NO329384B1 - Aminoindazolderivater, fremstilling derav samt farmasoytiske preparater og medisinske produkter inneholdende forbindelsene - Google Patents

Aminoindazolderivater, fremstilling derav samt farmasoytiske preparater og medisinske produkter inneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO329384B1
NO329384B1 NO20044137A NO20044137A NO329384B1 NO 329384 B1 NO329384 B1 NO 329384B1 NO 20044137 A NO20044137 A NO 20044137A NO 20044137 A NO20044137 A NO 20044137A NO 329384 B1 NO329384 B1 NO 329384B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indazol
chloro
butanamide
indazole
amino
Prior art date
Application number
NO20044137A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044137L (no
Inventor
Gilles Dutruc-Rosset
Dominique Le Suisse
Thomas Rooney
Franck Halley
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20044137L publication Critical patent/NO20044137L/no
Publication of NO329384B1 publication Critical patent/NO329384B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bruken av aminoindazolderivater med formelen:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, som kinaseinhibitorer. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse aminoindazolderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav samt farmasøytiske produkter of medisinske produkter inneholdende forbindelsene.
Oppfinnelsen angår aminoindazolderivater med formel (I), anvendes i farmasøytiske preparater for forebyggelse og behandling av sykdommer som kan skyldes en anormal kinaseaktivitet, for eksempel de som er involvert i neurodegenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontoparietal demens, korticobasaldegenerering, Picks sykdom, slag, kranial- og spinal trauma og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type-II-diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immundefekt og cancer.
Foreliggende oppfinnelse angår aminoindazolderivater med formel (I) der:
R er enten O, Seller NH;
R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl eller heteroaryl kondensert med en C3-io-cykloalkyl, heterocykel, C3-io-cykloalkyl, adamantyl, polycykloalkyler, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -SO2-O-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluoraietyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy;
R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heterocykel, C3-io-cykloalkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, adamantyl, polycykloalkyler; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10,NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl eller heteroaryl, selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, d-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COO-Ci-6-alkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
hvor
aryl er valgt blant fenyl, naftyl og indenyl,
heteroaryl er 3-10 leddet og omfatter eventuelt ett eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,
heterocykel inneholder 1 til 2 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,
polycykloalkyl er valgt blant adamantyl, kinåklidinyl, bornanyl, norbornanyl, bornenyl og norbornenyl,
racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav;
bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-( 1 H-indazol-3 -yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trilfuoracetamid,
N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)acetamid.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse aminoindazolderivater med formel (I) der: R enten er O, S eller NH; R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy; R4 og R7 er hydrogen; R5 og R6 uavhengig hver andre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, cykloalkyl, heterocykel, alkenyl, alkynyl, adamantyl, polycykloalkyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryl, selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav,
bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-(l H-indazol-3-yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-lH-indazol-3-yl)acetamid.
Fortrinnsvis angår foreliggende oppfinnelse aminoindazolderivater med formel (I) der: RerO; R4 og R7 er H; R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6alkyl, heterocykel, cykloalkyl eller alkenyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy; R5 og R6 uavhengig av hverandre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci^-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heterocykel, cykloalkyl, alkenyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryl, i seg selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav;
bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-( 1 H-indazol-3 -yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)acetamid.
I definisjonene ovenfor og i det følgende inneholder Ci-6-alkylrester 1 til 6 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede; alkenylrestene inneholder 2 til 6 karbonatomer og 1 til 3 konjugerte eller ikke-konjugerte dobbeltbindinger i rett eller forgrenet kjede; alkynylrestene inneholder 2 til 6 karbonatomer og 1 til 3 konjugerte eller ikke-konjugerte trippelbindinger i rett eller forgrenet kjede; arylrestene er valgt blant fenyl, naftyl og indenyl og kan være substituert med en eller flere halogener; heteroarylrestene er 3-til 10-leddede, eventuelt inneholdende et eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, særlig tiazolyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl; halogen er enten klor, iod, fluor eller brom; polycykloalkylrester er valgt blant adamantyl, kinuklidinyl, bornanyl, norbornanyl, bornenyl og norbornenyl; heteroarylrestene fusert til Ci-io-cykloalkyl er valgt blant indanyl, isokromanyl, kromanyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl og 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl; de heterocykliske rester inneholder et eller to heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen og representerer særlig piperidyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrrazolidinyl, isotiazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolidinyl, oksazolidinyl og piperazinyl. Forbindelsene med formel (I) inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i form av isomerer, racemiske blandinger, enantiomerer og diastereoisomerer; disse former utgjør også en del av oppfinnelsen på samme måte som blandinger derav.
Blant forbindelsene med formel (I) som er brukbare ifølge oppfinnelsen kan særlig nevnes de følgende:
(2Z)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
(2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
etyl-(2E)-4- [(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat etyl-(2Z)-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre
(2Z)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
(2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
(2E)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
(2Z) 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre
4-[(5-brom-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre
(2E)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
(2Z)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-3-butenamid-hydroklorid
mety 1-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butanoat
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid
(2E)-N-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
(2E)-N-(5-metyl-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
(2Z)-N-(6-brom-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid
(2Z)-N-(5-metyl-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yi)-2-propanamid
(2E)-N-[6-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
(2Z)-N-[6-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
ety 1-4-[ [6-(trifluormety 1)-1 H-indazol-3-y 1] amino] -4-oksobutanoat (2E)-N-[5-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
(2Z)-N-[5-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
N-[5-klor-lH-indazol-3-yl]-2-butanamid
N-[4-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid
N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]propenamid N-[5-(trifluormetyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-brom-1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[6-(3-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[4-iodo-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-fenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5,7-dinitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-furyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N- [6- [4-(fenylmetoksy )feny 1] -1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]benzenamid N-[6-(3,5-dilfuorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-tienyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-tienacetamid N - [5 - [ [3 -(fluorfeny l)sulfony l]amino] -1 H-indazol-3 -y l]benzamid N-[6-(2-klorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(fenylmetyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-(4-aminofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-( 1 -morfolino)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[(4-fenyletynyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-propenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-amino-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-(fenylamino)-1 H-indazol-3-yi]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-(2-fenyletenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-fenylkarbonyl-lH-indazol-3-yl]butanamid
N- [6-(4-hydroksy feny l)-5 - [3 -(dimety lamino)propyny 1] -1 H-indazol-3-y l]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3-tienkarboksamid
N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2-pyridinacetamid
N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-3-pyridinkarboksamid
N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenacetamid
N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]benzenpropanamid
N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3-pyridinacetamid
N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-kloracetamid
N- [6-klor-1 H-indazol-3-y 1] -4-morfolinacetamid
N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-1 -piperazinacetamid
N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-4-[(2-metoksye1yl)amino]cykloheksankarboksarnid 4-amino-N- [6-klor-1 H-indazol-3-yl]-1 -piperidinkarboksamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-4-morfolinylkarboksamid
isomerer derav og blandinger derav, racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og tautomerer derav, og også de farmasøytisk akseptable salter derav,
og mer spesielt de følgende forbindelser:
(2Z)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre etyl-(2E)-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre
(2Z)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre 4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre
(2E)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-3-butenamidhydroklorid
metyl-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butanoat N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid
(2E)-N-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid
(2E)-N-(5-metyl-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid
N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-propanamid
(2E)-N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
etyl-4-[[6-(trifluormetyl)-1 H-indazol-3-yl]amino]-4-oksobutanoat (2E)-N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid
N-[5-klor-lH-indazol-3-yl]-2-butanamid
N-[4-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]propenamid N-[5-(trifluormetyi)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-brom-1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[6-klor-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[4-iod-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-fenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5,7-dinitro-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[(6-furan-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenamid N-[[6-(3,5-difluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]]butanamid N-[6-(3-tienyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-tienacetamid N-[5-[[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-lH-indazol-3-yl]benzamid N-[6-(2-fenyletyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-(6,7-difluor-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-[6-(4-metoksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-metyltienyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-trifluormetoksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[(6-(l-propenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2-pyridinkarboksamid N-[6-(4-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-7-amino-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-metylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3,5-diklorfenyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3,5-diklorbenzamid N-[6-(4-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenpropanamidtrifluoracetat N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]benzenpropanamid N-[6-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-y l]butanamid N-(5-amino-lH-indazol-3-yl)butanamid
N-(5-brom-6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-metylpropylamid 4-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-y l)butanamid N-(5-fenyl-6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-brom-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-y l]butanamid N-[6-(4-nitrofenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-pyridy 1)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(3-furyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N - [ 5,6-dibrom-1H - indazol-3 -y 1 Jbutanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4,4-heptalfuorbutanamid N-[6-klor-5-(4-fluorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[[6-(4-aminofenyl)-lH-indazol-3-yl]]butanamid N-[6-[4-(dimetylamino)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-metyl-1 -piperazinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-morfolinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-1 -acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-(cykloheksylamino)acetamid 2-[(fenylmetyl)amino]-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 H-azepin-1 -acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinacetamid N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-tiomorfolin-4-acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 pyrrolidinacetamid N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -cyklopropylaminoacetamidtrifluoracetat N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -cyklopropylaminoacetamid N-(6-klor-lH-in<iazol-3-yl)-2-(2-dietylammoetylamino)acetamid-tris(trifluora N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-(2-dietylaminoety lamino)acetamid, N-[5,6-difenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-klor-5 -(4-metylfeny 1)-1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[5-fenyl-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-fenyl-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(4-aminofenyl)-6-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5,6-bis(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(3-furyl)-6-([4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(4-etylfenyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N- [5 -(3-pyridy l)-6- [4-(feny lmetoksy)feny 1] -1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[5-(3-pyridyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(2-furyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-(5-brom-6-klor-7-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(5-brom-6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[6-(4-cyanofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-(6,7-difluor-5-nitro-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-(6,7-difluor-5-fenyl-1 H-indazol-3 -yl)butanamid N-[6-(6-hydroksypyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3,4-dihydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamidtrifluoracetat N-[6-(3,4-dihydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[7-fluor-5-nitro-6-[2-(fenyletyl)amino]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-(7-fluor-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(7-fluor-5-amino-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(5-brom-7-lfuor-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[7-fluor-6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-(6-brom-4,5,7-trifluor-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[6-(6-aminopyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamiddifluoroacetat
N-[6-(6-aminopyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid
2-klor-N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)acetamid
N-(6,7-difluoro-lH-indazol-3-yl)-l-pipeirdineacetamid
isomerene derav, blandingene derav, de racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og tautomerer derav, og også de farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater som i et farmasøytisk akseptabelt medium, omfatter en forbindelse som omtalt ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse angår videre et medisinsk produkt, som inneholder minst en forbindelse som definert ovenfor, for sin terapeutiske anvendelse ved behandling av sykdommer der fosforylering av x-proteinet er observert.
Oppfinnelsen omfatter videre et medisinsk produkt som inneholder minst en forbindelse som definert ovenfor, for sin terapeutiske anvendelse ved behandling av neurodegenerative sykdommer, slag, kranial- og spinaltrauma og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type-II-diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske, kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunodefekt og cancer.
Derivatene med formel (I) der R=0 oppnås ifølge oppfinnelsen i henhold til krav 10, ved acylering av de tilsvarende 3-aminoderivater, enten ved bruk av et syreklorid eller et anhydrid, eller ved omsetning av en syre i nærvær av et aktiveringsmiddel.
Via vei (a) gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base, for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin; reaksjonen kan starte ved 0°C og, når tilsetningen av syrekloridet er ferdig, etterlates blandingen omrørt ved romtemperatur (G. Daidon, "Heterocycles", 43, (11), 2385-96, (1996)) eller den oppvarmes hvis nødvendig.
Via vei (b) kan reaksjonen gjennomføres ved tilbakeløpspunktet for et inert oppløs-ningsmiddel som xylen eller tetrahydrofuran (F. Albericio, "Synth, Commun.", 31, (2), 225-32, (2001)) eller diklormetan (G. Procter, "Tetrahedron", 51, (47), 12837-842,
(1995)) eller selve anhydridet.
Via vei (c) gjennomføres reaksjonen i nærvær av et aktiveringsmiddel av typen karbo-diimid alene (DCC, EDAC) (M.C. Desai, "Tetrahedron Lett,", 34, 7685, (1993)) eller i nærvær av hydroksybenzotriazol og dimetylaminopyridin (J.P. Gamet, "Tetrahedron", 40,1995, (1984), K. Barlos, "J. Org. Chem.", 50, 696, (1985)) eller i henhold til den velkjente koblingsmetode i peptidkjemien (M. Bodanszky, "Principles Peptide Synthesis"; Springer-Verlag, New York, NY, sidene 9-58, (1984)) eller metoder som danner amidbindinger.
Når i (I) R3 omfatter en syre på det terminale karbon, kan denne syre oppnås ved kondensering av et cyklisk anhydrid, som malein-, rav- eller ftalsyreanhydrid, eller ved kondensering av et estersyreklorid fulgt av forsåpning av esteren, i henhold til følgende reaksj onsskj erna:
Esterfunksjonen kan reduseres på i og for seg kjent måte, for eksempel med natrium-tetrahydridborat i metanol eller litiumaluminiumhydrid i dioksan eller THF, for å gi den tilsvarende alkohol i henhold til følgende skjema:
For derivatene med formel (I) der R=S, oppnås disse ifølge oppfinnelsen i henhold til krav 11 ved tionering av de tilsvarende oksoderivater ved bruk av Lawessons reagens (R. Olsson,, "Tetrahedron Lett.", 41,(41), 7947-50, (2000)) eller ved behandling med fosforpentasulfid i pyridin eller toluen (J. Voss, "Justus Liebig Ann. Chem.", 716, 209,
(1968); O. Tsuge, "Chem. Lett.", 1369, (1980)).
Derivatene med formel (I) der R=NH oppnås ifølge oppfinnelsen i henhold til krav 12, ved omsetning av 3-amino-lH-indazoler med et nitril eller med et Meerwein-salt (S. Patai, "The Chemistry amidines and imidates", J. Wiley and Sons, (1975), side 283).
3-amino-lH-indazolene med formel (II) kan oppnås ved omsetning av 2-fluorbenzo-nitril med hydrazin, som hydratet eller hydrokloridet, ved tilbakeløp i 2 til 18 timer i en alkohol, som etanol eller n-butanol, i henhold til (R.F. Kaltenbach, "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 9, (15), 2259-62, (1999)):
For forbindelser der R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, adamantyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; kan de oppnås ved omsetning som involverer palladiumkjemi: Suzuki, (A. Suzuki, "Pure Appl. Chem.", 63, 419-22, (1991), Stille (J.C. Stille, "Angew. Chem. Int. Ed.", 25, 508-24,
(1986), Heck, (R.F. Heck, "Org. React.", 27, 345-90, (1982), Sonogashira, (K. Sonogashira, "Synthesis", 777, (1977), Buckwald (S.L. Buckwald, "Acc. Chem. Res.", 31, 805, (1998), fra de tilsvarende halogenderivater.
For dette er det nødvendig å beskytte de reaktive funksjoner. Således må OH-, SH-, COOH- og NH2-funksjonene beskyttes før man gjennomfører koblingen. De beskyttende grupper innføres i henhold til en hvilken som helst metode som velkjent for fagmannen og særlig de som er beskrevet av T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", J. Wiley-Interscience Publication (1991). Det er foretrukket å beskytte nitrogenet i posisjon 1 med grupper som tert-butoksykarbonyl eller silisium-derivater. En tert-butyldimetylsilyl- eller triisopropylsilylgruppe velges fortrinnsvis og kan fjernes ved hjelp av fluoridanioner eller med eddiksyre, og mer spesielt en trimetyl-silyletoksymetylgruppe som kan spaltes av med tetrabutylammoniumfluorid i tilbake-løpskokende oppløsningsmidler som tetrahydrofuran eller dioksan (J.P. Whitten, "J. Org. Chem.", 51,1891, (1986); B.H. Lipshutz, "Tetrahedron Lett.", 4095, (1986)). Derivatene som er beskyttet i 1-posisjon med trimetylsilyletoksymetyl oppnås ved omsetning av utgangsforbindelsene med trimetylsilyletoksymetylklorid i nærvær av natriumhydrid i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid ved romtemperatur (J.P. Whitten, "J. Org. Chem.", 51, 1891, (1986); M.P. Edwards, "Tetrahedron", 42, 3723,
(1986)).
På samme måte vil 1-NH-funksjonen i indazolet beskyttes med grupper som tosyl-, karbamat-, benzyl- eller silylderivater. Når det for eksempel er ønskelig å gjennomføre en palladium-kobling på et derivat som er halogenert i posisjon 6, må nitrogenet i posisjon 1 beskyttes som vist nedenfor (X = Cl, Br, I):
Debeskyttelsen gjennomføres i henhold til i og for seg kjente metoder og som beskrevet av T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", J. Wiley-Interscience Publication (1991). Hvis for eksempel den beskyttende gruppe i posisjon 1 er en trimetylsilyletoksymetyl, kan denne debeskyttes ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid som vist nedenfor:
Når en av gruppene R4, R5, R6 eller R7 som benyttes for koblingen ved bruk av palladium, i seg selv inneholder en reaktiv funksjon, som hydroksyl, amin, tiol, syre eller inneholder generelt et heteroatom er det nødvendig å benytte disse funksjoner også før man tillater palladium-koblingen. For eksempel vil en fenolfunksjon innføres i beskyttet form (for eksempel O-benzyl) ut fra klorderivatet og nitrogenet i posisjon 1 beskyttes som beskrevet tidligere:
Benzylgruppen vil så fjernes, for eksempel ved behandling med trimetylsilyliodid i
tilbakeløpskokende acetonitril. Beskyttelsen kan også gjennomføres med en trimetyl-silyletoksymetylgruppe som kan spaltes av med tetrabutylammoniumfluorid i tilbake-løpskokende oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran eller dioksan (J.P. Whitten, "J. Org. Chem.", 51,1891, (1986); B.H. Lipshutz, "Tetrahedron Lett.", 4095, (1986)). Visse derivater kan undergå elektrofil substituerings-, nitrogenerings-, halogenerings-eller
Friedel-Crafts acyleringsreaksjoner:
For eksempel kan nitreringen av derivatene som er substituert i posisjon 6 (som beskrevet ovenfor) gjennomføres ved i og for seg kjente metoder som med salpetersyre i eddiksyre eller nitroniumtetrafluorborat i oppløsningsmidler som acetonitril (J.L. Duffy, "J. Org. Chem.", 56, 3006-09, (1991)). Det skulle være unødvendig å si at nitrofunk-sjonen kan reduseres med hydrogen i nærvær av palladium (B. Baragatti, "Eur. J. Med.", 35,(10), 949-55, (2000)), eller med tinn(II)klorid i nærvær av saltsyre (R.P. Dikson, "Org. Prep. Proced. Int.", 32, (6), 573-77, (2000)), eller med jern(II)sulfat i nærvær av vandig ammoniakk (S. Castellano, "J. Heterocycl. Chem.", 37, (6), 1539-42,
(2000)). Aminfunksjonene som således er satt fri, kan acyleres eller undergå en diazo-tering som fører til Sandmeyer-Gatterman-reaksjoner (substituering med Cl, Br, I, CN, RS eller OH,) (H.H. Hodgson, "Chem, Rev.", 40,251-77, (1947); T. Sugaya. "Synthesis", 73-76, (1994); diazoniumderivatene (N. Suzuki, "J. Chem. Soc. Perkin Tr.", 645, (1987)) eller haloderivatene som oppnås er i stand til nok engang og som tidligere å gi reaksjoner som involverer palladiumkjemi.
Forbindelsene med formel (II) av 3-aminoindazol:
der
R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre er valgt blant: hydrogen, halogen, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8,
-S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heterocykel, C3-io-cykloalkyl, C2-6- alkenyl, C2.6-
alkynyl, adamantyl, polycykloalkyler; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR 10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, - SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, C2.6-alkenyl, C2-6- alkynyl eller heteroaryl, selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy;
isomerene derav, blandingene derav og de racemiske blandinger, enantiomerer, diastereoisomerer og tautomerer derav, er brukbare som mellomprodukter for fremstilling av derivater med den generelle formel (I).
Forbindelsene med den generelle formel (II) eller de farmasøytisk akseptable salter derav kan også benyttes for å fremstille medisinske produkter og farmasøytiske preparater for de samme indikasjoner som for forbindelsene med formel (I).
Blant forbindelsene med formel (II) som kan nevnes er de følgende: 3 -amino-5 -brom-1 H-indazol
3 -amino-6-brom-1 H-indazol
3-amino-5-metyl- lH-indazol
3-amino-6-(trifluormetyl)-lH-indazol
3 -amino-5 -(trifluormetyl)-1 H-indazol
3-amino-4-klor- lH-indazol
3-amino-5-nitro- lH-indazol
3-amino-6-(3-pyridyl)-lH-indazol
3-amino-4-iod-lH-indazol
3-amino-6-fenyl-1 H-indazol
3-amino-6-brom-5,7-dinitro-1 H-indazol
3-amino-6-brom-7-nitro-lH-indazol
3 -amino-6-brom-5-nitro-1 H-indazol
3-amino-6-(furan-3-yl)-1 H-indazol
3-amino-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol
3-amino-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol
3-amino-6-(3,5-difluorenyl)-lH-indazol
3-amino-6-(3-tienyl)-1 H-indazol 3-amino-5-[[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-fenylety 1)-1 H-indazol 3-amino-6,7-difluor-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metoksy fenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metyltienyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-trifluormetoksyfenyl)-1 H-indazol 3-amino-(6-( 1 -propeny 1)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-lfuorfenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-[4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl]-1 H-indazol 3-amino-6-brom-7-amino-1 H-indazol 3-amino-6-(4-metylfenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(3,5-diklorfenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-klorfeny 1)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-ety lfeny 1)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-pyridyl)-1 H-indazol 3-amino-5-amino-1 H-indazol 3-amino-5-brom-6-klor-1 H-indazol 3-amino-5-fenyl-6-klor-1 H-indazol 3-amino-5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l H-indazol 3-amino-5-brom-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(4-nitrofenyl)-1 H-indazol 3-amino-6-(2-klorfeny 1)-1 H-indazol 3-amino-6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-l H-indazol 3 -amino-6-( 3 -hydroksyfeny 1)-1 H-indazol 3-amino-6-klor-5-(4-pyridyl)-1 H-indazol 3-amino-6-klor-5-(3-furyl)-l H-indazol 3-amino-6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)-fenyl]-1 H-indazol 3-amino-6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol 3-amino-5,6-dibrom-1 H-indazol 3-amino-6-klor-5-(4-fluorfenyl)-l H-indazol 3-amino-6-(4-aminofenyl)-1 H-indazol 3 -amino-6- [4-(dimety lamino) fenyl] -1 H-indazol 3-amino-6-klor-1 H-indazol 3-amino-5,6-difenyl-l H-indazol 3-amino-6-klor-5-(4-metylfenyl)-1 H-indazol 3-amino-5-fenyl-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol
3 -amino-5 -feny l-6-(4-hydroksy fenyl)-1H- indazol 3-amino-5-(4-aminofenyl)-6-klor-lH-indazol 3-amino-6-klor-5-(4-etylfenyl)-lH-indazol 3-amino-6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol 3-amino-6-klor-5-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol 3 -amino-5,6-bis [4-(feny lmetoksy)feny 1] -1 H-indazol 3-amino-5,6-bis(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol 3-amino-5-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol 3-amino-5-(3-furyl)-6-([4-hydroksyfenyl)-lH-indazol 3-amino-5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol 3-amino-5-(4-etylfenyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol 3-amino-5-(3-pyridyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol 3-amino-5-(3-pyridyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol 3-amino-5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol 3-amino-5-(2-furyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol 3-amino-5-brom-6-klor-7-nitro-lH-indazol 3-amino-5-brom-6,7-difluor-lH-indazol 3-amino-6-(4-cyanofenyl)-lH-indazol 3-amino-6,7-difluor-5-nitro-1 H-indazol 3-amino-6,7-difluor-5-fenyl-1 H-indazol 3-amino-6-(6-hydroksypyrid-3-yl)-lH-indazol 3-amino-6-(3,4-dihydroksyfenyl)-lH-indazol 3-amino-7-fluor-5-nitro-6-[2-(fenyletyl)amino]-lH-indazol 3-amino-7-fluor-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol 3-amino-7-fluor-5-amino-6-morfolino-lH-indazol 3-amino-5-brom-7-fluoro-6-morfolino-1 H-indazol 3-amino-7-fluor-6-(trifluormetyl)-1 H-indazol 3-amino-6-brom-4,5,7-trifluor-1 H-indazol 3-amino-6-(6-aminopyrid-3-yl)-lH-indazol
Forbindelsene med formel (I) isoleres og kan renses på i og for seg kjent måte, for eksempel ved krystallisering, kromatografi eller ekstrahering.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt konverteres til syreaddisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved innvirkning av en slik syre i et organisk oppløsnings-middel, som alkohol, keton, eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Saltene utgjør også en del av oppfinnelsen.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er de følgende: benzensulfonat, hydro-bromid, hydroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, gluconat, iodat, maleat, isetionat, metanesulfonat, metylene-bis-P-oksynaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicylat, succinat, sulfat, tartrat, teofyllinacetat og p-toluenesulfonat.
Forbindelsene med formel (I) er kinaseinhibitorer og er som sådanne brukbare for forebyggelse eller behandling av neurodegenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontoparietal demens, korticobasaldegenerering, Picks sykdom, slag, kranial- og spinal trauma og perifere neuropatier, fedme, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immundefekt og cancer.
Aktivitetene ble bestemt ved å måle inhiberingen av fosforyleringen av T-proteinet i snitt av korteks fra voksne rotter.
