MXPA04007478A - Derivados de aminoindazoles, procedimiento de preparacion e intermedios de este procedimiento a titulo de medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de aminoindazoles, procedimiento de preparacion e intermedios de este procedimiento a titulo de medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los nuevos derivados de indazol de formula general (I): en la que: R es bien O, S o NH; R3 es un radical alquilo, arilo, arialquilo, heteroarilo, heteroarialquilo, arilo heterociclo, cicloalquilo, alquenilo...; estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes; R4, R5, R6 y R7 se eligen, independientemente entre si, entre radicales siguientes hidrogeno, halogeno, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9,NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, trifluormetilo, trifluormetoxi, alquilo, alcoxi, arilo, arialquilo, heteroarilo, heteroarialquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, etc.; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes.

Description

DERiVAPOS DE AMINOINDAZOLES, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN E INTERMEDIOS DE ESTE PROCEDIMIENTO A TÍTULO DE MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
La presente invención se refiere a la utilización de derivados de aminoindazoles de fórmula (I): o sus sales farmacéuticamente aceptables como inhibidor de kinasa. La invención tiene por objeto la utilización de los derivados de aminoindazoles de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y a tratar las enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de kinasas como, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneales y espinales y neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios policísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer, las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de aminoindazoles y sus sales farmacéuticamente aceptables y los derivados nuevos de aminoindazoles y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere a derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, arilo o heteroarilo fusionado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, cicloalquilo, adamantilo, policicloaJquilos, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales, eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, trif I ú ormeti Isu If a n il o , tríflúormetoxi; R4, R5, R6 y R7 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH; COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, tríflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R1 1 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1 -6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre , halógeno, (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; con excepción de 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-amino-5-cloro-benzamido)indazol, 3- (benzamido)indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-il)-butanoamida, N-(1 H-indazol-3-il)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzhidrilacetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenocarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6- cloro-1 H-indazol-3-il)-4-(hexiloxi)-benzamida, 3-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3- ¡I)- benzamida, 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-acetamida; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. De una manera más particular, la presente invención se refiere a derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1 -6C)alquila, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alqu¡lo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4 y R7 son hidrógeno; R5, R6 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, trifíúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez .eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, CN, N02, NH2) OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, trifíúormetoxi; con excepción de 3-(2-nitrobenzam¡do)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-amino-5-cloro-benzamido)indazol, 3- (benzamido)indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-il)-butanoamida, N-(1 H-indazol-3-¡l)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzhidrilacetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenocarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6- cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-4-(hexilox¡)-benzamida, 3-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3- ¡I)- benzamida, 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H- indazol-3-il)-acetamida; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. Y, de manera preferida, la presente invención se refiere a derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es O R4 y R7 son H R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R5 y R6 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)0R8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R1 1 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; con excepción de 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-amino-5-cloro-benzamido)indazol, 3-(benzamido)-indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-??)-butanoamida, N-(1 H-indazol-3-il)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzhidrilacetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenocarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4- (hexiloxi)-benzamida, 3-cloro-N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)- benzamida, 4-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-acetamida; a sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, y a sus mezclas, a sus tautómeros y a sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere a la utilización de derivados de aminoindazol de fórmula general (I) en la que: R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1 -6C)alquilo, heteroanlo, heteroarilo(1-6C)alquilo, arilo o heteroarilo fusionado con un cicloalquilo (1 - 10C), heterociclo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -SO2-0- R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4, R5, R6 y R7 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02- 0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alqu¡lo, (1 -6C)alcoxi, arilo, arilo(1 - 6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alqu¡lo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R1 1 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NR10R1 Í, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1 -6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamento. De una manera más particular, la presente invención se refiere a la utilización de los derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, ar¡lo(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1 -6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4 y R7 son hidrógeno; R5, R6 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHS02R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; ' estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamento. Y, de manera preferida, la presente invención se refiere a la utilización de los derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es O R4 y R7 son H R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando estos radicales, eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxí; R5 y R6 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, triflúormetilo, triflúormetoxí, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O) 10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; a sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, a sus tautómeros y a sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamento. En las definiciones anteriores y en las que siguen, los radicales alquilo (1-6C) contienen de 1 á 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; los radicales alquenilos contienen de 2 a 6 átomos de carbono y uno hasta 3 dobles enlaces conjugados o no, de cadena lineal o ramificada; los radicales alquinilos contienen de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces conjugados o no, de cadena lineal o ramificada; los radicales arilos se eligen entre fenilo, naftilo o indenilo y pueden estar substituidos por uno o varios halógenos; los radicales heteroarilos contienen de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno en particular, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tetrazolilo; el radical halógeno es bien cloro, yodo, flúor, bromo; los radicales policicloalquilos se eligen entre adamantilo, quinuclidinilo, bornanilo, norbornanilo, bornenilo, norbornenilo; los radicales heteroarilos fusionados con un cicloalquilo (1 -1 OC) se eligen entre indanilo, isocromanilo, cromanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo; los radicales heterociclos contienen de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, nitrógeno y representan, en particular, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, ¡soxazolidiniio, oxazolidinilo, piperazinilo. Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o varios carbonos asimétricos y, por lo tanto, pueden presentarse en forma de isómeros, de racémicos, de enantiómeros y de diastereoisómeros; éstos forman, igualmente, parte de la invención así como sus mezclas. Entre los compuestos de fórmula (I), útiles según la invención, se pueden citar los compuestos sigúientes: ácido (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo ácido 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico ácido (2Z) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido (2E) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico (2E) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (2Z) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-3-butenoamida, clorhidrato 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoato de metilo N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (2E) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (2Z) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (2Z) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanoamida (2E) N-[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida (2Z) N-[6-(triflúorometil)l-1 H-índa'zol-3-il]-2-butenoamida 4-[[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]amino]-4-oxo-butanoato de etilo (2E) N-[5-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida (2Z) N-[5-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida N-[5-cloro-1H-indazol-3-¡l]-2-butanoam¡da N-[4-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-propenamida N-[5-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3-piridil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[4-iodo-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-fen¡l-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-5,7-dinitro-1H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-7-n¡tro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(furan-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-[4-(fen¡lmetoxi)fenil]-1 H-¡ndazol-3-N]-butanoamida N-[6-(4-hidroxifenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-benzenamida N-[6-(3,5-d¡flúorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(3-tiofenil)-1 H-indazol-3-il] butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-tiofénacetamida N-[5-[[3-(flúorofenil)sulfonil]am¡no]-1 H-¡ndazol-3-il]-benzam¡da N-[6-(2-clorofen¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(2-cloro-4-h¡droxifenil)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-(4-etenilfen¡l)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-(4-pir¡dil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(fen¡lmet¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-aminofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(1 -morfolino)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-[(4-fenilet¡n¡l)fen¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(2-propenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[5-amino-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-5-bromo-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-cloro-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-hidroxifenil)-5-bromo-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-(4-h¡drox¡fen¡l)-5-(fenilamino)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-hidroxi-fenil)-5-(2-fenileten¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-h¡droxifenil)-5-fenilcarbonil-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(4-hidroxifenil)-5-[3-(d¡met¡lam¡no)-prop¡n¡l]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3-t¡ofenecarboxamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-2-pir¡dinacetam¡da N-[6-cloro-1H-¡ndazol-3-il]-3-piridinacarboxamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-benzenacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-benzenepropanoamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-3-piridinacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-cloro-acetamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-4-morfolineacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-1 -piperazineacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-4-[(2-metoxiet¡l)amino]-ciclohexanocarboxam¡da 4-amino-N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-1 -piperidinacarboxamída N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-4-morfol¡n¡lcarboxamida sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y, de una manera más particular, los compuestos siguientes: ácido (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo ácido 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico ácido (2Z) 4-[(5-bromo-1H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico (2E) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-3-butenoamida, clorhidrato 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoato de metilo N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (2E) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanoamida (2E) N-[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida 4-[[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]amino]-4-oxo-butanoato de etilo (2E) N-[5-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida N-[5-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-butanoamida N-[4-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-propenamida N-[5-(triflúorometil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-n¡tro-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3-piridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[4-iodo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-7-nitro-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[(6-furan-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-hidroxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-benzenamida N-[[6-(3,5-diflúorofenil)-1 H-¡ndazol-3-il]]-butanoam¡da N-[6-(3-tienil)-1 H-indazol-3-il] butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-N]-2-tiofenacetamida N-[5-[[(3-flúorofenil)sulfonil]amino]-1 H-¡ndazol-3-il]-benzam¡da N-[6-(2-feniletil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(6,7-diflúoro-1 H-indazol-3-¡l)-butanoamida: N-[6-(4-metox¡fen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-met¡ltiofenil)- H-¡ndazol-3-¡í]-butanoamida N-[6-(4-triflúorometoxifen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[(6-(1 -propenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-pir¡dinacarboxamida N-[6-(4-flúorofenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-[4-(1 , 1 -dimetiletil)fenil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-7-am¡no-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-[4-(triflúoromet¡l)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-metilfen¡l)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-(3,5-diclorofen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-3,5-diclorobenzam¡da N-[6-(4-clorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-benzenepropanoam¡da, triflúoroacetato N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-benzenepropanoamida N-[[6-(4-etilfen¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]]'-butanoamida N-[6-(4-p¡ridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-(5-amino-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoamida N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenecarboxamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-met¡lpropilam¡da 4-Cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoam¡da N-(5-fenil-6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-butanoam¡da N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-bromo-6-(4-hidrox¡fen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[[6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol-3-il]]-butanoamida N-[6-(2-clorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[3-(fenilmetox¡)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3-hidrox¡fen¡l)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetox¡)-fenil]-1H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-(2-cloro-4-hidrox¡fen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5,6-dibromo-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-2,2,3,3,4,4,4-heptaflúoro-butanoam¡da N-[6-cloro-5-(4-flúorofenil)- 1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[[6-(4-am¡nofenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]]-butanoam¡da N-[6-[4-(dimet¡lam¡no)fen¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-met¡l-1 -piperazineacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinacetamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-4-morfolineacetam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-1 ,2,4-triazole-1 -acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-2-(ciclohex¡lamino)-acetamida 2-[(fen¡lmetil)amino]-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)- 1 H-azep¡ne-1 -acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-1 -piperazineacetamida N-(6-cioro-1 H-indazol-3-il)-2-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-tiomorfoline-4-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -pirrolidinacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-acetamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-1 -ciclopropilaminoacetamida, triflúoroacetato N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciclopropilaminoacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(2-dietilamino-etilamino)-acetamida, tris triflúor-acetato N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(2-dietilamino-etilamino)-acetamida, N-[5,6-difenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-bütanoamida N-[5-fenil-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(4-aminofenil)-6-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro- 5-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]- 1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-hidroxifenil)- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5,6-bis (4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(3-furanil)-6-([4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(3-piridinil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(2-furanil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(5-bromo-6-cloro-7-nitro-1H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-(5-bromo-6,7-d¡flúoro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-[6-(4-cianofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(6,7-diflúoro-5-nitro-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-(6,7-diflúoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-¡l)-butanoam¡da N-[6-(6-h¡drox¡-piridin-3-il)- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3,4-d¡hidroxi-fenil)-1H-indazol-3-¡l]-butanoamida, trifluoroacetato N-[6-(3,4-dihidroxi-fenil)-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[7-flúoro-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(7-flúoro-5-nitro-6-morfolino-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoamida N-(7-flúoro-5-amino-6-morfoh'no-1H-indazol-3-il)-butanoamida N-(5-bromo-7-flúoro -6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-[7-flúoro-6-(triflúorometil)-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-(6-bromo-4,5,7-triflúoro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-[6-(6-amino-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, diflúoroacetato N-[6-(6-amino-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida 2-cloro-N-(6,7-diflúoro-1H-indazol-3-il)-acetam¡da N-(6,7-diflúoro-1 H-indazol-3-il)-1-piperidinacetamida sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere, igualmente a las composiciones farmacéuticas, que contienen, como principio activo, un derivado de fórmula (I) en el que bien R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, arilo o heteroarilo fusionado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, alquenilo, alquinilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, forrhilo, triflúorometilo, triflúorometilsulfanilo, triflúorometoxi; R4, R5, R6 et R7 se eligen, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúorometilo, triflúorometoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1 -6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando substituidos estos radicales, eventualmente por 1 o varios substituyentes elegido entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre sí un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando ellos mismos substituidos, a su vez por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. De una manera más particular, la presente invención se refiere a la utilización de los derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúorometilo, triflúorometilsulfanilo, triflúorometoxi; R4 y R7 son hidrógeno; R5, R6 se eligen, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -SO2-O-R8, triflúorometilo, triflúorometoxi, (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1 -6C)alqu¡lo, heteroarilo, heteroarilo(1 -6C)alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2RI O, NHSO2RI O, SO2NRIORH , -O-SO2RI O, -SO2-O-RI O, arilo, heteroarilo, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre sí, un hidrógeno, (1 -6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando substituidos estos radicales, a su vez, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; a sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, Y, de manera preferente, la presente invención se refiere a la utilización de los derivados de aminoindazoles de fórmula (I) en la que: R es O R4 y R7 son H R3 es un radical (1-6C)alqui!o, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02l NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúorometilo, triflúorometilsulfanilo, triflúorometoxi; R5 y R6 se eligen independientemente entre sí, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, triflúorometilo, triflúorometoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando substituidos estos, as u vez, eventualmente por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúorometilo, triflúorometoxi; a sus racémicos, mezclas, enantiómeros, diastereoisómeros y a sus mezclas, a sus tautómeros y a sus sales farmacéuticamente aceptables. En las definiciones anteriores y en las que siguen, los radicales alquilos y alquilo(1 -6C) contienen de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; los radicales alquenilo contienen de 1 a 6 átomos de carbono y uno a 3 dobles enlaces conjugados o no, de cadena lineal o ramificada; los radicales alquinilos contienen de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces conjugados o no, de cadena lineal o ramificada; los radicales arilos se eligen entre fenilo, naftilo o indenilo y pueden estar substituidos por uno o varios halógenos; los radicales heteroarilos contienen de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufré y nitrógeno en particular, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tetrazolilo; el radical halógeno es bien cloro, yodo, flúor, bromo; los radicales policicloalquilos se eligen entre adamantilo, quinuclidinilo, bornanilo, norbornanilo, bornenilo, norbornenilo; los radicales heteroarilos fusionados con un ciclo alquilo (1-1 OC) se eligen entre indanilo, isocromanilo, cromanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo; los radicales heterociclos contienen de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, nitrógeno y representan, en particular, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo. Los derivados de fórmula (I), en los cuales R=0 pueden obtenerse por acilación de los derivados 3-amino correspondientes, por medio de un cloruro de ácido, de un anhídrido o bien por reacción de un ácido en presencia de un agente de activación.
Por la vía (a) la reacción se efectúa en presencia de una base, como la piridina, la trietilamina, la diisopropiletilamina; la reacción puede iniciarse a 0°C y cuando la adición del cloruro de ácido haya concluido, se deja agitar a la temperatura ambiente (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11 ), 2385-96, (1996) o se calienta, si es necesario. Por la vía (b), la reacción puede efectuarse a reflujo de un disolvente inerte tal como el xileno o el tetrahidrofurano (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 31 , (2), 225-32, (2001 ) o el diclorometano (G. PROCTER, Tetrahedron, 51 , (47), 12837-842, (1995)) o en el propio anhídrido. Por la vía (c), la reacción se efectúa en presencia de un agente de activación tipo carbodiimida solo (DCC, EDAC) (M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)) o en presencia de hidroxibenzotriazol y de dimetilaminopiridina (J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)) o según los métodos perfectamente conocidos para la copulación de la química de los péptidos (M. BODANSZKY, Principies of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, páginas 9-58, (1984)) o de formación del enlace amida. Cuando en (I) R3 comprenda sobre el carbono terminal un ácido, este último puede obtenerse por condensación de un anhídrido cíclico, tal como el anhídrido maleico, succínico, itálico, o por condensación de un cloruro de ácido éster y a continuación saponificación de este último, según el esquema siguiente: La función éster puede reducirse por los métodos conocidos por el técnico en la materia tal como el tetrahidroborato de sodio en metanol o el hidruro de litio y aluminio en dioxano o THF, para dar el alcohol correspondiente según el esquema siguiente: Entre los derivados de fórmula (I), en los cuales R=S, estos últimos se obtienen por tionación de los derivados oxo correspondientes por medio del reactivo de Lawesson (R. OLSSON, Tetrahedron Lett., 41 , (41), 7947-50, (2000)) o por tratamiento por medio del pentasulfuro de fósforo en la piridina o el tolueno (J. VOSS, Justus Liebig Ann. Chem., 716, 209, (1968); O. TSUGE, Chem. Lett., 1369, (1980)). Los derivados de fórmula (I), en los cuales R=NH, pueden obtenerse por reacción de los 3-amino 1 H-indazoles con un nitrilo o con una sal de Merweein (S. PATAI, The Chemistry of amidines and imidates, J. Wiley and Sons, (1975), página 283). Los 3-amino 1 H-indazoles de fórmula (II) pueden obtenerse por reacción de un 2-flúorbenzonitrilo con la hidrazina, hidrato o clorhidrato al reflujo durante 2 a 18 horas en un alcohol tipo etanol o n-butanol, según (R.F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, (15), 2259-62 (1999)): Para los compuestos en los cuales R4, R5, R6 y R7 son elegidos, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes: hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroar¡lo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo; estando substituidos, eventualmente, estos radicales por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; pueden obtenerse por reacciones que utilizan la química del paladio: Suzuki, (A. SUZUKI, Puré Appl. Chem. 63, 419-22, (1991 ), Stille (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-24, (1986), Heck, (R. F. HECK, Org. React., 27, 345-90, (1982), Sonogashira, (K. ' SONOGASHIRA, Synthesis 777, (1977), Buckwald (S.L. BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 31, 805, (1998) a partir de los derivados halogenados correspondientes. Para ello es necesario proteger las funciones reactivas. Dé este modo, las funciones OH, SH, COOH, NH2 deben ser protegidas antes de realizar la copulación. Los agrupamientos protectores son introducidos según cualquier procedimiento conocido por el técnico en la materia y principalmente según los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley- Interscience Publication (1991 ). Es preferible proteger el nitrógeno en posición 1 con agrupamientos tales como el terc.-butoxicarbonilo o derivados siliciados. Preferentemente se elegirá un agrupamiento sililado terc.-butildimetilsililo, triisopropilsililo que pueden ser eliminados con los aniones fluoruro o con el ácido acético y, de una manera mas particular, un agrupamiento trimetilsililetoximetilo extendible mediante el fluoruro de tetrabutilamonio al reflujo en disolventes tales como el tetrahidrofurano, el dioxano. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem. 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986)). Los derivados protegidos en 1 mediante el trimetilsililetoximetilo se obtienen haciendo reaccionar el compuesto de partida con el cloruro de trimetilsilil-etoximetilo en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como la dimetilformamida a temperatura ambiente (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 , (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)). Igualmente, la función nitrógeno 1-NH del indazol se protegerá mediante agrupamientos tales como tosilo, carbamato, bencilo o derivados sililados. Por ejemplo, en el caso en que se quiera practicar una copulación con paladio sobre un derivado halogenado en posición 6, será preciso proteger el nitrógeno en posición 1 como se muestra a continuación (X = Cl, Br, I): La desprotección se efectúa según los métodos conocidos por el técnico en la materia y descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Por ejemplo, si el agrupamiento protector en posición 1 es un trimetilsililetoximetilo podrá ser desprotegido por reacción con el fluoruro de tetrabutilamonio como se ha mostrado a continuación: Cuando uno de los agrupamientos R4, R5, R6 o R7 empleado para la copulación que utiliza la química del paladio, contenga a su vez una función reactiva, tal como hidroxilo, amina, tiol, ácido o, de manera general, cuando contenga un heteroátomo, será necesario proteger estos últimos también antes de efectuar la copulación con paladio. De este modo, por ejemplo, una función fenol será introducida en forma protegida (O-bencilo por ejemplo), a partir del derivado clorado y estando protegido el nitrógeno en 1 como se ha indicado anteriormente: El agrupamiento bencilo se elimina a continuación, por ejemplo, mediante tratamiento con yoduro de trimetilsililo a reflujo en acetonitrilo. La protección podrá realizarse, igualmente, mediante un agrupamiento trimetilsililetoximetilo excindible con el fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo en disolventes tales como el tetrahidrofurano, el dioxano. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett, 4095, (1986)). Algunos derivados pueden sufrir reacciones de substitución electrófila, nitración, halogenación, acilación de Friedel y Crafts.
Por ejemplo, la nitración de los derivados substituidos 6 (tal como se ha descrito anteriormente) puede hacerse según métodos perfectamente conocidos tales como el ácido nítrico en ácido acético o el tetraflúorborato de nitronio en disolventes tal como el acetonitrilo, (J. L. DUFFY, J. Org. Chem., 56, 3006-09, (1991)). Evidentemente, la función nitro puede reducirse con hidrógeno en presencia de paladio (B. BARAGATTI, Eur. J. Med, 35, (10), 949-55, (2000)), o con cloruro estanoso en presencia de ácido clorhídrico (R. P. DIXON, Org. Prep. Proced. Int., 32, (6), 573-77, (2000)), con sulfato ferroso en presencia de amoníaco (S. CASTELLANO, J. Heterocycl. Chem., 37, (6), 1539-42, (2000)). La función amina, liberada de este modo, puede acilarse o sufrir una diazotación para conducir a reacciones de Sandmeyer-Gatterman (substitución con Cl, Br, I, CN, RS, OH), (H.H, HODGSON, Chem. Rev., 40, 251-77, (1947); T. SUGAYA, Synthesis, 73-76, (1994); los derivados diazonio (N. SUZUKI, J. Chem. Soc. Perkin Tr., 645, (1987)) o los derivados halogenados obtenidos pueden dar lugar, de nuevo, como anteriormente, a reacciones que utilicen la química del paladio. Los compuestos de fórmula (II) de 3-amino-indazol (II) en la que: R4, R5, R6 y R7 se eligen, independientemente entre sí, entre los radicales siguientes: hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1 -6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2RIO, NHSO2RIO, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre sí, hidrógeno, (1-6C)alqu¡lo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando substituidos eventualmente a su vez con uno o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COO-alquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo; sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisomeros, tautómeros, son útiles como productos intermedios para la preparación de derivados de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable púeden ser útiles, igualmente, para preparar un medicamento y composiciones farmacéuticas para las mismas indicaciones que los compuestos de la fórmula (I). Entre los compuestos de fórmula (II) se pueden citar los productos siguientes: 3-amino-5-bromo-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-1 H-indazol 3-amino-5-metil-1 H-indazol 3-amino-6-(triflúormetil)-1 H-indazol 3-amino-5-(triflúormetil)-1 H-indazol 3-amino-4-cloro-1 H-indazol 3-amino-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-(3-p¡ridinil)-1 H-indazol 3-amino-4-iodo-1 H-indazol 3-amino-6-fenil-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-(furan-3-il)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(4-hidroxi-fenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-diflúorfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3-tienil)-1 H-indazol 3-amino-5-[[(3-flúorfenil)sulfonil]amino]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-feniletil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-diflúor-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metiltiofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-triflúormetoxifenil)-1 H-indazol 3-amino-(6-(1 -propenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-flúorfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-amino-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-diclorofenil)-1 H-indazol 3-am¡no-6-(4-clorofenil)-1 H-¡ndazol 3-am¡no-6-(4-etilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-p¡ridinil)-1 H-¡ndazol 3-amino-5-am¡no-1 H-¡ndazol 3-amino-5-bromo-6-cloro-1 H-indazol 3-amino-5-fen¡l-6-cloro-1 H-¡ndazol 3-amino-5-bromo-6-[4-(fen¡lmetoxi)fen¡l]-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-n¡trofen¡l)-1 H-indazol 3-amino-6-(2-clorofenil)-1 H-indazol 3-amlno-6-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(3-hidroxifenil)-1 H-indázol 3-amino-6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol 3-amino-6-[2-cloro-4-(fenilmetoxi)-fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5,6-dibromo-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(4-flúorfenil)- 1 H-indazol 3-amino-6-(4-aminofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(dimetilamino)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-1 H-indazol 3-amino-5,6-difenil-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(4-metilfenil)-1 H-indazol 3-amino-5-fenil-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-fenil-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(4-aminofenil)-6-cloro-1 H-indazol 3-amino-6-cloro- 5-(4-etilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]- 1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(4- idroxifenil)-1H-indazol 3-amino-5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5,6-bis(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(3-furanil)-6-([4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol 3-amino-5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(3-piridinil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(2-furanil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-cloro-7-nitro-1 H-indazol 3-am¡no-5-bromo-6,7-d¡flúor-1H-¡ndazol 3-amino-6-(4-cianofenil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-diflúor-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6,7-diflúor-5-fenil-1 H-¡ndazol 3-amino-6-(6-hidroxi-piridin-3-il)-1 H-indazol 3-amino-6-(3 ,4-d ih idroxí-fen il)-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-5-n¡tro-6-[2-(feniletil)am¡no]-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-5-nitro-6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-5-am¡no-6-rnorfolino-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-7-flúor-6-morfol¡no-1 H-¡ndazol 3-amino-7-flúor-6-(tr¡flúormet¡l)-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-4,5,7-triflúor-1 H-indazol 3-am¡no-6-(6-am¡no-pirid¡n-3-il)-1 H-indazol. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción. Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse, eventualmente, en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por adición de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico, tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman, igualmente, parte de la invención. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden citarse las sales siguientes: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, metanosulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de kinasa y por lo tanto son útiles para la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la demencia fronte-parietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneales y espinales y neuropatías periféricas, la obesidad, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ate róesele róticas, el síndrome de los ovarios policísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. Sus actividades han sido determinadas midiéndose la inhibición de la fosforilación de la proteína tau en las secciones del cortex de rata adulta. Las secciones de cortex con un espesor de 300 µ?? se preparan a partir de ratas macho OFA (Iffa-Credo) con una edad de 8-10 semanas, sacrificadas por decapitación. Estas se incuban en 5 mi de medio DMEM, que contiene piruvato y glucosa 4,5 g/l a 37°C, durante 40 minutos. Las secciones se lavan a continuación 2 veces con el medio, se distribuyen en microtubos (50 µ? en 500 µ? de medio con o sin compuesto a ser ensayado) y se incuban a 37°C bajo agitación. Al cabo de dos horas, se detiene la experiencia por centrifugado. Las secciones se someten a la lisis, son sonificadas y centrifugadas a 18.300 g, durante 15 minutos a 4°C. La concentración en proteínas del sobrenadante se determina mediante una valoración comercial (BCA Protein Assay, Pierce) basada en el método de Lowry. Las muestras, desnaturalizadas previamente durante 10 minutos a 70°C, se separan sobre gel vertical 4-12 % bis-tris en presencia de tampón MOPS-SDS y son electrotransferidas sobre membrana de nitrocelulosa. El inmunomarcado se realiza mediante el anticuerpo monoclonal AD2 que reconoce, específicamente, los epitopos fosforilados Ser396/404 de la proteína tau. Las proteínas inmunorreactivas son visualizadas por adición de un segundo anticuerpo dirigido contra los IgG de ratón y acoplado con la peroxidasa y con un substrato quimioluminiscente. Los autorradiogramas obtenidos se cuantifican, finalmente, por medio del programa de ordenador "Gene Tools" de Syngene (GeneGnome, Ozyme) para determinar una CI50. Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad muy interesante y, en particular, algunos compuestos tienen una CI50 menor que 100 µ?. Los ejemplos siguientes ilustran la invención de manera no limitativa. EJEMPLO 1. Ácido (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)aminol-4-oxo-2-butenoico. Se añaden, a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 30 cm3 de orto-xileno, 585 mg de anhídrido maleico previamente triturado. El medio de la reacción se calienta a reflujo a 145°C durante 10 minutos y a continuación se refrigera con un baño de agua. La parte insoluble se filtra y se lava sucesivamente con 2 veces 25 cm3 de acetato de etilo y, a continuación, con 2 veces 25 cm3de éter diisopropílico. El sólido se seca a continuación bajo presión reducida (90 Pa; 50°C) para dar 1 g de ácido 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico (forma Z) en forma de cristales amarillos, que funden a 230°C.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 6,38 (d, J = 12 Hz : 1 H); 6,60 (d, J = 12 Hz : 1 H); 7,13 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H); 7,55 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1 H); 10,99 (s ancho : 1 H); de 12,60 a 13,40 (mf extendido: 1 H); 12,92 (mf: 1 H). EJEMPLO 2. (2E) 4-r(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino1-4-oxo-2-butenoato de etilo. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 50 cm3 de diclorometano, 865 mg de fumarato de monoetilo. A continuación se introducen 1 ,4 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agita durante 30 minutos hacia 20°C. Se lava con 50 cm3 de agua destilada y a continuación con 50 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). Se obtienen 2 g de una masa gomosa de color ladrillo, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón a 50 kPa sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 40 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40°C. Tras secado (90 Pas; 45°C), se obtienen 900 mg de 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-???-2-butenoato de etilo, (forma E), que funde a 220°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): de 2,50 a 2,75 (mt: 4H); 7,07 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H); 7,52 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 11 ,50 (s ancho : 1H); 12,19 (mf extendido: H); 12,75 (mf : 1 H). EJEMPLO 3 Ácido 4-f(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino1-4-oxo-2-butanoico. Se añaden, a 500 mg de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 30 cm3 de orto-xileno, 300 mg de anhídrido succínico. El medio de la reacción se lleva a reflujo hacia 145°C durante 16 horas y a continuación se detiene el calentamiento y se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente hacia 20°C. El medio de la reacción se filtra a continuación sobre vidrio fritado; el sólido se recoge con 20 cm3 de acetato de etilo y con 30 cm3 de una solución al 10 % de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se evapora bajo las condiciones ya descritas. Los cristales blancos, obtenidos de este modo, se agitan con 30 cm3 de una solución al 10 % de bicarbonato de sodio durante 20 minutos. Se elimina un ligero ¡nsoluble por filtración y el filtrado se acidifica con ácido clorhídrico 12N; el precipitado formado se lava con 2 veces 0 cm3 de agua destilada, con una vez 5 cm3 de acetona y con 2 veces 10 cm3 de éter düsopropílico. El sólido se seca a continuación bajo presión reducida hacia 40°C y seguidamente se purifica por cromatografía bajo presión de argón a 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan según las condiciones descritas anteriormente. El producto obtenido se recoge con 10 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado y se enjuaga con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 20 cm3 de éter dietílico. Se seca bajo presión reducida durante una noche (90 Pa; 40°C) y de este modo se obtienen 110 mg del ácido 4-[(6-cloro- H-indazol-3-il)-amino]-4-oxo-2-butanoico en forma de un sólido blanco, que funde a 200°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): de 2,50 a 2,75 (mt : 4H); 7,07 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H); 7,52 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz : 1 H); 11 ,50 (s ancho : 1 H); 12,19 (mf extendido: 1 H); 12,75 (mf : 1 H). EJEMPLO 4. Ácido (2Z) 4-f(5-bromo-1 H-indazol-3-il)am¡nol-4-oxo-2-butenoico. Se añaden, a 500 mg de 5-bromo-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente U.S. 3 133 081 , en 20 cm3 de tolueno, 350 mg de anhídrido maléico. El medio se lleva a reflujo hacia 110°C durante 1 hora. A continuación se detiene el calentamiento y se agita hacia 19°C durante 12 horas. El precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado y se enjuaga con 20 cm3 de éter diisopropílico, 2 cm3 de acetato de etilo y 2 cm3 de diclorometano. Tras secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 448 mg de ácido 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico, forma Z, en forma de sólido amarillo, que funde a 172°C. Espectro de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 6,38 (d, J = 12 Hz : 1 H); 6,62 (d, J = 12 Hz : 1 H); 7,49 (mt : 2H); 8,15 (s ancho : 1H); 10,95 (s ancho : 1 H); de 12,70 a 13,30 (mf extendido : 1 H); 12,98 (mf : 1 H).
