KR20040091121A - 아미노인다졸 유도체, 이의 제조방법, 약제로서 당해방법의 중간체의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아미노인다졸 유도체, 이의 제조방법, 약제로서 당해방법의 중간체의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 인다졸 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 O, S 또는 NH이고,
R3은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소원자 또는 할로겐이거나, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.

Description

아미노인다졸 유도체, 이의 제조방법, 약제로서 당해 방법의 중간체의 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Aminoindazole derivatives, preparation method thereof and use of intermediates of said method as medicaments and pharmaceutical compositions containing same}
본 발명은 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 키나제 억제제로서의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다:
본 발명은 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두두정 치매(frontoparietal dementia), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 피크병(Pick's 디sease), 발작, 두개골 및 척수 외상 및 말초성 신경병증, 비만, 대사성 질환, 유형 II 당뇨병, 본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화 심장혈관병, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암과 관련된 것과 같은 키나제의 이상 활성으로부터 발생할 수 있는 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 신규한 아미노인다졸 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물, 신규한 아미노인다졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은
R이 O, S 또는 NH이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 사이클로알킬 (1-10C), 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼에 융합된 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4, R5, R6 및 R7이, 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8,-O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬 라디칼로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸, 3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아닌, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은
R이 O, S 또는 NH이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고;
R4 및 R7이 수소원자이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸, 3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아닌, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 O이고,
R4 및 R7이 H이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10,C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸, 3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아닌, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R은 O, S 또는 NH이고,
R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9,NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 사이클로알킬 (1-10C), 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼에 융합된 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4, R5, R6 및 R7은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이다.
보다 특히, 본 발명은
R이 O, S 또는 NH이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고;
R4 및 R7이 수소원자이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시,(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 O이고,
R4 및 R7이 H이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 및 하기의 정의에서, 알킬(1-6C) 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 탄소수를 1 내지 6개 포함하며; 알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 탄소수 2 내지 6개와 공액되거나 공액되지 않은 이중결합 1 내지 3개를 포함하며; 알키닐 라디칼은 직쇄또는 측쇄에 탄소수 2 내지 6개와 공액되거나 공액되지 않은 삼중결합을 1 내지 3개 포함하며; 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 및 인데닐로부터 선택되고 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼은 산소원자, 황 원자 및 질소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원, 특히 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴이고; 할로겐 라디칼은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬이고; 폴리사이클로알킬 라디칼은 아다만틸, 퀴누클리디닐, 보르나닐, 노르보르나닐, 노르네닐 및 노르보르네닐로부터 선택되고; 사이클로알킬 (1-10C)에 융합된 헤테로아릴 라디칼은 인다닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴로부터 선택되고; 헤테로사이클릭 라디칼은 산소원자, 황 원자 및 질소원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 특히 피페리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐 및 피페라지닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서 이성체, 라세미 혼합물, 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있으며, 또한 이들 형태는 이의 혼합물을 형성하는 바와 같이, 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따라 유용한 화학식 I의 화합물 중에는, 다음 화합물들, 이들의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 언급할 수 있으며:
(2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
(2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
에틸 (2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
(2Z) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
(2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
(2E) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
(2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
(2E) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
(2Z) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 하이드로클로라이드,
메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
(2E) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
(2E) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
(2Z) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
(2Z) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드,
(2E) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
(2Z) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트,
(2E) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
(2Z) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드,
N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드,
N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드,
N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 ,
N-[6-(3-티오페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드,
N-[5-[[3-(플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드,
N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-에테닐페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(1-모르폴리노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[(4-페닐에티닐)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(2-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-5-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-(페닐아미노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-(2-페닐에테닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-페닐카보닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-[3-(디메틸아미노)프로피닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-티오펜카복스아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-피리딘카복스아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-피리딘아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-클로로아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴린아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진아세트아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-메톡시에틸)아미노]사이클로헥산카복스아미드,
4-아미노-N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카복스아미드 및
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴리닐카복스아미드,
보다 특히, 다음 화합물들, 이들의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 언급할 수 있다:
(2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
(2Z) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
(2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
(2E) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 하이드로클로라이드,
메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
(2E) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
(2E) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드,
(2E) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트,
(2E) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드,
N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드,
N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[(6-푸란-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-하이드록시-페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드,
N-[[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
N-[6-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드,
N-[5-[[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드,
N-[6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-메틸티오페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[(6-(1-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘카복스아미드,
N-[6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-브로모-7-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3,5-디클로로벤즈아미드,
N-[6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드 트리플루오로아세테이트,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드,
N-[[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
N-[6-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로필아미드,
4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(5-페닐-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[[6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5,6-디브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-메틸-1-피페라진아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-모르폴린아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(사이클로헥실아미노)아세트아미드,
2-[(페닐메틸)아미노]-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-아제핀-1-아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-티오모르폴린-4-아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1피롤리딘아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드,
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드, 트리스(트리플루오로아세테이트),
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드,
N-[5,6-디페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(3-푸릴)-6-([4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 트리플루오로아세테이트,
N-[6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-[7-플루오로-5-니트로-6-[2-(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-(5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
N-(6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
N-[ 6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 디플루오로아세테이트,
N-[ 6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
2-클로로-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 및
N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드.
본 발명은 또한
R이 O, S 또는 NH이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 사이클로알킬 (1-10C), 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼에 융합된 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4, R5, R6 및 R7이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8,SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 활성 원리로서 화학식 I의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
보다 특히, 본 발명은
R이r O, S 또는 NH이고,
R3이 CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고;
R4 및 R7이 수소원자이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 O이고,
R4 및 R7이 H이고,
R3이 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼이고;
R5 및 R6이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11이, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체, 이들의 라세미 혼합물, 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기의 정의에서, 알킬 및 알킬(1-6C) 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 탄소수를 1 내지 6개 포함하며; 알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 탄소수 1 내지 6개와 공액되거나 공액되지 않은 이중결합 1 내지 3개를 포함하며; 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 탄소수 1 내지 6개와 공액되거나 공액되지 않은 삼중결합을 1 내지 3개 포함하며; 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 및 인데닐로부터 선택되고 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼은 산소원자, 황 원자 및 질소원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원, 특히 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴이고; 할로겐 라디칼은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬이고; 폴리사이클로알킬 라디칼은 아다만틸, 퀴누클리디닐, 보르나닐, 노르보르나닐, 노르네닐 및 노르보르네닐로부터 선택되고; 사이클로알킬 (1-10C)에 융합된 헤테로아릴 라디칼은 인다닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴로부터 선택되고; 헤테로사이클릭 라디칼은 산소원자, 황 원자 및 질소원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며, 특히 피페리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐 및 피페라지닐을 나타낸다.
R이 O인 화학식 I의 유도체는 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하거나 활성화제의 존재하에 산을 반응시켜 상응하는 3-아미노 유도체를 아실화하여 수득할 수 있다.
경로(a)에 의해, 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 반응이 수행되며; 반응은 0℃에서 개시할 수 있으며, 산 클로라이드의 첨가가 완료되는 경우, 혼합물은 실온에서 교반하면서 방치시키거나[참조: G. Daidone, Heterocycles, 43, (11), 2385-96, (1996)], 필요한 경우, 가열한다.
경로(b)에 의해, 불활성 용매, 예를 들면, 크실렌 또는 테트라하이드로푸란[참조: F. Albericio, Synth. Commun., 31, (2), 225-32, (2001)] 또는 디클로로메탄[참조: G. Procter. Tetrahedron, 51, (47), 12837-842, (1995)]의 환류점에서이의 무수물 속에서 반응을 수행할 수 있다.
경로(c)에 의해, 카보디이미드 단독(DCC, EDAC)과 같은 유형의 활성화제의 존재하에[참조: M. C. Desai. Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)], 하이드록시벤조트리아졸 및 디메틸아미노피리딘의 존재하에[참조: J. P. Gamet. Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. Barlos, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)], 또는 펩티드 화학의 익히 공지된 커플링 방법[참조: M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY,Pages 9-58, (1984)] 또는 아미드 결합을 형성하는 방법에 따라 반응을 수행한다.
화학식 I에서, R3이 말단 탄소에 산을 포함하는 경우, 이 산은 사이클릭 무수물(예: 말레산 무수물, 석신산 무수물 또는 프탈산 무수물)을 축합시키거나, 에스테르 산 무수물을 축합시킨 후 반응식 2에 따라 에스테르를 비누화하여 수득할 수 있다:
에스테르 작용기는 디옥산 또는 THF 중의 메탄올 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 속에서 나트륨 테트라하이드리도보레이트와 같은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 환원시켜 다음 반응식에 따라 상응하는 알콜을 수득할 수 있다:
R이 S인 화학식 I의 유도체는 라베손 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 상응하는 옥소 유도체를 티온화하거나[참조: R. Olsson. Tetrahedron Lett., 41,(41), 7947-50, (2000)], 피리딘 또는 톨루엔 속에서 인 펜타설파이드로 처리하여[참조: J. Voss, Justus Liebig Ann. Chem., 716, 209, (1968); O, Tsuge, Chem. Lett., 1369, (1980)] 수득한다.
R이 NH인 화학식 I의 유도체는 3-아미노 1H-인다졸을 니트릴 또는 미르바인 염(Meerwein salt)와 반응시켜 수득할 수 있다[참조: S. Patai. The Chemistry of ami디nes and imidates, J. Wiley and Sons, (1975),Page 283].
화학식 II의 3-아미노 1H-인다졸은 2-플루오로벤조니트릴을 문헌[참조: R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (15), 2259-62, (1999)]에 따라 에탄올 또는 n-부탄올과 같은 알콜 속에서 2 내지 18시간 동안 환류하에 수화물 또는 하이드로클로라이드로서 하이드라진과 반응시켜 수득할 수 있다:
R4, R5, R6 및 R7이 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아다만틸로부터 서로 독립적으로 선택된 화합물의 경우, 당해 화합물은 상응하는 할로 유도체를 사용하여 출발하여 팔라듐 화학을 수반하는 반응에 의해 수득할 수 있다[참조: Suzuki, (A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 63, 419-22, (1991), Stille, (J.C. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-24, (1986), Heck, (R.F. Heck, Org. React., 27, 345-90, (1982), Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis 777, (1977), Buckwald (S.L. Buckwald,Acc. Chem. Res., 31, 805, (1998)].
이를 위해, 반응성 작용기를 보호하는 것이 필수적이다. 따라서, OH, SH, COOH 및 NH2작용기는 커플링을 수행하기 전에 보호되어야 한다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법과, 특히 다음 문헌[참조: T.W. Greene, Protective 그룹s in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)]에 기재된 방법에 따라 도입된다. 3급 부톡시카보닐 또는 실리콘 유도체와 같은 그룹을 사용하여 위치 1의 질소를 보호하는 것이 바람직하다. 3급 부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴 그룹이 바람직하게 선택될 수 있으며, 플루오라이드 음이온 또는 아세트산, 보다 특히 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹에 의해 제거될 수 있으며, 이는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 환원성 용매 속에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 절단, 제거될 수 있다[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); B. H. Lipshutz. Trteahedron Lett., 4095, (1986)].
트리메틸실릴에톡시메틸에 의해 위치 1이 보호된 유도체는 출발 화합물을 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 나트륨 하이드라이드의 존재하에 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 수득한다[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); M. P. Edwards. Tetrahedron, 42, 3723, (1986)].
마찬가지로, 인다졸의 1-NH 질소 작용기는 토질, 카바메이트, 벤질 또는 실릴 유도체와 같은 그룹에 의해 보호된다. 예를 들면, 위치 6이 할로겐화된 유도체에 팔라듐 커플링을 수행하는 것이 바람직한 경우, 위치 1의 질소원자는 다음 반응식에서 나타낸 바와 같이 보호되어야 한다(여기서, X는 Cl, Br, I):
비보호는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행되며 문헌[참조: T.W. Greene, Protective 그룹s in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)]에 기재된다. 예를 들면, 위치 1의 보호 그룹이 트리메틸실릴에톡시메틸인 경우, 다음 반응식에 나타낸 바와 같은 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 비보호될 수 있다:
팔라듐 화학 그 자체를 사용하여 커플링에 사용된 그룹 R4, R5, R6 또는 R7 중의 하나가 하이드록실, 아민, 티올 또는 산과 같은 반응성 작용기를 포함하거나, 일반적으로 헤테로원자를 포함하는 경우, 팔라듐 커플링을 수행하기 전에 이러한 작용기를 보호하는 것이 필수적이다. 따라서, 예를 들면, 페놀 작용기는 이전에기재한 바와 같이 기재된 위치 1의 클로로 유도체 및 질소를 사용하여 출발하는 보호된 형태(예: O-벤질)로 도입된다:
벤질 그룹은, 예를 들면, 아세토니트릴의 환류시에 트리메틸실릴 요오다이드로 처리하여 제거한다. 보호는 또한 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹에 의해 수행될 수 있으며, 이는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매의 환류시에 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 절단, 제거할 수 있다[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); B. H. Lipshutz. Tetrahedron Lett., 4095, (1986)].
특정 유도체는 친전자성 치환, 질소, 할로겐화 또는 프리텔-크라프트 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation reaction)을 수행할 수 있다.
예를 들면, (위에서 언급한 바와 같은) 위치 6이 치환된 유도체의 니트로화는 아세토니트릴과 같은 용매 중의 아세트산 또는 니트로늄 테트라플루오로보레이트 속에서 질산과 같은 익히 공지된 방법으로 수행할 수 있다[참조: J. L. Duffy, J. Org. Chem., 56, 3006-09, (1991)]. 언급할 필요 없이, 니트로 작용기는 팔라듐의 존재하에 수소로 환원되거나[참조: B. Baragatti, Eur. J. Med, 35,(10), 949-55, (2000)], 염산의 존재하에 염화주석으로 환원되거나[참조: R. P. 디xon, Org. Prep. Proced. Int., 32, (6), 573-77, (2000)], 수성 암모니아의 존재하에 황화제일철로 환원된다[참조: S. Castellano, J. Heterocycl. Chem., 37, (6), 1539-42, (2000)]. 이렇게 하여 유리된 아민 작용기는 아실화되거나 샌드메어-가터만 반응(Sandmeyer-Gatterman reaction)(Cl, Br, I, CN, RS 또는 OH로 치환)을 유도하는 디아조화가 수행될 수 있거나[참조: H.H. Hodgson, Chem. Rev., 40, 251-77, (1947); T. Sugaya, Synthesis, 73-76, (1994); the 디azo늄 derivatives (N. Suzuki, J. Chem. Soc. Perkin Tr., 645, (1987)], 수득된 할로 유도체는 이전과 같이 팔라듐 화학을 수반하는 반응이 또 다시 발생한다.
화학식 II의 3-아미노인다졸 화합물, 이의 이성체, 혼합물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 및 토토머는 화학식 I의 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
위의 화학식 II에서,
R4, R5, R6 및 R7은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 화학식 I의 화합물로서 동일한 의미를 위해 의약품 및 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
언급할 수 있는 화학식 II의 화합물은 다음과 같다:
3-아미노-5-브로모-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-1H-인다졸,
3-아미노-5-메틸-1H-인다졸,
3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
3-아미노-4-클로로-1H-인다졸,
3-아미노-5-니트로-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3-피리딜)-1H-인다졸,
3-아미노-4-요오도-1H-인다졸,
3-아미노-6-페닐-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-7-니트로-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-5-니트로-1H-인다졸,
3-아미노-6-(푸란-3-일)-1H-인다졸,
3-아미노-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3-티에닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-[[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸,
3-아미노-6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸,
3-아미노-6,7-디플루오로-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-메틸티오페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-(6-(1-프로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-7-아미노-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-피리딜)-1H-인다졸,
3-아미노-5-아미노-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-6-클로로-1H-인다졸,
3-아미노-5-페닐-6-클로로-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸,
3-아미노-6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)-페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5,6-디브로모-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-1H-인다졸,
3-아미노-5,6-디페닐-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-(3-푸릴)-6-([4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸,
3-아미노-6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸,
3-아미노-6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸,
3-아미노-6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸,
3-아미노-6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸,
3-아미노-7-플루오로-5-니트로-6-[2-(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸,
3-아미노-7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸,
3-아미노-7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸,
3-아미노-5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸,
3-아미노-7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
3-아미노-6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 및
3-아미노-6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸.
화학식 I의 화합물은 분리되고, 통상 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 결정화, 크로마토그라피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매, 예를 들면, 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매 속에서 산의 작용하에 무기 또는 유기산을 사용하여 추가의 염으로 임의로 전환될 수 있다.
언급할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 다음 염을 포함한다: 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 요오데이트, 말레에이트, 이세티오네이트, 메탄설포네이트, 메틸렌-비스-옥시나프토에이트, 질산염, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 석시네이트, 황산염, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트.
화학식 I의 화합물은 키나제 억제제이며, 따라서 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두두정 치매(frontoparietal dementia), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 피크병(Pick's 디sease), 발작, 두개골 및 척수 외상 및 말초성 신경병증, 비만, 대사성 질환, 유형 II 당뇨병, 본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화 심장혈관병, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암을 예방 및 치료하는 데 유용하다.
이들의 활성은 성인 래트 피질의 절편에서 타우 단백질(Tau protein)의 포스포릴화 억제율(%)을 측정함에 의해 측정된다.
피질 절편은 300㎛ 두께이며 8 내지 10주령의 수컷 OFA 래트를 사용하여 제조하고 참수시켜 희생시킨다. 피질 절편을 37℃에서 40분 동안 피루베이트 및 글루코즈 4.5g/l를 함유하는 DMEM 매질 5ml 속에서 배양한다. 절편을 매질로 2회 세척하고, 마이크로튜브(시험 화합물의 존재 또는 부재하에 매질 500㎕ 중의 50㎕)로 분배하고, 교반하면서 37℃에서 배향한다. 2시간 후, 원심분리시켜 실험을 중단한다. 절편을 가성소다처리하고, 초음파처리하고, 4℃에서 15분 동안 18,300 ×g에서 원심분리한다. 상청액의 단백질 농도는 로리 방법(Lowry method)에 기초한 통상의 검정[BCA 단백질 검정, 피어스(Pierce)]에 의해 측정한다.