Korteks-snittene er 300 um tykke og prepareres ved bruk av 8-10 uker gamle A-hann-rotter (Iffa-Credo), avlivet ved dekapitering. De inkuberes i 5 ml DMEM-medium inneholdende pyruvat og glukose 4,5 g/l ved 37°C i 40 minutter. Snittene vaskes så to ganger med medium, fordeles i mikrorør (50 ul i 500 ul medium med eller uten testfor-bindelser) og inkuberes ved 37°C under omrøring. To timer senere stanses forsøket ved sentrifugering. Snittene lyseres, sonikeres og sentrifugeres ved 18 300xg i 15 minutter ved 4°C. Proteinkonsentrasjonen for supernatanten bestemmes ved hjelp av en kommer-siell analyse (BCA Protein Assay, Pierce) basert på Lowry-metoden.
Prøvene, denaturert på forhånd i 10 minutter ved 70°C, separeres ved 4-12% Bis-Tris-vertikalgel i nærvær av MOPS-SDS-buffer og elektrotransfereres på nitrocellulose-membran. Immunomerkingen gjennomføres med AD2-monoklonalt antistoff som spesifikt gjenkjenner Ser396:404 fosforylerte epitoper av T-proteinet, De immuno-reaktive proteiner visualiseres ved tilsetning av et andre antistoff rettet mot muse-IgG'er og kobles til peroksydase og til et kjemoluminescent substrat. Autoradiogrammene som oppnås kvantiteres til slutt ved bruk av "GeneTools"-programmet fra Syngene (GeneGnome, Ozyme) for å bestemme en IC5o-verdi.
Forbindelsene med formel (I) viser meget fordelaktig aktivitet, og særlig har visse forbindelser en IC5o-verdi på mindre enn 100 uM.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
( 2Z) 4- f( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) aminol- 4- okso- 2- btttensyre
585 mg på forhånd oppmalt maleinsyreanhydrid settes til 1 g 6-klor-1 H-indazol-3-amin i 30 cm<3> orto-xylen. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp ved 145°C i 10 minutter og avkjøles så i et vannbad. Det uoppløselige materialet filtreres fra og vaskes suksessivt med 2 x 25 cm<3> etylacetat og så med 2 x 25 cm<3> diisopropyleter. Faststoffet tørkes deretter under redusert trykk (90 Pa; 50°C) og gir 1 g 4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)-amino]-4-okso-2-butensyre (Z-form) i form av gule krystaller som smeltes ved 230°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 6,38 (d, J = 12 Hz: 1H); 6,60 (d,
J = 12 Hz: 1H); 7,13 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,55 (d, J = 1,5 Hz: 1H);
7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,99 (bred s: 1H); fra 12,60 til 13,40 (bred ikke-oppløsttopp: 1H);, 12,92 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 2
Etyl ( 2E) 4- K6- klor- lH- indazol- 3-\ l) aminol- 4- okso- 2- butenoat
865 mg monoetylfumarat settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 50 cm<3> diklormetan, 1,4 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid innføres så og blandingen omrøres i 30 minutter ved rundt 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes med 50 cm<3 >destillert vann og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Det oppnås 2 g av en murstensfarvet gummimasse og denne renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, og ved eluering med cykloheksan:etylacetat 90:10 på volumbasis og det samles 40 cm<3> fraksjoner. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa) ved en temperatur i området 40°C. Etter tørking (90 Pa; 45 °C) oppnås 900 mg etyl-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat, (E-form) med smeltepunkt 220°C.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 2,50 til 2,75 (mt: 4H); 7,07
(dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 11,50 (bred s: 1H); 12,19 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 3
4- [( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) aminol - 4- okso- 2- butansyre
300 mg ravsyreanhydrid settes til 500 mg 6-klor-1 H-indazol-3-amin i 30 cm<3> orto-xylen. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp ved rundt 145°C i 16 timer og oppvarmingen stanses deretter og blandingen tillates avkjøling til romtemperatur rundt 20°C. Reaksjonsmediet filtreres så gjennom en sintertrakt og faststoffet tas opp i 20 cm<3 >etylacetat og 30 cm<3> 10% natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i henhold til de allerede beskrevne betingelser. De således oppnådde hvite krystaller omrøres med 30 cm<3> 10% natrium-hydrogenkarbonatoppløsning i 20 minutter. Et lett uoppløselig materiale fjernes ved filtrering og filtratet surgjøres med 12N saltsyre hvoretter det dannede precipitat vaskes med 2x10 cm<3> destillert vann, 1x5 cm<3> aceton og 2 x 10 cm<3> diisopropyleter. Faststoffet tørkes deretter under redusert trykk ved rundt 40°C og renses så ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol 99:1 på volumbasis og der det samles fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt kombineres og fordampes deretter i henhold til de allerede beskrevne betingelser. Det oppnådde produkt tas opp i 10 cm<3> etylacetat, filtreres på en sintertrakt og skylles med 2 x 5 cm<3> etylacetat og så med 20 cm<3> dietyleter. Produktet tørkes under redusert trykk over natten (90 Pa; 40°C) og gir 110 mg 4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre i form av et hvitt faststoff som smelter ved 200°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 2,50 til 2,75 (mt: 4H); 7,07
(dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 11,50 (bred s: 1H); 12,19 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 4
( 2Z)- 4-[( 5- brom- lH- indazol- 3- yl) aminol- 4- okso- 2- biitensyre 350 mg maleinsyreanhydrid settes til 500 mg 5-brom-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 20 cm<3> toluen. Medium bringes til tilbakeløp ved rundt 110°C i 1 time. Oppvarmingen stanses deretter og blandingen omrøres ved rundt 19°C i 12 timer. Det dannede precipitat filtreres av på en sintertrakt og skylles med 20 cm<3 >diisopropyleter, 2 cm<3> etylacetat og 2 cm<3> diklormetan. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 448 mg 4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre, Z-form i form av et gult faststoff med smeltepunkt 172°C.
<*>H NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 6,38 (d, J = 12 Hz: 1H); 6,62 (d, J = 12 Hz: 1H); 7,49 (mt: 2H); 8,15 (bred s: 1H); 10,95 (bred s: 1H); fra 12,70 til 13,30 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,98 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 5
( 2E)- 4- [( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) aminol - 4- okso- 2- butensyre
0,95 cm<3> IN natriumhydroksyd settes til 280 mg etyl-(2E)-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)-amino]-4-okso-2-butenoat, som beskrevet i eksempel 2, i 25 cm<3> etanol. Reaksjonsmediet oppvarmes deretter til 50°C i 2 timer, fulgt av tilsetning av ytterligere 1 ekvi-valent IN natriumhydroksyd. Temperaturen holdes ved 50°C i ytterligere 30 minutter, hvoretter oppvarmingen stanses. Ved rundt 20°C, nøytraliseres mediet med IN saltsyre og konsentreres deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Det således oppnådde faststoff tas opp i 25 cm<3> tetrahydrofuran, 50 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 30 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Oppløsningen filtreres og fordampes under de betingelser som er beskrevet tidligere. Resten tas opp i 10 cm<3> etylacetat og det uopp-løselige filtreres deretter av og vaskes med 5 cm<3> etylacetat og med 10 cm<3> dietyleter og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 50°C). Det oppnås 155 mg 4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre-(E form) i form av et blekgult faststoff som smelter ved 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 6,75 (d, J = 15,5 Hz: 1H); 7,11
(dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,27 (d, J = 15,5 Hz: 1H); 7,55 (d, J = 2 Hz: 1H);
7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 11,13 (bred s: 1H); fra 12,40 til 13,10 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,94 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 6
4-[( 5- brom- lH- indazol- 3- yl) aminol- 4- okso- 2- biitansyre
354 mg ravsyreanhydrid settes til 500 mg 5-brom-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 20 cm<3> toluen. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp ved rundt 110°C i 13 timer. Precipitatet filtreres av og vaskes så med 10 cm<3> diisopropyleter og 10 cm diklormetan. Produktet tas opp i 20 cm mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og surgjøres med 5N saltsyre til pH 9-10. Det dannede precipitat filtreres av og vaskes med 20 cm3 destillert vann, hvoretter faststoffet tas opp i 20 cm<3 >aceton. Oppløsningen fordampes så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og gir, etter tørking (90 Pa; 45°C) 270 mg 4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt rundt 173°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 2,50 til 2,75 (mt: 4H); 7,45
(bred s: 2H); 8,02 (bred s: 1H); 10,55 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,83 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 7
( 2E)- N-( 6- klor- lH- indazol- 3- vl)- 2- btttenamid
0,67 cm<3> destillert krotonylklorid settes til 50 mg 6-klor-lH-indazol-3-amin oppløst i 5 cm<3> pyridin og avkjøles til rundt 6°C. Blandingen omrøres i 10 minutter og temperaturen tillates så å stige til rundt 19°C i løpet av 22 timer. Reaksjonsmediet konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 50 cm<3 >tetrahydrofuran og 25 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3 >destillert vann og deretter med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under de betingelser som er beskrevet ovenfor. Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 80:20 på volumbasis og det samles fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under de allerede beskrevne betingelser. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 100 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid, E-form, i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 226°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,90 (bred d, J = 7 Hz: 3H);
6,27 (dd, J = 15 og 1,5 Hz: 1H); 6,88 (dq, J = 15 og 7 Hz: 1H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 8
6- klor- l- f( l, l- dimetyletoksy) karbonyll- lH- indazol- 3- amin
1,3 g di-tert-butyldikarbonat og 10 mg dimetylaminopyridin settes til 1 g 6-klor-1H-indazol-3-amin i 30 cm<3> diklormetan. Blandingen omrøres i 17 timer ved rundt 19°C. Reaksjonsmediet fordampes til tørr tilstand i henhold til de allerede beskrevne betingelser og resten renses deretter ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 90:10 på volumbasis. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 59°C). Etter
tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 1,2 g 6-klor-1-[( 1,1-dimetyletoksy)karbony 1]-1H-indazol-3-amin i form av et hvitt faststoff.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,61 (s: 9H); 6,43 (bred s: 2H);
7,36 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,89 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,97 (bred s: 1H).
N-( 6- klor- l- f( l, l- dimetyletoksy) karbonyll- lH- indazol- 3- yl)- 3- btttenamid
0,45 cm<3> på forhånd destillert krotonylklorid settes til 1 g 6-klor-1-[( 1,1 -dimetyletoksy)-karbonyl]-lH-indazol-3-amin som beskrevet tidligere, i 40 cm<3> diklormetan og 1,05 cm<3> trietylamin. Blandingen omrøres ved rundt 19°C i 16 timer, Mediet konsentreres deretter under et redusert trykk (20 kPa; 40°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under de allerede beskrevne betingelser. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, og det elueres med cykloheksan: etylacetat 90:10 på volumbasis og samles 15 cm<3> fraksjoner. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 120 mg N-(6-klor-l-[(l,l-dimetyletoksy)-karbonyl]-lH-indazol-3-yl)-3-butenamid i form av et gult faststoff.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,66 (s: 9H); 3,28 (bred d, J =
7,5 Hz: 2H); 5,20 (dd, J = 10,5 og 1,5 Hz: 1H); 5,26 (dd, J = 17 og 1,5 Hz: 1H); 6,02 (mt: 1H); 7,43 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H);
8,12 (d, J = 2 Hz: 1H); 11,09 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 3- btttenamidhydroklorid
10 cm<3> 4N saltsur dioksan settes til 240 mg N-(6-klor-l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-1 H-indazol-3 -yl)-3 -butenamid som beskrevet ovenfor. Blandingen omrøres ved rundt 19°C i 17 timer. Det krystallinske produkt filtreres av på en sintertrakt, skylles med 2x5 cm<3> etylacetat og med 2x5 cm<3> dietyleter og tørkes deretter under redusert trykk (90 Pa; 40°C). Det oppnås 125 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-3-butenamid, i form av hydrokloridet med smeltepunkt 150°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 3,22 (d, J = 7 Hz: 2H); 5,17
(bred d, J = 10,5 Hz: 1H); 5,23 (bred d, J = 18 Hz: 1H); fra 5,30 til 6,80
(bred ikke-oppløst topp: 2H); 6,02 (mt: 1H); 7,07 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H);
7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,50 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 9
Metyl-4- [( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) aminol - 4- okso- 2- butanoat
4 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 40 cm<3> pyridin settes ved 5°C til 3,5 g metyl-4-klor-4-oksobutanoat i 10 cm<3> diklormetan. Blandingen tillates å vende tilbake til 19°C i løpet av 19 timer. Reaksjonsmediet fordampes under de allerede beskrevne betingelser. Resten tas opp i 75 cm<3> tetrahydrofuran og 75 cm<3> etylacetat. Blandingen vaskes med 3 x 50 cm<3> destillert vann. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Produktet renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 6 cm), eluering med cykloheksan:etylacetat 70:30 på volumbasis der det samles fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 3 g metyl-4-[(6-klor- 1H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butanoat i form av et hvitt faststoff som smelter ved 170°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 2,60 til 2,80 (mt: 4H); 3,63
(s: 3H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,82 (d, J =
9 Hz: 1H); 10,52 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,77 (bred ikke-oppløst topp:
1H).
EKSEMPEL 10
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) acetamid
0,32 cm<3> på forhånd destillert acetylklorid settes til 750 mg 6-klor-lH-indazol-3-amin i 10 cm pyridin, hvoretter reaksjonsmediet avkjøles til rundt 3°C. Mediet tillates så å vende tilbake til 19°C i løpet av 48 timer. Reaksjonsmediet fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3 >destillert vann. Den organiske fase vaskes igjen med 50 cm<3> destillert vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 60:40 på volumbasis og der det samles fraksjoner på 35 cm . Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under
redusert trykk (2 kPa; 40°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 700 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-acetamid med smeltepunkt 240°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,13 (s: 3H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,10 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 11
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) biitanamid
0,47 cm<3> butyrylklorid settes til 750 mg 6-klor-lH-indazol-3-amin i 10 cm<3> pyridin, hvoretter reaksjonsmediet avkjøles til rundt 3°C. Mediet tillates deretter å vende tilbake til 19°C i løpet av 14 timer. Reaksjonsmediet fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat, 50 cm<3> tetrahydrofuran og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes igjen med 50 cm<3> destillert vann og med 50 cm<3> mettet, vandig natriurnkloridoppLøsning og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 70:30 på volumbasis og samles fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 200 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 230°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,39 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,00 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 12
6- brom- lH- indazol- 3- amin
7,3 cm3 hydrazinmonohydrat settes til 10 g 4-brom-2-fluorbenzonitril i 100 cm<3> etanol. Mediet bringes til tilbakeløp ved rundt 78°C i 12 timer. Det dannede precipitat filtreres så på en sintertrakt. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 9,7 g 6-brom-lH-indazol-3-amin i form av et hvitt faststoff.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,45 (bred s: 2H); 7,03 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,43 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,65 (d, J = 9 Hz: 1H); 11,50 (ikke-oppløst topp: 1H).
( 2E)- N-( 6- brom- lH- indazol- 3- vl)- 2- butenamid
1,07 cm<3> krotonylklorid settes til 2 g 6-brom-lH-indazol-3-amin, fremstilt på forhånd, i 30 cm<3> pyridin, avkjølt til 3°C. Mediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av
12 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 20 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> destillert vann. Den vandige fase re-ekstraheres med 20 cm<3> etylacetat. De vandige faser kombineres og fordampes deretter under de tidligere beskrevne betingelser. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 50:50 på volumbasis og samles fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 130 mg N-(6-brom-lH-indazol-3-yi)-2-butenamid (E-form) i form av et beigefarvet faststoff med smeltepunkt 232°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,91 (dd, J = 7 og 1,5 Hz: 3H);
6,27 (dd, J = 15 og 1,5 Hz: 1H); 6,89 (dq, J = 15 og 7 Hz: 1H); 7,20 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,68 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,87 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,54 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,80 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 13
( 2E)- N-( 5- metvl- lH- indazol- 3-\ l)- 2- butenamid
0,33 cm<3> krotonylklorid settes til 560 mg 5-metyl-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i EP 909 720, i 30 cm<3> pyridin. Mediet tillates å vende tilbake til 19°C i løpet av 12 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 25 cm<3> tetrahydrofuran, 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 2 x 25 cm3 destillert vann. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat 50:50 på volumbasis, og oppsamling av 20 cm<3> fraksjoner. Fraksjonene inneholdende de ønskede produkter ble slått sammen og fordampet under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) ble det opp-
nådd 50 mg N-(5-metyl-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid (E-form) i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt rundt 218°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,90 (bred d, J = 7 Hz: 3H);
2,38 (s: 3H); 6,25 (dd, J = 15 og 1,5 Hz: 1H); 6,86 (dq, J = 15 og 7 Hz: 1H);
7,17 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,34 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,56 (bred s: 1H);
10,31 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,52 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 14
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2- propanamid
0,39 cm<3> propionylklorid settes til 750 mg 6-klor-lH-indazol-3-amin i 10 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 3°C, Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 12 timer og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 40 cm<3 >tetrahydrofuran, 40 cm<3> etylacetat og 40 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 40 cm<3> destillert vann og 40 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det ble eluert med cykloheksan:etylacetat 70:30 på volumbasis og samlet fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt kombineres og slås sammen under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde produkt tas opp i 50 cm<3> dietyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes så med 2x10 cm<3 >dietyleter. Produktet filtreres av ved sug og etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås det 440 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-propanamid i form av et hvitt faststoff som smeltet ved 210°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,66 (s: 2H); 7,42 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,50 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 8,22 (bred s: 1H); 10,86 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 15
( 2E )- N-! 6-( trifluormetvl)- lH- indazol- 3- vll - 2- butenamid
0,23 cm<3> krotonylklorid settes til 500 mg 6-trifluormetyl-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 10 cm<3> pyridin, og det hele avkjøles til rundt 10°C. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 17 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 25 cm tetrahydrofuran, 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm •1 destillert vann. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og samler 30 cm fraksjoner. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 30 cm<3> diisopropyleter og filtreres deretter på en sintertrakt. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 41 mg N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid (E-form) i form av et hvitt faststoff som smelter ved 208°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,91 (dd, J = 7 og 1,5 Hz: 3H);
6,29 (dd, J = 15 og 1,5 Hz: 1H); 6,91 (dq, J = 15 og 7 Hz: 1H); 7,35 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,83 (bred s: 1H); 8,11 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,65 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,60 til 13,50 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 16
Etyl- 4- [[ 6-( trilfiiormetyl)- lH- indazol- 3- yll aminol- 4- oksobutanoat
0,23 cm<3> krotonylklorid settes til 249 mg 6-(trifluormetyl)-l H-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 10 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 10°C. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 17 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> tetrahydrofuran, 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 2 x 25 cm<3 >destillert vann. De kombinerte, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2 og det samles fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt forenes og fordampet under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 210 mg etyl 4-[[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]amino]-4-oksobutanoat i form av et hvitt faststoff som smelter ved 248°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,21 (t, J = 7 Hz: 3H); fra 2,60
til 2,80 (mt: 4H); 4,10 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,35 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,84 (bred s: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,61 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,60 til 13,60 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 17
( 2E)- N- f5-( trilfttormetyl)- lH- indazol- 3- yll- 2- btttenamid
0,24 cm<3> krotonylklorid settes til 500 mg 5-(trifluormetyl)-1 H-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 15 cm<3> pyridin. Reaksjonsmediet omrøres ved rundt 19°C i 12 timer og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> tetrahydrofuran, 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes igjen med 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60 og samles fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt slås sammen og fordampet under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 63 mg N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid (E-form) i form av et hvitaktig faststoff som smelter ved rundt 242°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,91 (dd, J = 7 og 1,5 Hz: 3H);
6,30 (dd, J = 15 og 1,5 Hz: 1H); 6,93 (dq, J = 15 og 7 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,66 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,42 (bred s: 1H); 10,73 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,90 til 13,40 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 18
N- f 5- klor- l H- indazol- 3- yll -2-b utanamid
0,31 cm<3> butyrylklorid settes til 500 mg 5-klor-lH-indazol-3-amin, fremstilt i henhold EP 90972, i 25 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 5°C. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 17 timer og reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> tetrahydrofuran, 25 cm<3> etylacetat og 25 cm destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og samles fraksjoner på 30 cm . Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 100 mg N-[5-klor-lH-indazol-3-yl]-2-butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 216°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,35 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 9 og 0,5 Hz: 1H); 7,86 (dd, J = 2 og 0,5 Hz: 1H); 10,41 (ikke-oppløst topp:
1H); 12,82 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 19
N-[ 4- klor- lH- indazol- 3- yllbutanamid
0,23 cm<3> butyrylklorid settes til 1 g 4-klor-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i EP 90 972, i 10 cm<3> pyridin, avkjølt til rundt 10°C. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 17 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 2 x 25 cm<3> destillert vann og med 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, og det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 og samles fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 80 mg N-[4-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 198°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,35 (meget bred t, J = 7 Hz: 2H); 7,15 (bred d, J = 8 Hz: 1H);
7,34 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,49 (d, J = 8 Hz: 1H); 9,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 20
N-[ 6-( trifluormetyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
0,26 cm<3> butyrylklorid settes til 500 mg 6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 3 133 081, i 5 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 10°C. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 19 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> etylacetat og 15 cm destillert vann. Den organiske fase vaskes med 15 cm destillert vann og med 15 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og samles fraksjoner på 20 cm<3>.
Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 49 mg N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 200°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,34 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,82 (bred s: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,49 (ikke-oppløst topp: 1H); 13,10 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 21
6- klor- l- f [ 2-( trimetylsilyl) etoksyl metyll- lH- indazol- 3- amin En oppløsning av 2 g 6-klor-1 H-indazol-3-amin i 20 cm<3> dimetylformamid settes til 478 mg natriumhydrid i 50 cm<3> vannfri dimetylformamid. Den resulterende oppløsning avkjøles så til rundt 3°C og 2,12 cm<3> [2-(trimetylsilyl)etoksy]metylklorid i 10 cm<3 >dimetylformamid, tilsettes. Den resulterende blanding tillates å vende tilbake til rundt 19C i løpet av 45 minutter og tas så opp i 250 cm3 etylacetat. Blandingen vaskes med 3 x 100 cm<3> destillert vann og 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og samles fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 2 g 6-klor-l-[[(2-trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-amin som en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,80 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,48 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,43 (s: 2H); 5,68 (bred s: 2H); 7,01 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,61 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,74 (d, J = 9 Hz: 1H).
N- f6- klor- l- f( 2- trimetylsilyletoksy) metyll- lH- indazol- 3- yllpropenamid
0,33 cm<3> akryloylklorid settes til 1 g 6-klor-l-[[(2-trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-amin, beskrevet tidligere, i 25 cm diklormetan og 0,57 cm trietylamin. Reaksjonsmediet omrøres i 30 minutter og fordampes deretter under redusert trykk
(2 kPa; 40°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og denne blanding vaskes med 2 x 50 cm<3> destillert vann og med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten renses ved kromatografi
under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 160 mg N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-propenamid i form av et hvitt faststoff.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,54 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,68 (s: 2H); 5,84 (dd, J = 10,5 og 2 Hz: 1H);
6,35 (dd, J = 16,5 og 2 Hz: 1H); 6,60 (dd, J = 16,5 og 10,5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,88 (d, J = 2 Hz: 1H); 8,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,40 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yl1propenamid
5 cm<3> 5N saltsyre settes til 160 mgN-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]]propenamid som beskrevet tidligere, i 10 cm<3> etanol, Mediet oppvarmes til rundt 78°C i 30 minutter. Blandingen tillates deretter å vende tilbake til rundt 19°C og 6 cm<3> 5N natriumhydroksyd tilsettes. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat, 25 cm<3> tetrahydrofuran og 20 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natrium-kloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes så under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 1,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og samles fraksjoner på 7 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diklormetan, det uoppløselige filtreres fra på en sintertrakt og denne blanding vaskes med 2 x 5 cm diklormetan. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 10 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]propenamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 205°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,82 (dd, J = 10,5 og 2 Hz: 1H);
6,34 (dd, J = 17 og 2 Hz: 1H); 6,60 (dd, J = 17 og 10,5 Hz: 1H); 7,10 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,78 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,86 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 22
N-[ 5-( trifliiormetyl)- lH- iiidazol- 3- yllbiitanamid
0,26 cm<3> butyrylklorid settes til 500 mg 5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-amin, fremstilt i henhold til US 3 133 081, i 15 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 5°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 12 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> etylacetat og 15 cm<3 >destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> diklormetan, filtreres og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 50°C) og man oppnår 390 mg N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitaktig faststoff som smelter ved 230°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,60 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,65 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,34 (bred s: 1H); 10,60 (bred s: 1H); 13,06 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 23
N- [ 5- nitro- l H- indazol- 3- yll butanamid
0,58 cm<3> butyrylklorid settes til 1 g 5-nitro-lH-indazol-3-amin, fremstilt som beskrevet i US 742 430, i 25 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 5°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 12 timer. Det uoppløselige materialet som er til stede filtreres av og filtratet fordampes så under redusert trykk (2kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> etylacetat og 15 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og det samles fraksjoner på 20 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 480 mg N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,70
(mt: 2H); 2,46 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,63 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,18 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 9,05 (d, J = 2 Hz: 1H); 10,77 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 13,00 til 13,70 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 24
N-[ 6- brom- lH- indazol- 3- yl1butanamid
0,24 cm<3> butyrylklorid settes til 500 mg 6-brom-lH-indazol-3-aminl, beskrevet tidligere i eksempel 12, i 15 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 5°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 50 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> etylacetat og 15 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3 >diklormetan og filtreres og gir, etter tørking (90 Pa; 50°C), 356 mg N-[6-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitaktig faststoff som smelter ved 202°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,67 (mt: 2H); 2,39 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 7,20 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,68 (bred s: 1H); 7,78 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 10,40 (ikke-oppløst topp: 1H);
12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 25
N-[ 6- klor- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- ylllbutanamid
3 g N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 11, oppløst i 40 cm<3> dimetylformamid, tilsettes til 606 mg 60% natriumhydrid i 20 cm<3> dimetylformamid. Etter avkjøling til rundt 5°C tilsettes 2,68 cm<3> [[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]klorid i 10 cm<3> dimetylformamid. Temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 21°C og blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsmediet fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten tas opp i 200 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> destillert vann. Denne blanding vaskes igjen med 2 x 100 cm<3> destillert vann og med 100 cm<3 >mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og samles fraksjoner på 100 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås således 3 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]]butanamid i form av en gul olje. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H);,0,83 (bred t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H);
3,53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 7,16 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,86 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,88 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6-( 3- pyridyl)- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
900 mg dietyl-3-pyridylboran, 1,86 g cesiumfluorid, 18,4 mg palladiumacetat og til slutt 48 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1,5 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 40 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes deretter til rundt 100°C i 17 timer og filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes igjen med 50 cm<3> destillert vann og med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk under de tidligere beskrevne betingelser. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og samles fraksjoner på 25 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 900 mg N-[6-(3-pyridyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,84 (bred t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,70 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7,5 Hz: 2H);
3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,76 (s: 2H); 7,52 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,55 (bred dd, J = 8,5 og 4,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,09 (bred s: 1H); 8,20 (ddd, J = 8,5 - 2,5 og 2 Hz: 1H); 8,63 (dd, J = 4,5 og 2 Hz: 1H); 9,02 (bred d,J = 2,5 Hz: 1H); 10,51 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6-( 3- pyridyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
13,3 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 900 mgN-[6-(3-pyridyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 21 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 100 cm etylacetat tilsettes. Denne blanding vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 2 x 50 cm<3> destillert vann og 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og
diameter 2 cm, idet det elueres med etylacetat og samles fraksjoner på 25 cm •1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 380 mg N-[6-(3-pyridyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 205°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,70
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,42 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,53 (ddd, J = 8 - 5 og 0,5 Hz: 1H); 7,73 (bred s: 1H); 7,92 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 8,18 (ddd, J = 8 - 2 og 1,5 Hz: 1H); 8,62 (dd, J = 5 og 2 Hz: 1H); 8,98 (bred d, J = 1,5 Hz: 1H); 10,37 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,80 (ikke-oppløst topp:
1H).
