PT1748780E - Métodos e composições relacionadas para redução de gordura - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES RELACIONADAS PARA REDUÇÃO DE GORDURA"

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com composições e métodos úteis para a remoção não cirúrgica de acumulação de gordura localizada. Especificamente, a presente invenção refere-se a composições de detergente farmacologicamente activo que são adequadas para injecção directamente no local do tratamento de um doente, com necessidade de remoção de gordura, sem a necessidade de intervenção cirúrgica.

Antecedentes da Invenção

Os números que aparecem entre parênteses no final da frase referem-se a referências específicas citadas na conclusão desta descrição, imediatamente antes das reivindicações.

As formulações contendo fosfatidilcolina e sais biliares (formulações de sal biliar de fosfatidilcolina, PBF) estão a ser utilizadas, de um modo crescente, para tratar a acumulação de gordura localizada (1-8). Vários estudos clínicos abertos referiram resultados promissores utilizando injecções de PBF para o tratamento de acumulação de gordura localizada, incluindo herniação de gordura na pálpebra inferior e lipodistrofia "corcunda de búfalo" (1-3). 1 A fosfatidilcolina é um fosfolípido natural que é um componente essencial das membranas celulares e é importante para a composição e reparação da membrana celular normal. A fosfatidilcolina é também a forma de distribuição principal do nutriente essencial colina. A própria colina é um precursor na síntese do neurotransmissor acetilcolina, o doador de metilo betaína e fosfolípidos, incluindo fosfatidilcolina e esfingomielina, entre outros. A fosfatidilcolina está também envolvida na exportação hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade.

Os sais biliares têm sido utilizados para melhorar a solubilidade aquosa da fosfatidilcolina e, mais recentemente, medicamentos como a anfotericina B, Taxol® e diazepam (9-14). A fosfatidilcolina altamente purificada pode ser combinada com o desoxicolato de sódio do sal biliar secundário, um antimicrobiano, álcool benzílico e água para formar uma preparação de micelas mistas estáveis que pode ser rapidamente esterilizada e utilizada para administração intravenosa (12). As preparações farmacêuticas desta mistura, conhecidas como Essentiale® e Lipostabil®, são comercializadas noutros países para o tratamento da doença hepática e hiperlipidemia, respectivamente (12, 15).

Rittes referiu, inicialmente, que as injecções de uma PBF na gordura subcutânea reduzem a herniação de gordura infraorbital (1) . Desde aí, os médicos têm utilizado as preparações farmacêuticas ou semelhantes, compostos PBF, para tratar a herniação de gordura na pálpebra inferior, bem como depósitos de gordura nas coxas, abdómen, dorso superior, queixo e braços (2, 3, 5) . Estas PBF muitas vezes bloqueiam o dl-alfa-tocoferol 2 (vitamina E) , vitaminas B e variável monofosfato de adenosina encontrada de modo variável em Essentiale® e Lipostabil® (2, 16).

As formulações de fosfatidilcolina estão associadas com sensações de ardor localizadas, eritema, urticária transiente e vários graus de pruridos, todos normalmente resolvidos no período de alguns dias. As sequelas mais graves de ulceração e dor, foram também observadas. Foi reportada uma reacção por infecção granulomatosa na coxa de um doente, no local de múltiplas injecções de fosfatidilcolina (7). Dosagens aumentadas de fosfatidilcolina injectada têm efeitos secundários paralelos observados com doses elevadas de formulações orais e intravenosas de Lipostabil® e incluem náusea, diarreia, dor abdominal e sincope. 0 mecanismo através do qual a formulação contendo fosfatidilcolina provoca redução de depósitos de gordura subcutânea é desconhecida, mas foram propostos vários mecanismos (4) . 0 primeiro é que a fosfatidilcolina poderá reduzir o tamanho dos lipócitos por estimulação da actividade da lipase. Alternativamente, tem sido colocada a hipótese de que as PBF funcionam como um detergente que emulsiona as membranas das células dos lipócitos. Durante décadas, têm sido utilizados detergentes na medicina, especificamente, como agentes esclerosantes normalmente utilizados na escleroterapia (American College of Phlebology, 2003) . Os detergentes possuem propriedades polares e não polares únicas que facilitam a emulsão das substâncias insolúveis por redução da tensão superficial na sua interface (17). De facto, os detergentes laboratoriais como o Triton®X-100 e Empigen® BB são normalmente utilizados para romper as bicamadas lipídicas das membranas celulares (10, 18-21). Dois componentes principais das PBF, 3 fosfatidilcolina e desoxicolato de propriedades químicas únicas e, deste independentemente como detergentes ou 18, 20-25). modo, têm sido utilizados agentes emulsionantes (9, sódio possuem estas

Os processos cirúrgicos e não cirúrgicos para melhorar o aspecto aumentaram em prevalência, conforme o envelhecimento e aumento de peso da população. A lipossucção é um dos processos cirúrgicos cosméticos mais populares e envolve a remoção cirúrgica de depósitos de gordura utilizando a sucção e, opcionalmente, assistida por soluções para auxiliarem a remoção da gordura. A lipossucção, também conhecida como lipoplastia ou lipectomia por sucção, é um processo cirúrgico que remove gordura através de uma incisão na pele, através da qual é inserida uma cânula. A cânula está ligada a uma fonte de sucção e a gordura não desejada é aspirada através da canula e descartada. A lipossucção é efectuada sob anestesia geral ou local, dependendo da quantidade e localização da gordura a ser removida.

As formas mais utilizadas para a lipossucção, utilizam, adicionalmente, metodologias de injecção de fluido em que uma solução de medicamento contendo uma mistura de sais, um anestésico e um vasoconstritor, é infundida no local do tratamento antes da aspiração do tecido gorduroso. A solução de medicamento ajuda a que a gordura seja removida mais facilmente, reduz perdas de sangue e proporciona uma anestesia quer durante quer depois da cirurgia.

Num exemplo de soluções de adjuvante para lipossucção, uma Patente dos Estados Unidos apresentada a 22 de Abril de 1997 e publicada como Patente U.S. 5891083, a 6 de Abril de 1999, por 4

Capella e Capella, ensina um processo de lipossucção e uma solução de veículo contendo um composto para um processo cirúrgico melhorado para a remoção da gordura subcutânea. Numa forma de realização, a patente de Capella revela que o composto é uma enzima, particularmente, lipase ou colipase. A enzima é adicionada a um veículo, tal como uma solução salina, para proporcionar uma solução de lipólise. Noutra forma de realização da invenção, Capella ensina que os agentes emulsionantes, tais como os sais biliares podem também ser benéficos, em combinação ou como o composto activo primário adicionado à solução. Em todas as formas de realização da invenção de Capella, a solução de lipólise é administrada durante um período de tempo antes da lipossucção, para permitir que a solução se infiltre no tecido gorduroso.

Em nenhum local da patente de Capella está divulgada a utilização de uma solução de lipólise individualmente, como meio não cirúrgico para a remoção de gordura do corpo. Em todos os exemplos e formas de realização específicas, divulgadas em Capella, a lipossucção é utilizada como um processo cirúrgico para a remoção de gordura e são proporcionados a lipase e sais biliares como adjuvantes para a lipossucção.

No entanto, a lipossucção e outros métodos cirúrgicos de remoção de gordura estão associados com acontecimentos prejudiciais significativos, incluindo lesão temporária, inchaço, enfraquecimento, sensação de dor e ardor, risco de infecção, alterações da pigmentação; a formação de coágulos de gordura ou coágulos de sangue que podem migrar para os pulmões e provocar a morte, perda excessiva de fluidos, que podem conduzir a choque ou acumulação de fluidos que deverão ser drenados, queimaduras por fricção ou outras lesões na pele ou nervos, ou 5 lesão por perfuração de órgãos vitais. Adicionalmente, a lipossucção requer um tempo de recuperação de uma a duas semanas em que o doente não pode trabalhar ou efectuar certas actividades diárias. Além disso, devido a processos cirúrgicos tais como a lipossucção, necessitarem de anestesia local e, ocasionalmente, geral, estão associados riscos significativos relacionados com a anestesia, à remoção de gordura por cirurgia.

Além disso, Ablon e Rotunda (2004) Dermatol Surg 30, 422-427 descrevem um ensaio clinico e numa revisão do tratamento de almofadas de gordura na pálpebra inferior, utilizado fosfatidilcolina.

Deste modo, seria desejável ter um método de remoção de acumulação de gordura localizada que não exigisse cirurgia ou tempo de recuperação prolongado e tivesse poucos efeitos secundários prejudiciais, relativamente aos métodos disponíveis actualmente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona métodos e kits para reduzir depósitos de gordura subcutânea. Num primeiro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo desoxicolato de sódio e fosfatidilcolina em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados pela concentração do desoxicolato de sódio ser superior à concentração da fosfatidilcolina. A invenção contempla também kits com um recipiente inicial compreendendo um detergente farmacologicamente activo e 6 f osf atidilcolina inferior a 5% p/v, bem como um folheto de instruções para reduzir depósitos de gordura subcutânea num mamífero, sem a utilização de cirurgia. De um modo preferido, os presentes kits podem ser utilizados para reduzir depósitos de gordura em vários mamíferos, tais como, por exemplo, um humano, um cavalo, um cão ou um gato. Em algumas formas de realização, o mamífero é um humano.

Em algumas formas de realização preferidas, o recipiente inicial tem um volume inferior a 500 mL e/ou é proporcionado como uma formulação injectável. Noutras formas de realização preferidas, o recipiente inicial pode conter uma % p/v de detergente superior à % p/v de f osf atidilcolina, ou pode nem sequer conter fosfatidilcolina. Numa forma de realização preferida, a presente invenção proporciona o detergente a uma concentração acima da sua concentração micelar crítica (CMC). Os kits podem compreender vários detergentes farmacologicamente activos tais como, por exemplo, um detergente lipofílico, um detergente hidrofílico, um detergente iónico, um detergente não iónico, um glicérido, um sal biliar e um detergente zwitteriónico. Um recipiente inicial aqui no kit pode, em algumas formas de realização, incluir menos de 3 g de detergente. Noutras formas de realização, um recipiente inicial presente no kit pode incluir mais de 0,0002 g de detergente. Em qualquer das formas de realização, o recipiente inicial pode incluir também um segundo detergente.

De um modo preferido, o recipiente inicial pode conter também um segundo agente terapêutico tal como, por exemplo, um agente antimicrobiano, um vasoconstritor, um agente antitrombótico, um agente anticoagulante, um supressor de bolhas, um agente anti-inflamatório, um analgésico, um agente 7 um potenciador da dispersante, um agente anti-dispersante, penetração, um esteróide, um tranquilizante, um relaxante muscular e um agente antidiarreico. Em algumas formas de realização, o segundo agente terapêutico é um analgésico, um agente antimicrobiano ou um agente anti-inflamatório. De um modo mais preferido, o segundo agente terapêutico é um analgésico ou, de um modo muito preferido, a lidocaína. Noutra forma de realização, o kit proporciona um segundo recipiente compreendendo o segundo agente terapêutico como aqui descrito.

Uma forma de realização da presente invenção contempla um kit para reduzir os depósitos de gordura sob o olho, queixo; ou braço, bem como nas nádegas, barriga da perna, dorso, coxas, tornozelos ou estômago de um mamífero Noutra forma de realização, o kit pode reduzir tipos específicos de depósitos de gordura tais como, por exemplo, herniação de gordura na pálpebra inferior, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia da parte de trás do pescoço ou depósitos de gordura associados com a celulite.

Num segundo aspecto da invenção, é proporcionado um método cosmético de remoção não cirúrgica de acumulação de gordura localizada, compreendendo administrar a composição como aqui descrito. Numa forma de realização, os métodos não incluem o passo de remoção activa de detergente. Os métodos podem ser utilizados para reduzir depósitos de gordura em vários mamíferos como aqui descrito.

Noutra forma de realização, o método inclui o passo de administrar menos de 50 0 mL de uma solução compreendendo uma quantidade eficaz de detergente e menos do que 5% p/v de fosfatidilcolina. Em algumas formas de realização preferidas, a dose unitária é administrada localmente e/ou é repetida, pelo 8 menos, duas vezes. Noutras formas de realização preferidas, a dose unitária tem uma % p/v superior de detergente do que a % p/v de fosfatidilcolina e/ou tem uma concentração de detergente acima do seu CMC. Os métodos podem utilizar vários detergentes farmacologicamente activos como aqui descrito. Numa forma de realização mais preferida, o detergente activo na dose unitária é um sal biliar, de um modo muito preferido, desoxicolato de sódio.

De um modo preferido, os métodos aqui podem compreender também a administração de um segundo detergente e/ou um segundo agente terapêutico. Os métodos podem incluir a administração de uma variedade dos segundos agentes terapêuticos como aqui descrito. De um modo mais preferido, o segundo agente terapêutico é um analgésico, de um modo muito preferido, a lidocaina.