70℃에서 10분 동안 이전에 변성시킨 샘플을 MOPS-SDS 완충액의 존재하에 4 내지 12% Bis-Tris 수직 겔에서 분리시키고, 니트로셀룰로즈 막에서 전기전달된다. 면역라벨링은 AD2 단클론 항체로 수행하고, 이는 특히 타우 단백질의 Ser396/404 포스포릴화된 에피토프(epitope)로 인식된다. 면역 반응성 단백질은 마우스 IgGs와 반대로 향하는 제2 항체를 첨가함에 의해 시각화되며 과산화효소 및 화학발광 기질에 결합된다. 수득한 자가방사선상은 신젠(Syngene)이 제조한 'GeneTools' 소프트웨어(GeneGnome, Ozyme)를 사용하여 최종적으로 정량화하여 IC50을 측정한다.
화학식 I의 화합물은 활성이 매우 우수하며, 특히 어떤 화합물은 IC50이 100μM 이하이다.
다음 실시예는 비제한적인 방식으로 본 발명을 설명하는 것이다.
실시예 1
(2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산
예비 연마된 말레산 무수물 585mg을 오르토-크실렌 30cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 반응 매질을 145℃에서 10분 동안 환류시키고, 수욕 속로 냉각시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 2 ×25cm3로 성공적으로 세척한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×25cm3로 세척한다. 고체를 감압하에 건조시켜 230℃에서 용융하는 황색 결정 형태의 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산(Z 형태)을 1g 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm)): 6.38 (d, J = 12 Hz: 1H); 6.60 (d, J = 12 Hz: 1H); 7.13 (dd, J = 9 and 1.5 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.94 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.99 (넓음 s: 1H); from 12.60 to 13.40 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H);.12.92 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 2
에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트
모노에틸 푸마레이트 865mg을 디클로로메탄 50cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.4g을 도입시키고, 혼합물을 약 20℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 증류수 50cm3로 세척하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 증발시킨다(2kPa; 40). 벽돌색의 점착성 괴상 2g을 수득하고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키고 40cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 40℃의 온도 영역에서 감압하에 증발시킨다. 건조시킨(90Pa; 45℃) 후, 200℃에서 용융시키면서 에틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트(E 형태) 900mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 2.50 to 2.75 (mt: 4H); 7.07 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.83 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 11.50 (넓음 s: 1H); 12.19 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 3
4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산
석신산 무수물 300mg을 오르토-크실렌 30cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 반물 매질을 약 145℃에서 16시간 동안 환류시키고, 가열을 중단한 다음, 혼합물을 약 20℃의 실온으로 냉각시킨다. 반응 매질을 소결 깔때기로 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 20cm3및 10% 탄산수소나트륨 용액 30cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이미 언급한 조건에 따라 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 백색 결정을 20분 동안 10% 탄산수소나트륨 용액 30cm3로 교반한다. 경량의 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 12N 염산으로 산성화한 다음, 생성된 침전물을 증류수 2 ×10cm3, 아세톤 1 ×5cm3및 디이소프로필 에테르 2 ×10cm3로 세척한다. 고체를 약 40℃에서 감압하에 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 위에서 언급한 조건에 따라 증발시킨다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기에서 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 10cm32 ×5cm3로 세정하고, 이어서 디에틸 에테르 20cm3로 세정한다. 생성물을 감압하에 밤새(90kPa; 40℃) 건조시켜 200℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태의 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산을 110mg 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 2.50 to 2.75 (mt: 4H); 7.07 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.83 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 11.50 (넓음 s: 1H); 12.19 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 4
(2Z) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산
말레산 무수물 350mg을 톨루엔 20cm3중의 미국 특허 제3,133,081호에 기재한 바와 같이 제조한 5-브로모-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 매질을 약 110℃에서 1시간 동안 환류시킨다. 가열을 중단하고, 혼합물을 약 19℃에서 12시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 소결 깔때기에서 여과, 제거하고, 디이소프로필 에테르 20cm3, 에틸 아세테이트 2cm3및 디클로로메탄 2cm3로 세정한다. 건조시킨(90Pa; 45℃) 후, 172℃에서 용융시키면서 황색 고체 형태의 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산(Z 형태)을 448mg 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 6.38 (d, J = 12 Hz: 1H); 6.62 (d, J = 12 Hz: 1H); 7.49 (mt: 2H); 8.15 (넓음 s: 1H); 10.95 (넓음 s: 1H); from 12.70 to 13.30 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.98 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 5
(2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산
1N 나트륨 하이드록사이드 0.95cm3를 에탄올 25cm3중의 실시예 2에서 언급한 에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트 280mg에 가한다. 반응 매질을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가로 1N 수산화나트륨 1당량을 첨가한다. 온도는 50℃에서 추가로 30분 동안 유지시키고, 가열을 중단한다. 약 20℃에서, 매질을 1N 염산으로 중성화하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 고체를 테트라하이드로푸란 25cm3, 에틸 아세테이트 50cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 30cm3으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 위에서 언급한 조건하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 10cm3에 용해시키고, 불용성 물질을 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3및 디에틸 에테르 10cm3로 세정하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시킨다. 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산(E 형태) 155mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 6.75 (d, J = 15.5 Hz:1H); 7.11 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 15.5 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.96 (d, J = 9 Hz: 1H); 11.13 (넓음 s: 1H); from 12.40 to 13.10 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.94 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 6
4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산
석신산 무수물 354mg을 톨루엔 20cm3중의, 미국 특허 제3,133,081호에 기재한 바와 같이 제조한 5-브로모-1H-인다졸-3-아민 500mg을 가한다. 반응 매질을 약 110℃에서 13시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과, 제거하고, 디이소프로필 10cm3및 디클로로메탄 10cm3으로 세정한다. 생성물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 20cm3에 용해시키고, 5N 염산으로 pH 9/10으로 되도록 산성화한다. 생성된 침전물을 여과,제거하고, 증류수 20cm3으로 세정한 다음, 고체를 아세톤 20cm3에 용해시킨다. 용액을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시켜 건조시키고, 건조(90Pa; 45℃)시킨 후 약 173℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태의 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산을 270mg 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 2.50 to 2.75 (mt: 4H); 7.45 (넓음 s: 2H); 8.02 (넓음 s: 1H); 10.55 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.83 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 7
(2E) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드
증류된 크로토닐 클로라이드 0.67cm3를 피리딘 5cm3에 용해된 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 50mg에 가하고, 약 6℃로 냉각시킨다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 온도를 22시간에 걸쳐서 약 19℃로 승온시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란 50cm3및 에틸 아세테이트 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 증발시킨다. 생성된 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 건조시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드(E 형태) 100mg을 226℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.90 (넓음 d, J = 7 Hz: 3H); 6.27 (dd, J = 15 및 1.5 Hz: 1H); 6.88 (dq, J = 15 및 7 Hz: 1H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 1H);10.53 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 8
6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-아민
디-3급 부틸 디카보네이트 1.3g 및 디메틸아미노피리딘 10mg을 디클로로메탄 30cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 혼합물을 약 19℃에서 17시간 동안 교반한다. 반응 매질을 이미 언급한 조건에 따라 증발시켜 건조시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa, 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, 6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-아민 1.2g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.61 (s: 9H); 6.43 (넓음 s: 2H); 7.36 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.89 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.97 (넓음 s: 1H).
N-(6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드
미리 증류시킨 크로토닐 클로라이드 0.45cm3를 디클로로메탄 40cm3및 트리에틸아민 1.05cm3중의, 이전에 기재한 6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 혼합물을 약 19℃에서 16시간 동안 교반한다. 매질을 감압(20kPa; 40℃)하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3으로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기를 통해 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키고 15cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 견조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 120mg을 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.66 (s: 9H); 3.28 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 5.20 (dd, J = 10.5 및 1.5 Hz: 1H); 5.26 (dd, J = 17 및 1.5 Hz: 1H); 6.02 (mt: 1H); 7.43 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 8.05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.12 (d, J = 2 Hz: 1H); 11.09 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 하이드로클로라이드
4N 염화수소 디옥산 10cm3를 이전에 언급한 N-(6-클로로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 240mg에 가한다. 혼합물을 약 19℃에서 17시간 동안 교반한다. 결정질 생성물을 소결 깔때기에서 여과, 제거하고, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3및 디에틸 에테르 2 ×5cm3로 세정하고, 감압(90Pa; 40℃)하에 건조시킨다. 이렇게 하여 150℃에서 용융시키면서 하이드로클로라이드 형태의 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 125mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 3.22 (d, J = 7 Hz: 2H); 5.17 (넓음 d, J = 10.5 Hz: 1H); 5.23 (넓음 d, J = 18 Hz: 1H); from 5.30 to 6.80 (넓고 분별되지 않은 피크: 2H); 6.02 (mt: 1H); 7.07 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.50 (넓음 s: 1H).
실시예 9
메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트
5℃에서 피리딘 40cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 4g을 디클로로메탄 10cm3중의 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 3.5g에 가한다. 혼합물을 19시간에 걸쳐서 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 75cm3및 에틸 아세테dlxm 75cm3에 용해시킨다.혼합물을 증류수 3 × 50cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 50cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 6cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, 메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트 3g을 170℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 2.60 to 2.80 (mt: 4H); 3.63 (s: 3H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.52 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.77 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 10
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드
예비 증류된 아세틸 클로라이드 0.32cm3를, 반응 매질을 약 3℃로 냉각시킨 후, 피리딘 10cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 750mg에 가한다. 매질을 48시간에 걸쳐서 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 50cm3로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 소결 깔때기로 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-아세트아미드 700mg을 240℃에서 용융시키면서 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.13 (s: 3H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.10 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 11
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.47cm3를, 반응 매질을 약 3℃로 냉각시킨 후, 피리딘 10cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 750mg에 가한다. 매질을 14시간에 걸쳐서 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3, 테트라하이드로푸란 50cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 소결 깔때기로 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 25cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-부탄아미드 200mg을 230℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.39 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.00 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 12
6-브로모-1H-인다졸-3-아민
하이드라진 일수화물 7.3cm3를 에탄올 100cm3중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 10g에 가한다. 매질을 약 78℃에서 12시간 동안 환류시킨다. 생성된 침전물을 소결 깔때기에서 여과, 제거한다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 9.7g을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.45 (넓음 s: 2H); 7.03 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.43 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.65 (d, J = 9 Hz: 1H); 11.50 (분별되지 않은 피크: 1H).
(2E) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드
크로토닐 클로라이드 1.07cm3를 약 3℃로 냉각시킨 피리딘 30cm3중의, 이전에 언급한 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 6g에 가한다. 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반을 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 20cm3및 증류수 20cm3에 용해시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 20cm3로 재추출한다. 수성상을 합하고, 이전에 언급한 조건하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키고 15cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부탄아미드(E 형태) 130mg을 232℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.91 (dd, J = 7 및 1.5 Hz: 3H); 6.27 (dd, J = 15 및 1.5 Hz: 1H); 6.89 (dq, J = 15 및 7 Hz: 1H); 7.20 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.68 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.87 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.54 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.80 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 13
(2E) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드
크로토닐 클로라이드 0.33cm3를 피리딘 30cm3중의, 유럽 특허 제909 720호에 기재된 바와 같이 제조한 5-메틸-1H-인다졸-3-아민 560mg에 가한다. 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란 25cm3및 에틸 아세테이트 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 2 ×25cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드(E 형태) 50mg을 218℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.90 (넓음 d, J = 7 Hz: 3H); 2.38 (s: 3H); 6.25 (dd, J = 15 및 1.5 Hz: 1H); 6.86 (dq, J = 15 및 7 Hz: 1H); 7.17 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.34 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.56 (넓음 s: 1H); 10.31 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.52 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 14
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드
프로피오닐 클로라이드 0.39cm3를 약 3℃로 냉각시킨 피리딘 10cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 750cm에 가한다. 반응 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 40cm3, 에틸 아세테이트 40cm3및 증류수 40cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 40cm3및 포화 염화나트륨 수용액 40cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 생성물을 디에틸 에테르 50cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 디에틸 에테르 2 × 10cm3로 세척한다. 생성물을 흡인 여과, 제거하고, 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드 440mg을 210℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.66 (s: 2H); 7.42 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.50 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 8.22 (넓음 s: 1H); 10.86 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 15
(2E) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드
크로토닐 클로라이드 0.23cm3를 약 10℃로 냉각시킨 피리딘 10cm3중의, 미국 특허 제3,133,081호에 기재한 바와 같이 제조한 6-트리플루오로 메틸-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 온도를 17시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란 25cm3, 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3로 세척한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 생성물을 디이소프로필 에테르 30cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과한다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드(E 형태) 41mg을 208℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.91 (dd, J = 7 및 1.5 Hz: 3H); 6.29 (dd, J = 15 및 1.5 Hz: 1H); 6.91 (dq, J = 15 및 7 Hz: 1H); 7.35 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.83 (넓음 s: 1H); 8.11 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.65 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.60 to 13.50 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 16
에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트
크로토닐 클로라이드 0.23cm3를 약 10℃로 냉각시킨 피리딘 10cm3중의, 미국 특허 제3,133,081호에 기재한 바와 같이 제조한 6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 249mg에 가한다. 온도를 17시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 25cm3, 에틸아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(98/2용적)로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, 에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트 210mg을 248℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.21 (t, J = 7 Hz: 3H); from 2.60 to 2.80 (mt: 4H); 4.10 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.35 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.84 (넓음 s: 1H); 8.02 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.61 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.60 to 13.60 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 17
(2E) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드
크로토닐 클로라이드 0.24cm3를 피리딘 15cm3중의, 미국 특허 제3,133,081호에 따라 제조한 5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 반응 매질을 약 19℃에서 12시간 동안 교반하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키다. 잔사를 테트라하이드로푸란 25cm3, 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3로 다시 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(40/60용적)로 용출시키고 25cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드(E 형태) 63mg을 242℃에서 용융시키면서 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.91 (dd, J = 7 및 1.5 Hz: 3H); 6.30 (dd, J = 15 및 1.5 Hz: 1H); 6.93 (dq, J = 15 및 7 Hz: 1H); 7.60 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.66 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.42 (넓음 s: 1H); 10.73 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.90 to 13.40 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 18
N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.31cm3를 약 5℃로 냉각시킨 피리딘 25cm3중의 유럽 특허 제90972호에 따라 제조한 5-클로로-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 온도를17시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 25cm3, 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드 100mg을 216℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, d in ppm): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.35 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.49 (dd, J = 9 및 0.5 Hz: 1H); 7.86 (dd, J = 2 및 0.5 Hz: 1H); 10.41 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.82 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 19
N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.25cm3를 약 10℃로 냉각시킨 피리딘 10cm3중의, 유럽 특허 제90 972호에 기재한 바와 같이 제조한 4-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 온도를 17시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3및 포화 염화나트륨 수용액 25cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 이렇게 하여, N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 80mg을 198℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.35 (매우 넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 7.15 (넓음 d, J = 8 Hz: 1H); 7.34 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.49 (d, J = 8 Hz: 1H); 9.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 20
N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.26cm3를 약 10℃로 냉각시킨 피리딘 5cm3중의, 미국특허 제3,133,081호에 기재한 바와 같이 제조한 6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가한다. 온도를 19시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 15cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 15cm3및 포화 염화나트륨 수용액 15cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 49mg을 200℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.34 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.82 (넓음 s: 1H); 8.04 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.49 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.10 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 21
6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-아민
디메틸포름아미드 20cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 2g의 용액을 무수 디메틸포름아미드 50cm3중의 수소화나트륨 478mg에 가한다. 생성된 용액을 약 3℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 10cm3중의 [2-(트메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 2.12cm3를 가한다. 생성된 혼합물을 45분에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 250cm3에 용해시킨다. 혼합물을 증류수 3 × 100cm3및 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키고 100cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 6-클로로-1-[[(2-트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-아민 2g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.09 (s: 9H); 0.80 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.48 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.43 (s: 2H); 5.68 (넓음 s: 2H); 7.01 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.61 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.74 (d, J = 9 Hz: 1H).
N-[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드
아크릴로일 클로라이드 0.33cm3를 디클로로메탄 25cm3및 트리에틸아민 0.57cm3중의, 이전에 언급한 6-클로로-1-[[(2-트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 반응 매질을 30분 동안 교반하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3에 용해시키고, 이 혼합물을 증류수 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드 160mg을 백색 고체 형태로 수득한다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.54 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.68 (s: 2H); 5.84 (dd, J = 10.5 및 2 Hz: 1H); 6.35 (dd, J = 16.5 및 2 Hz: 1H); 6.60 (dd, J = 16.5 및 10.5 Hz: 1H); 7.18 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.88 (d, J = 2 Hz: 1H); 8.00 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.40 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드
5N 염산 5cm3를 에탄올 10cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]]프로펜아미드 160mg에 가한다. 매질을 약 78℃에서 30분 동안 가열한다. 혼합물을 약 19℃로 복귀시키고, 5N 염산 6cm3를 가한다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3, 테트라하이드로푸란 25cm3및 증류수 20cm3에 용해시킨다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키고 7cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 1.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 10cm3에 용해시키고, 불용성 물질을 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 2 ×5cm3로 세척한다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드 10mg을 205℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.82 (dd, J = 10.5 및 2Hz: 1H); 6.34 (dd, J = 17 및 2 Hz: 1H); 6.60 (dd, J = 17 및 10.5 Hz: 1H); 7.10 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.95 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.78 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.86 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 22
N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.26cm3를 피리딘 15cm3중의, 미국 특허 제3,133,081호에 따라 제조한 5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가하고, 약 5℃로 냉각시킨다. 반응 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 15cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 15cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시켜 N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 390mg을 230℃에서 용융시키면서 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.60 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.65 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.34 (넓음 s: 1H); 10.60 (넓음 s: 1H); 13.06 (넓음 s: 1H).