EKSEMPEL 26
4- iod- l H- indazol- 3- amin
1,2 cm3 hydrazinmonohydrat settes til 2 g 2-fluor-6-iodbenzonitril i 25 cm<3> etanol. Reaksjonsmediet bringes deretter til tilbakeløp ved rundt 78°C i 12 timer. Mediet tillates å vende tilbake til rundt 20°C og 20 cm<3> destillert vann tilsettes for å precipitere produktet. Det uoppløselige materialet filtreres fra på en sintertrakt, vaskes med 20 cm<3 >destillert vann og tas så opp i 20 cm<3> diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk (2 kPa;45°C), Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 1,65 g 4-iod-lH-indazol-3-amin i form av et gult faststoff som smelter ved 157°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,05 (bred s: 2H); 6,95 (dd, J =
7,5 og 8,5 Hz: 1H); 7,30 (dd, J = 8,5 og 1 Hz: 1H); 7,37 (bred d, J = 7,5 Hz: 1H); 11,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 4- iodo- lH- indazol- 3- yllbutanamid
0,20 cm<3> butyrylklorid settes til 500 mg 4-iod-lH-indazol-3-amin, beskrevet tidligere, i 15 cm<3> pyridin, og avkjøles til rundt 5°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 50 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm etylacetat, 15 cm tetrahydrofuran og 15 cm destillert vann. Den organiske fase is tørkes over magnesiumsulfat og filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 15 cm<3> diklormetan og filtreres. Det uoppløselige materialet tas opp i 10 cm<3> metanol og filtreres av og filtratet fordampes under redusert trykk og man oppnår etter tørking (90 Pa; 50°C) 70 mg N-[4-iod-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitaktig faststoff.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2ZO-56, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,39 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 7,09 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,54 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,58 (bred d, J = 8 Hz: 1H); 9,68 (bred s: 1H); 13,08 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 27
N-[ 6- fenvD- 1- [ [ 2-( trimetylsilyl) etoksyl metyll - lH- indazol- 3- yll butanamid
497 mg fenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 12,35 mg palladiumacetat og til slutt 48 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1,5 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet ovenfor i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes deretter til rundt 100°C i 18 timer og filtreres så gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten vaskes med 50 cm<3> tetrahydrofuran og 50 cm<3> destillert vann. Den resulterende rest tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk under betingelser som beskrevet tidligere. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 og det samles 25 cm<3> fraksjoner. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 1 gN-[6-fenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,74 (s: 2H); 7,42 (bred t, J = 7,5 Hz: 1H); 7,47 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,53 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,79 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H);
7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,96 (bred s: 1H); 10,48 (ikke-oppløst topp: 1H).
N- f 6- fenyl- 1 H- indazol- 3- yll butanamid
14,65 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 900 mgN-[6-fenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 16 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 75 cm<3> etylacetat tilsettes. Denne blanding vaskes med 75 cm mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter med 2 x 75 cm<3> destillert vann og 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløs-
ning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med etylacetat og samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> etylacetat og filtreres deretter på en sintertrakt og denne blanding vaskes med 2x5 cm<3> etylacetat og med 20 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 420 mg N-[6-fenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 220°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (bred t, J = 7 Hz: 3H); 1,70
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,37 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,40 (bred t, J = 7,5 Hz: 1H); 7,51 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,63 (bred s: 1H); 7,74 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,34 (ikke-oppløst topp: 1H);
12,70 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 28
N- [ 6- b rom- 5, 7- dinitro- lH- indazol- 3- yl1 b utanamid
470 mg nitroniumtetrafluorborat settes i en enkeltporsjon til 500 mg N-[6-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 24, i 20 cm<3> acetonitril, avkjølt til rundt 3°C. Den resulterende blanding tillates så å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 14 timer, 15 cm<3> etylacetat og 15 cm<3> destillert vann settes til reaksjonsblandingen. Medium fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 20 cm<3> diklormetan. De uoppløste materialer filtreres av og vaskes med 20 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås på denne måte 200 mg N-[6-brom-5,7-dinitro-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et oker-farvet faststoff som smelter ved 260°C.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,45 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 9,05 (s: 1H); 11,06 (ikke-oppløst topp:
1H); 14,04 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 29
N-[ 6- brom- 7- nitro- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
235 mg nitroniumtetrafluorborat settes i en enkelt porsjon til 500 mg N-6-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 24, i 25 cm acetonitril, avkjølt til rundt 3°C. Blandingen holdes ved rundt 3°C i 1 time og den resulterende blanding
tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 14 timer, 15 cm<3> etylacetat og 15 cm<3 >destillert vann settes til reaksjonsmediet. Dette fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 20 cm<3> diklormetan. Det uoppløselige materialet filtreres av og vaskes med 20 cm3 diisopropyleter. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 30:70 og det samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 30 mg N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 248°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,43 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,54 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 8,13 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,68 (ikke-oppløst topp: 1H); 13,44 (bred ikke-oppløst topp:
1H).
EKSEMPEL 30
N-[ 6- brom- 5- nitro- lH- indazol- 3- yl1butanamid
Under rensingen ved kromatografi i eksempel 29 under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørre 40-60 um og diameter 3,5 cm og eluering med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 30:70, samles det fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 10 mg N-[6-brom-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 259°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,43 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,95 (s: 1H); 8,81 (s: 1H); 10,80 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,70 til 13,70 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 31
N- f6-( fiiran- 3- yl)- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 457 mg furan-3-borsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes så til rundt 100°C i 23 timer. Ytterligere 457 mg furan-3-borsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til og tilbakeløpet fortsettes i 7 timer. Blandingen tillates så å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 16 timer og filtreres så gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten vaskes med 50 cm<3> tetrahydrofuran og 50 cm<3> destillert vann. Den resulterende rest tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk under de betingelser er beskrevet tidligere. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og det samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås på denne måte 130 mgN-[6-(furan-3-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet olje.
Massespektret ble bekreftet ved elektronstøt (70eV)
EI m/z = 399 M<+>;
m/z = 282 Ci6H13N302<+>; m/z = 271 Ci5H13N302+, m/z = 212Ci2H10N3O<+>;
m/z = 73 C3H9Si<+.>
N-[ 6-( fiiran- 3- yl)- lH- indazol- 3- yllbiitaiiamid
1,95 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 120 mg N- [6-(furan-3 -yl)-1 - [[2-(trimetylsilyl)etoksy ]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 5 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 17 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 50 cm<3> etylacetat tilsettes. Blandingen vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og en diameter på 2 cm), og det
elueres med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 30:70 og det samles fraksjoner på 15 cm .Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter. Denne oppløsning filtreres gjennom en sintertrakt og gir, etter tørking (90 Pa; 50°C) 35 mg N-[6-(furan-3-yl)-l H-indazol-3 -yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 195°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,06 (bred s: 1H); 7,34 (bred d, J =
9 Hz: 1H); 7,60 (bred s: 1H); fra 7,70 til 7,85 (mt: 2H); 8,27 (bred s: 1H); 10,29 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,62 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 32 N- f 6- f 4-( f enylmetoksy) f enyll - 1 - f f 2-( trimetylsilyl) etoksvl metyll - 1 H- indazol- 3-<y>llbutanamid 930 mg 4-benzyloksyfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes deretter til rundt 100°C i 5 timer. Blandingen tillates å vende tilbake til rundt 19°C og filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten skylles med 50 cm<3> tetrahydrofuran og 50 cm<3> destillert vann. Den resulterende rest tas opp i 150 cm<3> etylacetat, 50 cm<3> destillert vann og 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk under de tidligere beskrevne betingelser. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). På denne måte oppnås 1,2 gN-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet olje. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,83 (bred t, J = 8 Hz: 2H); 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,42 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (bred t, J = 8 Hz: 2H); 5,21 (s: 2H); 5,73 (s: 2H); 7,16 (d, J =
8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,50 (mt: 4H); 7,51 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,73 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,85 til 7,95 (mt: 2H); 10,46 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6-[ 4-( fenvlmetoksv) fenyll- lH- indazol- 3- vllbtttanamid
14 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,2 g N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 17 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 75 cm etylacetat tilsettes. Denne blanding vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm •1 mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 og samles fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene som inneholder det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 2 x 2 cm<3> diisopropyleter. Blandingen filtreres gjennom en sintertrakt og gir, etter tørking (90 Pa; 50°C), 220 mg N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 220°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,00 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,69 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,20 (s: 2H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz: 2H);
fra 7,30 til 7,50 (mt: 3H); 7,33 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,51 (bred d, J =
7,5 Hz: 2H); 7,57 (bred s: 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,31 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,64 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 33
N-[ 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
0,15 cm<3> iodtrimetylsilan og så 5 cm<3> tetrahydrofuran settes til 200 mg N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 7,5 cm<3> acetonitril, og mediet oppvarmes til rundt 82°C i 2 timer, 0,15 cm<3> iodtrimetylsilan tilsettes og oppvarmingen forsettes i 17 timer. Reaksjonsmediet fordampes deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat, og denne blanding vaskes så med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumsulfatoppløsning og med 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 45°C), Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 1,5 cm, idet det elueres med etylacetat og samles fraksjoner på 30 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten vaskes med 3x5 cm<3> diisopropyleter. Det filtreres av på en sintertrakt og etter tørking (90 Pa; 40°C) oppnås det således 100 mg N-[6-(4-hydroksyfenyl)]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved rundt 235°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 6,88 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,29 (bred
d, J = 9 Hz: 1H); 7,51 (bred s: 1H); 7,55 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,80 (d, J =
9 Hz: 1H); 9,56 (bred s: 1H); 12,29 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 34
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yllbenzenamid
0,69 cm<3> benzoylklorid settes til 1 g 6-klor-1 H-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin, avkjølt til rundt 3°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 12 timer og fordampes så under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3> destillert vann og 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60um og diameter 4 cm, og det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 og samles fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås det på denne måte 990 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 188°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 7,13 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H);
fra 7,50 til 7,70 (mt: 3H); 7,59 (bred s: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,10 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 10,88 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,95 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 35
N-[ 6-( 3, 5- dinttorenyl)- l- ff2-( trimetylsayl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid
645 mg 3,4-difluorenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, som beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes deretter til rundt 100°C i 17 timer. Blandingen tillates å vende tilbake til rundt 19°C og filtreres deretter gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3 >etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Det uoppløselige materialet filtreres av på en sintertrakt. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk under betingelser som beskrevet tidligere. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silika-
gel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:2 og det samles 35 cm<3> fraksjoner. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 1,1 g N-[6-(3,5-difluorenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet olje.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz:
2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,70 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,77 (s: 2H); 7,28 (tt, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,55 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,59 (mt: 2H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,12 (bred s: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6-( 3, 5- dilfuorenyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
14 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,1 g N-[6-(3,5-difluorenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, som beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 18 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 100 cm<3> etylacetat tilsettes. Denne blanding vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet de elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og det samles fraksjoner på 35 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 2 x 5 cm<3> diisopropyleter. Denne blanding filtreres gjennom en sintertrakt og tørkes under et redusert trykk (90 Pa; 50°C) og gir 340 mg N-[6-(3,5-difluorenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 260°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,70 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,27 (tt, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (mt: 2H); 7,76 (bred s: 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,37 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,83 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 36
N-[ 6-( 3- tienyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yll butanamid
522 mg 3-tienylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes så til rundt 100°C i 2 timer, 31 mg 2-dicyklo-heksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl og 13 mg palladiumacetat tilsettes og blandingen bringes til tilbakeløp i 17 timer. Blandingen tillates så under tilbakeløp å vende tilbake til rundt 19°C og filtreres gjennom en sintertrakt, hvoretter 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann tilsettes. Det uoppløselige materialet filtreres av på en sintertrakt. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes deretter under redusert trykk under de betingelser som er beskrevet ovenfor. Resten renses så ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og samler fraksjoner på 50 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 570 mg N-[6-(3-tienyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz:
2H); 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,72 (s: 2H); 7,55 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,71 (d, J = 2 Hz: 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,00 (t, J = 2 Hz: 1H); 8,02 (bred s: 1H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6-( 3- tienyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
8,2 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 570 mg N- [6-(3 -tieny 1)-1 - [ [2-(trimety lsily l)etoksy ]metyl]-1H- indazol-3 -y l]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 18 timer. Oppvarmingen stanses deretter og 75 cm<3> etylacetat tilsettes. Blandingen vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en
kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og det samles fraksjoner på 20 cm . Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert
trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 2 x 5 cm •1 diisopropyleter. Denne blanding filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og gir, etter tørking (90 Pa; 50°C) 260 mg N-[6-(3-tienyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved rundt 198°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,45 (bred d, J = 9 Hz: 1H); fra 7,60 til 7,75 (mt: 2H); 7,70 (bred s: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,95 (dd, J = 3 og 1,5 Hz: 1H); 10,32 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,66 (bred ikke-oppløst topp:
1H).
EKSEMPEL 37
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yll- 2- tienacetamid
0,73 cm<3> 2-tiofenacetylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin, avkjølt til rundt 3°C. Reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 21 timer og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat, 10 cm<3> tetrahydrofuran og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3> destillert vann og 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den resulterende oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres på en sintertrakt, skylles med 5 cm<3> dimetylformamid og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 og det samles fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 210 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2-tienacetamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 210°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 3,99 (s: 2H); fra 6,95 til 7,10
(mt: 2H); 7,09 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 5 og 1,5 Hz: 1H); 7,53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,76 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,20 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 38
N-[ 5- f[( 3- flttorenyl) sttlfonyllaminol- lH- indazol- 3- yllbenzamid N-[5-[[(3-fluorenyl)sulfonyl]amino]-lH-indazol-3-yl]benzamid kan oppnås fra 0,45 g N-(5-amino-lH-indazol-3-yl)benzamid, 10 cm pyridin og 0,35 g (3-fluorenyl)sulfonyl-klorid, 0,6 g N-[5-[((3-fluorenyl)sulfonyl]amino]-lH-indazol-3-yl]benzamid oppnås på denne måte i form av et hvitt faststoff som smelter ved 225°C.
Analyse for C20H15FN4O3S:
Beregnet, %: C: 58,53, H: 3,68, F: 4,63, N: 13,65,0: 11,69, S: 7,81, %
Funnet, %: C: 58,38, H: 3,42, N: 13,56, S: 7,44.
<]>H NMR (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 i ppm): 7,10 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 9 Hz: 1H); fra 7,40 til 7,70 (mt: 7H); 7,42 ((bred s: 1H); 8,07 (bred d, J =
7,5 Hz: 2H); 10,20 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 10,72 (bred s: 1H); 12,77 (breds: 1H).
N-(5-Amino-lH-indazol-3-yl)benzamid kan oppnås fra 0,6 g N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)benzamid, 21 cm<3> etanol, 4,2 g jern(II)sulfat, 6,6 cm<3> vann og 5,1 cm<3> 32% vandig ammoniakk. Det oppnås på denne måte 0,4 g N-(5-amino-lH-indazol-3-yl)benzamid i form av et gult pulver som smelter ved 116°C.
N-(5-nitro-lH-indazol-3-yl)benzamid kan oppnås på følgende måte:
0,39 cm<3> benzoylklorid settes dråpevis til en oppløsning 0,6 g 5-nitro-lH-indazol-3-amin og 5 cm<3> pyridin, avkjølt til 0°C. Mediet får vende tilbake til en temperatur i området 20°C og omrøres i 18 timer. Etter tilsetning av 20 cm<3> destillert vann, ekstraheres mediet med 20 cm<3> og 10 cm<3> etylacetat. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres ved fordamping under redusert trykk. Den således oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1 og det oppnås 0,9 g N-(5 -nitro-1 H-indazol-3 -yl)-benzamid i form av et orange-farvet faststoff som smelter ved 231C.
EKSEMPEL 39
N- r6-( 2- fenvletvl)- l- rr2-( trimetvlsilvl) etoksvlmetvll- lH- indazol- 3- vll-
butanamid
27,2 cm<3> 9-borabicyklo[3,3,l]nonan settes ved hjelp av en sprøyte til en oppløsning av
0,8 cm<3> styren i 35 cm<3> dioksan og blandingen oppvarmes til 75°C i 1 time, 5,5 cm<3> 5N natriumhydroksyd settes til den avkjølte oppløsning, fulgt av suksessiv tilsetning av 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid som fremstilt i eksempel 25, 1,2 g cesiumfluorid, 32,2 mg 2-dicykloheksylfosfin-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl og 12,3 mg palladiumacetat, hvoretter blandingen oppvarmes til tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling tilsettes 50 cm vann og 75 cm etylacetat og den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og
konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og man oppnår 4,5 g råprodukt, som kromatograferes under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, og det hele elueres så med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25. Fraksjoner inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40° C) og gir 1,4 g N-[6-(2-fenyletyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6,5 i ppm): - 0,06 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,00 (mt: 4H); 3,53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,62 (s: 2H); 7,04 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); fra 7,15 til 7,40 (mt: 5H); 7,50 (bred s: 1H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,38
(ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 437M+,
m/z = 320 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 309[M-C6H12OSi]<+.>
A^-[ 6-( 2- fenyletyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
19,2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til en oppløsning av l,4g7V-[6-(2-fenyletyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-l//-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 40 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, 100 cm<3> etylacetat settes til oppløsningsmediet og den organiske fase vaskes suksessivt med 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, 100 cm<3> vann og 50 cm3 mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og gir 1,4 g råprodukt i form av en orange-farvet olje, som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, hvor det hele elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 30:70. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt konsentreres til tørr tilstand og man oppnår 0,43 g gul olje som, etter triturering i 20 cm<3> diisopropyleter og filtrering, gir 0,34 g av et hvitt faststoff med en renhet på 70%. Etter rensing ved HPLC-MS, oppnås 0,11 g produkt som tritureres med 10 cm diisopropyleter, filtreres og vaskes med 5 cm<3> diisopropyleter, og tørkes deretter under redusert trykk (90 Pa; 40°C) og man oppnår 0,10 g N-[6-(2-fenyletyl)-lH-indazol-3-yl]-butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 175°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,99 (mt:4H); 6,97 (bred d, J = 9Hz: 1H);
fra 7,15 til 7,35 (mt: 5H); 7,20 (bred s: 1H); 7,77 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,22 (bred s: 1H); 12,44 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 40
6, 7- difluoro- lH- indazol- 3- amin
0,32 cm<3> hydrazinmonohydrat settes til 0,46 cm<3> 2,3,4-trifluorbenzonitril i 10 cm<3 >absolutt etanol. Mediet oppvarmes til rundt 75°C i 17 timer og deretter tilsettes 10 cm<3>
etylacetat, 5 cm<3> tetrahydrofuran og 5 cm<3> destillert vann. Den organiske fase separeres etter avsetning har skjedd og vaskes igjen med 10 cm<3> destillert vann og så med 10 cm<3 >mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 1,5 cm, og det hele elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og man oppnår etter tørking (90 Pa; 40°C) 100 mg 6,7-difluor-lH-indazol-3-amin som et hvitt faststoff som smelter ved 183°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,57 (ikke-oppløst topp: 2H);
6,93 (mt: 1H); 7,52 (ddd, J = 8,5 - 4,5 og 1 Hz: 1H); 12,01 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-( 6, 7- dilfiior- lH- indazol- 3- yl) biitanamid
0,61 cm<3> butyrylklorid settes til 1 g 6,7-difluor-lH-indazol-3-amin, beskrevet tidligere, i 15 cm<3> pyridin, etter avkjøling til rundt 3°C, og blandingen settes så hen ved romtemperatur i 76 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3> destillert vann og så med 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering under redusert trykk (2 kPa; 40°C), blir den oppnådde rest renset ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um, diameter 3 cm, og eluering med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og gir etter tørking (90 Pa; 40°C) 596 mg N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 191°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,10 (mt: 1H); 7,63 (bred dd, J = 9 og 4,5 Hz: 1H); 10,47 (bred ikke-oppløst topp: 1H); 13,35 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 41
N-[ 6-( 4- metoksyfenyl)- l-[ f2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
900 mg 4-metoksyfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy] metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes deretter til rundt 100°C i 20 timer, og temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 72 timer og reaksjonsblandingen filtreres så på en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes igjen med 50 cm<3> destillert vann og med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den vandige fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk under de tidligere beskrevne betingelser. Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, og det hele elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og gir etter tørking (90 Pa; 50°C), 1 gN-[6-(4-metoksyfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid som en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,83 (s: 3H); 5,72 (bred s: 2H); 7,08 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H);
7,42 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,85 til 7,95 (mt:
2H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 437 M<+>,
m/z = 320 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 309 [M - C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- metoksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
13,6 cm<3> tetrabutylarnmoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 gN-[6-(4-metoksyfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til rundt 66°C i 19 timer. Oppvarmingen stanses og 75 cm etylacetat tilsettes. Blandingen vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med gelpartikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres og vaskes med 2x5 cm<3> diisopropyleter og så med 2x5 cm<3> etylacetat. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 500 mg N-[6-(4-metoksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 210°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,83 (s: 3H); 7,06 (d mt, J = 8,5 Hz: 2H);
7,33 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,56 (bred s: 1H); 7,78 (d mt, J = 8,5 Hz:
2H); 7,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,31 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,62 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 42 N- f 6- f 4-( metyltio) fenyll - 1 - f f 2-( trimetylsilyl) etoksy 1 metyll - lH- indazol- 3- yll biitanamid 0,81 g 86% 4-metyltiofenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes til rundt 100°C i 20 timer, og temperaturen tillates å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 72 timer og reaksjonsmediet filtreres så på en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeiding og rensing gjennomføres i analogi med det som er beskrevet ti eksempel 41 ovenfor, Det oppnås 0,60 g N-[6-(4-metyltienyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et gult faststoff. <*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,55 (s: 3H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,73 (s: 2H); 7,40 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,45 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,75 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,91 (d, J = 8,5 Hz:
1H); 7,94 (s: 1H); 10,47 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 455M<+>,
m/z = 338 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 327[M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- metyltienyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
7,9 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 600mgN-[6-[4-(metyltio)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl]etoksy])metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 18 timer og oppvarmingen stanses så og 75 cm<3> etylacetat tilsettes. Blandingen vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 50 cm3 mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under argon ved 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um, diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres og vaskes med 2x5 cm<3> diisopropyleter og så med 2x3 cm<3> etylacetat; og etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 320 mg N-[6-[4-(metyltio)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt med smeltepunkt 225°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,54 (s: 3H); 7,36 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,62 (bred s: 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz: 2H);
7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,33 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,69 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 43
N-[ 6- f4-( triflttormetoksy) fenyll- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3-<y>llbutanamid
840 mg 4-trifluormetoksyfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g
N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Reaksjonsmediet oppvarmes så til rundt 102°C i 20 timer og tillates å vende tilbake til romtemperatur, og fortynnes med 75 cm<3 >etylacetat, filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeidingen og rensingen gjennomføres i analogi med eksempel 41,1 g N-[6-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid oppnås i form av en gul olje.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,74 (bred s: 2H); 7,46 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,50 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,94 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,99
(breds: 1H); 10,49 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 493M<+>,
m/z = 376 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 365[M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- trifluormetoksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
12,1 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 gN-[6-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 18 timer, og oppvarmingen stanses hvoretter 75 cm3 etylacetat tilsettes. Blandingen vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 10 cm<3> diisopropyleter og så med 2x2 cm<3> etylacetat. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 520 mg N-[6-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 234°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,38 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,52 (d, J =
8,5 Hz: 2H); 7,67 (bred s: 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,89 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,36 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 44
N-[( 6-( 2- propenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid I, 24 g cesiumfluorid, 0,77 cm<3> 2-allyl-4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan, 31,5 mg 2- dicykloheksylfosfin-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl og 13,5 mg palladiumacetat settes suksessivt til en oppløsning av 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet filtreres og tas opp i 2 x 50 cm<3> etylacetat, hvoretter den organiske fase vaskes suksessivt med 50 cm<3> vann og 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning. Etter separering av den organiske fase ved avsetning og tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) oppnås 1,3 g av en brun olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Etter konsentrering og tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 0,72 g N-[(6-(2-propenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje i en renhet på 75%.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); fra 3,45 til 3,60 (mt: 4H); fra 5,05 til 5,20 (mt: 2H); 5,62 (s: 2H); 6,02 (mt: 1H); 6,98 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,45 (bred s: 1H); 7,75 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,38
(ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 373M<+>,
m/z = 256 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 245[M-C6H12OSi]<+.>
N-[( 6-( l- propenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
II, 2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til en oppløsning 0,70 g N-[6-(l-propenyl)-l-[(2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3- yl]butanamid i 25 cm<3> tetrahydrofuran og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 18 timer, 75 cm3 etylacetat settes til reaksjonsblandingen og den organiske fase vaskes suksessivt med 2 x 50 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 2 x 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres og etter avsetning av fasene tørkes den over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,70 g brunt faststoff. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 70:30. Etter konsentrering av fraksjonene oppnås 0,30 g av en blanding inneholdende 50% av det ventede produkt. Ved hjelp av en siste HPLC (Hypurity; Cig, 5um kolonne; lengde 100 mm, diameter 30 mm, elueringsmiddel: metanol:acetonitril:vann i volumforholdet 38:38:24; inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 20 cmVmin) og konsentrering til tørr tilstand av fraksjonene, tatt opp i 5 cm<3> etylacetat, filtrering og tørking (90 Pa; 45°C), oppnås 12 mg N-[6-(l-propenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 195°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,66 (mt: 2H); 1,89 (bred d, J = 6 Hz: 3H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,38 (mt: 1H); 6,55 (bred d, J = 16 Hz: 1H); 7,17 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,29 (bred s: 1H); 7,69 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,24 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,52 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 45
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yll- 2- pyridinkarboksamid
4,2 cm<3> diisopropyletylamin settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin. Reaksjonsmediet avkjøles til rundt 8°C og det tilsettes 1,08 g pikolinoylkloridhydro-klorid, hvoretter temperaturen tillates å vende tilbake til romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> destillert vann. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3> vann og deretter med 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering under redusert trykk (2 kPa; 40°C) renses resten ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 2 x 15 cm diisopropyleter. Etter filtrering på en sintertrakt og tørking under redusert trykk (90 Pa; 50°C), oppnås 572 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2-pyridinkarboksamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 177°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 7,14 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H);
7,60 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,73 (ddd, J = 6,5 - 5 og 1,5 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,12 (split t, J = 7,5 og 2 Hz: 1H); 8,21 (bred d, J = 7,5 Hz: 1H);
8,79 (bred d, J = 5 Hz: 1H); fra 10,50 til 11,40 (bred ikke-oppløst topp: 1H);
fra 12,30 til 13,40 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 46
N-[ 6-( 4- fluorenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksy1) metyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid 840 mg 4-fluorenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i
30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes så til rundt 102°C i 22 timer og tillates deretter å vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsmediet tas opp i 75 cm3 etylacetat, filtreres på en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeidingen og rensingen gjennomføres i analogi med eksempel 41. Det oppnås 580 mg N-[6-(4-fluorenyl)-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje. <*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,73 (s: 2H); 7,35 (t, J = 9 Hz: 2H); 7,44 (bred dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,82 (dd, J = 9 og 5,5 Hz: 2H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,94
(breds: 1H); 10,48 (ikke-oppløsttopp: 1H).