Outra forma de realização contempla um ou mais métodos aqui descritos para reduzir depósitos de gordura sob o olho, queixo ou braço, bem como nádegas, barriga da perna, costas, queixo, tornozelo ou estômago de um mamífero. Noutra forma de realização, os métodos podem reduzir tipos específicos de depósitos de gordura tais como, por exemplo, herniação da gordura na pálpebra, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia da parte de trás do pescoço ou depósitos de gordura associados com celulite. 9

Breve Descrição das Figuras A FIG. 1 representa a estrutura molecular de (a) fosfatidilcolina (b) desoxicolato de sódio e (c) álcool benzilico. A FIG. 2 representa os efeitos da formulação biliar com fosfatidilcolina (Fórmula PC, PBF) e desoxicolato de sódio individualmente, na viabilidade de células cultivadas, de acordo com os ensinamentos da presente invenção: (a) o ensaio de MTS que determina a viabilidade dos queratinócitos expostos à Fórmula de PC e desoxicolato de sódio individualmente; (b) ensaio da desidrogenase do Lactato (LDH) determinando a libertação de LDH por células expostas à Fórmula de PC e desoxicolato de sódio individualmente. A FIG. 3 representa os efeitos de PBF e desoxicolato de sódio individualmente, em tecido gordo de porco primário, de acordo com os ensinamentos da presente invenção: (a) ensaio MTS produzindo pigmento violeta, indicando células vivas, em amostras gordas tratadas com o tampão PBS como controlo negativo (Cont -), desoxicolato de sódio individualmente (DC), o PBF (PC) e detergente Triton® como controlo positivo (Cont +) ; (b) Uma comparação da viabilidade das células gordas entre os diferentes tratamentos. A FIG. 4 representa a fluorescência da calceina em amostras gordas tratadas com desoxicolato de sódio individualmente (DC), PBF (PC), detergente Triton® como controlo positivo (Cont +) e tampão PBS como o controlo negativo (Cont -) de acordo com os ensinamentos da presente invenção. 10 A FIG. 5 representa a microscopia de luz de biopsias de pele de porco após tratamento com composições preparadas de acordo com os ensinamentos da presente invenção revelando (a) lipócitos de controlo e (b) lipócitos após injecção de PBF (H&E, ampliação original, 20x); (c) lipócitos de controlo e (d) lipócitos após injecção de desoxicolato de sódio individualmente (H&E, ampliação original, lOx); (e) músculo de controlo e (f) músculo após injecção de fosfatidilcolina individualmente (H&E, ampliação original, lOx); (g) gordura após injecção com detergente Empigen® (H&E, ampliação original, 20x). A FIG. 6 representa um lipoma removido de um doente dois dias após injecção com desoxicolato, de acordo com os ensinamentos da presente invenção: (a) patologia grosseira e (b) histologia (H&E, ampliação original, 20x). A FIG. 7 representa um kit para reduzir a acumulação de gordura subcutânea.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção resolve o problema da acumulação de gordura localizada em mamíferos, ao proporcionar um método não cirúrgico para reduzir depósitos de gordura por administração de concentrações de solubilização de gordura, de um ou mais detergentes, em formulações farmaceuticamente aceitáveis.

Com base na função das f osf atidilcolinas como um emulsionante na bílis e sua utilização no tratamento da hiperlipidemia, a fosfatidilcolina tem sido sugerida como o ingrediente activo em PBF (1, 2, 21, 25, 27) . Os detergentes, 11 tais como os sais biliares, nestas composições da técnica anterior, foram adicionados meramente para dispersar ou solubilizar o presumível ingrediente activo, PC. No entanto, até à data, não existem registos publicados suportando esta teoria. A presente reuerente demonstrou, de um modo inesperado, que o sal biliar foi realmente o agente activo para a emulsão da gordura localizada.

Os números entre parênteses, no final de uma frase, referem-se a referências específicas citadas na conclusão desta descrição, imediatamente antes das reivindicações. A fosfatidilcolina é um fosfolípido natural que é um componente essencial das membranas celulares e é importante para a composição e reparação normal das membranas celulares. A fosfatidilcolina é também a principal forma de distribuição da colina como nutriente essencial. A própria colina é um precursor na síntese do neurotransmissor acetilcolina, o doador de metilo betaína e fosfolípidos, incluindo fosfatidilcolina e esfingomielina entre outros. A fosfatidilcolina está também envolvida na exportação hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade.

Os sais biliares têm sido utilizados para melhorar a solubilidade aquosa da fosfatidilcolina e, mais recentemente, medicamentos como a anfotericina B, Taxol™ e diazepam (9-14). A fosfatidilcolina altamente purificada pode ser combinada com o sal biliar secundário, desoxicolato de sódio, um antimicrobiano, álcool benzílico e água para formar uma preparação micelar mista estável, que pode ser rapidamente esterilizada e utilizada para administração intravenosa (12). Preparações farmacêuticas desta mistura, conhecidas como Essentiale® e Lipostabil®, são 12 comercializadas noutros países para o tratamento da doença hepática e hiperlipidemia, respectivamente (12, 15).

Os médicos têm utilizado preparações farmacêuticas ou PBF compostos, para tratar a herniação de gordura da pálpebra inferior, bem como os depósitos de gordura nas coxas, abdómen, dorso superior, queixo e braços (2, 3, 5) . Estes PBF bloqueiam frequentemente o dl-alfa-tocoferol (vitamina E), vitaminas B e a variável adenosina monofosfato encontrada em Essentiale® e Lipostabil® (2, 16). A lipossucção é um dos processos cirúrgicos de cosmética mais popular e envolve a remoção cirúrgica de depósitos de gordura utilizando a sucção e opcionalmente auxiliada por soluções para auxiliar na remoção da gordura. A lipossucção, também conhecida como lipoplastia ou lipectomia por sucção, é um processo cirúrgico que reduz a gordura através de uma incisão na pele através da qual é inserida uma canula. A canula é ligada a uma fonte de sucção e a gordura não desejada é aspirada através da canula e eliminada. A lipossucção é efectuada sob anestesia geral e local, dependendo da quantidade e localização da gordura que se pretende reduzir. Tais infusões consistem em grandes volumes de solução e frequentemente forçados a sair do doente, antes ou durante o processo de lipossucção. Ver Patente Número 5891083 . A utilização da lipossucção e/ou outros métodos cirúrgicos de remoção de gordura estão associados com efeitos secundários prejudiciais significativos, incluindo lesão temporária, inchaço, enfraquecimento, sensação de dor e ardor, risco de infecção, alterações de pigmentação; a formação de coágulos de gordura ou coágulos de sangue que podem migrar para os pulmões e 13 provocar a morte, perda excessiva de fluidos que pode conduzir a choque ou acumulação de fluidos que deverão ser drenados, lesões por fricção ou outras lesões na pele ou nervos ou lesão por perfuração nos órgãos vitais. Adicionalmente, a lipossucção requer um tempo de recuperação de uma a duas semanas em que o doente não pode trabalhar ou efectuar certas actividades diárias. Além disso, uma vez que os processos cirúrgicos tais como a lipossucção, requerem anestesia local e ocasionalmente geral, estão associados os riscos significativos da anestesia à remoção de gordura através de cirurgia.

Apesar de terem algum sucesso, as técnicas e composições anteriores apresentaram certas limitações. Deste modo, seria desejável ter um método de redução de acumulações de gordura localizada onde não fosse necessária cirúrgia ou tempo de recuperação prolongado e com poucos efeitos secundários associados relativamente aos métodos disponíveis actualmente. A presente invenção refere-se à utilização de um ou mais detergentes farmacologicamente activos (e. g., sais biliares) para reduzir as acumulações de gordura subcutânea num mamífero, por administração de tais formulações localmente num local alvo.

Entre os detergentes, os sais biliares são solubilizadores particularmente potentes de membranas biliares lipídicas (9, 20, 21, 23, 28). Todas as membranas celulares biológicas são compostas pela mesma estrutura bilipídica e estão, deste modo, sujeitas a solubilização por detergentes (10, 19, 34) . A solubilização das membranas celulares por um detergente, envolve distribuição do detergente entre as bicamadas lipídicas, destabilização da bicamada, desintegração e subsequente formação de micelas mistas (compostas por detergente e lípido da membrana 14 celular) (10, 19,21). Os sais biliares e outros detergentes, diminuem a tensão superficial nas margens dos materiais imisciveis e permite a quebra de agregados grandes em partículas cada vez mais pequenas. Nos tecidos, estes agentes dissolvem as membranas celulares e provocam a lise celular. É gerada uma resposta inflamatória, fazendo com que o corpo remova o material solubilizado por detergente.

Por esta razão, a presente requerente comparou o desoxicolato de sódio com o PBF completo, utilizando um ensaio quantitativo simples, para determinar a viabilidade celular (FIG. 2a) . Não é possível isolar e testar a fosfatidilcolina pura porque é insolúvel em soluções aquosas, a não ser que seja combinada com substâncias como os sais biliares (12). A fosfatidilcolina é altamente solúvel em etanol, metanol, clorofórmio e outros solventes orgânicos, embora estes agentes possam danificar as bicamadas lipídicas (29-31). Em experiências preliminares, não se verificou diferenças na lise celular e histologia entre o PC puro, isolado e o etanol para o dissolver. Embora o álcool benzílico, um dos componentes da fórmula do PC, tenha demonstrado afectar a fluidez das membranas celulares, não é um detergente e, deste modo a sua quantidade limitada na fórmula tem efeitos destruidores negligenciáveis nas membranas celulares (32, 33).

Uma vez que a penetração nos tecidos intactos, pode provavelmente ser um factor limitante, as culturas celulares foram utilizadas para determinar as diluições dos reagentes (PBF e desoxicolato), necessárias para afectar as células. 0 desoxicolato diminui profundamente a viabilidade das células cultivadas, aproximadamente, igual ao PBF completo (FIG. 2a). Esta verificação foi reproduzida no tecido, por exposição de 15 gordura de porco ao PBF e desoxicolato (FIG. 3) . Estes resultados suportam a observação inesperada de que o desoxicolato de sódio tem uma função activa importante sobre o PBF. A presente invenção baseia-se na utilização da acção do detergente para romper a membrana celular, de modo a reduzir os depósitos de gordura subcutâneos. A lise das membranas em células cultivadas foi determinada utilizando um ensaio de lactato desidrogenase (LDH) e dentro do tecido utilizando calceina, um marcador fluorescente retido nas células com membranas celulares intactas. 0 ensaio de LDH determina a actividade da LDH, que é uma enzima citosólica libertada quando as células são lisadas. Ambas as culturas celulares tratadas com PBF- e com desoxicolato, demonstraram um aumento dependente da concentração na lise celular (FIG. 2b) . Além disso, os efeitos prejudiciais directos observados em células cultivadas tratadas com estes agentes, sugerem actividade independente de lipase endógena. A calceina foi perdida nas amostras de gordura expostas a PBF, desoxicolato e Triton® X-100, um detergente laboratorial conhecido (FIG. 4) . Estas observações confirmaram que a ruptura das membranas celulares ocorre em tecido fresco exposto quer a PBF quer a desoxicolato.

Comparando os efeitos do PBF com o desoxicolato na cultura de células, verificaram-se os surpreendentes resultados que o desoxicolato provoca perda semelhante da viabilidade celular, mas menos lise celular. Estas diferenças podem ser dependentes da concentração ou podem ter efeitos sinergéticos entre a fosfatidilcolina e o desoxicolato dentro da fórmula. Apesar de tudo, os dados demonstraram que a concentrações semelhantes às utilizadas clinicamente, o desoxicolato e o PBF tinham efeitos 16 semelhantes na histologia dos tecidos e viabilidade celular. Considerados em conjunto, estes dados demonstraram, inesperadamente, que o desoxicolato actua como o componente activo no PBF da técnica anterior.

De modo a ilustrar os efeitos dos detergentes na histologia dos tecidos, foi injectada pele de porco fresca com PBF, desoxicolato e detergentes laboratoriais bem caracterizados (FIG. 5). Todos os reagentes provocaram disrupção significativa da organização dos lipócitos comparativamente à injecção do PBS (controlo) . Estes resultados foram observados, de um modo semelhante, dentro dos músculos e tecidos conectivos. A dissolução rápida das margens das células pelas substâncias de teste e a semelhança dos seus efeitos com detergentes bem caracterizados, confirmou que o PBF e o desoxicolato funcionam como detergentes. A limitação com este modelo experimental é que não revela a verdadeira sequela que ocorre após injecção nos tecidos vivos. Ficou evidente, a partir dos registos clínicos, que ocorre uma resposta inflamatória rápida, evidente como eritema e edema, após injecção (1-3). A inflamação repetida pode potencialmente conduzir a fibrose, especialmente após múltiplas injecções. A fibrose tem sido verificada em vários doentes que desenvolveram nódulos firmes nos locais da injecção após administração de PBF, que eventualmente se resolvem no período de alguns meses (35).

Verificações histológicas revelaram que o PBF injectável e o desoxicolato individualmente, provocam ruptura estrutural na gordura e músculo, mas não tinham efeito aparente na epiderme, derme ou apêndice (FIG. 5) . No entanto, o Empigen® BB, um detergente laboratorial potente, apresentou efeitos histológicos profundos no colagénio dérmico (tecido conectivo). 17

Alternativamente, a gordura e o músculo podem ser mais sensíveis ao tratamento com detergente do que estas outras estruturas às concentrações testadas (semelhantes aos utilizados na prática clínica).

Através de uma série de experiências laboratoriais utilizando amostras de tecido fresco e culturas celulares, a presente requerente demonstrou que o PBF da técnica anterior, utilizado popularmente em injecções subcutâneas para a dissolução de gordura, funciona, principalmente, ao provocar lise não específica de membranas celulares. As membranas celulares são constituintes de todos os tipos de tecidos; especificamente, a presente requerente demonstrou que estes detergentes provocam solubilização da gordura, músculo e tecido conectivo. Deste modo, a presente requerente concluiu que o desoxicolato de sódio, o componente do sal biliar da fórmula utilizada para dissolver a fosfatidilcolina, foi o ingrediente activo principal destas formulações da técnica anterior. Esta conclusão é suportada pelo facto de que os detergentes farmacologicamente activos, tais como os sais biliares, são solubilizadores potentes das membranas celulares. Além disso, o mecanismo do PBF e desoxicolato de sódio na dissolução das gorduras é, provavelmente, a acção de detergente.

Composições

Numa forma de realização da presente invenção, uma composição médica de detergentes biologicamente compatíveis incluem um ou mais detergentes farmacologicamente activos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, num veículo aquoso. Em particular, está incluído no âmbito da presente invenção que os 18 detergentes farmacologicamente activos, incluindo sais biliares, são utilizados para dissolver gordura.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a composições compreendendo, consistindo essencialmente de, ou consistindo num ou mais detergentes farmacologicamente activos, numa quantidade eficaz para reduzir a gordura subcutânea.

Os detergentes farmacologicamente activos que podem ser utilizados nas formas de realização da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, detergentes lipofílicos (quer iónicos ou não-iónicos), detergentes hidrofílicos detergentes (quer iónicos ou não-iónicos), detergentes iónicos, detergente não-iónicos, detergentes zwiteriónicos, glicéridos e sais biliares.