EJEMPLO 5. Ácido (2E)-4-í(6-cloro-1 H-indazol-3-inamino1-4-oxo-2-butenoico. Se añaden, a 280 mg de (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo, descrito en el ejemplo 2, en 25 cm3 de etanol, 0,95 cm3 de sosa 1 N. El medio de las reacción se calienta a continuación a 50°C durante 2 horas y seguidamente se añade además un equivalente de sosa 1 N. Se mantiene la temperatura a 50°C, durante 30 minutos mas y se detiene el calentamiento. Hacia 20°C, el medio se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N y a continuación se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El sólido, obtenido de este modo, se recoge con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 50 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 30 cm3 de una solución ' acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra y se evapora en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se recoge con 10 cm3 de acetato de etilo, se filtra el insoluble y a continuación se enjuaga con 5 cm3 de acetato de etilo y con 10 cm3 de éter dietílico y se seca bajo presión reducida (90 Pa; 50°C). Se obtienen 155 mg del ácido 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-amino]-4-oxo-2-butenoico (forma E) en forma de un sólido amarillo claro, que funde a 260°C.
Espectro de 1H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 6,75 (d, J = 15,5 Hz : 1 H) ; 7,11 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,27 (d, J = 15,5 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 2 z : 1 H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 11 ,13 (s ancho : 1 H) ; de 12,40 a 13,10 (mf extendido : 1 H) ; 12,94 (mf : 1 H).
EJEMPLO 6. Ácido 4-r(5-bromo-1 H-indazol-3-il)aminol-4-oxo-2-butanoico. Se añaden, a 500 mg de 5-bromo-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente U.S. 3 133 081 , en 20 cm3 de tolueno, 354 mg de anhídrido succínico. El medio de la reacción se lleva a reflujo hacia 110°C durante 13 horas. El precipitado se filtra y a continuación se enjuaga con 10 cm3 de éter dlisopropílico y 10 cm3 de diclorometano. El producto se recoge con 20 cm3 de solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y se acidifica con ácido clorhídrico 5N hasta pH 9/10. Se filtra el precipitado formado y se enjuaga con 20 cm3 de agua destilada y a continuación se recoge el sólido con 20 cm3 de acetona. Se evapora a sequedad bajo presión reducida' (2 kPa; 40°C) y, tras secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 270 mg del ácido 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)-amino]-4-oxo-2-butenoico, en forma de un sólido blanco que funde hacia 173°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): de 2,50 a 2,75 (mt: 4H); 7,45 (s ancho : 2H); 8,02 (s ancho : 1 H); 10,55 (mf : 1H); 12,83 (f : 1 H). EJEMPLO 7. (2E) N-(6- cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida. Se añaden a 50 mg de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, disueltos en 5 cm3 de piridina y refrigerada hacia 6°C, 0,67 cm3 de cloruro de crotonilo destilado. Se agita 10 minutos y a continuación se deja remontar la temperatura hacia 19°C durante 22 horas. El medio de la reacción se concentra a continuación a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) y seguidamente el residuo se recoge con 50 cm3 de tetrahidrofurano y con 25 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con dos veces 50 cm3 de agua destilada y a continuación con 50 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora en las condiciones anteriormente descritas. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp?; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla dé ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan en las condiciones ya descritas. Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 100 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida, forma E, en forma de un sólido blanco, que funde a 226°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,90 (d ancho, J = 7 Hz : 3H); 6,27 (dd, J = 15 y 1 ,5 Hz : 1 H); 6,88 (dq, J = 15 y 7 Hz : 1 H); 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H); 7,52 (d, J = 2 Hz : 1 H); 7,92 (d, J =9 Hz : 1 H); 10,53 (mf : 1 H); 12,80 (mf : 1 H). EJEMPLO 8. 6-Cloro-1-[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbon¡n-1 H-indazol-3-amina. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 30 cm3 de diclorometano, 1 ,3 g de dicarbonato de dlterciobutilo y 10 mg de dimetilaminopiridina. Se agita durante 17 horas hacia 19°C. El medio de la reacción se evapora a sequedad según las condiciones ya descritas, y a continuación el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría (40-60 µ?t?; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa, 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 1 ,2 g de 6-cloro-1 -[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]-1 H-indazol-3-amina, producto en forma de un sólido blanco. Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,61 (s : 9H); 6,43 (s ancho : 2H); 7,36 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H); 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H); 7,97 (s ancho : 1 H). N-(6-cloro-1-r(1 .1-dimetiletoxi)carbonin-1 H-indazol-3-il)-3- , butenoamida. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 -[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]-1 H-indazol-3-amina, anteriormente descrita, en 40 cm3 de diclorometano y 1 ,05 cm3 de trietilamina, 0,45 cm3 de cloruro de crotonilo previamente destilado. Se agita hacia 19°C durante 16 horas. El medio se concentra, a continuación, bajo presión reducida (20 kPa; 40°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. A continuación se lava la fase orgánica con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora en las condiciones ya descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre gel de sílice (granulometría 40/60 µ??, diámetro 3 cm3), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 15 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). Tras secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 120 mg de N-(6-cloro-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-indazol-3-il)-3-butenamida en forma de un sólido amarillo. Espectro de R. .N.1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,66 (s : 9H) ; 3,28 (d ancho , J = 7,5 Hz : 2H) ; 5,20 (dd, J = 10,5 y 1,5 Hz : 1H) ; 5,26 (dd, J = 17 y 1,5 Hz: 1H);6,02 (mt : 1H) ; 7,43 (dd, J = 9y2Hz: 1H) ; 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,12 (d,J = 2 Hz: 1H); 11,09 (mf: 1H). N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-3-butenoamida. clorhidrato. Se añaden a 240 mg de N-(6-cloro-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-indazol-3-il)-3-butenoamida anteriormente descrita, 10 cm3 de dioxano clorhídrico 4N. Se agita hacia 19°C durante 17 horas. El producto cristalizado se filtra sobre vidrio fritado, se enjuaga con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y con 2 veces 5 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca bajo presión reducida (90 Pa; 40°C). De este modo se obtienen 125 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-3-butenoamida en forma de clorhidrato y que funde a 150°C.
Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,22 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 5,17 (d ancho, J = 10,5 Hz : 1H) ; 5,23 (d ancho, J = 18 Hz : 1H) ; de 5,30 a 6,80 (mf extendido : 2H) ; 6,02 (mt : 1 H) ; 7,07 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,52 (d, J = 2 Hz : 1H);7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,50 (s ancho: 1H).
EJEMPLO 9. 4-f(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino1-4-oxo-2-butanoato de metilo. Se añaden a 3,5 g de 4-cloro-4-oxo-butanoato de metilo, en 10 cm3 de diclorometano, 4 g de 6-cloro-1H-indazol-3-amina en 40 cm3 de piridina a 5°C. Se deja retornar a 19°C durante 19 horas. El medio de la reacción se evapora en las condiciones anteriormente descritas. El residuo se recoge con 75 cm3 de tetrahidrofurano con 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 3 veces 50 cm3 de agua destilada. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El producto se purifica por cromatografía bajo presión de argón a 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 6 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). Tras secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 3 g de 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoato de metilo, en forma de un sólido blanco, que funde a 170°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,60 a 2,80 (mt : 4H) ; 3,63 (s : 3H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 7,52 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,52 (mf : 1 H) ; 12,77 (mf extendido : 1 H).
EJEMPLO 10. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida. Se añaden a 750 mg de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 10 cm3 de piridina, 0,32 cm3 de cloruro de acetilo previamente destilado, después de haber refrigerado el medio de la reacción hacia 3°C. A continuación se deja retornar el medio a 19°C durante 48 horas. El medio de la reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se vuelve a lavar con 50 cm3 de agua destilada y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón a 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp?; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 700 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, que funde a 240°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6en ppm) : 2,13 (s : 3H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 7,52 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,45 (mf : 1H) ; de 12,50 a 13,10 (mf extendido : 1 H).
EJEMPLO 11. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se añaden 750 mg de 6-cloro-1 H-¡ndazol-3-amina, en 10 cm3 de piridina, 0,47 cm3 de cloruro de butirilo, tras haber refrigerado el medio de la reacción hacia 3°C. A continuación se deja retornar al medio a 19°C durante 14 horas. El medio de la reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo, con 50 cm3 de tetrahidrofurano y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se vuelve a lavar con 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido sé purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 25 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). Tras secado (90 P; 45°C) se obtienen 200 mg de N-(6-cloro-1 H-lndazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido blanco que funde a 230°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,52 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,39 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,00 (mf extendido : 1 H).
EJEMPLO 12. 6-Bromo-l H-indazol-3-amina. Se añaden a 10 g de 4-bromo-2-flúorbenzon¡tr¡lo, en 100 cm3 de etanol, 7,3 cm3 de hidrazina monohidratada. El medio se lleva a reflujo hacia 78°C durante 12 horas. A continuación se filtra el precipitado formado sobre vidrio fritado. Tras secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 9,7 g de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina en forma de un sólido blanco. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,45 (s ancho : 2H) ; 7,03 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,43 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,65 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 11 ,50 (mf : 1 H). (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida. Se añaden a 2 g de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina, preparada anteriormente en 30 cm3 de piridina, refrigerada hacia 3°C, 1 ,07 cm3 de cloruro de crotonilo. Se deja que el medio retorne hacia 19°C durante 12 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C) y se recoge el residuo en 20 cm3 de acetato de etilo y con 20 cm3 de agua destilada. La fase acuosa se extrae de nuevo con 20 cm3 de acetato de etilo. Las fases acuosas se reúnen y a continuación se evaporan en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes), y recogiéndose fracciones de 15 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 130 mg de N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (forma E) en forma de un sólido beige, que funde a 232°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,91 (dd, J = 7 y 1 ,5 Hz : 3H) ; 6,27 (dd, J = 15 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,89 (dq, J = 15 y 7 Hz : 1 H) ; 7,20 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,68 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,87 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,54 (mf : 1 H) ; 12,80 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 13. (2E) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida. Se añaden a 560 mg de 5-metil-1 H-indazol-3-amina, preparada como en la patente E.P. 90 9720 en 30 cm3 de piridina, 0,33 cm3 de cloruro de crotonilo. Se deja que el medio retorne hacia 19°C durante 12 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C) y se recoge el residuo con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 2 veces 25 cm3 de agua destilada. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C).EI residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón a 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 50 mg de N- (5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenoamida (forma E), en forma de un sólido blanco, que funde hacia 218°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,90 (d ancho, J = 7 Hz : 3H) ; 2,38 (s : 3H) ; 6,25 (dd, J = 15 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dq, J = 15 y 7 Hz : 1 H) ; 7,17 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,34 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,56 (s ancho : 1 H) ; 10,31 (mf : 1 H) ; 12,52 (mf : 1 H). EJEMPLO 14. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanoamida. Se añaden a 750 mg de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 10 cm3 de piridina, refrigerada hacia 3°C, 0,39 cm3 de cloruro de propionilo. Se deja que el medio retorne hacia 19°C durante 12 horas y se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 40 cm3 de tetrahidrofurano, con 40 cm3 de acetato de etilo y con 40 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 40 cm3 de agua destilada y con 40 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El producto obtenido se recoge con 50 cm3 de éter dietílico, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se lava con 2 veces 10 cm3 de éter dietílico. Se escurre y, tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 440 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 210°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,66 (s : 2H) ; 7,42 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,50 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,22 (s ancho : 1 H) ; 10,86 (mf : 1 H). EJEMPLO 15. (2E) N-f6-(triflúormet¡l)-1 H-indazol-3-¡n-2-butenoamida. Se añaden a 500 mg de 6-triflúormetil-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente U.S. 3 133 081 , en 10 cm3 de piridina, refrigerada hacia 10°C, 0,23 cm3 de cloruro de crotonilo. Se de¡a retornar la temperatura hacia 19°C durante 17 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C) y se recoge el residuo con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 25 cm3 de acetato de etilo y 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua destilada. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; a 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, son reunidas y evaporadas bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 30 cm3 de éter diisopropílico, a continuación se filtra sobre vidrio fritado. Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 41 mg de N-[6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenoamida (forma E), en forma de un sólido blanco, que funde a 208°C. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,91 (dd, J = 7 y 1 ,5 Hz : 3H) ; 6,29 (dd, J = 15 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,91 (dq, J = 15 y 7 Hz : 1H) ; 7,35 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,83 (s ancho : 1H) ; 8,11 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,65 (mf : 1 H) ; de 12,60 a 13,50 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 16. 4-rf6-(triflúormetilV1 H-indazol-3-inamino1-4-oxo-butanoato de etilo. Se añaden a 240 mg de 6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente U.S. 3 133 081 , en 10 cm3,de piridina, refrigerada hacia 10°C, 0,23 cm3 de cloruro de crotonilo. Se deja retornar la temperatura hacia 19°C durante 17 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 25 cm3 de acetato de etilo con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 2 veces 25 cm3 de agua destilada. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 210 mg de 4-[[6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3- il]amino]-4-oxo-butanoato de etilo, en forma de un sólido blanco, que funde a 248°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,21 (t, J = 7 Hz : 3H) de 2,60 a 2,80 (mt : 4H) ; 4,10 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 7,35 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,84 (s ancho : 1 H) ; 8,02 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,61 (mf : 1 H) ; de 12,60 a 13,60 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 17. (2E) N-r5-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-in-2-butenoamida. Se añaden a 500 mg de 5-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-amina, preparada según la patente U.S. 3 133 081 , en 15 cm3 de piridina, 0,24 ,qm3 de cloruro de crotonilo. Se agita hacia 19°C durante 12 horas y se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava de nuevo con 25 cm3 de agua destilada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 25 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 63 mg de N- [5-(ír¡flúormet¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-2-butenoam¡da (forma E), en forma de un sólido blancuzco, que funde hacia 242°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6. d en ppm) : 1 ,91 (dd, J = 7 y 1 ,5 Hz : 3H) ; 6,30 (dd, J = 15 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,93 (dq, J = 15 y 7 Hz : 1 H) ; 7,60 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,66 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,42 (s ancho : 1 H) ; 10,73 (mf : 1 H) ; de 12,90 a 13,40 (mf extendido : H). EJEMPLO 18. N-f5-Cloro-1 H-indazol-3-¡n-2-butanoamida. Se añaden a 500 mg de 5-cloro-1 H-indazol-3-amina, preparada según la patente E.P. 90 972, en 25 cm3 de piridina, refrigerada hacia 5°C, 0,31 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja retornar la temperatura hacia 1$0C durante 17 horas y se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 25 cm3 de tetrahidrofurano, con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 100 mg de N-[5-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-butanoamida, en forma de un sólido blanco que funde a 216°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,35 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 7,49 (dd, J = 9 y 0,5 Hz : 1H) ; 7,86 (dd, J = 2 y 0,5 Hz : 1H) ; 10,41 (mf : 1H) ; 12,82 (mf : 1 H). EJEMPL0 19. N-f4-cloro-1H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden, a 1 g de 4-cloro-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente E.P. 90 972, en 10 cm3 de piridina, refrigerada hacia 10°C, 0,23 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja retornar la temperatura hacia 19°C durante 17 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 25 cm3,de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 2 veces 25 cm3 de agua destilada y con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). De este modo se obtienen 80 mg de N-[4-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamlda, en forma de un sólido blanco que funde a 198°C- Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,35 (t muy ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 7,15 (d ancho, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,34 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,49 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 9,80 (mf : 1 H). EJEMPLO 20. N-f6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 500 mg de 6-(tr¡flúormet¡l)-1 H-indazol-3-amina, preparada como en la patente U.S. 3 133 081 , en 5 cm3 de piridina, refrigerada hacia 10°C, 0,26 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja retornar la temperatura hacia 19°C durante 19 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 15 cm3 de acetato de etilo y con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava, pon 15 cm3 de agua destilada y con 15 cm3 de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ ?; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 49 mg de N-[6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco que funde a 200°C.
Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,34 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,82 (s ancho : 1 H) ; 8,04 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,49 (mf : 1 H) ; 13,10 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 21. 6-Cloro-1-íf2-(trimetilsilil)etoxnmetin-1 H-indazol-3-amina. Se añade, a 478 mg de hidruro de sodio en 50 cm3 de dimetilformamida anhidra, una solución de 2 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina en 20 cm3 de dimetilformamida. A continuación se refrigera hacia 3°C para añadir 2,12 cm3 de cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo en 10 cm3 de dimetilformamida. Se deja retomar hacia 19°C durante 45 minutos ,y a continuación se recoge con 250 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 3 veces 100 cm3 de agua destilada y con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 100 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 2 g de 6-cloro-1-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-amina en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,80 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,48 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,43 (s : 2H) ; 5,68 (s ancho : 2H) ; 7,01 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,61 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,74 (d, J = 9 Hz : 1 H). N-r6-cloro-1 -r(2-trimetilsililetoxi)metin-1 H-indazol-3-ill-propeno-amida. Se añaden, a 1 g de 6-cloro-1-[[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-amina, anteriormente descrita, en 25 cm3 de diclorometano y 0,57 cm3 de trimetilamina, 0,33 cm3 de cloruro de acriloilo. El medio de la reacción se agita durante 30 minutos y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y se Java con 2 veces 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 160 mg de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-propenoamida en forma de un sólido blanco.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,54 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,68 (s : 2H) ; 5,84 (dd, J = 10,5 y 2 Hz : 1 H) ; 6,35 (dd, J = 16,5 y 2 Hz : 1 H) ; 6,60 (dd, J = 16,5 y 10,5 Hz : 1 H) ; 7,18 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,88 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,00 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,40 (mf : 1 H). N-í6-cloro-1 H-indazol-3-il1-propenoam¡da. Se añaden, a 160 mg de N-[6-cloro-1-[[2-(tr¡metilsil¡l)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-propenoam¡da anteriormente descrita, en 10 cm3 de etanol, 5 cm3 de ácido clorhídrico 5N. Se calienta el medio hacia 78°C durante 30 minutos. A continuación se deja retornar hacia 19°C para añadir 6 cm3 de hidróxido de sodio 5N. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) y se recoge el residuo con 50 cm3 de acetato de etilo, con 25 cm3 de tetrahidrofurano y con 20 cm3 de agua destilada. Se lava la fase orgánica con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. A continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y seguidamente se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 1 ,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 7 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de diclorometano, se filtra la parte insoluble sobre vidrio fritado y se lava con 2 veces 5 cm3 de diclorometano.
Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 10 mg de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-propeno-amida, en forma de un sólido blanco, que funde a 205°C. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,82 (dd, J = 10,5 y 2 Hz : 1H) ; 6,34 (dd, J = 17 y 2 Hz : 1H) ; 6,60 (dd, J = 17 y 10,5 Hz : 1 H) ; 7,10 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,54 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,95 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,78 (mf extendido : 1H) ; 12,86 (mf extendido : 1H). EJEMPLO 22. N-f5-(triflúormetil)- H-indazol-3-íl1-butanoamida. Se añaden, a 500 mg de 5-(triflúormetil)-1H-indazol-3-amina, preparada según la patente U.S. 3 133 081 , en 15 cm3 de piridina, refrigerada hacia 5°C, 0,26 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja que el medio de la reacción retorne hacia 19°C durante 12 horas. El medio de la reacción se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 15 cm3 de acetato de etilo y con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 15 cm3 de diclorometano, se filtra y se seca bajo presión reducida (90 Pa; 50°C) para obtener 390 mg de N-[5-(triflúormetil)-1H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco sucio, que funde a 230°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3?) ; 1 ,68 (mt : 2?) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,60 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1H) ; 7,65 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,34 (s ancho : 1 H) ; 10,60 (s ancho : 1 H) ; 13,06 (s ancho : 1H).
EJEMPLO 23. N-r5-nitro-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se adicionan, a 1 g de 5-nitro-1 H-indazol-3-amina, preparada como se ha descrito en la patente U.S. 742 430, en 25 cm3 de piridina, refrigerada a 5°C, 0,58 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja que el medio de la reacción retorne hacia 19°C durante 12 horas. Se filtra la parte insoluble presente y a continuación se evapora el filtrado bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 15 cm3 de acetato de etilo y con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pas; 50°C) se obtienen 480 mg de N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blanco. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,46 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,63 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,18 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 9,05 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 10,77 (mt : 1 H) ; de 13,00 a 13,70 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 24. N-r6-bromo-1 H-indazol-3-il1-butanoamida.