EI m/z = 427M+,
m/z = 310 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 299 [M - C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- fluorenyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
8,1 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 580 mg N- [6-(4-fluorenyl)-1 - [[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, hvoretter reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 22 timer. Oppvarmingen stanses deretter, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den resulterende blanding vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og så med 50 cm mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en silikagelkolonne med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 40:60. Fraksjonene inneholdende det ventede
produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres og vaskes suksessivt med 5 cm<3> diisopropyleter og 2x3 cm<3> etylacetat; og man oppnår, etter tørking (90 Pa; 50°C) 250 mg N-[6-(4-fluorenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 232°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,30 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,32 (t, J = 9 Hz:
2H); 7,61 (bred s: 1H); 7,78 (dd, J = 9 og 6 Hz: 2H); 7,87 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,33 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,70 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 47 N- f6- f( l, l- dimetyletyl) fenyll- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3-yllbutanamid 840 mg 4-tert-butylfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen oppvarmes til rundt 102°C i 21 timer og temperaturen tillates så å vende tilbake til romtemperatur, hvoretter reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat, filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeidingen og rensingen gjennom-føres i analogi med eksempel 41. Det oppnås 1,13 g N-[6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje. <!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,35 (s: 9H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,72 (bred s: 2H); 7,44 (bred d, J = 9 Hz: 1H);
7,53 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,70 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,89 (d, J = 9 Hz:
1H); 7,91 (breds: 1H); 10,46 (ikke-oppløsttopp: 1H).
EI m/z = 465M<+>,
m/z = 348 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 337[M-C6H12OSi]<+.>
N- f 6- [ 4-( l, l- dimetyletyl) fenyll- lH- indazol- 3- yll butanamid
14,6 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,13 g N-[6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet opp-
varmes til rundt 66°C i 22 timer, og oppvarmingen stanses så og 75 cm •1 etylacetat tilsettes, hvoretter den organiske fase vaskes med 75 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og med diameter 2,5 cm, og det hele elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); hvoretter resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 10 cm<3> diisopropyleter og så med 2x5 cm<3 >etylacetat. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 320 mg N-[6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 246°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,36 (s: 9H); 1,70 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,36 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,61 (bred s: 1H); 7,66 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,85 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,32 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,66 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 48
N- f 6- b rom- 7- amino- l H- indazol- 3- yll butanamid
4,25 g jern(II)sulfatheptahydrat, oppløst i 25 cm<3> vann, settes dråpevis til 510 mg N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 29, i 20 cm<3> etanol, avkjølt til rundt 5°C. Temperaturen stiger til rundt 28°C, hvoretter blandingen settes hen under omrøring i 30 minutter, 5,2 cm<3> 28% vandig ammoniakk tilsettes, blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer, ytterligere 2 x 1,5 cm<3> 28% vandig ammoniakk tilsettes og blandingen settes hen i ytterligere 10 minutter under omrøring og filtreres så varm gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Precipitatet skylles med 20 cm<3> metanol og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat og vaskes med 25 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 25 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 55 mg N-[6-brom-7-amino-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et lysfiolett-farvet faststoff.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65
(mt: 2H); 2,35 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,47 (bred s: 2H); 6,901 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,18 (bred s: 1H); 12,38 (ikke-oppløst topp:
1H).
EI m/z = 296M+,
m/z = 226[M-C4H60]<+. >EKSEMPEL 49 N- f6-[ 4-( triflttormetyl) fenyll- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid 775 mg 4-trifluormetylfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i 30 cm<3> dioksan. Blandingen bringes så til tilbakeløp i 18 timer, og temperaturen tillates å vende tilbake til romtemperatur, hvoretter reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat, filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeiding og rensing gjennomføres i analogi med eksempel 41. Det oppnås 1 g N-[6-[4-(trifluormetyl)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje med en renhet på 95%. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,75 (s: 2H); 7,52 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,88 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,01 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 8,07
(breds: 1H); 10,51 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 477M<+>,
m/z = 360 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 349 [M - C6H12OSi]+.
N- f6-[ 4-( triflttormetyl) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid:
12,6 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til en oppløsning av 1 gN-[6-[4-(trifluoraietyl)fenyl]-l-[(2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid i 30 cm tetrahydrofuran, hvoretter blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 2 x 50 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 2 x 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,95 g av et brunt faststoff.
Dette urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,60 g krem-farvede krystaller som tas opp i 10 cm diisopropyleter, filtreres av og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 50°C) hvorved man oppnår 0,47 g N-[6-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter over260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,42 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,73 (bred s: 1H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz:
2H); 10,37 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 50
N-[ 6-( 4- metylfenyl)- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 555 mg 4-metylfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i
30 cm<3> dioksan, hvoretter blandingen oppvarmes til rundt 104°C i 5 timer og 30 minutter og temperaturen så tillates å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 16 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm3 etylacetat og filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite, hvoretter filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeiding og rensing gjennomføres i analogi med eksempel 41 og det oppnås 1,1 gN-[6-(4-metylfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,38 (s: 3H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,73 (s: 2H); 7,32 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,44 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,68 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,90 (d, J = 9 Hz: 1H);
7,92 (bred s: 1H); 10,46 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 423 M<+>,
m/z = 306 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 295 [M - C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- metylfenyl)- lH- indazol- 3- yllbutanamid
14,6 cm<3> tetrabutylarnmoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,1 g N-[6-(4-metylfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 66°C i 18 timer og oppvarmingen stanses, 75 cm etylacetat settes til reaksjonsmediet og den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm3 mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetatxykloheksan i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres og vaskes suksessivt med 10 cm<3> diisopropyleter og så med 3x3 cm<3> etylacetat. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 500 mg N-[6-(4-metylfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 210°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz:3H); 1,69
(mt: 2H); 2,37 (s: 3H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,35 (mt: 1H); 7,59 (bred s: 1H); 7,63 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,85 (d, J = 9 Hz: 1H);
10,32 (bred s: 1H); 12,65 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 51
N- f6- brom- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
En oppløsning av 6 g N-(6-brom-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 24, i 50 cm<3> dimetylformamid, settes dråpevis til 1,1 g 60% natriumhydridsuspensjon i olje i
20 cm<3> dimetylformamid og avkjøles til 0°C, fulgt av tilsetning av 4,5 cm<3> av en opp-løsning av 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid i 10 cm dimetylformamid ved 10°C, hvoretter reaksjonsmediet tillates å vende tilbake til romtemperatur, 100 cm<3> etylacetat settes til reaksjonsmediet, fulgt av vasking med 2x50 cm<3> vann, den organiske fase separeres så etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (2 kPa; 45°C) for å gi 6,9 g faststoff. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i en gradient 100:0 —» 90:10 på volumbasis. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt konsentreres til tørr tilstand og man oppnår 2,9 g N-[6-
brom-l-[[2-(trime1ylsilyl)etoksy]me1yl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitaktig faststoff. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,07 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,67 (s: 2H); 7,29 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz:
1H); 8,01 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 10,54 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 411M<+>,
m/z = 294 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 283[M-C6H12OSi]<+. >N- f6-( 3, 5- diklorfenyl)- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 0,44 g 3,5-diklorfenylborsyre, 0,64 g natriumkarbonat oppløst i 18 cm<3> vann og 0,186 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[6-brom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann og mediet filtreres så gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeiding og rensing gjennomføres i analogi med eksempel 41. Det oppnås 0,90 g N-[6-(3,5-diklorfenyl)-l-[(2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul voks. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,77 (s: 2H); 7,53 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,66 (t, J = 2 Hz: 1H); 7,87 (d, J = 2 Hz: 2H); 7,95 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,14 (bred s:
1H); 10,51 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 477M<+>,
m/z = 360 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 349 [M - C6H12OSi]<+.>
N- f6-( 3, 5- diklorfenvl)- lH- indazol- 3- vllbtttanamid
11,2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 gN-[6-(3,5-diklorfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran og reaksjonsmediet oppvarmes så til rundt 65°C i 18 timer hvoretter oppvarmingen stanses ved tilsetning av 75 cm etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogen-
karbonatoppløsning og så med 50 cm •1 mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 290 mg N-[6-(3,5-diklorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt produkt.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,69 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,40 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,63 (t, J = 2 Hz: 1H); 7,75 (bred s: 1H); 7,81 (d, J = 2 Hz: 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,37 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,70 til 12,95 (bred ikke-oppløst
topp: 1H).
EI m/z = 347M<+>,
m/z = 277[M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 52
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yll- 3, 5- diklorbenzamid
0,83 cm<3> 3,5-diklorbenzoylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3>
pyridin, etter avkjøling i et isbad til rundt 3°C, og blandingen omrøres i 10 minutter ved denne temperatur og tillates å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 18 timer. Reaksjonsmediet konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> vann. Det dannede precipitat filtreres av og etter
tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 700 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3,5-diklorbenzamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved rundt 240°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 7,15 (dd, J = 8,5 og 2 Hz: 1H);
fra 7,50 til 7,65 (mt: 2H); 7,72 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,79 (bred s: 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 11,06 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 53
N- f6-( 4- klorfenyl)- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 512 mg 4-klorfenylborsyre, 578 mg kaliumkarbonat, og 167 mg tetrakis(trifenyl)-palladium settes til 900 mg N-[6-brom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 51, i 40 cm dioksan. Blandingen oppvarmes så til rundt 104°C i 2 timer og temperaturen tillates å vende tilbake til rundt 19°C i løpet av 16 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat, filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm etylacetat og 50 cm vann. Den organiske fase vaskes igjen med 25 cm<3> mettet, vandig natriumkloirdoppløsning og separeres så etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk (2 kPa;50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og det oppnås 600 mgN-[6-(4-klorfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul voks.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,73 (s: 2H); 7,46 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,58 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,81 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,98 (bred s: 1H);
10,49 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 443M<+>,
m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 315[M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- klorfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
9,5 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til en oppløsning av 600 mgN-[6-(4-klorfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran, hvoretter reaksjonsmediet oppvarmes til rundt 65°C i 18 timer og oppvarmingen stanses for tilsetning av 40 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 30 cm<3> mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppLøsning og så med 30 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 238 mg N-[6-(4-klor-fenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et beige-farvet pulver.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,35 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,55 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,64 (bred s: 1H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,88 (d, J =
8,5 Hz: 1H); 10,34 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 313 M+,
m/z = 243[M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 54
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yllbenzenpropanamidtrifliioracetat
0,88 cm<3> hydrocinnamoylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin, etter avkjøling til rundt 5°C, og blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 18 timer. Reaksjonsmediet konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C) og tas så opp i 25 cm<3> etylacetat, 25 cm<3> vann og 10 cm<3> tetrahydrofuran. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene og vaskes med 25 cm<3 >vann og så med 25 cm3 mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), renses resten ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 4 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 97:3. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det urene produkt som oppnås renses ved HPLC (Hypurity; Cig, 5um kolonne; lengde 50 mm, diameter 21 mm, elueringsmiddel: acetonitril:vann i en gradient 5:95 -» 95:5 på volumbasis, inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 10 cmVmin). Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt og etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 200 mg N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenpropanamidtrifluoracetat i form av et hvitt faststoff som smelter ved 224°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,73 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,97 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,06 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); fra 7,15 til 7,40 (mt: 5H);
7,51 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,77 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,44 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 55
N-[ 6-( 4- etylfenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 612 mg 4-etylfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i
30 cm<3> dioksan, og blandingen bringes så til tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann, filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Opparbeiding og rensing gjennomføres i analogi med eksempel 41. Produktet, som fremdeles er urent, renses igjen ved HPLC (Hypurity; Cig, 5um kolonne; lengde 50 mm, diameter 21 mm, elueringsmiddel: acetonitril:vann inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 10 cm<3>/min). Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt og tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 240 mg N-[6-(4-etylfenyl)-l-[[2-(1rime1ylsilyl)etoksy]rnetyl]-lH-indazol-3-yl]butanarnid i form av en gul olje. Produktet benyttes direkte i det neste trinn.
N-[[ 6-( 4- etylfenyl)- lH- indazol- 3- ylllbiitanamid;
3,3 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til en oppløsning av 240 mg N-[6-(4-etylfenyl)-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet holdes så ved 67°C i 17 timer, og den resulterende blanding tillates å vende tilbake til romtemperatur, hvoretter 50 cm<3> etylacetat tilsettes. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3>
mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 2 x 50 cm<3> vann, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, og elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 2 cm<3> etylacetat og så med 10 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 80 mg N-[6-(4-etylfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 210°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,24 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,40 (mt: 3H); 7,59 (bred s: 1H); 7,65 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,31 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,65 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 56
N- r6-( 4, 4, 5, 5- tetrametviri, 3, 21dioksaborolan- 2- yl)- l- rr2-( trimetvlsilvnetoksvl-metyll - lH- indazol- 3- yll butanamid
766 mg bis(pinacolato)diboran, 917 mg cesiumfluorid og så 9,9 mg palladiumacetat og til slutt 23,6 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)difenyl settes til 740 mg N-[6-klor-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]- lH-indazol-3-yl)butanamid, beskrevet i eksempel 25, i 25 cm<3> dioksan. Medium bringes til tilbakeløp i 20 timer og tillates så å vende tilbakeløp til romtemperatur og 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann tilsettes. Etter filtrering av reaksjonsmediet gjennom en sintertrakt pakket med Celite, vaskes det med 2 x 50 cm vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved
kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt slås sammen og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 630 mg N-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[ 1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1 - [[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,34 (s: 12H); 1,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,50 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,71 (s: 2H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,83 (d, J
= 8,5 Hz: 1H); 7,97 (s: 1H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 459M<+>,
m/z = 342 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 331[M-C6H12OSi]<+>,
m/z =272 [342 - C4H60]<+.>
N-[ 6-( 4- pyridyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 246 mg 4-iodpyridin, 10 cm3 vann, 201 mg natriumkarbonat og 69 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium settes til 320 mg N-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> dioksan. Mediet bringes til tilbakeløp i 20 timer, blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur og 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann tilsettes. De kombinerte, organiske faser vaskes med 50 cm<3> destillert vann og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 280 mg N-[6-(4-pyirdyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,10 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,76 (s: 2H); 7,57 (bred dd, J = 8,5 og 1 Hz: 1H); 7,82 (bred d, J = 6 Hz: 2H); 7,98 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,16 (bred s: 1H); 8,70 (bred d, J =
6 Hz: 2H); 10,52 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 410M<+>,
m/z = 293 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 282 [M-C6Hi2OSi]<+.>
N-[ 6-( 4- pyridyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
4,1 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 280 mgN-[6-(4-pyridyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran, hvoretter mediet holdes ved 67°C i 17 timer og så tillates å vende tilbake til romtemperatur for tilsetning av 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning og så med 50 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 10 cm<3 >diisopropyleter, filtreres på en sintertrakt og vaskes så suksessivt med 5 cm<3> etylacetat og med 10 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 60 mg N-[6-(4-pyridyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 200°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,47 (bred dd, J = 9 og 1 Hz: 1H); 7,78 (bred d, J = 6 Hz: 2H); 7,81 (bred s: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (bred d, J = 6 Hz: 2H); 10,38 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,84 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 57
N-( 5- amino- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
20 g jernsulfatheptahydrat, oppløst i 50 cm<3> varmt vann settes til en oppløsning av 2,05 g N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 23, i 80 cm etanol, hvoretter blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, 24 cm<3> 28% vandig ammoniakk tilsettes og blandingen så bringes til tilbakeløp i 2 timer, ytterligere 10 cm<3 >28% vandig ammoniakk tilsettes og blandingen omrøres i ytterligere 10 minutter. Precipitatet filtreres av varmt på en sintertrakt pakket med Celite, vaskes med metanol inntil filtratet er farveløst, og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk.
Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 870 mg N-(5-amino-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et purpur-farvet pulver.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,34 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 4,82 (ikke-oppløst topp: 2H); 6,70 (bred s: 1H); 6,77 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,15 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,92
(ikke-oppløst topp: 1H); 12,13 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 218M<+>,
m/z = 148 [M-C4CH60]<+>,
m/z = 43 [C3H7]<+.>
EKSEMPEL 58
N-[ 5- brom- 6- klor- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 0,22 cm<3> pyridin settes til 1 gN-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 25, i 15 cm<3> kloroform, fulgt av tilsetning av 0,14 cm<3> brom. Blandingen omrøres i 24 timer ved 20°C, fulgt av tilsetning av 50 cm<3 >diklormetan og 50 cm<3> mettet, vandig natriumsulfatoppløsning. Etter omrøring i 10 minutter fjernes det uoppløselige materialet ved filtrering på en sintertrakt og den organiske fase vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 940 mg N-[5-brom-6-klor-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 130°C.
<]>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 8,13 (s: 1H); 8,34 (s: 1H); 10,67 (bred s: 1H).
N-( 5- brom- 6- klor- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
12,6 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 940 mg N- [5 -brom-6-klor-1 - [[2-(trimetylsilyi)etoksy ]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet holdes så ved 67°C i 19 timer og tillates så å vende tilbake til romtemperatur og 50 cm<3> etylacetat tilsettes. Den
organiske fase vaskes med 2 x 50 cm •1mettet, vandig natriurnhydrogenkarbonatoppløs-ning og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, og det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 15 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 5 cm<3 >etylacetat og så med 2x10 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 460 mg N-(5-brom-6-klor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 250°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,77 (s: 1H); 8,29 (s: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,20 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 59
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2- tiofenkarboksamid
0,64 cm<3> 2-tiofenkarbonylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3 >pyridin, etter avkjøling til rundt 6°C med et isbad og reaksjonsmediet tillates så å vende tilbake til romtemperatur over 17 timer og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C), hvoretter resten tas opp i 20 cm<3> etylacetat, 20 cm<3> vann og 20 cm<3 >mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C), hvoretter resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 99:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 660 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-tiofenkarboksamid i form av et blekgult faststoff som smelter ved 215°C.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 7,11 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H);
7,25 (dd, J = 5 og 3,5 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 2 og 0,5 Hz: 1H); 7,81 (dd, J = 9 og 0,5 Hz: 1H); 7,90 (dd, J = 5 og 1,5 Hz: 1H); 8,14 (dd, J = 3,5 og 1,5 Hz: 1H); 10,98 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,96 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 60
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2- metylpropylamid
0,63 cm<3> isobutyrylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin, etter avkjøling av mediet til rundt 6°C, og blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 19 timer og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa;
45 °C). Resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm<3> vann; det dannede precipitat filtreres av på en sintertrakt og vaskes så med etylacetat. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 384 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-metylpropylamid i form av et hvitt produkt som smelter ved 238°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,17 (d, J = 7 Hz: 6H); 2,75 (mt: 1H); 7,08 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,52 (bred s: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz:
1H); 10,35 (breds: 1H); 12,76 (breds: 1H).
EKSEMPEL 61
4- klor- N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) biitanamid
0,67 cm<3> 4-klorbutyrylklorid settes til 1 g 6-klor-1 H-indazol-3-amin i 15 cm<3> pyridin, etter avkjøling til rundt 6°C i et isbad, og blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 19 timer. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C) og resten tas opp i 25 cm<3> etylacetat og 25 cm3 vann. Precipitatet filtreres av og vaskes med 15 cm<3> etylacetat og 5 cm<3> diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C); og etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 343 mg 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et blekgult faststoff som smelter ved 220°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,09 (mt: 2H); 2,58 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,74 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,08 (bred dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,52 (bred d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,51 (bred s: 1H); fra 12,60 til 13,10 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 62
N- f5- fenyl- 6- klor- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 821 mg fenylborsyre, 1,14 g natriumkarbonat i 30 cm<3> destillert vann og til slutt 347 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 2 g N-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 180 cm dioksan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 90 minutter og tillates så å vende tilbake til 20°C for tilsetning av 100 cm etylacetat og 100 cm destillert vann. Den organiske fase vaskes med 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning og separeres så etter avsetning av fasene og tørkes over magnesiumsulfat. Etter filtrering konsentreres filtratet til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, og eluering med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 2 g N-[5-fenyl-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<]>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 8 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 5H); 7,91 (s: 1H); 7,99 (s:
1H); 10,59 (breds: 1H).
EI m/z = 443 M<+>,
m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 315 [M-C6H12OSi]<+.>
N-( 5- fenyl- 6- klor- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
8,8 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 650 mgN-[5-fenyl-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl]etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 25 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet holdes ved 67°C i 20 timer og tillates så å vende tilbake til romtemperatur og 75 cm<3> etylacetat tilsettes; hvoretter
den organiske fase vaskes med 75 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og så med 2 x 75 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, og eluering med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 15 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 10 cm diisopropyleter og med 5 cm etylacetat. Etter tørking under redusert trykk (90 Pa; 50°C) oppnås 240 mg N-(5-fenyl-6-klor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 235°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); fra 7,35 til 7,55 (mt: 5H); 7,66 (s: 1H); 7,85 (s: 1H); 10,47 (bred s: 1H); 12,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 63
N-[ 5- brom- 6-[ 4-( fenylmetoksy) fenyll- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol-3- yllbutanamid
0,84 cm<3> pyridin settes til 2,64 g N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 32, i 50 cm<3> kloroform, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,52 cm<3> brom, fulgt av tilsetning av ytterligere 0,42 cm<3 >pyridin og 0,26 cm<3> brom, 50 cm<3> metylenklorid og 100 cm<3> 10% natriumtiosulfat-oppløsning settes til reaksjonsmediet; den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes suksessivt med 50 cm<3>10% natriumtiosulfatoppløsning og med 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 3,4 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2,1 g N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 140°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,81 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,42 (bred t, J = 7 Hz: 2H);
3,53 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 5,67 (s: 2H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz: 2H);
7,37 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,37 (mt: 1H); 7,43 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,51 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,70 (s: 1H); 8,26 (s: 1H); 10,61 (ikke-oppløst topp: 1H).
N- f5- brom- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
20 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 2 g N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 60 cm<3> tetrahydrofuran, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og der det etter avkjøling tilsettes 75 cm<3> etylacetat hvoretter den organiske fase så suksessivt vaskes med 75 cm<3> mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med 75 cm mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa; 50°C) og det oppnås 2 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 50 cm<3> diisopropyleter, filtreres, vaskes med 2x10 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og det oppnås 500 mg N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et faststoff som smelter ved 200°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,50 (mt: 6H); 7,53 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 8,22 (s: 1H); 10,50 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,83 (ikke-oppløst topp: 1H).