Os exemplos não limitantes dos detergentes lipofílicos incluem, inter alia, álcoois; éteres de alquilpolioxietileno; ácidos gordos, ácidos biliares; ésteres de ácido gordo de glicerol; ésteres de ácido gordo de glicerol acetilado; ésteres de ácido gordo de álcool inferior; ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol; ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol glicerol; ésteres de ácido gordo de polipropilenoglicol; polioxietilenoglicéridos; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenoglicol; ésteres de ácido gordo de sorbitano; ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; óleos vegetais transesterifiçados; esteróis; derivados de esterol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; sucroglicéridos; óleos vegetais de polioxietileno; óleos vegetais hidrogenados de polioxietileno; misturas reaccionais de polióis e, pelo menos, um membro do 19 grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis; e suas misturas.

Os exemplos não limitantes de detergentes lipofilicos não-iónicos incluem, inter alia, alquilglucósidos; alquilmaltosidos; alquiltioglucósidos; macrogolglicéridos de laurilo; éteres de polioxietilenoalquilo; polioxietilenoalquilfenois; ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicol, ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol; ésteres de ácido gordo de polioxietilenosorbitano; copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de ácido gordo de poliglicerol; glicéridos de polioxietileno; esteróis de polioxietileno, derivados e seus análogos; óleos vegetais de polioxietileno; óleos vegetais hidrogenados de polioxietileno; misturas reaccionais de polióis e, pelo menos, um membro do grupo consistindo de ácidos gordos, glicéridos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados e esteróis; succinatos de polietilenoglicol de tocoferol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; sucroglicéridos; e suas misturas.

Os exemplos não limitantes de detergentes hidrofílicos iónicos incluem, inter alia, sais de alquilamónio, ácidos biliares e sais, análogos e seus derivados; derivados de ácido gordo de aminoácidos, carnitinas, oligopéptidos e polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos e polipéptidos; lactilatos de acilo; ésteres do ácido mono-tartárico diacetilado de mono-diglicéridos; monoglicéridos succinoilatados; ésteres de ácido citrico de mono-diglicéridos; sais de alginato; alginato de propilenoglicol; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitina e lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolipidos e seus derivados, fosfolípidos e 20 seus derivados; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos gordos; docusato de sódio; e suas misturas.

Os exemplos não limitantes de detergentes iónicos incluem, mas não estão limitados a, colato, desoxicolato de sódio, dodecilsulfato de sódio e C-16 TAB. Em formas de realização preferidas, um exemplo não limitante de um detergente iónico útil, numa forma de realização da presente invenção, é o desoxicolato de sódio.

Os exemplos não limitantes de detergentes não iónicos incluem, mas não estão limitados a Brij 35, monoéter de PEO de n-alquilo tal como, éter polioxiletilen(20)cetílico, Lubrol PX, Lubrol WX, nonidet P-40, PEO fenilico de n-alquilo, tal como, octilfenolpoli(etilenoglicoléter)nlO e octilfenolpoli(etilenoglicoléter)n7, tetrametilbutilfenil PEO, n-octilglucósido, octil-tioglucopiranósido, tween-80 e tween-20 e poliéter álcool alquilar!lico (Triton®X-l00 ) .

Os exemplos não limitantes de detergentes zwiteriónicos incluem, mas não estão limitados a 3-[(3-colamidopropil)dimetilamónio]propano-sulfonato (CHAPS), N-tetradecil-N,N-dimeti1-3-amónio-1-propanossulfonato, sulfobetaína de ácido eólico, laurildimetilbetaína (Empigen® BB) e zwittergente 3-14.

Os exemplos não limitantes de glicéridos incluem, inter alia, mono-, di- ou triglicéridos. Tais triglicéridos incluem, inter alia, óleos vegetais, óleos de peixe, gorduras animais, óleos vegetais hidrogenados, óleos vegetais parcialmente hidrogenados, triglicéridos sintéticos, 21 triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados e suas misturas.

Os exemplos não limitantes de sais biliares incluem esteróides com grupos 1-3 hidroxilo e uma cadeia lateral de cinco átomos de carbono, terminando num grupo carboxilo que pode ser conjugado com glicina ou taurina.

Exemplos adicionais de sais biliares incluem sais de colato, desoxicólico, eólico, chenodesoxicólico, 7-alfa-desidroxilado, chenodesoxicólico, litocólico, ursodesoxicólico, di-hidroxi- e tri-hidroxi- e taurina ou conjugados de glicina de qualquer um dos anteriores. De um modo preferido, um sal biliar da invenção é o desoxicolato de sódio. A tabela 1 abaixo ilustra vários detergentes contemplados pela presente invenção, o peso molecular monomérico destes detergentes como monómeros e sua concentração micelar critica (CMC) , que é a concentração mínima à qual o detergente está predominantemente na forma de micelas. 22 TABELA 1.

Nome do Detergente Peso Molecular (AMU) Peso Molecular Micelar (AMU) CMC em H20 (M) Aniónico Colato 430 4300 1,4x10-2 Desoxicolato 415-432 4200 5x10-3 Sulfato de dodecil de sódio 288 18000 8,3x10-3 catiónico C16-TAB 365 62000 1x10-3 Anfotérico (Zwiteriónico) Ácido cólico-sulfobetaína 615 6150 4x10-3 Ácido cólico-sulfobetaína 631 6940 8x10-3 Lisofosfatidilcolina 495 92000 7x10-6 Zwitergente 3-14 364 30000 3x10-4 Não-Iónico Brij 35 1225 49000 9x10-5 Éter cetílico de polioxiletileno(20) 1120 82000 7,7x10-5 Lubrol PX 582 64000 1x10-4 Nonidet P-40 603 90000 3x10-4 Octilfenolpoli(etilenegli-coléter)nl0 647 90000 0,2x10-3 Octilfenolpoli(etileneglic oléter)n7 515 0,2x10-3 η-Octilglucósido 292 8000 14,5x10-3 Octil-tioglucopiranósido 308 9x10-3 Tween-8 0 1310 76000 1,2x10-5 Tween-2 0 1228 6,0x10-5 23

De um modo preferido, a concentração de um ou mais detergentes farmacologicamente activos numa composição aqui é tal que está, aproximadamente, à concentração de CMC (i. e., + /- 5 mM) ou a uma concentração que está acima do nivel da CMC, tal como mais de 1%, 5%, 10% 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 99%, 150%, 200%, 400%, 800%, 1600%, 3200%, 6800%, 13,600%, 27,200% ou 54,400%, acima do nivel de concentração da CMC.

Em algumas formas de realização, a concentração de um ou mais detergentes farmacologicamente activos numa composição é inferior a 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001 % p/p, p/v ou v/v.

Em algumas formas de realização, a concentração de um ou mais detergentes ; farmacologicamente : activos numa compos: O i<T5 O --1 super ior a 20%, 19,75%, 19, 50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18, 50% 18 , 25 % 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16 , 25 16 o o r 15,75%, 15 ,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50% , 14,25% 14% 13 , 75 %, 13,50%, 13,25% 13%, ] L 2,75%, 12,50%, 12,25· o, i os. o _L Δ o f 11, 75% 11 , 50 %, 11,25% ] LI %, 10,75%, 10,50 %, 10,25% 10%, 9,75%, 9, 50% 9, 25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7 ,75%, 7,50%, 7, 25% 7%, 6, 75% 6, 50% , 6,25% 6%, , 5,75%, 5,5 C i%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4, 25% 4% , 3,75%, 3,50 o, o o c; o. o o, o f 3 f Δ -J o f O ° , , 2,75 %, 2,50%, 2,25 o. o o, "o f Δ o f 75% 1, 50% , 125%, 1% , 0,5%, 0,4%, , 0,3% , 0,2%, 0,1%, 0,09%, o, 08% 0, 07% , 0,06%, 0, 05%, 0,04%, 0 , 03%, 0,02%, 0,01%, 0 ,009%, 0,0 08% 0, 007 %, 0,006%, 0,005%, 0,004 %, 0,0 03%, 0,002%, 0, 001%, 0 , 00 09% 2 4 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

Em algumas formas de realização, uma concentração de um ou mais dos detergentes farmacologicamente activos numa composição está na gama de, aproximadamente, 0, 001% até, aproximadamente, 50%, aproximadamente, 0, 001% até , aproximadamente, 40%, aproximadamente, 0,01% até, aproximadamente, 30%, aproximadamente, 0,02% até, aproximadamente, 29%, aproximadamente, 0,03% até, aproximadamente, 28%, aproximadamente, 0,04% até, aproximadamente, 27%, aproximadamente, 0,05% até, aproximadamente, 26%, aproximadamente, 0,06% até, aproximadamente, 25%, aproximadamente, 0,07% até, aproximadamente, 24%, aproximadamente, 0,08% até, aproximadamente, 23%, aproximadamente, 0,09% até, aproximadamente, 22%, aproximadamente, 0,1% até, aproximadamente, 21%, aproximadamente, 0,2% até, aproximadamente, 20%, aproximadamente, 0,3% até, aproximadamente, 19%, aproximadamente, 0,4% até, aproximadamente, 18%, aproximadamente, 0,5% até, aproximadamente, 17%, aproximadamente, 0,6% até, aproximadamente, 16%, aproximadamente, 0,7% até, aproximadamente, 15%, aproximadamente, 0, 8% até, aproximadamente, 14%, aproximadamente, 0,9% até, aproximadamente, 12%, aproximadamente, 1% até, aproximadamente, 10% em p/p, p/v ou v/v. É entendido que a concentração final está dependente de muitos factores conhecidos pelos especialistas na técnica incluindo, mas nao limitados a, localizaçao e tamanho do local alvo. 25

Em algumas formas de realização, a presente composição compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em menos de 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0, 009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0, 0002 g ou 0, 0001 g de um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos.

Em algumas formas de realização, a presente composição compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em mais do que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0, 0007 g, 0,0008 g, 0 , 0009 1 g, o, 001 g, 0 ,0015 g r 0, 002 g, 0, 0025 g, 0,003 g, 0, 0035 g, o, 004 g, 0 ,0045 g t 0, 005 g, 0, 0055 <3r 0,006 g, o, 0065 g, o, 007 g, 0 ,0075 g f 0, 008 g, 0, 0085 <3' 0,009 g , 0,0095 g, o, 01 g , o ,015 g, , 0, 02 g, 0,025 g, 0, 03 g, 0, 035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0 , 05 g, 0, 055 g, 0, 06 g, 0, 065 g 7 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0, 085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0, i g, 0 ,15 g, 0 , 2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0, 35 g, 0,4 g, 0, 45 g, 0, 5 g, 0 , 55 g, 0 , 6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0, 75 g, 0,8 g, 0, 85 g, 0, 9 g, 0, 95 g, 1 < g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5 , 4 g, 4,5 g, 5 g, 5, 5 g, 6 g, 6,5 g , 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,: 5 g, 9 g, 9,5 g, ou 10 g de : um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos.

Em compreende, 0,0001-10 g algumas formas de realizaçao, consiste essencialmente a presente composição em, ou consiste em 0,0005-9 g 0,001-8 g, 0,005-7 g 0,01-6 g, 26 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g, ou 1-3 g de um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos.

Em qualquer das presentes formas de realizaçao aqui, uma composição pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em, pelo menos, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 detergentes.

Em qualquer uma das presentes formas de realização, uma composição pode incluir um ou mais fosfolípidos (e. g. , fosfatidilcolina). De um modo preferido, uma quantidade de fosfolípidos numa composição/dose unitária aqui, é uma concentração inferior a 50%, 40%, 30! %, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7% , 6%, 5%, 4%, r> o, Ο ο ψ 0 9. 19-Z "o f ± 'o r 0,95%, 0,9%, 0,85%, 0, 8%, - 0, 75%, 0, 7%, 0, 65%, 0,6% , 0 ,55%, 0,5 %, 0,45%, 0,4%, 0,35% , 0,3% , o, 25%, 0, 2%, 0 ,15%, 0,1 o 0 f 0,09%, 0 ,08%, 0, 07%, 0,06%, 0,05%, 0, 04%, 0, 03%, 0, 02% , o, 01% , 0, 009%, , 0,008%, . 0,007%, 0, 006%, 0,0 05%, 0, 004%, 0,003%, 0, 002%, 0, 001%, 0, 0009%, 0,00 08%, 0,00 07%, 0, 0006%, 0, 0( 005%, 0, 0004%, 0, r 0 0 03%, 0 , 0002% ou 0, 0001% em P/Pr p/ V ou v/v da composição ou dose unitária. Em formas de realizaçao preferidas, a quantidade de fosfolípidos numa composição é uma concentração inferior a 5% em p/p, p/v ou v/v.

Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma composição médica para a redução não cirúrgica de depósitos de gordura localizada num doente, que compreende, pelo menos, um detergente farmacologicamente activo, opcionalmente, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos, um ingrediente activo adicional, em que na composição médica é inferior a 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0, 2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 27 0,0 7%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0, 009%, 0, 008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% em p/p, p/v ou v/v de fosfolípidos (tais como fosfatidilcolina) ou, de um modo mais preferido, não contém quaisquer fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina. 0 termo "inferior a", como aqui utilizado refere-se geralmente a uma composição contendo alguma fosfatidilcolina, mas em algumas formas de realização, refere-se a 0% de fosfatidilcolina.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição de detergente farmacologicamente activo contém, pelo menos, um detergente farmacologicamente activo, opcionalmente, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos, um ingrediente activo adicional e, em que a composição de detergente farmacologicamente activo contém menos de 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0, 0001% de em p/p, w/v, ou v/v de fosfolípidos (tal como fosfatidilcolina) ou, de um modo mais preferido não contém quaisquer fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina.

Em formas de realização da presente invenção, a composição de detergente farmacologicamente activo é administrada por injecção subcutânea directamente no tecido gordo.

Numa forma de realização da presente invenção, a acumulação de gordura localizada é a herniação de gordura na pálpebra inferior, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia da corcunda de 28 búfalo ou depósitos de gordura associados com celulite. As acumulações de gordura localizada podem estar presentes em, por exemplo, sob o olho, sob o queixo, sob o braço, nádegas, barriga da perna, tornozelo, costas, coxa ou estômago. Assim, a presente invenção contempla o tratamento de distúrbios do tecido adiposo, tais como lipomas, doença de Dercum, pescoço de Madelung, lipedema, nódulos piezogénicos, xantelasma, lipodistrofia e celulite.

Noutra forma de realização da presente invenção, é proporcionada uma composição médica para reduzir a acumulação localizada de gordura num doente com herniação de gordura na pálpebra inferior, compreendendo uma quantidade solubilizadora de gordura de ácido desoxicólico e a composição médica contém menos do que 2 C 1% , 19%, 18%, 17%, 16%, 15 %,14%, 13%, 12- 9- 112-o f X X o f 10 %, 9 o. 0 r 8%, 7 1 o 0 f 6%, 5% , 4%, 3%, 2 o. 19-o , 1 -o r 0 , 5%, 0 ,4%, 0,3% , 0,2%, 0, 1%, 0, 09%, 0, 0 8%, 0, 07%, 0,06%, 0, 05 o. o f 0,04% , 0,03%, 0,02%, 0, 01%, 0 ,009%, 0 ,008%, 0,007 %, o, 006%, 0, 005%, 0,004%, 0,003%, o, 002% ( 0,001 o. 0 r 0,0009 %, o, 0008% , 0,0 00" '%, o, 0006%, 0 ,0005%, 0, 0004 o. 0 f 0,00 03 o. 0 , , 0,00 02% ou 0,0 001% em P/Pr p/v ou v/v de fosfolipidos (tais como f osf atidilcolina) ou, de um modo mais preferido, não contém quaisquer fosfolipidos, tais como fosfatidilcolina.

Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionado um método de não-lipossucção para a redução não cirúrgica de depósitos de gordura localizada num doente, compreendendo a administração não cirúrgica de uma composição de detergente farmacologicamente activo, consistindo essencialmente de, pelo menos, um detergente farmacologicamente activo, opcionalmente, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável e opcionalmente, pelo menos, um ingrediente activo e a 29 19%, composição médica contém, pelo menos 20%, 18%, 17%, 16%, 15 %,14%, 13%, 12% , 11%, 10% , 9%, 8%, 0, 5%, 0, 4%, 0,3%, 0,2%, 0,1 %, 0,09%, o, 04%, 0,03%, 0, 02%, 0,01 %, 0,009 0, 005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0, 0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, fc, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% em p/p, p/v ou v/v de fosfolípidos (tais como fosfatidilcolina) , ou de um modo mais preferido, não contém quaisquer fosfolípidos, tais como fosfatidilcolina.

Em qualquer das presentes composições aqui, a proporção entre o(s) detergente (s) e fosfolípidos é tal que existe mais detergentes em massa do que fosfolípidos. Por exemplo, a proporção em massa do(s) detergente(s) e fosfolípidos pode ser 1:0,5, 1:0,05, 1:0,005, etc. Em algumas formas de realização, a concentração de fosfolípidos (e. g., fosfatidilcolina) em % p/v é inferior à concentração de % p/v do(s) detergente(s). Por exemplo, uma composição pode ter 5% p/v de desoxicolato de sódio e 4% p/v de fosfatidilcolina.

Dose Unitária A presente invenção engloba também uma dose unitária das composições aqui. Tal dose unitária pode ter, por exemplo, um

vo lume total inferior a 500 mL, 400 mL, 300 mL, 200 mL, 100 mL 90 mL, 80 mL , 7 0 mL , 60 mL, , 50 mL, 4 0 mL, 3 0 mL , 20 mL , 10 mL 9 mL, 8 mL, 7 mL, 6 , mL 5 mL, 4 mL, 3 mL r 2 mL , 1 mL, 0,9 mL 0, 8 mL, 0,7 mL, 0,6 mL, 0,5 mL, 0 , 4 mL, 0, . 3 mL, 0,2 mL, 0,1 mL 0, 09 mL, 0 , 0 O £ 00 ,07 mL, 0,06 mL, 0, 05 mL 1 , 0, 0 4 mL, 0,03 mL 0, 02 mL, 0, 01 mL, 0,009 mL, 0,008 mL, 0 , 007 mL, 0, r 006 mL 0, 005 mL, 0, 004 mL, 0,003 mL, 0, 0 02 mL, o, , 001 mL, 0, 0009 mL 30 0,0008 mL, 0,0007 mL, 0,0006 mL, 0,0005 mL, 0,0004 mL, 0,0003 mL, 0,0002 mL ou 0,0001 mL. Em algumas formas de realização, tal dose unitária tem um volume total de mais do que 0,2 mL e menos do que 500 mL. Em algumas formas de realização, tal dose unitária tem um volume total inferior a 0,1 mL. Em algumas formas de realização, tal dose unitária tem um volume total inferior a 0,1 mL. Em algumas formas de realização, tal dose unitária tem um volume total de 0,1-0,2 mL (inclusive de 0,1 mL e 0,2 mL) . Em algumas formas de realização, tal dose unitária tem um volume total inferior a 0,1 e superior a 0,2.

Em algumas formas de realização, a presente invenção contempla a administração de uma composição ou dose unitária que é superior a 0,0001 mL, 0,0005 mL, 0,001 mL, 0,005 mL, 0,01 mL, 0,05 mL, 0,1 mL, 0,5 mL, 1 mL, 5 mL, 10 mL, 50 mL, 100 mL do volume total no local alvo.

Em algumas formas de realização, a presente invenção contempla a administração de uma dose unitária com um volume total na gama de 0,0001-500 mL, 0, 0005-400 mL, 0, 001-300 mL, 0,005-200 mL, 0,01-100 mL, 0,05-90 mL, 0,06-80 mL, 0,07-70 mL, 0,08-60 mL, 0,09-50 mL, 0,1-40 mL, 0,2-30 mL, 0,3-29 mL, 0,4-28 mL, 0,5-27 mL, 0,6-26 mL, 0,7-25 mL, 0,8-24 mL, 0,9-23 mL, 10-22 mL, 11-21 mL, 12-20 mL, 13-19 mL, 14-18 mL ou 15-17 mL por local alvo.

Outras formas de realização contemplam a administração de um volume total de uma composição que está na gama de 0,01-30 mL, 0,02-20 mL, 0,03-10 mL de volume total de uma composição por local alvo. Outras formas de realização contemplam a administração de 0,2-500 mL de solução total num local alvo, 31 0,1-0,2 mL de solução total num local alvo, inferior a 0,1 mL (opcionalmente excluindo 0,03 mL e 0,05 mL por local alvo).

Uma dose unitária pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir numa quantidade de um ou mais detergentes farmacologicamente activos, como divulgado nas presentes composições, uma dose unitária pode incluir também fosfolípidos tais como fosfatidilcolina a concentrações e unidades identificadas na secção de composição abaixo. Por exemplo, uma dose unitária preferida tem menos de 5 g de detergente(s) farmacologicamente activo(s) e/ou menos do que 5% de fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina.

Em formas de realização preferidas, uma dose unitária compreende, consiste essencialmente em, ou consiste num ou mais detergente(s) farmacologicamente activos numa formulação injectável em que a dose unitária tem um volume total inferior a 500 mL, mas superior a 0,2 mL. Tal dose unitária pode ter menos do que 5%, p/p, p/v ou v/v de fosfolípidos (e. g. , fosfatidilcolina).

Em algumas formas de realização, uma dose unitária compreende mais do que 0,1% p/p, p/v ou v/v de um ou mais dos presentes detergentes e a dose unitária tem um volume total superior a 0,2 mL e inferior a 500 mL. Em algumas formas de realização, uma dose unitária compreende mais do que 0,1% p/p, p/v ou v/v de um ou mais dos presentes detergentes e a dose unitária tem um volume total inferior a 0,1 mL, opcionalmente excluindo 0,03 mL e 0,05 mL. 32

Em algumas formas de realização, uma dose unitária compreende, menos de 0,01 g de um ou mais detergentes e tem um volume total inferior a 500 mL.

Por exemplo, em algumas formas de realização, uma dose unitária compreende menos do que 0,1 % ou 0,01% em peso, de um ou mais destes detergentes.

Em algumas formas de realização, uma dose unitária tem menos do que 0,9% p/p ou mais do que 13% p/p, de um ou mais destes detergentes, e tem um volume total de 0,1-0,2 mL. A dose unitária irá depender, em parte, da área alvo, quantidade de gordura e resultado desejado.

Sais e Esteres A presente invenção contempla também sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes detergentes. Pretende-se que tais sais e ésteres sejam aqueles sais e ésteres que estão englobados no âmbito do julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de humanos e animais, sem sofrerem toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, proporcionando uma relação beneficio/risco razoável e eficaz para a utilização pretendida.

Entre os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis mais comuns estão o acetato, estolato (sal de laurilsulfato do éster de propionato), succinato de etilo, gluceptato (gluco-heptonato) , lactobionato, estearato e formas de cloridrato. Outros sais de ácido aqui contemplados, são os 33 alginato, seguintes: adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bissulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidreto, iodreto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

Os grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com tais agentes como halogenetos de alquilo inferior, tais como metilo, etilo, propilo e cloreto de butilo, brometo e iodetos; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, brometos e iodetos; halogenetos de aralquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros.

Em formas de realização preferidas, um ou mais destes detergentes são sais biliares. Estes sais biliares podem ser formados com bases inorgânicas, amónia, bases orgânicas, ácidos inorgânicos , ácidos orgânicos, aminoácidos básicos, iões de halogéneo ou semelhantes e sais internos. Exemplos da base inorgânica incluem metal alcalino (e. g., Na e K) e metal alcalino terroso (e. g. , Mg). Exemplos da base orgânica incluem procaina, 2-feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, poli-hidroxialquilamina e N-metilglucosamina. Exemplos do ácido inorgânico incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Exemplos do ácido 34 orgânico incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético e ácido maleico. Exemplos dos aminoácidos básicos incluem lisina, arginina, ornitina e histidina.

Os ácidos biliares podem ser estar presentes como os seus ésteres, por exemplo, mas não estão limitados a, alquiloCl-C6 opcionalmente substituído, alceniloC2-C6, cicloalquiloC3-Cl0, cicloalquiilC3-ClOalquilo(C1-C6), ariloC6-C10 opcionalmente substituído, aralquiloC7-C12 opcionalmente substituído, diaril(C6-C10)metilo, triaril(C6-C10)metilo e sililo substituído.

Exemplos do alquiloCl-6 opcionalmente substituído incluem e. g., metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo, cada um pode ser substituído com benziloxilo, alquilCl-4sulfonilo (e. g. , metanossulfonilo) , trimetilsililo, halogéneo (e. g. , F, Cl e Br) , acetilo, nitrobenzoílo, mesilbenzoílo, ftalimida, succinoilimida, benzenossulfonilo, feniltio, di-alquilCl-4amino (e. g., dimetilamino), piridilo, alquilCl-4sulfinilo (e. g. , metanossulfinilo), ciano e semelhantes. Tal alquiloCl-6 substituído inclui e. g., benziloximetilo, 2-metanossulfoniletilo, 2-trimetilsililetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-iodoetilo, acetilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-mesilbenzoilmetilo, ftalimidemetilo, succinoilimidemetilo, benzenossulfonilmetilo, feniltiometilo e 1-dimetilaminoetilo. Os alcenilos C2-6 incluem e. g., vinilo, arilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1,1-dimetilarilo, 3-metilo e 3-butenilo. 0 cicloalquiloC3-l0 acima inclui e. g. , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo e adamantilo. 0scicloalquiloC3-lOalquilo(Cl-6) acima inclui e. g. , 35 ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo. 0 ariloC6-10 acima inclui e. g. , fenilo, .alfa.-naftilo, 8-naftilo e bifenilo, cada um pode ser substituído com nitro, halogéneo (e. g., F, Cl e Br) ou semelhantes, e cada arilo substituído incluem e. g., p-nitrofenilo e p-clorofenilo. 0 aralquiloC7-12 opcionalmente substituído acima inclui e. g., benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilpropilo e naftilmetilo, cada um pode ser substituído com nitro, alcoxilo Cl-4 (e. g., metoxilo) , alquiloCl-4 (e. g. , metilo, etilo), hidroxilo ou semelhantes. Tal grupo substituído é exemplificado por p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo (PMB) ou 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzilo. 0 di(arilC6-10)metilo acima inclui benzidrilo e o arilC6-10metilo acima inclui tritilo e o sililo substituído inclui trimetilsililo e terc-butildimetilsilio. Exemplos do éster activo incluem ésteres de fosfato orgânico (e. g., éster de dietoxifosfato e éster de difenoxifosfato) , éster de cianometilo e o tioéster activo inclui ésteres formados com composto heterociclitio aromático (e. g., éster de 2-piridiltio).

Exemplos de outros derivados reactivos de ácidos biliares incluem halogenetos ácidos, azidas ácidas, anidridos ácidos, anidrido ácido misto, amida activa e tioéster activo. 0 halogeneto ácido inclui cloreto ácido e brometo ácido; o anidrido ácido misto inclui anidrido de ácido monoalquilcarboxílico misto, anidrido de ácido carboxílico alifático, anidrido de ácido carboxílico aromático, anidrido de ácido sulfónico orgânico, a amida activa inclui amida formada com composto heterocílico contendo o átomo N, por exemplo.

Micelas 36

Os detergentes, incluindo ácidos biliares, são compostos formadores de micelas. Acredita-se que a presença de micelas aumenta significativamente a solubilidade das moléculas hidrofóbicas não solúveis, de modo convencional, em água (e. g., os lípidos que compreendem membranas celulares) ao inserirem as suas porções hidrofóbicas para o interior, longe do solvente aquoso (e. g. , água) . Como será evidente para os especialistas na técnica, uma micela é um agregado coloidal de moléculas antipáticas nas quais as porções hidrofilicas polares da molécula se estendem para o exterior enquanto as porções hidrofóbicas não polares se estendem para o interior.

Em algumas formas de realização, a presente invenção contempla micelas homogéneas (micelas produzidas por um único detergente), enquanto que noutras formas de realização, a presente invenção contempla fracções micelares mistas (micelas produzidas por dois ou mais compostos - um dos quais é um detergente).