실시예 23
N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.58cm3를 피리딘 25cm3중의, 미국 특허 제742,430호에 기재한 바와 같이 제조한 5-니트로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 약 5℃로 냉각시킨다. 반응 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 존재하는 불용성 물질을 여과, 제거하고, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 15cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 480mg을 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.46 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.63 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.18 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 9.05 (d, J = 2 Hz: 1H); 10.77 (분별되지 않은 피크: 1H); from 13.00 to 13.70 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 24
N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.24cm3를 피리딘 15cm3중의, 실시예 12에서 위에서 언급한 6-브로모-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가하고, 약 5℃로 냉각시킨다. 반응 매질을 50시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 15cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 15cm3에 용해시키고, 여과하여 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 356mg을 202℃에서 용융시키면서 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 7.20 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.68 (넓음 s: 1H); 7.78 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 10.40 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 25
N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드
디메틸포름아미드 40cm3에 용해된, 실시예 11에 이전에 언급한 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 3g을 디메틸포름아미드 20cm3중의 60% 수소화나트륨 606mg에 가한다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 10cm3중의 [[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 클로라이드 2.68cm3를 가한다. 온도를 약 21℃로 복귀시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 매질을 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 200cm3및 증류수 100cm3에 용해시킨다. 혼합물을 증류수 2 ×100cm3및 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키고 100cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드 3g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.08 (s: 9H);.0.83 (넓음 t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J =7.5 Hz: 2H); 3.53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 7.16 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.86 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.88 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-(3-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
디에틸-3-피리딜보란 900mg, 카에슘 플루오라이드(caesium fluoride) 1.86g, 팔라듐 아세테이트 18.4mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 48mg을, 디옥산 40cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.5g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 17시간 동안 가열하고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 다시 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키고 25cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(3-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 900mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.84 (넓음 t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.76 (s: 2H); 7.52 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.55 (넓음 dd, J = 8.5 및 4.5 Hz: 1H); 7.97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.09 (넓음 s: 1H); 8.20 (ddd, J = 8.5 - 2.5 및 2 Hz: 1H); 8.63 (dd, J = 4.5 및 2 Hz: 1H); 9.02 (넓음 d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.51 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 13.3cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(3-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 900mg에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 21시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 100cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50cm3로 세척하고, 증류수 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키고 25cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 380mg을 205℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.42 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.53 (ddd, J = 8 5 및 0.5 Hz: 1H); 7.73 (넓음 s: 1H); 7.92 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 8.18 (ddd, J = 8 2 및 1.5 Hz: 1H); 8.62 (dd, J = 5 및 2 Hz: 1H); 8.98 (넓음 d, J = 1.5 Hz: 1H); 10.37 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 26
4-요오도-1H-인다졸-3-아민
하이드라진 일수화물 1.2cm3를 에탄올 25cm3중의 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 2g에 가한다. 반응 매질을 약 78℃에서 12시간 동안 환류시킨다. 매질을 약 20℃로 복귀시키고, 증류수 20cm3를 가하여 생성물을 침전시킨다. 불용성 물질을 소결 깔때기로 여과하고, 증류수 20cm3로 세정한 다음, 디클로로메탄 20cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압(2lPa; 45℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, 4-요오도-1H-인다졸-3-아민 1.65g을 157℃에서용융시키면서 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.05 (넓음 s: 2H); 6.95 (dd, J = 7.5 및 8.5 Hz: 1H); 7.30 (dd, J = 8.5 및 1 Hz: 1H); 7.37 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 1H); 11.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.20cm3를 피리딘 15cm3중의, 이전에 언급한 4-요오도-1H-인다졸-3-아민 500mg에 가하고, 약 5℃로 냉각시킨다. 반응 매질을 50시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 15cm3, 테트라하이드로푸란 15cm3및 증류수 15cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 15cm3에 용해시키고, 여과한다. 불용성 물질을 메탄올 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 70mg을 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 7.09 (t, J = 8 Hz: 1H);7.54 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.58 (넓음 d, J = 8 Hz: 1H); 9.68 (넓음 s: 1H); 13.08 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 27
N-[6-페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
페닐보론산 497mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 12.34mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 48mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.5g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 50cm3및 증류수 50cm3로 세정한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(75/25용적)로 용출시키고 25cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.74 (s: 2H); 7.42 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.47 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.53 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.79 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.93 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.96 (넓음 s: 1H); 10.48 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.65cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 900mg에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 16시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 75cm3로 세척하고, 증류수 2 ×75cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 10cm3로 세적하고, 디이소프로필 에테르 20cm3로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 420mg을 220℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (넓음 t, J = 7 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.37 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.40 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.51 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (넓음 s: 1H); 7.74 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.98 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.34 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.70 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 28
N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
니트로늄 테트라플루오로보레이트 470mg을 약 3℃로 냉각시킨 아세토니트릴 20cm3중의, 실시예 24에서 이전에 언급한 N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg에 한 분획씩 가한다. 생성된 혼합물을 14시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 20cm3를 반응 매질에 가한다. 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 20cm3에 용해시킨다. 불용성물질을 여과, 제거하고, 디이소프로필 에테르 20cm3로 세척한다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 200mg을 260℃에서 용융시키면서 오크레색(ochre-coloured) 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.45 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 9.05 (s: 1H); 11.06 (분별되지 않은 피크: 1H); 14.04 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 29
N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
니트로늄 테트라플루오로보레이트 235mg을 약 3℃로 냉각시킨 아세토니트릴 25cm3중의, 실시예 24에서 이전에 언급한 N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg에 한 분획씩 가한다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 약 3℃에서 유지시키고, 생성된 혼합물을 14시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 에틸 아세테이트 15cm3및 증류수 15cm3를 반응 매질에 가한다. 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(30/70용적)으로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 30mg을 248℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.54 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 8.13 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.68 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.44 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 30
N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
에틸 아세테이트/사이클로헥산(30/70용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 실시예 29의 크로마토그라피로 정제하는 동안에, 35cm3의 분획을 수집한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 10mg을 259℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.95 (s: 1H); 8.81 (s: 1H);10.80 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.70 to 13.70 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 31
N-[6-(푸란-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
푸란-3-보론산 457mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 23시간 동안 가열한다. 추가로, 푸란-3-보론산 457mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13mg 및 2-디사이클로헥실포스핀-2-N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을 가하고, 7시간 동안 계속 환류시킨다. 혼합물을 16시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 50cm3및 증류수 50cm3로 세정한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-(푸란-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 130mg을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.
질량 스펙트럼은 전자 충격(70eV)에 의해 수행한다.
EI m/z = 399 M+; m/z = 282 C16H13N3O2 +; m/z = 271 C15H13N3O2 +, m/z = 212 C12H10N3O+; m/z = 73 C3H9Si+
N-[6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.95cm3를 테트라하이드로푸란 5cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(푸란-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 120mg에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 17시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 50cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(30/70용적)으로 용출시키고 15cm3의 분획을 수집하면서 실리카겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시킨다. 이 용액을 소결 깔때기로 여과하여, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(푸란-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 35mg을 195℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.06 (넓음 s: 1H); 7.34 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.60 (넓음 s: 1H); from 7.70 to 7.85 (mt: 2H); 8.27 (넓음 s: 1H); 10.29 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.62 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 32
N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-벤질옥시페닐보론산 930mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 약 19℃로 복귀시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음,감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 50cm3및 증류수 50cm3로 세정한다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 150cm3, 증류수 50cm3및 포화 탄산나트륨 수용액 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.2g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.83 (넓음 t, J = 8 Hz: 2H); 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (넓음 t, J = 8 Hz: 2H); 5.21 (s: 2H); 5.73 (s: 2H); 7.16 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.50 (mt: 4H); 7.51 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.73 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.85 to 7.95 (mt: 2H); 10.46 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.2g에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 17시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(80/20용적)로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×2cm3에 용해시킨다. 혼합물을 소결 깔때기로 여과하여, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 220mg을 220℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.00 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); 7.15 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.50 (mt: 3H); 7.33 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.51 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.57 (넓음 s: 1H); 7.68 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.83 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.31 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.64 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 33
N-[6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
요오도트리메틸실란 0.15cm3및 테트라하이드로푸란 5cm3를 아세토니트릴 7.5cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 200mg에 가하고, 82℃에서 2시간 동안 가열한다. 요오도트리메틸실란 0.15cm3를 가하고, 17시간 동안 계속 가열한다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3에 용해시키고, 이 혼합물을 포화 황산나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키고 30cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 1.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 3 ×5cm3로 세척한다. 소결 깔때기로 여과, 제거하고, 건조(90Pa; 40℃)시킨 후, N-[6-(4-하이드록시페닐)]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 100mg을 235℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 6.88 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.29 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.51 (넓음 s: 1H); 7.55 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.80 (d, J = 9 Hz: 1H); 9.56 (넓음 s: 1H); 12.29 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 34
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드
벤조일 클로라이드 0.69cm3를 약 3℃로 냉각시킨 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 반응 매질을 12시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3및 포화 염화나트륨 수용액 25cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키고 15cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다.예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90kPa; 45℃)시킨 후, N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드 990mg을 188℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.13 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); from 7.50 to 7.70 (mt: 3H); 7.59 (넓음 s: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.10 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 10.88 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.95 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 35
N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
3,4-디플루오로페닐붕산 645mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 17시간 동안 가열한다. 혼합물을 약 19℃로 복귀시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 불용성 물질을 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.28 (tt, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.55 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.59 (mt: 2H); 7.95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.12 (넓음 s: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 18시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 100cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(60/40용적)로 용출시키고 35cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×5cm3에 용해시킨다. 이 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시켜 N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 340mg을 260℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.00 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.70 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.27 (tt, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.43 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (mt: 2H); 7.76 (넓음 s: 1H); 7.90 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.37 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.83 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 36
N-[6-(3-티오페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일] 부탄아미드
3-티에닐 보론산 522mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트13mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg 및 팔라듐 아세테이트 13mg을 가하고, 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 약 19℃로 복귀시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 에틸 아세테이트 75cm3및 증류수 50cm3를 가한다. 불용성 물질을 소결 깔때기로 여과, 제거한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키고 50cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-(3-티오페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 570mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): - 0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.72 (s: 2H); 7.55 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.71 (d, J = 2 Hz: 2H); 7.88 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.00 (t, J = 2 Hz:1H); 8.02 (넓음 s: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-(3-티오페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8.2cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(3-티오페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 570mg에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 18시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(60/40용적)로 용출시키고 20cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×5cm3에 용해시킨다. 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 감압(90Pa; 40℃)하에 증발시켜, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(3-티오페닐)-1H-인다졸-3-일] 부탄아미드 260mg을 약 198℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.45 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); from 7.60 to 7.75 (mt: 2H); 7.70 (넓음 s: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.95 (dd, J = 3 및 1.5 Hz: 1H); 10.32 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.66 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 37
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드
2-티오펜아세틸 클로라이드 0.73cm3를 약 3℃로 냉각시킨 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 반응 매질을 21시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3, 테트라하이드로푸란 10cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3및 포화 염화나트륨 수용액 25cm3로 세척한다. 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 디메틸포름아미드 5cm3로 세정하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키고 15cm3의 분획을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드 210mg을 210℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 3.99 (s: 2H); from 6.95 to 7.10 (mt: 2H); 7.09 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.43 (dd, J = 5 및 1.5 Hz: 1H); 7.53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.76 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 38:
N-[5-[[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드
N-[5-[[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드는 N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 0.45g, 피리딘 10츠3및 (3-플루오로페닐)설포닐 클로라이드 0.35g으로부터 수득할 수 있다. N-[5-[((3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드 0.6g을 225℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다(분석치: C20 H15 F N4 O3 S, 계산치: C: 58.53, H: 3.68, F: 4.63, N: 13.65, O: 11.69, S: 7.81, 실측치(%) C: 58.38, H: 3.42, N: 13.56, S: 7.44).
1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.10 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.39 (d, J = 9 Hz: 1H); from 7.40 to 7.70 (mt: 7H); 7.42 ((넓음 s: 1H); 8.07(넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 10.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 10.72 (넓음 s: 1H); 12.77 (넓음 s: 1H).
N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드는 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 0.6g, 에탄올 21cm3, 황산제일철 4.2g, 물 6.6cm3및 32% 수성 암모니아 5.1cm3로부터 수득할 수 있다. 따라서, N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드는 116℃에서 용융시키면서 황색 분말 형태로 수득한다.
N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드는 다음 방식으로 수득할 수 있다: 벤조일 클로라이드 0.39cm3를 0℃로 냉각시킨 피리딘 5cm3및 5-니트로-1H-인다졸-3-아민 0.6g의 용액에 적가한다. 매질을 20℃의 온도 영역으로 복귀시키고, 18시간 동안 교반한다. 증류수 20cm3를 첨가한 후, 매질을 에틸 아세테이트 20cm3및 10cm3로 추출한다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 용출물로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그라피로 정제한다. N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 0.9g을 231℃에서 용융시키면서 오렌지색 고체 형태로 수득한다.
실시예 39
N-[6-(2-페닐에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]-
부탄아미드
9-보라비사이클로[3.3.1]노난 27.2cm3를 디옥산 35cm3중의 스티렌 0.8cm3의 용액에 주사기로 가하고, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 5N 수산화나트륨 5.5cm3를 냉각된 용액으로 가하고, 실시예 25에서 제조한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g, 카에슘 플루오라이드 1.2g, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 32.2mg 및 팔라듐 아세테이트 12.3mg을 후속적으로 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 가여란다. 냉각시킨 후, 물 50cm3및 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 상을 침전시킨 후 유기상을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시켜, 조악한 생성물 4.5g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(75/25용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시켜 N-[6-(2-페닐에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.4g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.06 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7Hz: 2H); 3.00 (mt: 4H); 3.53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.62 (s: 2H); 7.04 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 5H); 7.50 (넓음 s: 1H); 7.74 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.38 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 437 M+.
m/z = 320 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 309 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 19.2cm3를 테트라하이드로푸란 40cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(2-페닐에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.4g의 용액에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3를 반응 매질에 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3, 물 100cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 상을 침전시킨 후에 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시켜, 오렌지색 오일 형태의 조악한 생성물 1.4g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(30/70용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 건조시킴에 의해 황색 오일 0.43g을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르 20cm3로 적정한 후, 여과하여 순도 70%의 백색 고체 0.34g을 수득한다. HPLC-MS로 정제한 후, 생성물 0.11g을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르 10cm3로 적정하고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 5cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 40℃)하게 건조시켜 N-[6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.10g을 175℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.99 (mt:4H); 6.97 (넓음 d, J = 9Hz: 1H); from 7.15 to 7,35 (mt: 5H); 7.20 (넓음 s: 1H); 7.77 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.22 (넓음 s: 1H); 12.44 (넓음 s: 1H).
실시예 40
6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-아민:
하이드라진 일수화물 0.32cm3를 무수 에탄올 10cm3중의 2,3,4-트리플루오로벤조니트릴 0.46cm3에 가한다. 매질을 약 75℃에서 17시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 10cm3, 테트라하이드로푸란 5cm3및 증류수 5cm3를 가한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을 분리시키고, 증류수 10cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 10cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50)하에 농축시켜 건조시킨다. 생성된 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 1.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 40℃의 온도 영역에서 감압(90Pa; 40℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, 6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-아민 100mg을 183℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.57 (분별되지 않은 피크: 2H); 6.93 (mt: 1H); 7.52 (ddd, J = 8.5 4.5 및 1 Hz: 1H); 12.01 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
부티릴 클로라이드 0.61cm3를 약 3℃로 냉각시킨 후 피리딘 15cm3중의, 이전에 언급한 6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 실온에서 76시간 동안 정치시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 물 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3및 포화염화나트륨 수용액 25cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(98/2용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시키고, 건조(90Pa; 40℃)시킨 후, N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 596mg을 191℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.10 (mt: 1H); 7.63 (넓음 dd, J = 9 및 4.5 Hz: 1H); 10.47 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 13.35 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 41
N-[6-(4-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-메톡시페닐보론산 900mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 온도를 72시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시키고, 반응 매질을 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3및 증류수 50cm3로 세정한다. 유기상을 증류수 50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세정한다. 수성상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 이전에 언급한 조건하에 감압하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.83 (s: 3H); 5.72 (넓음 s: 2H); 7.08 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.42 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.72 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.85 to 7.95 (mt: 2H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 437 M+.
m/z = 320 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 309 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 13.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 반응 매질을 약 66℃에서 19시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(60/40용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×5cm3로 세척하고, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3로 세척하고; 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg을 210℃에서용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.83 (s: 3H); 7.06 (d mt, J = 8.5 Hz: 2H); 7.33 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.56 (넓음 s: 1H); 7.78 (d mt, J = 8.5 Hz: 2H); 7.83 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.31 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.62 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 42
N-[6-[4-(메틸티오)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
86% 4-메틸티오페닐보론산 0.81g, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 혼합물을 72시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시키고, 반응 매질을 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 후처리 및 정제는 위의 실시예 41과 유사하게 수행하고, N-[6-(4-메틸티오페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.60g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.55 (s: 3H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.73 (s: 2H); 7.40 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.45 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.75 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.91 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.94 (s: 1H); 10.47 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 455 M+.
m/z = 338 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 327 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(4-메틸티오페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 7.9cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(메틸티오)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴]에톡시])메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 18시간 동안 가열하고, 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(60/40용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×5cm3로 세척하고, 에틸 아세테이트 2 ×3cm3로 세척하고; 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-[4-(메틸티오)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 320mg을 225℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.54 (s: 3H); 7.36 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.62 (넓음 s: 1H); 7.70 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.33 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.69 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 43
N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-트리플루오로메톡시페닐보론산 840mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 약 102℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시킨 다음, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 이전에 언급한 실시예 41과 유사하게 수행한다. N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.74 (넓음 s: 2H); 7.46 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.50 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.94 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.99 (넓음 s: 1H); 10.49 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 493 M+.
m/z = 376 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 365 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 12.1cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 18시간 동안 가열하고, 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산(60/40용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고,소결 깔때기로 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 10cm3로 세척하고, 에틸 아세테이트 2 ×2cm3로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 520mg을 234℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz:3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.38 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.67 (넓음 s: 1H); 7.86 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.89 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.36 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 44
N-[(6-(2-프로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
카에슘 플루오라이드 1.24g, 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 31.5mg 및 팔라듐 아세테이트 13.5mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g의 용액에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 여과하고, 에틸 아세테이트 2 ×50cm3에 용해시킨 다음, 유기상을 물 50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 침전시켜 유기상을 분리시킨 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 갈색 오일 1.3g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(90/10용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 농축시키고 건조(2kPa; 45℃)시킨 후, N-[(6-(2-프로페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.72g을 순도 75%의 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.08 (s: 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); from 3.45 to 3.60 (mt: 4H); from 5.05 to 5.20 (mt: 2H); 5.62 (s: 2H); 6.02 (mt: 1H); 6.98 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.45 (넓음 s: 1H); 7.75 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.38 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 373 M+.
m/z = 256 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 245 [M - C6H12OSi]+.
N-[(6-(1-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11.2cm3를 테트라하이드로푸란 25cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(1-프로페닐)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.70g의 용액에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켜 가열한다. 에틸 아세테이트 75cm3를 반응 매질에 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 용액 2 ×50cm3로 연속적으로 세척한다. 상을 침전시킨 후에 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜, 갈색 고체 0.70g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 분획물을 농축시킨 후, 예상된 생성물 50%를 함유하는 혼합물 0.30g을 수득한다. 최종 HPLC[고순도; C18, 5㎛ 칼럼; 길이 100nm, 직경 30mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올-아세토니트릴-물(38/38/24용적); 유량: 20cm3/min] 및 에틸 아세테이트 5cm3에 용해시킨 분획물의 농축에 의한 건조, 여과 및 건조(90Pa; 45℃)에 의해, N-[6-(1-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 12mg을 195℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 1.89 (넓음 d, J = 6 Hz: 3H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.38 (mt: 1H); 6.55 (넓음 d, J = 16 Hz: 1H); 7.17 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.29 (넓음 s: 1H); 7.69 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.24 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.52 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 45
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘카복스아미드
디이소프로필에틸아민 4.2cm3을 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가한다. 반응 매질을 약 8℃로 냉각시켜 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드 1.08g을 가하고, 온도를 18시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 증류수 25cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 25cm3로 다시 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 25cm로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×15cm3에서 용해시킨다. N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘카복스아미드 572mg을 117℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.14 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.60 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.73 (ddd, J = 6.5 5 및 1.5 Hz: 1H); 7.95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.12 (split t, J = 7.5 및 2 Hz: 1H); 8.21 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.79 (넓음 d, J = 5 Hz: 1H); from 10.50 to 11.40 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H); from 12.30 to 13.40 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 46
N-[6-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시])메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-플루오로페닐보론산 840mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 102℃에서 22시간 동안 가열하고, 실온으로 복귀시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3에서 용해시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 실시예 41과 유사하게 수행한다. N-[6-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 580mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.73 (s: 2H); 7.35 (t, J = 9 Hz: 2H); 7.44 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.82 (dd, J = 9 및 5.5 Hz: 2H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.94 (넓음 s: 1H); 10.48 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 427 M+.
m/z = 310 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 299 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8.1cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 580mg에 가하고, 반응 매질을 약 66℃에서 22시간 동안 가열한다. 가열을 중단시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한 다음, 생성된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(40/60용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 5cm3로 세척하고, 에틸 아세테이트 2 ×3cm3로 세척한 다음; 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 250mg을 232℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.30 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.32 (t, J = 9 Hz: 2H); 7.61 (넓음 s: 1H); 7.78 (dd, J = 9 및 6 Hz: 2H); 7.87 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.33 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.70 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 47
N-[6-[(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-3급 부틸페닐보론산 840mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 약 102℃에서 21시간 동안 가열하고, 실온으로 복귀시킨 다음, 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 실시예 41과 유사하게 수행한다. N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.13g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.08 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.35 (s: 9H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.72 (넓음 s: 2H); 7.44 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.53 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.70 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.89 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.91 (넓음 s: 1H); 10.46 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 465 M+.
m/z = 348 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 337 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.13g에 가한다. 반응 매질을 약 66℃에서 22시간 동안 가열하고, 가열을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 75cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(70/30용적)으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 10cm3로 세척하고, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3로 연속해서 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 320mg을 246℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.36 (s: 9H); 1.70 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.36 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.61 (넓음 s: 1H); 7.66 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.85 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.32 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.66 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 48
N-[6-브로모-7-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
물 25cm3에 용해된 황산제일철 칠수화물 4.25g을 약 5℃로 냉각시킨 에탄올20cm3중의, 실시예 29에서 언급한 N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 510mg에 적가한다. 온도를 약 28℃로 승온시키고, 혼합물을 30분 동안 정치시킨 다음, 28% 수성 암모니아 5.2cm3를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 추가로 28% 수성 암모니아 2 ×1.5cm3를 가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 정치시킨 다음, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기를 통과시켜 데우면서 여과한다. 침전물을 메탄올 20cm3로 세정하고, 여액을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 25cm3로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 25cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후, 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시킨다. 건조(2kPa; 50℃)시킨 후, N-[6-브로모-7-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 55mg을 담자색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.35 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.47 (넓음 s: 2H); 6.901 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.00 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.18 (넓음 s: 1H); 12.38 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 296 M+.
m/z = 226 [M - C4H6O]+.
실시예 49
N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-트리플루오로메틸페닐보론산 775mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 온도를 실온으로 복귀시킨 다음, 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 위의 실시예 41과 유사하게 수행한다. N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 순도 95%의 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.75 (s: 2H); 7.52 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.88 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.01 (넓음 d, J =8.5 Hz: 2H); 8.07 (넓음 s: 1H); 10.51 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 477 M+.
m/z = 360 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 349 [M C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 12.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g의 용액에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켜 가열한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 용액 2 ×50cm3로 연속적으로 세척한다. 상을 침전시킨 후에 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜, 갈색 고체 0.95g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 증발시켜크림색 결정 0.60g을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시켜 N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.47g을 260℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.42 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.73 (넓음 s: 1H); 7.85 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 10.37 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 50
N-[6-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-메틸페닐보론산 555mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 5시간 30분 동안 약 104℃에서 가열하고, 16시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 위의 실시예41과 유사하게 수행한다. N-[6-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): - 0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97(t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.38 (s: 3H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.73 (s: 2H); 7.32 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.44 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.68 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.90 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.92 (넓음 s: 1H); 10.46 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 423 M+.
m/z = 306 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 295 [M - C6H12OSi]+
N-[6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 약 66℃에서 18시간 동안 가열하고, 가열을 중단시킨다. 에틸 아세테이트 75cm3를 반응 매질에 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2×50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 상을 침전시킨 후에 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2lPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/사이클로헥산 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 10cm3와 에틸 아세테이트 3 ×3cm3로 연속적으로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg을 210℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.37 (s: 3H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.31 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.35 (mt: 1H); 7.59 (넓음 s: 1H); 7.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.85 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.32 (넓음 s: 1H); 12.65 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 51
N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
디메틸포름아미드 50cm3중의 실시예 24에서 제조한 N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 6g의 용액을 디메틸포름아미드 20cm3중의 오일 속에서 60% 수소화나트륨 1.1g의 현탁액에 적가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 10℃에서 디메틸포름아미드 10cm3중의 2-(트메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 용액 4.5cm3를 가하고, 반응 매질을 실온으로 복귀시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3를 반응 매질에 가하고, 물 2 ×50cm3로 세척한 다음, 상을 침전시켜 유기상을 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시켜 고체 6.9g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 구배(100/0 내지 90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 건조시켜 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2.9g을 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.07 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.67 (s: 2H); 7.29 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.01 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 10.54 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 411 M+.
m/z = 294 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 283 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
3,5-디클로로페닐보론산 0.44g, 물 18cm3에 용해된 탄산나트륨 0.64g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.186g을, 디옥산 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3로 희석시키고, 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 위의 실시예 41과 유사하게 수행한다. N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.90g을 황색 밀랍 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz:2H); 3.58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.53 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.66 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.87 (d, J = 2 Hz: 2H); 7.95 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.14 (넓음 s: 1H);10.51 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 477 M+.
m/z = 360 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 349 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11.2cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 반응 매질을 약 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 가열을 중단시켜 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 290mg을 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.40 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.63 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.75 (넓음 s: 1H); 7.81 (d, J = 2 Hz: 2H); 7.89 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.37 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.70 to 12.95 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 347 M+.
m/z = 277 [M - C4CH6O]+.
실시예 52
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3,5-디클로로벤즈아미드
3,5-디클로로벤조일 클로라이드 0.83cm3를 빙욕하에 약 3℃로 냉각시킨 후, 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 18시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 물 25cm3에 용해시킨다. 생성된 침전물을 여과, 제거하고, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3,5-디클로로벤즈아미드 700mg을 240℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.15 (dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); from 7.50 to 7.65 (mt: 2H); 7.72 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.79 (넓음 s: 1H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 11.06 (넓음 s: 1H).
실시예 53
N-[6-(4-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-클로로페닐보론산 512mg, 탄산칼륨 578mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 167mg을, 디옥산 40cm3중의, 실시예 51에서 언급한 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 900mg에 가한다. 혼합물을 약 104℃에서 2시간 동안 가열하고, 온도를 16시간에 걸쳐서 약 19℃로 복귀시킨다. 반을 매질을 에틸 아세테이트 75cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3및 물 50cm3에 용해시킨다. 유기상을 포화 탄산나트륨 수용액 25cm3로 다시 세척하고, 상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, N-[6-(4-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg을 황색 밀랍 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.73 (s: 2H); 7.46 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.58 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.81 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.93 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.98 (넓음 s: 1H); 10.49 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 443 M+.
m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 315 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 9.5cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg의 용액에 가하고, 반응 매질을 약 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 가열을 중단시켜 에틸 아세테이트 40cm3를 가한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 238mg을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.35 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.64 (넓음 s: 1H); 7.77 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.88 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.34 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 313 M+.
m/z = 243 [M - C4CH6O]+.
실시예 54
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드 트리플루오로아세테이트
하이드로신나모일 클로라이드 0.88cm3를 약 5℃로 냉각시킨 후 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 18시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨다. 반을 매질을 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 25cm3, 물 25cm3및 테트라하이드로푸란 10cm3에 용해시킨다. 침전시켜 분리시킨 유기상을 물 25cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 25cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(97/3용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 수득한 불순한 생성물을 HPLC(고순도; C18, 5㎛ 칼럼; 길이 100nm, 직경 30mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배(5/95 내지 95/5용적); 유량: 10cm3/min)로 다시 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드 트리플루오로아세테이트 200mg을 224℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.73 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 2.97 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.06 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 5H); 7.51 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.77 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.44 (넓음 s: 1H).
실시예 55
N-[6-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-에틸페닐보론산 612mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을, 디옥산 30cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 50cm3및 물 50cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 후처리 및 정제는 위의 실시예 41과 유사하게 수행한다. 생성물은 여전히 불순물이며, 이를 HPLC(고순도; C18, 5㎛ 칼럼; 길이 50nm, 직경 21mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물; 유량: 10cm3/min)로 다시 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 240mg을 황색 오일 형태로 수득한다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다.
N-[[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3.3cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 240mg의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 유기상을포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3및 물 2 ×50cm3로 세척하고, 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 2cm3와 디이소프로필 에테르 10cm3로 연속적으로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 80mg을 210℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.24 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.67 (q, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.40 (mt: 3H); 7.59 (넓음 s: 1H); 7.65 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.31 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.65 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 56
N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
비스(피나콜레이토)디보란 766mg, 카에슘 플루오라이드 917mg, 팔라듐 아세테이트 9.9mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 23.6mg을, 디옥산 25cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 740mg에 가한다. 매질을 20시간 동안 환류시키고, 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 50cm3및 물 50cm3를 가한다. 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 후, 물 2 ×50cm3로 다시 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 630mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.34 (s: 12H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.50 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.71 (s: 2H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.83 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.97 (s: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 459 M+
m/z = 342 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 331 [M - C6H12OSi]+
m/z =272 [342 - C4H6O]+.
N-[6-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-요오도피리딘 246mg, 물 10cm3, 탄산나트륨 201mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 201mg을, 디옥산 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 320mg에 가한다. 매질을 20시간 동안 환류시키고, 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 50cm3및 물 50cm3를 가한다. 합한 유기상을 증류수 50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 다시 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2lPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 280mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.10 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.76 (s: 2H); 7.57 (넓음 dd, J = 8.5 및 1 Hz: 1H); 7.82 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 7.98 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.16 (넓음 s: 1H); 8.70 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 10.52 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 410 M+.
m/z = 293 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 282 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.1cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 280mg에 가하고, 매질을 67℃에서 17시간 동안 유지시키고, 실온으로 복귀시켜 에틸 아세테이트 50cm3및 포화 탄산수소나트륨 수용액 50cm3를 가한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3및 물 50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디이소프로필 에테르 10cm3로 연속적으로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 60mg을 200℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.47 (넓음 dd, J = 9 및 1 Hz: 1H); 7.78 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 7.81 (넓음 s: 1H); 7.93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.67 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 10.38 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.84 (넓음 s: 1H).
실시예 57
N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
온수 50cm3에 용해된 황산제일철 칠수화물 20g을 에탄올 80cm3중의, 실시예 23에서 언급한 N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2.05g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 28% 수성 암모니아 24cm3를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 추가로 28% 수성 암모니아 10cm3를 가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 침전물을 데우면서 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과, 제거하고, 여액이 무색으로 될 때까지 메탄올로 세정한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3에 용해시키고, 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시킨다. 건조(2kPa; 50℃)시킨 후, N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 870mg을 보라색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.34 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 4.82 (분별되지 않은 피크: 2H); 6.70 (넓음 s: 1H); 6.77 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.15 (d, J = 9 Hz: 1H); 9.92 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.13 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 218 M+.
m/z = 148 [M - C4CH6O]+.
m/z = 43 [C3H7]+
실시예 58
N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
피리딘 0.22cm3를 클로로포름 15cm3중의, 실시예 25에서 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 브롬 0.14cm3을 가한다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 50cm3및 포화 황산나트륨 수용액 50cm3을 가한다. 10분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 소결 깔때기로 여과하여 제거하고, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(2kPa; 45℃)시킨 후, N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 940mg을 130℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.82 (t,J = 8 Hz: 2H); 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 8.13 (s: 1H); 8.34 (s: 1H); 10.67 (넓음 s: 1H).
N-(5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 12.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 940mg의 용액에 가한다. 매질을 67℃에서 19시간 동안 유지시키고, 실온으로 복귀시켜 에틸 아세테이트 50cm3를 가한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×50cm3와 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디이소프로필 에테르 2 ×10cm3로 연속적으로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-(5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 460mg을 250℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.77 (s: 1H); 8.29 (s: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 59
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드:
2-티오펜카보닐 클로라이드 0.64cm3를 빙욕하에 약 6℃로 냉각시킨 후, 피리딘 15cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 반응 매질을 17시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시키고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 20cm3, 물 25cm3및 포화 염화나트륨 수용액 20cm3에 용해시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(99/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 15 내지 40㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드 660mg을 215℃에서 용융시키면서 연황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.11 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.25 (dd, J = 5 및 3.5 Hz: 1H); 7.58 (dd, J = 2 및 0.5 Hz: 1H); 7.81 (dd, J = 9 및 0.5 Hz: 1H); 7.90 (dd, J = 5 및 1.5 Hz: 1H); 8.14 (dd, J = 3.5 및 1.5 Hz: 1H); 10.98 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.96 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 60
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로필아미드:
이소부티릴 클로라이드 0.63cm3를, 매질을 약 6℃로 냉각시킨 후, 피리딘 25cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 19시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시키고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 물 25cm3에 용해시키고, 침전물을 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 세정한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로필아미드 384mg을 238℃에서 용융시키면서 백색 생성물 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.17 (d, J = 7 Hz: 6H); 2.75 (mt: 1H); 7.08 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.52 (넓음 s: 1H); 7.82 (d, J= 9 Hz: 1H); 10.35 (넓음 s: 1H); 12.76 (넓음 s: 1H).
실시예 61
4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
4-클로로부티릴 클로라이드 0.67cm3를, 빙욕하에 6℃로 냉각시킨 후, 피리딘 25cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 19시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시켜 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3및 물 25cm3에 용해시킨다. 침전물을 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 15cm3및 디클로로메탄 5cm3로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시키고, 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 343mg을 220℃에서 용융시키면서 연황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.09 (mt: 2H); 2.58 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.74 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.08 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.52 (넓음 d, J = 1.5 Hz: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.51 (넓음 s: 1H); from 12.60 to 13.10 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 62
N-[5-페닐-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
페닐보론산 821mg, 증류수 30cm3중의 탄산나트륨 1.14g 및 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 347mg을, 디옥산 180cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g에 가한다. 혼합물을 90분 동안 환류시키고, 20℃로 복귀시켜 에틸 아세테이트 100cm3및 증류수 100cm3를 가한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척하고, 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[5-페닐-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 5H); 7.91 (s: 1H); 7.99 (s: 1H); 10.59 (넓음 s: 1H).
EI m/z = 443 M+.
m/z = 326 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 315 [M C6H12OSi]+.
N-(5-페닐-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8.8cm3를 테트라하이드로푸란 25cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-페닐-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴]에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 650mg에 가한다. 매질을 67℃에서 20시간 동안 유지시키고, 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 75cm3와 포화 염화나트륨 수용액 2 ×75cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 15cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 10cm3와 에틸 아세테이트 5cm3로 연속적으로 세척한다. 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시킨 후, N-(5-페닐-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드240mg을 235℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); from 7.35 to 7.55 (mt: 5H); 7.66 (s: 1H); 7.85 (s: 1H); 10.47 (넓음 s: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 63
N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
피리딘 0.84cm3를 클로로포름 50cm3중의, 실시예 32에서 언급한 N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2.64g에 가하고, 브롬 0.52cm3을 적가한 다음, 피리딘 0.42cm3및 브롬 0.26cm3을 추가로 가한다. 메틸렌 클로라이드 50cm3및 10% 티오황산나트륨 용액 100cm3를 반응 매질에 가하고, 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 10% 티오황산나트륨 용액 50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 오일 3.4g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2.1g을 140℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.81 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 5.67 (s: 2H); 7.13 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (mt: 1H); 7.43 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.70 (s: 1H); 8.26 (s: 1H); 10.61 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 20cm3를 테트라하이드로푸란 60cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g의 용액에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 50cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2.7kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 2g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 50cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×10cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg을 200℃에서 용융시키면서 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.12 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.50 (mt: 6H); 7.53 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.22 (s: 1H); 10.50 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.83 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 10cm3를 이전에 언급한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 메탄올 25cm3를 가하고, 반응 매질을 15분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3에 용해시키고, 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×50cm3로 세척하고, 물 50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 1g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 130mg을 260℃ 이상의 온도에서 용융시키면서 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.85 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.25 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.34 (s: 1H); 8.20 (s: 1H); 9.61 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.48 (넓음 s: 1H); 12.79 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 64
N-[6-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-브로모니트로벤젠 790mg, 물 10cm3, 탄산나트륨 646mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 190mg을 디옥산 50cm3중의, 실시예 56에 기재한 바와 같이 제조한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 증류수 2 ×50cm3와 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 650mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.10 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.77 (s: 2H); 7.56 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.09 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.15 (넓음 s: 1H); 8.37 (d, J = 9 Hz: 2H); 10.56 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 454 M+.
m/z = 337 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 326 [M - C6H12OSi]+.
m/z = 73 [Si(CH3)3]+
N-[[6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8.6cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 650mg에 가한다. 매질을 67℃에서 18시간 동안 유지시키고, 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3및 포화 탄산수소나트륨 수용액 75cm3를 가한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3와 물 50cm3로 세척하고, 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과,제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디이소프로필 에테르 10cm3로 연속적으로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 280mg을 250℃에서 용융시키면서 황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.46 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.79 (넓음 s: 1H); 7.94 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.05 (넓음 d, J = 9 Hz: 2H); 8.34 (넓음 d, J = 9 Hz: 2H); 10.42 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.87 (넓음 s: 1H).