N- f5- brom- 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 500 mg N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 4 timer, 25 cm3 metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 15 minutter og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat og vaskes med 2 x 50 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 50 cm<3> vann og 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 1 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 10 cm<3> etylacetat, filtreres av, vaskes med 2 x 5 cm etylacetat og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 130 mg N-[5-brom-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid som smelter over 260°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,85 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,25 (d, J =
8,5 Hz: 2H); 7,34 (s: 1H); 8,20 (s: 1H); 9,61 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,48 (breds: 1H); 12,79 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 64
N-[ 6-( 4- nitrofenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 790 mg 4-bromnitrobenzen, 10 cm<3> vann, 646 mg natriumkarbonat og 190 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 56, i 50 cm<3> dioksan. Reaksjonsmediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer og tillates å vende tilbake til romtemperatur, 75 cm<3> etylacetat tilsettes så og den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3> destillert vann og så med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C), renses resten ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 650 mg N-[6-(4-nitrofenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,10 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,77 (s: 2H); 7,56 (bred dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,15 (bred s: 1H); 8,37 (d, J = 9 Hz: 2H);
10,56 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 454 M<+>,
m/z = 337 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 326 [M - C6H12OSi]<+>,
m/z = 73 [Si(CH3)3]<+.>
N- f f 6-( 4- nitrofenyl)- l H- indazol- 3- yll 1 butanamid
8,6 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 650 mg N- [6-(4-nitrofenyl)-1 - [[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-y l]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet bringes til 67°C i 18 timer og tillates så å vende tilbake til romtemperatur for å tilsette 75 cm<3> etylacetat og 75 cm<3 >mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloirdoppløsning og så med 50 cm<3> vann, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50.
Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C); hvoretter resten tas opp i 10 cm<3> etylacetat, filtreres av på en sintertrakt og vaskes suksessivt med 5 cm<3> etylacetat og med 10 cm<3 >diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 280 mg N-[6-(4-nitrofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av gule krystaller som smelter ved 250°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,46 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,79 (bred s: 1H); 7,94 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,05 (bred d, J = 9 Hz: 2H); 8,34 (bred d, J = 9 Hz: 2H); 10,42 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,87 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 65
N-[ 6-( 2- klorfenyl)- l-[( 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 853 mg 2-klorfenylborsyre, 30 cm<3> vann, 964 mg natriumkarbonat og 252 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[6-brom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 51, i 60 cm<3> dioksan. Reaksjonsmediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer og filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite, og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 70 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 30 cm<3> destillert vann og så med 30 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 1 g N-[6-(2-klorfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul voks.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,71 (s: 2H); 7,19 (dd, J = 8,5 og 2 Hz: 1H); fra 7,40 til 7,70 (mt: 4H); 7,74 (bred s: 1H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,51 (ikke-oppløst
topp: 1H).
EI m/z = 443 M<+>,
m/z = 326 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 315 [M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 2- klorfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
2,9 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 900 mg N-[6-(2-klorfenyl)-l-[[2-(to amid, beskrevet tidligere, i 40 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 50 cm etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 2 x 30 cm3 mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, med 30 cm<3> vann og med 30 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 120 mg N-[6-(2-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et beige-farvet skum.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,09 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); fra 7,40 til 7,65 (mt: 5H); 7,3 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,36 (bred s: 1H); 12,74 (bred s:
1H).
EI m/z = 313 M<+>,
m/z = 243 [M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 66
N- f 6- f 3-( f enylmetoksy) f enyll - 1 - f f 2-( trimetylsilyl) etoksy) metyll - 1 H- indazol- 3-<y>llbutanamid
930 mg 3-benzyloksyfenylborsyre, 1,24 g cesiumfluorid, 31,5 mg 2-dicykloheksyl-fosfin-2'-(N,N-dimetylamino)difenyl og 13,5 mg palladiumacetat settes suksessivt til 1 gN-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy)metyl]-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 25, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og 75 cm<3> etylacetat settes til filtratet. Den organiske fase vaskes med 25 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i en gradient 90:10 -» 75:25 på volumbasis. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 1,1 g N-[6-[3-
(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trm i form av en olje med en renhet på 80%.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,23 (s: 2H); 5,75 (s: 2H); 7,08 (bred dd, J = 8,5 og 2 Hz: 1H);
fra 7,30 til 7,50 (mt: 7H); 7,53 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,92 (d, J = 9 Hz:
1H); 7,96 (bred s: 1H); 10,48 (ikke-oppløst topp: 1H).
DCI m/z = 516 [M+H]+.
N- f 6- f 3-( fenylmetoksy) fenyll - 1 H- indazol- 3- yll butanamid
2,9 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 gN-[6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 100 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 50 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning, med 2 x 50 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan: etylacetat i en gradient 70:30 —» 40:60 på volumbasis. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 0,43 g N-[6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt pulver.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,22 (s: 2H); 7,05 (bred dd, J = 8,5 og 2 Hz: 1H); fra 7,25 til 7,50 (mt: 7H); 7,52 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,63 (bred s: 1H); 7,35 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,33 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,68 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 385 M<+>,
m/z = 315 [M-C4CH60]+.
N-[ 6-( 3- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 0,4 g N-[6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer, 50 cm<3 >metanol tilsettes og tilbakeløpet forsetter i 15 minutter. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), 50 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase vaskes med 3 x 50 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,18 g N-[6-(3-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et grått pulver som smelter ved 188°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,80 (bred dd, J = 8 og 2 Hz: 1H); 7,08 (mt: 1H); 7,13 (bred d, J = 8 Hz: 1H); fra 7,25 til 7,35 (mt: 2H); 7,55 (bred s: 1H); 7,84 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 9,55 (bred s: 1H); 10,34 (ikke-oppløst topp:
1H); 12,67 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 67
N- f6- klor- 5-( 4- pyridyl)- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
415 mg 4-pyridylborsyre settes til 1 g N-[[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]]butanamid, beskrevet tidligere, i eksempel 58, i 90 cm<3 >dioksan, fulgt av tilsetning av en oppløsning av 570 mg natriumkarbonat i 18 cm<3> vann og til slutt 173 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 50 cm<3> vann og 50 cm mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 770 mg N-[6-klor-5-(4-pyridyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,71 (s: 2H); 7,48 (bred d, J = 6 Hz: 2H); 7,98 (s: 1H); 8,08 (s:
1H); 8,69 (bred d, J = 6 Hz: 2H); 10,67 (ikke-oppløst topp: 1H).
ES m/z = 445 [M+H]<+>.
N-[ 6- klor- 5-( 4- pyridyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
10,4 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 770mgN-[6-klor-5-(4-pyridyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 75 cm<3 >mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, og det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) hvoretter resten tas opp i 20 cm<3 >etylacetat, filtreres av, vaskes med 5 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> dietyleter, og tørkes så under redusert trykk (90 Pa; 45°C) hvorved det oppnås 320 mg N-[6-klor-5-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter over 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63
(mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,47 (dd, J = 5 og 1,5 Hz: 2H); 7,71 (s: 1H); 7,94 (s: 1H); 8,67 (dd, J = 5 og 1,5 Hz: 2H); 10,53 (ikke-oppløst topp:
1H); 12,90 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 68
N- f6- klor- 5-( 3- fiiryl)- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 377 mg 3-furylborsyre settes til 1 gN-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 58, i 90 cm<3> dioksan, fulgt av tilsetning av 570 mg natriumkarbonat i 18 cm vann og til slutt 173 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann. Den organiske fase separeres etter at fasene har skilt seg, vaskes med 50 cm<3> vann og 50 cm<3> mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 800 mg N-[6-klor-5-(3-furyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en farveløs olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,06 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,41 (bred t, J = 7 Hz: 2H);
3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,69 (s: 2H); 6,79 (mt: 1H); 7,80 (t, J = 2 Hz: 1H); fra
7,95 til 8,05 (mt: 3H); 10,59 (ikke-oppløst topp: 1H).
ES m/z = 456 [M+Na]<+>,
m/z = 434 [M+H]<+>,
m/z = 316 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+.>
N- f6- klor- 5-( 3- fiiryl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
11 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til
800mgN-[6-klor-5-(3-furyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> mettet natrium-hydrogenkarbonatoppLøsning. Den organiske fase separeres etter avsetning, vaskes med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 25 cm<3> dietyleter, filtreres av, vaskes med 2x10 cm<3> dietyleter og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 220 mg N-[6-klor-5-(3-furyl)-lH-indazol-3-yl]-butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 250°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65
(mt: 2H); 2,39 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 6,76 (bred s: 1H); 7,64 (s: 1H); 7,78 (t, J = 1,5 Hz: 1H); 7,95 (mt: 2H); 10,94 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,00 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 69
l- brom- 2- klor- 4-( fenylmetoksy) beiizen
2 g 4-brom-3-klorfenol, oppløst i 20 cm<3> dimetylformamid, settes til 480 mg av en 60% natriumhydriddispersjon i olje, i 10 cm3 dimetylformamid, fulgt av tilsetning av en oppløsning av 1,38 cm benzylklorid oppløst i 5 cm dimetylformamid. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk og tas opp i 100 cm<3> etylacetat. Den organiske fase vaskes suksessivt med 2 x 50 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 3 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 2,63 g l-brom-2-klor-4-(fenylmetoksy)benzen i form av en orange-farvet olje som krystalliserer.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,16 (s: 2H); 6,99 (dd, J = 9 og 3 Hz: 1H); 7,34 (d, J = 3 Hz: 1H); fra 7,35 til 7,55 (mt: 5H); 7,65 (d, J =
9 Hz: 1H).
EI m/z = 296 M<+>.
N-[ 6-[ 2- klor- 4-( fenylmetoksy) fenyll- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol-3- yllbutanamid
1,95 g l-brom-2-klor-4-(fenylmetoksy)benzen, beskrevet tidligere, 1,11 g natriumkarbonat i 36 cm<3> vann og 347 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 2 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 56, i 180 cm<3> dioksan. Mediet bringes så til tilbakeløp i 2 timer og blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur, 200 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann tilsettes og den resulterende blanding filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. De kombinerte, organiske faser vaskes med 100 cm<3> destillert vann og så med 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det
oppnås 1,34 g N-[6-[2-Mor-4-(fenylmetoksy)fenyl)-l-[[2-(tirmetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz:
2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,23 (s: 2H); 5,70 (s: 2H); 7,13 (dd, J = 8,5 og 2,5 Hz: 1H); 7,15 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,30 (d, J = 2,5 Hz: 1H); fra 7,35 til 7,55 (mt: 6H); 7,69 (bred s: 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,51 (ikke-oppløst topp:
1H).
EI m/z = 549 M<+>,
m/z = 432 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 421[M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-[ 2- klor- 4-( fenylmetoksy) fenyl1- lH- indazol- 3- yllbutanamid
14,2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,3 g N-[6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 60 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter det etter avkjøling, tilsettes 75 cm<3> etylacetat og den organiske fase så suksessivt vaskes med 50 cm<3> mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,8 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 2x10 cm<3> diisopropyleter og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 600 mg N-[6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,22 (s: 2H); 7,06 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H);
7,11 (dd, J = 8,5 og 2,5 Hz: 1H); 7,27 (d, J = 2,5 Hz: 1H); fra 7,35 til 7,55 (mt: 7H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,35 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,69
(ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 419M<+>,
m/z = 349 [M-C4CH60]+.
N-[ 6-( 2- klor- 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
15 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 0,6 g N-[6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 4 timer, fulgt av tilsetning av 50 cm metanol, og tilbakeløpet fortsettes i 15 minutter. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), 100 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm<3> 10% natrium-tiosulfatoppløsning og så med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og det oppnås 0,24 g N-[6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt skum. <*>H NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,90 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,86 (dd, J = 8,5 og 2 Hz: 1H); 6,97 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,05 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,30 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,37 (s: 1H); 7,78 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,02 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,33 (bred s:
1H); 12,65 (bred s: 1H).
EI m/z = 329 M<+>,
m/z = 259 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 70
N-[ 5, 6- dibrom- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
3,3 cm<3> pyridin settes til 4 g N-[6-brom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere i eksempel 51, i 80 cm kloroform, fulgt av dråpevis tilsetning av 2 cm<3> brom, og blandingen settes så hen under omrøring i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 100 cm<3> metylenklorid og den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), tørkes så (90 Pa;
45°C) og man oppnår 4,24 g N-[5,6-dibrom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et gult faststoff som smelter ved 134°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,81 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,52 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 8,26 (s: 1H); 8,33 (s: 1H); 10,66 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 5, 6- dibrom- lH- indazol- 3- yllbutanamid
12,2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 g N- [5,6-dibrom-1 - [[2-(trimety lsily l)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3 -yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 60 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter etter avkjøling, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,6 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 2x10 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 460 mg N-[5,6-dibrom-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av blåaktige krystaller som smelter ved 250°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,91 (s: 1H); 8,28 (s: 1H); 10,55 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,70 til 13,20 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 71
N-[ 6- klor- lH- indazol- 3- yll- 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- heptalfttorbtttanamid
0,60 cm<3> heptafluorbutyrylklorid settes til 1 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 10 cm<3 >pyridin, etter avkjøling av mediet til rundt 6°C, og blandingen tillates så å vende tilbake til romtemperatur i løpet av 19 timer og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten tas opp i 40 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> vann; hvoretter det dannede precipitat filtreres av på en sintertrakt og så skylles med 2x10 cm<3> metylenklorid og renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med
partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,77 g N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanamid i bomullslignende form.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 7,19 (bred dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,62 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,64 (bred s: 1H); 12,09 (ikke-oppløst topp:
1H); 13,25 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 363 M<+>,
m/z = 194 [M - CF2CF2CF3]<+>,
m/z = 166 [M - COCF2CF2CF3]<+.>
EKSEMPEL 72
N- f 5-( 4- lfiiorenyl)- 6- klor- 1- f f 2-( trimetylsilyl) etoksyl m etyll - lH- indazol- 3- yll - butanamid
470 mg 4-fluorenylborsyre, 593 mg natriumkarbonat i 40 cm<3> vann og 155 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 40 cm<3> dioksan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. 60 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> destillert vann settes til filtratet. Den organiske fase vaskes med 2 x 20 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning og separeres så etter at fasene har satt seg og tørkes så over magnesiumsulfat. Etter filtrering konsentreres filtratet til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 0,75 gN-[5-(4-fluorenyl)-6-klor-l-[(2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul voks.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H); 7,31 (bred t, J = 9 Hz: 2H); 7,46 (dd, J = 9 og
6 Hz: 2H); 7,91 (s: 1H); 8,00 (s: 1H); 10,60 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 461 M<+>,
m/z = 344 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 333 [M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6- klor- 5-( 4- flttorenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
9,5 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 0,73 gN-[6-klor-5-(4-lfuorenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer; og etter avkjøling tilsettes 30 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 2 x 20 cm3 mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 20 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 200 mg N-[6-klor-(4-fluorenyl)-l H-indazol-3 -yl]butanamid i form av et krem-farvet pulver.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63
(mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,30 (bred t, J = 9 Hz: 2H); 7,45 (bred dd, J = 9 og 6 Hz: 2H); 7,66 (s: 1H); 7,85 (s: 1H); 10,46 (ikke-oppløst topp: 1H);
12,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 331M<+>,
m/z = 261 [M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 73
N- f [ 6-( 4- aminofenyl)- lH- indazol- 3- yll 1 butanamid
856 mg sinkpulver settes til 0,85 g N-[6-(4-nitrofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 64, i 50 cm eddiksyre, en time senere fulgt av tilsetning av
ytterligere 856 mg sink, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> tetrahydrofuran og 100 cm etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 100 cm mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 100 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, og tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand og man oppnår 500 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og faststoffet tritureres i 20 cm •1 dietyleter, filtreres av, vaskes med 2x5 cm<3> dietyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 200 mg N-[6-(4-aminofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av gule krystaller som smelter ved 230°C,
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,24 (bred s: 2H); 6,68 (bred d, J =
8 Hz: 2H); 7,27 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,42 (bred d, J = 8 Hz: 2H); 7,45 (bred s: 1H); 7,76 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,26 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,49 (bred s: 1H). EKSEMPEL 74 N- f 6- f 4-( dimetylamino) f enyll - 1 - f f 2-( trimetylsilyl) etoksvl metyll - lH- indazol- 3-<y>llbutanamid 785 mg 4-brom-N,N-dimetylanilin, 646 mg natriumkarbonat, 10 cm<3> vann og 196 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 56, i 50 cm<3> dioksan. Mediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer, og den resulterende blanding tillates å vende tilbake til romtemperatur, hvoretter 75 cm<3 >etylacetat og 75 cm<3> vann tilsettes. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C) og man oppnår 1,6 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 170 mg N-[6-[4-(dimetylamino)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje. <!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,08 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,98 (s: 6H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,71 (s: 2H); 6,85 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,41 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,64 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,82 (bred s: 1H); 7,85 (d, J =
8,5 Hz: 1H); 10,43 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 452 M<+>,
m/z = 335 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 324 [M - C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-[ 4-( dimetylamino) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
2,3 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 170 mgN-[6-[4-(dime1ylamino)fenyl]-l-[[2-(trime1ylsilyl)etoksy]me1yl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 10 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer; hvoretter, etter avkjøling, 50 cm etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 50 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 160 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 10 cm<3> dietyleter, filtreres av og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 40 mg N-[6-klor-5-(4-dimetylamino)fenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av gule krystaller som smelter ved 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (bred t, J = 7,5 Hz: 3H);
1,68 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,97 (s: 6H); 6,84 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,31 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,51 (bred s: 1H); 7,58 (bred d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,78 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,27 (bred s: 1H); 12,52 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 75
2- klor- N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) acetamid
5,1 g kloreddiksyreanhydrid settes til 5 g 6-klor-lH-indazol-3-amin i 300 cm<3> toluen, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Det dannede precipitat filtreres av, vaskes med 20 cm<3> toluen og så med 20 cm<3> metylenklorid og tørkes så under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 5,1 g 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid i form av et grått pulver som smelter ved 223°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 4,38 (s: 2H); 7,11 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,56 (bred s: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,87 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,96 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 4- metyl- l- piperazinacetamid
0,7 cm N-metylpiperazin settes til 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, beskrevet tidligere, i 15 cm<3> dimetylformamid, hvoretter reaksjonsmediet oppvarmes til
140°C i 2 timer og så konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann tilsettes så og den organiske fase vaskes med 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand for å gi 0,53 g urent produkt som så renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk i volumforholdet 93:7:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 5 cm<3> dietyleter, filtreres av og tørkes (90 Pa; 45°C) for å gi 192 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-metyl-1-piperazinacetamid i form av et beige-farvet pulver som smelter ved 165°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,18 (s: 3H); 2,40 (ikke-oppløst topp: 4H); 2,58 (ikke-oppløst topp: 4H); 3,22 (s: 2H); 7,09 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,53 (bred s: 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,11 (bred s: 1H); 12,83 (breds: 1H).
EKSEMPEL 76
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperidinacetamid
Prosessen gjennomføres som i eksempel 75, idet man går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,61 cm<3> piperidin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer, det dannede precipitat filtreres så av på en sintertrakt og krystallene, etter opptak i metanol, renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol i volumforholdet 93:7. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter resten tas opp i 5 cm3 dietyleter, filtreres av og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 447 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-l-pipeirdinacetamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 153°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,42 (mt, 2H); 1,57 (mt: 4H);
fra 2,45 til 2,60 (mt: 4H); 3,17 (s: 2H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,05 (bred s: 1H); 12,82 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 77
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 4- morfolinacetamid
Det ble arbeidet som i eksempel 75, men man gikk ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,54 cm<3> morfolin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa; 50°C) og det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 470 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-morfolinacetamid i form av et hvitt pulver som smelter ved rundt 82-90°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,58 (bred t, J = 4 Hz: 4H); 3,24 (s: 2H); 3,66 (bred t, J = 4 Hz: 4H); 7,09 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,18 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,83 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 78
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- lH- l, 2, 4- triazol- l- acetamid
Det ble arbeidet som i eksempel 75, men man gikk ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril, 423 mg 1,2,4-triazol og 283 mg kaliumkarbonat. Reaksjonsmediet ble bragt til tilbakeløp i 4 timer og så konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt ble renset ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, og eluert med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 120 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-lH-1,2,4-triazol-l-acetamid i form av et hvitt pulver som smelter over 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,27 (s: 2H); 7,10 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,55 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,03 (s: 1H); 8,60
(s: 1H); 11,00 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,90 (ikke-oppløst topp: 1H).
DCI m/z = 294 [M+NH4]<+>,
m/z = 277 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 79
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2-( cykloheksylamino) acetamid
Man arbeidet som i eksempel 75, men gikk ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,7 cm<3> cykloheksylamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 97:2,5:0,25. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og resten tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 492 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-(cykloheksylamino)acetamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 170°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 1,00 til 1,35 (mt: 5H); 1,56
(mt: 1H); 1,70 (mt: 2H); 1,84 (meget bred d, J = 12 Hz: 2H); 2,43 (mt: 1H);
3,39 (s: 2H); 7,09 (dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,52 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 12,82 (ikke-oppløst topp: 1H)
EKSEMPEL 80
2- f( fenylmetyl) aminol- N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) acetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,67 cm<3> benzylamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 1 time og det dannende precipitat filtreres av, vaskes med 5 cm<3> acetonitril og 5 cm<3> metylenklorid, og renses deretter ved kromatografi under et argontrykk på
50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 97:2,5:0,25. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og resten tas opp i 20 cm<3 >diisopropyleter, filtreres av og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) og man oppnår 305 mg 2-[(fenylmetyl)amino]-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 156°C. <i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 3,39 (s: 2H); 3,79 (s: 2H); 7,09 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,26 (bred t, J = 7 Hz: 1H); fra 7,30 til 7,45 (mt: 4H); 7,53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,89 (d, J = 9 Hz: 1H); fra 10,00 til 10,60 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,82 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 81
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- lH- azepin- l- acetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-l H-indazol-3 - yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,69 cm<3> heksametylenimin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres av og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45°C) hvorved man oppnår 670 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-lH-azepin-1-acetamid i form av et gult skum.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 1,50 til 1,75 (mt: 8H); 2,77 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,36 (s: 2H); 7,09 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,06 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50
til 13,20 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 306M<+>.
EKSEMPEL 82
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazinacetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 528 mg piperazin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 1 time og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 90:10:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, konsentreres under redusert trykk og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 380 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinacetamid i form av et hvitt skum.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,49 (mt: 4H); 2,77 (mt: 4H);
3,19 (s: 2H); 7,10 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,55 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,86 (d, J
= 9 Hz: 1H); 10,10 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 293 M<+>,
m/z = 99 [C5HnN2]<+.>
EKSEMPEL 83
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2-[[ 3-( dimetylamino) propyllaminolacetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-l H-indazol-3 - yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,77 cm<3> 3-(dimetylamino)propylamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 3 timer og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 90:10:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, konsentreres under redusert trykk og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 300 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]acetamid i form av et lysebrunt skum.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,69 (mt: 2H); 2,11 (s: 6H);
2,28 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,60 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 3,35 (s: 2H); 7,08 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,89 (d, J = 9 Hz: 1H); fra 12,00 til
13,00 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI: m/z = 309 M<+>.
EKSEMPEL 84
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) tiomorfolin- 4- acetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,62 cm<3> tiomorfolin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer, det dannede precipitat filtreres av og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det oppnådde urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 560 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)tiomorfolin-4-acetamid i av et blekgult skum.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,70 (mt: 4H); 2,83 (mt: 4H);
3,27 (s: 2H); 7,10 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,54 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,16 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,60 til 13,10 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 310 M<+>,
m/z = 116 [C5CH10NS]+.
EKSEMPEL 85
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- l- pyrrolidinacetamid
Man arbeidet som i eksempel 75, men gikk ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm acetonitril og 0,51 cm pyrrolidin. Reaksjonsmediet ble bragt til tilbakeløp i 2 timer og så konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det oppnådde, urene produkt ble renset ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 95:5:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt ble kombinert, fordampet under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørket (90 Pa; 45°C) og man fikk 440 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-1-pyrrolidinacetamid som et hvitaktig pulver som smeltet ved 168°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,76 (mt: 4H); 2,64 (mt: 4H);
3,35 (s: 2H); 7,09 (dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,53 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,13 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 12,50 til 13,10 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 86
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2- f [ 2-( dimetylamino) etyll aminol acetamid
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,68 cm<3> N,N-dimetyletylendiamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:vandig ammoniakk 95:5:1. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, konsentreres under redusert trykk og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 113 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]acetamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 104°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 2,15 (s: 6H); 2,34 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,66 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,40 (s: 2H); 7,08 (bred dd, J = 9 og 2 Hz: 1H);
7,52 (bred s: 1H); 7,90 (d, J = 9 Hz: 1H); fra 9,50 til 10,30 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H); 12,81 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 87
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- l- cyklopropylaminoacetamidtriflttoracetat
Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-l H-indazol-3 - yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,45 cm<3> cyklopropylamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og konsentreres under redusert trykk og man oppnår 300 mg av et produkt som fremdeles er urent, men som så renses ved HPLC. Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt og tørking under redusert trykk (90 Pa; 45°C) oppnås 140 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-l-cyklopropylaminoacetamidtrifluoracetat i form av et hvitt pulver som smelter ved 218°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): fra 0,70 til 0,95 (mt: 4H); 2,82
(mt: 1H); 4,15 (s: 2H); 7,14 (bred dd, J = 9 og 2 Hz: 1H); 7,58 (bred s: 1H);
7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,14 (ikke-oppløst topp: 2H); 11,08 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,98 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 88
N-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 2-( 2- dietylaminoetylamino) acetamidtris( triflttoracetat) Man arbeider som i eksempel 75, men går ut fra 500 mg 2-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 15 cm<3> acetonitril og 0,86 cm<3> N,N-dietyletylendiamin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 2 timer og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter det urene produkt renses ved HPLC (Kromsomil-kolonne; Cg, 7um; lengde 350 mm, diameter 60 mm, elueringsmiddel: acetonitril:vann i volumforholdet 20:80, inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 125 cm<3>/min). Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 870 mg N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-(2-dietylaminoetylamino)acetamidtris(trifluoracetat) i form av et hvitt faststoff som smelter ved 160°C.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6 med tilsetning av få dråper CD3COOD-d4,
ved en temperatur 363 K, 8 i ppm); 1,24 (t, J = 7,5 Hz: 6H); 3,23 (q, J =
7,5 Hz: 4H); 3,47 (mt: 4H); 4,16 (s: 2H); 7,12 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,58 (bred s: 1H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz: 1H).