Se añaden a 500 mg de 6-bromo-1 H-¡ndazol-3-amina, anteriormente descrita en el ejemplo 12, en 15 cm3 de piridina, refrigerada hacia 5°C, 0,24 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja que el medio de la reacción retorne hacia 19°C durante 50 horas. El medio de la reacción se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 15 cm3 de acetato de etilo y con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 15 cm3 de diclorometano, se filtra para dar, tras secado, (90 Pa; 50°C), 356 mg de N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco sucio, que funde a 202°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,39 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 7,20 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,68 (s ancho : 1 H) ; 7,78 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,40 (mf : 1 H) ; 12,75 (mf : 1 H). EJEMPLO 25. N-[6-cloro-1-rr2-(trimetilsilil)etoxilmetiiyi H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, a 600 mg de hidruro de sodio al 60 %, en 20 cm3 de dimetilformamida, 3 g de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 11 , en solución en 40 cm3 de dimetilformamida. Tras haber refrigerado hacia 5°C, se añaden 2,68 cm3 de cloruro de [[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo] en 10 cm3 de dimetilformamida. Se deja que la temperatura retorne hacia 21 °C y se agita durante 2 horas. El medio de la reacción se evapora a continuación bajo presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo se recoge con 200 cm3 de acetato de etilo y con 100 cm3 de agua destilada. Se lava de nuevo con 2 veces 100 cm3 de agua destilada y con 100 cm3 de una solución acuosas saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 100 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 3 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]]butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ;.0,83 (t ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,53 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,66 (s : 2H) ; 7,16 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,86 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,88 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,53 (mf : 1 H). N-r6-(3-DiridinilV1-fr2-(trimetilsilil)etoxi1metil1-1 H-indazol-3-ilV noamida. Se añaden, a 1 ,5 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 40 cm3 de dioxano, 900 mg de dietil-3-piridil-borano, 1 ,86 g de fluoruro de cesio, 18,4 mg de acetato de paladio y, finalmente, 48 mg de b¡fenil-2-diciclohex¡lfosf¡na-2-(N,N- dimetilamino). A continuación se calienta hacia 100°C durante 17 horas y seguidamente se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava de nuevo con 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase acuosa se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 25 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 900 mg de IM-[6-(3-piridinil)-1 -[[2-(trimetilstlil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de . .N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0.09 (s : 9H) ; 0,84 (t ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,76 (s : 2H) ; 7,52 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,55 (dd ancho, J = 8,5 y 4,5 Hz : 1 H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,09 (s ancho : 1 H) ; 8,20 (ddd, J = 8,5 - 2,5 y 2 Hz : 1 H) ; 8,63 (dd, J = 4,5 y 2 Hz : 1 H) ; 9,02 (d ancho, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 10,51 (mf : 1 H). N-r6-(3-piridinil)-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida.
Se añaden, a 900 mg de N-[6-(3-piridinil)1-[[2-(tnmet¡ls¡l¡l)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-¡IJ-butanoam¡da, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 13,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. Se calienta el medio de la reacción hacia 66°C durante 21 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 100 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 2 veces 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2 cm), eluyéndose con acetato de etilo y recogiéndose fracciones de 25 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50 °C). Tras el secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 380 mg de N-[6-(3-piridinil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 205°C. Espectro de R.M.N. H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,42 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,53 (ddd, J = 8 - 5 y 0,5 Hz : 1 H) ; 7,73 (s ancho : 1 H) ; 7,92 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,18 (ddd, J = 8 - 2 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,62 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1 H) ; 8,98 (d ancho, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 10,37 (mf : 1 H) ; 12,80 (mf : 1 H). EJEMPLO 26. 4-Yodo-1 H-indazol-3-amina. Se añaden, a 2 g de 2-flúor-6-yodobenzon¡trilo, en 25 cm3 de etanol, 1 ,2 cm3 de hidrazina monohidratada. A continuación se calienta el medio de la reacción a reflujo hacia 78°C durante 12 horas. Se deja retornar el medio hacia 20°C y a continuación se añaden 20 cm3 de agua destilada con el fin de que precipite el producto. La parte insoluble se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se enjuaga con 20 cm3 de agua destilada y seguidamente se recoge con 20 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se seca a continuación sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 45°C). Tras el secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 1 ,65 g de 4-yodo-1 H-indazol-3-amino en forma de un sólido amarillo, que funde a 157°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,05 (s ancho : 2H) ; 6,95 (dd, J = 7,5 y 8,5 Hz : 1 H) ; 7,30 (dd, J = 8,5 y 1 Hz : 1 H) ; 7,37 (d ancho, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 11 ,80 (mf : H). N-f4-vodo- H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden, a 500 mg de 4-yodo-1 H-indazol-3-amina, descrita anteriormente, en 15 cm3 de piridina, refrigerada hacia 5°C, 0,20 cm3 de cloruro de butirilo. Se deja que el medio de la reacción retorne hacia 19°C durante 50 horas. Se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se recoge el residuo con 15 cm3 de acetato de etilo, con 15 cm3 de tetrahidrofurano y con 15 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y a continuación se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 15 cm3 de diclorometano y se filtra. La parte insoluble se recoge en 10 cm3 de metanol, se filtra la parte insoluble y se evapora el filtrado bajo presión reducida, para obtener, tras secado (90 Pa; 50°C), 70 mg de N-[4-yodo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blancuzco. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,39 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 7,09 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,54 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,58 (d ancho, J = 8 Hz : 1 H) ; 9,68 (s ancho : 1H) ; 13,08 (mf : 1 H). EJEMPLO 27. N-r(6-fenil)-1-ff2-(trimetilsilil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-in-buta-noamida. Se añaden, a 1 ,5 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 497 mg de ácido fenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 12,35 mg de acetato de paladio y, finalmente, 48 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino). A continuación se calienta hacia 100°C, durante 18 horas y seguidamente se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se enjuaga con 50 cm3 de tetrahidrofurano y con 50 cm3 de agua destilada. Se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones anteriormente descritas. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (75-25 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 25 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa, 50°C). Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtiene 1 g de N-[(6-fenil)-1-[[2-(trimetijsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-irj-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,74 (s : 2H) ; 7,42 (t ancho, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,47 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,53 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,79 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 7,96 (s ancho : 1 H) ; 1Q.48 (mf : 1 H). 0N-í6-fenil-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden, a 900 mg de N-[(6-fenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 14,65 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. Se calienta el medio de la reacción hacia 66°C durante 16 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 75 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación con 2 veces 75 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre co!umna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de acetato de etilo y a continuación se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y con 20 cm3 de éter düsopropílico. Tras el secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 420 mg de N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 220°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 , d en ppm) : 0,99 (t ancho, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,37 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,40 (t ancho, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (s ancho : 1 H) ; 7,74 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,34 (mf : 1 H) ; 12,70 (mf : 1 H). EJEMPLO 28. N-f6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, de una sola vez, a 500 mg de N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 24, en 20 cm3 de acetonitrilo, refrigerada hacia 3°C, 470 mg de tetraflúorborato de nitronio. Se deja retornar hacia 19°C durante 14 horas. Se añaden al medio de la reacción 15 cm3 de acetato de etilo y 15 cm3 de agua destilada. A continuación se evapora el medio bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) y el residuo se recoge co 20 cm3 de diclorometano. Se filtra la parte insoluble y se lava con 20 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 200 mg de N-[6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido ocre, que funde a 260°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,45 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 9,05 (s : 1 H) ; 11 ,06 (mf : 1 H) ; 14,04 (mf : 1 H). EJEMPLO 29. N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, a 500 mg de N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 24, en 25 cm3 de acetonitrilo, refrigerada hacia 3°C, de una sola vez, 235 mg de tetraflúorborato de nitronio. Se mantiene hacia 3°C durante 1 hora y seguidamente se deja retornar hacia 19°C durante 14 horas. Se añaden al medio de la reacción 15 cm3 de acetato de etilo y 15 cm3 de agua destilada. A continuación se evapora el medio bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) y el residuo se recoge con 20 cm3 de diclorometano. Se filtra la parte insoluble y se lava con 20 cm3 de éter diisopropílico. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría .40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo-ciciohexano (30/70 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 30 mg de N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 248°C.
Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,54 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,13 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,68 (mf : 1 H) ; 13,44 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 30. N-f6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Durante la purificación por cromatografía del ejemplo 29, bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo-ciclohexano (30/70 en volúmenes) se recogen fracciones de 35 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 10 mg d^ N-[6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 259°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,95 (s : 1 H) ; 8,81 (s : 1 H) ; 10,80 (mf : 1 H) ; de 12,70 a 13,70 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 31. N-í6-(furan-3-il)-1-rr3-(trimetilsilinetoxilmetill-1 H-¡ndazol-3-in-buta-noamida. Se añaden, a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 457 mg de ácido furano-3-borónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de difenil-2- diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino). A continuación sé calienta hacia 100°C durante 23 horas. Se añaden 457 mg mas de ácido furano-3-borónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino) y se prosigue el reflujo durante 7 horas. A continuación se deja retornar hacia 19°C durante 16 horas y seguidamente se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2,7 kPa; 50°C). El residuo se enjuaga con 50 cm3 de tetrahidrofurano y con 50 cm3 de agua destilada. Se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 130 mg de N-[6-(furan-3-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-buta-noamida, en forma de un aceite amarillo anaranjado. El espectro de masa se ha realizado con impacto electrónico (70eV) El m/z = 399 M+; m/z = 282 C16H13 302+; m/z = 271 C15H13N3C , m/z = 212 Ci2H10N3O+ ; m/z = 73 C3H9Si+. N-r6-(furan-3-il)-1 H-indazol-3-in-butanoamida.
Se añaden, a 120 mg de N-[6-(furan-3-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida, descrita anteriormente, en 5 cm3 de tetrahidrofurano, 1 ,95 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 17 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 50 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice, (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2 cm), eluyéndose con acetato de etilo-ciciohexano (30/70 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 15 cm3, Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico. Se filtra sobre vidrio fritado para obtener, tras secado (90 Pa; 50°C), 35 mg de N-[6-(furan-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blanco, que funde a 195°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,06 (s ancho : 1 H) ; 7,34 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,60 (s ancho : 1 H) ; de 7,70 a 7,85 (mt : 2H) ; 8,27 (s ancho : 1 H) ; 10,29 (mf : 1 H) ; 12,62 (mf : 1 H). EJEMPLO 32.
N-r6-r4-(fenilmetoxi)fenill-1 -fr2-grimetilsilinetoxi1metil1-1 HH 3-ill-butanoamida. Se añaden, a 1 g de N-[6-cloro-1 -[[2-(trimetils¡l¡l)etoxi]metil]-1 H- indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrito en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 930 mg de ácido 4-benciloxifenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino). A continuación se calienta hacia 100°C durante 5 horas. Seguidamente se deja retornar hacia 19°C y a continuación se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se enjuaga con 50 cm3 de tetrahidrofurano y con 50 cm3 de agua destilada. Se recoge con 150 cm3 de acetato de etilo, con 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 1 ,2 g de N-[6-[4-(fenilmetoxi)fen¡IJ-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite anaranjado.
Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,83 (t ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,42 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 5,21 (s : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 7,16 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 4H) ; 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,73 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,85 a 7,95 (mt : 2H) ; 10,46 (mf : 1 H). N-f6-[4-(fenilmetoxi)fenill-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, a 1 ,2 g de N-[6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(tr¡metilsilil)-etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 14 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 17 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 2 veces 2 cm3 de éter diisopropíiico. Se filtra sobre vidrio fritado para obtener, tras secado (90 Pa; 50°C), 220 mg de N-[6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blanco, que funde a 220°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,00 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,20 (s : 2H) ; 7,15 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 3H) ; 7,33 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,57 (s ancho : 1 H) ; 7,68 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,83 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,31 (mf : 1 H) ; 12,64 (mf : 1 H). EJEMPLO 33. N-r6- 4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden, a 200 mg de N-[6-[4-fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3- ¡l]-butano-amida, descrito anteriormente, en 7,5 cm3 de acetonitrilo, 0,15; cm3 de yodotrimetilsilano y a continuación 5 cm3 de tetrahidrofurano y se calienta el medio hacia 82°C durante 2 horas. Se añaden 0,15 cm3 de yodotrimetilsilano y se prosigue el calentamiento durante 17 horas. A continuación se evapora a sequedad el medio de la reacción, bajo presión reducida (2 kPa; 40°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo, y a continuación se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en sulfato de sodio y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 1 ,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo y recogiéndose fracciones de 30 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se lava con 3 veces 5 cm3 de éter diisopropílico. Se filtra sobre vidrio fritado y se obtienen, tras secado (90 Pa; 40°C), 100 mg de N-[6-(4-hidroxifenil)]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde hacia 235°C. Espectro de R. .N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,88 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,29 (d ancho, J = 9 Hz : 1H) ; 7,51 (s ancho : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,80 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 9,56 (s ancho : 1 H) ; 12,29 (mf : 1 H). EJEMPLO 34. N-r6-cloro-1 H-indazol-3-ill-bencenoamida. Se añaden, a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, refrigerada hacia 3°C, 0,69 cm3 de cloruro de benzollo. Se deja retornar el medio hacia 19°C durante 12 horas y se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua destilada y con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 15 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 990 mg de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]- bencenoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 188°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7,13 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,50 a 7,70 (mt : 3H) ; 7,59 (s ancho : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,10 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,88 (mf : 1 H) ; 12,95 (mf : 1 H). EJEMPLO 35. N-f6-(3.5-diflúorfenil)-1 -ff2-(tr¡metilsilil)etoxilmetil1-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden, a 1 g de N-[6-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente en el ejemplo 25, en 30, m3 de dioxano, 645 mg de ácido 3,4-diflúor-fenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfinas-2-(N,N-dimetilamino). A continuación se calienta hacia 100°C durante 17 horas. A continuación se deja retornar hacia 19°C y seguidamente se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. Se filtra la parte insoluble sobre vidrio fritado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones anteriormente descritas. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 1 ,1 g de N-[6-(3,5-diflúorfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]- H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite anaranjado. Espectro de R.M.N. (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 7,28 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,55 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,59 (mt : 2H) ; 7,95 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,12 (s ancho : 1 H) ; 10,53 (mf : 1 H). N-r6-(3.5-diflúorfenin-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, a 1 ,1 g de N-[6-(3,5-diflúorofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 14 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 18 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 100 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 Pa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con ciciohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 35 cm3. Las fracciones, que contiene el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 2 veces 5 cm3 de éter diisopropílico. Se filtra sobre vidrio fritado y se seca bajo presión reducida (90 Pa; 50°C) para obtener 340 mg de N-[6-(3,5-diflúorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blanco, que funde a 260°C. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,00 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,27 (tt, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,43 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,52 (mt : 2H) ; 7,76 (s ancho : 1 H) ; 7,90 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,37 (mf : 1 H) ; 12,83 (mf extendido : 1 H).
EJEMPLO 36. N-f6-(3-tiofenin-1-rf2-(trimetilsilil)etoxnmetill-1 H-indazol-3-il1-buta-noamida. Se añaden, a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida anteriormente descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 522 mg de ácido 3-tienil-borónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino). A continuación se calienta hacia 100°C durante 2 horas. Se añaden 31 mg de bifenil-2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino) y 13 mg de acetato de paladio y se mantiene el reflujo durante 17 horas. A continuación se deja retornar hacia 19°C y seguidamente se filtra sobre vidrio fritado y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua destilada. Se filtra la parte ¡nsoluble sobre vidrio fritado. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y seguidamente se evapora bajo presión reducida en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 570 mg de N-[6-(3-tiofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da en forma de un aceite amarillo. Espectro de R. .N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,58 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,72 (s : 2H) ; 7,55 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,71 (d, J = 2 Hz : 2H) ; 7,88 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,00 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,02 (s ancho : 1 H) ; 10,45 (mf : 1 H). N-f6-(3-tiofenin-1 H-indazol-3-il1butanoamida. Se añaden, a 570 mg de N-[6-(3-tiofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-iljbutanoamida, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 8,2 cm3 de fluoruro de tetrabutllamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 18 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp?; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 2 veces 5 cm3 de éter diisopropílico. Se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) para obtener, tras secado (90Pa; 50°C), 260 mg de N-[6-(3-tiofenil)-1 H-indazol-3-iljbutanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde hacia 198°C. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,45 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; de 7,60 a 7,75 (mt : 2H) ; 7,70 (s ancho : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,95 (dd, J = 3 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 10,32 (mf : 1 H) ; 12,66 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 37. N-r6-cloro-1 H-indazol-3-ill-2-tiofenoacetamida. Se añaden, a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, refrigerada hacia 3°C, 0,73 cm3 de cloruro de 2-tiofenoacetilo. Se deja retornar al medio hacia 19°C durante 21 horas y se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo, con 10 cm3 de tetrahidrofurano y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua destilada y con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado, se enjuaga con 5 cm de dimetilformamida, y a continuación se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 15 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Tras secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 210 mg de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenoacetamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 210°C. Espectro de .M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,99 (s : 2H) ; de 6,95 a 7,10 (mt : 2H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,43 (dd, J = 5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ¡ 7,53 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,76 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,20 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 38. N-f5-[r(3-flúorofenil)sulfonil1amino1-1 H-indazol-3-in-benzamida. La N-[5-[[(3-flúorofenil)sulfonil]amino]-1H-indazol-3-il]-benzamida puede obtenerse a partir de 0,45 g de N-(5-amino-1H-indazól-3-il)-benzamida, de 10 cm3 de piridina y de 0,35 g de cloruro de (3-flúorfenil)sulfonilo. De este modo se obtienen 0,6 g de N-[5-[[(3-flúorofenil)sulfonil]amino]-1 H-indazol-3-il]-benzamida en forma de un sólido blanco, que funde a 225°C (análisis C20 H15 F N4 03 S, % calculado C: 58,53, H: 3,68, F: 4,63, N: 13,65, 0: 1 1 ,69, S: 7,81 , % encontrado C: 58,38, H: 3,42, N: 13,56, S: 7,44). R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7,10 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,39 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 7,40 a 7,70 (mt : 7H) ; 7,42 ((s ancho : 1 H) ; 8,07 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 10,20 (mf extendido : 1 H) ; 10,72 (s ancho : 1 H) ; 12,77 (s ancho : 1 H). La N-(5-amino-1 H-indazol-3-il)-benzamida puede obtenerse a partir de 0,6 g de N-(5-nitro-1H-indazol-3-il)-benzamida, de 21 cm3 de etanol, de 4,2 g de sulfato ferroso, de 6,6 cm3 de agua de 5,1 cm3 de amoníaco al 32 %. De este modo se obtienen 0,4 g de N-(5-amino-1 H-indazol-3-il)-benzamida en forma de un polvo amarillo que funde a 116°C. La N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-benzamida puede obtenerse de la manera siguiente: se añaden, gota a gota, a una solución de 0,6 g de 5-nitro-1 H-indazol-3-amina y de 5 cm3 de piridina, refrigerada a 0°C, 0,39 cm3 de cloruro de benzoilo. El medio se lleva de nuevo a una temperatura próxima a 20°C y se mantiene bajo agitación durante 18 horas. Tras adición de 20 cm3 de agua destilada, el medio se extrae con 20 cm3 y con 0 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran por evaporación bajo presión reducida. El residuo, obtenido de este modo, se purifica por cromatografía sobre columna de sílice con una mezcla de diclorometano-metanol (99-1 en volúmenes) como eluyente. De este modo se obtienen 0,9 g de N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, en forma de un sólido anaranjado, que funde a 231 °C.
EJEMPLO 39. N-r6-(2-feniletil)-1-rf2-(trimetils¡lil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-il-buta-noamida. Se añaden, con una jeringuilla, a una solución de 0,8 cm3 de estireno, en 35 cm3 de dioxano, 27,2 cm3 de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano y se calienta a 75°C durante 1 hora. Se añaden, a la solución refrigerada, 5,5 cm3 de sosa 5N y a continuación, sucesivamente, 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 25, 1 ,2 g de fluoruro de cesio, 32,2 mg de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 12,3 mg de acetato de paladio y se calienta a reflujo durante 3 horas. Tras refrigeración se añaden 50 cm3 de agua y 75 cm3 de acetato de etilo; la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) para dar 4,5 g de bruto que se cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (75/25 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) para dar 1 ,4 g de N-[6-(2-feniletil)-1-[[2-(trimetilsil¡l)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,00 (mt : 4H) ; 3,53 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,62 (s : 2H) ; 7,04 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 a 7,40 (mt : 5H) ; 7,50 (s ancho : 1 H) ; 7,74 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,38 (mf : 1 H). El m/z = 437 ?+· m/z = 320 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 309 [M - C6Hi2OSi]+ 3 /V-i6-f2-feniletil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden, a una solución de 1 ,4 g de A/-[6-(2-feniletil)-1-[[2-(trimetilsili etoxilmetill-fH-indazol-S-il-butanoamida, descrita anteriormente, en 40 cm3 de tetra hidrofura no, 19,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio de la reacción 100 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 100 'cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio, 100 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; a 50°C) para dar 1 ,4 g de bruto en forma de aceite anaranjado, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (30/70 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado, se concentran a sequedad para dar 0,43 g de un aceite amarillo que, después de trituración en 20 cm3 de éter diisopropílico y filtración, da 0,34 g de sólido blanco al 70 % de pureza. Tras purificación por HPLC-MS se obtienen 0,11 g de producto que se tritura con 10 cm3 de éter düsopropílico. Se filtra y se lava con 5 cm3 de éter diisopropílico; el producto se seca bajo presión reducida (90 Pa; 40°C) para dar 0,10 g de N-[6-(2-feniletil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de sólido blanco, que funde a 175°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,99 (mt :4H) ; 6,97 (d ancho, J = 9Hz : 1 H) ; de 7,15 a 7,35 (mt : 5H) ; 7,20 (s ancho : 1 H) ; 7,77 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,22 (s ancho : 1 H) ; 12,44 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 40. 6.7-Diflúor-1 H-indazol-3-amina : Se añaden a 0,46 cm3 de 2,3,4-triflúorbenzonitrilo, en 10 cm3 de etanol absoluto, 0,32 cm3 de hidrazina monohidratada. El medio se calienta hacia 75°C durante 17 horas y a continuación se añaden 10 cm3 de acetato de etilo, 5 cm3 de tetrahidrofurano y 5 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se decanta y se lava de nuevo con 10 cm3 de agua destilada y a continuación con 10 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 1 ,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y a continuación se evaporación bajo presión reducida (2 kPa; 40°C); tras secado, (90 Pa; 40°C), se obtienen 100 mg de 6,7-diflúor-1 H-indazol-3-amina, en forma de un sólido blanco, que funde a 183°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,57 (mf : 2H) ; 6,93 (mt : 1 H) ; 7,52 (ddd, J = 8,5 - 4,5 y 1 Hz : 1 H) ; 12,01 (mf : 1 H). N-(6.7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida: Se añaden, a 1 g de 6,7-diflúor-1 H-indazol-3-amina, descrita anteriormente, en 15 cm3 de piridina, 0,61 cm3 de cloruro de butirilo, tras haber refrigerado hacia 3°C y a continuación se deja a temperatura ambiente durante 76 horas. El medio de la reacción se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 40°C) y el residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua destilada y a continuación con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración bajo presión reducida (2 kPa; 40°C), el residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 40°C); tras secado (90 Pa; 40°C), se obtienen 596 mg de N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 191 °C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,10 (mt : 1 H) ; 7,63 (dd ancho, J = 9 y 4,5 Hz : 1 H) ; 10,47 (mf extendido : 1 H) ; 13,35 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 41. N-r6-f4-metoxifenil)-1 -fr2- rimetilsilin-etoxi1met¡n-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden, a 1 g de N-[6-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 900 mg de ácido 4-metoxifenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohex¡lfosfina-2'-(N,N-dimetil-amino)bifenilo. A continuación se calienta hacia 100°C durante 20 horas y se deja retornar la temperatura hacia 19°C durante 72 horas y a continuación se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava de nuevo con 50 cm3 de agua destilada y con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase acuosa se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, a continuación se evapora bajo presión reducida en las condiciones descritas anteriormente. El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp?; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C)¡ tras secado (90 Pa; 50°C), se obtiene 1 g de N-[6-(4- metoxifen¡l)-1-[[2-(tr¡metilsi-lil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoam en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 5,72 (s ancho : 2H) ; 7,08 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,42 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,72 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,85 a 7,95 (mt : 2H) ; 10,45 (mf : 1 H). El m/z = 437 M+ m/z = 320 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 309 [M - C6H12OSi]+- N-[6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-(4-metoxifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 13,6 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y a continuación se calienta el medio de la reacción hacia 66°C durante 19 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava 2 veces con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano (60/40 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se lava con 2 veces 5 cm3 de éter diisopropílico y a continuación con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo; tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 500 mg de N-[6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un producto blanco, que funde a 210°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,83 (s : 3H) ; 7,06 (d mt, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,33 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,56 (s ancho : 1 H) ; 7,78 (d mt, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,83 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,31 (mf : 1 H) ; 12,62 (mf : 1 H). . ¾ EJEMPLO 42. N-f6-f4-(metiltio)fenin-1-fr2-(tr¡metilsilil)etoxilmetin-1 H-indazol-3-??-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etox¡]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 0,81 g de ácido 4-metiltiofenilborónico al 86 %, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo. A continuación se calienta hacia 100°C durante 20 horas y se deja que la temperatura retorne hasta la ambiente durante 72 horas y a continuación se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan de manera análoga a la del ejemplo 41 anterior; de este modo se obtienen 0,60 g de N-[6-[4-(metiltio)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,55 (s : 3H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 7,40 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,45 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,75 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,91 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,94 (s : 1 H) ; 10,47 (mf: 1H). El m/z = 45 M+ m/z = 38 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 327 [M-C6H12OSi]+. N-r6-r4-(metiltio)fenin-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 600 mg de N-[6-[4-(metiltio)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 7,9 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 18 horas y a continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp?; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de acetato de etllo-ciclohexano (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C).EI residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se lava con 2 veces 5 cm3 de éter diisopropílico y a continuación con 2 veces 3 cm3 de acetato de etilo; tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 320 mg de N-[6-[4-(metiltio)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un producto blanco, que funde a 225°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,54 (s : 3H) ; 7,36 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,62 (s ancho : 1 H) ; 7,70 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,33 (mf : 1 H) ; 12,69 (mf : 1 H). EJEMPLO 43. N-r6-f4-ar¡flúormetoxnfenin-1 -rr2- rimetilsilil)etoxi1met¡n-1 H-indazol-3-i noamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 840 mg de ácido 4-triflúormetoxifenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo. A continuación se calienta hacia 102°C durante 20 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se diluye el medio de la reacción con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado recubierto con celita y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la punficación se efectúan de manera análoga a la del ejemplo 41 , anteriormente descrito. De este modo se obtienen 1 g de N-[6-[4-(triflúormetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,74 (s ancho : 2H) ; 7,46 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,50 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,94 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,99 (s ancho : 1 H) ; 10,49 (mf : 1H). El m/z = 493 M+ m/z = 376 [M - OCH2CH2S¡(CH3)3]+ m/z = 365 [M - C6H12OSi]+ N-r6-f4-(triflúormetoxi)fenill-1H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-[4-(triflúormetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 12,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 18 horas y a continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. Se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y seguidamente con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge co 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se lava, sucesivamente, con 10 cm3 de éter diisopropílico y, seguidamente, con 2 veces 2 cm3 de acetato de etilo. Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 520 mg de N-[6-[4-(triflúormetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco que funde a 234°C. Espectro de R. .N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J .= 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,38 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,67 (s ancho : 1 H) ; 7,86 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,36 (mf : 1 H) ; 12,75 (mf : 1 H). EJEMPLO 44. N-r(6-(2-propenil)-1-rí2-(trimetilsilinetoxi1metin-1 H-indazol-31-il-butanoamida. Se añaden, a una solución de 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida preparada en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, sucesivamente, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 0,77 cm3 de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, 31 ,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 13,5 mg de acetato de paladio y se calienta al reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se filtra, se recoge con 2 veces 50 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. Tras decantación de la fase orgánica, secado sobre sulfato de sodio, filtración y concentración a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) se obtienen 1 ,3 g de aceite pardo, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Tras concentración a sequedad (90 Pa ; 45°C), se obtienen 0,72 g de N-[(6-(2-propenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]- H-indazol-3]-il-butanoamida, en forma de un aceite amarillo con una pureza del 75 %. Espectro de R. .N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,82 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 3,45 a 3,60 (mt : 4H) ; de 5,05 a 5,20 (mt : 2H) ; 5,62 (s : 2H) ; 6,02 (mt : 1H) ; 6,98 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,45 (s ancho : 1H) ; 7,75 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,38 (mf : 1 H). El m/z = 373 M+ m/z = 256 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 245 [M - C6H12OSi]+- N-f6-(1-propenil)- H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden, a una solución de 0,70 g de N-[6-(1-propenil)-1-[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, en 25 cm3 de tetrahidrofurano, 11 ,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden, al medio de la reacción, 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava sucesivamente, con 2 veces 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 2 veces 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,70 g de un sólido marrón. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Tras concentración de las fracciones se obtienen 0,30 g de una mezcla que contiene un 50 % del producto esperado. Mediante una última HPLC (columna Hypurity ; C18, 5 µ?? ; longitud 100 mm, diámetro 30 mm, eluyente : metanol-acetonitrilo-agua (38/38/24 en volúmenes) que contienen 0,05 % de ácido trifluoracético ; caudal 20 cm3/mn) y mediante concentración a sequedad de las fracciones, recogido en 5 cm3 de acetato de etilo, filtración a sequedad (90 Pa ; 45°C), se obtienen 12 mg de N-[6-(1-prope-nil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de cristales blancos, que funden a 195°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 1 ,89 (d ancho, J = 6 Hz : 3H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,38 (mt : 1 H) ; 6,55 (d ancho, J = 16 Hz : 1 H) ; 7,17 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,29 (s ancho : 1 H) ; 7,69 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,24 (mf : 1 H) ; 12,52 (mf : 1H). EJEMPLO 45.