실시예 65
N-[6-(2-클로로페닐)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
2-클로로페닐보론산 853mg, 물 30cm3, 탄산나트륨 964mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 252mg을, 디옥산 60cm3중의, 실시예 51에 기재한 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 18시간 동안 환류시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 70cm3에 용해시키고, 유기상을 증류수 2 ×30cm3와 포화 염화나트륨 수용액 30cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(2-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 황색 밀랍 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.71 (s: 2H); 7.19 (dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); from 7.40 to 7.70 (mt: 4H); 7.74 (넓음 s: 1H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.51 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 443 M+.
m/z = 326 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 315 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2.9cm3를 테트라하이드로푸란 40cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(2-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 900mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 50cm3로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×30cm3, 물 30cm3및 포화 염화나트륨 용액 30cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 120mg을 베이지색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.09 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); from 7.40 to 7.65 (mt: 5H); 7.83 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.36 (넓음 s: 1H); 12.74 (넓음 s: 1H).
EI m/z = 313 M+.
m/z = 243 [M - C4CH6O]+.
실시예 66
N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
3-벤질옥시페닐보론산 930mg, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 2-디사이클로헥실포스핀-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31.5mg 및 팔라듐 아세테이트 13.5mg을 실시예 25에서 제조한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 25cm3로 세척하고, 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(90/10 내지 75/25용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g을 순도 80%의 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.23 (s: 2H); 5.75 (s: 2H); 7.08 (넓음 dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); from 7.30 to 7.50 (mt: 7H); 7.53 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.96 (넓음 s: 1H); 10.48 (분별되지 않은 피크: 1H).
DCI m/z = 516 [M+H]+
N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2.9cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 100cm3로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3, 물 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(70/30 내지 40/60용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.43g을 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.22 (s: 2H); 7.05 (넓음 dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); from 7.25 to 7.50 (mt: 7H); 7.52 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (넓음 s: 1H); 7.35 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.33 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.68 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 385 M+.
m/z = 315 [M C4CH6O]+.
N-[6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 10cm3를 이전에 언급한 N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.4g에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올 50cm3를 가하고, 15분 동안 계속 환류시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 50cm3를 가한 다음, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 3 ×50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.18g을 188℃에서 용융시키면서 회색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.80 (넓음 dd, J = 8 및 2 Hz: 1H); 7.08 (mt: 1H); 7.13 (넓음 d, J = 8 Hz: 1H); from 7.25 to 7.35 (mt: 2H); 7.55 (넓음 s: 1H); 7.84 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 9.55 (넓음 s: 1H); 10.34 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.67 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 67
N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-피리딜보론산 415mg을 디옥산 90cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드 1g에가하고, 물 18cm3중의 탄산나트륨 570mg 및 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 173mg의 용액을 가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3로 희석시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 770mg을 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.71 (s: 2H); 7.48 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 7.98 (s: 1H); 8.08 (s: 1H); 8.69 (넓음 d, J = 6 Hz: 2H); 10.67 (분별되지 않은 피크: 1H).
ES m/z = 445 [M+H]+
N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 10.4cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 770mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 75cm3로 희석시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 20cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디에틸 에테르 20cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 320mg을 260℃ 이상에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.47 (dd, J = 5 및 1.5 Hz: 2H); 7.71 (s: 1H); 7.94 (s: 1H); 8.67 (dd, J = 5 및 1.5 Hz: 2H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.90 (넓음 s: 1H).
실시예 68
N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
3-푸릴보론산 377mg을 디옥산 90cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 물 18cm3중의 탄산나트륨 570mg 및 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 173mg의 용액을 가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3로 희석시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(85/15용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 800mg을 무색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (넓음 t, J = 7Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.69 (s: 2H); 6.79 (mt: 1H); 7.80 (t, J = 2 Hz: 1H); from 7.95 to 8.05 (mt: 3H); 10.59 (분별되지 않은 피크: 1H).
ES m/z = 456 [M+Na]+
m/z = 434 [M+H]+
m/z = 316 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11cm3를 테트라하이드로푸란 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 800mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3로 희석시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 25cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디에틸 에테르 2 ×10cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 220mg을 250℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 6.76 (넓음 s: 1H); 7.64 (s: 1H); 7.78 (t, J = 1.5 Hz: 1H); 7.95 (mt: 2H); 10.94 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.00 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 69
1-브로모-2-클로로-4-(페닐메톡시)벤젠:
디메틸포름아미드 20cm3에 용해된 4-브로모-3-클로로페놀 2g을 디메틸포름아미드 10cm3중의 오일 속에서 60% 수소화나트륨 480mg에 가하고, 디메틸포름아미드 5cm3에 용해된 벤질 클로라이드 1.38cm3의 용액을 가한다. 반응 매질을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 100cm3에 용해시킨다. 유기상을 물 2 ×50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척하고, 유기상을 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 3g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 결정화하여 1-브로모-2-클로로-4-(페닐메톡시)벤젠 2.63g을 오렌지색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.16 (s: 2H); 6.99 (dd, J = 9 및 3 Hz: 1H); 7.34 (d, J = 3 Hz: 1H); from 7.35 to 7.55 (mt: 5H); 7.65 (d, J = 9 Hz: 1H).
EI m/z = 296 M+.
N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
이전에 언급한 1-브로모-2-클로로-4-(페닐메톡시)벤젠 1.95g, 물 36cm3중의 탄산나트륨 1.11g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 347mg을, 디옥산 180cm3중의, 실시예 56에서 이전에 기재한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g에 가한다. 매질을 2시간 동안 환류시키고, 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 200cm3및 물 100cm3를 가하고, 생성된 혼합물을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 합한 유기상을 증류수 100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척하고, 황산마그네솜으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(85/15용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.34g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.23 (s: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.13 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz: 1H); 7.15 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.30 (d, J = 2.5 Hz: 1H); from 7.35 to 7.55 (mt: 6H); 7.69 (넓음 s: 1H); 7.86 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.51 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 549 M+.
m/z = 432 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 421 [M C6H12OSi]+.
N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.2cm3를 테트라하이드로푸란 60cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.3g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.8g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디에틸 에테르 2 ×10cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg을 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.22 (s: 2H); 7.06 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.11 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz: 1H); 7.27 (d, J = 2.5 Hz: 1H); from 7.35 to 7.55 (mt: 7H); 7.79 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.35 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.69 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 419 M+.
m/z = 349 [M - C4CH6O]+.
N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
트리메틸실릴 요오다이드 15cm3를 이전에 언급한 N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.6g에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 메탄올 50cm3를 가하고, 15분 동안 계속 환류시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 100cm3를 가한 다음, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×50cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축에 의해 건조시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.24g을 백색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.90 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.86 (dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); 6.97 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.05 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.30 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.37 (s: 1H); 7.78 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.02 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.33 (넓음 s: 1H); 12.65 (넓음 s: 1H).
EI m/z = 329 M+.
m/z = 259 [M - C4CH6O]+.
실시예 70
N-[5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
피리딘 3.3cm3를 클로로포름 80cm3중의, 실시예 51에서 언급한 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 4g에 가하고, 브롬 2cm3을 적가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 정치시킨다. 반응 매질을 메틸렌 클로라이드 100cm3로 희석시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 4.24g을 134℃에서 용융시키면서 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.81 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 8.26 (s: 1H); 8.33 (s: 1H); 10.66 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[5,6-디브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 12.2cm3를 테트라하이드로푸란 60cm3중의, 이전에 언급한 N-[5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.6g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×10cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5,6-디브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 460mg을 250℃에서 용융시키면서 남색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.91 (s: 1H); 8.28 (s: 1H); 10.55 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.70 to 13.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 71
N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄아미드:
헵타플루오로부티릴 클로라이드 0.60cm3를, 매질을 약 6℃로 냉각시킨 후, 피리딘 10cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 1g에 가하고, 혼합물을 19시간에 걸쳐서 실온으로 복귀시킨 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 40cm3및 물 20cm3에 용해시키고, 침전물을 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 메틸렌 클로라이드 2 ×10cm3로 세정하고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄아미드 0.77g을 보풀 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 7.19 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.62 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.64 (넓음 s: 1H); 12.09 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.25 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 363 M+.
m/z = 194 [M - CF2CF2CF3]+
m/z = 166 [M - COCF2CF2CF3]+
실시예 72
N-[5-(4-플루오로페닐)-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-플루오로페닐보론산 470mg, 물 40cm3중의 탄산나트륨 593mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 155mg을, 디옥산 40cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 에틸 아세테이트 60cm3및 증류수 50cm3를 여액에 가한다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 2 ×20cm3로 세척하고, 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[5-(4-플루오로페닐)-6-클로로-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.75g을 황색 밀랍 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t,J = 8 Hz: 2H); 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.31 (넓음 t, J = 9 Hz: 2H); 7.46 (dd, J = 9 및 6 Hz: 2H); 7.91 (s: 1H); 8.00 (s: 1H); 10.60 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 461 M+.
m/z = 344 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 333 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 9.5cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.73g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 30cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×20cm3와 포화 염화나트륨 용액 20cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시키고, 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[6-클로로-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 200mg을 크림색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.30 (넓음 t, J = 9 Hz: 2H); 7.45 (넓음 dd, J = 9 및 6 Hz: 2H); 7.66 (s: 1H); 7.85 (s: 1H); 10.46 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 331 M+.
m/z = 261 [M - C4CH6O]+.
실시예 73
N-[[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드:
아연 분말 856mg을 아세트산 50cm3중의 실시예 64에 기재한 N-[6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.85g에 가하고, 1시간 후 아연을 추가로 856mg 가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 100cm3및 에틸 아세테이트 100cm3에 용해시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 100cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 500mg을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 고체를 디에틸 에테르 20cm3에서 적정하고, 여과, 제거한 다음, 디에틸 에테르 2 ×5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 200mg을 230℃에서 용융시키면서 황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.24 (넓음 s: 2H); 6.68 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.27 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.42 (넓음 d, J = 8 Hz: 2H); 7.45 (넓음 s: 1H); 7.76 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.26 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.49 (넓음 s: 1H).
실시예 74
N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-브로모-N,N-디메틸아닐린 785mg, 탄산나트륨 646mg, 물 20cm3및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 196mg을, 디옥산 50cm3중의, 실시예 56에 기재한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 생성된 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 75cm3및 물 75cm3를 가한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시켜 조악한 생성물 1.6g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 170mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.08 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.98 (s: 6H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.71 (s: 2H); 6.85 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.41 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.64 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.82 (넓음 s: 1H); 7.85 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.43 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 452 M+.
m/z = 335 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 324 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2.3cm3를 테트라하이드로푸란 10cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 170mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 50cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 수득한 조악한 생성물을 160mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-[6-클로로-5-(4-디메틸아미노)페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 40mg을 260℃에서 용융시키면서황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.97 (s: 6H); 6.84 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.31 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.51 (넓음 s: 1H); 7.58 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.78 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.27 (넓음 s: 1H); 12.52 (넓음 s: 1H).
실시예 75
2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드
클로로아세트산 무수물 5.1g을 톨루엔 300cm3중의 6-클로로-1H-인다졸-3-아민 5g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 생성된 침전물을 여과, 제거하고, 톨루엔 20cm3로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 20cm3로 세척한 다음, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 5.1g을 223℃에서 용융시키면서 회색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 4.38 (s: 2H); 7.11 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.56 (넓음 s: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.87 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.96 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-메틸-1-피페라진아세트아미드
N-메틸피페라진 0.7cm3를 디메틸포름아미드 15cm3중의 이전에 언급한 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg에 가하고, 반응 매질을 140℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 에틸 아세테이트 50cm3와 물 50cm3을 가하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 0.53g을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(93/7/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르 5cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-메틸-1-피페라진아세트아미드 192mg을 165℃에서 용융시키면서 베이지색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.18 (s: 3H); 2.40 (분별되지 않은 피크: 4H); 2.58 (분별되지 않은 피크: 4H); 3.22 (s: 2H); 7.09 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.53 (넓음 s: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.11 (넓음 s: 1H); 12.83 (넓음 s: 1H).
실시예 76
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 피페리딘 0.61cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 생성된 침전물을 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 메탄올에 용해시킨 후, 결정을 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물(93/7용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르 5cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드 447mg을 153℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.42 (mt, 2H); 1.57 (mt: 4H); from 2.45 to 2.60 (mt: 4H); 3.17 (s: 2H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.05 (넓음 s: 1H); 12.82 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 77
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-모르폴린아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 모르폴린 0.54cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2.7kPa; 50℃)하에 증발시켜 건조시키고, 수득한 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-모르폴린아세트아미드 470mg을 약 82 내지 90℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.58 (넓음 t, J = 4 Hz: 4H); 3.24 (s: 2H); 3.66 (넓음 t, J = 4 Hz: 4H); 7.09 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.18 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.83 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 78
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3, 1,2,4-트리아졸 423mg 및 탄산칼륨 283mg으로 출발한다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 건조시키고, 수득한 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-아세트아미드 120mg을 약 260℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.27 (s: 2H); 7.10 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 8.03 (s: 1H); 8.60 (s: 1H); 11.00 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.90 (분별되지 않은 피크: 1H).
DCI m/z = 294 [M+NH4]+
m/z = 277 [M+H]+
실시예 79
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(사이클로헥실아미노)아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 사이클로헥실아민 0.7cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 수득한 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(97/2.5/0.25용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시킨 다음, 여과하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(사이클로헥실아미노)아세트아미드 492mg을 약 170℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 1.00 to 1.35 (mt: 5H); 1.56 (mt: 1H); 1.70 (mt: 2H); 1.84 (매우 넓음 d, J = 12 Hz: 2H); 2.43 (mt: 1H); 3.39 (s: 2H); 7.09 (dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.52 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7.93 (d, J = 9 Hz: 1H); 12.82 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 80
2-[(페닐메틸)아미노]-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 벤질아민 0.67cm3로 출발한다. 반응 매질을 1시간 동안 환류시키고, 침전된 생성물을 여과, 제거한 다음, 아세토니트릴 5cm3및 메틸렌 클로라이드 5cm3로 세척한 다음, 이를 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(97/2.5/0.25용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시킨 다음, 여과하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 2-[(페닐메틸)아미노]-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 305mg을 약 156℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 3.39 (s: 2H); 3.79 (s: 2H); 7.09 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.26 (넓음 t, J = 7 Hz: 1H); from 7.30 to 7.45 (mt: 4H); 7.53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.89 (d, J = 9 Hz: 1H); from 10.00 to 10.60 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.82 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 81
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-아제핀-1-아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 사이클로헥실아민 0.69cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시킨 다음, 여과하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-아제핀-1-아세트아미드 670mg을 황색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 1.50 to 1.75 (mt: 8H); 2.77 (t, J = 5 Hz: 4H); 3.36 (s: 2H); 7.09 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.90 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.06 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 306 M+.
실시예 82
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 피페라진 528mg로 출발한다. 반응 매질을 1시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(90/10/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 농축시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진아세트아미드 380mg을 백색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.49 (mt: 4H); 2.77 (mt: 4H); 3.19 (s: 2H); 7.10 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.55 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.10 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 293 M+.
m/z = 99 [C5H11N2]+
실시예 83
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 (디메틸아미노)프로필아민 0.77cm3로 출발한다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(90/10/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 농축시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]아세트아미드 300mg을 연갈색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.69 (mt: 2H); 2.11 (s: 6H); 2.28 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.60 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.35 (s: 2H); 7.08 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.89 (d, J = 9 Hz: 1H); from 12.00 to 13.00 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI: m/z = 309 M+.
실시예 84
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)티오모르폴린-4-아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 티오포르폴린 0.62cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 침전된 생성물을 여과, 제거한 다음, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)티오모르폴린-4-아세트아미드 560mg을 연황색 발포체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.70 (mt: 4H); 2.83 (mt: 4H); 3.27 (s: 2H); 7.10 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.16 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.60 to 13.10 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 310 M+.
m/z = 116 [C5CH10NS]+
실시예 85
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피롤리딘아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 피롤리딘 0.51cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 수득한 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(95/5/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피롤리딘아세트아미드 440mg을 168℃에서 용융시키면서 회백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.76 (mt: 4H); 2.64 (mt: 4H); 3.35 (s: 2H); 7.09 (dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.13 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 13.10 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 86
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.68cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 혼합물(95/5/1용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시키고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]아세트아미드 113mg을 104℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 2.15 (s: 6H); 2.34 (t, J = 6 Hz: 2H); 2.66 (t, J = 6 Hz: 2H); 3.40 (s: 2H); 7.08 (넓음 dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.52 (넓음 s: 1H); 7.90 (d, J = 9 Hz: 1H); from 9.50 to 10.30 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H); 12.81 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 87
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드 트리플루오로아세테이트
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 사이클로프로필아민 0.45cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 농축시켜 여전히 불순한 생성물 300mg을 수득하고, 이를 HPLC로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드 트리플루오로아세테이트 140mg을 218℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): from 0.70 to 0.95 (mt: 4H); 2.82 (mt: 1H); 4.15 (s: 2H); 7.14 (넓음 dd, J = 9 및 2 Hz: 1H); 7.58 (넓음 s: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 9.14 (분별되지 않은 피크: 2H); 11.08 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.98 (넓음 s: 1H).
실시예 88
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 500mg, 아세토니트릴 15cm3및 N,N-디에틸에틸렌디아민 0.86cm3로 출발한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 조악한 생성물을 HPLC[Kromasil column; C18, 7㎛; 길이 350nm, 직경 60mm, 용출물: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물(20/80용적); 유량: 125cm3/min]로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시키고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트) 870mg을 160℃에서 용융시키면서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6 with ad디tion of a few drops of CD3COOD-d4, at a temperature of 363 K, d in ppm); 1.24 (t, J = 7.5 Hz: 6H); 3.23 (q, J = 7.5 Hz: 4H); 3.47 (mt: 4H); 4.16 (s: 2H); 7.12 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.58 (넓음 s: 1H); 7.87 (d, J = 8.5 Hz: 1H).
실시예 89
N-[5,6-디페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
페닐보론산 1.12g, 물 40cm3중의 탄산나트륨 1.55g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 463mg을, 디옥산 150cm3중의, 실시예 70에 기재한 [5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3으로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한 다음, 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 조악한 생성물 2.6g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa;45℃)시켜 N-[5,6-디페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.4g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.06 (s: 9H); 0.86 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.42 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.74 (s: 2H); from 7.05 to 7.35 (mt: 10H); 7.71 (s: 1H); 7.89 (s: 1H); 10.57 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 485 M+.
m/z = 368 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 357 [M - C6H12OSi]+.
N-[5,6-디페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 17.2cm3를 테트라하이드로푸란 40cm3중의, 이전에 언급한 N-[5,6-디페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.5g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 1.5g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 여전히 불순한 생성물을 HPLC[Hypersil column; C18, 5㎛; 길이 250nm, 직경 21mm, 용출물: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올/물; 유량: 10cm3/min]로 정제하고, 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 건조시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5,6-디페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 100mg을 210℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); from 7.00 to 7.30 (mt: 10H); 7.40 (s: 1H); 7.82 (s: 1H); 10.43 (넓음 s: 1H); 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 90
N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
당해 과정을 실시예 62에서와 같이 수행하되, 디옥산 50cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시])메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g, 4-메틸페닐보론산 456mg, 탄산나트륨 560mg, 증류수 20cm3및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 155mg으로 출발한다. 혼합물을 90분 동안 환류시키고, 20℃로 복귀시킨 다음, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 에틸 아세테이트 60cm3을 여액에 가한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 수용액 30cm3로 세척하고, 킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 880mg을 회백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.64 (mt: 2H); 2.39 (s: 3H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.30 (mt: 4H); 7.87 (s: 1H); 7.99 (s: 1H); 10.59 (분별되지 않은 피크: 1H)
EI m/z = 457 M+.
m/z = 340 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 329 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11.4cm3를 테트라하이드로푸란 20cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 870mg에 가한다. 매질을 20시간 동안 환류시키고, 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 20cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×20cm3와 포화 염화나트륨 수용액 2 ×20cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 10cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시켜 N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 195mg을 베이지색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.93 (t, J = 7.5 Hz:3H); 1.63 (mt: 2H); from 2.30 to 2.50 (mt: 2H); 2.38 (s: 3H); 7.28 (mt: 4H); 7.64 (s: 1H); 7.81 (s: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 327 M+.
m/z = 257 [M - C4CH6O]+.
실시예 91
N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐-]-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
페닐보론산 306mg, 물 30cm3중의 탄산나트륨 427mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 248mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 63에 기재한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한 다음, 침전시킨 후 분리시키고, 물 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 100cm3로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜오일 2.5g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴]에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.94 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.09 (s: 2H); 5.71 (s: 2H); 6.92 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.00 to 7.55 (mt: 10H); 7.08 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.66 (s: 1H); 7.85 (s: 1H); 10.54 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 591 M+.
m/z = 474 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
N-[5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 10.1cm3를 테트라하이드로푸란 40cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 2g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 650mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.08 (s: 2H); 6.91 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.05 to 7.55 (mt: 10H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.36 (s: 1H); 7.80 (s: 1H); 10.42 (넓음 s: 1H); 12.70 (넓음 s: 1H).
EI m/z = 461 M+.
m/z = 391 [M - C4CH6O]+.
m/z = 300 [391 - C6H5CH2]+
N-[5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐])-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 650mg에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 메탄올 50cm3를 가하고, 반응 매질을 15분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3에 용해시키고, 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×50cm3와 물 50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 0.6g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디에틸 에테르 5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 200mg을 220℃에서 용융시키면서 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz:3H); 1.65 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 6.94 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.09 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); from 7.15 to 7.30 (mt: 3H); 7.33 (s: 1H); 7.77 (s: 1H); 9.40 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.40 (넓음 s: 1H); 12.67 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 92
N-[6-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
비스(피나콜레이토)디보란 5.11g, 비스(디벤질인덴아세톤)팔라듐 277mg, 팔라듐 아세테이트 2.48g 및 마지막으로 트리사이클로헥실포스핀 330mg을, 디옥산 225cm3중의, 실시예 58에서 언급한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 7.5g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 생성된 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 100cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 11.2g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 6.16g을 오렌지색 오일 형태로 수득한다. 생성물을 직접 사용한다.
N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-브로모니트로벤젠 246mg, 물 20cm3중의 탄산나트륨 1.2g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 365mg을 디옥산 100cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g에 가한다. 반응 매질을 20시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가한다. 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 유기상을 침전시킨 후 분리시킨 다음, 물 100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(85/15용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 690mg을 황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.72 (s: 2H); 7.74 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 8.01 (s: 1H); 8.09 (s: 1H); 8.35 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 10.70 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 488 M+.
m/z = 371 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 360 [M - C6H12OSi]+.
m/z = 73 [Si(CH3)3]+
N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 36.8cm3를 테트라하이드로푸란 135cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 3g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 복귀시켜 에틸 아세테이트 100cm3와 포화 탄산수소나트륨 수용액 75cm3를 가한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 100cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 35cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×20cm3로 세척한다. 건조(90Pa; 50℃)시켜 N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 88mg을 260℃에서 용융시키면서 황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.73 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.72 (s: 1H); 7.96 (s: 1H); 8.34 (d, J = 8 Hz: 2H); 10.58 (넓음 s: 1H); from 12.50 to 13.20 (매우 넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 93
N-[5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
아연 분말 845mg을 아세트산 50cm3중의 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.93g에 가하고, 1시간 후 아연을 추가로 845mg 가한 다음, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3및 물 75cm3에 용해시키고, 유기상을 침전시킨 후 분리시킨 다음, 물 75cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물 480mg을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 고체를 디에틸 에테르 10cm3에서 적정하고, 여과, 제거한 다음, 디에틸 에테르 2 ×5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 110mg을 오크라색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.36 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.21 (분별되지 않은 피크: 2H); 6.63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.06 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.58 (s: 1H); 7.72 (s: 1H);10.42 (넓음 s: 1H); 12.71 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 328 M+.
m/z = 284 [M - C3H6]+.
m/z = 258 [M - C4CH6O]+.
실시예 94
N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-에틸페닐보론산 504mg, 증류수 20cm3중의 탄산나트륨 664mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 202mg을, 디옥산 75cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 온도를 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 여액을 침전시킨 후 분리시키고, 유기상을 물 50cm3와 포화 염화나트륨 수용액 50cm3로 연속적으로 세척한 다음, 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.26 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.64 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.69 (q, J = 7.5 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 7.33 (mt: 4H); 7.89 (s: 1H); 8.00 (s: 1H); 10.64 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 471 M+.
m/z = 354 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 343 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드(배치 P-31335-046-2) 1.1g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3를 가한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시킨다. 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시킨 후, N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 440mg을 240℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.24 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.67 (q, J = 7.5 Hz: 2H); 7.31 (mt: 4H); 7.64 (s: 1H); 7.82 (s: 1H); 10.48 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 95
N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-벤질옥시페닐보론산 1.54g, 물 20cm3중의 탄산나트륨 1.32g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 404mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 온도를 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 여액을 침전시킨 후 분리시키고, 유기상을 물 100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 75cm3로 연속적으로 세척한 다음, 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산 50cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 사이클로헥산 2 ×25cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시켜 N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 2.35g을 130℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.06 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.54 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.18 (s: 2H); 5.69 (s: 2H); 7.11 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 5H); 7.35 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.86 (s: 1H); 7.98 (s: 1H); 10.61 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 25.1cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 100cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발에 의해 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 30cm3에용해시키고, 소결 깔때기로 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 2 ×20cm3로 세척한다. 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시킨 후, N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.3g을 230℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.93 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.63 (mt: 2H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.18 (s: 2H); 7.11 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.35 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.37 (mt: 1H); 7.44 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.64 (s: 1H); 7.81 (s: 1H); 10.48 (넓음 s: 1H); 12.80 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 96
N-[6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 20cm3를 실시예 95에서 제조한 N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올 30cm3를 가하고, 반응 매질을 30분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3와 물 100cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×75cm3와 물 70cm3및포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.44g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시키고, 여과한 다음, 디이소프로필 에테르 3 ×5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 210mg을 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-d6, in ppm): 0.92 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.62 (mt: 2H); 2.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.84 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.21 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.61 (s: 1H); 7.77 (s: 1H); 9.57 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.45 (넓음 s: 1H); 12.76 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 329 M+.
m/z = 259 [M - C4CH6O]+.
실시예 97
N-[5,6-비스 4-[(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-벤질옥시페닐보론산 1.9g, 증류수 20cm3중의 탄산나트륨 1.63g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 500mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 70에 기재한 N-[5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.35g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 온도를 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척한 다음, 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 건조시켜 N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.96g을 순도 70%의 오렌지색 오일 형태로 수득하고, 이 생성물을 다음 단계에서 추가의 변형 없이 사용한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.06 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (넓음 t, J = 7Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.10 (mt: 4H); 5.71 (넓음 s: 2H); from 6.90 to 7.00 (mt: 4H); 7.04 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.11 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 10H); 7.64 (s: 1H); 7.81 (s: 1H); 10.55 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 697 M+.
m/z = 580 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 91 [C6H5CH2]+
N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 16.3cm3를 테트라하이드로푸란 100cm3중의, 이전에 언급한 N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.9g에 가한다. 매질을 18시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 다음, 에틸 아세테이트 100cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 수용액 100cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발에 의해 건조시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 2 ×20cm3에 용해시킨다. 감압(90Pa; 50℃)하에 건조시킨 후, N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 700mg을 140℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.08 (넓음 s: 4H); from 6.85 to 7.00 (mt: 4H); 7.01 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.09 (d, J = 9 Hz: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 10H); 7.33 (s: 1H); 7.74 (s: 1H); 10.39 (넓음 s: 1H); 12.67 (넓음 s: 1H).
실시예 98
N-[5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 실시예 97에서 제조한 N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 700mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올 30cm3를 가하고, 반응 매질을 15분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 900mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 3cm3와 에틸 아세테이트 2 ×10cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 220mg을 180℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); from 6.55 to 6.70 (mt: 4H); 6.86 (d, J = 9 Hz: 2H); 6.94 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.28 (s: 1H); 7.68 (s: 1H); 9.34 (분별되지 않은 피크: 2H); 10.36 (넓음 s: 1H); 12.60 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 99
N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
3-푸릴보론산 353mg, 물 25cm3중의 탄산나트륨 624mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 311mg을, 디옥산 125cm3중의, 실시예 63에 기재한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.25g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3및 물 75cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시켜 오일 2.6g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g을 크림색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.07 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.15 (s: 2H); 5.68 (s: 2H); 6.07 (mt: 1H); 7.04 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.19 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 6H);7.55 (t, J = 2 Hz: 1H); 7.61 (s: 1H); 7.91 (s: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 581 M+.
m/z = 464 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 10.3cm3를 테트라하이드로푸란 75cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.4g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 530mg을황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.15 (s: 2H); 6.07 (넓음 s: 1H); 7.02 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.20 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.60 (mt: 6H); 7.31 (s: 2H); 7.86 (s: 1H); 10.36 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.66 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 451 M+.
m/z = 381 [M - C4H6O]+.
N-[5-(3-푸릴)-6-([4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일)]부탄아미드 500mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올 25cm3를 가하고, 반응 매질을 10분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 테트라하이드로푸란 50cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 950mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 1cm3와 디에틸 에테르 20cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(3-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 10mg을 185℃에서 용융시키면서 백색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.07 (넓음 s: 1H); 6.75 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.06 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.27 (넓음 s: 2H); 7.52 (mt: 1H); 7.83 (s: 1H); from 9.40 to 9.65 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.33 (분별되지 않은 피크: 1H); from 12.50 to 12.75 (분별되지 않은 피크: 1H).
DCI m/z = 362 [M+H]+
실시예 100
N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
4-에틸페닐보론산 379mg, 물 30cm3중의 탄산나트륨 428mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 259mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 63에 기재한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시켜 오일 1.7g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 850mg을 회색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.07 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.94 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.18 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.58 (q, J = 7.5 Hz: 2H); 3.57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.10 (s: 2H); 5.70 (s: 2H); 6.93 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.02 (d, J = 8.5Hz: 2H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.11 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.50 (mt: 5H); 7.63 (s: 1H); 7.82 (s: 1H); 10.50 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 619 M+.
m/z = 502 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 91 [C6H5CH2]+
N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 8.3cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 850mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.5g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 660mg을 회색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.17 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.58 (q, J = 7.5 Hz: 2H); 5.08 (s: 2H); 6.90 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.00 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.08 (d, J = 8.5 Hz: 4H); from 7.30 to 7.50 (mt: 5H); 7.34 (s: 1H); 7.76 (s: 1H); 10.36 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.66 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 489 M+.
m/z = 419 [M - C4CH6O]+
N-[5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올 30cm3를 가하고, 반응 매질을 5분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×100cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 650mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 15cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디이소프로필 에테르 10cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]-부탄아미드 180mg을 225℃에서 용융시키면서 크림색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.17 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.65 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.58 (q, J = 7.5 Hz: 2H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 6.95 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.00 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.08 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.31 (s: 1H); 7.74 (s: 1H); 9.36 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.35 (넓음 s: 1H); 12.61 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 101
N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
3-피리딜디에틸보란 371mg, 물 30cm3중의 탄산나트륨 428mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 258mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 63에 기재한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 258mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 에틸 아세테이트 100cm3및 물 100cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 오일 1.6g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸])-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 700mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz:2H); 3.58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.11 (s: 2H); 5.73 (s: 2H); 6.96 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz: 2H); from 7.30 to 7.55 (mt: 5H); 7.31 (넓음 dd, J = 7.5 및 5 Hz: 1H); 7.50 (ddd, J = 7.5 2.5 및 2 Hz: 1H); 7.72 (s: 1H); 7.92 (s: 1H); 8.31 (넓음 d, J = 2.5 Hz: 1H); 8.43 (dd, J = 5 및 2 Hz: 1H); 10.57 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 592 M+.
m/z = 475 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 91 [C6H5CH2]+
N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 7.1cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 700mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×75cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 850mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 460mg을 크림색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.08 (s: 2H); 6.93 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.29 (넓음 dd, J = 7.5 및 4.5 Hz: 1H); from 7.30 to 7.55 (mt: 6H); 7.40 (s: 1H); 7.86 (s: 1H); 8.28 (넓음 d, J = 2 Hz: 1H); 8.41 (dd, J = 4.5 및 2 Hz: 1H); 10.42 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.76 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 462 M+.
m/z = 392 [M - C4CH6O]+
N-[5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 460mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안환류시킨다. 불용성 물질을 여과, 제거하고, 디에틸 에테르 2 ×20cm3로 세척한 다음, 테트라하이드로푸란 50cm3및 에틸 아세테이트 25cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×100cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 330mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 3 ×5cm3와 에틸 아세테이트 5cm3및 디이소프로필 에테르 10cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 90mg을 165℃에서 용융시키면서 크림색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 6.96 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.30 (dd, J = 7.5 및 4.5 Hz: 1H); 7.38 (s: 1H); 7.49 (dt, J = 7.5 및 2 Hz: 1H); 7.85 (s: 1H); 8.28 (d, J = 2 Hz: 1H); 8.41 (dd, J = 4.5 및 2 Hz: 1H); 9.46 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크:1H); 12.74 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 102
N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
2-푸릴보론산 353mg, 물 25cm3중의 탄산나트륨 624mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 311mg을, 디옥산 125cm3중의, 실시예 63에 기재한 N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.25g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 2-푸란-2-일-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란을 가하고, 환류시키면서 4시간 동안 계속 가열한다. 에틸 아세테이트 75cm3및 물 75cm3를 가하고, 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 75cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 오일 2g을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(75/25용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.20g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.17 (s: 2H); 5.61 (d, J = 3.5 Hz: 1H); 5.68 (넓음 s: 2H); 6.38 (dd, J = 3.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.07 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.19 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.36 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.43 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.50 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.59 (s: 1H); 7.61 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 8.20 (s: 1H); 10.58 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 581 M+.
m/z = 464 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 91 [C6H5CH2]+
N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 12.4cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.20g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.5g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 750mg을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.16 (s: 2H); 5.60 (d, J = 3.5 Hz: 1H); 6.37 (dd, J = 3.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.06 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.20 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.28 (s: 1H); 7.36 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.43 (넓음 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (넓음 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.59 (넓음 s: 1H); 8.15 (s: 1H); 10.44 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.73 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 451 M+.
m/z = 381 [M - C4CH6O]+.
N-[5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[(5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일)]부탄아미드 75mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 메탄올 40cm3를 가하고, 반응 매질 및 혼합물을 10분 동안 환류시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3와 테트라하이드로푸란 50cm3에 용해시키고, 유기상을 10% 티오황산나트륨 용액 2 ×75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한다. 유기상을 침전시켜 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 700mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 2.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 3cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 2cm3및 디이소프로필 에테르 15cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 10mg을 190℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 5.58 (d, J = 3.5 Hz: 1H); 6.38 (dd, J = 3.5 및 1.5 Hz: 1H); 6.80 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.08 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.26 (s: 1H); 7.59 (넓음 s: 1H); 8.14 (s: 1H); 9.54 (분별되지 않은 피크: 1H); 10.44 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.70 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 103
N-(5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
니트로늄 테트라플루오로보레이트 418mg를 0℃ 아세토니트릴 50cm3중의, 실시예 58에 기재한 N-(5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 4g에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 200cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 100cm3를 반응 매질에 가한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 2 ×40cm3와 포화 염화나트륨 용액 40cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 840mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa;45℃)시켜 N-(5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 20mg을 260℃에서 용융시키면서 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.44 (t, J = 7 Hz: 2H); 8.70 (s: 1H); 10.80 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.63 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 360 M+.
m/z = 290 [M - C4CH6O]+.
실시예 104
N-(6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
디메틸포름아미드 180cm3중의, 실시예 40에 기재한 N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 1.1g의 용액을 디메틸포름아미드 50cm3중의 오일 속에서 60% 수소화나트륨 1.65g에 3시간에 걸쳐서 적가한다. 반응 매질을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 250cm3와 물 200cm3에 용해시킨 다음, 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 250cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 6cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 7.3g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.66 (s: 2H); 7.22 (ddd, J = 11 9 및 7 Hz: 1H); 7.69 (넓음 dd, J = 9 및 4.5 Hz: 1H); 10.60 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 369 M+.
m/z = 252 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 241 [M - C6H12OSi]+.
N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
피리딘 0.87cm3를 클로로포름 30cm3중의, 이전에 언급한 N-[6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 브롬 0.56cm3을 가한 다음, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 디클로로메탄 50cm3및 10% 티오황산나트륨 용액 50cm3를 반응 매질에 가한다. 10분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 소걸 깔때기로 여과하여 제거하고, 유기상을 물 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물 1.1g을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 230mg을 무색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.69 (s: 2H); from 7.40 to 7.65 (mt: 5H); 7.82 (넓음 d, J = 7 Hz: 1H); 10.64 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 447 M+.
m/z = 330 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 319 [M - C6H12OSi]+.
N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 9.4cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[5-브로모-6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 700mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 75cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 연속적으로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 850mg 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르 8cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 3cm3로 세척하고, 감압(90Pa; 45℃)하에 건조시켜 N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 200mg을 220℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 8.03 (dd, J = 6 및 2 Hz: 1H); 10.58 (넓음 s: 1H); 13.56 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 105
N-[6-(4-시아노페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
4-시아노페닐보론산 853mg, 물 15cm3, 탄산나트륨 1.0g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 314mg을, 디옥산 100cm3중의, 실시예 51에 기재한 N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 500mg에 가한다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트 70cm3와 물 75cm3로 희석시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 증류수 50cm3와 포화 염화나트륨 수용액 2 ×50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 농축에 의해 건조시킨다. 수득한 잔사 2.0g을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(4-시아노페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.0g을 136℃에서 용융시키면서 황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.76 (s: 2H); 7.53 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); from 7.95 to 8.05 (mt: 4H); 7.97 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.11 (s: 1H); 10.55 (분별되지 않은 피크: 1H).
N-[6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드:
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3.0cm3를 테트라하이드로푸란 10cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(4-시아노페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 400mg에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 20cm3로 희석시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 20cm3와 포화 염화나트륨 용액 20cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 수득한 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물(100/0용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, N-[6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 120mg을 242℃에서 용융시키면서 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.42 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.74 (넓음 s: 1H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.96 (s: 4H); 10.37 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.81 (분별되지 않은 피크: 1H).
실시예 106
N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드:
니트로늄 테트라플루오로보레이트 555mg를 아세토니트릴 40cm3중의, 실시예 40에 기재한 N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 500mg의 현탁액에 가하고, 0℃로 냉각시킨다. 30분 동안 반응한 후, 에틸 아세테이트 50cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 50cm3를 반응 매질에 가한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 갈색 오일을 630mg 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 300mg을 255℃에서 용융시키면서 황색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.45 (t, J = 7 Hz: 2H); 8.89 (dd, J = 6.5 및 2 Hz: 1H); 10.94 (분별되지 않은 피크: 1H); 14.05 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 284 M+.
m/z = 214 [M - C4CH6O]+.
실시예 107
N-[6,7-디플루오로-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
페닐보론산 469mg, 물 30cm3중의 탄산나트륨 760mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 379mg을, 디옥산 150cm3중의, 실시예 104에 기재한 N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 1.15g에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트100cm3와 물 75cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 75cm3와 포화 염화나트륨 용액 75cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 검은색 오일 형태의 조악한 생성물 2g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(85/15용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[6,7-디플루오로-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.05 (s: 9H); 0.84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.69 (s: 2H); from 7.40 to 7.65 (mt: 5H); 7.82 (넓음 d, J = 7 Hz: 1H); 10.64 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 445 M+.
m/z = 328 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 317 [M - C6H12OSi]+.
N-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 14.8cm3를 테트라하이드로푸란 50cm3중의, 이전에 언급한 N-[6,7-디플루오로-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.1g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 반응이 불완전하므로, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 추가로 9.9cm3가하고, 18시간 동안 계속 환류시킨다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 75cm3를 가하고, 유기상을 침전시킨 후 분리시킨 다음, 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2.7kPa; 50℃)하에 증발시켜 조악한 생성물을 1.3g 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르 20cm3에 용해시키고, 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 에틸 아세테이트 5cm3와 디이소프로필 에테르 20cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6,7-디플루오로-5-페닐)-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 340mg을 224℃에서 용융시키면서 백색 보풀형 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.95 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); from 7.40 to 7.60 (mt: 5H); 7.76 (넓음 d, J = 6 Hz: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H); from 13.00 to 13.90 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 284 M+.
m/z = 245 [M - C4CH6O]+.
실시예 108
5-브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딘
디메틸포름아미드 80cm3중의 5-브로모-2-하이드록시피리딘 2.6g의 용액을 디메틸포름아미드 50cm3중의 오일 속에서 60% 수소화나트륨 717mg의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3에 용해시킨 다음, 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 2 ×50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 황색 오일을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 5-브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피리딘 2.64g을 황색 오일 형태로 수득하고, 이를 다음 시험을 위해 추가로 정제하지 않고 사용한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.02 (s: 9H); 0.89 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.73 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.49 (s: 2H); 6.89 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.96 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz: 1H); 8.31 (넓음 d, J= 2.5 Hz: 1H).
DCI m/z = 304 [M+H]+
N-[6-[6-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딜-3-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
5-브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딘 1.19g을 디옥산 70cm3중의, 실시예 56에서 제조한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가하고, 물 10cm3중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 201mg 및 탄산나트륨 646mg을 연황색 용액에 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3및 물 50cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다.유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 물 50cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시킨다. 수득한 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-[6-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딜-3-일]-1[[2(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.45g을 오렌지색 래커 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.00 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.93 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.79 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.59 (s: 2H); 5.74 (넓음 s: 2H); 7.02 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.47 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.92 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.00 (넓음 s: 1H); 8.18 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz: 1H); 8.61 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.53 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 556 M+.
m/z = 439 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 73 [Si(CH3)3]+
N-[6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 15.7cm3를 테트라하이드로푸란 15cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-[6-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딜-3-일]-1[[2(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.73g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 반응이 불완전하므로, 18시간 동안 계속 환류시킨다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 60cm3를 가하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 30cm3와 물 2 ×30cm3로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 30cm로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시켜 조악한 생성물을 1.3g 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배(95/5 내지 90/10용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 여전히 불순한 생성물을 270mg 수득하고, 이를 HPLC[X Terra column; C18, 5㎛; 길이 100nm, 직경 30mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 메탄올/물(70/30용적); 유량:20cm3/min]로 다시 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 40mg을 260℃ 이상에서 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.47 (d, J = 9.5 Hz: 1H); 7.25 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.52 (넓음 s: 1H); 7.77 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.81 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.90 (dd, J = 9.5 및 2.5 Hz: 1H); 10.30 (넓음 s: 1H); 11.83 (분별되지 않은 피크: 1H); 12.62 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 296 M+.
m/z = 226 [M - C4CH6O]+.
실시예 109
N-[6-(2,2-디페닐-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
유럽 특허 제303 172 A2호에 따라 제조한 5-브로모-2,2-디페닐-1,3-벤조디옥솔 1.38g을 디옥산 80cm3중의, 실시예 56에서 제조한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.2g에 가하고, 물 10cm3중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 242mg과 탄산나트륨 688mg을 연황색 용액에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 50cm3및 물 25cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 여액을 침전시킨 후 분리시키고, 유기상을 물 50cm3및 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(2,2-디페닐-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 840mg을 점성 오렌지색 고체 형태로 수득한다.
EI m/z = 605 M+.
m/z = 488 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
N-[6-(3,4-디하이드록시-페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 트리플루오로아세테이트
트리메틸실릴 요오다이드 10cm3를 이전에 언급한 N-[6-(2,2-디페닐-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드0.8g에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올 50cm3를 조심스럽게 가하고, 15분 동안 계속 환류시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 50cm3와 10% 티오황산나트륨 용액 100cm3에 용해시킨 다음, 생성된 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 침전시켜 분리시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축에 의해 건조시킨다. 조악한 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/7N 수성 암모니아 구배(97/3용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 여전히 불순한 생성물을 150mg 수득하고, 이를 HPLC[X Terra column; C18, 5㎛; 길이 100nm, 직경 30mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배(15/85 내지 45/55용적); 유량: 20cm3/min]로 다시 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고 건조(90Pa; 45℃)시킨 후, N-[6-(3,4-디하이드록시-페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 트리플루오로아세테이트 30mg을 236℃에서 갈색 분말 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.85 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.01 (dd, J = 8 및 2 Hz: 1H); 7.10 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.26 (넓음 d, J = 9 Hz: 1H); 7.46 (넓음 s: 1H); 7.79 (d, J = 9 Hz: 1H); from 8.80 to 9.30 (넓고 분별되지 않은피크: 2H); 10.29 (넓음 s: 1H); 12.57 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 311 M+.
m/z = 241 [M - C4CH6O]+.
실시예 110
N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
1,3-벤조디옥솔-5-일-보론산 677g, 카에슘 플루오라이드 1.24g, 팔라듐 아세테이트 13.5mg 및 마지막으로 2-디사이클로헥실포스핀-2-(N,N-디메틸아미노)비페닐 31mg을 디옥산 30cm3중의 이전에 언급한 N-[6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 가한다. 반응 매질을 약 94℃에서 15시간 동안 가열하고, 19℃로 복귀시킨 다음, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하낟. 생성물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드620mg을 점성 연황색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.74 (넓음 s: 2H); 6.10 (s: 2H); 7.05 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.27 (dd, J = 8 및 2 Hz: 1H); 7.37 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.42 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.89 (넓음 s: 1H); 10.45 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 493 M+.
m/z = 336 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 325 [M - C6H12OSi]+.
N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2cm3를 테트라하이드로푸란 12cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 600mg에 가한다. 매질을 67℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 19℃로 복귀시키고, 에틸 아세테이트 60cm3를 가한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액 30cm3와 증류수 2 ×30cm3로 세척하고, 마지막으로 포화 염화나트륨 수용액 30cm3로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 소결 깔때기로 여과하고, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(95/5 내지 60/40용적)로 용출시키고 15cm3의 분획물을 수집하면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 260mg을 240℃에서 백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.68 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6.09 (s: 2H); 7.03 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.21 (dd, J = 8 및 2 Hz: 1H); 7.30 (넓음 dd, J = 9 및 1.5 Hz: 1H); 7.31 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.55 (넓음 s: 1H); 7.82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10.31 (넓음 s: 1H); 12.63 (넓음 s: 1H).
EI m/z = 323 M+.
m/z = 253 [M - C4CH6O]+.
실시예 111
N-[7-플루오로-5-니트로-6-[2-(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
펜에틸아민 1.11cm3를 디메틸설폭사이드 10cm3중의, 실시예 106에서 제조한 N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 500mg에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 50cm3에 용해시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액 4 ×35cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 오일 1.5g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(70/30용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 2 ×20cm3에 용해시킨 다음, 소결 깔때기로 여과하고, 디에틸 에테르 2 ×20cm3로 세척한 다음, 건조(90Pa; 50℃)시켜 N-[7-플루오로-5-니트로-6-[(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 360mg을 212℃에서 용융시키면서 갈색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 2.93 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.76 (mt: 2H); 7.03 (mt: 1H); from 7.15 to 7.40 (mt: 5H); 8.85 (s: 1H); 10.73 (넓음 s: 1H); 13.10 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 385 M+.
m/z = 294 [M - CH2C6H5]+
m/z = 224 [294 - C4CH6O]+
실시예 112
N-(7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
당해 과정을 실시예 110에서와 같이 수행하되, 실시예 106에서 제조한 N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 500mg, 디메틸설폭사이드 10cm3및 모르폴린 0.77cm3로 출발하며, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 75cm3에 용해시키고, 유기상을 물 2 ×75cm3와 포화 염화나트륨 용액 50cm3로 세척한다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축에 의해 건조시켜 갈색 오일 1g을 수득한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 30cm3에 용해시킨 다음, 소결깔때기로 여과하고, 디에틸 에테르 2 ×20cm3로 세척한 다음, 건조(90Pa; 50℃)시켜 N-(7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 280mg을 250℃에서 용융시키면서 갈색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.16 (mt: 4H); 3.69 (t, J = 4 Hz: 4H); 8.30 (넓음 s: 1H); 10.75 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.68 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 351 M+.
m/z = 334 [M - OH]+
실시예 113
N-(7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
3% 탄소상 팔라듐 200mg과 암모늄 포르메이트 1g을 메탄올 50cm3중의, 실시예 112에서 제조한 N-(7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 1.1g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 매질을 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물(97.5/2.5용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 20cm3에 용해시킨 다음, 소결 깔때기로 여과하고, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3와 디에틸 에테르 10cm3로 세척한 다음, 건조(90Pa; 50℃)시켜 N-(7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 306mg을 180℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.34 (넓음 t, J = 7 Hz: 2H); 3.04 (넓고 분별되지 않은 피크: 4H); 3.77 (분별되지 않은 피크: 4H); 4.95 (넓음 s: 2H); 6.55 (s: 1H); 10.03 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.57 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 321 M+.
m/z = 306 [M - CH3]+
실시예 114
N-(5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
물 9cm3중의 아질산나트륨 213mg의 용액을, 물 9cm3및 48% 브롬화수소산 0.94cm3중의 이전에 제조한 바와 같은 N-(5-아미노-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 900mg의 5℃로 냉각시킨 현탁액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 현탁액을 브롬화제일구리 482mg, 물 4.5cm3및 48% 브롬화수소산 4.5cm3의 환류 용액에 분획적으로 가하고, 반응 매질을 소결 깔때기로 여과한 다음, 테트라하이드로푸란 75cm3에 용해시키고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 15 내지 40㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 10cm3에 용해시킨 다음, 여과, 제거하고, 에틸 아세테이트 2 ×5cm3와 디이소프로필 에테르 20cm3로 세척한다. 여과하고 건조(90Pa; 50℃)시킨 후, N-(5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 60mg을 240℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.96 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.16 (분별되지 않은 피크: 4H); 3.76 (분별되지 않은 피크: 4H); 7.96 (s: 1H); 10.48 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.20 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 384 M+.
m/z = 314 [M - C4CH6O]+.
실시예 115
N-[7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
부티릴 클로라이드 1.0cm3를, 약 3℃로 냉각시킨 후 피리딘 20cm3중의, 국제특허공보 제WO 02/22608호에서와 같이 제조한 7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 2.1g에 가하고, 혼합물을 76시간 동안 실온에서 정치시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3및 물 20cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 2 ×20cm3및 포화 염화나트륨 수용액 20cm3로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 수득한 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(60/40용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 40℃)시킨 후, N-[7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 875mg을 220 내지 222℃에서 용융시키면서 분홍색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.98 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.42 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.31 (dd, J = 8.5 및 6 Hz: 1H); 7.82 (넓음 d, J = 8.5 Hz: 1H); 10.59 (분별되지 않은 피크: 1H); from 13.50 to14.20 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 289 M+.
m/z = 270 [M - F]+
m/z = 219 [M - C4CH6O]+.
실시예 116
6-클로로-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-아민:
하이드라진 일수화물 1.14cm3를 무수 에탄올 40cm3중의 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤조니트릴 2.0g에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 증류수 30cm3를 가한 다음, 반응 매질을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3및 물 10cm3에 용해시키고, 유기상을 침전시킨 후 분리시킨 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축에 의해 건조시키고, 건조(90Pa; 40℃)시킨 후, 6-클로로-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-아민 2.1g을 베이지색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 5.52 (s: 2H); from 12.10 to 12.90 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 265 M+.
m/z = 236 [M - HN2]+
m/z = 186 [M - Br]+
N-(6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.82cm3를, 약 3℃로 냉각시킨 후 피리딘 20cm3중의, 이전에 제조한 6-클로로-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-아민 2.1g에 가하고, 혼합물을 76시간 동안 실온에서 정치시킨다. 반응 매질을 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 100cm3, 테트라하이드로푸란 100cm3및 물 40cm3에 용해시킨다. 유기상을 증류수 2 ×40cm3및 포화 염화나트륨 수용액 40cm3로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과한 다음, 감압(2kPa; 40℃)하에 농축시키고, 수득한 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(80/20용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 40℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 40℃)시킨 후, N-(6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 0.53g을 255 내지 257℃에서 용융시키면서 분홍색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.66 (mt: 2H); 2.36 (t, J = 7 Hz: 2H); 10.26 (분별되지 않은 피크: 1H); from 13.50 to 14.40 (넓고 분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 335 M+.
m/z = 265 [M - C4CH6O]+.
실시예 117
N-[6-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드
2-아미노-5-브로모피리딘 0.45cm3를 디옥산 50cm3중의, 실시예 56에서 제조한 N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 1.0g에 가하고, 물 10cm3중의 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 142mg, 디클로로메탄 및 탄산나트륨 646mg을 연황색 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 50cm3및 물 50cm3로 희석시키고, 셀 라이트로 팩킹된 소결 깔때기로 여과한다. 여액을 침전시켜 분리시키고, 수성상을 포화 염화나트륨 용액 2 ×50cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배 혼합물(70/30 내지 50/50용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시켜 N-[6-(6-아미노-피리드-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 디플루오로아세테이트 0.53mg을 138℃에서 용융시키면서 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): -0.09 (s: 9H); 0.83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0.97 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.67 (mt: 2H); 2.39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.70 (s: 2H); 6.12 (s: 2H); 6.57 (d, J = 9 Hz: 1H); 7.37 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); from 7.80 to 7.90 (mt: 3H); 8.37 (d, J = 2 Hz: 1H); 10.43 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 425 M+.
m/z = 308 [M OCH2CH2Si(CH3)3]+
m/z = 297 [M C6H12OSi]+.
N-[6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 디플루오로아세테이트
테트라하이드로푸란 중의 1M 용액으로서 테트라부틸암모늄 플루오라이드3.8cm3를 테트라하이드로푸란 13cm3중의, 이전에 언급한 N-[6-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 0.8g에 가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트 50cm3와 포화 탄산수소나트륨 용액 25cm3를 가한다. 유기상을 침전시켜 분리시키고, 물 25cm3로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시킨다. 조악한 생성물을 HPLC[X Terra column; C18, 5㎛; 길이 50nm, 직경 21mm, 용출물: 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배(5/95 내지 95/5용적); 유량: 20cm3/min]로 다시 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 농축시킨 후, 고체를 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르 10cm3와 아세토니트릴 2cm3에 용해시키고, 여과, 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 5cm3로 세척하고, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-[6-(6-아미노-피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 디플루오로아세테이트 18mg을 230 내지 235℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 0.99 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 1.69 (mt: 2H); 2.40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7.05 (d, J = 9.5 Hz: 1H); 7.33 (dd, J = 8.5 및 1.5 Hz: 1H); 7.65 (넓음 s: 1H); 7.79 (분별되지 않은 피크: 2H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.31 (dd, J = 9.5 및 1.5 Hz: 1H); 8.36 (d, J = 1.5 Hz: 1H); 10.37 (넓음 s: 1H); 12.79 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 295 M+.
m/z = 225 [M - C4CH6O]+.
m/z = 43 [C3H7]+
실시예 118
2-클로로-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드
클로르아세트산 무수물 5.0g을 톨루엔 300cm3중의, 실시예 40에서 제조한 6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-아민 5g에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 생성된 침전물을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(98/2용적)로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 4.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 2-클로로-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 8.5mg을 크림색 결정질 괴상 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO-d6, at a temperature of 353 K, d in ppm): 4.37 (s: 2H); 7.11 (ddd, J = 8.5 7.5 및 5 Hz: 1H); 7.67 (넓음 dd, J = 7.5 및 3 Hz: 1H); 10.65 (넓음 s: 1H); 13.30 (분별되지 않은 피크: 1H).
EI m/z = 245 M+.
m/z = 169 [M - C2HOCl]+.
m/z = 140 [169 - HN2]+
N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드
당해 과정을 실시예 75에서와 같이 수행하되, 2-클로로-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 8.5g, 아세토니트릴 200cm3및 피페리딘 8.8cm3로 출발한다. 반응 매질을 1시간 동안 환류시키고, 생성된 침전물을 소결 깔때기로 여과, 제거한 다음, 결정을 에틸 아세테이트 200cm3및 100cm3에 용해시킨다. 유기상을 침전시킨 후 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼(입자 크기 40 내지 60㎛; 직경: 3.5cm)에서 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그라피로 정제한다. 예상된 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨 다음, 잔사를 사이클로헥산 50cm3및 에틸 아세테이트 16cm3의 혼합물로부터 재결정하고, 여과, 제거한 다음, 건조(90Pa; 45℃)시켜 N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드 3.2g을 158℃에서 용융시키면서 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO-dδ, d(ppm)): 1.42 (mt: 2H); 1.59 (mt: 4H); 2.52 (mt: 4H); 3.19 (s: 2H); 7.13 (ddd, J = 10.5 9 및 7 Hz: 1H); 7.66 (넓음 dd, J = 9 및 4.5 Hz: 1H); 10.14 (분별되지 않은 피크: 1H); 13.42 (분별되지 않은 피크: 1H).
DCI m/z = 295 [M+H]+
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 순수한 형태 또는 임의의 기타 약제학적으로 혼화성인 생성물과 혼합되는 조성물 형태의 불활성이거나 약리학적으로 황성일 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 구성된다. 본 발명에 따르는 의약품은 경구 투여, 비경구 투여, 직장 투여 또는 국소 투여될 수 있다.
사용될 수 있는 경구 투여용 고체 조성물은 정제, 환제, 산제(젤라틴 캡슐제 또는 카세제) 또는 입제를 포함한다. 이러한 조성물에 있어서, 본 발명에 따르는 활성 원리는 아르곤 증기하에 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 전분, 셀룰로즈, 슈크로즈, 락토즈 또는 실리카와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석), 착색제, 피복제(당의정) 또는 바니쉬를 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 경구 투여용 액상 조성물은 약제학적으로 허용되는 용액, 현탁제, 유제, 시럽제 및 불활성 희석제를 함유하는 엘리서제(예: 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액상 파라핀)를 포함한다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정화제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유액일 수 있다. 사용할 수 있는 용매 또는 부형제는 물, 프로피렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트, 또는 기타 적합한 유기 용매를 포함한다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 강장제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 멸균은 여러 가지 방법, 예를 들면, 무균 여과에 의해, 멸균제를 조성물 속으로 혼입시킴에 의해, 조사에 의해 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 이는 또한 멸균수 또는 임의의 기타 주사 가능한 멸균 매질 속에서 사용하는 경우에 용해될 수 있는 멸균성 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 생성물 이외에, 여기제(excipient), 예를 들면, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 좌제 또는 직장용 캡슐제이다.
국소 투여용 조성물은, 예를 들면, 크림제, 로션제, 점안제, 구강세척제, 비강 적하제 또는 에어로졸제일 수 있다.
본 발명의 한 가지 목적은 키나제의 이상 활성, 예를 들면, 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두두정 치매, 피질 기저핵 변성, 피크병, 발작, 두개골 및 척수 외상 및 말초성 신경병증, 비만, 대사성 질환, 유형 II 당뇨병, 본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화 심장혈관병, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암으로부터 유발될 수 있는 질병의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을제조하기 위한, 화학식 I의 아미노인다졸 화합물, 이의 용도, 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
언급할 수 있는 이상 키나제 활성의 예로는 PI3K, AkT, GSK3β, CDK 등의 예를 포함한다.
사람 치료에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물은 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두두정 치매, 피질 기저핵 변성, 피크병, 발작, 두개골 및 척수 외상 및 말초성 신경병증, 비만, 대사성 질환, 유형 II 당뇨병, 본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화 심장혈관병, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암으로부터 유발될 수 있는 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
이러한 약제는 목적하는 효과, 치료 기간 및 사용되는 투요 경로에 의존하며; 일반적으로 성인의 경우 경구 투여시 1일당 5 내지 1,000mg이며, 단위 용량 범위는 활성 물질 1 내지 250mg이다.
일반적으로, 의사는 치료하고자 하는 개체의 연령, 체중 및 기타 모든 개별적인 인자에 의존하는 적절한 용량을 결정한다.
다음 예는 본 발명에 따르는 조성물을 설명한다:
실시예 A
활성 제품을 50mg 용량 함유하며 다음 조성물을 포함하는 겔 캡슐제를 통상의 방법에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물-----------------------------------50mg
- 셀룰로즈--------------------------------------------18mg
- 락토즈----------------------------------------------55mg
- 콜로이드성 실리카------------------------------------1mg
- 나트륨 카복시메틸 전분------------------------------10mg
- 활석------------------------------------------------10mg
- 마그네슘 스테아레이트--------------------------------1mg
실시예 B
활성 제품을 50mg 용량 함유하며 다음 조성물을 포함하는 정제를 통상의 방법에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물-----------------------------------50mg
- 락토즈---------------------------------------------104mg
- 셀룰로즈--------------------------------------------40mg
- 폴리비돈--------------------------------------------10mg
- 나트륨 카복시메틸 전분------------------------------22mg
- 활석------------------------------------------------10mg
- 마그네슘 스테아레이트--------------------------------2mg
- 콜로이드성 실리카------------------------------------2mg
- 하이드록시메틸셀룰로즈, 글리세롤 및
산화티탄(72/3.5/24.5)의 혼합물이
무게 245mg의 1개의 완성된 제피정이 되도록 하는 양
실시예 C
활성 제품을 10mg 용량 함유하며 다음 조성물을 포함하는 주사용제를 제조한다:
- 화학식 I의 화합물-----------------------------------10mg
- 벤조산----------------------------------------------80mg
- 벤질 알콜-----------------------------------------0.06ml
- 나트륨 벤조에이트-----------------------------------80mg
- 95% 에탄올-----------------------------------------0.4mg
- 수산화나트륨----------------------------------------24mg
- 프로필렌 글리콜------------------------------------1.6ml
- 물------------------------------------4ml가 되게 하는 양
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함에 의해 타우 단백질의 포스포릴화가 수반되는 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O, S 또는 NH이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 사이클로알킬 (1-10C), 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼에 융합된 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2,OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬 라디칼로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이다.
  2. 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O, S 또는 NH이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고;
    R4 및 R7은 수소원자이고;
    R5 및 R6은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이다.
  3. 의약품의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O이고,
    R4 및 R7은 H이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼이고;
    R5 및 R6은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이다.
  4. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O, S 또는 NH이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 사이클로알킬 (1-10C), 헤테로사이클, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼에 융합된 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고;
    단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸,3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아니다.
  5. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O, S 또는 NH이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이고;
    R4 및 R7은 수소원자이고;
    R5 및 R6은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 또는 폴리사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고;
    단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸, 3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아니다.
  6. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 O이고,
    R4 및 R7은 H이고,
    R3은 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐 라디칼이고;
    R5 및 R6은 수소원자 또는 할로겐이거나, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10,C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 알케닐로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은, 서로 독립적으로, 수소원자이거나, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고;
    단 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(2-아미노-5-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(벤즈아미도)인다졸, 3-(4-메틸벤즈아미도)인다졸, 3-(4-클로로벤즈아미도)인다졸, 3-(4-니트로벤즈아미도)인다졸, 3-아세트아미도인다졸, N-(1H-인다졸-3-일)부탄아미드, N-(1H-인다졸-3-일)페닐아세트아미드, N-(1H-인다졸-3-일)벤즈하이드릴아세트아미드, 3-아세트아미도인다졸, 5-아미노-3-아세트아미도인다졸, 3-(2-하이드록시벤즈아미도)인다졸, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-푸란카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-(헥실옥시)벤즈아미드, 3-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드, 4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드 및 N-(5-니트로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드는 아니다.
  7. 제4항에 있어서,
    (2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
    에틸 (2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
    4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
    (2Z) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    (2E) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    (2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
    (2E) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    (2Z) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 하이드로클로라이드,
    메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    (2E) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    (2E) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    (2Z) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    (2Z) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드,
    (2E) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    (2Z) N-[6-(트리플루오로methy)l-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트,
    (2E) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    (2Z) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드,
    N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드,
    N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드,
    N-[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드,
    N-[5-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-에테닐페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(1-모르폴리노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[(4-페닐에티닐)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(2-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-5-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-(페닐아미노)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-(2-페닐에테닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-페닐카보닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-5-[3-(디메틸아미노)프로피닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-티오펜카복스아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-피리딘카복스아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3-피리딘아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-클로로아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴린아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진아세트아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-메톡시에틸)아미노]사이클로헥산카복스아미드,
    4-아미노-N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-1-피페리딘카복스아미드 및
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴리닐카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    (2Z) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    에틸 (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부테노에이트,
    4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
    (2Z) 4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    (2E) 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부텐산,
    4-[(5-브로모-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부탄산,
    (2E) N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-3-부텐아미드 하이드로클로라이드,
    메틸 4-[(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아미노]-4-옥소-2-부타노에이트,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    (2E) N-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    (2E) N-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-부텐아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-프로판아미드,
    (2E) N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    에틸 4-[[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]아미노]-4-옥소부타노에이트,
    (2E) N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-부텐아미드,
    N-[5-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-부탄아미드,
    N-[4-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]프로펜아미드,
    N-[5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[4-요오도-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-7-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-5-니트로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(벤질옥시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠아미드,
    N-[[6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[6-(3-티에닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜아세트아미드,
    N-[5-(3-플루오로벤젠설포닐아미노)-1H-인다졸-3-일]벤즈아미드,
    N-[6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-메틸티오페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[(6-(1-프로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2-피리딘카복스아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-7-아미노-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-3,5-디클로로벤즈아미드,
    N-[6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]벤젠프로판아미드,
    N-[[6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[6-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(5-아미노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(5-브로모-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-티오펜카복스아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸프로필아미드,
    4-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(5-페닐-6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[[6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5,6-디브로모-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-1H-인다졸-3-일]-2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[[6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-메틸-1-피페라진아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-4-모르폴린아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(사이클로헥실아미노)아세트아미드,
    2-[(페닐메틸)아미노]-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1H-아제핀-1-아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)티오모르폴린-4-아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피롤리딘아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-사이클로프로필아미노아세트아미드,
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트),
    N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-디에틸아미노에틸아미노)아세트아미드,
    N-[5,6-디페닐-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-푸릴)-6-([4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-[6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[7-플루오로-5-니트로-6-[2-(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[ 6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드 디플루오로아세테이트,
    N-[ 6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    2-클로로-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 및
    N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리딘아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체, 혼합물 및 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따라 정의된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 매질 속에 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 타우 단백질(Tau protein)의 포스포릴화가 관찰되는 질환의 치료시의 치료 목적을 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따라 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 의약품.
  11. 신경 퇴행성 질환, 발작, 두개골 및 척수 외상 및 말초성 신경병증, 비만, 대사성 질환, 유형 II 당뇨병, 본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화 심장혈관병, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암의 치료시의 치료 목적을 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따라 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 의약품.
  12. 제11항에 있어서, 신경 퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두두정 치매, 피질 기저핵 변성 또는 피크병임을 특징으로 하는 의약품.
  13. 화학식 II의 아민 유도체에서 아실화를 수행하며, 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있음을 특징으로 하는, R이 산소인 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. R이 산소인 경우, 화학식 II의 아민 유도체에서 티온화를 수행하며, 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는, R이 황인 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  15. 화학식 II의 아민 유도체를 니트릴 또는 미르바인 염(Meerwein salt)과 반응시키고, 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는, R이 NH인 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R4, R5, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제13항 또는 제15항에 있어서, 화학식 II의 유도체가 하이드라진과의 반응에 의해 화학식 III의 유도체로부터 수득됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
  17. 3-아미노-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸,
    N-[[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]프로펜아미드,
    N-[[6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[[6-(3-피리딜)-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[6-(3-피리딜)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[[6-페닐-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[[(6-푸란-3-일)-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[[[6-(4-벤질옥시)페닐]-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[[6-(3,5-디플루오로페닐)-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]]부탄아미드,
    N-[[6-(3-티에닐)-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]] 부탄아미드,
    N-[6-(2-페닐에틸)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(메틸티오)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-메톡시페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[(6-(2-프로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(3,5-디클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-클로로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-브로모-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-페닐-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(2-클로로페닐)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-피리딜)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(3-푸릴)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    1-브로모-2-클로로-4-(페닐메톡시)벤젠,
    N-[6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5,6-디브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(4-플루오로페닐)-6-클로로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    2-클로로-N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
    N-[5,6-디페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-[4-(페닐메톡시)페닐]-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-니트로페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-(6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-(5-브로모-6,7-디플루오로-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[6-(4-시아노페닐)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6,7-디플루오로-5-페닐-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    5-브로모-2-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딘,
    N-[6-[6-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]피리딜-3-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(2,2-디페닐벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시]-1H-인다졸-3-일)부탄아미드,
    N-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    6-클로로-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸-3-아민,
    N-[6-(6-아미노피리드-3-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-인다졸-3-일]부탄아미드,
    3-아미노-5-브로모-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-1H-인다졸,
    3-아미노-5-메틸-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
    3-아미노-4-클로로-1H-인다졸,
    3-아미노-5-니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3-피리딜)-1H-인다졸,
    3-아미노-4-요오도-1H-인다졸,
    3-아미노-6-페닐-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-5,7-디니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-7-니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-5-니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3-푸릴)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3-티에닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-[[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(2-페닐에틸)-1H-인다졸,
    3-아미노-6,7-디플루오로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-메톡시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-메틸티오페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-(6-(1-프로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-7-아미노-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-메틸페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3,5-디클로로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-클로로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-에틸페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-피리딜)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-아미노-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-6-클로로-1H-인다졸,
    3-아미노-5-페닐-6-클로로-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-니트로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(2-클로로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(4-피리딜)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(3-푸릴)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-[2-클로로-4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5,6-디브로모-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-아미노페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-[4-(디메틸아미노)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-1H-인다졸,
    3-아미노-5,6-디페닐-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-페닐-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-페닐-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(4-아미노페닐)-6-클로로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(4-에틸페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-6-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5,6-비스[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5,6-비스(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(3-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(3-푸릴)-6-([4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(4-에틸페닐)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(3-피리딜)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(3-피리딜)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(2-푸릴)-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-인다졸,
    3-아미노-5-(2-푸릴)-6-(4-하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-6-클로로-7-니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-6,7-디플루오로-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-6,7-디플루오로-5-니트로-1H-인다졸,
    3-아미노-6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(6-하이드록시피리드-3-일)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-인다졸,
    3-아미노-7-플루오로-5-니트로-6-[2-(페닐에틸)아미노]-1H-인다졸,
    3-아미노-7-플루오로-5-니트로-6-모르폴리노-1H-인다졸,
    3-아미노-7-플루오로-5-아미노-6-모르폴리노-1H-인다졸,
    3-아미노-5-브로모-7-플루오로-6-모르폴리노-1H-인다졸,
    3-아미노-7-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸,
    3-아미노-6-브로모-4,5,7-트리플루오로-1H-인다졸 및
    3-아미노-6-(6-아미노피리드-3-일)-1H-인다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중간체 생성물.
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