EKSEMPEL 89
N-[ 5, 6- difenyl- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
1,12 g fenylborsyre, 1,55 g natriumkarbonat i 40 cm<3> vann og 463 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium settes til 1 gN-[5,6-dibrom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 70, i 150 cm<3> dioksan, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 100 cm<3> etylacetat og med 100 cm<3> vann og filtreres så gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene og vaskes med 75 cm<3> mettet
natriumkloridoppløsning, separeres etter ny avsetning av fasene og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2,6 g urent produkt, som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 1,4 g N-[5,6-difenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,06 (s: 9H); 0,86 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,42 (bred t, J = 7 Hz: 2H);
3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,74 (s: 2H); fra 7,05 til 7,35 (mt: 10H); 7,71 (s: 1H);
7,89 (s: 1H); 10,57 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 485 M<+>,
m/z = 368 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 357 [M-C6H12OSi]+.
N-[ 5, 6- difenyl- lH- indazol- 3- yllbutanamid
17,2 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,5 g N-[5,6-difenyl-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 40 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og etter avkjøling settes 75 cm<3> etylacetat til og den organiske fase vaskes med 75 cm mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,5 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og for-
dampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og produktet, fremdeles urent, renses ved HPLC (Hypersil kolonne; Cis, 5um; lengde 250 mm, diameter 21 mm, elueringsmiddel: metanokvann i volumforholdet 70:30 inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre; strømnings-hastighet 10 cm<3>/min); etter konsentrering til tørr tilstand av fraksjonene inneholdende det ventede produkt, tas resten opp i 10 cm diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 2x5 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 100 mg N-[5,6-difenyl-1 H-indazol-3-yfjbutanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 210°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); fra 7,00 til 7,30 (mt: 10H); 7,40 (s: 1H);
7,82 (s: 1H); 10,43 (bred s: 1H); 12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 90
N-[ 6- klor- 5-( 4- metylfenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid
Prosessen gjennomføres som i eksempel 62, idet man går ut fra 1 g N-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy])metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 50 cm<3> dioksan, 456 mg 4-metylfenylborsyre, 560 mg natriumkarbonat, 20 cm<3> destillert vann og 155 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Blandingen bringes til tilbakeløp i
90 minutter og tillates så å vende tilbake til 20°C, hvoretter reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og 60 cm<3> etylacetat settes til filtratet. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 30 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes så over magnesiumsulfat. Etter filtrering konsentreres filtratet til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 880 mg N-[6-klor-5-(4-metylfenyl)-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]- lH-indazol-3-yl]-butanamid i form av et hvitaktig pulver. <i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,64 (mt: 2H); 2,39 (s: 3H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H); 7,30 (mt: 4H); 7,87 (s: 1H); 7,99
(s: 1H); 10,59 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 457 M<+>,
m/z = 340 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 329 [M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6- klor- 5-( 4- metylfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
11,4 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 870 mg N-[6-klor-5-(4-metylfenyl)-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]- lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 20 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet bringes så til tilbakeløp i 20 timer og blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur og det tilsettes 20 cm<3 >etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 20 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og så med 2 x 20 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten tas opp i 10 cm<3> dietyleter, filtreres av på en sintertrakt og tørkes så under redusert trykk (90 Pa; 50°C) for å gi 195 mg N-[6-klor-5-(4-metylfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et beige-farvet pulver.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63
(mt: 2H); fra 2,30 til 2,50 (mt: 2H); 2,38 (s: 3H); 7,28 (mt: 4H); 7,64 (s:
1H); 7,81 (s: 1H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 327 M<+>,
m/z = 257 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 91
N- f6- f4-( fenylmetoksy) fenyl- l- 5- fenyl- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH-indazol- 3- yll butanamid
306 mg fenylborsyre, 427 mg natriumkarbonat i 30 cm<3> vann og 248 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 63, i 100 cm dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 100 cm etylacetat og 100 cm<3> vann tilsettes og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes suksessivt med
100 cm<3> vann og med 100 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2,5 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm), idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår
1 g N- [6- [4-(feny lmetoksy)fenyl] -5 -fenyl-1 - [[2 -(trimetylsily 1] etoksy ]metyl] -1H-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,06 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,94 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,40 (bred t, J = 7 Hz: 2H);
3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,09 (s: 2H); 5,71 (s: 2H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz: 2H);
fra 7,00 til 7,55 (mt: 10H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,66 (s: 1H); 7,85 (s:
1H); 10,54 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 591 M<+>,
m/z = 474 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+.>
N- f5- fenyl- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10,1 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 g N- [6- [4-(feny lmetoksy)feny 1] -5 -fenyl-1 - [ [2 -(trimetylsily l)etoksy]mety 1] -1H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 40 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og etter avkjøling tilsettes 75 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); og resten tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 650 mg N-[5-fenyl-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,08 (s: 2H); 6,91 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,05 til 7,55 (mt: 10H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,36 (s: 1H); 7,80 (s: 1H);
10,42 (bred s: 1H); 12,70 (bred s: 1H).
EI m/z = 461 M<+>,
m/z = 391 [M-C4CH60]+,
m/z = 300 [391 - C6H5CH2]<+.>
N-[ 5- fenyl- 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 650 mg N-[5-fenyl-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl])-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer. 3 cm3 metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 15 minutter og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og vaskes med 2 x 50 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 50 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 0,6 g urent produkt, som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); hvoretter resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 5 cm<3> etylacetat og med 5 cm<3> dietyleter, og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 200 mg N-[5-fenyl-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid som smelter ved 220°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,63 (d, J = 8 Hz: 2H); 6,94 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,09 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); fra 7,15 til 7,30 (mt: 3H); 7,33 (s: 1H); 7,77 (s: 1H); 9,40 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,40 (bred s: 1H); 12,67 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 92 N- r6- klor- 5-( 4. 4. 5. 5- tetrametviri. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- l- r2-( trimetvlsilvl)-etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbiitanamid 5,11 g bis(pinacolato)diboran, 277 mg bis(dibenzylidenaceton)palladium og så 2,48 g kaliumacetat og til slutt 330 mg tricykloheksylfosfin settes til 7,5 g N-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 225 cm<3> dioksan. Mediet bringes til tilbakeløp i 18 timer og den resulterende blanding tillates så å vende tilbake til romtemperatur, hvoretter 100 cm<3> etylacetat og 100 cm<3 >vann tilsettes. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 100 cm<3> vann og 100 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45 °C) for å gi 11,2 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), og det oppnås 6,16 g N-[6-klor-5-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet olje. Produktet brukes direkte videre. N-[ 6- klor- 5-( 4- nitrofenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid 246 mg 4-bromnitrobenzen, 1,2 g natriumkarbonat i 20 cm<3> vann og 365 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 2 g N-[6-klor-5-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 100 cm<3> dioksan. Mediet bringes så til tilbakeløp i 20 timer og den resulterende blanding tillates å vende tilbake til romtemperatur hvoretter 100 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann tilsettes. Reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 100 cm<3 >vann, med 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnås 690 mg N-[6-klor-5-(4-nitrofenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av gule krystaller. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,62 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,72 (s: 2H); 7,74 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 8,01 (s: 1H); 8,09 (s:
1H); 8,35 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 10,70 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 488 M<+>,
m/z = 371 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 360 [M - C6H12OSi]<+>,
m/z = 73 [Si(CH3)3]<+.>
N-[ 6- klor- 5-( 4- pyridyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
36,8 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 3 gN-[6-klor-5-(4-nitrofenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 135 cm tetrahydrofuran. Mediet bringes så til tilbake-løp i 18 timer og tillates å vende tilbake til romtemperatur for å tilsette 100 cm<3> etyl-
acetat og 75 cm •1 mettet, vandig natriurnhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 100 cm<3> mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og så med 100 cm3 mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 35 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes så med 2 x 20 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 88 mg N-[6-klor-5-(4-nitrofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av gule krystaller som smelter ved 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,62
(mt: 2H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,73 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,72 (s: 1H); 7,96 (s: 1H); 8,34 (d, J = 8 Hz: 2H); 10,58 (bred s: 1H); fra 12,50 til 13,20 (meget bred ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 93
N-[ 5-( 4- aminofenyl)- 6- klor- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
845 mg sinkpulver settes til 0,93 g N-[6-klor-5-(4-nitrofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> eddiksyre, 1 time senere fulgt av tilsetning av ytterligere 845 mg sink, hvoretter reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og 75 cm<3> vann og den organiske fase separeres etter avsetning av fasene og vaskes suksessivt med 75 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand og man oppnår 480 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm), idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og faststoffet tritureres i 10 cm dietyleter, filtreres av, vaskes med 2 x 5 cm dietyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 110 mg N-[5-(4-aminofenyl)-6-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et oker-farvet faststoff.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63
(mt: 2H); 2,36 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,21 (ikke-oppløst topp: 2H); 6,63 (d, J =
8 Hz: 2H); 7,06 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,58 (s: 1H); 7,72 (s: 1H); 10,42 (bred s:
1H); 12,71 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 328 M<+>,
m/z = 284 [M - C3H6]<+>,
m/z = 258 [M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 94
N- r6- klor- 5-( 4- etvlfenvl)- l- rr2-( trimetvlsilvl) etoksvlmetvll- lH- indazol- 3- vll-butanamid
504 mg 4-etylfenylborsyre, 664 mg natriumkarbonat i 20 cm<3> destillert vann og 202 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 75 cm<3> dioksan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer hvoretter temperaturen tillates å vende tilbake til romtemperatur for å tilsette 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann, hvoretter reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Filtratet separeres ved avsetning og den organiske fase vaskes suksessivt med 50 cm<3> vann, og med 50 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), og tørkes (90 Pa; 50°C) og man oppnår 1,1 g N-[6-klor-5-(4-etylfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,26 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,64 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,69 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H);
7,33 (mt: 4H); 7,89 (s: 1H); 8,00 (s: 1H); 10,64 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 471M<+>,
m/z = 354 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 343 [M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6- klor- 5-( 4- etylfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
14 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,1 gN-[6-klor-5-(4-etylfenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid (batch P-31335-046-2), beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer og blandingen tillates å vende tilbake til romtemperatur og 75 cm<3> etylacetat tilsettes, den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> mettet, vandig natriurnhydrogenkarbonatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet, vandig natrium-kloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 2x10 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking under redusert trykk (90 Pa; 50°C) oppnås 440 mg N-(6-klor-5-fenyl-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 240°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,24 (t,
J = 7,5 Hz: 3H); 1,62 (mt: 2H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,67 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 7,31 (mt: 4H); 7,64 (s: 1H); 7,82 (s: 1H); 10,48 (ikke-oppløst topp:
1H); 12,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 95
N-[ 6- klor- 5- f4-( fenylmetoksy) fenyll- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol-3- yllbutanamid
1,54 g 4-benzyloksyfenylborsyre, 1,32 g natriumkarbonat i 20 cm<3> vann og 404 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 2 g N-[5-brom-6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 100 cm<3> dioksan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, og temperaturen tillates så å vende tilbake til romtemperatur for å tilsette 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann, og reaksjonsmediet filtreres deretter gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Filtratet separeres ved avsetning og den organiske fase vaskes suksessivt med 100 cm vann og så med 75 cm mettet, vandig natriumkloridoppløsning, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 50 cm<3> cykloheksan, filtreres av, vaskes med 2 x 25 cm<3> cykloheksan og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 50°C) og man oppnår 2,35 g N-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)-
fenyl]-l-[[2-(tirme1ylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 130°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,06 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,54 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,18 (s: 2H); 5,69 (s: 2H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 5H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,86 (s: 1H); 7,98 (s: 1H); 10,61 (ikke-oppløst topp: 1H).
N-[ 6- klor- 5-[ 4-( fenylmetoksy) fenyl1- lH- indazol- 3- yllbutanamid
25,1 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,1 gN-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer og den resulterende blanding tillates å vende tilbake til romtemperatur og 100 cm<3> etylacetat tilsettes, den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3 >mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 100 cm<3> mettet, vandig
natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk 2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med
cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 30 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 2 x 20 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking under redusert trykk (90 Pa; 50°C) oppnås 1,3 g N-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 230°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,93 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,63
(mt: 2H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,18 (s: 2H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,37 (mt: 1H); 7,44 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,51 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,64 (s: 1H); 7,81 (s: 1H); 10,48 (bred s: 1H); 12,80 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 96
N-[ 6- klor- 5-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
20 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 1,1 gN-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 95, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 30 cm •1metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 30 minutter og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann og den organiske fase vaskes med 2 x 75 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 70 cm<3> vann og 75 cm<3> mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 1,44 g av et urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 3x10 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 210 mg N-[6-klor-5-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt pulver.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,62
(mt: 2H); 2,37 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,84 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,21 (d, J =
8,5 Hz: 2H); 7,61 (s: 1H); 7,77 (s: 1H); 9,57 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,45
(breds: 1H); 12,76 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 329 M<+>,
m/z = 259 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 97
N- f 5, 6- bis 4- f ( fenylmetoksy) fenyll - 1 - f f 2-( trimetylsilyl) etoksvl metyll - lH- indazol- 3-<y>llbutanamid
1,9 g 4-benzyloksyfenylborsyre, 1,63 g natriumkarbonat i 20 cm<3> destillert vann og 500 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 1,35 g N-[5,6-dibrom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet i eksempel 70, i 100 cm<3 >dioksan. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, temperaturen tillates så å vende tilbake til romtemperatur for å tilsette 100 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann, hvoretter reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 100 cm<3> mettet, vandig natriumklorid-oppløsning, separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 50°C) og man oppnår
l,96gN-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]me indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet olje med en renhet på 70%, et produkt som benyttes uten ytterligere modifikasjoner i det derpå følgende trinn.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,06 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz:
2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,41 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,10 (mt: 4H); 5,71 (bred s: 2H); fra 6,90 til 7,00 (mt: 4H); 7,04 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt:
10H); 7,64 (s: 1H); 7,81 (s: 1H); 10,55 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 697 M<+>,
m/z = 580 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 91 [C6H5CH2]<+.>
N-[ 5, 6- bis[ 4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbutanamid
16,3 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,9 g N-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 100 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet bringes så til tilbakeløp i 18 timer og tillates å vende tilbake til romtemperatur og 100 cm<3> etylacetat tilsettes, hvoretter den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> mettet, vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og så med 100 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 25 cm<3> diisopropyleter, filtreres på en sintertrakt og vaskes med 2 x 20 cm<3> diisopropyleter. Etter tørking under redusert trykk (90 Pa; 50°C) oppnås 700 mg N-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)-fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 140°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65
(mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,08 (bred s: 4H); fra 6,85 til 7,00 (mt: 4H);
7,01 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,09 (d, J = 9 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 10H);
7,33 (s: 1H); 7,74 (s: 1H); 10,39 (bred s: 1H); 12,67 (bred s: 1H).
EKSEMPEL 98
N-[ 5, 6- bis( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 700 mg N-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 97, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 30 cm metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 15 minutter og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 75 cm<3> 10% natriumtiosulfat-oppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi 900 mg urent produkt, som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 3 cm<3> etylacetat, så med 2x10 cm<3 >diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) til slutt for å gi 220 mg N-[5,6-bis(4-hydroksy-fenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 180°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); fra 6,55 til 6,70 (mt: 4H); 6,86 (d, J = 9 Hz: 2H); 6,94 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,28 (s: 1H); 7,68 (s: 1H); 9,34 (ikke-oppløst topp: 2H); 10,36 (bred s: 1H); 12,60 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 99 N- r5-( 3- fttrvl)- 6- r4-( fenvlmetoksv) fenvll- l- rr2-( trimetvlsilvl) etoksvlmetvll- lH-indazol- 3- yll butanamid 353 mg 3-furylborsyre, 624 mg natriumkarbonat i 25 cm<3> vann, og 311 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1,25 gN-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 63, i 125 cm<3> dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 100 cm<3> etylacetat og 75 cm<3> vann tilsettes og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes suksessivt med 75 cm<3> vann og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2,6 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1 gN45-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-m indazol-3-yl]butanamid i form av krem-farvede krystaller. <*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,07 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,15 (s: 2H); 5,68 (s: 2H); 6,07 (mt: 1H); 7,04 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 6H); 7,55 (t, J = 2 Hz:
1H); 7,61 (s: 1H); 7,91 (s: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 581M<+>,
m/z = 464 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+.>
N-[ 5-( 3- ifiryl)- 6-[ 4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10,3 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1 gN-[5-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 75 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer hvoretter, etter avkjøling, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,4 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 530 mg N-[5-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,15 (s: 2H); 6,07 (bred s: 1H); 7,02 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,20 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,60 (mt: 6H); 7,31 (s: 2H); 7,86 (s: 1H); 10,36 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,66 (ikke-oppløst topp:
1H).
EI m/z = 451M<+>,
m/z = 381 [M-C4H60]<+.>
N-[ 5-( 3- fiiryl)- 6-([ 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 500 mg N-[5-(3-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl)]butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 25 cm<3> metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 10 minutter og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> tetrahydrofuran og den organiske fase vaskes så med 2 x 100 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 950 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 5 cm3 etylacetat, filtreres av, vaskes med 1 cm<3> etylacetat og så med 20 cm<3> dietyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 10 mg N-[5-(3-furyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt pulver som smelter ved 185°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,07 (bred s: 1H); 6,75 (d, J = 8,5 Hz: 2H);
7,06 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,27 (bred s: 2H); 7,52 (mt: 1H); 7,83 (s: 1H); fra 9,40 til 9,65 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,33 (ikke-oppløst topp: 1H); fra
12,50 til 12,75 (ikke-oppløst topp: 1H).
DCI m/z = 362 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 100
N-[ 5-( 4- etylfenyl)- 6-[ 4-( fenylmetoksy) fenyll- l- ff2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH-indazol- 3- yll butanamid
379 mg 4-etylfenylborsyre, 428 mg natriumkarbonat i 30 cm<3> vann, og 259 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 63, i 100 cm dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 100 cm etylacetat og 100 cm<3> vann tilsettes og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes suksessivt med 75 cm<3> vann og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi 1,7 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av
silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 850mgN-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av grå krystaller.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,07 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,94 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,18 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,58 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 3,57 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,10 (s: 2H);
5,70 (s: 2H); 6,93 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,02 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,50 (mt: 5H); 7,63 (s:
1H); 7,82 (s: 1H); 10,50 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 619M<+>,
m/z = 502 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 91 [C6H5CH2]<+.>
N-[ 5-( 4- etylfenyl)- 6- [ 4-( fenylmetoksy) fenyll - lH- indazol- 3- yll butanamid
8,3 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 850mgN-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter etter avkjøling, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 2 x 100 cm<3> mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,5 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), hvoretter resten tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 660 mg N-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av grå krystaller.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,17 (t,
J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,58 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 5,08 (s: 2H); 6,90 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz: 4H); fra 7,30 til 7,50 (mt: 5H); 7,34 (s: 1H); 7,76 (s: 1H); 10,36 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,66 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 489 M<+>,
m/z = 419 [M-C4CH60]+.
N-[ 5-( 4- etylfenyl)- 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 600 mg N-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)-fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbake-løp i 18 timer. 30 cm<3> metanol tilsettes og reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 5 minutter og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter til tørr tilstand under redusert trykk for å gi 650 mg urent produkt, som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 15 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 5 cm<3> etylacetat og så med 10 cm<3> diisopropyleter, og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 180 mg N-[5-(4-etyl-fenyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-l H-indazol-3-yl]-butanamid i form av krem-farvede krystaller som smelter ved 225°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,17 (t,
J = 7,5 Hz: 3H); 1,65 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,58 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 6,95 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,31 (s: 1H); 7,74 (s: 1H); 9,36 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,35 (bred s: 1H); 12,61 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 101
N- f5-( 3- pyridyl)- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH-indazol- 3- yll butanamid
371 mg 3-pyridyldietylboran, 428 mg natriumkarbonat i 30 cm<3> vann og 258 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium settes til 1 gN-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 63, i 100 cm<3> dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 100 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann tilsettes og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes suksessivt med 75 cm<3> vann og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesium-
sulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi 1,6 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 700 mg N-[5-(3-pyridyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl])-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,85 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,11 (s: 2H); 5,73 (s: 2H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz: 2H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 5H); 7,31 (bred dd, J = 7,5 og 5 Hz: 1H);
7,50 (ddd, J = 7,5 - 2,5 og 2 Hz: 1H); 7,72 (s: 1H); 7,92 (s: 1H); 8,31 (bred d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,43 (dd, J = 5 og 2 Hz: 1H); 10,57 (ikke-oppløst topp:
1H).
EI m/z = 592 M<+>,
m/z = 475 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 91 [C6H5CH2]<+.>
N-[ 5-( 3- pyridyl)- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
7,1 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 700 mgN-[5-(3-pyridyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yi]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter, etter avkjøling, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 2 x 75 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og så med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 850 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) hvoretter resten tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 460 mg N-[5-(3-pyridyl)-6-[4-(fenylmetoksy)-fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av krem-farvede krystaller.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,08 (s: 2H); 6,93 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,09
(d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,29 (bred dd, J = 7,5 og 4,5 Hz: 1H); fra 7,30 til 7,55 (mt: 6H); 7,40 (s: 1H); 7,86 (s: 1H); 8,28 (bred d, J = 2 Hz: 1H); 8,41 (dd, J = 4,5 og 2 Hz: 1H); 10,42 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,76 (ikke-oppløst topp:
1H).
EI m/z = 462 M<+>,
m/z = 392 [M - C4CH60]<+.>
N-[ 5-( 3- pyridyl)- 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 460 mg N-[5-(3-pyirdyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Det uoppløselige materialet filtreres av, vaskes med 2x20 cm<3> dietyleter og tas opp i 50 cm<3> tetrahydrofuran og 25 cm<3> etylacetat, hvoretter den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk for å gi 330 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 3x5 cm<3> diisopropyleter, med 5 cm<3 >etylacetat og så med 10 cm<3> diisopropyleter, og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 90 mg N-[5-(3-pyridyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av krem-farvede krystaller som smelter ved 165°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 6,96 (d, J =
8,5 Hz: 2H); 7,30 (dd, J = 7,5 og 4,5 Hz: 1H); 7,38 (s: 1H); 7,49 (dt, J = 7,5 og 2 Hz: 1H); 7,85 (s: 1H); 8,28 (d, J = 2 Hz: 1H); 8,41 (dd, J = 4,5 og 2 Hz:
1H); 9,46 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,45 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,74 (ikke-oppløst topp: 1H). EKSEMPEL 102 N- f5-( 2- fttryl)- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH-indazol- 3- yll butanamid 353 mg 2-furylborsyre, 624 mg natriumkarbonat i 25 cm<3> vann, og 311 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1,25 gN-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt som i eksempel 63, i 125 cm<3> dioksan, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, 611 mg 2-furan-2-yl-4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan tilsettes og oppvarmingen fortsettes i ytterligere 4 timer under tilbakeløp. 75 cm<3> etylacetat og 75 cm<3> vann tilsettes og reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 75 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2 g av en olje som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,20 gN-[5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et beige-farvet faststoff. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,17 (s: 2H); 5,61 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 5,68 (bred s: 2H); 6,38 (dd, J = 3,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,36 (bred t, J = 7,5 Hz: 1H); 7,43 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,50 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,59 (s: 1H); 7,61 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 8,20 (s: 1H);
10,58 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 581M<+>,
m/z = 464 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N- f5-( 2- ifiryl)- 6- f4-( fenylmetoksy) fenyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
12,4 cm tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til l,20gN-[5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-m indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen
bringes til tilbakeløp i 18 timer, hvoretter, etter avkjøling, 75 cm<3> etylacetat tilsettes og den organiske fase suksessivt vaskes med 2 x 50 cm mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase sepa-
reres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,5 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksanretylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 750 mg N-[5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,16 (s: 2H); 5,60 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 6,37 (dd, J = 3,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,20 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,28 (s: 1H); 7,36 (bred t, J = 7,5 Hz: 1H); 7,43 (bred t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,51 (bred d, J = 7,5 Hz: 2H); 7,59 (bred s: 1H); 8,15 (s: 1H); 10,44
(ikke-oppløst topp: 1H); 12,73 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 451M<+>,
m/z = 381 [M-C4CH60]<+.>
N- f5-( 2- fiiryl)- 6-( 4- hydroksyfenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 750 mg N-[(5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3-yl) ]butanamid, beskrevet tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. 40 cm<3> metanol tilsettes og reaksjonsmediet og blandingen bringes til tilbake-løp i 10 minutter og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> tetrahydrofuran og den organiske fase vaskes med 2 x 75 cm<3> 10% natriumtiosulfatoppløsning og så med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk for å gi 700 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 2,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), resten tas opp i 3 cm etylacetat, filtreres av, vaskes med 2 cm etylacetat, så med 15 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og det oppnås 10 mg N-[5-(2-furyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 190°C. <*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 5,58 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 6,38 (dd, J = 3,5 og 1,5 Hz: 1H); 6,80 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 7,26 (s: 1H); 7,59 (bred s: 1H); 8,14 (s: 1H); 9,54 (ikke-oppløst topp: 1H); 10,44 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,70 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 103
N-( 5- brom- 6- klor- 7- nitro- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
418 mg nitroniumtetrafluorborat settes til 4 g N-(5-brom-6-klor-lH-indazol-3-yl)butanamid, beskrevet i eksempel 58, i 50 cm<3> acetonitril at 0°C, og blandingen omrøres i 4 timer. 200 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning settes til reaksjonsblandingen. Den organiske fase vaskes med 2 x 40 cm<3> mettet natriurnhydrogenkarbonatoppløsning og så med 40 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 840 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes så (90 Pa; 45°C) og man oppnår 20 mg N-(5-brom-6-klor-7-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et gult faststoff som smelter over 260°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,44 (t, J = 7 Hz: 2H); 8,70 (s: 1H); 10,80 (ikke-oppløst topp: 1H);
13,63 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 360 M<+>,
m/z = 290 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 104
N-( 6, 7- dilfttor- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
En oppløsning av 1,1 gN-(6,7-difluor-l H-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 40, i 180 cm dimetylformamid settes dråpevis i løpet av 3 timer til 1,65 g 60% natriumhydrid i olje, i 50 cm<3> dimetylformamid. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og tas opp i 250 cm<3> etylacetat og 200 cm<3> vann, den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 150 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 6 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 7,3 g N-[6,7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 7,22 (ddd, J = 11 - 9 og 7 Hz: 1H); 7,69 (bred dd,
J = 9 og 4,5 Hz: 1H); 10,60 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 369 M<+>.
m/z = 252 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 241 [M-C6H12OSi]<+. >N-( 5- brom- 6, 7- diflttor- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yl) btttanamid 0,87 cm<3> pyridin settes til 1 gN-[6,7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> kloroform, fulgt av tilsetning av 0,56 cm<3> brom, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp over natten. 50 cm<3> diklormetan og 50 cm<3> vandig 10% natriumtiosulfatoppløsning settes til reaksjonsmediet. Etter omrøring i 10 minutter, blir det uoppløselige materialet fjernet ved filtrering på en sintertrakt og den organiske fase vaskes med 50 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Det urene produkt, 1,1 g, renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 230 mg N-(5-brom-6,7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av en farveløs olje. <i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,69 (s: 2H); fra 7,40 til 7,65 (mt: 5H); 7,82 (bred d, J = 7 Hz:
1H); 10,64 (ikke-oppløst topp: 1H),
EI m/z = 447 M<+>.
m/z = 330 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 319 [M-C6H12OSi]+.