N-r6-cloro-1 H-indazol-3-ill-2-piridincarboxamida. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 4,2 cm3 de diisopropiletilamina. El medio de la reacción se refrigera hacia 8°C para añadir 1 ,08 g de clorhidrato de cloruro de picolinoilo y se deja retornar la temperatura hasta el ambiente durante 18 horas. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C) a continuación el residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua y a continuación con 25 cm3 de una solución acuosa saturada én cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C), el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99-1 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 2 veces 15 cm3 de éter diisopropílico. Tras filtración sobre vidrio fritado y secado bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), se obtienen 572 mg de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-piridinacarboxamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 177°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7, 14 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,60 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,73 (ddd, J = 6,5 - 5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,95 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,12 (t desdoblado, J = 7,5 y 2 Hz : 1 H) ; 8,21 (d ancho, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 8,79 (d ancho, J = 5 Hz : 1 H) ; de 10,50 a 1 1 ,40 (mf extendido : 1 H) ; de 12,30 a 13,40 (mf muy extendido : 1 H). EJEMPLO 46. N-f6-M-flúorfenil)-1-fr2-(trimetilsilil)etoxi1metin-1 H-imidazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 840 mg de ácido 4-flúorfenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo. A continuación se calienta hacia 102°C durante 22 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente. El medio de la reacción se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan por analogía con el ejemplo 41. De este modo se obtienen 580 mg de N-[6-(4-flúorfenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 7,35 (t, J = 9 Hz : 2H) ; 7,44 (dd ancho, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,82 (dd, J = 9 y 5,5 Hz : 2H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,94 (s ancho : 1 H) ; 10,48 (mf : 1 H). El m/z = 427 M+. m/z = 310 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 299 [M - C6H12OSi]+. N-f6-f4-fluorfenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 580 mg de N-[6-(4-flúorfenil)-1-[[2-(trimet¡lsil¡l)etox¡]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 8,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y el medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 22 horas. A continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo, se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y seguidamente con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, sé concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (40/60 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se lava sucesivamente con 5 cm3 de éter diisopropílico y con 2 veces 3 cm3 de acetato de etilo; tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 250 mg de N-[6-(4-flúorfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde 232°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz . 2H) ; 7,30 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,32 (t, J = 9 Hz : 2H) ; 7,61 (s ancho : 1 H) ; 7,78 (dd, J = 9 y 6 Hz : 2H) ; 7,87 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,33 (mf : 1 H) ; 12,70 (mf : 1 H). EJEMPLO 47. ?-G6-G4-(1.1-dimetiletil)fenin-1-ff2-ftrimetilsilil)etoxnmetill-1 H-inda-zol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 840 mg de ácido 4-terc.-butilfenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)b¡fenilo. A continuación se calienta hacia 102°C durante 21 horas y seguidamente se deja que la temperatura retorne hasta la ambiente y se diluye el medio de la reacción con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan en analogía con el ejemplo 41. De este modo se obtienen 1 ,13 g de N-[6-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamid en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,35 (s : 9H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,72 (s ancho : 2H) ; 7,44 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,53 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,70 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,91 (s ancho : 1 H) ; 10,46 (mf : 1 H). El m/z = 465 M+. m/z = 348 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 337 [M - C6H12OSi]+. ?-G6-G4-? .1-dimetiletil)fenil1-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 ,13 g de N-[6-[4-(1 ,1-d¡metiletil)fen¡l]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 14,6 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. Se calienta el medio de la reacción hacia 66°C durante 22 horas y a continuación se detiene el calentamiento y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo, se lava la fase orgánica con 75 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) . El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava, sucesivamente, con 10 cm3 de éter diisopropílico y a continuación con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo. Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 320 mg de N-[6-[4-(1 ,1-dimetiletil)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 246°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,36 (s : 9H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,36 (d ancho, J = 9 Hz : 1H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,61 (s ancho : 1 H) ; 7,66 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,85 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,32 (mf : 1H) ; 12,66 (mf : 1H). EJEMPLO 48. N-f6-bromo-7-amino-1H-indazol-3-in-butanoamída. Se añaden, gota a gota, a 510 mg de N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida, descrita en el ejemplo 29, en 20 cm3 de etanol y refrigerada hacia 5°C, 4,25 g de sulfato ferroso heptahidratado, solubilizado en 25 cm3 de agua. La temperatura asciende de nuevo hacia 28°C, se agita durante 30 minutos y a continuación se añaden 5,2 cm3 de amoníaco al 28 % y se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se añaden otras 2 veces, 1,5 cm3 de amoníaco al 28 % y se agita durante otros 10 minutos y se filtra en caliente sobre vidrio fritado, recubierto con celita. El precipitado se enjuaga con 20 cm3 de metanol y se concentra a sequedad el filtrado bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C). El residuo se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo, se lava con 25 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 25 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C). Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 55 mg de N-[6-bromo-7-amino-1H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido malva.
Espectro de R. .N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,35 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,47 (s ancho : 2H) ; 6,901 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,18 (s ancho : 1 H) ; 12,38 (mf : 1 H). El m/z = 296 M+. m/z = 226 [M - C4H60]+. EJEMPLO 49. 3-ill-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 775 mg de ácido 4-triflúormetilfenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)-bifenilo. A continuación se calienta a reflujo durante 18 horas y seguidamente se deja retornar la temperatura hasta la ambiente y se diluye el medio de la reacción con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado, revestido con celita, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan en analogía con el ejemplo 41. De este modo, se obtiene 1 g de N-[6-[4-(triflúormetil)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo con una pureza del 95 %. Espectro de R.M.N. ^ H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,75 (s : 2H) ; 7,52 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,88 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,97 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,01 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,07 (s ancho : 1 H) ; 10,51 (mf : 1 H). El m/z = 477 M+. m/z = 360 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 349 [M - C6H12OSi]+. N-[6-f4-(triflúormetil)fenill-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden, a una solución de 1 g de N-[6-[4-(triflúormetil)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 12,6 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 2 veces 50 cm3 de solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,95 g de un sólido marrón. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,60 g de cristales crema, que se reparten en 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtran y se secan bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), para dar 0,47 g de N-[6-[4- (triflúorrnetil)fenil]- H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden por encima de 260°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en pprrr) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,42 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,73 (s ancho : 1 H) ; 7,85 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,97 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 10,37 (mf : 1 H). EJEMPLO 50. N-f6-(4-metilfenil)-1-rr2-grimetilsilil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1 H-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 30 cm3 de dioxano, 555 mg de ácido 4-metilfenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo y seguidamente se calienta hacia 104°C durante 5 horas 30 minutos y se deja que la temperatura retorne hasta la ambiente durante 16 horas. Se diluye el medio de la reacción con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado, revestido con celita, y se concentra a sequedad el filtrado bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan de manera análoga a la del ejemplo 31. Se obtienen 1 ,1 g de N-[6-(4-metilfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97(t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,38 (s : 3H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 7,32 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,44 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,68 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,90 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,92 (s ancho : 1 H) ; 10,46 (mf : 1 H). El m/z = 423 M+. m/z = 306 [M - OCH2CH2Si(CH3)3 m/z = 295 [M - C6H12OSi]+. N-í6-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-¡n-butanoam¡da. Se añaden a 1 ,1 g de N-[6-(4-metilfenil)-1-[[2-(trimetilsil¡l)etox¡]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 14,6 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio de la reacción se calienta hacia 66°C durante 18 horas y a cóntinuación se detiene el calentamiento. Se añaden al medio de la reacción 75 cm3 de acetato de etilo y se lava la fase orgánica con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?, diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa, 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se lava sucesivamente con 10 cm3 de éter diisopropílico y a continuación con 3 veces 3 cm3 de acetato de etilo, Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 500 mg de N-[6-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco, que funde a 210°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,37 (s : 3H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,31 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,35 (mt : 1 H) ; 7,59 (s ancho : 1H) ; 7,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,85 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,32 (s ancho : 1 H) ; 12,65 (mf : 1 H). EJEMPLO 51. N-f6-bromo-1-rr2-(trimetilsilinetoxilmetill-1H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden, gota a gota, a una suspensión de 1 ,1 g de yoduro de sodio al 60 % en aceite, en 20 cm3 de dimetilformamida, y refrigerada a 0°C, una solución de 6 g de N-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 24, en 50 cm3 de dimetilformamida y a continuación 4,5 cm3 de una solución de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo en 10 cm3 de dimetilformamida a 10°C y se deja retornar el medio de la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añaden 100 cm3 de acetato de etilo al medio de la reacción y a continuación se lava con 2 veces 50 cm3 de agua ; la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) para dar 6,9 g de sólido. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con un gradiente de cicíohexano-acetato de etilo (100/0 hasta 90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se concentran a sequedad para dar 2,9 g de N-[6-bromo-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco sucio. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,07 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,53 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,67 (s : 2H) ; 7,29 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,01 (d, J = 1,5 Hz : 1H) ; 10,54 (mf : 1H). El m/z = 411 M+. m/z = 294 [ - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 283 [M - C6Hi2OSi]+. N-f6-(3.5-diclorofenin-1-rr2-(trimetilsilil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de dioxano, 0,44 g de ácido 3,5-diclorofenilborónico, 0,64 g de carbonato de sodio en solución en 18 cm3 de agua y 0,186 g de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se lleva a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y a continuación se filtra el medio sobre vidrio fritado, recubierto con celita, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan de manera análoga a la del ejemplo 41. De este modo se obtienen 0,90 g de N-[6-(3,5- diclorofenil)-1 -[(2-trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de una cera amarilla. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; i ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,58 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 7,53 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1H) ; 7,66 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,87 (d, J = 2 Hz : 2H) ; 7,95 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,14 (s ancho : 1 H) ;10,51 (mf : 1 H). El m/z = 477 M+. m/z = 360 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 349 [M - C6Hi2OSi]+. N-r6-(3,5-diclorofenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-(3,5-diclorofenil)-1-[[2-(trimet¡ls¡lil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahídrofurano, 11 ,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahídrofurano y a continuación se calienta el medio de la reacción hacia 65°C durante 18 horas y se detiene el calentamiento para añadir 75 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C), tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 290 mg de N-[6-(3,5-diclorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un producto blanco.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,40 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,63 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,75 (s ancho : 1 H) ; 7,81 (d, J = 2 Hz : 2H) ; 7,89 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,37 (mf : 1 H) ; de 12,70 a 12,95 (mf extendido : 1 H). El m/z = 347 M+ m/z = 277 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 52. N-f6-Cloro-1 H-indazol-3-in-3,5-diclorobenzamida. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 0,83 cm3 de cloruro de 3,5-diclorobenzoilo, tras haber refrigerado, con un baño de hielo hacia 3°C y a continuación se agita durante 10 minutos a esta temperatura y se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y 25 cm3 de agua. El precipitado formado se filtra y, tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 700 mg de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3,5-diclorobenzamida, en forma de un sólido blanco que funde hacia 240°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7, 15 (dd, J = 8,5 y 2 Hz : 1 H) ; de 7,50 a 7,65 (mt : 2H) ; 7,72 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s ancho : 1 H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 1 1 ,06 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 53.
N-r6-(4-clorofenil)-1 -rí2-(trimetilsilinetoxi1rnetill-1 H-indazol-3-il1-butanoamida : Se añaden a 200 mg de N-[6-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]- 1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida, descrita en el ejemplo 41 , en 40 cm3 de dioxano, 512 mg de ácido 4-clorofenilborónico, 578 mg de carbonato de potasio, y 167 mg de tetrakis-trifenilpaladio. A continuación se calienta hacia 104C durante 2 horas y se deja retornar la temperatura hacia 19°C durante 16 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo, se filtra el medio sobre vidrio fritado, revestido con celita, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua. La fase orgánica se lava de nuevo con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclo hexa no-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 600 mg de N-[6-(4-clorofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etox¡]metil]-1 H-imidazol-3-¡l]-butanoamida, en forma de una cera amarilla. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 7,46 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,58 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,81 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,98 (s ancho : 1 H) ; 10,49 (mf : 1H). El m/z = 443 M+. m/z = 326 [M - OCH2CH2S¡(CH3)3]+ m/z = 315 [M - C6H12OSi]+. N-r6-(4-clorofenil)-1 H-indazol-3-il-butanoamida. Se añaden, a una solución de 600 mg de N-[6-(4-clorofenil)-1-[[2-(trimetilsili!)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 9,5 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y a continuación se calienta el medio e la reacción hacia 65°C durante 18 horas y se detiene el calentamiento para añadir 40 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 30 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 30 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 238 mg de N-[6-(4-clorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un polvo beige. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,35 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,64 (s ancho : 1 H) ; 7,77 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,88 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,34 (mf : 1 H).
El m/z = 313 M+. m/z = 243 [M - C CH60]+. EJEMPLO 54. N-f6-cloro-1 H-indazol-3-in-bencenopropanoamida. triflúoracetato. Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 0,88 cm3 de cloruro de hidroclnamoilo, tras haber refrigerado hacia 5°C y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C), y a continuación se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo, 25 cm3 de agua y 10 cm3 de tetrahidrofurano. La fase orgánica decantada, se lava con 25 cm3 de agua y a continuación con 25 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio ; tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C), el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?t? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanoi (97-3 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El producto obtenido, impuro, se purifica por HPLC (columna Hypurity ; Cíe 5 µp? ; longitud 50 mm ; diámetro 21 mm ; eluyente : gradiente acetonitrilo-agua (5/95 a 95/5 en volúmenes), que contiene 0,05 % de ácido trifluoracético ; caudal 10 cm3/mn). Tras concentración de las fracciones, que contienen el producto esperado, se obtienen, tras secado (90 Pa ; 50°C), 200 mg de N-[6-cloro-1 H- indazol-3-il]-bencenopropanoamida triflúoracetato, en forma de un sólido blanco que funde a 224°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,73 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 2,97 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,06 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1H) ; de 7,15 a 7,40 (mt : 5H) ; 7,51 (d, J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,77 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,44 (s ancho : 1H). EJEMPLO 55. N-r6-(4-etilfenil)-1-rr2-(trimetilsilinetóxilmetil1-1 H-indazol-3-il1-buta-noamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en -30 cm3 de dioxano, 612 mg de ácido 4-etilfenilborónico, 1,24 g de fluoruro de cesio, 13,5 mg de acetato de paladio y, finalmente, 31 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo y a continuación se calienta a reflujo durante 16 horas. El medio de la reacción se diluye con 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua, se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita, y se concentra a sequedad el filtrado bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El tratamiento y la purificación se efectúan de manera análoga a la del ejemplo 4 . El producto, todavía impuro, se purifica por HPLC (columna Hypurity ; Cíe, 5 µ?? ; longitud 50 mm, diámetro 21 mm, eluyente : acetonitrilo-agua que contiene 0,05 % de ácido trifluoracético; caudal 10 cm3/mn). Tras concentración de las fracciones, que contienen el producto esperado, y secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 240 mg de N-[6-(4-etilfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]- butanoamida, en forma de un aceite amarillo. El producto se emplea directamente en las etapas siguientes. N-rf6-f4-etilfenil)-1 H-indazol-3-im-butanoamida: Se añaden a una solución de 240 mg de N-[6-(4-etilfenil)-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 3,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio se lleva a continuación a 67°C durante 17 horas y se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 50 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio, con 2 veces 50 cm3 de agua, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava, sucesivamente, con 2 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 10 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa; 50°C), se obtienen 80 mg de N[6-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 210°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz: 3H) ; 1 ,24 (t, J = 7,5 Hz: 3H) ; 1 ,68 (mt: 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,40 (mt : 3H) ; 7,59 (s ancho : 1 H) ; 7,65 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,31 (mf : 1 H) ; 12,65 (mf : 1 H). EJEMPLO 56. N-r6(4.4.5.5-tetrametil-H .3,21dioxaborolan-2-il)-1 -GG2- (trimetilsilil)etoxilmetill-l H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 740 mg de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 25 cm3 de dioxano, 766 mg de bis(p¡nacolato)diborano, 917 mg de fluoruro de cesio y a continuación 9,9 mg de acetato de paladio y, finalmente, 23,6 mg de 2-diciclohexilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)difenilo. El medio se lleva a reflujo durante 20 horas y a continuación se deja que retorne hasta la temperatura ambiente y se añaden 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua. Tras filtración del medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita, se lava con 2 veces 50 cm3 de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 630 mg de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano-2-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]me-til]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,82 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,34 (s : 12H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,50 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,71 (s : 2H) ; 7,39 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,83 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,97 (s : 1 H) ; 10,45 (mf : 1 H). El m/z = 459 M+. m/z = 342 [M - OCH2CH2S¡(CH3)3]+ m/z = 331 [M - C6Hi2OS¡]+. m/z =272 [342 - C4H60]+. N-r6-(4-piridinil)-1 -ff2-(trimetilsilil)etoxilmetil1-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 320 mg de N-[6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[ ,3,2]dioxaborolano-2-il)-1 -[[2-(trimetilsil¡l)etox¡]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 20 cm3 de dioxano, 246 mg de 4-yodopiridina, 10 cm3 de agua, 201 mg de carbonato de sodio y 69 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. A continuación se lleva el medio a reflujo durante 20 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 cm3 de agua destilada y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes), las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen 280 mg de N-[6-(4-piridinil)-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,10 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,76 (s : 2H) ; 7,57 (dd ancho, J = 8,5 y 1 Hz : 1 H) ; 7,82 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 7,98 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,16 (s ancho : 1 H) ; 8,70 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 10,52 (mf : 1 H). El m/z = 410 M+. m/z = 293 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ N-í6-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 280 mg de N-[6-(4-piridinil)-1-[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrito, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 4,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano a continuación se lleva el medio a 67°C durante 17 horas y se deja que la temperatura retorne hasta la ambiente para añadir 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación con 50 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se lava, sucesivamente con 5 cm3 de acetato de etilo y con 10 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 60 mg de N-[6-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco que funde a 200°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J .= 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,47 (dd ancho, J = 9 y 1 Hz : 1 H) ; 7,78 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 7,81 (s ancho : 1 H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,67 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 10,38 (mf : 1 H) ; 12,84 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 57. N-(5-amino-1 H-indazol-3-iu-butanoam¡da. Se añaden, a una solución de 2,05 g de N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butano-amida, descrita en el ejemplo 23, en 80 cm3 de etanol, 20 g de sulfato de hierro heptahidratado solubilizado en 50 cm3 de agua caliente; se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se añaden 24 cm3 de amoniaco al 28 % y a continuación se lleva al reflujo durante 2 horas y se añaden otros 10 cm3 de amoniaco al 28 % y se agita durante otros 10 minutos. El precipitado se filtra en caliente sobre un vidrio fritado, recubierto con celita, se enjuaga con metanol hasta que el filtrado sea incoloro y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Tras secado (90 Pa ; 50°C) se obtienen 870 mg de N-(5-amino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida en forma de un polvo violeta. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,34 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 4,82 (mf : 2H) ; 6,70 (s ancho : 1 H) ; 6,77 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,15 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 9,92 (mf : 1 H) ; 12,13 (mf : 1 H). El m/z = 218 M+. m/z = 148 [ - C4CH60]+ m/z = 43 [C3H7]+. EJEMPLO 58. N-r5-bromo-6-cloro-1-fr2-(trimetilsilinetoxilmetil1-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 25, en 15 cm3 de cloroformo, 0,22 cm3 de piridina, a continuación se añaden 0,14 cm3 de bromo. Se agita durante 24 horas a 20°C y a continuación se añaden 50 cm3 de diclorometano y 50 cm3 de una solución acuosa saturada en sulfato de sodio. Ahcabo de 10 minutos de agitación, se elimina la parte insoluble por filtración sobre vidrio fritado y la fase orgánica se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa ; 45° C) se obtienen 940 mg de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido blanco, que funde a 130°C. Espectro de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,82 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,52 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,66 (s : 2H) ; 8,13 (s : 1 H) ; 8,34 (s : 1 H) ; 10,67 (s ancho : 1 H) . N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida : Se añaden a 940 mg de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetil-silil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 12,6 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. El medio se lleva a continuación a 67°C durante 19 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 50 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión r educida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge co 15 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado, se lava sucesivamente con 5 cm3 de acetato de etilo y a continuación con dos veces 10 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa ; 50°C) se obtienen 460 mg de N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido blanco que funde a 250°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,77 (s : 1 H) ; 8,29 (s : 1 H) ; 10,53 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,20 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 59. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenocarboxamida : Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 0,64 cm3 de cloruro de 2-tiofenocarbonilo tras haber refrigerado hacia 6°C con un baño de hielo y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 17 horas y el medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) y a continuación se recoge el residuo con 20 cm3 de acetato de etilo, 20 cm3 de agua y con 20 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) y a continuación el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 660 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenocarboxamida, en forma de un sólido amarillo pálido que funde a 215°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7,11 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,25 (dd, J = 5 y 3,5 Hz : 1 H) ; 7,58 (dd, J = 2 y 0,5 Hz : 1 H) ; 7.81 (dd, J = 9 y 0,5 Hz : 1 H) ; 7,90 (dd, J = 5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,14 (dd, J = 3,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 10,98 (mf : 1 H) ; 12,96 (mf : 1 H). EJEMPLO 60. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-metilpropilamida : Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 0,63 cm3 de cloruro de isobutirilo, tras haber refrigerado el medio hacia 6°C y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 19 horas y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y con 25 cm3 de agua ; el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se enjuaga con acetato de etilo. Tras secado (90 kPa ; 50°C) se obtienen 384 mg de N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-2-met¡lpropilamida en forma de un producto blanco, que funde a 238°C. Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1 ,17 (d, J = 7 Hz : 6H) ; 2,75 (mt : 1 H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (s ancho : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,35 (s ancho : 1 H) ; 12,76 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 61. 4-Cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida : Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-¡ndazol-3-amina, en 15 cm3 de piridina, 0,67 cm3 de cloruro de 4-clorobutirilo tras haber refrigerado hacia 6°C en un baño de hielo y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 19 horas. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) y el residuo se recoge con 25 cm3 de acetato de etilo y 25 cm3 de agua. El precipitado se filtra, se enjuaga con 15 cm3 de acetato de etilo y 5 cm3 de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) ; tras secado (90 Pa ; 50°C) se obtienen 343 mg de 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida en forma de un sólido amarillo pálido, que funde a 220°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,09 (mt : 2H) ; 2,58 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,74 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,08 (dd ancho J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (d ancho, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,51 (s ancho : 1 H) ; de 12,60 a 13,10 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 62.
N-r5-fen¡1-6-cloro-1-rr2- rímet¡lsilinetoxi1met¡n-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 2 g de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetilsili etoxQmetill-IH-indazol-S-ilJ-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 180 cm3 de dioxano, 821 mg de ácido fenilborónico, 1 ,14 g de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua destilada y finalmente, 347 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 90 minutos y a continuación se deja retornar a 20°C para añadir 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se decanta y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras filtración, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) 'y el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa ; 45°C) se obtienen 2 g de N-[5-fenil-6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil) etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 5H) ; 7,91 (s : 1 H) ; 7,99 (s : 1 H) ; 10,59 (s ancho : 1 H). El m/z = 443 M+. m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 315 [M - C6H12OSi]+. N-(5-fenil-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se añaden a 650 mg de N-[5-fenil-6-cloro-1-[[2-(tr¡met¡ls¡lil]etoxi]met¡l]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 25 cm3 de tetra h id rofu rano, 8,8 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se lleva el medio a 67°C durante 20 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo ; la fase orgánica se lava con 75 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 2 veces 75 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa, 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa, 50°C) y el residuo se recoge con 15 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava, sucesivamente, con 10 cm3 de éter diisopropílico y con 5 cm3 de acetato de etilo. Tras secado bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), se obtienen 240 mg de N-(5-fenil-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 235°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 7,35 a 7,55 (mt : 5H) ; 7,66 (s : 1 H) ; 7,85 (s : 1 H) ; 10,47 (s ancho : 1 H) ; 12,80 (mf : 1 H). EJEMPLO 63. N-f5-bromo-6-r4-(fenilrnetoxi)fenin-1 -rí2-(trimetilsilihetoxilmetill-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 2,64 g de N-[6-[4-(fenilmetoxi)fen¡l]1 [[2-(tr¡metilsil¡l)-etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida, preparada en el ejemplo 32, en 50 cm3 de cloroformo, 0,84 cm3 de piridina y a continuación, gota a gota, 0,52 cm3 de bromo y seguidamente de nuevo 0,42 cm3 de piridina y 0,26 cm3 de bromo. Se añaden al medio de la reacción 50 cm3 de cloruro de metile.no y 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % ; la fase orgánica se decanta, se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 3,4 g de un aceite, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2,1 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)-fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de polvo blanco, que funde a 140°C.
Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,81 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,42 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,53 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,19 (s : 2H) ; 5,67 (s : 2H) ; 7,13 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (mt : 1 H) ; 7,43 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 ( d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,70 (s : 1 H) ; 8,26 (s : 1 H) ; 10,61 (mf : 1 H). N-r5-bromo-6-r4-(fenilmetoxi)fenil1-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 2 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimet¡ls¡lil)-etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da, anteriormente descrita, en 60 cm3 de tetrahidrofurano, 20 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ;; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa; 50°C) para dar 2 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70-30 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 50 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 2 veces 10 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 kPa ; 45°C) para dar 500 mg de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetox¡)fenil]- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de sólido, que funde a 200°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,19 (s : 2H) ; 7,12 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 6H) ; 7,53 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,22 (s : 1H) ; 10,50 (mf : 1 H) ; 12,83 (mf : 1 H). N-r5-bromo-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 500 mg de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fen¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se añaden al medio 25 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 15 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo y se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 50 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 1 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 10 cm3 de acetato de etilo, se filtra, se lava con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 130 mg de N-[5-bromo-6-(4-hidroxifenil)-1 H-inda2ol-3-il]-butanoamida, que funde por encima de 260°C.
Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,85 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,25 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,34 (s : 1 H) ; 8,20 (s : 1 H) ; 9,61 (mf : 1 H) ; 10,48 (s ancho : 1 H) ; 12,79 (mf : 1 H). EJEMPLO 64. N-r6-(4-nitrofenil)-1-rf2- rimetilsilil)etox¡1metin-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxoborolano- 2-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada como se ha descrito en el ejemplo 56, en 50 cm3 de dioxano, 790 mg de 4-bromonitrobenceno, 10 cm3 de agua, 646 mg de carbonato de sodio y 190 mg de tetrakis-trifenilfosfina-paladio. el medio de la reacción se lleva a continuación a reflujo durante 18 horas y se deja retornar a la temperatura ambiente y a continuación se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 veces 50 cm3 de agua destilada y a continuación con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C), el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C).Se obtienen 650 mg de N-[6-(4-nitrofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,10 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 7,56 (dd ancho, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,99 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 8,09 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,15 (s ancho : 1 H) ; 8,37 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 10,56 (mf : 1 H). El m/z = 454 M+. m/z = 337 [M - OCH2CH2Si(CH3)3 m/z = 326 [M - C6H12OSi]+. m/z = 73 [Si(CH3)3]+ N-rr6-(4-n¡trofenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 650 mg de N-[6-(4-nitrofenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 8,6 cm3 de cloruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y a continuación se lleva el medio a 67°C durante 18 horas y se deja a continuación retornar hasta la temperatura ambiente, para añadir 75 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación con 50 cm3 de agua, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 10 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se lava, sucesivamente con 5 cm3 de acetato de etilo y con 10 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 280 mg de N-[6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales amarillos, que funden a 250°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,46 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,79 (s ancho : 1 H) ; 7,94 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,05 (d ancho, J = 9 Hz : 2H) ; 8,34 (d ancho, J = 9 Hz : 2H) ; 10,42 (mf : 1 H) ; 12,87 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 65. N-r6-(2-clorofenil)-1 -rf2-(trimetilsilil)etoxnmetin-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada como se ha descrito en el ejemplo 51 , en 60 cm3 de dioxano, 853 mg de ácido 2-clorofenilborónico, 30 cm3 de agua, 964 mg de carbonato de sodio y 250 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. El medio de la reacción se lleva a continuación a reflujo durante 18 horas y se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita, a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 70 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 veces 30 cm3 de agua destilada y a continuación con 30 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) . El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexáno-acetato de etilo (90-10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 1 g de N-[6-(2-clorofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, en forma de una cera amarilla. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,71 (s : 2H) ; 7,19 (dd, J = 8,5 y 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 a 7,70 (mt : 4H) ; 7,74 (s ancho : 1 H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,51 (mf : 1 H). El m/z = 443 M+. m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3 m/z = 315 [M - C6H12OSi]+. N-[6-(2-clorofenil)-1 H-indazol-3-iiybutanoamida : Se añaden a 900 mg de N-[6-(2-clorofenil)-1 -[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 40 cm3 de tetrahidrofurano, 2,9 cm3 de fluoruro de tetrabutllamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 50 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 30 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio, con 30 cm3 de agua y con 30 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones, c|ue contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 120 mg de N-[6-(2-clorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un merengue beige. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,09 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 a 7,65 (mt : 5H) ; 7,83 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,36 (s ancho : 1 H) ; 12,74 (s ancho : 1 H). El m/z = 313 M+. m/z = 243 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 66. N-r6-r3-(fenilmetoxi)fenill-1 fr2-(trimetilsilinetoxnmetil1-1 H-indazol-3-in-butanoamida.
Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]met¡l]-1 H- ¡ndazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 25, sucesivamente, 930 mg de ácido 3-benciloxifenilborónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio, 31 ,5 mg de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)difeniloI 13,5 mg de acetato de paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo al filtrado. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de una solución saturada con cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con un gradiente de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 hasta 75/25 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 1 ,1 g de N-[6-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-buta-noamida, en forma de un aceite con una pureza del 80 %. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,58 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,23 (s : 2H) ; 5,75 (s : 2H) ; 7,08 (dd ancho, J = 8,5 y 2 Hz : 1 H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 7H) ; 7,53 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,96 (s ancho : 1 H) ; 10,48 (mf : 1 H). DCI m/z = 516 [M+H]+. N-f6-f3-(fenilmetoxi)fenill-1 H-indazol-3-ill-butanoamida.
Se añaden a 1 g de N-[6-[3-)fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetils¡l¡l)etox¡]-metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 2,9 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio, con 2 veces 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con un gradiente de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 hasta 40/60 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 0,43 g de N-[6-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un polvo blanco. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,22 (s : 2H) ; 7,05 (dd ancho, J = 8,5 y 2 Hz : 1 H) ; de 7,25 a 7,50 (mt : 7H) ; 7,52 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (s ancho : 1 H) ; 7,35 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,33 (mf : 1 H) ; 12,68 (mf : 1 H). El m/z = 385 M+. m/z = 315 [M - C4CH60]+.
N-f6-(3-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 0,4 g de N-[6-[3-(fen¡lmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 3 horas y a continuación se añaden 50 cm3 de metanol y se prosigue el reflujo durante 15 minutos. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C), se añaden 50 cm3 de acetato de etilo se lava la fase orgánica con 3 veces 50 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 %. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéridose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 0,18 g de N-[6-(3-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un polvo gris que funde a 188°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (dd ancho, J = 8 y 2 Hz : 1 H) ; 7,08 (mt : 1 H) ; 7,13 (d ancho, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,25 a 7,35 (mt : 2H) ; 7,55 (s ancho : 1 H) ; 7,84 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 9,55 (s ancho : 1 H) ; 10,34 (mf : 1 H) ; 12,67 (mf : 1 H). EJEMPLO 67.
N-re-cloro-5-(4-p¡ríd¡nil)-1 -rr2-(tr¡met¡lsilíhetoxi1met¡n-1 H-índazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(tr¡met¡ls¡lil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-il]]-butanoam¡da, descrita anteriormente, en el ejemplo 58, en 90 cm3 de dioxano, 415 mg de ácido 4-piridilborónico y a continuación una solución de 570 mg de carbonato de sodio en 18 cm3 de agua y, finalmente, 173 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se lleva al reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 770 mg de N-[6-cloro-5-(4-piridinil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazo!-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos. Espectro de R. .N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,71 (s : 2H) ; 7,48 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 7,98 (s : 1 H) ; 8,08 (s : H) ; 8,69 (d ancho, J = 6 Hz : 2H) ; 10,67 (mf : 1 H). ES m/z = 445 [M+H]+.
N-f6-cloro-5-(4-piridinil)-1H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 770 mg de N-[6-cloro-5-(4-piridil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxí]met¡l]-1H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 10,4 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 20 cm3 de acetato de etilo, se filtra, se lava con 5 cm3 de acetato de etilo y con 20 cm3 de éter dietílico, se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 320 mg de N-[6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden por encima de 260°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,47 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H) ; 7,71 (s : 1 H) ; 7,94 (s : 1H) ; 8,67 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H) ; 10,53 (mf : 1 H) ; 12,90 (s ancho : 1H). EJEMPLO 68.
N-r6-cloro-5-(3-furan¡l)-1-rr2-(trimetils¡)inetoxi1metin-1 H-indazot-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da, descrita anteriormente en el ejemplo 58, en 90 cm3 de dioxano, 377 mg de ácido 3-furilborónico y a continuación 570 mg de carbonato de sodio en 18 cm3 de agua y, finalmente, 173 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se lleva a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (85-15 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 800 mg de N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de aceite incoloro. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,41 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,69 (s : 2H) ; 6,79 (mt : 1 H) ; 7,80 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,95 a 8,05 (mt : 3H) ; 10,59 (mf : 1 H). ES m/z = 456 [M+Na]+ m/z = 434 [ +H]+ m/z = 316 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+. N-r6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 800 mg de N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1-[[2-(trimetils¡l¡l)etox¡]metil]-1 H-indazol-3-ilJ-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 11 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas . El medio de la reacción se diluye con 75 cm3 de acetato de etilo y con 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 25 cm3 de éter dietílico, se filtra, se lava con 2 veces 10 cm3 de éter dietílico, se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 220 mg de N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 250°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,39 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 6,76 (s ancho : 1 H) ; 7.64 (s : 1 H) ; 7,78 (t, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,95 (mt : 2H) ; 10,94 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,00 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 69. 1 -Bromo-2-cloro-4-(fenilmetoxi)-benceno : Se añaden a 480 mg de hidruro de sodio al 60 % en aceite, en 10 cm3 de dimetilformamída, 2 g de 4-bromo-3-clorofenol en solución en 20 cm3 de dimetilformamída y a continuación se añaden una solución de 1 ,38 cm3 de cloruro de bencilo, disueltos en 5 cm3 de dimetilformamída. El medio de la reacción se concentra bajo presión reducida y se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 3 g de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen 2,63 g de 1-bromo-2-cloro-4-(fenilmetoxi)benceno en forma de un aceite anaranjado que cristaliza. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,16 (s : 2H) ; 6,99 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H) ; 7,34 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; de 7,35 a 7,55 (mt : 5H) ; 7.65 (d, J = 9 Hz : 1 H). El m/z = 296 M+.
N-r6-r2-cloro-4-(fenilmetoxi)-fenin-1-rr2-arimetilsilil)etoxi1metil1- 1 H-indazol-3-¡n-butanoamida : Se añaden a 2 g de N-[6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]dioxaborolano-2-¡l)-1 -[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-ifJ-butanoamida, descrita anteriormente en el ejemplo 56, en 180 cm3 de dioxano, 1 ,95 g de 1-bromo-2-cloro-4-(fenilmetoxi)benceno descrito anteriormente, 1 ,11 g de carbonato de sodio en 36 cm3 de agua y 347 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. El medio se lleva a continuación a reflujo durante 2 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 200 cm3 de acetato de etilo, 100 cm3 de agua y se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 cm3 de agua destilada y a continuación con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 45°C).EI residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (85-15 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C). Se obtienen 1 ,34 g de N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetox¡)-fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,23 (s : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; 7,13 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz : 1 H) ; 7,15 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,30 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; de 7,35 a 7,55 (mt : 6H) ; 7,69 (s ancho : 1 H) ; 7,86 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,51 (mf : 1 H). El m/z = 549 M+. m/z = 432 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 421 [M - C6Hi2OSi]+. N-f6-f2-cloro-4-(fenilmetoxi)-fenin-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 1 ,3 g de N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimet¡lsil¡l)-etox¡]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 60 cm3 de tetrahidrofurano, 14,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas. Tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,8 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40/60 µ? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 2 veces 10 cm3 de éter diisopropílico y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 600 mg de N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-ii]-butanoamida, en forma de cristales blancos.
Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,22 (s : 2H) ; 7,06 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,11 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; de 7,35 a 7,55 (mt : 7H) ; 7,79 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 10,35 (mf : 1H) ; 12,69 (mf : 1 H). El m/z = 419 M+. m/z = 349 [M - C4CH60]+. N-í6-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 0,6 g de N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetoxi)feni|] 1H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, 15 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 4 horas y seguidamente se añaden 50 cm3 de metanol y se prosigue el reflujo durante 15 minutos. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C), se añaden 100 cm3 de acetato de etilo y se lava la fase orgánica con 2 veces 50 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 50 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón en 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 0,24 g de N-[6-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, en forma de un merengue blanco. Espectro de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,90 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,86 (dd, J = 8,5 y 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,05 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,30 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (s : 1 H) ; 7,78 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,02 (mf : 1 H) ; 10,33 (s ancho : 1 H) ; 12,65 (s ancho : 1 H). El m/z = 329 M+. m/z = 259 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 70. N-f5.6-dibromo-1-ff2-(trimetilsilil)etoxnmetil1-1 H-indazol-3-il1buta-noamida : Se añaden a 4 g de N-[6-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 -indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente en el ejemplo 51 , en 80 cm3 de cloroformo, 3,3 cm3 de piridina y se añaden, gota a gota, 2 cm3 de bromo y a continuación se deja bajo agitación durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 100 cm3 de cloruro de metileno y la fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) . El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 4,24 g de N-[5,6-dibromo-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]- butanoamida, en forma de un sólido amarillo, que funde a 134°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,81 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,52 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,66 (s : 2H) ; 8,26 (s : 1 H) ; 8,33 (s : 1 H) ; 10,66 (mf : 1 H). N-f5,6-dibromo-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. . ; Se añaden a 1 g de N-[5,6-dibromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 60 cm3 de tetrahidrofurano, 12,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y, a continuación con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,6 g de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge en 20 cm3 de éter düsopropílico, se filtra, se lava con 2 veces 10 cm3 de éter düsopropílico y se seca (90 Pa, 45°C) para dar 460 mg de N-[5,6-dibromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales azulados, que funden a 250°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,91 (s : 1 H) ; 8,28 (s : 1 H) ; 10,55 (mf : 1H) ; de 12,70 a 13,20 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 71. N-r6-cloro-1 H-indazol-3-¡ll-2.2,3,3.4,4.4-rieptaflúor-butanoamida : Se añaden a 1 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 10 cm3 de piridina, 0,60 cm3 de cloruro de heptaflúorbutirilo, tras haber refrigerado el medio hacia 6°C y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente durante 19 horas y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se recoge con 40 cm3 de acetato de etilo y 20 cm3 de agua ; el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se enjuaga con 2 veces 10 cm3 de cloruro de metileno y se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,77 g de N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2,2,3,3,4,4,4-heptaflúor-butanoamida, en forma algodonosa. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 7,19 (dd ancho, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,62 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,64 (s ancho : 1 H) ; 12,09 (mf : 1 H) ; 13,25 (mf : 1 H). El m/z = 363 M+. m/z = 194 [M - CF2CF2CF3]+ m/z = 166 [M - COCF2CF2CF3]+. EJEMPLO 72. N-r5-(4-flúorfenin-6-cloro-1 -[r2-(trimetilsilil)etoxnmet¡n-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[5-bromo-6-cloro-1 -[[2-(trimetil-silil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 40 cm3 de dioxano, 470 mg de ácido 4-flúorfenilborónico, 593 mg de carbonato de sodio en 40 cm3 de agua y 155 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 18 horas y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. Se añaden al filtrado 60 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava con 2 veces 20 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se decanta y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras filtración, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). De este modo se obtienen, tras secado (90 Pa ; 45°C), 0,75 g de N-[5-(4-flúorfenil)-6-cloro-1-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida en forma de una cera amarilla. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; 7,31 (t ancho, J = 9 Hz : 2H) ; 7,46 (dd, J = 9 y 6 Hz : 2H) ; 7,91 (s : 1 H) ; 8,00 (s : 1 H) ; 10,60 (mf : 1 H). El m/z = 461 M+. m/z = 344 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 333 [M - C6Hi2ÓSi]+. N-r6-cloro-5-(4-flúorfenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 0,73 g de N-[6-cloro-5-(4-flúorfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 9,5 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas, tras refrigeración se añaden 30 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 20 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 20 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 200 mg de N-[6-cloro-(4-flúorfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de polvo crema. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,30 (t ancho, J = 9 Hz : 2H) ; 7,45 (dd ancho, J = 9 y 6 Hz : 2H) ; 7,66 (s : 1H) ; 7,85 (s : 1 H) ; 10,46 (mf : 1 H) ; 12,80 (mf : 1 H). El m/z = 331 M+. m/z = 261 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 73. N-rr6-(4-aminofenil)-1 H-indazol-3-iin-butanoamida : Se añaden a 0,85 g de N-[6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 64, en 50 cm3 de ácido acético, 856 mg de cinc en polvo y después de aproximadamente 1 hora, nuevamente 856 mg de cinc y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de tetrahidrofurano y 100 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 100 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 500 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y el sólido se tritura en 20 cm3 de éter dietílico, se filtra, se lava con 2 veces 5 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 200 mg de N-[6-(4-aminofenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales amarillos, que funden a 230°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,24 (s ancho : 2H) ; 6,68 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,27 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,42 (d ancho, J = 8 Hz : 2H) ; 7,45 (s ancho : 1 H) ; 7,76 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,26 (mf : 1 H) ; 12,49 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 74. N-f6-f4-(dimetilamino)fenin-1 -fr2-(trimetilsilil)etoxnmetill-1 H-inda-zol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[ ,3,2]dioxaborolano-2-¡l)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 56, en 50 cm3 de dioxano, 785 mg de 4-bromo-N,N-dimetilanilina, 646 mg de carbonato de sodio, 10 cm3 de agua y 196 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. A continuación se lleva el medio a reflujo durante 18 horas, seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato dé magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) para dar 1 ,6 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen 170 mg de N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de aceite amarillo. Espectro de R. .N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,08 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J,= 7 Hz : 2H) ; 2,98 (s : 6H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,71 (s : 2H) ; 6,85 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,41 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,64 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,82 (s ancho : 1 H) ; 7,85 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,43 (mf : 1 H). El m/z = 452 M+. m/z = 335 [M - OCH2CH2Si(CH3)3f m/z = 324 [M - C6Hi2OSi]+. N-[6-[4-(dimetilamino)fenill-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 170 mg de N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 10 cm3 de tetrahidrofurano, 2,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 50 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 160 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenas). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 10 cm3de éter dietílico, se filtra y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 40 mg de N-[6-cloro-[5-(4-dimetilamino)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de cristales amarillos, que funde a 260°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t ancho, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,97 (s : 6H) ; 6,84 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,31 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,51 (s ancho : 1H) ; 7,58 (d ancho, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,78 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,27 (s ancho : 1H) ; 12,52 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 75. 2-Cloro-N-(6-cloro- H-indazol-3-il)-acetamida. Se añaden a 5 g de 6-cloro-1 H-indazol-3-amina, en 300 cm3 de tolueno, 5,1 g de anhídrido cloroacético y se calienta a reflujo durante 18 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con 20 cm3 de tolueno y a continuación con 20 cm3 de cloruro de metileno y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 5,1 g de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, en forma de polvo gris, que funde a 223°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 4,38 (s : 2H) ; 7,11 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,56 (s ancho : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,87 (mf : 1 H) ; 12,96 (mf : 1 H). N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-metil-1 -piperazinacetamida. Se añaden a 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, anteriormente descrita, en 15 cm3 de dimetilformamida, 0,7 cm3 de N-metilpiperazina y se callenta a 140°C durante 2 horas y seguidamente se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se añaden entonces 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua la fase orgánica se lava con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 0,53 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metano-amoníaco (93/7/1 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 5 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 192 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-metil-1-piperazin-acetamida en forma de polvo beige que funde a 165°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,18 (s : 3H) ; 2,40 (mf : 4H) ; 2,58 (mf : 4H) ; 3,22 (s : 2H) ; 7,09 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,53 (s ancho : 1 H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,11 (s ancho : 1 H) ; 12,83 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 76. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1-piperidinacetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,61 cm3 de plperidina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado y los cristales, tras recogida en metanol, se purifican por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol (93/7 en volúmenes). Las fracciones, qué contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 5 cm3 de éter dietílico, se filtra y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 447 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1-piperidinacetamida en forma de un polvo blanco que funde a 153°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,42 (mt, 2H) ; 1 ,57 (mt : 4H) ; de 2,45 a 2,60 (mt : 4H) ; 3,17 (s : 2H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,52 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,05 (s ancho : 1 H) ; 12,82 (mf : 1 H). EJEMPLO 77. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-morfolínacetamida.
Operando como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,54 cm3 de morfolina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa ; 50°C) y el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 470 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-morfolinacetamida, en forma de polvo blanco, que funde hacia 82°-90°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,58 (t ancho, J = 4 Hz : 4H) ; 3,24 (s : 2H) ; 3,66 (t ancho, J = 4 Hz : 4H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,53 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,18 (mf : 1 H) ; 12,83 (mf extendido : 1 H). EJEMPLO 78. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-1 ,2.4-triazol-1 -acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 423 mg de 1 ,2,4-triazol, 283 mg de carbonato de potasio. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 4 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 120 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-acetamida en forma de polvo blanco que funde por encima de 260°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,27 (s : 2H) ; 7,10 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,03 (s : 1 H) ; 8,60 (s : 1 H) ; 11 ,00 (mf : 1 H) ; 12,90 (mf : 1 H). DCI m/z = 294 [M+NH4]+ m/z = 277 [M+H]+. EJEMPLO 79. .; , N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(ciclohexilamino)-acetam¡da. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,7 cm3 de diciclohexil-amina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoníaco (97/2,5/0,25 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y el residuo se recoge con 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 492 mg de N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-2-(ciclohex¡lam¡no)-acetam¡da, en forma de polvo blanco, que funde a 170°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1 ,00 a 1 ,35 (mt : 5H) ; 1 ,56 (mt : 1 H) ; 1 ,70 (mt : 2H) ; 1 ,84 (d muy ancho, J = 12 Hz : 2H) ; 2,43 (mt : 1 H) ; 3,39 (s : 2H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 12,82 (mf : 1 H). EJEMPLO 80. 2-f(Fenilmetil)am¡nol-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,67 cm3 de bencilamina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 1 hpra y el precipitado formado se filtra, se lava con 5 cm3 de acetonitrilo y 5 cm3 de cloruro de metileno y a continuación se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoníaco (97/2,5/0,25 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y el residuo se recoge con 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 305 mg de 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, en forma de polvo blanco, que funde a 156°C. Espectro de R.M.N. *? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,39 (s : 2H) ; 3,79 (s : 2H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,26 (t ancho, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,30 a 7,45 (mt : 4H) ; 7,53 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 10,00 a 10,60 (mf muy extendido : 1 H) ; 12,82 (mf : 1 H). EJEMPLO 81. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-azepina-1 -acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,69 cm3 de hexametilenimina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 a? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y el residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 670 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-azepina-1 -acetamida, en forma de merengue amarillo. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 1 ,50 a 1 ,75 (mt : 8H) ; 2,77 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3,36 (s : 2H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,54 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,90 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,06 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,20 (mf extendido : 1 H). El m/z = 306 M+. EJEMPLO 82. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-iD-1 -pjperazinacetamida.
Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 528 mg de piperazina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoníaco (90/10/1 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se concentran bajo presión reducida y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 380 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1-piperazinacetamida, en forma de merengue blanco. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,49 (mt : 4H) ; 2,77 (mt : 4H) ; 3,19 (s : 2H) ; 7,10 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,10 (mf : 1H). El m/z = 293 M+. m/z = 99 [C5HnN2]+. EJEMPLO 83. N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-2-rf3-(dimetilamino)propillaminol-acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,77 cm3 de 3-(dimetil-amino)propilamina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoníaco (90/10/1 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se concentran bajo presión reducida y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 300 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-[[3-(dimetilamino)propil]amino]-acetamida en forma de merengue marrón claro.
Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,11 (s : 6H) ; 2,28 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,60 (t, ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,35 (s : 2H) ; 7,08 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,53 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,89 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 12,00 a 13,00 (mf muy extendido : 1 H). . ; El : m/z = 309 M+. EJEMPLO 84. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-tiomorfolina-4-acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,62 cm3 de tiomorfolina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, el precipitado formado se filtra y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 560 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-tiomorfolina-4-acetamida, en forma de merengue amarillo pálido. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,70 (mt : 4H) ; 2,83 (mt : 4H) ; 3,27 (s : 2H) ; 7,10 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1H) ; 7,54 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 10,16 (mf : 1 H) ; de 12,60 a 13,10 (mf extendido : 1H). El m/z = 310 M+. m/z = 116 [C5CH10NS]+. EJEMPLO 85. N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-1-p¡rrolidinacetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,51 cm3 de pirrolidina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa , sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoniaco (95/5/1 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 440 mg de N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-1-pirrolidinacetamida, en forma de un polvo blanco, sucio, que funde a 168°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,76 (mt : 4H) ; 2,64 (mt : 4H) ; 3,35 (s : 2H) ; 7,09 (dd, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,53 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,84 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,13 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 13,10 (mf muy extendido : 1 H). EJEMPLO 86. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-r[2-(dimetilamino)etinamino1- acetamida. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,68 cm3 de ?,?-dimetiletilendiamina. El medio de la reacción se calienta e reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol-amoníaco (95/5/1 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se concentran bajo presión reducida y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 1 13 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-acetamida en forma de sólido blanco, que funde a 104°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 2,15 (s : 6H) ; 2,34 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 2,66 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,40 (s : 2H) ; 7,08 (dd ancho, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,52 (s ancho : 1 H) ; 7,90 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 9,50 a 10,30 (mf muy extendido : 1 H) ; 12,81 (mf : 1 H).
EJEMPLO 87. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1-ciclopropilaminoacetamida, triflúoracetato. Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrilo, de 0,45 cm3 de ciclopropilamina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones,, que contienen el producto esperado, se reúnen, se concentran bajo presión reducida para dar 300 mg de producto todavía puro, que purifica por HPLC. Tras concentración de las fracciones, que contienen el producto esperado, y secado bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C), se obtienen 140 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciclopropilamino-acetamida, triflúoracetato, en forma de polvo blanco, que funde a 218°C. Espectro de R.M.N. "? (300 Hz, (CD3)2SO d6,8 en ppm) : de 0,70 a 0,95 (mt : 4H) ; 2,82 (mt : 1 H) ; 4,15 (s : 2H) ; 7,14 (dd ancho, J = 9 y 2 Hz : 1 H) ; 7,58 (s ancho : 1 H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 9,14 (mf : 2H) ; 1 1 ,08 (mf : 1 H) ; 12,98 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 88. N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡0-2-(2-diet¡lamino-etilamino acetamida. tris triflúoracetato.