Em algumas formas de realização, um tamanho de partícula médio de micelas numa composição da presente invenção é contemplada como estando na gama de 1 nanómetro a 100 micrómetros, 10 nanómetros a 50 micrómetros, 100 nanómetros a 1 micrómetros, etc. Além disso, a forma da micela pode variar e pode ser, por exemplo, prolato, oblato ou esférica; micelas esféricas são as mais típicas.

Em algumas formas de realização, pelo menos 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 85%, 90%, 95%, 99% do detergente nas presentes composições está na forma micelar. Noutras formas de realização, menos de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% do detergente nas 37 presentes composições está na forma micelar. Noutras formas de realização, cerca de 10-90%, 20-80%, 30-70%, 40-60% ou cerca de 50% do detergente das presentes composições está na forma micelar.

Em algumas formas de realização, um tamanho médio de uma micela numa composição da presente invenção pode ser inferior a 10~5, 10”6, 10”7, 10”8, 10~9. Em algumas formas de realização, um tamanho médio de uma micela numa composição da presente invenção pode ser superior a 10”5, 10”6, 10~7, 10~8, 10~9. Em algumas formas de realização, um tamanho médio de uma micela numa composição da presente invenção pode estar na gama de 1 x 10~5 a 9 x 1CT5; 1 x IO-6 a 9 x 1CT6; 1 x 1CT7 a 9 x 1CT7; 1 x 1CT8 a 9 x 1CT8; 1 x IO-9 a 9 x 1CT9.

Em algumas formas de realização, um peso molecular médio de uma micela numa composição da presente invenção pode ser inferior a 100 , 000 1 Daltons, 50,000 Daltons, 40,000 Daltons, 30,000 Daltons, 20,000 Daltons , 10,000 Daltons, 9,000 Daltons, 8, 000 Daltons, 7, 000 Daltons, 6,000 Daltons, 5, 000 Daltons, 4, 000 Daltons, 3, 000 Daltons, 2,000 Daltons, 1, 000 Daltons ou 500 Daltons. Em algumas formas de realização, um peso molecular médio de uma micela numa composição da presente invenção pode ser superior a 500 Daltons, 1,000 Daltons, 1,500 Daltons, 2, 000 Daltons, 2,500 Daltons, 3,000 Daltons, 3,500 Daltons, 4, 000 Daltons, 4,500 Daltons, 5,000 Daltons, 5,500 Daltons, 6,000 Daltons, 6,500 Daltons, 7,000 Daltons, 7,500 Daltons, 8, 000 Daltons, 8,500 Daltons, 9,000 Daltons, 9,500 Daltons, 10,000 Daltons ou 15,000 Daltons. Em algumas formas de realizaçao, um peso molecular médio de uma micela numa composição da presente invenção pode estar na gama de 38 100-20,000 Daltons, 1,000-10,000 Daltons, 2,000-1,000 Daltons ou 3,000-5,000 Daltons.

Agentes Terapêuticos Secundários

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, as presentes composições podem ser co-formuladas, co-administradas e/ou co-comercializadas com um segundo agente terapêutico.

Os exemplos não limitantes dos agentes terapêuticos secundários incluem: agentes antimicrobianos, vasoconstritores, agentes antitrombóticos, agentes anticoagulantes, supressores de bolhas, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, agentes de dispersão, agentes anti dispersão, potenciadores da penetração, esteróides, tranquilizantes, relaxantes musculares e agentes antidiarreicos.

Os agentes antimicrobianos adequados para utilização com as presentes composições, métodos e kits incluem, mas não estão limitados a, agentes anti-bactericidas, agentes antifúngicos, agentes antivirais ou semelhantes e são, de um modo preferido, eficazes contra um amplo espectro de micróbios.

Exemplos de agentes antibacterianos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, cloreto de benzoxónio, álcool benzilico, 2-bromo-2-nitropropano-l,3-diol, 5-bromo-5-nitro-l,3-dioxano, bromoclorofeno, metossulfato de benzalcónio de canfora, captano, brometo de cetrimónio, cloreto de cetrimónio, cloreto de cetilpiridínio, climbazol, cloracetamida, cloro-hexidina e seus sais, p-cloro-m-cresol, clorfenosina, cloroxilenol, clorofeno, clorobutanol, o-cimen-5-ol, ácido desidroacético, dibromodicianobutano, 39 dibromo-hexamidina, dibromopropamidina, álcool diclorobenzílico imidazoldioxolano de diclorofenilo, dimetiloxazolidina, DMDM hidantoína, acetato de dodecilguanidina, diisotionato de hexamidina, hexaclorofeno, hexetidina, butilcarbamato de iodopropinilo, brometo de laurilisoquinolinio, glutaronitrilo de metildibromo, metilolcloracetamida, álcool fenetílico, fenoxietanol, fenoxipropanol, o-fenilfenol, olamina de piroctona, biguanida de poliaminopropilo, sorbato de potássio, colagénio hidrolisado de undecilenoílo de potássio, quaternio-15, ácido salicílico, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, hidroximetilglicinato de sódio, o-fenilfenato de sódio, ácido sórbico, triclocarbano, triclosano, ácido undecilénico e seus derivados, cisteato de zinco, gluconato de zinco, piritiona de zinco ou sulfato de zinco. Derivados de ácido undecilénico úteis como agentes antimicrobianos são e. g., ésteres, tais como éster metilico, éster isopropilico, éster glicerilico, éster de esterol de soja etoxilada ou éster de PHB etoxilado ou amidas, tais como monoetanolamida, derivados de monoetanolamida tais como sais de sulfosuccinato de monoetanolamida (MEA), dietanolamida, condensados proteicos, e. g., colagéneo animal de undecilenoilo de potássio e 3-aminopropil-amida quaternizada, e. g., metossulfato de undecilenamidopropiltrimónio. Exemplos específicos de agentes fungicidas/fungistáticos incluem, sem limitação, ditiocarbamatos, ftalimidas, dicarboximidas, organofosfatos, benzimidazoles, carboxanilidas, fenilamidas, fosfitos e semelhantes.

Outros exemplos de agentes antibacterianos incluem, mas não estão limitados a, eritromicina, claritromicina, penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos, sulfonamidas, macrólidos, tetraciclinas, lincósidos, quinolonas, cloramfenicol, 40 vancomicina, metronidazole, rifampina, isoniazida, espectinomicina, trimetoprima, sulfametoxazole, penémicos, carbapenémicos, mupirocina monobactamos, bacitracina de sulfato de neomícina, polimixina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas (cloridrato de clortetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina e cloridrato de tetraciclina), fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetónio, fenol, compostos de amónio quaternário, triclocarbono, triclosano, óleo de árvore do chá e seus sais f armaceut icamente aceitáveis e os sais farmaceuticamente aceitáveis e seus ésteres.

Outros exemplos de agentes antibacterianos incluem, mas não estão limitados a, Acrofloxacina, ácido clavulónico mais Amoxicilina (i. e., Augmentin), Amicacina, Amplicilina, Apalcilina, Apramicina, Astromicina, Arbekacina, Aspoxicilina, Azidozilina, Azitromicina, Azlocilina, Bacitracina, Benzatina penicilina, Benzilpenicilina, Carbencilina, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexina, Cefamandole, Cefaparina, Cefatrizina, Cefazolina, Cefbuperazona, Cefcapeno, Cefdinir, Cefditoreno, Cefepima, Cefetameto, Cefixima, Cefmetazole, Cefminox, Cefoperazona, Ceforanida, Cefotaxima, Cefotetano, Cefotiam, Cefoxitina, Cefpimizole, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefprozil, Cefradina, Cefroxadina, Cefsulodina, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cloramfenicol, Clortetraciclina, Ciclacilina, Cinoxacina, Ciprofloxacina, Claritromicina, penicilina de clemizole, Clindamicina, Cloxacilina, Daptomicina, Demeclociclina, Desquinolona, Dibecacina, Dicloxacilina, Diritromicina, Doxiciclina, Enoxacina, Epicilina, Ertromicina, Etambutol, Fleroxacina, Flomoxef, Flucloxacilina, Flumequina, Fluritromicina, Fosfomicina, Fosmidomicina, Ácido fusídico, Gatifloxacina, Gemifloxaxina, Gentamicina, Imipenema, combinação 41 de Imipenema mais Cilistatina, Isepamicina, Isoniazida, Josamicina, Canamicina, casugamicina, citasamicina, Latamoxefo, Levofloxacina, Lincomicina, Linezolide, Lomefloxacina, Loracarbaf, Limeciclina, Mecilinam, Meropenem, Metaciclina, Meticilina, Metronidazole, Mezlocilina, Midecamicina, Minociclina, Miocamicina, Moxifloxacina, Nafcilina, Nafcilina, Ácido Nalidixico, Neomicina, Netilmicina, Norfloxacina, Novobiocina, Oflaxacina, Oleandomicina, Oxacilina, Ácido oxolínico, Oxitetraciclina, Paromicina, Pazufloxacina, Pefloxacina, Penicilina g, Penicilina V, Feneticilina, Penicilina de fenoximetilo, Ácido de pipemidico, Piperacilina, Combinação de Piperacilina e Tazobactam, Ácido Piromídico, Procaína de penicilina, Propicilina, Pirimetamina, Rifabutina, Rifamida, Rifampicina, Rifamicina SV, Rifapenteno, Rokitamicina, Rolitetraciclina, Roxitromicina, Rufloxacina, Sitafloxacina, Sparfloxacina, Espectinomicina, Espiramicina, Sulfadiazina, Sulfadoxina, Sulfametoxazole, Sisomicina, Estreptomicina, Sulfametoxazole, Sulfisoxazole, Sinercida (combinação de Quinupristan-Dalfopristan), Teicoplanina, Telitromicina, Temocilina, Tetraciclina, Tetroxoprim, Tiamfenicol, Ticarcilina, Tigeciclina, Tobramicina, Tosufloxacina, Trimetóprim, Trimetrexato, Trovafloxacina, Vancomicina e Verdamicina.

Os agentes vasoconstritores adequados para utilização com as composições da presente invenção podem incluir, por exemplo, di-hidroergotamina, ergotamina e metisergida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os agentes antitrombóticos adequados para utilização com as composições da presente invenção podem incluir, por exemplo, argatroban, iloprost, lamifiban, taprosteno, tirofiban, activados de plasminogénio de tecido (natural ou recombinante), 42 tenecteplase (TNK) e lanoteplase (nPA); inibidores do factor Vila; inibidores do factor Xa; inibidores da trombina (tais como hirudina e argatrobano); inibidores de PAI-1 (i. e., inactivadores de inibidores do plasminogéneio de tecido); inibidores da alfa2-antiplasmina; estreptocinase, urocinase e prourocinase; e complexo activador da estreptocinase de plasminogénio anisolado, anticoagulantes (e. g., hirudina, heparina, etc.)/· activadores do plasminogénio (e. g., t-PA, urocinase, etc.), enzimas fibrinoliticas (e. g., plasmina, subtilisina, etc.), agentes de agregação antiplaquetária (e. g., prostaciclina, aspirina, etc.) e semelhantes.

Os agentes anticoagulação adequados para utilização com as composições da presente invenção podem incluir, por exemplo, cilostazol (PLETAL®, Otsuka), clopidogrel (PLAVIX®, Sanofi), ticlopidina (TICLID®, Syntex), tirofibano (AGGRASTAT®, Merck), eptifibatide (INTEGRILIN®, COR Therapeutics), abciximab (REOPRO®, Eli Lill y) , anagrelida (AGRYLIN®, Roberts), dipiridamole (PERSANTIN®, Boehringer Ingelheim), aspirina (ECOTR®, e outros), dipiridamole/aspirina (AGGRENOX®, Boehringer Ingelheim), dalteparina (FRAGMIN®, Pharmacia), enoxaparina (LOVENOX®, Aventis), tinzaparina (INNOHE®, DuPont), heparina (various), danaparoide (ORGANON®, Organon), antitrombina III (THROMBATE®, Bayer), lepirudina (REFLUDAN®, Hoechst-Marion Roussel), argatrobano (ACOVA®, SmithKlineBeecham), bivalirudina (ANGIOMAX®, Medicines Company), warfarina (COUMADIN®, DuPont) anisidiona (MIRADON®, Schering), alteplase (ACTIVASE®, Genetech), reteplase (RETAVASE®, Boehringer Mannheim), tenecteplase (TNKASE®, Genentech), drotrecogina (XIGRIS®, Eli Lilly), anistreplase (EMINASE®, Roberts), estreptocinase (STREPTASE®, Astra), urocinase (ABBOKINASE®, Abbott) e suas combinações. 43

Os supressores de bolhas adequados para utilização com as composições, métodos e kits da presente invenção podem incluir, por exemplo, ácido gordo monocarboxilico e seus sais solúveis. Os ácidos gordos monocarboxilicos e seus sais utilizados como supressores de bolhas podem ter cadeias hidrocarbilo de 1 até cerca de 50 átomos de carbono, cerca de 10 até cerca de 24 átomos de carbono ou cerca de 12 até cerca de 18 átomos de carbono. Os sais adequados incluem os sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, potássio e litio, e sais de amónio e alcanolamónio. Os supressores de bolhas adicionais incluem, por exemplo, hidrocarbonatos de elevado peso molecular tal como a parafina, ésteres de ácido gordo (e. g. , triglicéridos de ácido gordo), ésteres de ácido gordo de álcoois monovalentes, cetonas de C18-C40 alifático (e. g. , estearona) , etc. Outros supressores de bolhas incluem triazinas de amino N-alquilados tais como tri-a hexa-alquilmelaminas ou clortriazinas de di- a tetra-alquildiamina formadas como produtos de cloreto cianúrico com duas ou três moles de uma amina primária ou secundária contendo 1 a 24 átomos de carbono, óxido de propileno e fosfatos de monoestearilo, tais como éster de fosfato de álcool monoestearilico e fosfatos metálicos di-alaclinos de monoestearilo (e. g., K, Na ed Li) e ésteres de fosfato. Os hidrocarbonetos, tais como a parafina e haloparafina podem ser utilizados na forma liquida. Sabe-se também como utilizar hidrocarbonetos de cera, de um modo preferido, com um ponto de ebulição abaixo de cerca de 100 °C. Os hidrocarbonetos constituem uma categoria preferida de supressores de bolhas para composições de detergentes. Assim, os hidrocarbonetos, incluem hidrocarbonetos alifáticos, aliciclicos, aromáticos e heterociclicos saturados ou insaturados com cerca de 12 até cerca de 70 átomos de carbono. O termo "parafina", como utilizado nesta discussão de supressores de bolhas entende-se 44 como incluindo misturas de parafinas verdadeiras e hidrocarbonetos cíclicos.

Outro exemplo de supressores de bolhas compreende silício supressor de bolhas. Esta categoria inclui a utilização de óleos de poliorganosiloxano, tais como polidimetilsiloxano, dispersões ou emulsões de óleos de poliorganosiloxano ou resinas e combinações de poliorganosiloxano com partículas de silica em que o poliorganosiloxano é quimioabsorvido em sílica. Exemplos incluem também, mas não estão limitados a, silícios e misturas de sílica-silício. Os silícios podem ser geralmente representados por materiais de polisiloxano alquilados enquanto a sílica é normalmente utilizada em formas finamente divididas exemplificadas por aerogéis de silica e xerogéis e sílicas hidrofóbicas de vários tipos. 0 agente de controlo das bolhas de silício, DC-544, está disponível comercialmente na Dow Corning, que é um copolímero dê siloxano-glicol. Outros agentes de controlo de bolhas preferidos são o sistema supressor de bolhas compreendendo uma mistura de óleos de silício e alcanóis de 2-alquilo. Os ancanóis de 2-alquilo adequados são 2-butil-octanol que estão disponíveis comercialmente sob o nome comercial de Isofol 12™ e mistura de silício/silica em combinação com sílica não porosa fumada, tal como Aerosil™.

Exemplos de agentes anti dispersão incluem, mas não estão limitados a, sacarose, glicerol e glicerina.

Os esteróides adequados para utilização com as composições da presente invenção podem incluir, por exemplo, betametasona, cloroprednisona, clocortolona, cortisona, desonida, dexametasona, desoximetasona, difluprednato, estradiol, fludrocortisona, flumetasona, flunisolide, fluocortolona, 45 fluprednisolone, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, prednisona, pregnan-3-alfa-ol-20-ona, testosterona e triamcinolona, estradiol, estron, estriol, poliestradiol, poliestriol, dienestrol, dietilstilbestrol, di-hidroergosterona, ciproterona, danazol, testosterona, progesterona, noretindrona, levonorgestrol, etinodiol, norgestimato, gestanina, 3-ceton-desogestrel, demegestona, prometoestrol, testosterona, espironolactona e seus ésteres, budesonida, rofleponida, palmitado de rofleponida, ciclesonida, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, tipredano, acetonida de fluocinolona, flunisolida, flumetasona, dexametasona, beclometasona dipropionato, deflazacort, cortivazol ou cortisol e/ou hidrocortisol, prednisona, acetato de fluorometolona, fosfato de sódio de dexametasona suprofeno, fluorometolona e medrisona, opcionalmente nas suas formas isoméricas puras (onde existem tais formas) e nas formas dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os agentes anti-inflamatórios adequados para utilização com as composições da presente invenção podem incluir os agentes anti-inflamatórios esteróides e agentes anti-inflamatórios não-esteróides. Os agentes anti-inflamatórios esteróides adequados podem incluir, embora não limitados a, corticosteróides, tais como hidrocortisona, dexametasona de alfametil-hidroxiltriamcinolona, dexametasona-fosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonida de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolona butiléster de flucortina fluocinonida, 46 fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno)acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato e hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonida de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonida de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafide, betametasona e o equilibrio dos seus ésteres, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona e suas misturas, podem ser utilizadas.

Uma segunda classe de agentes anti-inflamatórios que são úteis nas composições da presente invenção, incluem os agentes anti-inflamatórios não esteróides. Uma variedade de compostos englobados por este grupo é bem conhecida pelos especialistas na técnica. Os agentes anti-inflamatórios não esteróides adequados úteis nas composições da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: aos oxicams, tais como piroxicam, isoxicam, tonexicam, sudoxicam e CP-14,304; aos salicilatos, tais como ácido salicilico, aspirina, disalcido, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal e fendosal; os derivados de ácido acético, tal como diclofenac, fenclofenac, indomethacin, sulindac, tolmetina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepiract, clidanac, oxepinac e felbinac; os fenamatos, tais como ácido mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, niflumico e tolfenâmico; os derivados de ácido propiónico, tais como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, 47 fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno e tiaprofenico; e os pirazoles, tais como fenibutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona e trimetazona. Misturas destes agentes anti-inflamatórios não esteróides podem também ser empregues, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes agentes.

Os analgésicos adequados para utilização com a composição de detergente farmacologicamente activo da presente invenção, para reduzir o desconforto devido a inflamação após injecção subcutânea da formulação da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, anestésicos de éster e amina injectáveis. Os exemplos não limitantes de analgésicos incluem lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, procaína, cloroprocaína, etidocaina, diclonina de prilocaína, hexilcaina, procaína, cocaína, cetamina, pramoxina, propofol, fenol e tetracaína. Podem também ser empregues misturas destes analgésicos, bem como os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou seus agentes. Outros exemplos de analgésicos incluem opióides. Exemplos de opióides incluem morfina ou um seu sal, tal como sulfato, cloreto ou cloridrato. Outros analgésicos opióides de 1,4-hidroximorfinano que podem ser utilizados aqui incluem aqueles tais como naloxona, meperidina, butorfanol ou pentazocina ou morfina-6-glucuronido, codeína, di-hidrocodeína, diamorfina, dextropropoxifeno, petidina, fentanilo, alfentanilo, alfaprodina, buprenorfina, dextromoramida, difenoxilato, dipipanona, heroína (diacetilmorfina), hidrocodona (di-hidrocodeínona) , hidromorfona (di-hidromorfinona), levorfanol, meptazinol, metadona, metopona (metildi-hidromorfinona), nalbufina, oxicodona (di-hidro-hidroxicodeínona), oximorfona (di-hidro-hidroximorfinona), 48 fenadoxona, fenazocina, remifentanilo, tramadol ou um sal de qualquer um destes. 0 opióide utilizado no método da invenção pode compreender qualquer combinação dos compostos mencionados anteriormente. A naloxona está também incluída na definição de um opióide. Os analgésicos especialmente preferidos que podem ser utilizados incluem hidromorfona, oxicodona, morfina, e. g., sulfato de morfina e fentanilo e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os fármacos tranquilizantes e sedativos adequados que podem ser incluídos nos kits ou composições da presente invenção incluem clordiazepoxida, benactizina, benzquinamida, flurazepam, hidroxizina, loxapina, promazina e/ou sais e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Os fármacos relaxantes musculares adequados que podem ser incluídos nos kits ou composições da presente invenção incluem cinamedrina, ciclobenzaprina, flavoxato, orfenadrina, papaverina, mebeverina, idaverina, ritodrina, defenoxilato, dantroleno, azumoleno e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os fármacos antidiarreicos adequados que podem ser incluídos nos kits ou composições da presente invenção incluem, por exemplo, loperamida e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os segundos agentes terapêuticos podem ser co-formulados e/ou co-administrados com um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos. Em tais co-formulações, um segundo agente terapêutico pode estar numa concentração inferior a 20%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13% , 12%, 11%, 10%, 9%, o Q. TQ. 0 "o r / o f Cl o, /IO. o O, O 0, -JOf ΐ ο ^ o f 1 s- 1 0 f 0,5%, 0, 4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, %, 0,07%, 0,06%, LO O O %, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 49 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

Em algumas formas de realização, um segundo agente terapêutico pode ser co-formulado com um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos. Em tal co-formulação, o segundo agente terapêutico pode estar a uma concentração superi or a 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 1É 3, 75%, 18, 50%, 18 , 25% 18%, 17,75%, 17,50: %, 17,25' % 17%, 16,75% r 16,50%, 16 , 25% 16 0, 0 f L 5,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,! 50% , 14,25% 14%, 13 , 75% , 13,50%, 13,25% 13% ;, 12,75% ;, 12,50%, 12, 25· o, 1 O o. o _L o f 11, 75%, 11 , 50% , 11,25% 11%, 10,75 %, 10,5C i%, 10,25% 10 o. 0 f 9,75%, 9, 50%, 9, 25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8, 25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7, 25% 7%, 6, 75%, 6, 50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5 j, 50%, 5, 25% 5%, 4,75 O, O r 4,50%, 4, 25%, 4% , 3, .75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2 , 25 o O o “o f Δ o f 1, 75%, 1, 50%, 125%, 1%, 0,5%, 0 ,4%, 0,3 %, 0,2%, 0,1 o O r 0,09%, 0, 08%, 0, 07%, 0,06%, 0,05%, 0,04% f 0,03%, 0,02%, 0,01%, , o ,009%, 0,0 08%, 0, 007% , 0,006%, 0,005%, 0, 004%, 0, 003%, 0,002%, 0, 001%, 0 , 00 09%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

Em algumas formas de realização, um segundo agente terapêutico pode ser co-formulado com um ou mais dos presentes detergentes farmacologicamente activos de modo a que a formulação final tenha uma concentração do segundo agente terapêutico que esteja na gama desde, aproximadamente, 0,001% até, aproximadamente, 50%, aproximadamente, 0,001% até, aproximadamente, 40 %, aproximadamente, 0,01% até, aproximadamente, 30%, aproximadamente, 0,02% até, aproximadamente, 29%, aproximadamente, 0,03% até, aproximadamente, 28%, aproximadamente, 0, 04% até, 50 aproximadamente, 27%, aproximadamente, 0,05% até, aproximadamente, 26%, aproximadamente, 0,06% até, aproximadamente, 25%, aproximadamente, 0,07% até, aproximadamente, 24%, aproximadamente, 0,08% até, aproximadamente, 23%, aproximadamente, 0, 09% até, aproximadamente, 22%, aproximadamente, 0, 1% até, aproximadamente, 21%, aproximadamente, 0,2% até, aproximadamente, 20%, aproximadamente, 0,3% até, aproximadamente, 19%, aproximadamente, 0, 4% até, aproximadamente, 18%, aproximadamente, 0,5% até, aproximadamente, 17%, aproximadamente, 0,6% até, aproximadamente, 16%, aproximadamente, 0,7% até, aproximadamente, 15%, aproximadamente, 0,8% até, aproximadamente, 14%, aproximadamente, 0,9% até, aproximadamente, 12%, aproximadamente, 1% até, aproximadamente, 10% p/p, p/v ou v/v. É entendido que a concentração final está dependente de muitos factores conhecidos pelos especialistas na técnica incluindo, mas não estão limitados a, localização e tamanho do local de tratamento.

Em algumas formas de realização, uma destas composiçoes compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em menos do que 10 g, 9,5 g, 9 ,o g, 8,5 g , 8, 0 g r 7,3 > g , 7,0 g, 6,5 g. 6, 0 <3f 5,5 g, 5,0 g, 4, , 5 g, 4 ,0 <3, 3,5 <3, 3, 0 < g, 2,5 g , 2,0 g. 1, 5 g, 1, 0 g, 0, 95 <3r 0,9 g, 0, 85 <3, 0 ,8 g, 0, 75 g, 0,7 g 0, 6 5 g, 0, 6 g, 0 , 55 <3r 0,5 g r 0,45 g, 0 ,4 <3, 0,35 g, 0,3 g 0, 2 5 g, 0,2 g, 0, 15 <3r 0,1 g, 0,09 g, 0,( 38 <3 , 0,07 g, 0, 06 g 0, 0 5 g, 0,04 g, 0, 03 g, 0,02 <3, 0,0 1 g 0, 009 g, 0, 008 g o, 0 07 g , 0,006 g, 0, 00! 5 g, 0, 00 4 g, 0,1 303 <3, 0 , 002 g, 0, 001 g 0, 0 009 g, 0,0008 g, 0 ,0007 g f 0, 0( D 06 <3r 0 ,0005 g, 0 , 0004 g 0, 0 003 g, 0,0002 g < DU 0,0001 g de um OU ma Lis destes segundo; agentes terapêuticos. 51

Em algumas formas de realização, uma destas composições compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em mais do que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0, 009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0, 025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0, 045 g, 0,05 g, 0, 055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0, 085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ou 10 g de um ou mais destes segundos agentes terapêuticos. uma destas composiçoes em, ou consiste em

Em algumas formas de realização, compreende, consiste essencialmente 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g ou 1-3 g, de um ou mais destes segundos agentes terapêuticos.

Formulações Farmacêuticas

Os veículos aquosos farmacologicamente aceitáveis para as composições da presente invenção podem incluir, por exemplo, qualquer solução líquida que é capaz de dissolver um detergente e não é tóxica para o indivíduo particular que está a receber a formulação. Exemplos de veículos aquosos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, solução salina, água e ácido acético. Tipicamente, os veículos aquosos farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. 52

As composições de detergente farmacologicamente activo úteis nas formas de realização da presente invenção, são formuladas para a redução não cirúrgica dos depósitos de gordura localizados. Como aqui utilizado, "não-cirúrgico" refere-se a processos médicos que não requerem uma incisão. As injecções são exemplos de processos não-cirúrgicos. A lipossucção é um processo cirúrgico.

Numa forma de realização da presente invenção, a composição de detergente farmacologicamente activo é administrada por injecção, por exemplo, por injecção do bolus. De modo a ser eficaz, a composição de detergente deverá ter contacto directo com o tecido gordo independentemente de como é infundida. As formulações de detergente, podem ser injectadas subcutaneamente ou infundidas directamente na gordura. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em âmpolas ou recipientes multi-dose, com a adição de um conservante. As composições podem ter a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes.

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" pode ser aqui utilizado e refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica e não é nem biologicamente, ou de outro modo, indesejável e inclui excipientes que são aceitáveis para utilização veterinária ou utilização farmacêutica humana. Um excipiente farmaceuticamente aceitável, como utilizado na descrição e reivindicações inclui um e mais do que um de tais excipientes. Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, 53 fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, fosfatidilcolina, celulose, água estéril, xarope e celulose de metilo. As formulações podem incluir, adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes humidificantes; agentes emulsionantes e de suspensão; e agentes de preservação, tais como metil- e propil-hidroxi-benzoatos e álcool benzilico. As composições da presente invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar libertação rápida, sustida ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente, empregando processos conhecidos na técnica.

Os excipientes adicionais adequados para formulação com as composições de detergente da presente invenção incluem potenciadores de penetração e agentes de dispersão. Os exemplos não limitantes de agentes de dispersão que permitem a dispersão de fármacos no tecido incluem hialuronidase e colagenase. A hialuronidase funciona aumentando a permeabilidade no tecido e difusão ou dispersão de outros fármacos. A colagenase tem sido utilizada para isolar adipócitos de gordura subcutânea e não tem efeitos liticos sobre os próprios adipócitos. Adicionalmente, a hialuronidase e colagenase podem facilitar a cicatrização por redução do aceleramento do tecido necrótico após o tratamento com as formulações de detergente da presente invenção.

As composições de detergente farmacologicamente activo da presente invenção são úteis para o tratamento de acumulações de gordura localizada, incluindo, mas não limitados a herniação de gordura na pálpebra inferior, acumulações na cintura, ancas e outras áreas cosméticas, xantelasma, lipomas e lipodistrofia, incluindo a lipodistrofia "corcunda de búfalo" (3). Noutra forma 54 de realização, as composições de detergente da presente invenção são úteis para o tratamento de depósitos de gordura associados com a celulite. Métodos A presente invenção refere-se, também, a métodos para reduzir um depósito de gordura subcutâneo num mamífero. Tais métodos compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em administração local nos depósitos de gordura no mamífero, de uma ou mais das presentes composições ou unidades de dose. Por exemplo, numa forma de realização inferior, 500 mL de uma solução são distribuídos localmente no depósito de gordura a ser reduzido. A solução compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em, detergente(s) farmacologicamente activo(s) (de um modo preferido sais biliares, tais como desoxicolato de sódio), tais como aqueles aqui revelados. A solução, de um modo preferido, compreende menos do que 5% p/v de fosfatidilcolina ou mais, de um modo preferido, não compreende fosfatidilcolina.

Em algumas formas de realização da presente invenção, os métodos acima são proporcionados para a remoção não cirúrgica de um ou mais depósitos de gordura localizados num doente. Por exemplo, numa forma de realização, os presentes métodos não-cirúrgicos não incluem lipossucção. Em algumas formas de realização, os presentes métodos excluem também meios não-invasivos para reduzir a gordura e. g. , ultrassonificação. Noutras formas de realização, podem ser utilizados meios não-invasivos em conjunto com as presentes composições. 55 0 doente a ser tratado é, de um modo preferido, um mamífero. Tal mamífero pode ser um humano ou um animal tal como um primata (e. g. , um macaco, um chimpanzé, etc.), um animal domesticado (e. g. , um cão, gato, cavalo, etc.), animal da quinta (e. g., cabra, ovelha, porco, gado, etc.) ou animal laboratorial (e. g. , murganho, rato, etc.) . De um modo preferido, um doente a ser tratado é um humano, um cavalo, um cão ou um gato.

As presentes composições podem ser utilizadas para tratar qualquer patologia adiposa num doente, incluindo, por exemplo, distúrbios, tais como lipomas, herniação, doença de Dercum, pescoço de Madelung, lipedema, nódulos piezogénicos, xantelasma, lipodistrofia e celulite. Noutras formas de realização, as presentes composições podem ser utilizadas para tratar patologias adiposas em áreas tais como depósitos de gordura localizados sob o olho, sob o queixo, sob o braço, nádegas, barriga da perna, dorso, coxa, tornozelo ou estômago de um mamífero.

As presentes composições de solubilização de gordura são, de um modo preferido, administradas via uma injecção localizada. No entanto, são também contemplados outros meios de administração das presentes composições. Por exemplo, as presentes composições podem ser administradas via um adesivo dérmico ou um depósito subcutâneo.

Geralmente, o volume total, dose unitária e número de tratamentos administrados irá variar dependendo da quantidade de gordura num local alvo, da localização do local alvo, tipo de composição de gordura e resultados desejados. No geral, quanto maior a quantidade de gordura a ser tratada, maior a dose que é administrada. Deverá ser evidente que embora as presentes 56 composições e dosagens unitárias possam ser administradas a um doente como parte de um regime de tratamento, não são removidas do doente como parte do regime de tratamento.

Assim, a presente invenção contempla métodos para reduzir a quantidade de gordura subcutânea num mamífero, por administração ao mamífero de uma quantidade eficaz de uma composição de solubilização de gordura que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste num ou mais detergente(s) farmacologicamente activo(s). 0 anterior é, de um modo preferido, administrado transdermicamente ou subcutaneamente, via e. g., uma injecção subcutânea utilizando uma seringa num local alvo. Um local alvo pode ser, por exemplo, 0,1 cm x 0,1 cm, até cerca de 5 cm x 5 cm. As presentes composições podem ser administradas no mesmo local, adjacentemente ou perto de locais alvo, a vários intervalos, dosagens, volumes, como aqui divulgado. A presente invenção proporciona composições e métodos para a redução não cirúrgica de depósitos de gordura localizada num mamífero. Numa forma de realização, os presentes métodos envolvem administração de concentrações de solubilização de gordura, de um ou mais detergente(s) farmacologicamente activo(s) em soluções injectáveis farmaceuticamente aceitáveis. Para os objectivos da presente invenção, um método não cirúrgico de redução de gordura não inclui lipossucção, lipoplastia ou lipectomia por sucção.

De um modo preferido, os presentes métodos excluem a remoção não activa dos detergentes farmacologicamente activos (e. g. , via sucção). 57

Qualquer um dos métodos acima pode ser suplementado por posterior administração ao doente de um segundo agente terapêutico. 0 segundo agente terapêutico pode ser administrado separadamente ou em combinação com as presentes composições. 0 segundo agente terapêutico pode ser administrado localmente ou sistemicamente. Em algumas formas de realização, o segundo agente terapêutico é co-formulado com o(s) detergente(s) e administrado simultaneamente com o(s) presente(s) detergente(s). 0 outro ou outros segundos agentes terapêuticos são administrados antes da administração dos presentes detergentes. 0 anterior pode ser administrado uma vez ou múltiplas vezes no local alvo. Em algumas formas de realização, as presentes composições são administradas, pelo menos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 vezes no local alvo. Mais do que 1 administração pode ocorrer numa única hora, dia, semana, mês ou ano. De um modo preferido, ocorrem múltiplas administrações num único local alvo inferior a 10, 9, 8 r 7, 6, 5, 4, 3 ou duas vezes por ano, inferior a 10, 9, 8, 7 , 6, 5, 4, 3 ou 2 vezes mês, inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou duas vezes por semana, inferior a 10, r- 00 Oh 6, 5, 4, 3 ou duas vezes por dia ou inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou duas vezes por hora. Em algumas formas de realizaçao, sao administradas 1-100, 2- O LO 3-30, 4-20, ou 5-10 injecções a um doente no local alvo. Este número de injecções pode ocorrer durante um período de 1 ano, 6 meses, 5 meses, 4 meses, 3 meses, 2 meses, 1 mês, 3 semanas, 2 semanas ou 1 semana ou menos.

As composições podem ser administradas a vários níveis abaixo da derme, incluindo, por exemplo, 0,1-4 polegadas, 0,5-3 polegadas, 1-2 polegadas abaixo da derme. 58

As composições podem ser administradas em vários volumes mas, de um modo preferido, num volume total inferior a 50 mL, 4 0 mL, 3 0 mL, 2 0 mL, 10 mL, 9 mL, 8 mL, 7 mL, 6 mL, 5 mL, 4 mL, 3 mL, 2 mL, 1 mL, 0,1 mL, 0,01 mL por injecção.

Kits A Figura 7 é uma ilustração de um kit 101 para a redução da acumulação de gordura subcutânea num mamifero sem a utilização de lipossucção. 0 kit inclui um ou mais dos primeiros recipientes 102. Um primeiro recipiente 102 compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em qualquer uma das presentes composições. Por exemplo, um primeiro recipiente pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir num detergente farmacologicamente activo e menos de 5% p/v de fosfatidilcolina. O anterior pode ser preparado numa solução ou, de um modo preferido, numa solução injectável. 0(s) primeiro(s) recipiente(s) 102 compreendendo tal solução podem ter um volume suficiente para suportar uma ou mais doses unitárias. Por exemplo, um primeiro recipiente 102 pode ser adaptado para suportar menos do que 500 mL, 100 mL de solução, 20 mL de solução, 10 mL de solução ou 5 mL de solução. Em algumas formas de realização, o(s) primeiro(s) recipiente(s) 102 suporta um volume de cerca de 0,01 mL até cerca de 100 mL, cerca de 0,1 mL até cerca de 90 mL, cerca de 0,5 mL até cerca de 80 mL, cerca de 1 mL até cerca de 70 mL, cerca de 2 mL até cerca de 60 ml, cerca de 3 mL até cerca de 50 mL, cerca de 4 mL até cerca de 40 mL, cerca de 5 mL até cerca de 30 mL, cerca de 6 mL até cerca de 20 mL e cerca de 7 mL até cerca de 10 mL. Em formas de 59 realização mais preferidas, o(s) primeiro(s) recipiente(s) 102 é uma ampola com uma capacidade em volume de cerca de 10 até cerca de 20 mL.

Em algumas formas de realização, o detergente opcionalmente a fosfatidilcolina são formulados em adesivos dérmicos ou um depósito para libertação sustida. As dosagens num adesivo ou depósito podem ser iguais às aqui referidas.

Um primeiro recipiente 102 pode, opcionalmente, incluir um ou mais dos segundos agentes terapêuticos. De um modo preferido, um primeiro recipiente 102 inclui um analgésico, agente antimicrobiano ou agentes anti-inflamatórios. Um primeiro recipiente 102, pode também incluir um segundo detergente. São aqui descritos exemplos de detergentes.

Um primeiro recipiente 102, de um modo preferido, tem menos de 5% p/v de fosfolipidos, tais como fosfatidilcolina. Em algumas formas de realização, um primeiro recipiente 102, não contêm fosfolípidos ou fosfatidilcolina.

Um primeiro recipiente 102, de um modo preferido, tem mais de 0,01%, 0,1%, 1,0%, 2,0%, 3,0%, 4,0% ou 5,0% p/p, p/v ou v/v de detergente(s) farmacologicamente activo(s). De um modo preferido, a concentração do detergente farmacologicamente activo, no primeiro recipiente 102, está acima da sua concentração micelar. Em algumas formas de realização, a concentração do(s) referido(s) detergente(s) farmacologicamente activo (s) em % p/v é superior à concentração dos referidos fosfolípidos ou fosfatidilcolina em % p/v. 60 A solução do recipiente 102 é administrada de acordo com as instruções para utilização do 103. As instruções para utilização do 103 podem proporcionar instruções de dosagem que podem depender de, por exemplo, local alvo, do mamífero a ser tratado, resultados desejados, localização do local alvo, concentração da solução, local da deposição de gordura. De um modo preferido, as instruções para a utilização do 103 são para o tratamento de um mamífero tal como um humano, um cão, um gato ou um cavalo. As instruções para a utilização do 103 podem incluir também informação para o tratamento de outros animais domesticados e/ou animais da quinta.

As instruções para a utilização do 103 podem incluir também informação sobre a utilização das presentes composições para tratar locais alvo específicos, tais como, e. g., depósitos de gordura localizados sob o olho, sob o queixo, sob o braço, nádegas, barriga da perna, dorso, coxa, tornozelo ou estômago de um mamífero. Em algumas formas de realização, as instruções para a utilização do 103 especificam explicações para utilização da presente composição para o tratamento de depósitos de gordura, isto é herniação de gordura na pálpebra, lipomas, lipodistrofia, lipodistrofia da corcunda de búfalo ou depósitos de gordura associados com celulite.

As instruções para a utilização do 103 podem incluir informação considerando diluentes e volumes adequados para diluição, se existir, do primeiro recipiente 102 e/ou do segundo recipiente 105. As instruções para utilização do 103 podem proporcionar também informação considerando a administração adequada das presentes composições, tal como frequência e dosagem da administração. 61 0 Kit 101 pode compreender também uma seringa ou outro dispositivo de distribuição adequado (e. g., adesivo, depósito subcutâneo), 104 para distribuição das composições no primeiro recipiente 102 numa região de acumulação de gordura subcutânea. Em algumas formas de realização, seringas ou dispositivos de distribuição 104 podem ser pré-carregados com uma dose unitária de uma solução da presente invenção. 0 kit 101 pode incluir também um segundo recipiente 105, compreendendo um segundo agente activo. Exemplos de um segundo agente terapêutico incluem, por exemplo, um agente antimicrobiano, um agente antitrombótico, um agente anticoagulante, um supressor de bolhas, um agente anti-inflamatório, um analgésico, um anestésico, um agente anti-dispersante, um agente de dispersão, um potenciador da penetração, um esteróide, um tranquilizador, um relaxante muscular e um agente antidiarreico.

Os seguintes exemplos são proporcionados para definir e capacitar com maior precisão as composições e métodos da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Formulações de Desoxicolato de Sódio e Fosfatidilcolina A formulação de sal biliar de fosfatidilcolina (PBF) (5,0% de PC derivado de soja altamente purificada, 4,75% de desoxicolato de sódio e 0,9% de álcool benzilico em água 62 estéril, Tabela 2), foi obtida de Hopewell Pharmacy, Hopewell, NJ. 0 detergente desoxicolato de sódio e Triton® X-100 (Triton®, poliéter álcool alquilarilico) foram obtidos da Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). 0 detergente Empigen® BB (Empigen®, laurildimetilbetaina, Calbiochem, Biosciences, Inc., La Jolla, CA). Os reagentes de stock (diluições a 5%), foram preparados em tampão PBS. A estrutura molecular da (a) fosfatidilcolina, (b) desoxicolato de sódio e (c) álcool benzilico são apresentadas na FIG. 1.

Tabela 2. PBF injectável

Fosfatidilcolina 5,00% (p/v)

Desoxicolato de sódio 4,75% Álcool benzilico 0,90%

Agua

100 mL

Exemplo 2

Efeitos das Soluções de Desoxicolato de Sódio e Fosfatidilcolina em Células Cultivadas

Para medir a viabilidade celular após o tratamento com detergente, as células de queratinócitos humanos HaCaT foram cultivadas em DMEM (meio Eagle modificado por Dulbecco) suplementado com soro bovino fetálico a 10%, penicilina e estreptomicina. As células HaCaT foram cultivadas em 6 placas de poços e foram incubadas com 0%, 0,005%, 0,050% ou 0,500% PBF (Fórmula do PC) ou desoxicolato de sódio durante 30 min a 37 °C antes da determinação da viabilidade celular utilizando o ensaio 63 de MTS, que utiliza um composto tetrazolio que produz uma alteração de cor quando bioreduzido por células metabolicamente activas (CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega, Corp. Madison, WI) . A viabilidade cellular foi determinada através de um espectrofotómetro de absorvância (a 490 nm) após 4 horas de incubação com o ensaio a 37 °C. Para determinar a viabilidade celular no tecido fresco, as amostras de gordura foram incubadas durante 4 horas em placas de 24 poços com reagentes de stock e o ensaio MTS. As amostras de tecido foram depois visualizadas para a alteração de cor e a quantidade de MTS nos seus sobrenadantes foi determinada por absorvância (a 490 nm) . Todos os estudos foram efectuados em triplicado. A absorvância a 490 nm (OD 490) é proporcional ao número de células vivas na cultura. Verificou-se um OD 490 comparável no controlo e na diluição a 0,005%, de ambos os compostos (FIG. 2a), indicando pouco efeito destas substâncias na viabilidade celular a esta concentração. A viabilidade celular diminuiu progressivamente as concentrações de 0,05% e 0,5% para ambas as soluções. A lise celular em resposta ao tratamento com detergente foi determinada em células HaCaT incubadas com os reagentes nas diluições celulares indicadas durante 30 min a 37 °C. A libertação da lactato desidrogenase foi medida por absorvância (a 490 nm) após 1 hora de incubação com o ensaio de LDH, como recomendado pelo fabricante (CytoTox 96® Non-Radioactive Cytotoxicity Assay, Promega). Todos os estudos foram efectuados em triplicado. A libertação de LDH é directamente proporcional à absorvância a 490 nm (OD 490). Verificou-se uma libertação mínima de LDH das células de controlo e das incubadas com diluições a 0,005% de ambos os compostos (FIG. 2b). Verificou-se 64 uma libertação de LDH progressivamente maior a 0,05% e 0,5% de PBF e desoxicolato.

Exemplo 3

Efeitos das Soluçoes de Desoxicolato de Sódio e Fosfatidilcolina em Tecido de Porco O tecido de porco foi obtido imediatamente após sacrifício e colocado em gelo durante um máximo de quatro horas, antes da utilização. As amostras de gordura foram obtidas por remoção da epiderme e derme de uma biopsia, por perfuração com um bisturi e cortado. As amostras de gordura foram carregadas com corante calceina por incubação 1 hora a 37 °C com Calcein-AM (Sigma). Os reagentes de stock foram adicionados às amostras de gordura e estas foram incubadas durante 30 min a 37 °C com agitação suave, a retenção da calceina foi determinada por fluorescência de tecido utilizado luz roxa (411 nm) e observando a luz verde emitida (500 nm), utilizando filtros de emissão. A histologia foi efectuada por injecção de soluções de reagente stock (0,5 mL) em pele de porco de espessura total a vários níveis (epiderme, derme e tecido subcutâneo) com seringas de 1,0 mL e calibre 30, agulhas de 0,5 polegadas. A profundidade da agulha foi visualizada ao longo da margem do tecido de porco com o intuito de saturação do tecido alvo. Uma hora depois da incubação com PBS a 37 °C, foram obtidas amostras de biopsia múltiplas de 5, 0 mm a partir dos locais injectados, cada situação foi efectuada em triplicado. O tecido foi fixado em formaldeído, embebida em parafina e corado com hematoxilina- 65 eosina. As amostras foram avaliadas por um dermatologista certificado que estava cego para o protocolo de tratamento. A pele de porco fresca foi utilizada para determinar os efeitos destas substâncias de detergente em células cultivadas, semelhante em tecido. A FIG. 3a demonstra a produção de pigmento roxo escuro (indicativo das células viáveis) em tecido gordo tratado com o tampão PBS (controlo negativo), utilizando o ensaio de MTS. 0 PBF e soluções a 5% de detergente desoxicolato e Triton® (controlo positivo) , demonstraram uma perda comparável do corante roxo (indicando morte celular) nas amostras de gordura tratadas. A diferença na viabilidade das células entre as soluções foi quantificada por determinação da absorvância (a 490) dos sobrenadantes recolhidos a partir de amostras de gordura tratadas (FIG. 3b) . Todos os reagentes tinham efeitos significativos na viabilidade das células de gordura de tecido fresco. A lise celular foi confirmada utilizando um ensaio de libertação do corante calceina. A calceina torna-se fluorescente após hidrólise e é retida nas células que têm as membranas celulares intactas. Porque não marca as células mortas e é perdida sob condições que provocam a lise celular, a perda da fluorescência verde nas amostras de tecido gordo carregadas com o calceina corante, indica lise celular (FIG. 4) . As amostras tratadas com desoxicolato, detergente PBF e Triton® (controlo positivo) exibem perda semelhante da fluorescência.

As alterações histológicas resultantes da desoxicolato e Empigen®, são apresentadas na FIG. de sais biliares e fosfatidilcolina (FIG. 5b) (FIG. 5d) produziram efeitos histológicos injecção de PBF, 5. A formulação e desoxicolato semelhantes aos provocados pelo Empigen® (FIG. 5g) e Triton® (não apresentado), dois detergentes laboratoriais bem caracterizados. Estas alterações foram evidentes em ambos, gordura e músculo. Foi observada uma mancha acentuada e dissolução das membranas celulares dos adipócitos, com ruptura da sua constituição lobular normal, após injecção de PBF (FIG. 5b) e desoxicolato (FIG. 5d). A FIG. 5f demonstra um desarranjo da fibra muscular e atrofia após injecção de PBF. Foram observadas alterações semelhantes no tecido muscular em amostras tratadas com desoxicolato e com os detergentes Triton® e Empigen®. Não se verificaram alterações na epiderme, derme ou estruturas anexas após injecção dos reagentes com excepção do Empigen®, que provocou perda da coloração nuclear dos fibroblastos e hialinização do colagénio dérmico.

Exemplo 4

Experiência Clínica com composições de Desoxicolato de Sódio

Aos doentes com lipomas benignos, foram injectadas colecções isoladas de tecido adiposo com desoxicolato de sódio (DC) sem fosfatidilcolina, directamente no lipoma. Os resultados destes estudos demonstraram que os efeitos do detergente do desoxicolato na gordura nos tecidos animais são reprodutíveis clinicamente em humanos. Todos os lipomas injectados foram reduzidos em tamanho após, pelo menos, um tratamento com concentrações variadas de desoxicolato (Tabela 3). Um lipoma de outro doente, injectado com DC a 1%, foi excisado após tratamento e foram efectuadas as análises patológicas e histológicas. Dentro do lipoma excisado, foi visível necrose grosseira (FIG. 6a) com uma área bem demarcada de hemorragia e 67 necrose das extremidades laterais que se estendiam para o meio da gordura do lipoma, o que contrastou com a gordura normal do lipoma que é mas clara. A análise histológica (FIG. 6b) revelou uma área bem definida de hemorragia e gordura necrótica, bem como uma reacção inflamatória significativa que constrastou com as células de gordura claras redondas normais adjacentes.

Tabela 3. Redução no tamanho dos lipomas após tratamento com DC

Lipoma Tamanho (cm) Pré-tratamento Tamanho (cm) Pós-tratamento Tratamentos Totais (% de DC injectável) 1 2,00x1,00 1,25x0,50 2 (2,5%) 2 2,00 1,50 x 0,50 3 (5% e 2,5%) 3 2,00 x 2,50 2,00 x 1,00 3 (5% e 2,5%) 4 4,00 x 1,75 2,50 x 2,00 2 (1%) 5 2,00 x 1,75 1,25 2 (1%) 6 2, 80 0,50 1 (5%) 7 1,00 Imperceptivel 1 (1%) A não ser que seja indicado o contrário, todos os números expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições reaccionais e daqui em diante, 68 ser utilizadas nas descrições e reivindicações, são para entendidas como modificadas em todas as situações pelo termo "cerca". Consequentemente, a não ser que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos apresentados adiante na seguinte descrição e reivindicações em anexo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se pensa obter pela presente invenção. Em último e não com a intenção de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes até ao âmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deverá, pelo menos, ser construído à luz do número de dígitos significativos referidos e por aplicação de técnicas convencionais de arredondamento. Não obstante, as gamas numéricas e parâmetros apresentados no âmbito amplo da invenção são aproximações, o Tamanho em valores numéricos (cm) apresentado nos exemplos específicos são referidos com a maior precisão possível. No entanto, qualquer valor numérico, contém, inerentemente, certos erros resultantes necessariamente do desvio padrão encontrado nas determinações de teste respectivas.

Os termos "um" e "uma" e "o" e"a" e referências semelhantes no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) são para ser construídos de modo a abranger o singular e o plural, a não ser que seja aqui indicado o contrário ou claramente contradito pelo contexto. A referência a gamas de valores aqui tem unicamente a intenção de servir como um método estenográfico de referir individualmente cada valor separado que esteja incluído na gama. A não ser que seja aqui indicado o contrário, cada valor individual é incorporado na descrição como se fosse aqui referida individualmente. Todos os métodos aqui descritos podem ser efectuados em qualquer ordem adequada, a não ser que seja aqui indicado o contrário ou, de outro modo, claramente contradito pelo contexto. A utilização de 69 qualquer um e de todos os exemplos ou linguagem exemplar (e. g., "tal como") aqui proporcionado, é entendido meramente como exemplificando melhor a invenção e não impõe uma limitação ao âmbito da invenção reivindicada de outro modo. Nenhuma linguagem na descrição deverá ser construída como indicando qualquer elemento essencial não reivindicado na prática da invenção.

Agrupamentos de elementos alternativos ou formas de realizaçao da invenção aqui divulgada não são para ser construídos como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido como, e reivindicado individualmente, ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. É antecipado que um ou mais membros de um grupo podem estar incluídos em, ou eliminados de, um grupo, por motivos de conveniência e/ou possibilidade de patentear. Quando qualquer inclusão ou eliminação ocorrer, a descrição é aqui avaliada como contendo o grupo como modificado, preenchendo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações em anexo.

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Lisboa, 27 de Outubro de 2011 74

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo desoxicolato de sódio e fosfatidilcolina em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por a concentração do desoxicolato de sódio ser superior à concentração da fosfatidilcolina.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o desoxicolato de sódio está presente na composição numa concentração entre 0,001% e 5%, tal como 5%.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o desoxicolato de sódio está presente numa composição numa concentração de entre 0,001% e 2,5%, tal como 2,5%.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o desoxicolato de sódio está presente numa composição numa concentração entre 0,001% e 1%, tal como 1%.
5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a fosfatidilcolina está presente na composição numa concentração inferior a 5%, tal como 4%.
6. 6 . Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a proporção do ácido desoxicólico para fosfatidilcolina é de 1:0,005, 1:0,05 ou 1:0,5.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que compreende também um ou mais ingredientes adicionais. 1
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ou os ingredientes adicionais são seleccionados de agentes de dispersão, agentes anti dispersão e potenciadores de penetração.
9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que um ou mais dos ingredientes adicionais é um segundo detergente farmacologicamente activo.
10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o segundo detergente farmacologicamente activo é um sal biliar, outro que não o ácido desoxicólico.
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, em que um ou mais dos ingredientes adicionais é seleccionado de um potenciador da penetração e um agente de dispersão.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o agente de dispersão é seleccionado de hialuronidase e colagenase.
13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é água e/ou álcool benzilico.
14. 14. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o um ou mais ingredientes activos adicionais são seleccionados de agentes antimicrobianos, vasoconstritores, agentes antitrombóticos, agentes anticoagulantes, supressores de bolhas, agentes anti-inflamatórios, analgésicos, esteróides, tranquilizantes, relaxantes musculares e agentes antidiarreicos. 2
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o um ou mais dos ingredientes adicionais é seleccionado de um agente anti-inflamatório, tal como um agente anti-inflamatório esteróide.
16. 16. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o um ou mais dos ingredientes adicionais é seleccionado de um analgésico, tal como a lidocaína.
17. 17. Método cosmético de remoção não cirúrgica da acumulação de gordura localizada, compreendendo a administração da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
18. 18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a acumulação de gordura localizada é num humano.
19. 19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a acumulação de gordura localizada é: herniação de gordura na pálpebra inferior; depósitos de gordura na coxa, abdómen, dorso superior, sob o queixo ou sob o braço; ou acumulação de gordura na cintura ou anca; depósitos de gordura no estômago, nádegas ou barriga da perna.
20. 20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, em que a acumulação de gordura localizada está associada com celulite.
21. 21. Composição injectável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
22. 22. Composição injectável de acordo com a reivindicação 21, que é administrada subcutaneamente. 3
23. 23. Kit compreendendo: (a) um primeiro recipiente compreendendo a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou reivindicações 21 a 22; e (b) um dispositivo de distribuição capaz de distribuir a composição num depósito de gordura subcutâneo.
24. 24. Kit de acordo com a reivindicação 23, compreendendo também instruções para utilização da composição proporcionada em (a) e/ou o dispositivo de distribuição proporcionado em (b). Lisboa, 27 de Outubro de 2011 4