N-( 5- brom- 6, 7- difluor- lH- indazol- 3- yl) butanamid
9,4 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 700 mg N- [5 -brom-6,7-difluor-1 - [[2-(trimetylsilyl)etoksy ]mety 1]-1 H-indazol-3-yl]-butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer; hvoretter, etter avkjøling, 100 cm<3> etylacetat og 75 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes og den organiske fase så suksessivt vaskes med 75 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 850 mg urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); resten tas opp i 8 cm<3> diisopropyleter, filtreres av, vaskes med 3 cm<3> diisopropyleter og tørkes under redusert trykk (90 Pa; 45 °C) og man oppnår 200 mg N-(5-brom-6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 220°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 8,03 (dd, J = 6 og 2 Hz: 1H); 10,58 (bred s:
1H); 13,56 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 105
N-[ 6-( 4- cyanofenyl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttanamid 853 mg 4-cyanofenylborsyre, 15 cm<3> vann, 1,0 g natriumkarbonat og 314 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 500 mg N-[6-brom-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 51, i 100 cm<3 >dioksan. Reaksjonsmediet bringes så til tilbakeløp i 4 timer og fortynnes med 70 cm<3 >etylacetat og 75 cm<3> vann. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, og vaskes med 50 cm destillert vann og så med 2 x 50 cm mettet, vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 45 °C). De 2,0 g oppnådd rest, renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 1,0 g N-[6-(4-cyanofenyl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid i form av et gult faststoff som smelter ved 136°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,58 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,76 (s: 2H); 7,53 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); fra 7,95 til 8,05 (mt: 4H); 7,97 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,11 (s: 1H); 10,55 (ikke-oppløst topp:
1H).
N-[ 6-( 4- cyanofenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
3,0 cm3 tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 400 mg N- [6-(4-cyanofenyl)-1 - [[2-(trimety lsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 10 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp 1 18 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 20 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 20 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, med
2 x 20 cm<3> vann og med 20 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres så under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med metylenkloird:metanol i en gradient 100:0 -» 98:2. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 120 mg N-[6-(4-cyano-fenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et faststoff som smelter ved 242°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,42 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,74 (bred s: 1H);
7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,96 (s: 4H); 10,37 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,81 (ikke-oppløst topp: 1H).
EKSEMPEL 106
N-( 6, 7- diflttor- 5- nitro- lH- indazol- 3- vl) btttanamid
555 mg nitroniumtetrafluorborat settes til en suspensjon av 500 mg N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 40, i 30 cm<3> acetonitril og avkjøles til 0°C. Etter omsetning i 30 minutter, tilsettes 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 50 cm<3> vann og 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magne-
siumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 630 mg av en brun olje. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C), tørkes (90 Pa, 45°C) og man oppnår 300 mg N-(6,7-difluor-5-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av gule krystaller som smelter ved 255°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,45 (t, J = 7 Hz: 2H); 8,89 (dd, J = 6,5 og 2 Hz: 1H); 10,94 (ikke-oppløst topp: 1H); 14,05 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 284 M<+>,
m/z = 214 [M-C4CH60]+.
EKSEMPEL 107
N-[ 6, 7- dilfttor- 5- fenyl- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll- lH- indazol- 3- yllbtttaii-amid
469 mg fenylborsyre, 760 mg natriumkarbonat i 30 cm<3> vann og 379 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium settes til 1,15 gN-(5-brom-6,7-difluor-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 104, i 150 cm<3>dioksan, og blandingen bringes til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 100 cm<3 >etylacetat og 75 cm<3> vann og filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 75 cm<3> vann og med 75 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2 g urent produkt i form av en sort olje. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres, fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa, 45°C) og man oppnår 1,1 g N-[6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en gul olje.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,05 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,59 (t, J
= 8 Hz: 2H); 5,69 (s: 2H); fra 7,40 til 7,65 (mt: 5H); 7,82 (bred d, J = 7 Hz:
1H); 10,64 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 445 M<+>,
m/z = 328 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 317 [M-C6H12OSi]<+.>
N-( 6, 7- diflttor- 5- fenyl- lH- indazol- 3- yl) btttanamid
14,8 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 1,1 gN-[6,7-difluor-5-fenyl-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 50 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, og da reaksjonen er ufullstendig, tilsettes ytterligere 9,9 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid og tilbakeløpet fortsettes i 18 timer. Etter avkjøling tilsettes 100 cm<3 >etylacetat og 75 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, og vaskes med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløs-ning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa; 50°C) og man oppnår 1,3 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkel-størrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) hvoretter det oppnådde faststoff tas opp i 20 cm<3> diisopropyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 5 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> diisopropyleter, og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 340 mg N-(6,7-difluor-5-fenyl)-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et hvitt, bomulls-farvet faststoff som smelter ved 224°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); fra 7,40 til 7,60 (mt: 5H); 7,76 (bred d, J = 6 Hz: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 13,00 til 13,90 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 284 M<+>,
m/z = 245 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 108
5- Brom- 2- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetoksylpyridin
En oppløsning av 2,6 g 5-brom-2-hydroksypyridin i 80 cm<3> dimetylformamid settes i løpet av 30 minutter til 717 mg 60% natriumhydrid i olje, i 50 cm dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Dimetylformamidet fjernes under redusert trykk og resten tas opp i 75 cm etylacetat og 50 cm vann, hvoretter den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 2 x 50 cm<3> vann og 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi en gul olje. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 2,64 g 5-brom-2-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]pyridin i form av en gul olje som benyttes uten ytterligere rensing for den følgende test.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,02 (s: 9H); 0,89 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,73 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,49 (s: 2H); 6,89 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,96
(dd, J = 8,5 og 2,5 Hz: 1H); 8,31 (bred d, J= 2,5 Hz: 1H).
DCI m/z = 304[M+H]<+>.
N-[ 6-[ 6-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetoksylpyridyl- 3- yll- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetyll - lH- indazol- 3- yll butanamid
1,19 g 5-brom-2-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]pyridin, fremstilt tidligere, settes til 1 gN-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 56, i 70 cm<3> dioksan, og 201 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 646 mg natriumkarbonat i 10 cm<3> vann, settes til den blekgule oppløsning, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 75 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann og filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, vaskes med 50 cm<3> vann, med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,45 g N-[6-[6-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]pyridyl-3-yl]-l[[2(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av en orange-farvet lakk.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,00 (s: 9H); 0,83
(t, J = 8 Hz: 2H); 0,93 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,79 (t, J = 8 Hz: 2H);
5,59 (s: 2H); 5,74 (bred s: 2H); 7,02 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,47 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,00 (bred s: 1H); 8,18 (dd, J = 8,5 og
2,5 Hz: 1H); 8,61 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 10,53 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 556 M<+>,
m/z = 439 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 73 [Si(CH3)3]<+.>
N-[ 6-( 6- hydroksypyrid- 3- yl)- lH- indazol- 3- yllbiitanamid
15,7 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 0,73 g N-[6-[6-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]pyridyl-3-yl]-l[[2(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 15 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer og, da reaksjonen er ufullstendig, fortsettes tilbakeløpet i 18 timer. Etter avkjøling tilsettes 60 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 30 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med 2 x 30 cm<3> vann og med 30 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 1,3 g urent produkt som renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol i en gradient 95:5 -» 90:10. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 270 mg produkt som fremdeles er uren og som renses igjen ved HPLC (KS Terra kolonne; Cig, 5um; lengde 100 mm, diameter 30 mm, elueringsmiddel: metanokvann 70: 30 på volumbasis inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømnings-hastighet 20 cm<3>/min). Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt og tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 40 mg N-[6-(6-hydroksypyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et faststoff som smelter over 260°C.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68
(mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,47 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 7,25 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,52 (bred s: 1H); 7,77 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,81 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,90 (dd, J = 9,5 og 2,5 Hz: 1H); 10,30 (bred s: 1H); 11,83 (ikke-oppløst topp: 1H); 12,62 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 296M+,
m/z = 226 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 109
N- f6-( 2, 2- difenyl- benzofl, 31dioksol- 5- yl)- l- f[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetoksyl- lH-indazol- 3- yll butanamid
1,38 g 5-brom-2,2-difenyl-l,3-benzodioksol, fremstilt i henhold til EP 303 172 A2, settes til 1,2 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 56, i 80 cm<3> dioksan, og 242 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 688 mg natriumkarbonat i 10 cm<3> vann, settes til den blekgule oppløsning, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann, og filtreres så gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Filtratet separeres ved avsetning og den organiske fase vaskes med 50 cm<3> vann og med 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 840 mg N-[6-(2,2-difenyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et klebrig, orange-farvet faststoff.
EI m/z = 605 M<+>,
m/z = 488 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+.>
N- f6-( 3, 4- dihydroksy- fenyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamidtriflttoracetat
10 cm<3> trimetylsilyliodid settes til 0,8 g N-[6-(2,2-difenyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]-lH-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt tidligere, og blandingen bringes til tilbakeløp i 3 timer. 50 cm<3> metanol tilsettes så forsiktig og tilbake-løpet fortsettes i 15 minutter. Reaksjonsmediet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tas opp i 50 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> 10% natrium-tiosulfatoppløsning, hvoretter det dannede, uoppløselige materialet fjernes ved filtrering og filtratet separeres ved avsetning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol:7N vandig ammoniakk i en gradient 97:3. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) for å gi 150 mg produkt som fremdeles er urent, og som derfor renses igjen ved
HPLC (KS Terra kolonne; Cig, 5um; lengde 100 mm, diameter 30 mm, elueringsmiddel: acetonitrikvann i en gradient 15:85 - > 45:55 på volumbasis inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 20 cm<3>/min). Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt og tørking (90 Pa; 45°C) oppnås 30 mg N-[6-(3,4-dihydroksy-fenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamidtrifluoracetat i form av et brunt pulver som smelter ved 236°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,85 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,01 (dd, J = 8 og 2 Hz: 1H); 7,10 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,26 (bred d, J = 9 Hz: 1H); 7,46 (bred s: 1H); 7,79 (d, J = 9 Hz: 1H); fra 8,80 til 9,30 (bred ikke-oppløst topp: 2H);
10,29 (bred s: 1H); 12,57 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 311M<+>,
m/z = 241 [M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 110
N-[ 6-( l, 3- benzodioksol- 5- yl)- l-[[ 2-( trimetylsilyl) etoksylmetoksyl- lH- indazol- 3- yl)-butanamid
677 g l,3-benzodioksol-5-yl-borsyre, 1,24 g cesiumfluorid og så 13,5 mg palladiumacetat og til slutt 31 mg 2-dicykloheksylfosfin-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl settes til 1 g N-[6-klor-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 30 cm<3> dioksan. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til rundt 94°C i 15 timer og tillates så å vende tilbake til 19°C og filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Produktet skylles med etylacetat og den organiske fase tørkes så over magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet fordampes under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Resten renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20, hvoretter fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og det oppnås 620 mg N-[6-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]-1 H-indazol-3-yl]-butanamid i form av et klebrig, blekgult faststoff.
<!>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,74 (bred s: 2H); 6,10 (s: 2H); 7,05 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,27 (dd, J = 8 og 2 Hz: 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,42 (bred dd, J = 9 og
1,5 Hz: 1H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,89 (bred s: 1H); 10,45 (ikke-oppløst
topp: 1H).
EI m/z = 493 M<+>,
m/z = 336 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 325 [M-C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( l, 3- benzodioksol- 5- yl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
2 cm<3> tetrabutylammoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran tilsettes til 600 mgN-[6-(benzodioksol-5-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metoksy]-lH-indazol-3-yl]butanamid, beskrevet tidligere, i 12 cm<3> tetrahydrofuran. Mediet holdes så ved 67°C i 16 timer. Blandingen tillates deretter å vende tilbake til 19°C og 60 cm<3> etylacetat tilsettes, hvoretter det hele vaskes med 30 cm<3> mettet, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og så med 2 x 30 cm<3> destillert vann og til slutt med 30 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres gjennom en sintertrakt og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 45°C). Den oppnådde rest renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og det samles fraksjoner på 15 cm<3>. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Etter tørking (90 Pa; 50°C) oppnås 260 mg N-[6-(l,3-benzodioksol-5-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av et hvitt faststoff som smelter ved 240°C. <!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,68 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 6,09 (s: 2H); 7,03 (d, J = 8 Hz: 1H); 7,21 (dd, J = 8 og 2 Hz: 1H); 7,30 (bred dd, J = 9 og 1,5 Hz: 1H); 7,31 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,55 (bred s: 1H); 7,82 (d, J = 9 Hz: 1H); 10,31 (bred s: 1H);
12,63 (bred s: 1H).
EI m/z = 323 M<+>,
m/z = 253 [M - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 111
N- f7- flttor- 5- nitro- 6-[ 2-( fenyletyl) aminol- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
1,11 cm<3> fenetylamin settes til en oppløsning av 500 mg N-(6,7-difluor-5-nitro-1H-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 106, i 10 cm<3> dimetylsulfoksyd, hvoretter blandingen bringes til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsmediet tas opp i 50 cm etylacetat og den organiske fase vaskes med 4 x 35 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning. Den
organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 1,5 g olje. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 30 cm<3> dietyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 2 x 20 cm<3 >dietyleter, og tørkes så (90 Pa; 50°C) og man oppnår 360 mg N-[7-fluor-5-nitro-6-[(fenyletyl)amino]-lH-indazol-3-yl]butanamid i form av brune krystaller som smelter ved212°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67
(mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,93 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,76 (mt: 2H); 7,03 (mt: 1H); fra 7,15 til 7,40 (mt: 5H); 8,85 (s: 1H); 10,73 (bred s: 1H); 13,10
(ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 385 M<+>,
m/z = 294 [M-CH2C6H5]<+>,
m/z = 224 [294 - C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 112
N-( 7- fluor- 5- nitro- 6- morfolino- lH- indazol- 3- yl) butanamid
Prosessen gjennomføres som i eksempel 110 idet man går ut fra 500 mg N-(6,7-difluor-5-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 106, 10 cm<3> dimetylsulfoksyd og 0,77 cm<3> morfolin, og blandingen bringes til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsmediet tas opp i 75 cm<3> etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 75 cm<3> vann og 50 cm<3 >mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 1 g et av brunt faststoff. Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 30 cm dietyleter, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 2 x 20 cm<3> dietyleter, og tørkes deretter (90 Pa; 50°C) for å gi 280 mg N-(7-fluor-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av brune krystaller som smelter ved 250°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,16 (mt: 4H); 3,69 (t, J = 4 Hz: 4H); 8,30
(breds: 1H); 10,75 (ikke-oppløsttopp: 1H); 13,68 (ikke-oppløsttopp: 1H). EI m/z = 351M<+>,
m/z = 334[M-OH]<+>.
EKSEMPEL 113
N-( 7- fluor- 5- amino- 6- morfolino- lH- indazol- 3- yl) butanamid
200 mg 3% palladium-på-trekull og 1 g ammoniumformat settes til en oppløsning 1,1 g N-(7-fluor-5-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt i eksempel 112, i 50 cm<3 >metanol, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsmediet filtreres gjennom en sintertrakt pakket med Celite og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), og renses så ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med metylenklorid:metanol 97,5:2,5. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 20 cm<3> etylacetat, filtreres av på en sintertrakt og vaskes med 2x5 cm<3> etylacetat og så med 10 cm<3> dietyleter, og tørkes til slutt (90 Pa; 50°C) og man oppnår 306 mg N-(7-fluor-5-amino-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 180°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67
(mt: 2H); 2,34 (bred t, J = 7 Hz: 2H); 3,04 (bred ikke-oppløst topp: 4H);
3,77 (ikke-oppløst topp: 4H); 4,95 (bred s: 2H); 6,55 (s: 1H); 10,03 (ikke-oppløst topp: 1H); 13,57 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 321M<+>,
m/z = 306 [M - CH3]<+.>
EKSEMPEL 114
N-( 5- brom- 7- lfuor- 6- morfolino- lH- indazol- 3- yl) butanamid
En oppløsning av 213 mg natriumnitritt i 9 cm<3> vann settes dråpevis til en suspensjon, avkjølt til 5°C, av 900 mg N-(5-amino-7-fluor-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid, fremstilt som tidligere, i 9 cm<3> vann og 0,94 cm<3> 48% hydrobromsyre, hvoretter blandingen omrøres ved 0°C. Denne suspensjon settes porsjonsvis til en tilbakeløpskokende oppløsning av 482 mg kobber(I)bromid, 4,5 cm<3> vann og 4,5 cm<3> 48% hydrobromsyre. Tilbakeløpet fortsettes i 45 minutter og reaksjonsmediet filtreres så gjennom en sintertrakt, oppløses i 75 cm<3> tetrahydrofuran og renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 15-40 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og resten tas opp i 10 cm<3> etylacetat, filtreres av og vaskes med 2x5 cm<3 >etylacetat og med 20 cm<3> diisopropyleter. Etter filtrering og tørking (90 Pa; 45 °C) oppnås 60 mg N-(5-brom-7-fluor-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av hvite krystaller som smelter ved 240°C.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66 (mt: 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,16 (ikke-oppløst topp: 4H); 3,76 (ikke-oppløst topp: 4H); 7,96 (s: 1H); 10,48 (ikke-oppløst topp: 1H); 13,20 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 384 M<+>,
m/z = 314 [M-C4CH60]+.
EKSEMPEL 115
N-[ 7- flttor- 6-( triflttormetyl)- lH- indazol- 3- yllbtttanamid
1,0 cm3 butyrylklorid settes til 2,1 g 7-fluor-6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-amin, fremstilt som i WO 02/22608, i 20 cm<3> pyridin, etter avkjøling til rundt 3°C, og blandingen settes så hen ved romtemperatur i 76 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 50 cm<3> etylacetat og 20 cm<3> vann. Den organiske fase vaskes med 2 x 20 cm<3> destillert vann og så med 20 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering under redusert trykk (2 kPa; 40°C), renses den oppnådde rest ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og gir etter tørking (90 Pa; 40°C) 875 mg N-[7-fluor-6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et rosa-farvet faststoff som smelter ved 220-222°C.
<i>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,98 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (dd, J = 8,5 og 6 Hz: 1H); 7,82 (bred d, J = 8,5 Hz: 1H); 10,59 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 13,50 til 14,20 (bred
ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 289 M<+>,
m/z = 270 [M-F]+,
m/z = 219 [M-C4CH60]+.
EKSEMPEL 116
6- klor- 4, 5, 7- trifluor- lH- indazol- 3- amin
1,14 cm hydrazinmonohydrat settes til 2,0 g 4-brom-2,3,5,6-tetrafluorbenzonitril i 40 cm<3> absolutt etanol. Blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer, 30 cm<3> destillert vann tilsettes og reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat og 10 cm<3> vann, hvoretter den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og gir, etter tørking (90 Pa; 40°C) 2,1 g 6-klor-4,5,7-trifluor-lH-indazol-3-amin i form av et beige-farvet faststoff.
<*>H NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 5,52 (s: 2H); fra 12,10 til 12,90 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 265 M<+>,
m/z = 236 [M - HN2]+,
m/z = 186 [M-Br]+.
N-( 6- brom- 4, 5, 7- triflttor- lH- indazol- 3- yl) biitanamid
0,82 cm<3> butyrylklorid settes til 2,1 g 6-klor-4,5,7-trifluor-lH-indazol-3-amin, fremstilt tidligere, i 20 cm<3> pyridin, etter avkjøling til rundt 3°C, og blandingen settes hen ved romtemperatur i 76 timer. Reaksjonsmediet konsentreres under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og resten tas opp i 100 cm<3> etylacetat, 100 cm<3> tetrahydrofuran og 40 cm<3> vann. Den organiske fase vaskes med 2 x 40 cm<3> destillert vann og så med 40 cm<3> mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering under redusert trykk (2 kPa; 40°C), renses den oppnådde rest ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 (xm og diameter 4 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes deretter under redusert trykk (2 kPa; 40°C) og gir, etter tørking (90 Pa; 40°C), 0,53 g N-(6-brom-4,5,7-trifluor-lH-indazol-3-yl)butanamid i form av et rosa-farvet faststoff som smelter ved 255-257°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,66
(mt: 2H); 2,36 (t, J = 7 Hz: 2H); 10,26 (ikke-oppløst topp: 1H); fra 13,50 til
14,40 (bred ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 335 M<+>,
m/z = 265 [M-C4CH60]<+.>
EKSEMPEL 117
N- f 6-( 6- aminopyrid- 3- yl)- 1- f f 2-( trimetylsilyl) etoksyl metyll - lH- indazol- 3- yll - butanamid
0,45 g 2-amino-5-brompyridin settes til 1,0 g N-[6-(4,4,5,5-tetrametyl[l,3,2]dioksan-borolan-2-yl)-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid, fremstilt i eksempel 56, i 50 cm<3> dioksan, 142 mg diklor[l,r-bis(difenylfosfin)ferrocen]palladium, diklormetan [lacuna] og 646 mg natriumkarbonat i 10 cm<3> vann settes til den blekgule oppløsning, og blandingen bringes til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsmediet fortynnes med 50 cm<3> etylacetat og 50 cm<3> vann, og filtreres deretter gjennom en sintertrakt pakket med Celite. Filtratet separeres ved avsetning og den vandige fase vaskes med 2 x 50 cm<3> mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det oppnådde, urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3 cm, idet det elueres med cykloheksan:etylacetatgradient 70:30 - > 50:50 på volumbasis. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og man oppnår 0,53 mg N-[ 6-(6-amino-pyrid-3-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]-metyl]-lH-indazol-3-yl]butanamiddifluoracetat i form av et faststoff som smelter ved 138°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): -0,09 (s: 9H); 0,83 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,67 (mt: 2H); 2,39 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,70 (s: 2H); 6,12 (s: 2H); 6,57 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,37 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); fra 7,80 til 7,90 (mt: 3H); 8,37 (d, J = 2 Hz: 1H); 10,43
(ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 425 M<+>,
m/z = 308 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]<+>,
m/z = 297 [M - C6H12OSi]<+.>
N-[ 6-( 6- aminopyrid- 3- vl)- lH- indazol- 3- vllbtttanamiddifliioroacetat
3,8 cm<3> tetrabutylamoniumfluorid som en IM oppløsning i tetrahydrofuran settes til 0,8 g N-[6-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]metyl]-lH-indazol-3-yl]-butanamid, fremstilt tidligere, i 13 cm<3> tetrahydrofuran, og blandingen bringes til tilbakeløp i 6 timer, fulgt av tilsetning av 50 cm etylacetat og 25 cm mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene,
vaskes med 25 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Det urene produkt renses ved HPLC (KS Terra kolonne; Ci8, 5um; lengde 50 mm, diameter 21 mm, elueringsmiddel: acetonitrikvanngradient 5:95 -» 95:5 på volumbasis, inneholdende 0,05% trifluoreddiksyre; strømningshastighet 20 cm<3>/min). Etter konsentrering av fraksjonene inneholdende det ventede produkt oppnås et faststoff som tas opp i 10 cm<3> diisopropyleter og 2 cm<3> acetonitril, filtreres av, vaskes med 5 cm<3> diisopropyleter og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 18 mg N-[6-(6-amino-pyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamiddifluoracetat i form av hvite krystaller som smelter ved 230-235°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 0,99 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1,69
(mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,05 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 7,33 (dd, J = 8,5 og 1,5 Hz: 1H); 7,65 (bred s: 1H); 7,79 (ikke-oppløst topp: 2H); 7,90 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,31 (dd, J = 9,5 og 1,5 Hz: 1H); 8,36 (d, J = 1,5 Hz: 1H);
10,37 (bred s: 1H); 12,79 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 295 M<+>,
m/z = 225 [M-C4CH60]<+>,
m/z = 43 [C3H7]<+.>
EKSEMPEL 118
2- klor- N-( 6, 7- diflttor- lH- indazol- 3- yl) acetamid
5,0 g kloreddiksyreanhydrid settes til 5 g 6,7-difluor-lH-indazol-3-amin, fremstilt i eksempel 40, i 300 cm3 toluen, og blandingen bringes til tilbakeløp i 18 timer. Det dannede precipitat konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C), og resten renses deretter ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 4,5 cm, idet det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 98:2. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C) og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 8,5 g 2-klor-N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)acetamid i form av en krem-farvet, krystallinsk masse.