Se opera como en el ejemplo 75, a partir de 500 mg de 2-cloro- N-(6-cloro- H-lndazol-3-¡l)-acetamida, de 15 cm3 de acetonitrllo, de 0,86 cm3 de ?,?-dietil-etilendiamina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el bruto se purifica por HPLC (columna Kromasil ; C8 7 µ?t? ; longitud 350 mm, diámetro 60 mm, eluyente : acetonitrilo-agua (20/80 en volúmenes) que contiene un 0,1 % de ácido trifluoracético; caudal 125 cm3/mn). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se concentran bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 870 mg de N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(2-dietilamino-etilamino)-acetamida tris triflúoracetato, en forma de sólido blanco, que funde a 160°C. Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 con adición de algunas gotas de CD3COOD d4, a una temperatura de 363 K, d en ppm) ; 1 ,24 (t, J = 7,5 Hz : 6H) ; 3,23 (q, J = 7,5 Hz : 4H) ; 3,47 (mt : 4H) ; 4,16 (s 2H) ; 7,12 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,58 (s ancho : 1 H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz : 1 H). EJEMPLO 89. N-r5.6-difenil-1-rr2-(trimet¡lsilil)etoxnmet¡ll-1 H-indazol-3-in-buta-noamida : Se añaden a 1 g de N-[5,6-dibromo-1 -[[2-(trimetils¡lil)etoxi]metil]- 1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da, descrita en el ejemplo 70, en 150 cm3 de dioxano, 1 ,12 g de ácido fenilborónico, 1 ,55 g de carbonato de sodio en 40 cm3 de agua, 463 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se diluye el medio de la reacción con 100 cm3 de acetato de etilo y con 100 cm3 de agua y a continuación se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta y se lava con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2,6 g de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 1 ,4 g de N-[5,6-difenil-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,86 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,42 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,74 (s : 2H) ; de 7,05 a 7,35 (mt : 10H) ; 7,71 (s : 1 H) ; 7,89 (s : 1 H) ; 10,57 (mf : 1 H). El m/z = 485 M+. m/z = 368 [M - OCH2CH2S¡(CH3)3]+ m/z = 357 [M - C6Hi2OSi]+. N-f5,6-difenil-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 1 ,5 g de N-[5,6-difenil-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 40 cm3 de tetrahidrofurano, 17,2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración, se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,5 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el producto, todavía impuro, se purifica por HPLC (columna Hypersil ; Ci8, 5 µ?? ; longitud 250 mm, diámetro- 21 mm, eluyente : metanol-agua (70/30 en volúmenes) que contiene un 0,1 % de ácido trifluoracético; caudal 10 cm3/mn) ; por concentración a sequedad de las fracciones, que contienen el producto esperado, el residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 2 veces 5 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 100 mg de N-[5,6-difenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 210°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 7,00 a 7,30 (mt : 10H) ; 7,40 (s : 1 H) ; 7,82 (s : 1 H) ; 10,43 (s ancho : H) ; 12,75 (mf : 1 H). EJEMPLO 90.
N-f6-cloro-5-(4-metitfenin-1-rr2-qrimetilsilil)etoxi1metni-1 H-indazol- 3-in-butanoamida. Se opera como en el ejemplo 62 ; se añaden a 1 g de N-[5- bromo-6-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]met¡l]-1 H-¡nda2ol-3-il]-butanoam¡da, descrita en el ejemplo 58, en 50 cm3 de dloxano, 456 mg de ácido 4- metilfenilborónico, 560 mg de carbonato de sodio, 20 cm3 de agua destilada y 155 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 90 minutos y a continuación se deja retornar a 20°C y a continuación el medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita y se añaden al filtrado 60 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica decantada se lava con 30 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio. Tras filtración, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa, 45°C), se obtienen 880 mg de N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un polvo blanco, sucio. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,64 (mt : 2H) ; 2,39 (s : 3H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; 7,30 (mt : 4H) ; 7,87 (s : 1 H) ; 7,99 (s : 1 H) ; 10,59 (mf : 1 H) El m/z = 457 M+. m/z = 340 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 329 [M - C6Hi2OSi]+. N-i6-cloro-5-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden, a 870 mg de N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)-1-[[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-ilj-butanoamida, descrita anteriormente, en 20 cm3 de tetrahidrofurano, 1 1 ,4 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se calienta el medio a reflujo durante 20 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 20 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 20 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 2 veces 20 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se recoge en 10 cm3 de éter dietílico, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C) para dar 195 mg de N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un polvo beige. Espectro de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; de 2,30 a 2,50 (mt : 2H) ; 2,38 (s : 3H) ; 7,28 (mt : 4H) ; 7,64 (s : 1 H) ; 7,81 (s : 1 H) ; 10,45 (mf : 1 H).
El m/z = 327 M+. m/z = 257 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 91. N-f6-f4-(fenilmetoxi)fen¡n-5-fenil-1-fr2- rimetilsilil)etoxnmetn indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden, a 1 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(tr¡met¡ls¡lil)-etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida, preparada en el ejemplo 63, en 100 cm3 de dioxano, 306 mg de ácido fenilborónico, 427 mg de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua, 248 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden, al medio de la reacción 100 cm3 de acetato de etilo, 100 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado,' recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava, sucesivamente, con 100 cm3 de agua y con 100 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa-50°C) para dar 2,5 g de un aceite que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 g de N-[6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3^ butanoamida, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,40 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,09 (s : 2H) ; 5,71 (s : 2H) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,00 a 7,55 (mt : 10H) ; 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,66 (s : 1 H) ; 7,85 (s : 1 H) ; 10,54 (mf : 1 H). El m/z = 591 M+. m/z = 474 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+. N-f5-fen¡l-6-f4-(fenilmetoxi)fen¡n-1 H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 1 g de N-[6-[5-(fen¡lmetoxi)fen¡l]-5-fenil-1 -[[2-(trimet¡ls¡l¡l)-etoxi]met¡l]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 40 cm3 de tetrahidrofurano, 10,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se seca (90 Pa, 45°C) para dar 650 mg de N-[5-fen¡l-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,08 (s : 2H) ; 6,91 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,05 a 7,55 (mt : 10H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,36 (s : 1 H) ; 7,80 (s : 1 H) ; 10,42 (s ancho : 1 H) ; 12,70 (s ancho : 1 H). El m/z = 461 M+. m/z = 391 [M - C4CH60]+. m/z = 300 [391 - C6H5CH2]+. N-r5-fenil-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 650 mg de N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoxi)feni]]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se añaden al medio 3 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 15 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 0,6 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa sobre columna de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 5 cm3 de acetato de etilo y con 5 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 200 mg de N-[5-fenil-6-(4-hidrox¡fen¡l)-1H-indazol-3-il]-butanoamida, que funde a 220°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 6,94 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,09 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,15 a 7,30 (mt : 3H) ; 7,33 (s : 1 H) ; 7,77 (s : 1 H) ; 9,40 (mf : 1 H) ; 10,40 (s ancho : 1H) ; 12,67 (mf : 1H). EJEMPLO 92. N-r6-cloro-5-(4,4.5.5-tetrametil-ri .3.21dioxaborolano-2-il)-1-r2-(trimetilsilil)-etoxilmetin-l H-indazol-3-ill-butanoamida : Se añaden a 7,5 g de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 225 cm3 de dioxano, 5,11 g de bis(pinacolato)diborano, 277 mg de bis(dibencilidenoacetona) paladio y a continuación 2,48 g de acetato de potasio y, finalmente, 330 mg de triciclohexilfosfina. El medio se lleva a reflujo durante 18 horas y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 100 cm3 de agua, a continuación con 100 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C) para dar 11 ,2 g de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; para dar 6,16 g de N-[6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano-2-il)-1 -[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]-metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un aceite anaranjado. El producto se utiliza directamente. N-f6-cloro-5-(4-nitrofen¡l)-1 -rí2-(trimetilsilil)etoxnmet¡n-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 2 g de N-[6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano-2-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 100 cm3 de dioxano, 246 mg de 4-bromonitrobenceno, 1 ,2 g de carbonato de sodio en 20 cm3 de agua y 365 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. El medio se lleva a continuación a reflujo durante 20 horas et seguidamente se deja retornar a temperatura ambiente et se añaden 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua. El medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita, la fase orgánica se decanta, se lava con 100 cm3 de agua, con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (85/15 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen 690 mg de N-[6-cloro-5-(4-nitrofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales amarillos. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,62 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,72 (s : 2H) ; 7,74 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,01 (s : 1 H) ; 8,09 (s : 1 H) ; 8,35 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 10,70 (mf : 1 H). El m/z = 488 M+. m/z = 371 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 360 [M - C6H12OSi]+. m/z = 73 [Si(CH3)3]+. N-í6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 3 g de N-[6-cloro-5-(4-nitrofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 135 cm3 de tetrahidrofurano, 36,8 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y a continuación se lleva el medio a reflujo durante 18 horas y se deja retornar a continuación a temperatura ambiente para añadir 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 100 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 35 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y a continuación se lava, sucesivamente, con 2 veces 20 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 88 mg de N-[6-cloro-5-(4-nitrofenil)- H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales amarillos que funden a 260°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,62 (mt : 2H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,73 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,72 (s : 1 H) ; 7,96 (s : 1 H) ; 8,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 10,58(s ancho : 1 H) ; de 12,50 a 13,20 (mf muy extendido : 1 H). EJEMPLO 93. N-[5-(4-aminofenil)-6-cloro-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 0,93 g de N-[6-cloro-5-(4-nitrofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 50 cm3 de ácido acético, 845 mg de cinc en polvo y aproximadamente al cabo de 1 hora, de nuevo 845 mg de cinc ; el medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, revestido con celita y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua y la fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente con 75 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad para dar 480 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y el sólido se tritura en 10 cm3 de éter dietílico, se filtra, se lava con 2 veces 5 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 110 mg de N-[5-(4-aminofenil)-6-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de sólido ocre.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,36 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,21 (mf : 2H) ; 6,63 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,06 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,58 (s : 1 H) ; 7,72 (s : 1 H) ; 10,42 (s ancho : 1 H) ; 12,71 (mf : 1 H). El m/z = 328 M+. m/z = 284 [M - C3H6]+. m/z = 258 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 94. N-r6-cloro-5-(4-etilfenil)-1-rr2-(tr¡metilsilil)etoxi1metin-1 H-indazol- 3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 75 cm3 de dioxano, 504 mg de ácido 4-etilfenilborónico, 664 mg de carbonato de sodio en 20 cm3 de agua destilada y 202 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 18 horas y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente para añadir 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y el medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. El filtrado se decanta y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 50 cm3 de agua, con 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 50°C) para dar 1 ,1 g de N-[6-cloro-5-(4-etilfenil)-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida (en forma de un aceite amarillo). Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,26 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,64 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,69 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; 7,33 (mt : 4H) ; 7,89 (s : 1 H) ; 8,00 (s : 1 H) ; 10,64 (mf : 1 H). El m/z = 471 M+. m/z = 354 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 343 [M - C6H12OSi]+. N-r6-cloro-5-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 ,1 g de N-[6-cloro-5-(4-etilfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)-etox¡]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da (lote P-31335-046-2) anteriormente descrita, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 14 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se lleva el medio a reflujo durante 18 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 75 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 75 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C).EI residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 20 cm3 de éter diisopro-pílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava 2 veces con 10 cm3 de éter diisopropí-lico. Tras secado bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), se obtienen 440 mg de N--(6-cloro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 240°C.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,24 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,62 (mt : 2H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,67 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,31 (mt : 4H) ; 7,64 (s : 1H) ; 7,82 (s : 1H) ; 10,48 (mf : 1H) ; 12,80 (mf : 1H). EJEMPLO 95. N-r6-cloro-5-f4-(fenilmetoxi)fenill-1-rr2-(trimetilsilil)etoxi1metin-1 H- indazol-3-il]-butanoamida. Se añaden a 2 g de N-[5-bromo-6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etox¡]met¡l]-1H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 100 cm3 de dioxano, 1 ,54 g de ácido 4-benciloxifenilborónico, 1,32 g de carbonato de sodio en 20 cm3 de agua y 404 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 18 horas y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente para añadir 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y el medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. El filtrado se decanta y la fase orgánica se lava, sucesivamente con 100 cm3de agua y a continuación con 75 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 ; diámetro 4,5 cm) eluyéndose con una mezcla de cicíohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 50 cm3 de ciclohexano, se filtra, se lava con 2 veces 25 cm3 de ciclohexano y se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C) para dar 2,35 g de N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-i^butanoamida en forma de cristales blancos, que funden a 130°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) , 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,54 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,18 (s : 2H) ; 5,69 (s : 2H) ; 7,1 1 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 5H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,86 (s : 1 H) ; 7,98 (s : 1 H) ; 10,61 (mf : 1 H). N-f6-cloro-5-r4-(fenilmetoxi)fenill-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 1 ,1 g de N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetils¡lil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 25,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se lleva el medio a reflujo durante 18 horas y seguidamente se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 100 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 30 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava 2 veces con 20 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), se obtienen 1 ,3 g de N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 230°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,93 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,63 (mt : 2H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,18 (s : 2H) ; 7,11 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,37 (mt : 1 H) ; 7,44 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H ) ; 7,64 (s : 1 H) ; 7,81 (s : 1 H) ; 10,48 (s ancho : 1 H) ; 12,80 (mf : 1 H). EJEMPLO 96. N-r6-cloro-5-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,1 g de N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 95, 20 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio 30 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 30 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se recoge el residuo con 100 cm3 de acetato de etilo y con 100 cm3 de agua y la fase orgánica se lava con 2 veces 75 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 70 cm3 de agua y 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 1 ,44 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 3 veces 10 cm3 de éter diisopropílico y a continuación se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 210 mg de N-[6-cloro-5-(4-hidroxífenil)-1 H-índazol-3-il]-butanoamida, en forma de polvo blanco. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,62 (mt : 2H) ; 2,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,84 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,61 (s : 1 H) ; 7,77 (s : 1 H) ; 9,57 (mf : 1 H) ; 10,45 (s ancho : 1 H) ; 12,76 (mf : 1 H). El m/z = 329 M+. m/z = 259 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 97. N-r5.6-bis-4-r(fenilmetoxi)fenin-1-rr2-(trimetilsilil)etoxnmetil]-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,35 g de N-[5,6-dibromo-1-[[2- (trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita en el ejemplo 70, en 100 cm3 de dioxano, 1 ,9 g de ácido 4-benciloxifenilborónico, 1 ,63 g de carbonato de sodio en 20 cm3 de agua destilada y 500 mg de tetrakis- trifenilfosfina paladio. Se calienta a reflujo durante 18 horas y a continuación se deja retornar hasta la temperatura ambiente para añadir 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua y el medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y secan (90 Pa ; 50°C) para dar 1 ,96 de N-[5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de aceite anaranjado con una pureza del 70 % y que se utiliza tal cual para el ensayo siguiente. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,06 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,41 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,10 (mt : 4H) ; 5,71 (s ancho : 2H) ; de 6,90 a 7,00 (mt : 4H) ; 7,04 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,11 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 10H) ; 7,64 (s : 1H) ; 7,81 (s : 1H) ; 10,55 (mf : 1 H). El m/z = 697 M+. m/z = 580 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N-r5.6-b¡sr4-(fenilmetoxnfenin-1 H-indazo[-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,9 g de N-[5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2- (trimet¡lsil¡l)-etoxi]met¡l]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida, anteriormente descrita, en 100 cm3 de tetrahidrofurano, 16,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se lleva el medio a reflujo durante 18 horas y después se deja retornar hasta la temperatura ambiente y se añaden 100 cm3 de acetato de etilo ; la fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y, a continuación, con 100 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 25 cm3 de éter diisopropílico, se filtra sobre vidrio fritado y se lava 2 veces con 20 cm3 de éter diisopropílico. Tras secado bajo presión reducida (90 Pa ; 50°C), se obtienen 700 mg de N-[5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 140°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,08 (s ancho : 4H) ; de 6,85 a 7,00 (mt : 4H) ; 7,01 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,09 (d, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 10H) ; 7,33 (s : 1 H) ; 7,74 (s : 1 H) ; 10,39 (s ancho : 1 H) ; 12,67 (s ancho : 1 H). EJEMPLO 98. N-f5.6-bis(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 700 mg de N-[(5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H- ¡ndazol-3-il]-butanoam¡da, preparada en el ejemplo 97, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio 30 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 15 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava 2 veces con 75 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y a continuación con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 900 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm). Eluyendo con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 20 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 3 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 2 veces 10 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45C) para dar 220 mg de N-[5,6-bis(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de polvo blanco, que funde a 180°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 6,55 a 6,70 (mt : 4H) ; 6,86 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 6,94 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 7,28 (s : 1 H) ; 7,68 (s : 1 H) ; 9,34 (mf : 2H) ; 10,36 (s ancho : 1H) ; 12,60 (mf : 1 H). EJEMPLO 99. N-r5-(3-furanil)-6-r4-(fenilmetoxi)fenin-1-rr2-(trimetils¡lil)etoxnmetill-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden a 1 ,25 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)-etoxi]met¡l]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida, preparada en el ejemplo 63, en 125 cm3 de dioxano, 353 mg de ácido 3-furilborón¡co, 624 mg de carbonato de sodio en 25 cm3 de agua, 311 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio de la reacción 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, revestido con celita. La fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente con 75 cm3 de agua y con 75 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2,6 g de un aceite que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 g de N-[5-(3- furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-ind butanoamida, en forma de cristales de color crema. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,07 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,15 (s : 2H) ; 5,68 (s : 2H) ; 6,07 (mt : 1 H) ; 7,04 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,19 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 6H) ; 7,55 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,61 (s : 1 H) ; 7,91 (s : 1 H) ; 10,53 (mf : 1 H). El m/z = 581 M+. m/z = 464 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+. N-r5-(3-furanin-6-f4-(fenilmetoxi)fenill-1 H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, en 75 cm3 de tetrahidrofurano, 10,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,4 g de bruto que se purifica pro cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 530 mg de N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol-3- il]-butanoamida ; en forma de aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,15 (s : 2H) ; 6,07 (s ancho : 1H) ; 7,02 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,20 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,60 (mt : •6H) ; 7,31 (s : 2H) ; 7,86 (s : 1 H) ; 10,36 (mf : 1 H) ; 12,66 (mf : 1 H). El m/z = 451 M+. m/z = 381 [M - C H60]+. N-f5-(3-furanil)-6-(f4-hidroxifenil)-1H-indazol-3-¡n-butanoamida. Se añaden, a 500 mg de N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H-indazol-3-il)]-butanoamida, descrita anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta al reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio 25 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 10 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de tetrahidrofurano y a continuación se lava la fase orgánica con 2 veces 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y, a continuación, con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 950 mg de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µp? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 5 cm3 de acetato de etilo, se filtra, se lava con 1 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 20 cm3 de éter dietílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 10 mg de N-[5-(3-furanil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, en forma de un polvo blanco, que funde a 185°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,07 (s ancho : 1 H) ; 6,75 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,06 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,27 (s ancho : 2H) ; 7,52 (rnt : 1 H) ; 7,83 (s : 1 H) ; de 9,40 a 9,65 (mf : 1 H) ; 10,33 (mf : 1 H) ; de 12,50 a 12,75 (mf : 1 H). DCI m/z = 362 [M+H]+. EJEMPLO 100. N-r5-(4-etilfen¡n-6-r4-(fenilmetoxnfenill-1-rr2- (trimetilsilil)etoxnmetin-1 H-indazol-3-¡n-butanoam¡da. Se añaden a 1 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2- (trimetilsilil)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da, preparada en el ejemplo 63, en 100 cm3 de dioxano, 379 mg de ácido 4-etilfenilborónico, 428 mg de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua, 259 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio de la reacción 100 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente con 75 cm3 de agua y con 75 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa, 50°C) para dar 1 ,7 g de un aceite, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ(p ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 850 mg de N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales grises. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,07 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,18 (t, J - 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,58 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,10 (s : 2H) ; 5,70 (s: : 2H) ; 6,93 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,02 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,1 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 5H) ; 7,63 (s : 1 H) ; 7,82 (s : 1 H) ; 10,50 (mf : 1 H). El m/z = 619 M+. m/z = 502 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 91 [C6H5CH2]+. N-r5-(4-etilfenil)-6-r4-(fenilmetoxi)fenill-1 H-indazol-3-¡ll-butanoamida.
Se añaden a 850 mg de N-[5-(4-et¡lfen¡l)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1- [[2-(trimet¡lsilil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 8,3 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava sucesivamente con 2 veces 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,5 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 660 mg de N-[5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales grises. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,17 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,58 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 5,08 (s : 2H) ; 6,90 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 4H) ; de 7,30 a 7,50 (mt : 5H) ; 7,34 (s : 1 H) ; 7,76 (s : 1 H) ; 10,36 (mf : 1 H) ; 12,66 (mf : 1 H). El m/z = 489 M+. m/z = 419 [M - C4CH60]+.
N-í5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroxifenih-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 600 mg de N-[5-(4-etilfenil)-6-([4-(fen¡lmetoxi)fenil]- 1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio 30 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 5 minutos y a continuación se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) . El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y, a continuación, con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 650 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 15 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 5 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 10 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 180 mg de N-[5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales crema, que funden a 225°C. Espectro de R. .N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, S en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,17 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,65 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,58 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,63 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,95 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,31 (s : 1 H) ; 7,74 (s : 1 H) ; 9,36 (mf : 1 H) ; 10,35 (s ancho : 1 H) ; 12,61 (mf : 1 H). EJEMPLO 101. N-r5-(3-piridinil)-6-r4-(fenilmetoxi)fenin-1 -fr2-(trimetilsilil)etoxnmetin-1 H-indazol-3-il-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(tr¡metilsilil)-etox¡]metil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida, preparada en el ejemplo 63, en 100 cm3 de dioxano, 371 mg de 3-piridildietilborano, 428 mg de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua, 258 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio de la reacción 100 cm3 de acetato de etilo, 100 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava sucesivamente con 75 cm3 de agua y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,6 g de un aceite, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 700 mg de N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenil-metoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazo butanoamida, en forma de aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,85 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,58 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,11 (s : 2H) ; 5,73 (s : 2H) ; 6,96 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,10 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 5H) ; 7,31 (dd ancho, J = 7,5 y 5 Hz : 1 H) ; 7,50 (ddd, J = 7,5 - 2,5 y 2 Hz : 1 H) ; 7,72 (s : 1 H) ; 7,92 (s : 1 H) ; 8,31 (d ancho, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 8,43 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1 H) ; 10,57 (mf : 1 H). El m/z = 592 M+ m/z = 475 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ N-f5-(3-piridinil)-6-í4-(fenilmetox¡)fen¡n-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 700 mg de N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(tr¡met¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da, anteriormente descrita, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 7,1 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y, a continuación, con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 850 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 460 mg de N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenil-metoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales crema. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,08 (s : 2H) ; 6,93 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,29 (dd ancho, J = 7,5 y 4,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 a 7,55 (mt : 6H) ; 7,40 (s : 1 H) ; 7,86 (s : 1 H) ; 8,28 (d ancho, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,41 (dd, J = 4,5 y 2 Hz : 1 H) ; 10,42 (mf : 1 H) ; 12,76 (mf : 1 H). El m/z = 462 M+. m/z = 392 [M - C4CH60]+. N-f5-(3-piridinin-6-f4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden a 460 mg de N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, anteriormente descrita, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 18 horas, la parte insoluble se filtra, se lava con 2 veces 20 cm3 de éter dietílico y se recoge con 50 cm3 de tetrahidrofurano, 25 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 veces 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 %, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y, a continuación, se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 330 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 3 veces 5 cm3 de éter diisopropílico, con 5 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 10 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 90 mg de N-[5-(3-piridin¡l)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales crema que funden a 165°C.
Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,66 (d,-J = 8,5 Hz : 2H) ; 6,96 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,30 (dd, J = 7,5 y 4,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (s : 1 H) ; 7,49 (dt, J = 7,5 y 2 Hz : 1 H) ; 7,85 (s : 1 H) ; 8,28 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,41 (dd, J = 4,5 y 2 Hz : 1 H) ; 9,46 (mf : 1 H) ; 10,45 (mf : 1 H) ; 12,74 (mf : 1 H). EJEMPLO 102. N-r5-(2-furanil)-6-r4-(fenilmetoxi)fenill-1-rr2-(trimetilsil¡l)etoxilme-t¡n-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,25 g de N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 63, en 125 cm3 de dioxano, 353 mg de ácido 2-furilborónico, 624 mg de carbonato de sodio en 25 cm3 de agua, 311 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 18 horas y a continuación se añaden 611 mg de 2-furan-2-il-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano y se prosigue el calentamiento durante 4 horas a reflujo. Se añaden, al medio de la reacción, 75 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava con 75 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2 g de un aceite que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t?; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (75/25 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,20 g de N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fen¡lmetoxi)fenil]1[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-indaz butanoamida, en forma de sólido beige. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,82 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,17 (s : 2H) ; 5,61 (d, J = 3,5 Hz : 1 H) ; 5,68 (s ancho : 2H) ; 6,38 (dd, J = 3,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,07 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,19 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,43 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,50 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,59 (s : 1 H) ; 7,61 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,20 (s : 1 H) ; 10,58 (mf : 1H). El m/z = 581 M+. m/z = 464 [M - OCH2CH2S CH3)3 m/z = 91 [C6H5CH2]+. N-r5-(2-furanil)-6-r4-(fenilmetoxi)fenin-1 H-indazol-3-ill-butanoa-mida : Se añaden a 1 ,20 g de N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 -[[2-(trimetils¡lil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da, anteriormente descrita, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 12,4 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas. Tras refrigeración, se añaden 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 2 veces 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 1 ,5 g de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µt? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla ' de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 750 mg de N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de aceite amarillo. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,16 (s : 2H) ; 5,60 (d, J = 3,5 Hz : 1 H) ; 6,37 (dd, J = 3,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,20 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,28 (s : 1 H) ; 7,36 (t ancho, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,43 (t ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,51 (d ancho, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,59 (s ancho : 1 H) ; 8,15 (s : 1 H) ; 10,44 (mf : 1 H) ; 12,73 (mf : 1 H). El m/z = 451 +. m/z = 381 [M - C4CH60]+. N-r5-(2-furanilV6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 750 mg de N-[(5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-¡l)]-butanoam¡da, descrita anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta al reflujo durante 18 horas. Se añaden al medio 40 cm3 de metanol y se calienta a reflujo durante 10 minutos y se concentra el medio de la reacción a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de tetrahidrofurano y la fase orgánica se lava con 2 veces 75 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % y, a continuación, con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 700 mg de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 2,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (50/50 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 3 cm3 de acetato de etilo, se filtra, se lava con 2 cm3 de acetato de etilo y a continuación con 15 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 10 mg de N-[5-(2-furanil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales blancos que funden a 190°C. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 5,58 (d, J = 3,5 Hz : 1 H) ; 6,38 (dd, J = 3,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,26 (s : 1 H) ; 7,59 (s ancho : 1 H) ; 8,14 (s : 1 H) ; 9,54 (mf : 1 H) ; 10,44 (mf : 1 H) ; 12,70 (mf : 1 H). EJEMPLO 103. N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida : Se añaden a 4 g de N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-butanoamida, descrita en el ejemplo 58, en 50 cm3 de acetonitrilo, 418 mg de tetraflúorborato de nitronio a 0°C y se agita durante 4 horas. Se añaden al medio de la reacción 200 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con 2 veces 40 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 4 cm3 de solución saturada en clóruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 840 mg de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 20 mg de N-(5-bromo-6-cloro-7-nitro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido amarillo, que funde por encima de 260°C.
Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,44 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 8,70 (s : 1 H) ; 10,80 (mf : 1 H) ; 13,63 (mf : 1 H). El m/z = 360 M+. m/z = 290 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 104. N-(6.7-diflúor-1-rr2-(trimetilsilil)etoxnmetin-1 H-¡ndazol-3-¡l)-buta-noamída. Se añade, gota a gota, a 1 ,65 g de hidruro de sodio, al 60 % en aceite, en 50 cm3 de dimetilformamida, una solución de 1 , 1 g de N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 40, en 180 cm3 de dimetilformamida en 3 horas El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida y se recoge con 250 cm3 de acetato de etilo y con 200 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 150 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 6 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 7,3 g de N-[6,7-diflúor-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite amarillo.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,82 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,66 (s : 2H) ; 7,22 (ddd, J = 11 - 9 y 7 Hz : 1 H) ; 7,69 (dd ancho, J = 9 y 4,5 Hz : 1 H) ; 10,60 (mf : 1 H). El m/z = 369 M+. m/z = 252 [M - OCH2CH2S¡(CH3)3]+ m/z = 241 [M - C6Hi2OSi]+. N-r5-bromo-6J-diflúor-1-rf2-(trimetiÍsilinetoxilmetil1-1H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6,7-diflúor-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]met¡l]- 1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da, descrita anteriormente, en 30 cm3 ( de cloroformo, se añaden 0,87 cm3 de piridina, a continuación se añaden 0,56 cm3 de bromo y se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden al medio de la reacción 50 cm3 de diclorometano y 50 cm3 de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 %. Al cabo de 10 minutos de agitación, se elimina la parte insoluble por filtración sobre vidrio fritado y la fase orgánica se lava con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El bruto, 1 ,1 g, se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ¡diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen, tras secado (90 Pa ; 45°C), 230 mg de N-(5-bromo-6J-diflúor-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de aceite incoloro. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, dß? ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt -: 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,69 (s : 2H) ; de 7,40 a 7,65 (mt : 5H) ; 7,82 (d ancho, J = 7 Hz : 1 H) ; 10,64 (mf : 1 H). El m/z = 447 M+. m/z = 330 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 319 [M - C6H12OSi]+. N-(5-bromo-6.7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se añaden, a 700 mg de N-[5-bromo-6,7-diflúor-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 30 cm3 de tetrahidrofurano, 9,4 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; tras refrigeración se añaden 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y a continuación la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 850 mg de bruto, que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa ; sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recoge con 800 cm3 de éter diisopropílico, se filtra, se lava con 3 cm3 de éter diisopropílico, se seca bajo presión reducida (90 Pa ; 45°C) para dar 200 mg de N-(5-bromo-6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 220°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 8,03 (dd, J = 6 y 2 Hz : 1 H) ; 10,58 (s ancho : 1 H) ; 13,56 (mf : 1 H). EJEMPLO 105. N-f6-(4-cianofenin-1-rf2-(trimetilsilil)etoxnmet¡n-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 500 mg de N-[6-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada como se ha descrito en el ejemplo 51 , en 100 cm3 de dioxano, 853 mg de ácido 4-cianofenilborónico, 15 cm3 de agua, 1 ,0 g de carbonato de sodio y 314 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio. El medio de la reacción se lleva a continuación a reflujo durante 4 horas y se diluye con 70 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua.. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de agua destilada y a continuación con 2 veces 50 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo obtenido, 2,0 g, se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtiene 1 ,0 g de N-[6-(4-cianofenil)-1-[[2-trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido amarillo que funde a 136°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,58 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,76 (s : 2H) ; 7,53 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,95 a 8,05 (mt : 4H) ; 7,97 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,11 (s : 1 H) ; 1p,55 (mf : 1 H). N-f6-(4-cianofen¡D-1 H-indazol-3-in-butanoamida : Se añaden a 400 mg de N-[6-(4-cianofenil)-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 10 cm3 de tetrahidrofurano, 3,0 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 18 horas. El medio de la reacción se diluye con 20 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava, sucesivamente, con 20 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio, con 2 veces 20 cm3 de agua y con 20 cm3 una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con un gradiente de cloruro de metileno-metanol (100/0 a 98/2 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; se obtienen 120 mg de N-[6-(4-cianofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida en forma de un sólido que funde a 242°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,42 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,74 (s ancho : 1 H) ; 7,92 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,96 (s : 4H) ; 10,37 (mf : 1 H) ; 12,81 (mf : 1H). EJEMPLO 106. ;¦; N- 6,7-d¡flúor-5-nitro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida : Se añaden a una suspensión de 500 mg de N-(6,7-diflúor-1 H-lndazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 40, en 30 cm3 de acetonitrilo y refrigerada a 0°C, 555 mg de tetraflúorborato de nitronio. Al cabo de 30 minutos de reacción, se añaden al medio de la reacción 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 630 mg de un aceite pardo. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se secan (90 Pa, 45°C) ; para dar 300 mg de N-(6,7-diflúor-5-nitro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de cristales amarillos, que funden a 255°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,45 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 8,89 (dd, J = 6,5 y 2 Hz : 1 H) ; 10,94 (mf : 1 H) ; 14,05 (mf extendido : 1 H). El m/z = 284 M+. m/z = 214 [M - C4CH60]+. EJEMPL0 107. N-r6.7-diflúor-5-fenil-1-rf2-(tr¡metilsil¡netoxi1metin-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,5 g de N-(5-bromo-6,7-diflúor-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 104, en 150 cm3 de dioxano, 469 mg de ácido fenilborónico, 760 mg de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua y 379 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se diluye el medio de la reacción con 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua y se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta- se lava con 75 cm3 de agua y con 75 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2 g de bruto, en forma de un aceite negro. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (85/15 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen, se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se secan (90 Pa , 45°C) ; para dar 1 ,1 g de N-[6,7-diflúor-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de aceite amarillo. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,05 (s : 9H) ; 0,84 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,43 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,69 (s : 2H) ; de 7,40 a 7,65 (mt : 5H) ; 7,82 (d ancho, J = 7 Hz : 1 H) ; 10,64 (mf : 1 H). El m/z = 445 M+. m/z = 317 [M - C6Hi2OSi]+. N-(6,7-diflúor-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se añaden a 1 ,1 g de N-[6,7-diflúor-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 50 cm3 de tetrahidrofurano, 14,8 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas ; una vez completa la reacción se añaden de nuevo 9,9 cm3 de la solución de fluoruro de tetrabutilamonio y se prosigue el reflujo durante 18 horas. Tras refrigeración se añaden 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio ; la fase orgánica se decanta y se lava con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa ; 50°C) para dar 1 ,3 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm) eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el sólido obtenido se recoge con 20 cm3 de éter diisopropíiico, sé filtra sobre vidrio fritado, se lava con 5 cm3 de acetato de etilo y 20 cm3 de éter diisopropíiico y a continuación se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 340 mg de N-(6,7-diflúor-5-fenil)-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de un sólido blanco algodonoso, que funde a 224°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,95 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 7,40 a 7,60 (mt : 5H) ; 7,76 (d ancho, J = 6 Hz : 1 H) ; 10,53 (mf : 1 H) ; de 13,00 a 13,90 (mf extendido : 1 H). El m/z = 284 M+. m/z = 245 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 108. 5-Bromo-2-ír2-(trimet¡lsiril)etoxilmetoxn-piridina. Se añade a 717 g de hidruro de sodio, al 60 % en aceite, en 50 cm3 de dimetilformamida, una solución de 2,6 g de 5-bromo-2-hidroxipiridina en 80 cm3 de dimetilformamida en 30 minutos y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La dimetilformamida se elimina bajo presión reducida y el residuo se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua ; la fase \ orgánica se decanta, se lava con 2 veces 50 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar un aceite amarillo. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 2,64 g de 5-bromo-2-[[2-(trimetilsil¡l)etoxi]metil]-piridina, en forma de un aceite amarillo, que se utiliza tal cual para el ensayo siguiente.
Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,02 (s : 9H) ; 0,89 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,73 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,49 (s : 2H) ; 6,89 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,96 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz : 1 H) ; 8,31 (d ancho, J= 2,5 Hz : 1 H). DCI m/z = 304 [M+H]+. N-r6-f6-ír2-(trimetils¡lil)etoxnmetoxn-piridil-3-in-1-ff2-(trimetils¡- lil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan- 2-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 56, en 70 cm3 de dioxano, 1 ,19 g de 5-bromo-2-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi]-piridina preparada anteriormente, y a la solución amarillo pálido, se le añaden 201 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y 646 mg de carbonato de sodio en 10 cm3 de agua y se lleva a reflujo durante 3 horas. Se diluye el medio de la reacción con 75 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm3 de agua, con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4,5 cm3), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-acetato de etilo (70-30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,45 g de N-[6-[6-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metoxi]-p¡rid¡l-3-il]-1-[[2-(trimetiisilil)eto 3-il]-butanoamida, en forma de una laca anaranjada. Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,00 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,93 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 3,79 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,59 (s : 2H) ; 5,74 (s ancho : 2H) ; 7,02 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,47 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,92 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; 8,00 (s ancho : 1 H) ; 8,18 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz : 1 H) ; 8,61 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 10,53 (mf : 1H). El m/z = 556 M+. m/z = 439 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 73 [Si(CH3)3]+. N-f6-(6-hidroxi-piridin-3-in-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden a 0,73 g de N-[6-[6-[[2-(tr¡met¡ls¡lil)etoxi]metil]-piridil-3-¡l]-1-[[2-(trimetils¡lil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida, descrita anterior-mente, en 15 cm3 de tetrahidrofurano, 15,7 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se lleva a reflujo durante 18 horas; puesto que la reacción es incompleta, se prosigue el reflujo durante 18 horas. Tras refrigeración se añaden 60 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 30 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio y a continuación con 2 veces 30 cm3 de agua y con 30 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa; 50°C) para dar 1 ,3 g de bruto que se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con un gradiente de cloruro de metileno-metanol (95/5 a 90/10 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa; 50°C); para dar 270 mg de producto todavía impuro, que se purifica mediante HPLC (columna X Terra ; C 8, 5 µp? ; longitud 100 mm, diámetro 30 mm, eluyente : metanol-agua (70/30 en volúmenes) que contiene 0,05 % de ácido trifluoracético ; caudal 20 cm3/mn). Tras concentración de las fracciones, que contienen el producto esperado, y secado (90 Pa; 45°C) se obtienen 40 mg de N-[6-(6-hidroxi-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da, en forma de un sólido que funde por encima de 260°C. Espectro de R. .N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,68 (mt : 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,47 (d, J = 9,5 Hz : 1 H); 7,25 (d ancho, J = 9 Hz: 1 H); 7,52 (s ancho: 1 H); 7,77 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,81 (d, J = 9 Hz : 1 H); 7,90 (dd, J = 9,5 y 2,5 Hz: 1 H); 10,30 (s ancho: 1 H); 1 ,83 (mf: 1 H); 12,62 (mf: 1 H). El m/z = 296 M+. m/z = 226 [M - C4CH60]+. EJEMPL0 109. N-r6-(2.2-difenil-benzoM .31dioxol-5-in-1 -fr2-(trimetilsil¡netox¡1-. metoxil-1 H-indazol-3-il1-butanoamida. Se añaden a 1 ,2 g de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, prepa-rada en el ejemplo 56, en 80 cm3 de dioxano, 1 ,38 g de 5-brpmo-2,2-difenil-1 ,3-benzodioxol preparado según la patente europea EP 303172A2 y se añaden, a la solución amarillo pálido, 242 mg de tetrakis-trifenilfosfina paladio y 688 mg de carbonato de sodio en 10 cm3 de agua y se lleva a reflujo durante 4 horas. El medio de la reacción se diluye con 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y a continuación se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. El filtrado se decanta y la fase orgánica se lava con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70-30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; para dar 840 mg de N-[6-(2,2-d¡fenil-1 ,3-benzod¡oxol-5-¡l)-1-[[2-(W il]-butanoamida, en forma de un sólido anaranjado pegajoso. El m/z = 605 M+. m/z = 488 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+. N-f6-(3.4-dihidroxi-fenil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. triflúora-cetato. Se añaden a 0,8 g de N-[6-(2,2-dífenil-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metoxi]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada anteriormente, 10 cm3 de yoduro de trimetilsililo y se calienta a reflujo durante 3 horas y a continuación se añaden, con precaución 50 cm3 de metanol y se prosigue el reflujo durante 15 minutos. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3 de una solución de tiosulfato de sodio al 10 % ; el insoluble formado se elimina por filtración y el filtrado se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, s e filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con un gradiente de cloruro de metileno- metanol amoniacal 7N (97/3 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; para dar 150 mg de producto todavía impuro que se purifica por HPLC (columna X Terra ; Ci8, 5 µ?? ; longitud 100 mm ; diámetro 30 mm, eluyente : gradiente acetonitrilo-agua (15/85 hasta 45/55 en volúmenes) que contiene 0,05 % de ácido trifluoracético ; caudal 20 cm3/mn). Tras concentración de las fracciones, que contienen el producto esperado, y secado (90 Pa ; 45°C) se obtienen 30 mg de N-[6-(3,4-dihidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, trifiúoracetato, en forma de un polvo marrón que funde a 236°C. Espectro de R.M.N. 1 |H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,85 (d, J = 8 Hz : 1 H) ;, 7,01 (dd, J = 8 y 2 Hz : 1 H) ; 7,10 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,26 (d ancho, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,46 (s ancho : 1 H) ; 7,79 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; de 8,80 a 9,30 (mf extendido : 2H) ; 10,29 (s ancho : 1 H) ; 12,57 (mf : 1 H). El m/z = 311 M+. m/z = 241 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 1 10. N-f6-(1.3-benzodioxol-5-in-1-ff2-(trimetilsilinetoxilmetoxi1-1 H-indazol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 g de N-[6-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H- ¡ndazol-3-irj-butanoamida, anteriormente descrita, en 30 cm3 de dioxano, 677 mg de ácido 1 ,3-benzodioxol-5-il-borónico, 1 ,24 g de fluoruro de cesio y a continuación 13,5 mg de acetato de paladio, finalmente, 31 mg de bifenil-2- d¡c¡clohex¡lfosfina-2-(N,N-dimetilamino). A continuación se calienta a 94°C durante 15 horas y seguidamente se deja retornar a 19°C y después de filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado, recubierto con celita. Se enjuaga con acetato de etilo y a continuación se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciciohexano-ácetato de etilo (80/20 en volúmenes) ; las fracciones, ique contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Se obtienen 620 mg de N-[6-(1 ,3,benzodioxol-5-il)-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un aceite pegajoso, amarillo claro. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,41 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,56 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,74 (s ancho : 2H) ; 6,10 (s : 2H) ; 7,05 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,27 (dd, J = 8 y 2 Hz : 1 H) ; 7,37 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,42 (dd ancho, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,86 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,89 (s ancho : 1 H) ; 10,45 (mf : 1 H). El m/z = 493 M+. m/z = 336 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ ?-Gß-d .3-benzodioxol-5-il)-1 H-indazol-3-in-butanoamida.
Se añaden a 600 mg de N-[6-(benzodioxol-5-¡l)-1-[[2-(trimetilsil¡l)-etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, descrita anteriormente, en 12 cm3 de tetrahidrofurano, 2 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano. A continuación se lleva el medio a 67°C durante 16 horas. A continuación se deja reposar a 19°C y se añaden 60 cm3 de acetato de etilo y a continuación se lava con 30 cm3 de una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y seguidamente con 2 veces 30 cm3 de agua destilada y, finalmente, con 30 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se evapora bajo presión reducida (2 kPa ; 45°C). El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa ; sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) recogiéndose fracciones de 15 cm3. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa ; 50°C), se obtienen 260 mg de N-[6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de un sólido blanco, que funde a 240°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,68 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,09 (s : 2H) ; 7,03 (d, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,21 (dd, J = 8 y 2 Hz : 1 H) ; 7,30 (dd ancho, J = 9 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,31 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,55 (s ancho : 1 H) ; 7,82 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 10,31 (s ancho : 1 H) ; 12,63 (s ancho : 1 H). El m/z = 323 M+. m/z = 253 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 111. N-r7-flúor-5-nitro-6-f1-(feniletil)aminol-1 H-indazol-3-ill-butano-amida. Se añaden a una solución de 500 mg de N-(6,7-diflúor-5-nitro- 1 H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 106, en 10 cm3 de dimetilsulfóxido, 1 ,1 1 cm3 de fenetilamina y se calienta a reflujo durante 1 hora. El medio de la reacción se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 4 veces 35 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 1 ,5 g de aceite. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa, 50°C) y el residuo se recoge con 30 cm3 de éter dietílico, se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 2 veces 20 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca (90 Pa ; 50°C) para dar 360 mg de N-[7-flúor-5-nitro-6-[(feniletil)amino]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de cristales marrón, que funden a 2 2°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,93 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,76 (mt : 2H) ; 7,03 (mt : 1 H) ; de 7,15 a 7,40 (mt : 5H) ; 8,85 (s : 1 H) ; 10,73 (s ancho : 1 H) ; 13,10 (mf : 1 H). El m/z = 385 M+. m/z = 294 [ - CH2C6H5]+ m/z = 224 [294 - C4CH60]+. EJEMPLO 112. N-(7-flúor-5-nitro-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se opera como en el ejemplo 110, a partir de 500 mg de N-(6,7-diflúor-5-nitro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 106, de 10 cm3 de dimetilsulfóxido, de 0,77 cm3 de morfolina y se calienta a reflujo durante 1 hora. El medio de la reacción se recoge con 75 cm3 de acetato de etilo y la fase orgánica se lava con 2 veces 75 cm3 de agua y 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida para dar 1 g de sólido marrón. El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?t? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge en 30 cm3 de éter dietílico, se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 2 veces 20 cm3 de éter dietílico y a continuación se seca (90 Pa ; 50°C) para dar 280 mg de N-(7-flúor-5-nitro-6- morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoainida, en forma de cristales marrón, que funden a 250°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,16 (mt : 4H) ; 3,69 (t, J = 4 Hz : 4H) ; 8,30 (s ancho : 1 H) ; 10,75 (mf : 1 H) ; 3,68 (mf : 1 H). El miz = 351 M+. m/z = 334 [M - OH]+. EJEMPLO 113. N-(7-flúor-5-amino-6-morfolino-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a una solución de 1 ,1 g de N-(7-flúor-5-nitro-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, preparada en el ejemplo 112, en 50 cm3 de metanol, 200 mg de paladio al 3 % sobre carbón y 1 g de formiato de amonio y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El medio de la reacción se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se purifica mediante cromatografía bajo presión de argón 50 kPa sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla de cloruro de metileno-metanol (97-5/2,5 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge en 20 cm3 de acetato de etilo, se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y con 10 cm3 de éter dietilico y a continuación se seca (90 kPa ; 50°C) para dar 306 mg de N-(7-flúor-5-am¡no-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de cristales blancos que funden a 180°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,34 (t ancho, J = 7 Hz : 2H) ; 3,04 (mf extendido : 4H) ; 3,77 (mf : 4H) ; 4,95 (s ancho : 2H) ; 6,55 (s : 1 H) ; 10,03 (mf : 1 H) ; 13,57 (mf : 1 H). El m/z = 321 M+. m/z = 306 [M - CH3]+. EJEMPLO 1 14. N-(5-bromo-7-flúor-6-morfolino-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a una suspensión refrigerada a 5°C, de 900 mg de N-(5-amino-7-flúor-6-morfolino-1 H-índazol-3-il)-butanoamida, preparada como anteriormente, en 9 cm3 de agua y 0,94 cm3 de ácido bromhídricp al 48 %, gota a gota, una solución de 213 mg de nitrito de sodio en 9 cm3 de agua y se agita a 0°C. Esta suspensión se combina en pequeñas proporciones con una solución a reflujo de 482 mg de bromuro cuproso, 4,5 cm3 de agua y 4,5 cm3 de ácido bromhídrico al 48 %. El reflujo se mantiene durante 45 minutos y a continuación se filtra el medio de la reacción sobre vidrio fritado y a continuación se disuelve en 75 cm3 de tetrahidrofurano y se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 15-40 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y el residuo se recoge en 10 cm3 de acetato de etilo, se filtra y se lava con 2 veces 5 cm3 de acetato de etilo y con 20 cm3 de éter diisopropílico. Tras filtración y secado (90 Pa ; 45°C), se obtienen 60 mg de N-(5-bromo-7-flúor-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de cristales blancos, que funden a 240°C. Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,96 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,38 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,16 (mf : 4H) ; 3,76 (mf : 4H) ; 7,96 (s : 1 H) ; 10,48 (mf : 1 H) ; 3,20 (mf : 1 H). El m/z = 384 M+. m/z = 314 [M - C4CHsO]+. EJEMPLO 1 15. N-f7-flúor-6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-in-butanoamida. Se añaden a 2, 1 g de 7-flúor-6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-amina, preparada como en la patente WO0222608, en 20 cm3 de piridina, 1 ,0 cm3 de cloruro de butirilo tras haber refrigerado hacia 3°C y seguidamente, se deja a la temperatura ambiente durante 76 horas. El medio de la reacción se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C) y el residuo se recoge con 50 cm3 de acetato de etilo y 20 cm3 de agua. La fase orgánica se lava con 2 veces 20 cm3 de agua destilada y a continuación con 20 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración bajo presión reducida (2 kPa ; 40°), el residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60-40 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C) ; se obtienen, tras secado (90 Pa ; 40°C), 875 mg de N-[7-flúor-6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, en forma de sólido rosa, que funde a 220-222°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,98 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,42 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,31 (dd, J = 8,5 y 6 Hz : 1 H) ; 7,82 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 10,59 (mf : 1 H) ; de 13,50 a 14,20 (mf extendido : 1 H). El m/z = 289 M+. m/z = 270 [M - F]+ m/z = 219 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 116. 6-Cloro-4,5,7-trifluor-1 H-indazol-3-amina : Se añaden a 2,0 g de 4-bromo-2,3,5,6-tetraflúorbenzonitrilo, en 40 cm3 de etanol absoluto, 1 ,14 cm3 de hidrazina monohidratada. Se calienta a reflujo durante 18 horas y a continuación se añaden 30 cm3 de agua destilada y el medio de la reacción se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo y 10 cm3 de agua y la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). Tras secado (90 Pa ; 40°C) se obtienen 2,1 g de 6-cloro-4,5,7-triflúor-1 H-indazol-3-amina, en forma de un sólido beige.
Espectro de R.M.N. "? (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 5,52 (s : 2H) ; de 12,10 a Í2,90 (mf extendido : 1 H). El m/z = 265 M+. m/z = 236 [M - HN2]+ m/z = 186 [M - Br]+. N-(6-bromo-4.5.7-triflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida. Se añaden a 2,1 g de 6-cloro-4,5,7-triflúor-1 H-indazol-3-am¡na, preparada anteriormente, en 20 cm3 de piridina, 0,82 cm3 de cloruro de butirilo tras haber refrigerado hacia 3°C y se deja a la temperatura ambiente durante 76 horas. El medio de la reacción se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C) y el residuo se recoge con 100 cm3 de acetato de etilo, 100c m3 de tetrahidrofurano y con 40 cm3 de agua. La fase orgánica se lava con 2 veces 40 cm3 de agua destilada y a continuación con 40 cm3 de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C), el residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4 cm), eluyéndose con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y a continuación se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 40°C) ; tras secado (90 Pa ; 40°C), se obtienen 0,53 g de N-(6-bromo-4,5,7-triflúor-1 H-indazol-3-il)-butanoamida, en forma de sólido rosa, que funde a 255-257°C.
Espectro de R.M.N. "? (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,66 (mt : 2H) ; 2,36 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 10,26 (mf : 1 H) ; de 13,50 a 14,40 (mf extendido : 1 H). El m/z = 335 M+. m/z = 265 [M - C4CH60]+. EJEMPLO 1 17. N-r6-(6-amino-piridin-3-il)-1-rf2-(trimetilsilinetoxilmetil1-1 H-inda-zol-3-ill-butanoamida. Se añaden a 1 ,0 g de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1 -[[2-(trimetilsilil)etox¡]metil]-1 H-diazol-3-il]-butanoamida, preparada en el ejemplo 56, en 50 cm3 de dioxano, 0,45 g de 2-amino-5-bromopiridina y la solución, amarillo pálido, se combina con 142 mg de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, diclorometano, y 646 mg de carbonato de sodio en 10 cm3 de agua y se lleva a reflujo durante 2 horas. Se diluye el medio de la reacción con 50 cm3 de acetato de etilo y 50 cm3 de agua y a continuación se filtra sobre vidrio fritado, recubierto con celita. El filtrado se decanta y la fase acuosa se lava con 2 veces 50 cm3 de una solución saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C).EI bruto obtenido, se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 3 cm), eluyéndose con una mezcla gradiente de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 hasta 50/50 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) para dar 0,53 mg de N-[6-(6-amino- piridin-3-)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, diflúoracetato, en forma de sólido, que funde a 138°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : - 0,09 (s : 9H) ; 0,83 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 0,97 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,67 (mt : 2H) ; 2,39 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,55 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,70 (s : 2H) ; 6,12 (s : 2H) ; 6,57 (d, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,37 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1H) ; de 7,80 a 7,90 (mt : 3H) ; 8,37 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 10,43 (mf : 1 H). El m/z = 425 M+ m/z = 308 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 297 [M - C6Hi2OSi]+. N-f6-(6-amino-piridin-3-iD-1H-indazol-3-in-butanoamida. diflúoracetato. Se añaden a 0,8 g de N-[6-(6-amino-piridin-3-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, preparada anteriormente, en 13 cm3 de tetrahidrofurano, 3,8 cm3 de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1 M en tetrahidrofurano y se calienta a reflujo durante 6 horas y a continuación se añaden 50 cm3 de acetato de etilo y 25 cm3 de una solución saturada en bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se lava con 25 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El bruto se purifica por HPLC (columna X Terra ; Cíe, 5 µ?? ; longitud 50 mm, diámetro 21 mm, eluyente : gradiente de acetonitrilo-agua (5/95 hasta 95/5 en volúmenes) que contiene 0,05 % de ácido trifluoracético ; caudal 20 cm3/mn). Tras concentración de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtiene un sólido que se recoge en 10 cm3 de éter diisopropílico y 2 cm3 de acetonitrilo, se filtra, se lava con 100 cm3 de éter diisopropílico y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 18 mg de N-[6-(6-amino-piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida diflúoracetato, en forma de cristales blancos, que funden a 230-235°C. Espectro de R.M.N. 1 H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 0,99 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 1 ,69 (mt : 2H) ; 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 7,05 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; 7,33 (dd, J = 8,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,65 (s ancho : 1 H) ; 7,79 (mf : 2H) ; 7,90 (d, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 8,31 (dd, J = 9,5 y 1 ,5 Hz : 1 H) ; 8,36 (d, J = 1 ,5 Hz : 1H) ; 10,37 (s ancho : 1H) ; 12,79 (mf : 1 H). El m/z = 295 +. m/z = 225 [M - C4CHeO]+. m/z = 43 [C3H7]+. EJEMPLO 118. 2-Cloro-N-(6.7-diflúor-1 H-indazol-3-in-acetamida. Se añaden a 5 g de 6,7-diflúor-1H-indazol-3-amina, preparada en el ejemplo 40, en 300 cm3 de tolueno, 5,0 g de anhídrido cloroacético y se calienta a reflujo durante 18 horas. El precipitado formado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se purifica el residuo por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?? ; diámetro 4,5 cm), eluyéndose con una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) y a continuación se secan (90 Pa ; 45°C) para dar 8,5 g de 2-cloro-N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-acetamida, en forma de una masa cristalina crema. Espectro de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 353 K, d en ppm) : 4,37 (s : 2H) ; 7,11 (ddd, J = 8,5 - 7,5 y 5 Hz : 1 H) ; 7,67 (dd ancho, J = 7,5 y 3 Hz : 1 H) ; 10,65 (s ancho : 1 H) ; 13,30 (mf : 1 H). El m/z = 245 M+. m/z = 169 [M - C2HOCI]+. m/z = 140 [169 - HN2]+. N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il)-1-piperidinoacetamida. Se opera como en el ejemplo 75 a partir de 8,5 g de 2-cloro-N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-il):acetamida, de 200 cm3 de acetonitrilo, de 8,8 cm3 de piperidina. El medio de la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora y a continuación se filtra el precipitado formado sobre vidrio fritado y los cristales se recogen en 200 cm3 de acetato de etilo y 100 cm3. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C). El bruto se purifica por cromatografía bajo presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ?t? ; diámetro 3,5 cm), eluyéndose con acetato de etilo. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa ; 50°C) ; el residuo se recristaliza en una mezcla de 50 cm3 de ciclohexano y de 16 cm3 de acetato de etilo, se filtra y se seca (90 Pa ; 45°C) para dar 3,2 g de N-(6,7-diflúor- H-indazol-3-¡l)-1 -piperidinacetamida, en forma de cristales blancos, que funden a 158°C. Espectro de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1 ,42 (mt : 2H) ; 1 ,59 (mt : 4H) ; 2,52 (mt : 4H) ; 3,19 (s : 2H) ; 7,13 (ddd, J = 10,5 - 9 y 7 Hz : 1 H) ; 7,66 (dd ancho, J = 9 y 4,5 Hz : 1 H) ; 10,14 (mf : 1 H) ; 13,42 (mf : 1 H). DCI m/z = 295 [M+H]+. Las composiciones farmacéuticas según la invención están constituidos por un compuesto de fórmula (I) o una sal de un compuesto de este tipo, en estado puro o en forma de una composición en la que esté asociado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica. Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, pildoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener, igualmente, adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos y polietilenglicoles. Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
La invención tiene por objeto los compuestos y la utilización de aminoindázoles de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades que puedan resultar de una actividad anormal de kinasas como, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneales y espinales y neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios policísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. ' Como actividad anormal de kinasa se puede citar, por ejemplo, la de la P13K, AkT, GSK3beta, de las CDK... En terapéutica humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedades neurodegenerativas la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneales y espinales y neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios policísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general están comprendidas entre 5 mg y 1000 mg por día, por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 1 mg hasta 250 mg de sustancia activa. De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto a ser tratado. Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención: Ejemplo A. Se preparan, según la técnica habitual, grageas que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg Ejemplo B. Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5)q.s.p. 1 comprimido peíiculado terminado con 245 mg Ejemplo C. Se prepara una solución inyectable, qüe contiene 10 mg de producto activo, que tiene la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0,06 mi - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95% 0,4 mi - Hidróxido de sodio 24 mg - Propileno glicol 1 ,6 mi - Agua q s.p. 4 mi La presente invención se refiere, igualmente, al método de prevención y de tratamiento de las enfermedades en las que está implicada una fosforilación de la proteína Tau, por administración de un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de fórmula (I) en la que R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1 -6C)alquilo, arilo o heteroarilo fusionado con un cicloalquilo (1- 10C), heterociclo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales, eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0- R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4, R5, R6 y R7 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02- 0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1- 6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02) NH2> OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento. 2 - Compuestos de fórmula (I) en la que R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4 y R7 son hidrógeno; R5, R6 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, ' C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, ciclóalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10RÍ , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez .eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2> OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar medicamento. 3.- Compuestos de fórmula (I) en la que R es O R4 y R7 son H R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetiisulfanllo, triflúormetoxi; R5 y R6 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1 - 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2) OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1 -6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, .COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento. 4.- Compuestos de fórmula (I) en la que R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4, R5, R6, R7 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1 6C)alcox¡, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2l OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R11 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez .eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, CN, N02, NH2l OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; \ sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, con excepción de 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-amino-5-cloro-benzamido)indazol, 3-(benza-mido)indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-il)-butano-amida, N-(1 H-indazol-3-il)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzhi-drilacetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenecarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-(hexiloxi)-benzamida, 3-cloro-N-(5-cloro-1 H-indazol-3-il)- benzamida, 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-acetamida¡ 5.- Compuestos de fórmula (I) en la que R es bien O, S o NH R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R4 y R7 son hidrógeno; R5, R6 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando, a su vez .eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcox¡, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento, con excepción de 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-an ino-5-cloro-benzamido)indazol, 3-(benza-mido)indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-il)-butano-amida, N-(1 H-indazol-3-il)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzh¡-drilacetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenecarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-(hexiloxi)-benzamida, 3-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)- benzamida, 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-acetamida. 6.- Compuestos de fórmula (I) en la que R es O R4 y R7 son H R3 es un radical (1-6C)alquilo, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi; R5 y R6 son elegidos, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, N02, NH2) OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, triflúormetilo, triflúormetoxi, (1-6C)alqu¡lo, (1-6C)alcoxi, arilo, arilo(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo(1-6C)alquilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo; estando estos radicales .eventualmente, substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; R8, R9, R10, R1 1 son, independientemente entre si, un hidrógeno, (1-6C)alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo estando a su vez, eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes elegidos entre halógeno, (1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, triflúormetilo, triflúormetoxi; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento, con excepción de 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(4-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-cloro-benzamido)indazol, 3-(2-amino-5-cloro-berizam¡do)indazol, 3-(benzam¡-do)indazol, 3-(4-metilbenzamido)indazol, 3-(4-clorobenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamido-indazol, N-(1 H-indazol-3-il)-butano-amida, N-(1 H-indazol-3-il)-fenilacetamida, N-(1 H-indazol-3-il)-benzhidrila-cetamida, 3-acetamido-indazol, 5-amino-3-acetamido-indazol, 3-(2-hidroxi-benzamido)indazol, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-furancarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-tiofenecarboxamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2,2,2-triflúoracetamida, N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-(hexiloxi)- benzamida, 3-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)- benzamida, 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-benzamida, N-(5-nitro-1 H-indazol-3-il)-acetamida. 7.- Compuesto según la reivindicación 4 caracterizado porque se elige entre: ácido(2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido(2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo (2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo ácido4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico ácido(2Z) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido(2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido(2E) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido(2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico (2E) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2Z) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-3-butenamida, clorhidrato 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoato de metilo N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-acetamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2E) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2Z) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2Z) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanamida (2E) N-[6-(triflúormetil-1 H-indazol-3-il)]-2-butenamida (2Z) N-[6-(triflúormet¡l-1 H-indazol-3-il)]-2-butenamida 4-[[6-(triflúormetil)-1 H-¡ndazol-3-il]amino]-4-oxo-butanoato de etilo (2E) N-[5-(tr¡flúormet¡l)-1 H-indazol-3-il]-2-butenamida (2Z) N-[5-(tr¡flúormetil)-1 H-indazol-3-il]-2-butenamida N-[5-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-butanoamida N-[4-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-triflúormetil-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-propenam¡da N-[5-(tr¡flúormetil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-n¡tro-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-(3-pirid¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[4-iodo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5,7-d¡nitro-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[(6-furan-3-¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[[6-(4-benc¡loxi)fenil)-1 H-¡ndazol-3-il]]-butanoamida N-[6-(4-hidrox¡-fenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-bencenoam¡da N-[[6-(3,5-diflúorfenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]]-butanoamida N-[6-(3-t¡enil)-1 H-indazol-3-il] butanoamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-2-tiofenacetam¡da N-[5-(3-flúor-bencenosulfonilamino)-1 H-indazol-3-¡l]-benzamida N-[6-(2-clorofenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(2-cloro-4-h¡droxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-etilfen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-etenilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(4-piridil)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(fenilmet¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-aminofenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(1 -morfolino)-1 H-¡ndazol-3-N]-butanoam¡da N-[6-[4-feniletinil]-fenil)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-(2-propenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-amino-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-bromo-5-cloro-1 H-indazol-3-i!]-butanoamida N-[6-cloro-5-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-hidroxifen¡l)-5-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-h¡droxifenil)-5-(fenilam¡no)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-h¡droxi-fen¡l)-5-(2-fenileten¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(4-hidrox¡fenil)-5-fen¡lcarbonil-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-hidroxifenil)-5-[3-(dimetilamino)-propinil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamid N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3-tiofenecarboxam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-pirid¡nacetam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3-piridinacarboxamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l]-bencenoacetam¡da N-[6-cloro-1H-indazol-3-¡l]-bencenopropanam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3-piridinacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-cloro-acetam¡da N-[6-cloro-1H-indazol-3-¡l]-4-morfolinacetam¡da N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-1-piperacinacetamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-4-[(2-metoxietil)amino])-c¡clohexancarboxamida . , 4-am¡no-N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-1 -piperidinacarboxamida N-[6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il]-4-morfolinilcarboxam¡da sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 8.- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5 caracterizado porque se elige entre: ácido(2Z) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)amino]-4-oxo-2-butenoico (2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoato de etilo ácido4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico ácido(2Z) 4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido(2E) 4-[(6-cloro-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butenoico ácido4-[(5-bromo-1 H-indazol-3-il)amino]-4-oxo-2-butanoico (2E) N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l)-3-butenamida, clorhidrato 4-[(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-¡l)amino]-4-oxo-2-butanoato de metilo N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoamida (2E) N-(6-bromo-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida (2E) N-(5-metil-1 H-indazol-3-il)-2-butenamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-propanamida (2E) N-[6-(triflúormetil-1 H-indazol-3-il)]-2-butenamida 4-[[6-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-il]amino]-4-oxo-butanoato de etilo (2E) N-[5-(triflúormet¡l)-1 H-indazol-3-il]-2-butenamida N-[5-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-butánoamida N-[4-cloro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-triflúormetil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-propenamida N-[5-(triflúormetil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3-piridil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[4-iodo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-fenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-7-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-5-nitro-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[(6-furan-3-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[[6-(4-benciloxi)fenil)-1 H-indazol-3-il]]-butanoamida N-[6-(4-hidroxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-bencenoamida N-[[6-(3,5-d¡flúorfen¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]]-butanoam¡da N-[6-(3-tienil)-1 H-indazol-3-il] butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenacetamida N-[5-(3-flúor-bencenosulfonilamino)-1 H-indazol-3-il]-benzam¡da N-[6-(2-feniletil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(6,7-d¡flúor-1 H-indazol-3-¡l)-butanoam¡da: N-[6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-metiltiofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-tr¡flúormetoxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[(6-(1 -propenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-2-piridinacarboxamida N-[6-(4-flúorfenil)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-[4-(1 ,1-dimetilotil)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-bromo-7-amino-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(triflúormet¡l)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-metilfenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3,5-diclorofenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-il]-3,5-diclorobenzamida N-[6-(4-clorofenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-bencenopropanamida, triflúoracetato N-[6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-bencenopropanamida N-[[6-(4-etilfenil)-1 H-indazol-3-il]]-butanoam¡da N-[6-(4-piridin¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-(5-amino-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-(5-bromo-6-cloro-1 H-indazol-3-il)-butanoam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-t¡ofenecarboxam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-metilpropilamida 4-cloro-N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-(5-fenil-6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-[5-bromo-6-[4-(fen¡lmetoxi)feriil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-bromo-6-(4-h¡drox¡fenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[[6-(4-n¡trofen¡l)-1 H-indazol-3-il]]-butanoam¡da N-[6-(2-clorofen¡l)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-[3-(fenilmetoxi)fen¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(3-hidrox¡fenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-cloro-5-(4-piridin¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[2-cloro-4-(fenilmetox¡)-fen¡l]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(2-cloro-4-h¡droxifen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5,6-d¡bromo-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-te-cloro-I H-indazol-S-ill^^.S.S^^^-heptaflúor-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-flúorfen¡l)- 1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[[6-(4-arninofenil)-1 H-¡ndazol-3-¡l]]-butanoamida N-[6-[4-(dimetilamino)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-metil-1-piperaz¡neacetam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-1 -piperidinacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-4-morfolinacetam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-1 ,2,4-triazole-1 -acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(c¡clohex¡lamino)-acetamida 2-[(fenilmetil)amino]-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-acetamida . N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 H-azep¡na-1 -acetamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-1 -piperazinacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-[[3-(d¡metilamino)propil]amino]-acetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-tiomorfolina-4-acetam¡da N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-1 -pirrolidinacetamida N-(6-cloro-1 H-¡ndazol-3-il)-2-[[2-(dimetilam¡no)et¡l]amino]-acetam¡da N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciclopropilaminoacetamida, triflúoracetato N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-1 -ciclopropilaminoacetamida N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(2-dietilamino-etilamino)-acetamida, tris triflúoracetato N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-2-(2-dietilamino-etilamino)-acetamida, N-[5,6-difenil-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-fenil-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-feni!-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-p¡ridinil)-1H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[5-(4-am¡nofenil)-6-cloro-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro- 5-(4-et¡lfenil)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-hidroxifen¡l)- 1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[5,6-bis (4-h¡drox¡fenil)-1 H-¡ndazol-3-N]-butanoámida N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fen¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[5-(3-furanil)-6-([4-hidroxifenil)- 1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(4-etilfen¡l)-6-[4-(fen¡lmetox¡)fenil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[5-(4-et¡lfenil)-6-(4-hidroxifenil)-1H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[5-(3-p¡r¡d¡n¡l)-6-[4-(fenilmetox¡)fenil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[5-(3-piridinil)-6-(4-hidrox¡fen¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fen¡l]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[5-(2-furan¡l)-6-(4-h¡drox¡fen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-(5-bromo-6-cloro-7-nitro-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoamida N-(5-bromo-6,7-diflúor-1 H-indazol-3-¡l)-butanoam¡da N-[6-(4-cianofen¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(6,7-diflúor-5-nitro-1 H-indazol-3-il)-butanoam¡da N-(6,7-diflúor-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-¡l)-butanoamida N-[6-(6-hidroxi-p¡r¡din-3-il)- 1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(3,4-dihidroxi-fenil)-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da, triflúoracetato N-[6-(3,4-dihidroxi-fenil)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[7-flúor-5-nitro-6-[2-(feniletil)amino]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-(7-flúor-5-n¡tro-6-morfol¡no-1 H-indazol-3-¡l)-butanoam¡da N-(7-flúor-5-am¡no-6-morfolino-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-(5-bromo-7-flúor -6-morfolino-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoamida N-[7-flúor-6-(triflúormet¡l)-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-(6-bromo-4,5,7-tr¡flúor-1 H-¡ndazol-3-il)-butanoam¡da N-[6-(6-amino-pir¡d¡n-3-¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida, diflúoracetato N-[6-(6-amino-p¡ridin-3-il)-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da 2-cloro-N-(6,7-diflúor-1 H-indazol-3-¡l)-acetamida N-(6,7-d¡flúor-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinacetamida su racémico, sus enantiómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 9. - Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 10. - Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque contiene, al menos, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las que se observa una fosforilación de la proteína Tau. 1 1. - Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque contiene, al menos, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneales y espinales y neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, el síndrome de los ovarios policísticos, le síndrome X, la ¡munodeficiencia y el cáncer. Medicamento según la reivindicación 1 1 caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es o bien 'a enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal o la enfermedad de Pick. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) tales como los que se han definido en la reivindicación 1 et en los que R es oxígeno caracterizado porque se efectúa una acilación del derivado amina de fórmula (II): (ID en la que R4, R5, R6, R7 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 , transformándose, eventualmente, en sal farmacéuticamente aceptable. 14. - Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) tales como los que han definido en la reivindicación 1 y en los que R es un azufre caracterizado porque se efectúa una tionación del derivado en el que R es un oxígeno, transformándose, eventualmente, en sal farmacéuticamente aceptable. 15. - Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) tales como los que se han definido en la reivindicación 1 y en los que R es NH, caracterizado porque se efectúa una reacción del derivado aminado de fórmula (II) con un nitrilo o sal de erwein (II) en la que R4, R5, R6, R7 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 transformándose, eventualmente, en sal farmacéuticamente aceptable. 16.- Procedimiento de preparación según las reivindicaciones 13 y 15 caracterizado porque el derivado de fórmula (II) se obtiene a partir del derivado de fórmula (III) por reacción con hidracina (III) 17.- A título de productos intermedios 3-amino-6-cloro-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol N-[[6-cloro-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-propenamida N-[[6-cloro-1-(2-trimetilsililetoxi)met¡l]-indazol-3-il]]-butanoamida N-[[6-(3-piridil)-1-[(2-trimetilsili^ N-[6-(3-pirid¡l)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[[6-fenil)-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanoarnida N-[[(6-furan-3-il)-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanoamida N-[[[6-(4-benciloxi)fenil]-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanoamid N-[[6-(3,5-diflúorfenil)-1 -[(2-trimet¡lsililetoxi)metil]-indazol-3-il]]-butanoamida N-[[6-(3-tienil)-1-[(2-trimetilsililetoxi)metil]-indazol-3-il]] butanoamida N-[6-(2-feniletil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(metiltio)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-i butanoamida N-[6-(4-metoxifenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(triflúormetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-in butanoamida N-[(6-(2-propenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-flúorfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi])metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[(1 , 1 -dimetilotil)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(triflúormetil)fenil]-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-'n butanoamida N-[6-(4-met¡lfenil)-1-[[2-(tr¡metilsilil)etox¡]met¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-bromo-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(3,5-diclorofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-clorofenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida N-[6-(4-et¡lfen¡l)-1 -[[2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan 1 H-¡ndazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(4-pindinil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-bromo-6-cloro-1 -[[2-(tr¡met¡lsilil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[5-fen¡l-6-cloro-1 -[[2-(tr¡met¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoamida N-[5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fen'il]-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-^ butanoamida N-[6-(4-nitrofenil)-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxiJmetil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-(2-clorofenil)-1 -[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoam¡da N-[6-[3-(fenilmetox¡)fenil]-1-[[2-(trimet¡ls¡lil)etoxi)metil]-1H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-p¡ridinil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-5-(3-furanil)-1 -[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-il]-butanoamida 1-bromo-2-cloro-4-(fenilmetoxi)-benceno N-[6-[2-cloro-4-(fen¡lmetox¡)-fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 Hn butanoamida N-[5,6-d¡bromo-1 -[[2-(trimet¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l]-1 H-¡ndazol-3-¡l]-butanoam¡da N-[5-(4-flúorfen¡l)-6-cloro-1-[[2-(tr¡metilsilil)etox¡]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(d¡met¡lamino)fen¡l]-1 -[[2-(tr¡met¡ls¡lil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-i^ butanoamida 2-cloro-N-(6-cloro-1 H-indazol-3-¡l)-acetamida N-[5,6-d¡fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-metilfenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-[4-(fenilmetoxi)fenil-]-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-H butanoamida N-[6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-cloro-5-(4-nitrofenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-í6-cloro-5-(4-et¡lfenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida N-[6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]- 1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5,6-bis 4-[(fenilmetoxi)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamída N-[5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazoN 3-il]-butanoamida N-[5-(4-et¡lfenil)-6-[4-(fenilmetox¡)fen¡l]-1-[[2-(tr¡metilsilil)etoxi]metN 3-il]-butanoamida N-[5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-(67-diflúor-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il)-butanoamida N-(5-bromo-6J-diflúor-1-[[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il)-butanoamida N-[6-(4-cianofenil)-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida : N-[67-diflúor-5-fen¡l-1-[[2-(tr¡met¡lsilil)etox¡]met¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoam¡da 5- Bromo-2-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi]-piridina N-[6-[6-[[2-(trimetils¡l¡l)etox¡]metox^^^^ indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(2,2-difenil-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi]-1 H-indazol-3-il]-butanoamida N-[6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -[[2-(trinnetilsilil)etoxi]metoxi]-1 H-indazol-3-il)-butanoamida N-[6-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-indazol-3-il]-butanoamida 6- cloro-4,5,7-tr¡flúor-1 H-indazol-3-amine: N-[6-(6-am¡no-piridin-3-il)-1-[[2-(trimet¡lsilil)etox¡]metil]-1 H-indazol-3-¡l]-butanoamida 3-amino-5-bromo-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-1 H-indazol 3-amino-5-met¡l-1 H-indazol 3-amino-6-(tr¡flúormetil)-1 H-indazol 3-amino-5-(triflúormetil)-1 H-indazol 3-amino-4-cloro-1 H-indazol 3-amino-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-(3-piridinil)-1 H-indazol 3-amino-4-iodo-1 H-indazol 3-amino-6-fenil-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5,7-dinitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6-(furan-3-il)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(4-hidroxi-fenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-diflúorfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3-tienil)-1 H-indazol 3-amino-5-[[(3-flúorfenil)sulfonil]amino]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-feniletil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-diflúor-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metoxifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-met¡ltiofen¡l)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-tr¡flúormetoxifen¡l)-1 H-indazol 3-amino-(6-(1 -propenil)-1 H-indazol 3-am¡no-6-(4-flúorfenil)-1 H-indazol 3-am¡no-6-[4-(1 , 1 -dimetilotil)fen¡l]-1 H-indazol 3-amino-6-bromo-7-amino-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-d¡clorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-clorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-etilfenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-piridinil)-1 H-indazof 3-amino-5-amino-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-cloro-1 H-indazol 3-amino-5-fenil-6-cloro-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-nitrofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-(2-clorofenil)-1 H-indazol 3-amino-6-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-6-(3-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(4-piridinil)-1 H-indazol 3-amino-6-cloro-5-(3-furanil)-1 H-indazol -amino-6-[2-cloro-4-(fen¡lmetoxi)-fen¡l]-1 H-indazol -amino-6-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1 H-indazol -amino-5,6-dibromo-1 H-indazol -amino-6-cloro-5-(4-fldorfenil)-1 H-indazol -amino-6-(4-aminofenil)-1 H-indazol -amino-6-[4-(dimetilamino)fenil]-1 H-indazol -amino-6-cloro-1 H-indazol -amino-5,6-difenil-1 H-indazol -amino-6-cloro-5-(4-metilfenil)- 1 H-indazol -amino-5-fenil-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol -amino-5-fenil-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol -amino-5-(4-aminofenil)-6-cloro:1 H-indazol -amino-6-cloro-5-(4-etilfenil)-1 H-indazol -amino-6-cloro-5-[4-(fenilmetoxi)fenil]- 1 H-indazol -amino-6-cloro-5-(4-hidroxifenil)- 1 H-indazol -amino-5,6-bis[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol -amino-5,6-bis(4-hidroxifenil)-1 H-indazol -amino-5-(3-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol -amino-5-(3-furanil)-6-([4-hidroxifenil)-1 H-indazol -amino-5-(4-etilfenil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol -amino-5-(4-etilfenil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol -amino-5-(3-piridinil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol -amino-5-(3-piridinil)-6-(4-hidroxifenil)-1 H-indazol 3-amino-5-(2-furanil)-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1 H-indazol 3-amino-5-(2-furanil)-6-(4-hidrox¡fen¡l)-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6-cloro-7-nitro-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-6,7-d¡flúor-1 H-indazol 3-amino-6-(4-cianofenil)-1 H-indazol 3-amino-6,7-d¡flúor-5-nitro-1 H-¡ndazol 3-amino-6,7-diflúor-5-fenil-1 H-¡ndazol 3-amino-6-(6-hidroxi-piridin-3-il)-1 H-indazol 3-am¡nG-6-(3,4-dihidPOxi-fenil)-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-5-n¡tro-6-[2-(feniletil)amino]-1 H-indazol 3-am¡no-7-flúor-5-nitro-6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-5-amino-6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-5-bromo-7-flúor -6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-7-flúor-6-(triflúormetil)-1 H-indazol 3-am¡no-6-bromo-4,5,7-triflúor-1 H-indazol 3-amino-6-(6-amino-piridin-3-il)-1 H-indazol. ESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los nuevos derivados de indazol de fórmula general (I): en la que: R es bien O, S o NH; R3 es un radical alquilo, arilo, arilalquilo, heteroanilo, heteroarilalquiio, arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo...; estando estos radicales eventualmente substituidos por 1 o varios substituyentes; R4, R5, R5 y R7 se eligen, independientemente entre si, entre los radicales siguientes hidrógeno, halógeno, CN, NG2, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trÍflúoTrñefilóT~ triflúormetoxi alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquiio, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, etc.; estando substituidos estos radicales, eventualmente, por 1 o varios substituyentes.
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