónido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluosinolona, fluocinonida, butiléster de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetónido de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona y el resto de sus ésteres, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasone, triamcinolona, y pueden usarse mezclas de los mismos.

Una segunda clase de agentes antiinflamatorios que es útil en las composiciones de la presente invención incluye los agentes antiinflamatorios no esteroideos. Los expertos en la técnica conocen bien una variedad de compuestos abarcados por este grupo. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados útiles en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: las oxicamas, tales como piroxicama, isoxicama, tonexicama, sudoxicama y CP-14,304; los salicilatos, tales como ácido salicílico, aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal y fendosal; los derivados de ácido acético, tales como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, isoxepaco, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acematacina, fentiazaco, zomepiraco, clidanaco, oxepinaco y felbinaco; los fenamatos, tales como ácidos mefenámicos, meclofenámicos, flufenámicos, niflúmicos y tolfenámicos; los derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno y ácido tiaprofénico; y los pirazoles, tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona. También pueden emplearse mezclas de estos agentes antiinflamatorios no esteroideos, así como las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de estos agentes.

Los analgésicos adecuados para su uso con la composición de detergente farmacológicamente activo de la presente invención para reducir el malestar debido a inflamación después de la inyección subcutánea de la formulación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, anestésicos locales inyectables de amina y éster. Los ejemplos no limitativos de analgésicos incluyen lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, procaína, cloroprocaína, etidocaína, prilocaína, diclonina, hexilcaína, procaína, cocaína, ketamina, pramoxina, propofol, fenol y tetracaína. También pueden emplearse mezclas de estos analgésicos, así como sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos agentes. Otros ejemplos de analgésicos incluyen opioides. Los ejemplos de opioides incluyen morfina, o una sal de la misma, tal como el sulfato, cloruro o clorhidrato. Otros analgésicos opioides de 1,4-hidroximorfina que pueden usarse en el presente documento incluyen aquellos tales como naloxona, meperidina, butorfanol o pentazocina, o morfina-6-glucurónida, codeína, dihidrocodeína, diamorfina, dextropropoxifeno, petidina, fentanilo, alfentanilo, alfaprodina, buprenorfina, dextromoramida, difenoxilato, dipipanona, heroína (diacetilmorfina), hidrocodona (dihidrocodeinona), hidromorfona (dihidromorfinona), levorfanol, meptazinol, metadona, metopón (metildihidromorfinona), nalbufina, oxicodona (dihidrohidroxicodeinona), oximorfona (dihidrohidroximorfinona), fenadoxona, fenazocina, remifentanilo, tramadol, o una sal de cualquiera de estos. El opioide usado en el método de la invención puede comprender cualquier combinación de los compuestos mencionados anteriormente. La naloxona también se incluye dentro de la definición de un opioide. Los analgésicos especialmente preferidos que pueden usarse incluyen hidromorfona, oxicodona, morfina, por ejemplo sulfato de morfina, y fentanilo, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los fármacos tranquilizantes y sedantes adecuados que pueden incluirse en los kits o las composiciones de la presente invención incluyen clordiazepóxido, benactizina, benzoquinamida, flurazepam, hidroxizina, loxapina, promazina y/o sales y ésteres aceptables de los mismos.

Los fármacos relajantes musculares que pueden incluirse en los kits o las composiciones de la presente invención incluyen cinnamedrina, ciclobenzaprina, flavoxato, orfenadrina, papaverina, mebeverina, idaverina, ritodrina, defenoxilato, dantroleno, azumoleno y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los fármacos antidiarreicos adecuados que pueden incluirse en los kits o las composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, loperamida y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Los segundos agentes terapéuticos pueden formularse conjuntamente y/o administrarse conjuntamente con el uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento. En tales formulaciones conjuntas, un segundo agente terapéutico puede estar a una concentración de menos del 20%, el 19%, el 18%, el 17%, el 16%, el 15%, el 14%, el 13%, el 12%, el 11%, el 10%, el 9%, el 8%, el 7%, el 6%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, un segundo agente terapéutico puede formularse conjuntamente con el uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento. En tal formulación conjunta, el segundo agente terapéutico puede estar a una concentración mayor del 20%, el 19,75%, el 19,50%, el 19,25%, el 19%, el 18,75%, el 18,50%, el 18,25%, el 18%, el 17,75%, el 17,50%, el 17,25%, el 17%, el 16,75%, el 16,50%, el 16,25%, el 16%, el 15,75%, el 15,50%, el 15,25%, el 15%, el 14,75%, el 14,50%, el 14,25%, el 14%, el 13,75%, el 13,50%, el 13,25%, el 13%, el 12,75%, el 12,50%, el 12,25%, el 12%, el 11,75%, el 11,50%, el 11,25%, el 11%, el 10,75%, el 10,50%, el 10,25%, el 10%, el 9,75%, el 9,50%, el 9,25%, el 9%, el 8,75%, el 8,50%, el 8,25%, el 8%, el 7,75%, el 7,50%, el 7,25%, el 7%, el 6,75%, el 6,50%, el 6,25%, el 6%, el 5,75%, el 5,50%, el 5,25%, el 5%, el 4,75%, el 4,50%, el 4,25%, el 4%, el 3,75%, el 3,50%, el 3,25%, el 3%, el 2,75%, el 2,50%, el 2,25%, el 2%, el 1,75%, el 1,50%, el 1,25%, el 1%, el 0,5%, el 0,4%, el 0,3%, el 0,2%, el 0,1%, el 0,09%, el 0,08%, el 0,07%, el 0,06%, el 0,05%, el 0,04%, el 0,03%, el 0,02%, el 0,01%, el 0,009%, el 0,008%, el 0,007%, el 0,006%, el 0,005%, el 0,004%, el 0,003%, el 0,002%, el 0,001%, el 0,0009%, el 0,0008%, el 0,0007%, el 0,0006%, el 0,0005%, el 0,0004%, el 0,0003%, el 0,0002% o el 0,0001% p/p, p/v o v/v.

En algunas realizaciones, un segundo agente terapéutico puede formularse conjuntamente con el uno o más detergentes farmacológicamente activos en el presente documento de modo que la formulación final tiene una concentración del segundo agente terapéutico que está en el intervalo de desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 0,02% a aproximadamente el 29%, de aproximadamente el 0,03% a aproximadamente el 28%, de aproximadamente el 0,04% a aproximadamente el 27%, de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 26%, de aproximadamente el 0,06% a aproximadamente el 25%, de aproximadamente el 0,07% a aproximadamente el 24%, de aproximadamente el 0,08% a aproximadamente el 23%, de aproximadamente el 0,09% a aproximadamente el 22%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 21%, de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 0,3% a aproximadamente el 19%, de aproximadamente el 0,4% a aproximadamente el 18%, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 17%, de aproximadamente el 0,6% a aproximadamente el 16%, de aproximadamente el 0,7% a aproximadamente el 15%, de aproximadamente el 0,8% a aproximadamente el 14%, de aproximadamente el 0,9% a aproximadamente el 12%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% p/p, p/v o v/v. Se entiende que la concentración final depende de muchos factores conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no se limitan a, ubicación y tamaño del sitio de tratamiento.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en menos de 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g del uno o más segundos agentes terapéuticos en el presente documento.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en más de 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g o 10 g del uno o más segundos agentes terapéuticos en el presente documento.

En algunas realizaciones, una composición en el presente documento comprende, consiste esencialmente en o consiste en 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g o 1-3 g del uno o más segundos agentes terapéuticos en el presente documento.

Formulaciones farmacéuticas

Los vehículos acuosos farmacológicamente aceptables para las composiciones que comprenden desoxicolato usadas en la presente invención pueden incluir, por ejemplo, cualquier disolución líquida que sea capaz de disolver un detergente y no sea tóxica para el individuo particular que recibe la formulación. Los ejemplos de vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, solución salina, agua y ácido acético. Normalmente, los vehículos acuosos farmacéuticamente aceptables son estériles.

Las composiciones de detergente farmacológicamente activo útiles en realizaciones de la presente invención se formulan para la reducción no terapéutica y no quirúrgica de depósitos de grasa localizada. Tal como se usa en el presente documento, “no quirúrgico” se refiere a procedimientos médicos que no requieren una incisión. Las inyecciones son ejemplos de procedimientos no quirúrgicos. La liposucción es un procedimiento quirúrgico.

En una realización de la presente invención, la composición de detergente farmacológicamente activo se administra mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo. Con el fin de que sea eficaz, la composición de detergente debe tener un contacto directo con el tejido adiposo independientemente de cómo se infunda. Las formulaciones de detergente pueden inyectarse por vía subcutánea o infundirse directamente en la grasa. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Puede usarse un “excipiente farmacéuticamente aceptable” en el presente documento, y se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni biológica ni de otra manera indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario o uso farmacéutico en humanos. Un excipiente farmacéuticamente aceptable que se usa en la memoria descriptica y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, fosfatidilcolina, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; y agentes conservantes tales como benzoato de metilo e hidroxibenzoato de propilo, y alcohol bencílico. Las composiciones de la presente invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

Los excipientes adicionales adecuados para la formulación con las composiciones de detergente de la presente invención incluyen potenciadores de la penetración y agentes de dispersión. Los ejemplos no limitativos de agentes de dispersión que permiten la dispersión de fármacos en tejidos incluyen hialuronidasa y colagenasa. La hialuronidasa funciona para aumentar la permeabilidad tisular y la extensión o dispersión de otros fármacos. La colagenasa se ha usado para aislar adipocitos a partir de grasa subcutánea y no tiene efectos líticos sobre los propios adipocitos. De manera adicional, la hialuronidasa y la colagenasa pueden facilitar la curación mediante la aceleración de la reducción de tejido necrótico después del tratamiento con las formulaciones de detergente de la presente invención.

Las composiciones de detergente farmacológicamente activo que comprenden desoxicolato usadas en la presente invención son útiles para el tratamiento de acumulaciones de grasa localizada, incluyendo, pero no se limitan a, hernia de la grasa del párpado inferior, acumulaciones en la cintura, las caderas y otras áreas cosméticas, xantelasma, lipomas y lipodistrofia, incluyendo lipodistrofia de “cuello de bisonte” (3). En otra realización, las composiciones de detergente de la presente invención son útiles para el tratamiento de depósitos de grasa asociados con celulitis.

Métodos

La presente invención se refiere a desoxicolato para su uso en, y al uso no terapéutico de desoxicolato para métodos no quirúrgicos para reducir un depósito de grasa subcutánea en un mamífero. Tales métodos comprenden, consisten esencialmente en o consisten en la administración local al depósito de grasa en el mamífero de una o más de las composiciones o unidades de dosis en el presente documento. Por ejemplo, en una realización, se administra localmente menos de 500 ml de una disolución al depósito de grasa que va a reducirse. La disolución comprende, consiste esencialmente en o consiste en detergente(s) farmacológicamente activo(s) (preferiblemente sales biliares tales como desoxicolato de sodio), tal como los divulgados en el presente documento. La disolución comprende preferiblemente menos del 5% p/v de fosfatidilcolina, o más preferiblemente no comprende fosfatidilcolina.

Los métodos anteriores se proporcionan para la eliminación no terapéutica y no quirúrgica de uno o más depósitos de grasa localizada en un paciente. Por ejemplo, los métodos no quirúrgicos en el presente documento no incluyen liposucción. En algunas realizaciones, los métodos en el presente documento también excluyen medios no invasivos para la reducción de grasa, por ejemplo, ultrasonicación. En otras realizaciones, pueden usarse medios no invasivos junto con las composiciones en el presente documento.

El paciente que va a tratarse es preferiblemente un mamífero. Tal mamífero puede ser un humano o un animal tal como un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé, etc.), un animal domesticado (por ejemplo, un perro, gato, caballo, etc.), animal de granja (por ejemplo, cabra, oveja, cerdo, ganado vacuno, etc.) o animal de laboratorio (por ejemplo, ratón, rata, etc.). Preferiblemente, un paciente que va a tratarse es un humano, un caballo, un perro o un gato.

Las composiciones que comprenden desoxicolato descritas en el presente documento pueden usarse para tratar cualquier estado adiposo en el paciente incluyendo, por ejemplo, trastornos tales como lipomas, hernia, enfermedad de Dercum, cuello de Madelung, lipedema, pápulas piezogénicas, xantelasma, lipodistrofia y celulitis. En otras realizaciones, las composiciones en el presente documento pueden usarse para tratar estados adiposos en áreas tales como depósitos de grasa localizada debajo del ojo, debajo del mentón, debajo del brazo, en la nalga, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo o el estómago de un mamífero.

Las composiciones solubilizantes de grasa en el presente documento se administran preferiblemente mediante una inyección localizada. Sin embargo, también se contemplan otros medios de administración de las composiciones en el presente documento. Por ejemplo, las composiciones en el presente documento pueden administrarse mediante un parche dérmico o un depósito subcutáneo.

Generalmente, el volumen total, la dosis unitaria y el número de tratamientos administrados variará dependiendo de la cantidad de grasa en un sitio diana, la ubicación del sitio diana, el tipo de composición de grasa y los resultados deseados. En general, cuanto mayor sea la cantidad de grasa que va a tratarse, mayor será la dosis que se administrará. Cabe destacar que si bien las composiciones y dosificaciones unitarias en el presente documento pueden administrarse en un individuo como parte de un régimen de tratamiento, no se eliminan del individuo como parte del régimen de tratamiento.

El desoxicolato se administra preferiblemente por vía transdérmica o subcutánea, mediante, por ejemplo, una inyección subcutánea usando una jeringa a un sitio diana. Un sitio diana puede ser, por ejemplo, de 0,1 cm x 0,1 cm a aproximadamente 5 cm x 5 cm. Las composiciones descritas en el presente documento que comprenden desoxicolato pueden administrarse al mismo sitio diana, adyacente o cercano a diversos intervalos, dosificaciones, volúmenes, tal como se divulga en el presente documento.

La presente invención proporciona desoxicolato para su uso en la reducción no quirúrgica de depósitos de grasa localizada y el uso no terapéutico y no quirúrgico de desoxicolato para la reducción de depósitos de grasa localizada en un mamífero. Para los fines de la presente invención, un método no quirúrgico de reducción de grasa no incluye liposucción, lipoplastia o lipectomía por succión.

Preferiblemente, los métodos no quirúrgicos descritos en el presente documento excluyen la eliminación no activa de los detergentes farmacológicamente activos (por ejemplo, mediante succión).

El desoxicolato para su uso en, y el uso no terapéutico de desoxicolato en la eliminación no quirúrgica de acumulación de grasa localizada pueden complementarse mediante la administración adicional al paciente de un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico puede administrarse por separado o en combinación con las composiciones en el presente documento. El segundo agente terapéutico puede administrarse de manera local o sistémica. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se formula conjuntamente con el/los detergente(s) y se administra simultáneamente con el/los detergente(s) en el presente documento. En otras, el uno o más de los segundos agentes terapéuticos se administran antes de la administración de los detergentes en el presente documento.

Lo anterior puede administrarse una vez o múltiples veces en el sitio diana. En algunas realizaciones, las composiciones en el presente documento se administran al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 veces a un sitio diana. Puede producirse más de 1 administración en una sola hora, día, semana, mes o año. Preferiblemente, pueden producirse múltiples administraciones en un solo sitio diana menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o dos veces al año, menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o 2 veces al mes, menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o dos veces a la semana, menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o dos veces al día o menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o dos veces a la hora. En algunas realizaciones, se le administran a un paciente 1-100, 2-50, 3-30, 4-20 ó 5-10 inyecciones en un sitio diana. Este número de inyecciones puede producirse a lo largo de un periodo de 1 año, 6 meses, 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses, 1 mes, 3 semanas, 2 semanas, o 1 semana o menos.

Las composiciones pueden administrarse en diversos niveles por debajo de la dermis, incluyendo, por ejemplo, 0,1 4 pulgadas, 0,5-3 pulgadas, 1-2 pulgadas por debajo de la dermis.

Las composiciones pueden administrarse en diversos volúmenes, pero preferiblemente en un volumen total de menos de 50 ml, 40 ml, 30 ml, 20 ml, 10 ml, 9 ml, 8 ml, 7 ml, 6 ml, 5 ml, 4 ml, 3 ml, 2 ml, 1 ml, 0,1 ml, 0,01 ml por inyección.

Kits

La figura 7 es una ilustración de un kit 101 para la reducción de acumulación de grasa subcutánea en un mamífero sin el uso de liposucción. El kit incluye uno o más primeros recipientes 102. Un primer recipiente 102 comprende, consiste esencialmente en o consiste en cualquiera de las composiciones en el presente documento. Por ejemplo, un primer recipiente puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en un detergente farmacológicamente activo y menos del 5% p/v de fosfatidilcolina.

Lo anterior puede prepararse en una disolución o más preferiblemente en una disolución inyectable. El/los primer(os) recipiente(s) 102 que comprende(n) una disolución de este tipo pueden tener un volumen suficiente para albergar una o más dosis unitarias. Por ejemplo, un primer recipiente 102 puede estar adaptado para albergar menos de 500 ml, una disolución de 100 ml, una disolución de 20 ml, una disolución de 10 ml o una disolución de 5 ml. En algunas realizaciones, el/los primer(os) recipiente(s) 102 albergan un volumen de aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 70 ml, de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 60 ml, de aproximadamente 3 ml a aproximadamente 50 ml, de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 40 ml, de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 30 ml, de aproximadamente 6 ml a aproximadamente 20 ml, y de aproximadamente 7 ml a aproximadamente 10 ml. En realizaciones más preferidas, el/los primer(os) recipiente(s) 102 es/son una ampolla que tiene una capacidad de volumen de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 ml.

El detergente y la fosfatidilcolina opcional se formulan en un parche dérmico o un depósito para liberación sostenida. Las dosificaciones en un parche o depósito pueden ser las mismas que las comentadas en el presente documento.

Un primer recipiente 102 puede incluir opcionalmente uno o más segundos agentes terapéuticos. Preferiblemente, un primer recipiente 102 incluye un analgésico, un agente antimicrobiano o agentes antiinflamatorios. Un primer recipiente 102 también puede incluir un segundo detergente. Los ejemplos de detergentes se describen en el presente documento.

Un primer recipiente 102 tiene preferiblemente menos del 5% p/v de fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, un primer recipiente 102 no contiene fosfolípidos ni fosfatidilcolina.

Un primer recipiente 102 tiene preferiblemente más del 0,01%, el 0,1%, el 1,0%, el 2,0%, el 3,0%, el 4,0% o el 5,0% p/p, p/v o v/v de detergente(s) farmacológicamente activo(s). Preferiblemente, la concentración del detergente farmacológicamente activo en el primer recipiente 102 está por encima de su concentración micelar. En algunas realizaciones, la concentración de dicho(s) detergente(s) farmacológicamente activo(s) en % p/v es mayor que la concentración de dichos fosfolípidos o fosfatidilcolina en % p/v.

La disolución del recipiente 102 se administra según las instrucciones 103 de uso. Las instrucciones 103 de uso pueden proporcionar instrucciones de administración de dosis que pueden depender de, por ejemplo, el sitio diana, el mamífero que va a tratarse, los resultados deseados, la ubicación del sitio diana, la concentración de la disolución, el tamaño del depósito de grasa. Preferiblemente, las instrucciones 103 de uso son para el tratamiento de un mamífero tal como un humano, un perro, un gato o un caballo. Las instrucciones 103 de uso también pueden incluir información para el tratamiento de otros animales domesticados y/o animales de granja.

Las instrucciones 103 de uso también pueden incluir información sobre el uso de las composiciones en el presente documento para tratar sitios diana específicos, tales como, por ejemplo, depósitos de grasa localizada debajo del ojo, debajo del mentón, debajo del brazo, la nalga, la pantorrilla, la espalda, el muslo, el tobillo o el estómago de un mamífero. En algunas realizaciones, las instrucciones 103 de uso detallan una explicación para el uso de las composiciones en el presente documento para tratar un depósito de grasa que es hernia de la grasa del párpado, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia de cuello de bisonte o depósitos de grasa asociados con celulitis.

Las instrucciones 103 de uso pueden incluir información sobre diluyentes y volúmenes para dilución apropiados, si los hay, del primer recipiente 102 y/o el segundo recipiente 105. Las instrucciones 103 de uso también pueden proporcionar información sobre la administración apropiada de las composiciones en el presente documento, tal como la frecuencia y la dosificación de la administración.

El kit 101 puede comprender además una jeringa y otro dispositivo 104 de administración adecuado (por ejemplo, parche, depósito subcutáneo) para administrar las composiciones en el primer recipiente 102 a una región de acumulación de grasa subcutánea. En algunas realizaciones, la jeringa o el dispositivo 104 de administración pueden cargarse previamente con una dosis unitaria de una disolución de la presente invención.

El kit 101 puede incluir además un segundo recipiente 105 que comprende un segundo principio activo. Los ejemplos de un segundo agente terapéutico incluyen, por ejemplo, un agente antimicrobiano, un agente antitrombótico, un agente anticoagulante, un depresor de espuma, un agente antiinflamatorio, un analgésico, un anestésico, un agente de antidispersión, un agente de dispersión, un potenciador de la penetración, un esteroide, un tranquilizante, un relajante muscular y un agente antidiarreico.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir y habilitar con mayor precisión las composiciones y los métodos de la presente invención. Se entiende que hay numerosas otras realizaciones y métodos de uso de la presente invención que serán realizaciones evidentes para los expertos habituales en la técnica después de haber leído y entendido esta memoria descriptiva y los ejemplos. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar una o más realizaciones de la invención y no pretenden limitar la invención a lo que se describe a continuación.

Ejemplos

Ejemplo 1

Formulaciones de desoxicolato de sodio y fosfatidilcolina

La formulación de fosfatidilcolina y sales biliares (PBF) (PC derivada de soja al 5,0% altamente purificada, desoxicolato de sodio al 4,75% y alcohol bencílico al 0,9%, en agua estéril, tabla 2) se obtuvo de Hopewell Pharmacy, Hopewell, NJ. El desoxicolato de sodio y el detergente Triton®X-100 (Triton®, alquilaril poliéter alcohol) se obtuvieron de Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Detergente Empigen®BB (Empigen®, laurildimetilbetaína, Calbiochem, Biosciences, Inc., La Jolla, CA). Los reactivos de reserva (diluciones al 5%) se prepararon en tampón de PBS.

La estructura molecular de (a) fosfatidilcolina, (b) desoxicolato de sodio y (c) alcohol bencílico se representan en la figura 1.

Tabla 2. PBF inyectable

Ejemplo 2

Efectos de disoluciones de desoxicolato de sodio y fosfatidilcolina en células cultivadas

Para medir la viabilidad celular después del tratamiento con detergente, se cultivaron células de queratinocitos humanos HaCaT en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) complementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina y estreptomicina. Se cultivaron células HaCaT en placas de 6 pocillos y se incubaron con el 0%, el 0,005%, el 0,050% o el 0,500% de PBF (fórmula de PC) o desoxicolato de sodio durante 30 min a 37°C antes de la determinación de la viabilidad celular usando el ensayo de MTS, que usa un compuesto de tetrazolio que produce un cambio de color cuando se reduce biológicamente por células metabólicamente activas (ensayo de proliferación celular no radiactivo acuoso CellTiter 96®, Promega, Corp. Madison, WI). La viabilidad celular se determinó mediante un espectrofotómetro de absorbancia (a 490 nm) después de una incubación de 4 horas con el ensayo a 37°C. Para determinar la viabilidad celular en tejido nuevo, se incubaron muestras de grasa durante 4 horas en placas de 24 pocillos con reactivos de reserva y el ensayo de MTS. Después se visualizaron las muestras de tejido para determinar el cambio de color y se midió la cantidad de MTS en sus sobrenadantes mediante absorbancia (a 490 nm). Todos los estudios se realizaron por triplicado. La absorbancia a 490 nm (D.O. 490) es proporcional al número de células vivas en el cultivo. Hubo una D.O. 490 comparable en el control y las diluciones al 0,005% de ambos compuestos (figura 2a), lo que indica un pequeño efecto de estas sustancias sobre la viabilidad celular a esta concentración. La viabilidad celular disminuyó progresivamente a las concentraciones del 0,05% y el 0,5% de ambas disoluciones.

La lisis celular en respuesta al tratamiento con detergente se determinó en células HaCaT incubadas con los reactivos a las diluciones celulares indicadas durante 30 min a 37°C. Se midió la liberación de lactato deshidrogenasa mediante absorbancia (a 490 nm) después de una incubación de 1 hora con el ensayo de LDH tal como recomienda el fabricante (ensayo de citotoxicidad no radiactivo CytoTox 96®, Promega). Todos los estudios se realizaron por triplicado. La liberación de LDH es directamente proporcional a la absorbancia a 490 nm (D.O. 490). Hubo una mínima liberación de LDH de las células de control y aquellas incubadas con diluciones al 0,005% de ambos compuestos (figura 2b). Hubo, progresivamente, más LDH liberada al 0,05% y el 0,5% de la PBF y desoxicolato.

Ejemplo 3

Efectos de disoluciones de desoxicolato de sodio y fosfatidilcolina en tejido porcino

El tejido porcino se obtuvo inmediatamente después del sacrificio, se afeitó y se colocó en hielo durante un máximo de cuatro horas antes de su uso. Las muestras de grasa se obtuvieron mediante la retirada de la epidermis y la dermis de una biopsia por punción con un bisturí y se recortaron. Las muestras de grasa se cargaron con el colorante calceína mediante incubación durante 1 hora a 37°C con calceína-AM (Sigma). Se añadieron los reactivos de reserva a las muestras de grasa y se incubaron durante 30 min a 37°C con agitación suave. Se determinó la retención de calceína mediante fluorescencia del tejido usando luz violeta (411 nm) y observando visualmente la luz verde (500 nm) emitida usando filtros de emisión.

Se realizó histología inyectando disoluciones de reactivos de reserva (0,5 ml) en piel porcina de grosor completo a diversos niveles (epidermis, dermis y tejido subcutáneo) con jeringas de 1,0 ml y agujas de 0,5 pulgadas de calibre 30. La profundidad de la aguja se visualizó a lo largo del margen del tejido porcino con la intensión de saturar el tejido diana. Una hora después de la incubación con PBS a 37°C, se obtuvieron múltiples muestras de biopsia de 5,0 mm a partir de los sitios inyectados, cada condición realizada por triplicado. Se fijó el tejido en formaldehído, se embebió en parafina y se tiñó con hematoxilina-eosina. Las muestras se evaluaron por un dermatopatólogo certificado por la junta que desconoce el protocolo del tratamiento.

Se usó piel porcina nueva para determinar si los efectos de estas sustancias detergentes sobre las células cultivadas eran similares en tejido. La figura 3a demuestra la producción de un pigmento violeta oscuro (que indica células viables) en tejido adiposo tratado con el tampón de PBS (control negativo) usando el ensayo de MTS. La PBF y las disoluciones al 5% de desoxicolato y detergente Triton® (control positivo) demostraron una pérdida de colorante violeta comparable (que indica muerte celular) en las muestras de grasa tratadas. La diferencia en la viabilidad celular en grasa entre las disoluciones se cuantificó midiendo la absorbancia (a 490) de los sobrenadantes recogidos de las muestras de grasa tratadas (figura 3b). Todos los reactivos tuvieron efectos significativos sobre la viabilidad celular en grasa de tejido nuevo.

La lisis celular se confirmó usando un ensayo de liberación del colorante calceína. La calceína se vuelve fluorescente después de la hidrólisis y permanece en células que tienen membranas celulares intactas. Dado que no marca células muertas y se pierde en condiciones que provocan la lisis celular, la pérdida de fluorescencia verde en muestras de tejido adiposo cargadas con el colorante calceína indica lisis celular (figura 4). Las muestras tratadas con desoxicolato, PBF y detergente Triton® (control positivo) mostraron una pérdida de fluorescencia similar.

Los cambios histológicos resultantes de la inyección de PBF, desoxicolato y Empigen® se muestran en la figura 5. La formulación de fosfatidilcolina y sales biliares (figura 5b) y desoxicolato (figura 5d) produjo efectos histológicos similares a los provocados por Empigen® (figura 5g) y Triton® (no mostrado), dos detergentes de laboratorio bien caracterizados. Estos cambios fueron evidentes tanto en grasa como en músculo. Se observaron una borrosidad notable y la disolución de membranas celulares de adipocitos con alteración de su arquitectura lobular normal, después de la inyección tanto de PBF (figura 5b) como de desoxicolato (figura 5d). La figura 5f demuestra desorden de fibras musculares y atrofia después de la inyección de PBF. Cambios similares en tejido muscular fueron visibles en las muestras tratadas con desoxicolato y los detergentes Triton® y Empigen®. No hubo cambios en la epidermis, la dermis o las estructuras anexas después de la inyección de los reactivos, con la excepción de Empigen®, que provocó la pérdida de tinción nuclear de fibroblastos y la hialinización de colágeno dérmico.

Ejemplo 4

Experiencia clínica con composiciones de desoxicolato de sodio

A pacientes que tenían lipomas se les inyectaron colecciones benignas y aisladas de tejido adiposo con disoluciones de desoxicolato de sodio (DC) sin fosfatidilcolina directamente en el lipoma. Los resultados de este estudio demuestran que los efectos detergentes del desoxicolato observados en la grasa de tejidos animales son reproducibles clínicamente en humanos. Todos los lipomas inyectados redujeron su tamaño después de al menos un tratamiento con concentraciones variables de desoxicolato (tabla 3). Un lipoma de un paciente, inyectado con DC al 1%, se extirpó después del tratamiento y se realizaron los análisis patológico e histológico. Dentro del lipoma extirpado, la necrosis es visible macroscópicamente (figura 6a) con un área de hemorragia bien demarcada y necrosis en el borde lateral que se extiende hacia el centro de la grasa de lipoma que contrasta con la grasa de lipoma normal que es de color más claro. El análisis histológico (figura 6b) revela un área de hemorragia bien definida y grasa necrótica, así como una reacción inflamatoria significativa que contrasta con las células de grasa claras redondas normales adyacentes.

Tabla 3. Reducción de tamaño de lipomas después del tratamiento con DC

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de desoxicolato para la eliminación no terapéutica y no quirúrgica de acumulación de grasa localizada.

2. Desoxicolato para su uso en la eliminación no quirúrgica de acumulación de grasa localizada.