<!>h NMR-spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, ved en temperatur på 353 K, 8 i ppm): 4,37 (s: 2H); 7,11 (ddd, J = 8,5 - 7,5 og 5 Hz: 1H); 7,67 (bred dd, J = 7,5 og
3 Hz: 1H); 10,65 (bred s: 1H); 13,30 (ikke-oppløst topp: 1H).
EI m/z = 245 M<+>,
m/z = 169 [M-C2HOCl]+,
m/z= 140[169-HN2]+.
N-( 6, 7- difluor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperidinacetamid
Prosessen gjennomføres som i eksempel 75, men man går ut fra 8,5 g 2-klor-N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)acetamid, 200 cm<3> acetonitril og 8,8 cm<3> piperidin. Reaksjonsmediet bringes til tilbakeløp i 1 time, det dannede precipitat filtreres deretter av på en sintertrakt og krystallene tas opp i 200 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> [lacuna]. Den organiske fase separeres etter avsetning av fasene, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2 kPa; 50°C). Det urene produkt renses ved kromatografi under et argontrykk på 50 kPa, på en kolonne av silikagel med partikkelstørrelse 40-60 um og diameter 3,5 cm), idet det elueres med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ventede produkt kombineres og fordampes under redusert trykk (2 kPa; 50°C); resten omkrystalliseres fra en blanding av 50 cm<3> cykloheksan og 16 cm<3> etylacetat, det filtreres av og tørkes (90 Pa; 45°C) og man oppnår 3,2 g N-(6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinacetamid i form av hvite krystaller som smelter ved 158°C.
<!>h NMR-spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, 5 i ppm): 1,42 (mt: 2H); 1,59 (mt: 4H);
2,52 (mt: 4H); 3,19 (s: 2H); 7,13 (ddd, J = 10,5 - 9 og 7 Hz: 1H); 7,66 (bred dd, J = 9 og 4,5 Hz: 1H); 10,14 (ikke-oppløst topp: 1H); 13,42 (ikke-oppløst
topp: 1H).
DCI m/z = 295 [M+H]<+>.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen består av en forbindelse med formel (I) eller et salt av en slik forbindelse, i ren form eller i form av et preparat der den er kombinert med et hvilket som helst annet, farmasøytisk kompatibelt produkt, som kan være inert eller fysiologisk aktivt. De medisinske produkter ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Faste preparater for oral administrering som kan benyttes inkluderer tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler eller poser) eller granuler. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynnere som stivelse, cellulose, sukrose, laktose eller silika, under en argonstrøm. Disse preparater kan også omfatte andre stoffer enn fortynnerne, for eksempel et eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, et beleggsmiddel (for sukkerbelagte
tabletter) eller en ferniss.
Flytende preparater for oral administrering som kan benyttes inkluderer farmasøytisk akseptable oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynnere som vann, etanol, glycerol, planteoljer eller flytende parafin. Disse preparater kan omfatte substanser andre enn fortynnerne, for eksempel fuktemidler, søtnere, fortykkere, smaksmidler eller stabilisatorer.
De sterile preparater for parenteral administrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Oppløsningsmidler eller bærere som kan benyttes inkluderer vann, propylenglykol, en polyetylenglykol, planteoljer og særlig olivenolje, injiserbare, organiske estere som etyloleat, eller andre egnede, organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan også inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, tonisitetsmidler, emulgatorer, dispergeringsmidler eller stabilisatorer. Sterilisering kan gjennomføres på flere måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved innarbeiding av steriliserende midler i preparatet eller ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile, faste preparater som kan oppløses på bruks-tidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet, injiserbart, sterilt medium.
Preparatene for rektal administrering er suppositorier eller rektalkapsler som, ved siden av den aktive bestanddel, inneholder eksipienter som kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyetylenglykoler.
Preparater for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, øyedråper, munnvaskemidler, nesedråper eller aerosoler.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er ment for forebyggelse og behandling av sykdommer som kan skyldes anormal aktivitet av kinaser, for eksempel de som er involvert i neurodegenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontoparietal demens, korticobasaldegenerering, Picks sykdom, slag, kranial- og spinal trauma og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type-II-diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske, kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunodefekt og cancer.
Eksempler på anormal kinaseaktivitet er i denne kontekst den til P13K, AkT, GSK3P, CDK'er, og så videre.
Innen humanterapien er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt brukbare for behandling og/eller forebyggelse av i neurodegenerative sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, frontoparietal demens, korticobasaldegenerering, Picks sykdom, slag, kranial- og spinal trauma og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type-II-diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske, kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunodefekt og cancer.
Dosene avhenger av den ønskede effekt, behandlingens varighet og den benyttede administreringsmodus og ligger generelt mellom 5 mg og 1 000 mg pr. dag oralt for en voksen person med enhetsdoser i området 1 mg til 250 mg aktiv substans.
Generelt vil legen bestemme den egnede dosering avhengig av alder, vekt og alle andre personlige faktorer hos individet som behandles.
Eksemplene som følger illustrerer preparater ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL A
Gelkapsler inneholdende en 50 mg dose av aktivt produkt og med følgende sammensetning fremstilles i henhold til i og for seg kjent teknikk:
EKSEMPEL B
Tabletter inneholdende en 50 mg dose aktivt produkt og med en sammensetning som nedenfor fremstilles i henhold til konvensjonell teknikk:
EKSEMPEL C
En injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktiv forbindelse og med følgende sammensetning fremstilles:

Claims (13)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (I): der R er enten O, Seller NH; R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, aryl eller heteroaryl kondensert med en C3-io-cykloalkyl, heterocykel, C3-io-cykloalkyl, adamantyl, polycykloalkyler, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy; R4, R5, R6 og R7 uavhengig av hverandre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci^-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heterocykel, C3-io-cykloalkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, adamantyl, polycykloalkyler; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10,NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rl 1, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl eller heteroaryl, selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COO-Ci-e-alkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; hvor aryl er valgt blant fenyl, naftyl og indenyl, heteroaryl er 3-10 leddet og omfatter eventuelt ett eller flere heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, heterocykel inneholder 1 til 2 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, polycykloalkyl er valgt blant adamantyl, kinuklidinyl, bornanyl, norbornanyl, bornenyl og norbornenyl, racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav; bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-( 1 H-indazol-3 -yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1H-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)acetamid.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 karakterisert ved at R enten er O, S eller NH; R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy; R4 og R7 er hydrogen; R5 og R6 uavhengig hver andre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, cykloalkyl, heterocykel, alkenyl, alkynyl, adamantyl, polycykloalkyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryl, selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav, bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-( 1 H-indazol-3 -yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-lH-indazol-3-yl)acetamid.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at RerO; R4 og R7 er H; R3 er Ci-6-alkyl, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6alkyl, heterocykel, cykloalkyl eller alkenyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR8, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -0-S02R8, -S02-0-R8, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfanyl og trifluormetoksy; R5 og R6 uavhengig av hverandre er valgt blant de følgende rester: hydrogen, halogen, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, aryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-6-alkyl, heterocykel, cykloalkyl, alkenyl; idet disse rester eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10Rll, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10Rll, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, aryl, heteroaryl, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; R8, R9, RIO og RI 1 uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci-6-alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl eller heteroaryl, i seg selv eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkoksy, CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalkyl, CONH2, formyl, trifluormetyl og trifluormetoksy; racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav; bortsett fra 3-(2-nitrobenzamido)indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-nitro-benzamido)indazol, 3-(4-klor-2-nitrobenzamido)indazol, 3-(5-klor-2-nitrobenzamido)-indazol, 3-(2-aminobenzamido)indazol, 3-(2-amino-4-klorbenzamido)indazol, 3-(2-amino-5-klorbenzamido)indazol, 3-(benzamido)indazol, 3-(4-metylbenzamido)indazol, 3-(4-klorbenzamido)indazol, 3-(4-nitrobenzamido)indazol, 3-acetamidoindazol, N-(1H-indazol-3-yl)butanamid, N-( 1 H-indazol-3-yl)fenylacetamid, N-(l H-indazol-3-yl)benz-hydrylacetamid, 3-acetamidoindazol, 5-amino-3-acetamidoindazol, 3-(2-hydroksy-benzamido)indazol, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-furankarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid, N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2,2,2-trifluoracetamid, N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-4-(heksyloksy)benzamid, 3-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)benzamid, 4-klor-N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)benzamid og N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)acetamid;
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant (2Z)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre etyl-(2E)-4- [(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat etyl-(2Z)-4- [(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre (2Z)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2E)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2Z) 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-<y>l)amino]-4-okso-2-butensyre 4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre (2E)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid (2Z)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-3-butenamid-hydroklorid metyl-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butanoat N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid (2E)-N-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid (2E)-N-(5-metyl-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid (2Z)-N-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid (2Z)-N-(5-metyl-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-propanamid (2E)-N-[6-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid (2Z)-N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid etyl-4-[[6-(trifluormet<y>l)-1 H-indazol-3-yl]amino]-4-oksobutanoat (2E)-N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid (2Z)-N-[5-(tirfluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid N-[5-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-butanamid N-[4-klor-1 H-indazol-3-yi]butanamid N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]propenamid N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-brom-1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[6-(3-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[4-iodo-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-fenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5,7-dinitro-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-furyl)-1 H-indazol-3-yi]butanamid N-[6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenamid N-[6-(3,5-dilfuorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-tienyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-tienacetamid N- [5 - [ [3 -(fluorfeny l)sulfony l]amino] -1 H-indazol-3 -y l]benzamid N-[6-(2-klorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-etylfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(fenylmetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-aminofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-( 1 -morfolino)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[(4-fenyletynyl)fenyl]-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-(2-propenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-amino-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-brom-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-nitro-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-brom-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-(fenylamino)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-(2-fenyletenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-5-fenylkarbonyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-(4-hydroksy feny l)-5 - [3 -(dimety lamino)propyny 1] -1 H-indazol-3-y l]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3-tienkarboksamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-2-pyridinacetamid N- [6-klor-1 H-indazol-3-y 1] -3 -py ridinkarboksamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenacetamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]benzenpropanamid N- [6-klor-1 H-indazol-3-yl] -3 -py ridinacetamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-kloracetamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-4-morfolinacetamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-1 -piperazinacetamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-4-[(2-metoksyetyl)amino]cykloheksankarboksamid 4-amino-N- [6-klor-1 H-indazol-3-yl]-1 -piperidinkarboksamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-4-morfolinylkarboksamid racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er valgt blant: (2Z)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre etyl-(2E)-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butenoat 4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre (2Z)-4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre (2E)-4-[(6-klor-1 H-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butensyre 4-[(5-brom-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butansyre (2E)-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-3-butenamidhydroklorid metyl-4-[(6-klor-lH-indazol-3-yl)amino]-4-okso-2-butanoat N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid (2E)-N-(6-brom-1 H-indazol-3-yl)-2-butenamid (2E)-N-(5-metyl-lH-indazol-3-yl)-2-butenamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-propanamid (2E)-N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid etyl-4-[[6-(trifluormetyl)-1 H-indazol-3-yl]amino]-4-oksobutanoat (2E)-N-[5-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]-2-butenamid N-[5-klor-lH-indazol-3-yl]-2-butanamid N-[4-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]propenamid N-[5-(trifluormetyi)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [6-brom-1 H-indazol-3 -y l]butanamid N-[6-(3-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[4-iod-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-fenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5,7-dinitro-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-brom-7-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-5-nitro-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3-furyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-benzyloksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]benzenamid N-[[6-(3,5-difluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]]butanamid N-[6-(3-tienyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-tienacetamid N-[5-[[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-lH-indazol-3-yl]benzaniid N-[6-(2-fenyletyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-(6,7-difluor-1 H-indazol-3-yi)butanamid N-[6-(4-metoksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-metyltienyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-trifiuoraietoksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[(6-( 1 -propenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2-pyridinkarboksamid N-[6-(4-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[4-(l, l-dimetyletyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-brom-7-amino-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[4-(trifluonnetyl)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-metylfenyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N- [6-(3,5-diklorfeny 1)-1H- indazol-3 -y l]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]-3,5-diklorbenzamid N-[6-(4-klorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenpropanamidtrifluoracetat N-[6-klor-lH-indazol-3-yl]benzenpropanamid N-[6-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-(5-amino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(5-brom-6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-tienkarboksamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-metylpropylamid 4-klor-N-(6-klor-1 H-indazol-3-y l)butanamid N-(5-fenyl-6-klor-1 H-indazol-3-yl)butanamid N-[5-brom-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-brom-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-y ljbutanamid N-[6-(4-nitrofenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klorfeny 1)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[6-(3-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-pyridy 1)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(3-furyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-[2-klor-4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(2-klor-4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N - [ 5,6-dibrom-1H - indazol-3 -y 1 Jbutanamid N-[6-klor-1 H-indazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4,4-heptalfuorbutanamid N-[6-klor-5-(4-fluorfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[[6-(4-aminofenyl)-lH-indazol-3-yl]]butanamid N-[6-[4-(dimetylamino)fenyl]-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-metyl-1 -piperazinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperidinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-4-morfolinacetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-1 -acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-2-(cykloheksylamino)acetamid 2-[(fenylmetyl)amino]-N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 H-azepin-1 -acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -piperazinacetamid N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[3-(dimetylamino)propyl]amino]acetai N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-tiomorfolin-4-acetamid N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 pyrrolidinacetamid N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]acetami< N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -cyklopropylaminoacetamidtrifiuoracete N-(6-klor-1 H-indazol-3-yl)-1 -cyklopropylaminoacetamid N-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-2-(2-dietylam N-(6-klor-lH-in<iazol-3-yl)-2-(2-dietylaminoetylamino)acetarnid, N-[5,6-difenyl-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-metylfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-fenyl-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-fenyl-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-pyridyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(4-aminofenyl)-6-klor-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-etylfenyl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[6-klor-5-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5,6-bis[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5,6-bis(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(3-furyl)-6-[4-(fenylrnetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanarnid N-[5-(3-furyl)-6-([4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanarnid N-[5-(4-etylfenyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(4-etylfenyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N- [5 -(3-pyridy l)-6- [4-(feny lmetoksy)feny 1] -1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[5-(3-pyridyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-[5-(2-furyl)-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-lH-indazol-3-yl]butananiid N-[5-(2-furyl)-6-(4-hydroksyfenyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-(5-brom-6-klor-7-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(5-brom-6,7-difluor-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[6-(4-cyanofenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamid N-(6,7-difluor-5-nitro-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(6,7-difluor-5-fenyl-1 H-indazol-3 -yl)butanamid N-[6-(6-hydroksypyrid-3-yl)-1 H-indazol-3-yl]butanamid N-[6-(3,4-dihydroksyfenyl)-lH-indazol-3-yl]butanamidtrifluoracetat N- [6-(3,4-dihydroksy fenyl)-1 H-indazol-3 -yl]butanamid N-[7-fluor-5-nitro-6-[2-(fenyletyl)amino]-lH-indazol-3-yl]butananiid N-(7-fluor-5-nitro-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(7-fluor-5-amino-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-(5-brom-7-fluor-6-morfolino-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[7-fluor-6-(trifluormetyl)-lH-indazol-3-yl]butananiid N-(6-brom-4,5,7-trifluor-lH-indazol-3-yl)butanamid N-[6-(6-aminopyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamiddifiuoroacetat N-[6-(6-aminopyrid-3-yl)-lH-indazol-3-yl]butanamid 2-klor-N-(6,7-difmor-lH-indazol-3-yl)acetamid N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-yl)-1 -pipeirdineacetamid racemiske blandinger, enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, tautomerer derav, og de farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det, i et farmasøytisk akseptabelt medium, omfatter en forbindelse som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Medisinsk produkt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, for sin terapeutiske anvendelse ved behandling av sykdommer der fosforylering av T-proteinet er observert.
8. Medisinsk produkt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, for sin terapeutiske anvendelse ved behandling av neurodegenerative sykdommer, slag, kranial- og spinaltrauma og perifere neuropatier, fedme, metabolske sykdommer, type-II-diabetes, essensiell hypertensjon, aterosklerotiske, kardiovaskulære sykdommer, polycystisk ovariesyndrom, syndrom X, immunodefekt og cancer.
9. Medisinsk produkt ifølge krav 8, karakterisert ved at den neurodegenerative sykdom er enten Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, fronto-parietal demens, korticobasal degenerering eller Picks sykdom.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbinder med formel (I) ifølge krav 1, der R er oksygen, karakterisert ved at en acylering gjennom-føres på aminderivatet med formel (II): der R4, R5, R6 og R7 har samme betydning som i krav 1, og at den eventuelt konverteres til et farmasøytisk akseptabelt salt.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1 og der R er svovel, karakterisert ved at en tionering gjennomføres på derivatet der R er oksygen og at den eventuelt konverteres til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som angitt i krav 1 og der R er NH, karakterisert ved at aminderivatet av formel (II) omsettes med et nitril eller et Meerwein-salt der R4, R5, R6 og R7 har samme betydning som i krav 1, og at den eventuelt konverteres til et farmasøytisk akseptabelt salt.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 10 og 12, karakterisert ved at derivatet med formel (II) oppnås fra derivatet med formel (III) ved omsetning med hydrazin
NO20044137A 2002-03-11 2004-09-29 Aminoindazolderivater, fremstilling derav samt farmasoytiske preparater og medisinske produkter inneholdende forbindelsene NO329384B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0202997A FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2002-03-11 Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR2003/000752 WO2003078403A2 (fr) 2002-03-11 2003-03-07 Derives d’aminoindazoles comme inhibiteurs de proteine-kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044137L NO20044137L (no) 2004-11-25
NO329384B1 true NO329384B1 (no) 2010-10-11

Family

ID=27763685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044137A NO329384B1 (no) 2002-03-11 2004-09-29 Aminoindazolderivater, fremstilling derav samt farmasoytiske preparater og medisinske produkter inneholdende forbindelsene

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6949579B2 (no)
EP (1) EP1487804B1 (no)
JP (2) JP4648630B2 (no)
KR (1) KR101068770B1 (no)
CN (2) CN1656078A (no)
AR (1) AR038915A1 (no)
AU (1) AU2003242809B8 (no)
BR (1) BR0308373A (no)
CA (1) CA2478542C (no)
FR (1) FR2836915B1 (no)
GT (1) GT200300057A (no)
HR (1) HRP20040824B1 (no)
IL (2) IL163831A0 (no)
JO (1) JO2326B1 (no)
MA (1) MA27230A1 (no)
ME (2) MEP16108A (no)
MX (1) MXPA04007478A (no)
MY (1) MY138269A (no)
NO (1) NO329384B1 (no)
NZ (1) NZ535147A (no)
PA (1) PA8568301A1 (no)
PE (1) PE20040155A1 (no)
PL (1) PL370478A1 (no)
RS (1) RS52396B (no)
RU (1) RU2345070C2 (no)
SV (1) SV2003001494A (no)
TW (1) TWI329103B (no)
UY (1) UY27713A1 (no)
WO (1) WO2003078403A2 (no)
ZA (1) ZA200406687B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MXPA04011417A (es) * 2002-05-17 2005-02-14 Pharmacia Italia Spa Derivados de aminoindazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
BR0314098A (pt) 2002-09-05 2005-07-19 Aventis Pharma Sa Derivados da aminoindazóis a tìtulo de medicamentos e composições farmacêuticas que os contêm
CA2507074A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives as crf antagonists
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004062662A1 (fr) 2002-12-12 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2005077912A1 (ja) * 2004-02-12 2005-08-25 Mitsubishi Pharma Corporation インダゾール化合物及びその医薬用途
FR2871158A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
RU2007101488A (ru) 2004-08-03 2008-09-10 Вайет (Us) Индазолы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
WO2007032936A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-22 Schering Corporation Azafused cyclin dependent kinase inhibitors
ATE542800T1 (de) 2006-01-31 2012-02-15 Array Biopharma Inc Kinasehemmer und ihre anwendungsverfahren
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
CN101594862B (zh) * 2006-12-20 2015-11-25 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代吲唑衍生物
DE102007022565A1 (de) * 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
SG183049A1 (en) * 2007-07-20 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101977905B (zh) 2008-01-23 2014-07-02 百时美施贵宝公司 4-吡啶酮化合物及其对于癌症的用途
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010069966A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
KR101679642B1 (ko) 2009-04-30 2016-11-25 글락소 그룹 리미티드 Ｐｉ3­키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
BR112012023021A2 (pt) * 2010-03-16 2016-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos de indazol e seus usos
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2835131B1 (en) * 2010-12-14 2017-09-06 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (CK1delta) inhibitors
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
EP2797879B1 (en) * 2011-12-27 2018-12-26 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in alleviating or treating pain and neuropathic pain
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CA2937111A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Abbvie Inc. 6-phenyl- or 6-(pyridin-3-yl)indazole derivatives and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
PE20170774A1 (es) * 2014-08-19 2017-07-04 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de indazol como inhibidores de cinasa fgfr, preparacion y uso de los mismos
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN106279119B (zh) * 2015-05-27 2020-06-16 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型激酶抑制剂的制备及其应用
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US11142507B2 (en) 2015-09-09 2021-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017068064A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Selvita S.A. Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
CN105467027B (zh) * 2015-11-18 2021-09-21 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用气相色谱法分离测定米诺膦酸中间体有关物质的方法
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
CA3069339A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
PE20201028A1 (es) 2017-08-01 2020-10-05 Theravance Biopharma Randd Ip Llc Compuestos biciclicos de pirazol y triazolo como inhibidores de las cinasas jak
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
CN110117278B (zh) * 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
WO2020086503A1 (en) * 2018-10-24 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and indazole compounds
EP3870589B1 (en) 2018-10-24 2023-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
EP3914348A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
CN115003666A (zh) * 2019-12-04 2022-09-02 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族氨基化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2971842A (en) * 1956-03-21 1961-02-14 Gen Aniline & Film Corp Light sensitive layers for photomechanical reproduction
GB965511A (en) * 1961-11-30 1964-07-29 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to 3-aminoindazole derivatives
DE1280878B (de) * 1961-11-30 1968-10-24 Smith Kline French Lab 3-Aminoindazole
BE626284A (no) * 1962-04-28
US3720671A (en) * 1970-10-05 1973-03-13 Ciba Geigy Ag Polycyclic dyestuffs
FR2111641A2 (en) * 1970-10-09 1972-06-09 Geigy Ag J R Polycyclic cpds as dispersion dyestuffs for - hydrophobic organic fibres
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
JPS51143010A (en) * 1975-06-04 1976-12-09 Kao Corp Stable bleaching detergent composition
SU742430A1 (ru) * 1978-11-09 1980-06-25 Предприятие П/Я А-7850 Способ получени 3-амино-5-нитроиндазола
JPS58159473A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Asahi Chem Ind Co Ltd ベンゼン環置換基を有する新規な１位置換インダゾ−ル誘導体およびその製造法
EP0090972B1 (en) * 1982-03-17 1990-05-30 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Indazole derivatives
KR940021073A (ko) * 1993-03-02 1994-10-17 미야베 요시가즈 알쯔하이머병의 예방 또는 치료제, 그 스크리닝 방법 및 인간 유래의 타우 단백질 키나아제 i
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003242809A1 (en) 2003-09-29
UY27713A1 (es) 2003-09-30
PL370478A1 (en) 2005-05-30
MEP16108A (en) 2010-06-10
US6949579B2 (en) 2005-09-27
JP2005530711A (ja) 2005-10-13
JO2326B1 (en) 2006-06-28
PE20040155A1 (es) 2004-04-18
CN1656078A (zh) 2005-08-17
RU2004129780A (ru) 2005-04-10
AR038915A1 (es) 2005-02-02
AU2003242809B2 (en) 2010-03-18
ME00058B (me) 2010-10-10
CA2478542C (fr) 2012-02-21
MA27230A1 (fr) 2005-02-01
FR2836915B1 (fr) 2008-01-11
MXPA04007478A (es) 2004-11-10
RS79504A (en) 2006-12-15
NO20044137L (no) 2004-11-25
JP2010222357A (ja) 2010-10-07
EP1487804B1 (fr) 2014-02-26
SV2003001494A (es) 2003-07-10
AU2003242809B8 (en) 2010-04-15
MY138269A (en) 2009-05-29
IL163831A (en) 2010-12-30
IL163831A0 (en) 2005-12-18
KR20040091121A (ko) 2004-10-27
TWI329103B (en) 2010-08-21
EP1487804A2 (fr) 2004-12-22
FR2836915A1 (fr) 2003-09-12
NZ535147A (en) 2007-08-31
CN101962365A (zh) 2011-02-02
BR0308373A (pt) 2005-01-11
RS52396B (en) 2013-02-28
JP5315287B2 (ja) 2013-10-16
KR101068770B1 (ko) 2011-09-30
HRP20040824A2 (en) 2005-06-30
CA2478542A1 (fr) 2003-09-25
US20040014802A1 (en) 2004-01-22
JP4648630B2 (ja) 2011-03-09
GT200300057A (es) 2006-10-19
WO2003078403A3 (fr) 2004-04-22
ZA200406687B (en) 2005-10-26
RU2345070C2 (ru) 2009-01-27
TW200403226A (en) 2004-03-01
PA8568301A1 (es) 2005-02-04
HRP20040824B1 (hr) 2013-05-31
WO2003078403A2 (fr) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329384B1 (no) Aminoindazolderivater, fremstilling derav samt farmasoytiske preparater og medisinske produkter inneholdende forbindelsene
JP3346437B2 (ja) 複素環化合物
AU2001279089B2 (en) Indazole derivatives as jnk inhibitors
CA2542609C (en) Novel indazole derivatives
JP3697486B2 (ja) ブラジキニン拮抗剤としての、ピリドピリミドン類、キノリン類および縮合ｎ−複素環類
CA2596527C (en) Igf-1r inhibitors
AU2004232981A1 (en) Indazole derivatives as JNK inhibitors
SG182187A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
AU2001279089A1 (en) Indazole derivatives as JNK inhibitors
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
EP3860636A1 (en) Matriptase 2 inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees