TWI329103B - Aminoindazole derivatives, preparation process and intermediates of this process as medicinal products, and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Aminoindazole derivatives, preparation process and intermediates of this process as medicinal products, and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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TWI329103B
TWI329103B TW092104839A TW92104839A TWI329103B TW I329103 B TWI329103 B TW I329103B TW 092104839 A TW092104839 A TW 092104839A TW 92104839 A TW92104839 A TW 92104839A TW I329103 B TWI329103 B TW I329103B
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Dominique Lesuisse
Thomas Rooney
Franck Halley
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Description

1329103 Ο) , . 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於如式（I )之新穎胺基吲唑衍生物：
或彼之藥學上之可接受的鹽類（充作激酶抑制劑）。 【發明內容】 本發明係關於將如式（I )之胺基吲唑衍生物和彼之 藥學上可接受的鹽類用於起因於激酶活力異常的疾病的預 防及治療用醫藥組成物的製造上，該疾病牽涉：神經變性 病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、額頂癡默、基底皮質變 性、Pick氏病 '中風、顱及脊柱損傷和末稍神經病變、肥 胖病、新陳代謝病、II型糖尿病、原發性高血壓、動脈粥 樣硬化性心血管病、多囊卵巢徵候群、X徵候群、免疫缺 乏及癌'彼之新穎胺基吲唑衍生物及藥學上可接受的鹽類 之藥學組成物、以及新穎胺基吲唑類及藥學上可接受的鹽 類。 本發明係關於以下物質：如式（I)之胺基吲唑衍生 物類，其中：
R爲0，S或NH R3爲一種（1-6C)烷基、芳基 '芳基（1-6C)烷基 (2) 1329103 、雜芳基、雜芳（1-6C)烷基、芳基或環烷基（1- i〇c )稠合的雜芳基、雜環、環烷基、金剛烷基、多環烷基、 烯基、炔基；上述基團被一個以上選自下列基團之中的取 代基任意取代；鹵素、CN、N02 ' NH2、OH、OR8、 COOH ' C ( O) OR8、- O- C ( 0) R8、NR8R9、
NHC ( Ο) R8、C ( Ο) NR8R9、SR8、S ( Ο ) R8、S02R8 、NHSO2R8、SO2NR8R9、C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8 、-O- SO2R8、- SO2- 〇- R8,芳基、雜芳基、甲醯、三氣! 甲基、三氟甲基硫烷基和三氟甲氧基； R4、R5、R6和R7被獨立地選自下列基團之中：氫 、鹵素、CN、N〇2 ' NH2、OH、COOH、C ( 0) OR8、
-〇- C ( 0 ) R8、NR8R9、NHC ( Ο ) R8、C ( Ο ) NR8R9 、NHC ( S ) R8、C ( S ) NR8R9、SR8、S ( 0 ) R8、 S02R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、- O- S02R8、SO2· 0- R8 '三氟甲基、三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基、芳基、芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳基（Ια) 烷基 、雜環 、環 烷基 、烯基 、炔基 、金 剛烷基 、多環 烷基；上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任 意取代：鹵素、CN、Ν02、NH2、OH、ORIO、COOH、 C ( 〇 ) 〇R1〇、- 〇- C (O) RIO、NR10R11、 NHC ( 〇) RIO、C ( 0) NR10R11、NHC ( S) RIO、 C ( S ) NR 1 OR 1 1、SRI 0、S ( 0 ) RIO、S02R10、 NHSChRlO、SO2NRIORI 1、- 0- SO2-RI 0 ' - S02- 0- RIO 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； -7- (3) 1329103 R8、R9'R10、Rll 各爲氫、（1-6C)烷基、芳基、 燦基、快基或雜芳基，以上基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（】_6C)院基、（1-0C )烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基、 CONH2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 除下列基團不是之外：3- ( 2-硝基苄醯胺基）吲唑 、3- ( 2-胺基苄醯胺基）吲唑、3- ( 2-硝基苄醯胺
基）吲唑、3- ( 4-氯-2-硝基苄醯胺基）吲唑、3-( 5-氯-2-硝基苄醯胺基）吲唑、3- ( 2-胺基苄醯胺基 )吲唑、3- ( 2-胺基-4-氯苄醯胺基）吲唑、3- ( 2- 胺基-5 -氯苄醯胺基）吲唑、3 -(苄醯胺基）吲唑、3 -(4-甲基苄醯胺基）吲唑、3- ( 4-氯苄醯胺基）吲唑 > 3- ( 4-硝基苄醯胺基）吲唑、3 -乙醯胺基吲唑、N- (1H-吲唑· 3-基）丁醯胺、N- ( 1H-吲唑-3-基）
乙醯胺、N- ( 1H-吲唑-3-基）二苯甲基乙醯胺、3-乙醯胺基吲唑、5 -肢基-3 -乙醯胺基吲唑、3 - ( 2 -羥 苄醯胺基）吲唑、N - ( 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基）· 2， 2，2-三氟乙醯胺、Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2- 呋喃甲醯胺、 N- (6- 氯- 1 H- 吲唑-3 - 基） -2 ， 2 ， 2- 三氟乙醯胺、 N- (6- 氯· 1H- 吲唑-3 - 基） -2-噻吩 甲醯胺、N- (6- 氣- 1H- 吲唑 -3-基） -2 ，2，2-三 氟乙醯胺' N- (6- 氯- 1H- 吲唑-3- 基） 4- ( 己 氧 基）苄醯胺、3 -氯- N- (6-氯· 1H- 吲唑-3 - 基 ) 苄 醯胺、4-氯-N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）苄醯胺和 -8- (4) 1329103 5 - ( 5 -硝基-1 Η -吲唑-3 -基）乙醯胺； 彼之異構物、混合物、外消旋混合物、對掌異構物、 非對映立體異構物和互變體、以及藥學上可接受的鹽類。 較合宜地’本發明係關於以下物質：如式（I )之胺 基吲唑衍生物，其中·· R爲0，S或ΝΗ
R3爲一種（1- 6C)烷基、芳基、芳基（1- 6C)烷基 、雜芳基、雜芳（1- 6C)烷基、環烷基、烯基或炔基； 上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取代 ;鹵素、CN、Ν〇2 ' NH2、OH、OR8、COOH、 C ( 0) OR8 ' - O- C ( O) R8、NR8R9、NHC ( O) R8、 C ( Ο ) NR8R9 ' SR8、S ( Ο ) R8、S02R8、NHS02R8、 S O2NR8R9、C ( S ) NR8R9 ' NHC ( S ) R8 ' - O- S02R8 、-S02- 0-R8、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基 '三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基；
R4和R7爲氫； R5和R6各選自下列基團之中： 氫、鹵素、CN、N02、NH2、OH、COOH、 C ( O) OR8、- O- C ( O) R8、NR8R9、NHC ( O) R8、 C ( Ο) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9、SR8、 S(O) R8 ' S02RB ' NHSO2R8 ' S02NR8R9 ' -0-S02R8、-S02-0-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、（ 1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、芳基、芳基（1-6C)烷 基、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、環烷基、雜環、烯 -9- (5) (5)1329103 基、炔基、金剛烷基、多環烷基，上述基團被—個以上選 自下列基團之中的取代基任意取代：齒素、cN、N〇2、 NH2 ' OH、OR10 ' COOH、C ( O) 〇R1〇、-〇 c ( 〇) Ri〇 、NR10R11、NHC(O) RIO、C(0) NRl〇Rn、 NHC ( S) RIO、C ( S) NR10R11、SRl〇 ' s ( 〇) R1〇、 S02R1〇 ' NHSO2RIO ' SO2NRIORI 1、_ 〇_ S〇2R1〇、_ S〇2_ 0- RIO、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲 氧基， R8、R9、RIO' R11 各爲氫、（1- 6C)烷基、芳基' 愤基、炔基或雜芳基’以上基團被—個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（1_6C)烷基、（1-6C )嫁氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 院基、 c〇nh2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 除下列基團不是之外：3- ( 2-硝基苄醯胺基）吲唑 、3- ( 2-胺基苄醯胺基）吲唑、3- ( 2-硝基苄醯胺 棊）吲唑' 3 - ( 4 _氯_ 2 ·硝基苄醯胺基）吲唑' 3 _ ( 5_氯-2-硝基苄醯胺基）吲唑、3_ ( 2-胺基苄醯胺基 )吲唑、3 - ( 2 -胺基-4 -氯基苄醯胺基）吲唑、3 -( 2 _胺基-5 -氯苄醯胺基）吲唑' 3 -(苄醯胺基）吲唑 、3- (4_甲基苄醯胺基）吲唑、3- ( 4-氯苄醯胺基 )吲唑、3 - ( 4 -硝基苄醯胺基）吲唑、3 -乙醯胺基吲 唑、N - ( 1Η -吲唑-3 -基）丁醯胺、Ν - ( 1Η -吲唑- 3-基）苯乙醯胺、Ν- (1Η-吲唑-3-基）二苯甲基乙 醯胺、3 -乙醯胺基吲唑' 5 -胺基-3 —乙醯胺基吲唑、 -10- (6) 1329103 3- ( 2-羥苄醯胺基）吲唑、ν· ( 6-氯-1Η-吲唑-3- 基）-2’2，2-三氟乙醯胺、Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2 -咲喃甲酸胺、Ν - ( 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基）_ 2，2，2_三氟乙醯胺' Ν· ( 6_氯_ 1Η-吲唑_ 3_基 )-2-噻吩甲驢胺、Ν- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-2 ’ 2 ’ 2-三氟乙醯胺、N- ( 6-氯-1 H-吲唑-3 -基）- 4- (己氧基）苄醯胺、3·氯· N- ( 6-氯· 1H-吲唑·
3-基）苄醯胺、4-氯-N- (6-氯-1H-吲哩-3-基 )节醯胺和N - ( 5 -硝基-1 Η -吲唑-3 -基）乙醯胺； 彼之異構物' 混合物、外消旋混合物、對掌異構物、 非對映立體異構物和互變體、以及藥學上可接受的鹽類。 合宜地’本發明係關於以下物質：如式（I)之胺基 吲唑衍生物，其中： R爲0， R4和R7爲η
R3爲一種（丨_ 6C)烷基、芳基 '芳基（1- 6C)烷基 、雜芳基、雜芳基（卜6C)烷基、雜環、環烷基或烯基 ;上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取 代：_ 素、CN、Ν〇2、NH2、OH、OR8、COOH、 C ( 0) OR8、-0-C(0)R8、NR8R9、NHC ( O) R8、 C ( Ο ) NR8R9、SR8、S ( Ο ) R8、SO2R8、NHSO2R8、 S02NR8R9 ' C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8、· O- S02R8 、-S02- 0-R8、芳基、雜芳基 '甲醯、三氟甲基、三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基； -11 - (7) 1329103 R5和R6各選自下列基團之中： 氫、鹵素、CN、N02、NH2、OH、COOH、 C ( O) OR8、- O- C ( O) R8、NR8R9、NHC ( O) R8、 C ( Ο) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9、SR8、
S ( Ο) R8、S02R8、NHSO2R8 ' SO2NR8R9 ' 三氟甲基、 三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 '芳基、 芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、雜 環' 環烷基、烯基 '炔基、上述基團被一個以上選自下列 基團之中的取代基任意取代：鹵素、CN' N〇2、NH2、OH ' ORIO ' COOH、C ( 〇 ) ORIO、-O-C ( 0 ) RIO、 NR10R11、NHC ( O) RIO、C (O) NR 1 OR 1 1 ' NHC(S) RIO、C(S) NR10R11、SR10、SR10、 S ( O ) RIO ' SO2RIO ' NHSO2RIO ' SO2NRIORII ' -0- SO2R10' - S02- 〇- RIO、芳基、雜芳基、甲醯、三 氟甲基和三氟甲氧基；
R8、R9、R10、Rll 各爲氫、（1-6C)烷基、芳基、 烯基、炔基或雜芳基，以上基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（1-6C)院基、（1-6C )烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基、 conh2、甲醯 '三氟甲基和三氟甲氧基； 除下列基團不是之外：3 - ( 2-硝基苄醯胺基）吲唑 、3 - ( 2 -胺基苄醯胺基）吲唑、3 · ( 2 -硝基苄醯胺 基）吲唑、3 - ( 4 -氯-2 -硝基苄醯胺基）吲唑、3 -( 5 ·氯-2 -硝基苄醯胺基）吲唑、3 - ( 2 -胺基苄醯胺基 -12- (8) 1329103 )吲唑、3- ( 2-胺基-4-硝基苄醯胺基）吲唑、3-( 2 -胺基-5-氯-苄醯胺基）吲唑、3 -(苄醯胺基）吲 唑' 3- (4-甲基苄醯胺基）吲唑、3- (4-氯苄醯胺 基）吲唑、3 - ( 4 -硝基苄醯胺基）吲唑、3 -乙醯胺基
吲唑、N- ( 1H- 吲唑-3- 基）丁醯胺、N- ( 1H- 吲 唑-3-基）乙醯胺、N- ( 1H-吲唑-3-基）二苯甲基 乙醯胺、3 -乙醯胺基吲唑、5 -胺基-3 -乙醯胺基吲唑 、3- ( 2-羥苄醯胺基）吲唑、N- ( 6- 氯-1H-吲唑- 3- 基）-2，2，2- 三氟乙醯胺、N- ( 6-氯-1H-吲 唑-3- 基）-2-呋喃甲醯胺、N- ( 6- 氯-1H- D弓丨唑-3-基）-2，2，2-三氟乙醯胺、N- ( 6-氯-1H-吲 唑-3 - 基）-2 - 噻吩甲醯胺、N - ( 6 - 氯-1 Η - 0弓丨唑- 3- 基）-2，2，2- 三氟乙醯胺、Ν- ( 6- 氯-1Η-吲 唑-3-基）-4-(己氧基）苄醯胺' 3-氯-Ν- ( 6-氯-1Η-吲唑-3-基）苄醯胺、4- 氯-Ν- (6-氯-ΙΗ-
吲唑-3 - 基）苄醯胺和Ν - ( 5 -硝基-1 Η -吲唑-3 -基 )乙醯胺； 彼之外消旋混合物、對掌異構物、非對映立體異構物 和上述物質之混合物、互變體和藥學上可接受的鹽類。 本發明係關於用來製造藥學的以下物質：如式（I) 之胺基吲唑衍生物，其中： -13- (9) 丄以9103
R7 R 爲 Ο，S 或 Nfj
R3爲一種（丨_ 6C)烷基、芳基、芳基（1- 6C)烷基 '雜芳基、雜芳基（1_ 6C)烷基、與環烷基（1- 10C) 铜合的芳基或雜芳基、雜環、環烷基、金剛烷基、多環烷 ® ' MS '炔基；上述基團被一個以上選自下列基團之中 的取代基任意取代；鹵素、CN、N〇2、NH2 ' OH ' OR8、 C〇〇H、C(O) 〇r8、-〇-C(0) R8、NR8R9、
NHC ( 〇) R8、c ( 〇) NR8R9、SR8、S ( 0) R8、SO2R8 ' NHS02R8 ' S〇2NR8R9、C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8 、-0- S02R8、- s〇2- 0- R8、芳基、雜芳基、甲醯、三 氟甲基、三氟甲基硫烷基和三氟甲氧基； R4、R5、R6和R7各選自下列基團之中：氫、鹵素 ' CN ' N〇2 ' NH2、OH、COOH、C ( 0) 0R8、 -0- C ( 0) R8、NR8R9、NHC ( 0) R8、C ( 0) NR8R9 、NHC ( S ) R8 ' C ( S ) NR8R9、SR8、S ( 0 ) R8、 S02R8、NHSO2R8、S02NR8R9 ' - O- S02R8R9 ' -0- S02R8、· S〇2- 〇- R8、三氟甲基、三氟甲氧基、（ 卜6C)烷基、（1-6C)烷氧基、芳基、芳基（1-6C)烷 -14- (10) (10)1329103 基、雜芳基、雜芳基（1-6C)烷基、雜環、環烷基、烯 基、炔基、金剛烷基、多環烷基；上述基團被一個以上選 自下列基團之中的取代基任意取代：_素、CN、N〇2、 NH2' OH' ORIO' COOH' C(0) 〇ri〇x -O-C(O) Rl〇 、NR10R11 ' NHC ( 〇) Rl〇、C ( 〇) NR10R11、 NHC(S) RIO、C(S) NR10R11、SR10、S(O) Rl〇、 S02R1〇、NHSO2R10、SO2NRIORI 1 > . 〇. SO2RIO ' _ S〇2_ O- RIO、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲 氧基； R8' R9、RIO、R11 各爲氫、（1_ 6C)烷基、芳基、 烧基、炔基或雜芳基，以上基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（1- 6C)烷基、芳基、 烯基、炔基或雜芳基、上述基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（hGC)烷基、 (1- 6C)院氧基 ' CN、N〇2' NH2' 〇H、COOH、COO 院 基、CONH2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 彼之異構物' 混合物、外消旋混合物、對掌異構物、 非對映立體異構物和互變體、和藥學上可接受的鹽類，上 述物質係供製造藥物之用。 較合宜地，本發明係關於用來製造的以下物質：如式 (I )之胺基吲唑衍生物，其中：
R爲Ο，S或NH R3爲一種（1- 6C)烷基、芳基、芳基（1_ 6C)烷基 '雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、環烷基、烯基或炔基 (11) 1329103 ;上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取 代；鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、OR8、COOH、 C (Ο) OR8、- Ο- C (Ο) R8、NR8R9、NHC (Ο) R8、 C ( Ο ) NR8R9、SR8、S ( 0 ) R8、SO2R8、NHS02R8、 S02NR8R9 ' C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8、- O- SO2R8 、-S02- 0-R8、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基 '三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基；
R4和R7爲氫； R5和R6各選自下列基團之中： 氮、_ 素 ' CN、NO2、NH2、OH、COOH、 C ( 0) 0R8、- 0- C ( 0) R8、NR8R9、NHC ( 0) R8、 C ( O) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9 ' SR8、 S ( 0) R8 ' SO2R8 ' NHSO2R8 ' S02NR8R9 '
-0- S02R8 ' - S02- 0· R8、三氟甲基、三氟甲氧基、（ 1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、芳基、芳基（1-6C)烷 基、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基' 環烷基、雜環、烯 基、炔基、金剛烷基、多環烷基，上述基團被一個以上選 自下列基團之中的基團任意取代：鹵素、CN、N02、NH2 、OH、OR 10 ' COOH ' C ( Ο ) ORIO、-〇-C(0) RIO、 NR 1 OR 1 1 ' NHC ( 0 ) Rl〇、C ( 〇) NR10R11、 NHC(S) RIO' C(S) NRIOH11、SR10、S(0) RIO、 SO2R10 ' nhso2ri〇 ' SO2NR1 ori 1 > - 0- so2ri〇 ' - S02- 0- RIO、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲 氧基； -16- (12) 1329103 R8、R9、R10、Rll 各爲氫、（1-6C)烷基、芳基、 烯基、炔基或雜芳基，上述基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（卜6C)烷基、（1-0C )烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH'COO 烷基、 C Ο NH 2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基；
彼之異構物、異構物混合物、外消旋混合物、對掌異 構物、非對映立體異構物和互變體、以及藥學上可接受的 鹽類。 較合宜地’本發明亦關於用來製造藥物的以下物質： 如式（I)之胺基吲唑衍生物，其中： R爲〇 R4和R7爲Η
R3爲一種（1-6C)烷基 '芳基、芳基（1-6C)烷基 、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、雜環、環烷基或烯基 ;上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取 代；鹵素、CN、Ν〇2、ΝΗ2、OH、OR8、COOH、 C ( 0) OR8 ' - Ο- C ( Ο) R8、NR8R9、NHC ( Ο) R8 ' C ( 0) NR8R9 ' SR8 ' S ( 0 ) R8、S02R8 ' NHS02R8 ' S02NR8R9、C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8、· 0- S02R8 、-S02- 0- R8、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基 '三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基； R5和R6各選自下列基團之中： 氫、鹵素、CN、N〇2 ' NH2、OH、C00H、 C C 0) OR8、- 0- C ( 0) R8、NR8R9、NHC ( 0) R8、 -17- (13) 1329103 C ( O) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9、SR8 '
S ( O ) R8 ' S02R8 ' NHSO2RB > S02NR8R9、三氟甲基、 三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（I-6C)烷氧基、烯基' 芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、雜 環、環烷基、烯基；上述基團被一個以上選自下列基團之 中的取代基任意取代：鹵素、CN、N〇2 ' NH2 ' OH、 ORIO、COOH、C(O) ORIO、-O-C(O) RIO、NR10R11 ' NHC ( 0) RIO、C ( O) NR10R11、NHC ( S) RIO、 c ( S ) NR10R11、SRI 0、S ( 0 ) RIO、S02R10、 NHSO2RIO ' SO2NRIORII ' - 〇- SO2RIO ' - S〇2- O- RIO 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基；
R8、R9、R10、R11 各爲氫、（1-6C)烷基' 芳基、 烯基 '炔基或雜芳基，上述基團被一個以上選自下列基團 之中的取代基任意取代：鹵素、（1-6C)烷基、（1-6C )烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基、 conh2、甲醯 '三氟甲基和三氣甲氧基； 彼之外消旋混合物、對掌異構物、非對映立體異構物 和上述物質之混合物，互變體、藥學上可接受的鹽類。 在上文及下文的定義中，直鏈或支鏈的6C)烷 基含有1至6個碳原子；直鏈或支鏈的烯基含有2至6個 碳原子和1至3個共軛雙鍵或非共軛雙鍵；直鏈或支鏈的 炔基含有2至6個碳原子和1至3個共軛參鍵或非共軛參 鍵；芳基係選自芳基、萘基和茚基之中，並且可被—個以 上的齒素取代；雜芳基爲3至1〇個的基團，彼任意地含 -18- (14) 1329103
有一個以上選自氧、硫和氮之中的雜原子，尤其噻哇基、 噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、嚼嗤基、啦 嗪基、四唑基；鹵素爲氯、碘、氟或溴；多環院基係選自 下列基團之中：金剛烷基、奎寧環基、冰片烷基、原冰片 院基、冰片燒基和原冰片燃基；與環院基（1_ 1QC)稠合 的雜芳基係選自：茚滿基、異色滿基、色滿基、i，2, 3 ’4-四氫異鸣啉基和 1，2，3 ’4-四氫D奎啉基；含有一 或二個選自氧、硫和氮之中的雜原子的雜環基爲哌啶基、 嗎琳基、吼咯院基、咪U坐院基、吼哩院基、異噻哩院基、 噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基和哌嗪基。 如式（I)之化合物類含有一個以上的不對稱的碳， 所以可能是異構物、外消旋混合物、對掌異構物和非對映 立體異構物；上述的型式也是本發明的一部份，連彼之混 合物也是。
在依照本發明所使用的如式（I )之化合物之中，特 別提到以下化合物： (2Z ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4·酮基-2- 丁烯酸 (2E) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4_酮基-2- 丁烯酸 (2E ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 嗣基-2- 丁燃酸乙醋 (2Z ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4_酮基-2- 丁烧酸乙醒 -19- (15) 1329103 4 - 〔 （ 6 -氯-I Η-吲唑-3 -基）胺基〕-4 -酮基- 2- 丁酸 (2Ζ ) - 4- 〔 （ 5-溴-1Η-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 (2Ε ) - 4- 〔 （ 6-氯-1Η-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 (2 Ε ) - 4 - 〔（ 5 -溴-1Η -吲唑-3 -基）胺基〕-
4-酮基-2- 丁烯酸 (2Ζ ) - 4- 〔 （ 6-氯-1Η-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 4 - 〔（ 5 -溴-1Η-吲唑-3 -基）胺基〕-4 -酮基- 2- 丁烯酸 Ν- C 5 - ( 三氟甲 基 ) -1 Η -吲 哩 -3 - 基〕 丁醯胺 Ν- C 5 - 硝 基-1 Η - 吲 唑-: 3-基 ] 丁 醯 胺 Ν- C 6- 溴 -1Η- 吲 唑 -3- 基〕 丁 醯 胺 Ν- 〔6 - (3 -d比n定 基 ) -1Η -吲唑_ -3 - 基〕 丁醯胺 Ν- C 4- 碘 -1 H- 吲 哩 -3- 基〕 丁 醯 胺 Ν- C 6- 苯 基-1 Η - 吲 唑-: 3 -基 丁 醯 胺 Ν- C 6- 溴 -5，7 — 硝基 -1 Η 吲 唑 -3 - 基〕丁
醯胺 Ν- C 6- 溴-Ί -硝基-1 Η - -吲唑-3 - 基 丁醯胺 Ν- [ 6- 溴-5 -硝基-1 Η _ •吲唑-3 - 基 丁醯胺 Ν- ( 6- (3- 呋喃基）- 1 Η- 吲唑- 3 - 基 〕丁醯胺 Ν- C 6- 〔4- (苯甲氧基 )苯基〕- 1 Η - 吲唑-3 - -20- (16) 1329103 基〕丁醯胺 N- 〔6- ( 4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯甲醯胺 N- 〔6- ( 3，5-二氟苯基）-1H- D弓[唑· 3-基〕 丁醯胺 N- 〔6- (3-噻吩基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺
N- 〔 6- 氯-1H-吲唑-3- 基〕-2-噻吩乙醯胺 N- 〔5- 〔 〔 3-(氟苯基）碳醯基〕胺基〕-1H-吲 唑-3 - 基〕苯甲醯胺 N- 〔6- (2-氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N - 〔 6 - ( 2 -氯-4 -羥苯基）-I H-吲唑-3 -基 〕丁醯胺 N- (6-(4-乙苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6- ( 4-乙烯苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺
N- [6-(4-吡啶基）-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-(苯甲基）-1Η-吲唑-3-基〕苯甲醯胺 Ν- [6-(4-胺苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N - 〔 6 - ( 1 -嗎福啉基）-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-〔 （ 4-苯乙炔基）苯基〕-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-(2-丙烯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔 5-胺基-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-溴-5-氯-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 -21 - (17)1329103 N- 〔6-氯 -5 -溴基-1 Η - 吲唑-3 -基 〕丁醯胺 N- 〔6-氯 -5 -硝基-1 Η - 吲唑-3 - 基 〕丁醯胺 N- C 6-( 4 -羥苯基）-5 · 溴基-1Η- 吲唑- 3 - 基 丁醯胺 N- C 6-( 4-羥苯基）-5- (苯胺基） -1Η- 吲 哩_ 基〕 丁醯胺 N- 〔6-( 4 - 羥苯基）-5 - (2- 苯乙 烯基） - 1 Η- 吲唑-3 -基〕丁酸胺 _ Ν- ( 6 -( 4- 羥 苯 基） £ 苯 羰基 -1Η - 吲唑- 3 · 基 〕丁醯胺 Ν- C 6- _ ( 4- 羥 苯: 基） -5 -1 ；3 -( 二甲 胺 基）丙 基 -1Η- 口引 丨唑- 3- 基 ]— 丁醯 胺 Ν- C 6- 氯 -1 Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) -3- 噻吩 甲 醯胺 Ν- C 6 - 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ] -2- 口比陡 乙 醯胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) -3 - 比Β定 甲 醯胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) 苯乙 醯胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 3 - 基 ] 苯丙 醯胺 Ν- 〔 6- 氯 -1Η- 吲 唑- 3 - 基 ) -3 - 批啶 乙 醯胺 Ν- C 6 - 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) -2- 氯乙 醯 胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) -4 - 嗎啉乙Ϊ 驢胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 唑_ 3 - 基 ) -1 - 脈嗓 乙 醯胺 Ν- C 6- 氯 -1Η- 吲 哩- 3 - 基 ) -4- 〔（2_ 甲氧基 乙 基）胺基〕環己烷甲醯胺 4- 胺基-N· 〔 6- 氯-1H- 〇弓丨唑-3- 基〕-1 - 哌啶 -22 - (18) . 1329103 甲醯胺 N - 〔 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基〕-4 -嗎啉甲醯胺 及具異構物、混合物、消旋混合物、對映異構物、非 對映立體異構物、互變體、及藥學上可接受之鹽類。 或更特別的是下列化合物 (2Ε ) - 4-〔 (6- 氯-1 酮' S - 2- 丁烯酸乙酯 4-〔 ( 6- 氯- 1 Η- D引唑 2- 丁酸 (2Ζ ) - 4-〔 (5- 溴-1 酮; 基-2- 丁烯酸 (2Ε ) - 4-[ (6- 氯-1 酮基-2- 厂烯酸 4-〔 ( 5- 漠_ 1 Η- 吲唑 2- 丁酸 (2Ε ) - 4-( 6-氯-1Η 胺 Ν- ( 6- 氯- 1 Η- 吲唑- 4〔 _ -( 6- 氯- 1 Η- D引唑 2- 丁酸 甲1 醋 Ν- ( 6- 氯_ 1 Η- D引哗- Ν- ( 6- 氯- 1 Η- 吲唑- (2Ζ ) - 4-〔 （6-氯-1 酮基-2- 丁烯酸 Η-吲唑-3-基）胺基〕-4- Η-吲唑-3-基）胺基〕-4- -3-基）胺基〕-4-酮基- Η-吲唑-3-基）胺基〕-4- Η-吲唑-3-基）胺基〕-4- -3-基）胺基〕-4-酮基- -吲唑-3-基）-2- 丁烯醯 3-基）-3-丁烯醯胺鹽酸鹽 -3-基）胺基〕-4-酮基- 3 -基）乙醯胺 3 -基）丁醯胺
-23- (19)1329103 ( 2E ) N -( ：6- 溴 - 1 Η [- 吲 唑 - 3- a 1 ) 2- 丁烯醯 胺 ( 2E ) N -( :5- 甲 基 - 1 Η- 吲 唑 -3- 基） -2 -丁烯 醯, 胺 N- (6- 氯 -1 Η - 吲 哩 - 3 - 基 ) -2- 丙醯 胺 ( 2E ) N -( ；6- ( 三 氟 甲 基 ) - 1 H- 吲 唑_ 3 - 基〕- 2- 丁烯醯胺 4- C C丨 6- (三 氟 甲 基 ) - 1 Η - 吲唑 3 - 基 〕胺基 ] -4- 酮基丁酸 乙酯 ( 2E ) N -〔 5 - ( 三 氟 甲 基 ) 1 H- 吲 唑· 3 - 基〕- 2- 丁烯醯胺 N- C 5- 氯 -1Η - 吲 唑 - 3 - 基 -2- 丁醯 胺 N- 〔4- 氯 -1Η - 吲 唑 - 3 - 基 ] -2- 丁醯 胺 N- 〔6- ( 三氣 甲 基 ) - 1 Η. -I D引 哩-3 I - 基 3 丁 '醯胺 N- 〔6- 氯 -1Η - 吲 唑 - 3 - 基 ] 丙烯 醯 胺 N- (5- ( 三氟 甲 基 ) - 1 Η. -1 ]引 哩-3 - 基 〕丁 '醯胺 N- C 5- 硝 基-: L Η - 吲 哗 -3 - 基 〕丁 醯 胺 N- 〔6- 溴 -1Η - 吲唑 3 - 基 丁醯 胺 N- 〔6- 氯 -1 - C C 2- (三甲基矽基） 乙 氧基〕甲 基: )-1 H-吲 唑- 3 基 丁 醯 胺 N- 〔6- (3 -吡啶基） - 1 Η- 口引 丨唑_ 3 - 基 〕丁醯胺 N- C 4- 碘. -1Η - 吲 唑 3 - 基 丁醯 胺 N- C 6- 苯: 基-】 ίΗ - 吲 哗 -3 - 基 〕丁 醯 胺 N- 〔6- 溴 -5， 7 二 硝 基 1Η -吲 唑 -3 -基〕丁 -24 - (20)1329103 醯胺 N- [ 6- 溴_ 7- 硝基-1 Η -吲 唑 -3- 基〕 丁 醯 胺 N- C 6- 漠_ 5 - 硝基-1 Η -吲 唑 -3- 基〕 丁 醯 胺 N- C (6 -呋 喃_ 3-基） -1 Η 吲唑 -3 - 基 ) 丁 醯 胺 N- C 6- (4- ( 苯甲氧基）苯基〕- 1 Η- 吲 唯 3 - 基 ) 丁醯胺 N- C 6- (4- 羥 苯基）- 1Η- 吲 唑_ 3-基 ) 丁 醯 胺 N- C 6- 氯- 1 H- D引唑-3 -基 ] 苯甲 醯胺 N- C 〔6 -( 3， 5-二氣: 苯基 ) -1Η -α弓丨唑- 3 基 ) 苯 甲醯胺 N- C 6- (3， 噻 吩基）- 1 Η- 吲 唑- 3-基 3 苯 甲 醯 胺 N- ( 6- 氯- 1 H- 吲唑-3 -基 ) -2- 噻吩 乙i 驢 胺 N- C 5- C C ( 3-氟苯基）磺醯基 〕胺基〕 - 1 H- 吲 唑 -3. -基〕 苯甲 醯胺 N- C 6- (2- 苯 乙基）- 1 Η- 吲 唑- 3-基 苯 甲 醯 胺 N- ( 6， 7-二 二氟 -1 Η - D 引 唑-: 3 - 基） 丁醯 胺 N- C 6- (4- 甲 氧苯基） -1 Η - 吲唑 -3- 基 ) 丁 醯 胺 N- ( 6- (4- 甲 硫苯基） -1Η - 吲唑 -3- 基 3 丁 醯 胺 N- C 6- (4- — 氟甲氧基 苯基 ) -1 Η _吲唑- 3 - 基
-25- (21) 1329103 〕丁醯胺 N- 〔 （ 6- ( 1-丙烯基）-1H-吲唑-3-基）丁醯 胺 N- 〔6 - 氯-1 Η - D引唑-3 - 基〕-2 -吡啶甲醯胺 N- 〔6- (4-氟苯基）-1 Η- D引唑· -3 -基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4- ( 1，1 -二甲 基乙基） 苯基〕-1Η-吲 唑-3 -基〕丁醯胺
N- 〔 6-溴-7-胺基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4-(三氟甲基）苯基〕-1H- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- 〔6- (4-甲苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (3，5 -二氯苯基）-1H- D引唑-3-基〕丁 醯胺 N- 〔 6- 氯-1H- D引唑-3- 基〕-3，5- 二氯苯甲 醯胺
N- 〔6- (4-氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯丙醯胺三氟乙酸 鹽 N- 〔6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯丙醯胺 N- 〔 〔 6- (4-乙苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯 Ν- (6- (4-卩比D疋基）-1Η- 吲唑 -3 -基〕丁醯胺 Ν- (5- 胺基-1 Η -吲唑-3 - 基） 丁醯胺 Ν- (5- 溴-6 -氯-1 Η -吲唑 -3- 基）丁醯胺 -26 - (22)1329103 Ν- ( 6 -氯 -1Η- D引唑 -3. -基 ) -2 -噻吩甲酸胺 Ν- ( 6 -氯_ 1 Η -卩弓|唑- 3 - 基） - 2 -甲基丙醯胺 4- 氯 - Ν- (6_ 氯-1Η- 吲 唑_ 3 - 基）丁醯胺 Ν- ( 5 -苯 基-6-氯- 1 Η· .吲 唑 -3 -基）丁醯胺 Ν- C 5 -漠 -6 - [ 4 - 苯 甲氧 基 〕苯基〕-1Η- 唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔 5 - 溴-6 - ( 4 - 羥苯基）-1Η - 吲唑-3 - 基
〕丁醯胺 Ν- 〔 〔 6- ( 4-硝苯基）-1Η-吲唑-3-基〕〕丁 醯胺 Ν- 〔6- (2-氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔6- 〔3-(苯甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺 Ν- 〔6- ( 3-羥苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-氯-5- ( 4-吼啶）-1Η-吲唑-3-基〕
丁醯胺 Ν- 〔 6- 氯-5- ( 3-呋喃基）-1Η- ϋ弓|唑· 3-基 〕丁醯胺 Ν- 〔6- 〔2-氯-4-(苯甲氧基）苯基〕-1Η-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔6- ( 2- 氯-4- 羥苯基）-1Η- D弓丨唑-3- 基 〕丁醯胺 Ν- 〔 5，6-二溴- 1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔6-氯-111-〇引唑-3-基〕-2’2’3，3，4’ -27 - (24) 1329103 N - ( 6-氯-1 Η -吲唑-3 -基）-1吡咯烷乙醯胺 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2-〔 〔 2-(二個 胺基）乙基〕胺基〕乙醯胺 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-環丙胺基乙醯 胺三氟乙酸鹽 N - (6-氯-1H- D引哗-3-基）-1-環丙胺基乙驢 胺
N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- (2-二乙胺基 乙胺基）乙醯胺三（三氟乙酸鹽） N- (6- 氯-1H-D引唑-3-基）-2- (2-二乙胺基 乙胺基）乙醯胺 N- 〔 5，6 -二苯基-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 6- 氯-5- (4-甲苯基）-1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺
Ν- 〔5- 苯基-6-〔4-(苯甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 5- 苯基-6- ( 4- 羥苯基）-1Η- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 Ν- 〔 6 -氯-5 - ( 4 -吡啶基）-1Η -吲唑-3 -基 〕丁醯胺 Ν- 〔5- ( 4- 胺苯基）-6- 氯-1Η- Π弓|唑-3-基 〕丁醯胺 Ν- 〔6-氯-5- ( 4-乙苯基）· 1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺 -29 - 1329103 (25) N- 〔6- 氯-5- (4-苯甲氧基）苯基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔6-氯-5- (4-羥苯基）苯基〕-1Η-吲唑- 3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 5，6-雙〔4-(苯甲氧基）苯基〕-1Η-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 5，6-雙（4-羥苯基）_ 醯胺 Ν- 〔5- ( 3-呋喃基）-6- 基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔5- (3-呋喃基）-6- 吲唑-3 -基）丁醯胺 N- 〔5- ( 4-乙苯基）-6- 基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔5- ( 4-乙苯基）-6- 唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔 5 - ( 3 - η比啶基）-6 - 基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν - 〔 5 - ( 3 -吡啶基）-6 - 吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔5- (2-咲喃基）-6- 基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔5- (2-呋喃基）-6- 吲唑-3 -基〕丁醯胺 1H-吲唑-3-基〕丁
〔4-(苯甲氧基）苯 (〔4-羥苯基〕-IH-〔4-(苯甲氧基）苯 (4-羥苯基）-1H- D弓| 參 〔4-(苯甲氧基）苯 (4 - 羥苯基）-1 Η -〔4-(苯甲氧基）苯 -30- (27) (27)1329103 丁醯胺 N- (6-溴基-4’5’7·二氟-1H-卩引嗤-3-基） 丁醯胺 N- 〔 6 _ ( 6-肢基吡啶_ 3 -基）-1Η -吲唑_ 3 - 基〕丁醯胺三氟乙酸鹽 Ν- 〔6- ( 6-胺基吡啶-3 -基）-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺 2_氯· Ν_ ( 6，7-二氟-1Η-吲唑-3-基）乙醯 胺 Ν- ( 6，7-二氟-1Η-吲唑-3-基）-1-哌啶 乙醯胺 及具異構物 '具混合物、具消旋混合物、具對映異構 物、非對映立體異構物、互變體、及其藥學上可接受之鹽 類。 本發明亦關於含有如式（1 )之衍生物的藥學組成物 (活性化合物），其中 R爲〇，S或ΝΗ R3爲一種（LaC)烷基 '芳基、芳基（1-6C)烷基 、雜芳基、雜芳基（卜6C)烷基與環烷基（1- 10C)稠 合的芳基或雜芳基、雜環、環烷基、金剛烷基、多環烷基 'Μ基或炔基；上述基團被一個以上選自下列基團之中的 取代基任意取代；鹵素、CN、Ν02、NH2、OH、0R8、 COOH、C(0) 〇R8 〇 C(〇) R8、NR8R9、 NHC(O) R8. C(〇) NR8R9' SR8' S(0) R8' S02R8 (28) 1329103 、NHS02R8、SO2NR8R9、C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8 、-O- SO2R8 ' - S02- 0- R8芳基、雜芳基、甲醯 '三氟 甲基、三氟甲基硫烷基和三氟甲氧基； R4、R5、R6和R7各選自下列基團之中：氫、鹵素 、CN、N02、NH2、OH、COOH ' C ( 0) OR8、
-O- C ( Ο ) R8、NR8R9、NHC ( Ο ) R8、C ( Ο ) NR8R9 ' NHC ( S ) R8、C ( S ) NR8R9、SR8、S ( 0 ) R8、 SO2R8 ' NHSO2R8 ' S02NR8R9 ' - 0- S02R8 ' SO2- 0- R8 、三氟甲基、三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基、芳基、芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳苯（Ια) 烷基 '雜環 、環 烷基 、烯基 、炔基 、金 剛烷基 、多環 烷基；上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任 意取代：鹵素、CN、Ν〇2、NH2、OH、ORIO、COOH、 C C 0) OR1〇、- 〇- c ( 0) RIO、NR10R11、 NHC ( 〇) Rio、c ( O) NR10RU、NHC ( S) RIO、
C ( S ) NRlORll、SR10、S ( 0 ) RIO ' SO2RIO、 NHSO2RIO、SO2NR10Rll、· 〇_ s〇2-R10、- SO2- 〇- Rio 、方基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； R8、R9、Ri〇、Rii各爲—種氫、（卜6(：)烷基、芳 基、烧基、炔基或雜芳基’上述基團被一個以上選自下列 基團之中的取代基任意取代：鹵素、（)烷基、（ 卜 6C)院氧基、CN、N〇2、顧2、〇H、c〇〇H、C00 烷基 、CONH2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 彼之異構物、混合物、外消旋混合物、對掌異構物、 -33- (29) 1329103 非對映立體異構物和互變體 '以及藥學上可接 較合宜的是本發明係關於以下物質的使J )之胺基吲唑衍生物，其中：
R爲〇，S或NH R3爲一種（1- 6C)烷基、芳基、芳基（ 、雜芳基、雜芳（1- 6C)烷基、環烷基、烯 上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代 ;鹵素、CN、N〇2、NH2、〇H、OR8、COOH ’ C ( Ο) OR8、- 〇- C ( Ο) R8、NR8R9、NHC C ( 0) NR8R9 、 SR8 、 S ( 0) R8 、 S02R8 、 S02NR8R9 ' C ( S ) NR8R9、NHC ( S ) R8、 、-S02- 〇- R8、芳基' 雜芳基、甲醯、三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基； R4和R7爲氫； R5和R6各選自下列基團之中： 氫、鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、C00H C ( 0 ) 0R8、- 〇- C ( 〇 ) R8、NR8R9、NHC 丨 C ( 0) NR8R9、NHC ( s) R8、C ( S) NR8R9 S ( 0) R8 ' S02R8、NHSO2R8、S02NR8R9、 、-S02-〇_R8 '三氟甲基、三氟甲氧基、（ 、（丨-6〇烷氧基、芳基、芳基（1_6C)烷 、雜芳基（卜6C)烷_、環烷基、雜環、烯 金剛院基、多環烷基，上述基團被一個以上選 之中的取代基任意取代：鹵素、CN、N〇2、 受的鹽類。 毛：如式（I 1- 6C)烷基 基或块基； 基任意取代 (0 ) R8、 NHS02R8 、 -〇- S02R8 甲基、三氟 〔0 ) R8、 、SR8、 0- S 02 R8 1- 6C )烷基 基、雜芳基 基、炔基、 自下列基團 NH2、 0H、 (30) 1329103 ORIO、COOH、C(O) ORl〇、-〇-C(0) RIO、NR 1 OR 1 1 、NHC(O) RIO' C ( 0 ) NR10R11' NHC(S) RIO、 C ( S ) NR10R11 ' SRI 〇、s ( 0) R1 〇、S02R1 〇、 NHS02R1 0、SO2NR10Rl 1、- 〇- S02R1〇 ' - so2- 〇- Ri0 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基；
R8、R9'R10、R11 各爲一種氫、（1-6C)烷基 '芳 基、烯基、炔基或雜芳基，上述基團被一個以上選自下列 基團之中的取代基任意取代：鹵素、（1-6C)烷基、（ 1- 6C)烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基 、（：ONH2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 彼之異構物、異構物混合物、外消旋混合物、對掌異 構物、非對映立體異構物和互變體、以及藥學上可接受的 鹽類。 合宜地，本發明係關於以下物質的使用：如式（I) 之胺基吲唑衍生物，其中：
R爲Ο R4和R7爲Η R3爲一種（1- 6C)烷基、芳基、芳基（1- 6C)烷基 、雜芳基' 雜芳基（1- 6C)烷基、環環、環烷基或烯基 ;上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取 代；鹵素、CN、N〇2、NH2、OH ' OR8、COOH、 C (O) OR8、0- C(0) R8、NR8R9、NHC(O) R8、
C ( O) NR8R9 ' SR8、S ( O) R8、S02RB ' NHS02R8、 SO2NR8R9' C ( S ) NR8R9 ' NHC ( S ) R8、- 0· S02RB -35- (31) 1329103 、-S02- 0- R8、芳基、雜芳基 '甲醯 '三氟甲基、三氟 甲基硫烷基和三氟甲氧基； R5和R6各選自下列基團之中： 氫 '鹵素 ' CN、Ν〇2、NH2、OH、COOH、 C (O) OR8、- 0- C (O) R8、NR8R9、NHC(O) R8、 C ( Ο) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9、SR8、
S ( O ) R8、S02R8、NHSO2R8、S02NR8R9、三氟甲基、 三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 '芳基、 芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳基（1- 6C)烷基、雜 環、環烷基、烯基；上述基團被一個以上選自下列基團之 中的取代基任意取代：鹵素、CN、N〇2、NH2、OH、 ORIO' COOH、C(O) 〇R1〇、-O-C(O) RIO' NR10R11 、NHC ( O) RIO、C ( 0) NR 1 OR 1 1 ' NHC ( S ) RIO、
C ( S ) NR10R11、SR10、S ( 0 ) RIO、SO2RIO、 NHSO2RI0 ' SO2NR10Rli、- 〇· S 02R1 〇 ' - SO2- 〇- RIO 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； R8、R9'Rl〇、Rii 各爲一種氫、（1-6C)烷基、芳 基、烧基、炔基或雜芳基，上述基團被一個以上選自下列 基團之中的取代基任意取代：鹵素、烷基、 (1- 6C)烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、C00 烷 基、CONHz、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 彼之外消旋混合物、混合物、對掌異構物、非對映立 體異構物、互變體、以及藥學上可接受的鹽類。 在前面及後面的定義中，直鏈或支鏈的烷基和烷基（ -36- (32) 1329103
1-6C)含有1至6個碳原子；直鏈或支鏈的烯基含有1 至6個碳原子和1至3個共軛雙鍵或非共軛雙鍵；直鏈或 支鏈的炔基含有1至6個碳原子及〗至3個共軛參鍵或非 共軛參鍵：芳基係選自下列基團之中：' 芳基、萘基和茚基 並且可被一個以上的鹵素取代；雜芳基爲任意地含有一個 以上的選自氧、硫和氮之中的雜原子的3至10個的基團 ，尤其是噻唑基、噻吩基' 吡咯基、吡啶基、呋喃基、咪 唑基、噁唑基、吡嗪基、四唑基；鹵素爲氯、碘、氟或溴 ;多環烷基係選自下列基團之中：金剛烷基、奎寧環基、 冰片烷基、原冰片烷基、冰片烯基和原冰片烯基；與環烷 基（1- 10C)稠合的雜芳基係選自下列基團之中：茚滿基 、異色滿基、色滿基、1，2，3，4-四氫異U奎啉基及I， 2’ 3，4-四氫喹啉基；雜環基團含有一或二個選自氧、 硫和氮之中的雜原子’尤其是哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基 、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑 烷基、噁唑烷基及哌嗪基。 如式（I)之衍生物，其中R= Ο可使用醯基氯或酐使 對應的3 -胺基衍生物起醯基化作用，或在活化劑的存在 下使酸起反應予以得到。
-37- (33) 1329103 經由途徑（a)，反應乃在鹼的存在下被實施，該鹼 例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺；反應可在0 °C下起 動，當將醯基氯完全加入時，將混合物在室溫下攪拌（G. Daidone, Heterocycles, 43， ( 1 1 ) , 2 3 8 5- 96， ( 1 996 ) )或將混合物加熱（若有需要）。
經由途徑（b )，反應可在如下的惰性溶劑的回流點 被實施：二甲苯或四氫呋喃 （F. Albericio, Synth. Commun., 31， （2)，2 25 - 3 2， （ 200 1 ))或二氯甲烷（ G. Procter. Tetrahedron，51， ( 47 ) , 1 283 7- 842， ( 1995))或可在酐的本身被實施。 經由途徑（c )，反應係在如下的活化劑的存在下被 實施：碳化二亞胺（DCC，EDAC ) ( M. C. Desai.
Tetrahedron Lett., 3 4, 7685, ( 1 993 ))或羥基苯並三唑 及二甲胺 Π比陡（J. P. Garnet. Tetrahedron, 40，1995，( 1 984 )，K. Barlos, J. Org. Chem·，50，696， ( 1 9 8 5 ))，
或依照眾所周知的肽化學偶合法（M. Bodanszky， Principles of Peptide Synthesis ； Springer- Verlag, New York, NY, pages 9- 5 8 ( 1 9 84 ))或製造醯胺鍵的方法。 當在式（I)中的R3包含在末端碳上的酸時，該酸可 利用以下的方式被得到：環酐（如馬來酐、丁二酸酐或肽 酸酐）的縮合、或酸式酯的縮合，接著使酯皂化，反應如 下： -38- 1329103
R
H R7 酯官能基可利用精於此藝之人士所熟悉的方法予以還 原’例如四氫化硼鈉之甲醇溶液或四氫化鋁鋰之二噁烷或 THF溶液，得到對應的醇，反應如下··
就如式（I )之衍生物而言，其中R= S乃利用以下的 方式予以得到：使用La wesson氏試劑將對應的酮基衍生 物加以硫代化（R. 〇lsson. Tetrahedron Lett.，41， (41) ,7947- 50， （ 2000 ))或以五硫化二磷之吡啶或甲苯溶 液處理（J_ Voss, Justus Liebig Ann. Chem., 7 1 6, 209,( 1969 ) ; 〇，Tsuge，Chem. Lett., 1369 ( 1980))。 -39- (35) 1329103 如式（I )之衍生物，其中R= NH可利用以下的方式 予以得到：以腈或以Meerwein氏鹽使3-胺基-1H- D弓丨 哩類起反應（S. Patai. The Chemistry of amidines and imidates, J. Wiley and Sons, ( 1975) , page 2 83) 〇
如式（Π )之3 -胺基-1H-吲唑類可利用以下的方 式予以得到：在醇（如乙醇或正丁醇）中在回流的情況下 以肼（如水合物或鹽酸鹽）使2-氟苄腈起反應2至18 小時，反應如下（R. F, Kaltenbach， Bioorg. Med. Chem. Lett·，9， ( 15)，2259- 62， ( 1 999 ))： R4
CN F (III) nh2nh2, h2o 回流的醇(乙醇或丁醇） nh2 R5rS： if R7 (ID 各選自下列基團之 、COOH、 c ( 0 )
〇R8、- O- C ( O) R8、NR8R9、NHC ( O) R8、 C ( 〇) NR8R9、NHC ( S) R8、C ( S) NR8R9、SR8、 S ( 〇) R8、S02R8 ' NHSO2R8 ' SO2NR8R9、- O- S02R8 、S02-0-R8、三氟甲基' 三氟甲氧基、（1-6C)烷基、 (1- 6C)烷氧基、芳基、芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、 雜芳基（1- 6C)烷基、環烷基、烯基、炔基、金剛烷基 ;上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任意取 代：鹵素、CN ' N〇2、NH2、OH、OR10 ' COOH、 C ( 〇) 〇Ri〇、- 〇- C ( 0) RIO、NR10R1I、 -40- (36) (36)1329103 NHC(O) Rl〇、C(O) NR10R11、NHC(S) RIO、 C ( S ) NR 1 OR 1 1 、SR 1 0、S ( 0 ) RIO、S02R1 〇、 NHS02R1〇 ' SO2NRIORII ' - O- SO2-RIO ' - S〇2- 0- RIO 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基；上述基 團可藉由如下的反應予以得到鈀化學：Suzuki， （A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 63，419- 22， ( 1991)，Sille ( J. C. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508- 24, ( 1 9 8 6 )> Heck, ( R. F. Heck, Org. React., 27, 345- 90,( 1 9 8 2 ) , Sonogashira, ( K. Sonogashira, Synthesis 777, (1 9 7 7 ) , Buckwald ( S. L. Buckwald, A c c. Chem. Res., 3 1, 80 5, ( 1 998 )，以上反應以對應的鹵代衍生物起動 〇 就上述情形而言，需要將反應性官能基加以保護。所 以，在偶合反應之前，OH、SH、COOH及NH2官能基必 須被保護。依照精於此藝人士所熟悉的任何一種方法將保 護基插入，尤其是利用在T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley- Interscience Publication (1991)中所描述的方法。吾人偏好使位置]的氮受叔丁 氧羰基或矽衍生物的保護。叔丁基二甲基矽基或三異丙基 矽基將合宜地被挑選，而且可以被氟離子或醋酸、更特別 的是三甲基矽基乙氧基甲基去除，以上基團可在回流的溶 劑（如四氫呋喃或二噁烷）中被氟化四丁基銨切斷（J. P. Whitten, J. Org. Chem., 5 1, 1 98 1, ( 1 9 8 6 ) ； Β. Η.
Lipshutz. Tetrahedron Lett., 4095, ( 1 986 ) ) 〇 (37) 1329103 在位置1受三甲基矽基乙氧基甲基保護的衍生物可以 下列方式予以得到：在室溫下在氫化鈉之二甲基甲醯胺溶 液的存在下使始化合物與三甲基矽基乙氧基甲基氯起反應 (J. P. Whitten > J. Org. Chem., 5 1, 1 89 1, ( 1 986 )； Μ. Ρ. Edwards. Tetrahedron, 42，3 723， ( 1 986 ))。 類似地，吲唑之1 - NH氮官能基被甲苯磺醯、甲胺酸 根絡、苄基或矽基衍生物保護。當吾人需要對位置6被鹵 化的衍生物實施鈀偶合作用時，在位置1的氮必須被保護 ，如下所示（X=Cl、Br、I)：
去保護作用係依照精於此藝之人士所熟悉的方法及由 T. W. Greene, Protective groups in Orgaic Synthesis, J.
Wiley- Interscience Publication (1991)所描述的方法予 以實施。若在位置1的保護基爲三甲基矽基乙氧基甲基時 ，彼可被氟化四丁基銨反應去保護，如下所示：
當在使用自身的鈀化學的偶合作用所使用的R4’R5 -42- (38) 1329103 ，R6或R_7之中的一個含有一個反應性官能基（如羥基、 胺、硫赶、酸）或通常含有一個雜原子時，在實施鈀偶合 作用之前也必須將這些官能基加以保護。所以，酚官能基 係以被氣化衍生物起始的被保護型式被插入（例如0 -.; 基），在位置1的氮以前述的方式被保護：
接著苄基基團在回流的乙腈中被三甲基矽基碘去除。 該保護作用也可以三甲基矽基乙氧基甲基予以實施，該基 團在回流的溶劑（如四氫呋喃或二噁烷）中被氟化四丁基 銨切斷（J· P Whitten, J. Org. Chem., 5 1 , 1 89 1, ( 1 9 8 6 )：B. H. Lipshutz. Tetrahedron Lett., 4095, ( 1 9 8 6 ))
若干衍生物可遭受親電子性取代作用，氮、鹵化作用 或Friedel- Crafts酸化反應。
在位置6被取代的衍生物的硝化作用（如上所述）可 利用眾所周知的方法予以實施，比如硝酸之醋酸溶液或四 氟硼酸硝鎗之乙腈溶液（J. L. Duffy，J. Org. Chem.，56, -43- (39) (39)1329103 3 006- 09， （ 1991 ))。不用說，硝基官能基可以下列方 式被還原：在鈀的存在下被氫還原（B. Baragatti，Eur. J. Med, 3 5, ( 1 0 ) , 949- 5 5， （ 2000 ))，或在鹽酸的存 在下被氯化亞錫還原（R. P. Dixon, Org. Prep. Proced. Int.，32， （6)，5 73 - 77， （ 2 0 0 0 ))，或在氨水的存在 下被硫酸亞鐵還原（S. Castellano，J. Heterocycl. Chem·， 37， （6)，153 9- 42，（20 00 ) ) »被還原的胺官能基可 被醯化或可遭受導致Sandmeyer- Gatterman反應的重氮化 作用（被 Cl、Br、I、CN、RS 或 OH 取代）（Η· H_ Hodgson, Chem. Rev.，40，2 5 1 - 77， ( 1947 ) ; T. Sugaya，
Synthesis, 73- 76， （ 1994);所得到的重氮衍生物（N_
Suzuki, J. Chem. Soc. Perkin Tr., 645, ( 1 987 ))或鹵 代衍生物可以如同前述的再次起反應（牽涉鈀化學）。 如式（III )之3 -胺基吲唑化合物，其中：
(II) R4、R5、R6和R7各選自下列基團之中：氫、鹵素 、CN、N〇2、NH2、OH ' COOH、C ( 0) OR8、 -O- C ( O) R8、NR8R9 ' NHC ( O) R8、C ( 〇) NR8R9 、NHC ( S ) R8、C ( S ) NR8R9、SR8、S ( 〇 ) R8、 S02R8、NHS02R8、S02NR8R9、- O- S02R8、S02- O- R8 、三氟甲基、三氟甲氧基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷 -44- (40) 1329103 氧基 '芳基、芳基（1- 6C)烷基、雜芳基、雜芳基（1-6C)烷基、雜環、環烷基、烯基、炔基、金剛烷基、多環 院基；上述基團被一個以上選自下列基團之中的取代基任 意取代：鹵素、CN、N02' NH2、OH、ORIO、COOH、 C (O) ORIO、- Ο- C (Ο) RIO、NR10R11、 NHC ( 〇) Ri〇、C ( O) NR10R11、NHC ( S) RIO、 C ( S ) NR10R11、SRI 0、S ( 0 ) RIO、S02R1〇、
NHS〇2R1〇、SO2NR10Rll、- 〇- SO2-RIO、- S02- O- Rl〇 、芳基、雜芳基、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基； 厌8、119、1110、1111各爲一種氫、（1-6<：)烷基、芳 基 '烯基、炔基或雜芳基，以上基團被一個以上選自下列 基團之中的取代基任意取代··鹵素、（1-6C)烷基、（ 1- 6C)烷氧基、CN、N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基 、CONH2、甲醯、三氟甲基和三氟甲氧基；
彼之異構物、混合物、外消旋混合物、對掌異構物、 非對映立體異構物和互變體可當作製造如式（I)之衍生 物用的中間物使用。 如式（II)之化合物或彼之藥學上可接受的鹽類也被 用來製造與如式（I)之化合物相同的指示用的藥物及醫 藥組成物。 在會被提及的如式（II)之化合物之中的是如下的產 物： 3 - 胺基-5 -漠-1 Η - π引哗 3 -胺基-6 -溴-1 Η -吲哩 -45- 1329103 (41) 3-胺基-5-甲基-1H-吲唑 3-胺基-6-(三氟甲基）-1H-吲唑 3-胺基-5-(三氟甲基）-1H-吲唑 3-胺基-4-氯-1H-吲唑 3 -胺基-5 -硝基-1 Η -吲唑 3 -胺基-6 - ( 3 -批啶基）-1 Η -吲唑 3 - 胺基-4 -碘-1 Η ·吲唑 3-胺基-6-苯基-1Η-吲唑 φ 3-胺基-6-溴-5，7-二硝基-1Η-吲唑 3-胺基-6-溴-7-硝基-1Η-吲唑 3 - 胺基-6 -溴-5 - 硝基-1 Η -吲唑 3-胺基-6-(呋喃-3-基）-1Η-吲唑 3-胺基-6-〔4-(苯甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑 3- 胺基-6- ( 4-羥苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 3，5-二氟苯基）-1Η-吲唑 3 -胺基-6 - ( 3 -噻吩基）-1Η -吲唑 · 3-胺基-5-〔 〔 （ 3-氟苯基）磺醯〕胺基〕-1Η- 吲唑 3 - 胺基-6 - ( 2 - 苯乙基）-1 Η - D引唑 3-胺基-6，7-二氟-1Η-吲唑 3-胺基-6- (4-甲氧苯基）-1Η-吲唑 3 - 胺基-6 - ( 4-甲氧硫苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 4-三氟甲氧苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 1-丙烯基）-1Η-吲唑 -46- (42)1329103 哗 3 胺 基- 6- ( 4 - 氟苯基） -1H- 吲 唑 3 胺 基- 6 - 〔4 -(1 > 1 - 二甲 基 乙基 ) 苯基〕- 吲 哩 3 胺 基- 6- 溴 -7 ^胺基-1 Η - 吲 3 胺 基- 6- ( 4 - 甲基苯基 )-1 Η - Π引哩 3 胺 基- 6- ( 3， 5- 二氯苯基）- 1 Η - 口引唑 3 胺 基- 6- ( 4- 氯苯基） -1Η- 吲唑 3 胺 基- 6- ( 4- 乙基苯基 )-1Η - 吲唑 3 胺 基- 6- ( 4- 吡啶基） -1Η- 吲 唑 3 胺 基- 5 - 胺 基. -1H- 吲吗 \ 3 胺 基- 5 - 溴- 6- 氯-1H- 〇引哩 3 胺 基- 5 - 苯基- 6-氯-1H -吲唑 3 - 胺 基_ 5 -'(% L - 6- 〔 4- (苯基 甲 氧基 ) 苯基〕- 吲 唑 3 - 胺 基- 5 - 溴 -6 -(4-羥 苯基） - 1 Η- 吲 唑 3 - 胺 基- 6- ( 4- 硝基苯基 )-1Η - D弓丨哩 3 胺 基- 6- ( 2- 氯苯基） -1Η- 吲 唑 3 - 胺 基- 6- • C 3 (苯基甲 氧基） 苯基〕 - 1 Η - 吲 3 胺 基- 6- ( 3 羥苯基） -1Η- 吲 唑 3 胺 基- 6- 氯 -5 -(4，吡 啶基） - 1 Η- 吲 哩 3 胺 基- 6- 氯 -5 -(3·呋 喃基） - 1 Η- 吲 哩 3 胺 基· 6- ( 2 - 氯-4-( 苯基甲 氧 基） - 苯基〕- ❿ 1 Η- D弓丨唑 -47 - (43)1329103 3 -胺基-6 · ( 2 -氯-4 -羥基苯基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5，6-二溴-1Η-吲唑 3-肢基-6-氯· 5- ( 4-氟苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 4-胺基苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- 〔4-(二甲胺基）苯基〕-1Η-吲唑
3-胺基-6-氯-1Η- D引唑 3 - 胺基-5，6 - 二苯基-1 Η - U引唑 3- 胺基-6-氯-5- (4-甲基苯基）-1Η- 吲唑 3-胺基-5·苯基-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕- 1Η-卩引唑 3 - 胺基· 5 -苯基-6 - ( 4 -羥基苯基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5- ( 4-胺基苯基）--6-氯-1Η-吲唑 3- 胺基-6-氯-5- (4- 乙基苯基）-1Η- 吲唑 3-胺基-6-氯-5 -〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η- 吲唑 3 -胺基-6 -氯-5 - ( 4 -羥苯基）-1 Η -吲唑 · 3-胺基-5，6-雙〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η- 吲唑 3 -胺基-5，6 -雙（4 -羥苯基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5- ( 3-呋喃基）-6-〔 4-(苯基甲氧基） 苯基〕- 1Η - 吲唑 3-胺基· 5- ( 3-呋喃基）-6- ( 〔 4-羥苯基〕- 1 Η - D引唑 3-胺基-5- (4-乙苯基）-6-〔4-(苯基甲氧基） -48 - (45) 1329103 3 -胺基-6 -漠· 4，5，7 -三氟· 1 Η -卩引哩 3 -胺基-6 ·( 6 -胺基吡啶· 3 ·基）-1 Η -吲唑 如式（I )之化合物被單離並且可以利用眾所周知的 方法予以提純’例如晶析、層離或萃取。
如式（I)之化合物可以被無機酸或有機酸轉變成加 成鹽’此乃藉由無機酸或有機酸之有機溶劑（如醇、酮、 醚或經氯化的溶劑）溶液的作用。這些鹽類也形成本發明 之一部份。 會被提及的藥學上可接受的實例包括如下的鹽類：苯 磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷磺酸鹽、富 馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、馬來酸鹽、異乙烯磺酸鹽、 甲烷磺酸鹽、伸甲基-雙-/3 -氧基萘酸鹽、檸檬酸鹽 、草酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫 酸鹽、酒石酸鹽、茶葉鹼醋酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
如式（I )之化合物係激酶抑制劑類並且可用來預防 及治療如下的疾病：神經變性病、阿茲海默氏病、帕金森 氏病、額頂癡默、基底皮質變性、Pick氏病、中風、顱及 脊柱損傷及末稍神經病變、肥胖症、原發性高血壓、動脈 粥樣硬化性化血管病、多囊卵巢徵候群、X徵候群、免疫 缺乏及癌。 如式（I)之化合物的活力乃藉由量測在成年大鼠皮 質的切片中的r蛋白質的磷酸化作用的抑制作用予以確定 該皮質切片係300//m厚，使用8· 10週大的雄性 -50- (46)1329103
〇 F A大鼠（I f f a - C r e d ο )製成，該大鼠被砍頭。在3 7 °C 下皮質切片被培育於含有丙酮酸鹽和葡萄糖 4.5g/l的 DMEM培養基（5 J )中4〇分鐘。接著以培養基將皮質 切片淸洗2次，將皮質切片散佈於玻管中（在有或無試驗 化合物的情況下，在500 // 1培養基中佔50 // 1 )，在37 °C下培養伴以攪拌。俟2小時後，以離心方式使實驗終止 。皮質切片被溶解，以超音波處理，在4 °C下在18300X g下離心I 5分鐘。利用根據L 〇 w r y法的商業上的分析（ BCA Protein Assay，Pierce)的方式確定上層淸液的蛋白 質濃度。 將在7 0 °C預先變性1 0分鐘的樣本在MOP S - S D S緩 衝液的存在下使其在4- 12% Bis- Tris垂直凝膠上分離， 在硝基纖維素膜片上電轉移。以 AD2單細胞系抗體施以 免疫標記，該抗體可識別r蛋白質的Ser 396/404經磷酸 化的抗原決定基。利用加入直接抗小鼠IgGs及與過氧化 物酶及化學發光酶作用物偶合的第二抗體的方式使免疫反 φ 應蛋白質可見化。最後使用Syngene的‘Gene Tools’軟 體（GeneGnome ’ 〇Zyme )將所得到的放射自顯影圖加以 i-*-F 白_ 疋重〇 如式（I)之化合物表現有利的活力，尤其是若干化 合物有小於100#m的ic5()値。 【實施方式】 以下的實施例以非限定的方式將本發明舉例說明。 -51 - (47) 1329103 實施例1 (2Ζ)·4- 〔 （6-氯-1Η-吲唑-3-基）胺基〕· 4-酮基-2- 丁烯酸
將預先磨碎的馬來酐（5 8 5 m g )加入6 -氯-1 H _ 〇引 唑-胺（lg)之鄰二甲苯（3〇cm3)溶液中。在145 °C下 使反應介質回流1 〇分鐘，接著在水浴中冷卻。將不溶物 過濾出，先以醋酸乙酯（2x 25cm3 )，後以異丙醚（2X 25cm3)連續洗濯。接著在減壓（90Pa; 50 °C)下使固 體乾燥，得到黃色結晶狀的Z式4- 〔 （ 6-氯-1H-吲 唑-3-基）胺基〕-4-酮基-2- 丁烯酸（lg )(熔點 2 3 0 。。）。
'H NMR 光譜（300MHz，（ C D3 ) 2 S Ο - d 6，5 以 pp m 計）：6.38 ( d，J= 12Hz : 1H) ； 6.60 ( d > J= 12Hz ： 1H ):7. 1 3 ( dd，J= 9 和 I .5Hz : 1H ) ； 7.55 ( d > J= 1.5Hz ：1H ) ; 7.94 ( d，J= 9Hz : 1H ) ; 10.99(寬的 s: 1H) :自12.60至13.40(寬的未解析的尖峯：1H) ; 12.92( 未解析的尖峯：1H)。 實施例2 (2E ) - 4- 〔（ 6-氯-1H-卩引唑-3-基）胺基〕-4- 酮基-2- 丁烯酸乙酯 將富馬酸單乙_(865mg)加入6-氯-1H-吲唑-3-胺（lg)之二氯甲烷（5〇cm3)溶液中。接著將鹽酸]_ -52- (48) (48)1329103 (3-二甲胺基丙基）· 3-乙基碳化二亞胺（1.4g)加入 ，在20 °C左右將混合物攪拌3 0分鐘。先以蒸餾水（ 50cm3 )，後以飽和氯化鈉水溶液（50cm3 )洗濯所得到的 混合物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥、過濾，接著在減壓 下（2kPa ; 40 °C )蒸發。得到磚紅色膠狀體（2g)，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 /zm;直徑 4.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（90/10體積比）洗 提行層離法提純膠體，得到級份40cm3。使含有所需的產 物的級份複合，接著在40 °C左右在減壓（2kPa)下蒸發 。經乾燥（90Pa ; 45 t )後，得到E式4- 〔 （ 6-氯· 1H-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基-2- 丁烯酸乙酯（ 900mg )(熔點 220 °C )。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，（5 以 ppm 計）： 自 2.50 至 2.75 ( mt ： 3H )； 7.07 (dd， J= 8.5 和 1.5Hz ：1 Η )； 7 . 52 ( d > J= 1 . 5Hz :1H) ;7.83(d，J = 8.5Hz ：1 Η )； 11 -50 (寬的 s : 1H) ;I 2.1 9 (寬的未解析 的尖峯：1只）；12.75(未解析的尖峯：11〇。 實施例3 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基· 2- 丁酸 將丁二酸酐（300mg )加至6-氯-1H-吲唑-3-肢 (500mg )之鄰二甲苯（30cm3)溶液中。在 145 °C左右 使反應介質回流1 6小時，接著停止加熱，使反應混合物 -53- (49) 1329103 冷卻至室溫（20 。(：左右）。接著以多孔漏斗過濾反應介
質；使固體溶於醋酸乙酯（20cm3 )和10%碳酸氫鈉溶 液（30cm3 )中。在硫酸鎂上使有機相乾燥、過濾 '接著 依照前述的條件加以蒸發。將所得的白色結晶與1 〇%碳 酸氫鈉溶液（30cm3 )攪拌20分鐘。以過濾方式去除微量 的不溶物，以12N鹽酸使濾液酸化；以蒸餾水（2x 10cm3 )，丙酮（]x 5cm3 )和異丙醚（2x 10cm3 )洗濯所得到 的沈澱物。接著在40 °C左右的減壓下使固體乾燥，接著 在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直徑 2cm )上以二氯甲烷/甲醇混合物（99 /1體積化）洗提行 層離法提純該固體，得到級份20cm3。使含有所需的產物 的級份複合，接著依照前述的條件加以蒸發。使所得到的 產物溶於醋酸乙酯（l〇cm3 )中，在多孔漏斗上過濾，先 以醋酸乙酯（2x 5cm3 )，後以乙醚（20cm3 )沖洗。在減 壓下（9 OP a; 40 °C)將產物乾燥一整夜，得到白色固體
狀的 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕· 4-酮 基-2- 丁酸（llOmg)(熔點 200 °C)。 】H NMR 光譜（3 00MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：自 2.50 至 2.75(mt:4H) ;7.07(dd，J=8.5 和 1 . 5Hz ： 1 Η ) ； 7_52(d，J= 1 ,5Hz ： 1 H ) ； 7.83 (d，J = 8.5Hz ： 1H) ; 1 1_50 (寬的 s : 1H) ; 12.19(寬的未解析 的尖峯：1H) :12.75(未解析的尖峯：1H) » 實施例4 -54- (50) (50)丄⑽103 (2Z ) - 4- 〔 （ 5-溴_】H•吲唑_ 3_基）胺基〕· 4~酮基-2- 丁烯酸 將馬來酐（35〇mg)加入如在美國專利3133081號中 所描述的方式所製造的5_溴】H_吲唑_ 3胺（5〇〇mg )之甲本（20cm3 )溶液中。在n〇它左右使反應介質回 流I小時。接著停止加熱，在Η它左右將反應混合物攪 梓1 2小時。在多孔漏斗上過濾出所得到的沈澱物，以異 丙酸（20cm3 ) ’醋酸乙酯（2cm3 )和二氯甲烷（2cm3 ) φ
沖洗。經乾燥（90Pa ; 45 。(：）後，得到黃色固體狀的Z 式 4 - 〔 （ 5 -溴-1Η _吲唑· 3 _基）胺基〕_ 4 _酮基· 2- 丁烯酸（448mg)(熔點 172 〇c)。
!H NMR 光譜（ 400MHz， （CD3) 2SO- d6’ δ 以 ppm 計）：6.38 ( d，J= 12Hz : 1H) ; 6.62 ( d，J= 12Hz : 1H )；7.49 ( mt ： 2H) :8.15(寬的 s:iH) :10.95(寬的 S:1H);自12.70至13.30(寬的未解析的尖峯：111) ;12.98 (未解析的尖峯：ih)。 _ 實施例5 (2E ) - 4- 〔 （6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 將]N氫氧化鈉（〇.95cm3)加入在實施例2中所描述 的（2E)-4- 〔（6-氯-111-吲唑-3-基）胺基〕-4- _基-2- 丁烯酸乙酯（ 280mg)之乙醇（25cm3)溶液中 。在5 0 °C下將反應介質加熱2小時，接著加入1當量的 -55- (51) (51)1329103 1 N氫氧化鈉。在5 0 °c下將溫度維持3 0分鐘，接著停止 加熱。在20 °C左右，以]N鹽酸使介質中和，接著在減 壓下（2 kP a ; 4 〇 °C )濃縮。使所得到的固體溶於四氫呋 喃（25cm3 )，醋酸乙酯（50cm3 )和蒸餾水（25cm3 )中 。以飽和氫氯化鈉水溶液（3 0 cm3 )洗濯有機相，接著在 硫酸鎂上面乾燥。過濾該溶液，在前述的條件下使溶液蒸 發。使殘渣溶於醋酸乙酯（1 0cm3 )中，過濾出不溶物， 以醋酸乙酯（5cm3 )和乙醚（10cm3 )沖洗，在減壓下（ 90Pa ; 50 °C )乾燥。得到淡黃色固體狀.的E式 4-〔（ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基-2- 丁烯酸 (155mg)(熔點 260 °C )。 *H NMR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2S0- d6 > 6 以 ppm 計）：6.75(d，J= 15.5Hz ： 1H ) ; 7.11(dd，J= 9 和 2Hz : 1H ) ； 7.27 ( d，J= 15.5Hz ： 1H ) ； 7.55 ( d，J = 2Hz ： 1 H ) ； 7.96 ( d > J= 9Hz: 1H ) ； 11.13(寬的 s: 1H);自12_40至13.10(寬的未解析的尖峯：111); 12.94 (未解析的尖峯：1H)。 實施例6 4- 〔 （ 5-溴-1H-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基- 2- 丁烯酸 將丁二酸酐（3 5 4 mg )加入以如在美國專利3】3 3 08 1 號中所描述的方式所製造的5-溴-1H·吲唑-3-胺（ 500mg)之甲苯（20cm3)溶液中。在110 °C左右使反應 -56- (52) (52)1329103 介質回流1 3小時。過濾水沈澱物，接著以異丙醚（]〇 c m3 )和二氯甲烷（10cm3)沖洗。使產物溶於飽和碳酸氫鈉 水溶液（20cm3)中，以5N鹽酸化成PH 9/10。過滤出所 得到的沈澱物，以蒸餾水（2〇cm3)沖洗，接著使固體溶 於丙酮（20cm3 )中。接著在減壓下（^kPa ; 40 。(：）使 溶液蒸發乾，經乾燥（90Pa; 45 °C )後，得到白色固體 狀的4 - 〔（ 5 ·溴· 1Η -吲唑-3 ·基）胺基〕-4 ·酮 基-2- 丁烯酸（270mg)熔點約173 °C )。 NMR 光譜（300MHz， （ CD3 ) 2S0- d6，5 以 ppm 計）：自 250 至 2.75(mt:4H) :7.45(寬的 s:2H) ;8.02(寬的s: 1H) ; 1〇·55(未解析的尖峯：]h); 12.83(未解析的尖峯：1H)。 實施例7 (2E) N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯 胺 # 將經蒸餾的丁烯醯氯（0.67cm3 )加入6-氯-1H-吲 唑-3--胺（50mg)之吡啶（5cm3)溶液中，冷卻成6 °C左右。將混合物攪拌1〇分鐘’接著花22小時使溫度回 到19 °C左右。接著在減壓（2kPa;40 °C)下使反應介 質濃縮乾，接著使殘渣溶於四氫呋喃（50 cm3)和醋酸乙 酯（25cm3)中。先以蒸餾水（2x 5〇cm3)，後以飽和氯 化鈉水溶液（5 0 c m3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使所得 到的溶液乾燥，透過多孔漏斗過濾，在前述的條件下蒸發 -57 - (53) 1329103 。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60#!^;直 徑4.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 80/20體積比） 洗提行層離法提純殘渣，得到級份20cm3。使含有所需的 產物的級份複合，接著在前述的條件下蒸發。經乾燥（ 9〇Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀的E式N- ( 氯_ 1H-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯胺（100mg )(熔點226 °C )。
Ή NMR 光譜（3 00MHz，（CD3)2SO-d6，<5 以 ppm 計）：].90(寬的（1，1=7112:31〇 ;6.27(dd，J=i5 和 1.5Hz : 1H) ； 6.88 ( dq，J= 15 和 7Hz : 1 Η ) ； 7.08 ( dd .J= 9 和 2Hz : 1 Η ) ； 7.52 ( d，2Hz ： 1 H ) ； 7.92 ( d -J= 9Hz ： 1H) :10.53(未解析的尖峯：1H) ; 12.80( 未解析的尖峯：1H )。 實施例8 6-氯-1- 〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-111- · 吲唑-3 -胺 將重碳酸叔丁酯（1 .3g )和二甲胺吡啶（10mg )加入 6-氯-1H-吲唑-3-胺（lg)之二氯甲烷（30cm3)溶 液中。在19 °C左右將混合物攪拌17小時。依照前述的 條件使反應介質乾燥，接著在50 kPa氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60//m;直徑4cm)上以環己院/醋酸乙酯混合 物（90/10體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa，50 °C )下蒸發。經 -58- (54) (54)1329103 乾燥（90Pa;45 °C)後，得到白色固體狀的6-氯-I- 〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-1H-吲唑-3-胺（ 1.2g)。 NMR 光譜（400MHz， （CD3) 2SO- d6，（5 以 ppm 計）：1.61(s:9H) :6.43(寬的 s:2H) ； 7.36 ( dd > J= 9 和 1 . 5Hz : 1H ) ； 7.89 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 7.97 (寬 的 s : 1 H )。
N- ( 6- 氯-1- 〔1，1- 二甲基乙氧基〕羰基）- 1 Η-吲唑-3-基）-3· 丁烯醯胺 將預先蒸餾過的丁烯醯氯（0.4 5 cm3 )加入前述的6-氯-1- 〔1，1-二甲基乙氧基〕羰基〕· 1H-吲唑-3- 胺（lg)之二氯甲烷（40cm3)和三乙胺（1.05cm3)溶液 中。在I 9 °C左右將混合物攪拌1 6小時。在減壓（20kPa ;40 °C)下使反應介質濃縮。使殘渣溶於醋酸乙酯（ 100cm3 )和蒸餾水（50cm3 )中。接著以飽和氯化鈉水溶 φ 液（50cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使所得到溶液乾 燥，透過多孔漏斗過濾，在前述的條件下蒸發。在50kPa 的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60；am;直徑3cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（90/10體積比）洗提行層離法 提純殘渣，得到級份1 5cm3。使含有所需的產物的級份複 合，接著在減壓（2kPa ; 40 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ;45 °C )後，得到黃色固體狀的N- ( 6-氯-1- 〔 1， 1-二甲基乙氧基〕羰基）-1Η-吲唑-3-基）-3- 丁烯 -59- (55) 1329103 酸胺（120mg)。 ]H NMR 光譜（3 00MHz， ( CD3 ) 2 SO- 計）：1.66 ( s，9H ) ; 3.28 (寬的 d，J = 5.20 ( dd > J= 10.5 和 1.5Hz: 1H) ;5.26 1 . 5Hz ： 1 H ) ； 6.02 ( mt ： 1 H ) ; 7.43( dd :1 H ) ； 8.05 (d，J= 9Hz: 1 H ) ； 8.12 ( < );1 1 . 〇 9 (未解析的尖峯：1 H )。 N - ( 6 -氯-i H -吲唑-3 -基）-3 - 鹽 將4N鹽酸二嚼院（10cm3)加入前述 1- 〔1，1-二甲基乙氧基〕羰基）-1H- )-3- 丁 烯醯胺（240mg)中。在 19 °CS 拌 1 7小時。在多孔漏斗上過濾出結晶產物 (2x 5cm3)和乙醚（2x 5cm3)沖洗，在減 °C )下乾燥。得到N- ( 6-氯-1H-吲唑 丁烯醯胺鹽酸鹽（125 mg)(熔點150 t ) NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2S0-計）：3.22(d，J=7Hz:3H) ； 5.17 10.5Hz： 1Η ) ; 5.23(寬的 d，J= 18Hz ： 至 6.80(寬的未解析的尖峯：3H) ； 6.02 7.07 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1 Η ) ； 7.52 ( d， ；7.82 ( d > J=9Hz: 1 H ) ； 10.50(寬的 s -d6 ' (5 以 ppm 7.5Hz ： 2H )； (d d 1 J = 1 7 和 ，9 和 2Hz d，J= 2Hz ： 1H 丁烯醯胺鹽酸 的 N- ( 6- 氯-吲唑-3 -基 :右將混合物攪 丨，以醋酸乙酯 丨壓(90Pa ； 40 -3-基）-3-〇 d6，（5 以 ppm (寬的 d，J = 1H ):自 5.30 (mt ： 1 Η )； J= 2Hz : 1 Η ) ：1 Η )。 -60 - (56) (56)1329103 實施例9 4· 〔 （ 6·氯-】·吲唑-3·基）胺基〕-4-酮基- 2- 丁酸甲酯 在5 °C下將6·氯-1-吲唑-3_胺（4g)之吡啶（ 40cm3)溶液加入4-氯-4-酮基丁酸甲醋（35g)之二 氯甲院（l〇cm3)溶液中。花19小時使溫度回到19 〇c。 在前述的條件下使反應介質蒸發。使殘渣溶於· 1〇4/( 75cm3 )和醋酸乙酯（75cm3 )中。以蒸餾水（3x 5〇Cm3 ) φ 洗濯混合物。在硫酸鎂上面使所得到的溶液乾燥，透過多 孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 40 °C )下蒸發。在50kPa 的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直徑6cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /3 0體積比）洗提行層離 法提純產物得到級份50cm3。使含有所需的產物的級份複 合，接著在減壓（2kPa ; 40 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ;4 5 °C )後，得到白色固體狀的4 - 〔 （ 6-氯-1 - D弓| 唑-3-基）胺基〕-4-酮基-2- 丁酸甲酯（3g)(熔點 Φ 1 7 0 °C )。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CDs ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：自 2.60 至 2.80(mt:4H) ； 3.63 ( s ： 3H) ； 7.08 (dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ; 7.5 2 ( d，J = 2 Hz : 1H )； 7.82 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 10.52(未解析的尖峯：1H); 12.77(寬的未解析的尖峯：1H)。 實施例1 〇 -61 - (57)1329103 N- ( 6-氯-】H-吲唑-3-基）乙醯胺 在3 °C左右將預先蒸餾過的乙醯氯（0.32cm3)加入 6-氯-1H-吲唑-3-胺（750mg)之吡啶（10cm3)溶液 中。接著花48小時使溫度回到]9 °C。在減壓（2kPa ; 40 °C)下使反應介質蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（
75cm3)和蒸餾水（50cm3)中》以蒸餾水（50cm3)洗濯 有機相，在硫酸鎂上面乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓 下蒸發。在5〇kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60# m ;直徑4cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（6C/40體積 比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份3 5 cm3。使含有所 要的產物的級份複合，在減壓下（2kPa; 40 t：)蒸發。 經乾燥（9 0 P a ; 4 5 °C )後，得到N - ( 6 -氯-IΗ -吲 u坐-3-基）乙醯胺（70mg)(熔點240 °C)。 NMR 光譜（300MHz， （ Cr>3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：2.13(s:3H) ;7.08(dd，j=9 和 2Hz: 1H);
7.52 (d> J=2Hz： 1H) ； 7.86 ( d » J= 9Hz ： 1H ) ； 10.45 (未解析的尖峯：1H):自12.50至13.10(未解析的尖 峯：I Η )。 實施例1 1 N- ( 6-氯-1H-吲哩-3-基）丁醢胺 在3 °C左右將丁酸氯（〇.47cm3)加入6-氯-1H-吲唑-3-胺（7 5 0mg )之吡啶（l〇cm3 )溶液中。花M小 時使溫度回到19 °C。在減壓下（2kPa ; 40 T：)使反應 -62- (58) (58)1329103 介質蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（50cm3 )和四氫呋喃（ 50cm3)和蒸飽水（50cm3)中。以蒸籍水（50cm3)和飽 和氯化鈉水溶液（5 0cm3 )洗濯有機相，在硫酸鎂上面乾 燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓下蒸發。在50kPa的氬氣 氛下在矽膠管柱（粒徑40- 直徑 2.5cm)上以環 己烷/醋酸乙酯（7 0/3 0體積比）洗提行層離法提純殘渣， 得到級份25cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 (2kPa ; 40 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 °C )後， 籲 得到白色固體狀的N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯 胺（200mg)(熔點 230 °C)。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.98 ( t，J= 7Hz : 3H) ； 1.6 7 ( m t ： 2 H ) ； 2.40 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ; 7.08 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ； 7.52 (d，J= 2Hz : 1H) ; 7. 84 ( d，J= 9Hz : 1H ) ； 10.39( 未解析的尖峯：1H);自12.50至13.00(寬的未解析的 尖峯：1H) ^ 籲 實施例1 2 6 -漠-1 Η -吲唑· 3 -胺 將單水合胼（7.3cm3 )加入4-溴· 2_氟苄腈（1〇g ) 之乙醇（l〇〇cm3 )溶液中。在78 eC左右使反應介質回流 1 2小時。在多孔漏斗上過濾出沈澱物。經乾燥（90p a ; 4 5 eC )後，得到白色固體狀的6-溴· 1 Η-吲唑-3 -胺 (9.7g )。 -63 - (59) (59)1329103
'H NMR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：5.45(寬的5:21〇 ; 7.03(dd，J= 9 和 2Hz: 1H )；7.43 ( d · 2Hz ： 1H ) ; 7 · 6 5 ( d，J= 9Hz : 1H )； 1 1 · 5 0 (未解析的尖峯：1 H )。 (2E ) N- ( 6-溴· 1H-吲唑· 3-基）-2- 丁烯醯 胺 在3 °C左右將丁烯醯氯（1.07cm3)加入6·溴-1H- φ 吲唑-3-胺（2g)之吡啶（30cm3 )溶液中。花12小時 使溫度回到1 9 °C。在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下使反應混合 物蒸發，使殘渣溶於醋酸乙酯（20cm3)和蒸餾水（20cm3 )中。以醋酸乙酯（20cm3 )萃取含水相。使含水相複合 ，在前述的條件下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60 μ m ;直徑2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（5 0/5 0體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份 l5cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; φ 5 0 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 t )後，得到灰褐 色固體狀的E或N- (6-溴-1H-吲唑-3-基）-2- 丁 烯醯胺（〗3 0 m g )(熔點2 3 2 。(：）。 'H NMR 光譜（30〇mHz，（CD3) 2SO- d6，（5 以 ppm 計）：1.91 (dd，7 和 1.5Hz: 3H) ； 6.27 ( dd > J= 15 和 1.5Hz: 1H) ; 6.89(dq，J= 15 和 7Hz: 1H) ； 7.20 ( dd’ J= 9 和 2Hz: 1H) ; 7.68(d，J= 2Hz: 1H) ; 7.87 (d J= 9Hz ： i h ) ; 10.54(未解析的尖峯：1H)； -64 - (60) (60)1329103 12·8〇(寬的未解析的尖峯：1H) » 實施例1 3 (2E ) - ( 5-甲基-1H-吲唑-3-胺）-2- 丁烯醯 胺 將丁燒醯氯（〇.33cm3)加入依照在歐洲專利909 720 中所描述的方式製成的5-甲基-1H-吲唑-3-胺（ 560mg)之吡啶（30cm3)溶液中。花12小時使溫度回到 φ 19 °C左右。在減壓（2kPa ; 50 °C )下使反應混合物蒸 發，使殘渣溶於四氫呋喃（25cm3)，醋酸乙酯（25cm3) 和蒸餾水（25cm3)中。以蒸餾水（2x25cm3)洗濯有機 相。在硫酸鎂上面使所得到的溶液乾燥，透過多孔漏斗過 濾’在減壓（2kPa;50 °C)下蒸發。在50kPa的氬氣氛 下在砂膠管柱（粒徑40- 60〆m;直徑2.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（5〇/5〇體積比）洗提行層離法提純殘 渣，得到級份20cm3。使含有所需所產物的級份複合，在 鲁 減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 t ) 後’得到白色固體狀的E式N-(5-甲基-1H- B弓丨哩-3_ 胺）-2- 丁烯醯胺（50mg)(熔點約218 。 NMR 光譜（3 00MHz，（ CD3) 2S0- d6，5 以 ppm it ) :].90(寬的 d，J=7Hz:3H) ;2.38(s:3H)； 6.2 5 ( dd ’ J= 15 和 1.5Hz : 1H) ; 6.86 ( dq，J= 15 和 7Hz: 1H) ; 7.17(dd’ J= 9 和 2Hz: ih) ; 7.3 4 ( d > J = 9Hz:lH) :7.56(寬的s:lH) ;1〇31(未解析的尖峯 -65- (61) (61)1329103 :]H) ;]2·52(未解析的尖峯：1H)。 實施例I 4 N- ( 6·氯-1H-吲唑-3-胺）-2-丙醯胺 在3 °C左右將丙醯氯（0.39cm3 )加入6-氯-IH-吲唑-3-胺（750mg )之吡啶（10cm3 )溶液中。花12小 時使反應混合物回到19 °C左右，在減壓（2kPa;50 )下蒸發。使殘渣溶於四氫呋喃（4 0cm3 )，醋酸乙酯（ 40cm3 )和蒸餾水（40cm3 )中。以蒸餾水（40cm3 )和飽 和氯化鈉水溶液（4〇Cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使 所得到的溶液乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 5〇 °C )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 4〇- 60 // m ;直徑4cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 7〇/3〇體積化）洗提行層離法提純殘渣，得到級份35cm3 。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 t )下蒸發。使產物溶於乙醚（50cm3)中，在多孔漏斗上 過濾，以乙醱（2x 10cm3 )洗濯。以吸力使產物過濾出， 經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀的N- ( 6· 氯-1H-吲唑-3·基）-2-丙醯胺（440mg)(熔點21〇 °C )。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2 S Ο - d 6，（5 以 p p m 計）：5.66(s:2H) ； 7.42 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ； 7.50 ( 寬的 d，J=9Hz:IH) ;8.22(寬的5:]1〇 :10.86(未 解析的尖峯：1Η )。 -66- (62) (62)1329103 實施例1 5 (2E ) N- [ 6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕· 2 - 丁烯醯胺 在10 °C左右將丁烯醯氯（0.23cm3)加入依照在美 國專利3 1 3 3 0S1號中所描述的方式所製成6-三氟甲基-1H-吲唑-3-胺（5 00mg )之吡啶（l〇Cm3 )溶液中。花 17小時使溫度回到19 °C。在減壓（2kPa;50 °C)下使 · 反應混合物蒸發，使殘渣溶於四氫呋喃（25 cm3)，醋酸 乙酯（25cm3)和蒸餾水（25cm3)中。以蒸餾水（25cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使經複合的有機相乾燥，透 過多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。在 5〇kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60// m;直徑 2cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 70/3 0體積化）洗提 提純殘渣，得到級份3 0cm3。使含有所需的產物的級份複 合，在減壓（2kPa ;50 t：)下蒸發。使殘渣溶於異丙醚 # (3 0cm3 )中，在多孔漏斗上過濾。經乾燥（90Pa ; 45 它）後，得到白色固體狀的E式N-〔 6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕-2- 丁烯醯胺（41mg)(熔點 208 °C )。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：1.91 ( dd > J= 7 和 1.5Hz: 3H) ； 6.29(dd，J= 1 5 和 1.5Hz: 1H) ; 6.91(dq，J= 15 和 7Hz: 1H ) ； 7.35 ( 寬的 d，J=9Hz:lH) ;7.83(寬的5:11〇 ； 8.11 ( d -67- (63) (63)1329103 J= 9Hz: 1H) ; ]〇.65(未解析的尖峯：1H);自]2.60 至13.50(寬的未解析的尖峯）° 實施例1 6 4- 〔 〔6-(三氟甲基）-1Η-吲唑-3-基〕胺基〕· 4-酮基丁酸乙酯 將丁烯醯氯（〇.23cm3)加入被冷卻至1〇 °C左右的 以在美國專利3 133 081號中所描述的方式所製造的6- φ (三氟甲基）-1H- D弓丨唑· 3- 胺（249mg )之吡啶（ 1 〇cm3 )溶液中。花1 7小時使溫度回到19 °C左右。在減 壓（2kPa; 50 °C )下使反應混合物蒸發。使殘渣溶於四 氫呋喃（25cm3 )，醋酸乙酯（25cm3 )和蒸餾水（25cm3 )之中。以蒸餾水（2x 25 cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上 面使複合的有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，接著在減壓 (2kPa; 50 °C )下蒸發。在50kPa的氬氣下在矽膠管柱 (粒徑4〇- 6〇/zm;直徑2cm)上以二氯甲烷/甲醇混合物 鲁 (98/2體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份30cm3 。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀 的4- 〔 〔 6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕胺基〕· 4 -酮基丁酸乙酯（210mg)(熔點248 °C)。
】H NMR 光譜（ 300MHz，（CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）· 1.21 (t’ J= 7Hz: 3H):自 2.60 至 2.80 (mt: 4H )；4.10(q> J= 7Hz： 2H) ; 7.35(寬的 d，9Hz: 1H -68- (64) (64)1329103 );7.84(寬的 s: 1H) ; 8.02(d，J= 9Hz: 1H)； 10.61(未解析的尖峯：111):自12.60至13.60(寬的未 解析的尖峯：1 H )。 實施例I 7 (2E ) - 〔5-(三氟甲基）-1H- Π引唑-3-基〕- 2 - 丁烯醯胺 將丁烯醯氯（〇_24cm3 )加入依照美國專利3 1 3 3 08 1 φ 號所製成的5 -(三氟甲基）-1 Η -吲唑-3 -胺（5 0 0 m g )之吡啶（1 5 cm3 )溶液中。在1 9 °C左右將反應混合物 攪拌12小時，接著在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。使 殘渣溶於四氬呋喃（25cm3 )，醋酸乙酯（25cm3 )和蒸餾 水（25cm3)之中。以蒸餾水（25cm3)洗濯有機相。在硫 酸鎂上面使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，接著在減壓 (2kPa ； 50 °C )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 g m ;直徑2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯 φ 混合物（4〇/60體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級 份25cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ;50 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 t：)後，得到非 純白色固體狀的E式N- 〔5-(三氟甲基）-1H-吲唑· 3-基〕-2- 丁烯醯胺（63mg)(熔點242 °C左右）。 ]H NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6 · 5 以 ppm 計）：1.91 (dd，J= 7 和 1.5 Hz: 3H) ； 6.30 ( dd > J= i 5 和 1.5Hz: 1H) ; 6.93(dq，J= 15 和 7Hz: ]H) ； 7.60 ( -69- (65)1329103 dd，J= 9 和 2Hz ： 1H ) ； 7.66 ( d，J= 9Hz ： 1H ) ； 8.42 (寬的s: 1H) ; 10.73(未解析的尖峯：1H);自12.90 至〗3.40(寬的未解析的尖峯：1H)。 實施例1 8 N-〔 5-氯-1H-吲唑-3-基〕-2- 丁醯胺
將丁醯氯（0.31cm3)加入冷卻至5 °C左右的依照歐 洲專利90972號所製成的5-氯-1H-吲唑-3-基-胺（ 5 0 0 m g )之吡啶（2 5 c m 3 )溶液中。花1 7小時使溫度回到 1 9 °C左右，在減壓（2kPa ; 50 °C )下使反應混合物蒸 發。使殘渣溶於四氫呋喃（25cm3 )，醋酸乙酯（25cm3 ) 和蒸餾水（2 5 cm3 )之中。在硫酸鎂上面使有機相乾燥， 透過多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 5 0 9/ )下蒸發。在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 /z m ;直徑 2.5cm)上以環己院/醋酸乙酯混合物（60/4〇體積比）洗 提行層離法提純殘渣，得到級份3 0cm3。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下蒸發。經乾燥 (9 0Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀的N-〔 5-氯-IH-吲唑-3-基〕-2- 丁醯胺（100mg)(熔點 216 °C )。 4 NMR 光譜（3 00MHz， （ CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.97(t，J= 7.5Hz: 3H) ; 1.68( mt: 2H) ; 2.40 (t，J= 7.5Hz ： 2H ) ; 7.35 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H)； 7.4 9 ( dd > j= 9 和 0.5Hz: 1H) ; 7.86(dd，J= 2 和 05Hz ： 1H ) ; ]〇.4I(未解析的尖峯：1H) ; 12.82(未 -70- (66) (66)1329103 解析的尖峯：1 Η )。 實施例1 9 N- [ 4-氯-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氯（〇.23cm3)加入被冷卻至1〇 ^左右的依 照在歐洲專利90972號中所描述的方式所製成的4_氯-]Η -吲唑-3 -胺（1 g )之吡啶（I 〇 c m3 )溶液中。花1 7 小時使溫度回到1 9 °C左右。在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下 鲁 使反應混合物蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（2 5 cm3 )和蒸. 餾水（2 5 cm3 )中。以蒸餾水（2 X 2 5 cm3 )和飽和氯化鈉 水溶液（25 cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使有機相乾 燥，透過多孔漏斗過濾，接著在減壓（2kPa ; 50 °C )下 蒸發。在50kPa的氬氣下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm; 直徑4cm )上以二氯甲烷/甲醇混合物（99 /1體積比）洗 提行層離法提純殘渣，得到級份3 0cm3。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。得到白 φ 色固體狀的N-〔 4·氯-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 8 0 m g )(熔點 1 9 8 °C )。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98 (寬的 t，J= 7Hz : 3H) ； 1 .6 6 ( m t ： 2 H )； 2·35 (非常寬的 t，7Hz: 2H) ; 7.15 (寬的 d，J= 8Hz
:IH) ； 7.34 (t，J= 8Hz: 1H ) ； 7.49 ( d > J= 8Hz: 1H );9.80(未解析的尖峯：ih)。 -71 - (67) (67)1329103 實施例2 0 N- 〔6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氯（0.26cm3)加入被冷卻至10 °C左右的依 照在美國專利3 1 3 3 08 1號中所描述的方式所製成的6-( 三氟甲基）-]H-吲唑· 3-胺（500mg)之吡啶（5cm3) 溶液中。花19小時使溫度回到19 °C左右。在減壓（ 2kPa ;50 °C)下使反應混合物蒸發。使殘渣溶於醋酸乙 醒（15cm3)和蒸離水（15cm3)中。以蒸f留水（15cm3) 和飽和氯化鈉水溶液（1 5 cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上 面使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓（2 kPa ; 50 °C )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40-60/zm;直徑2cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70/30 體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份20cm3。使含 有所需的產物的級份複合，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下蒸 發。經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀物的N-〔6-(三氟甲基）-1H-吲唑· 3-基〕丁醯胺（49 mg) (熔點 2 0 0 °C )。 iH NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.98(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H )； 2.422 ( t > J= 7.5Hz ： 2H ) ; 7.34 (寬的 d，J= 9Hz : 1H ):7.82(寬的 s:lH) ； 8.04 ( d > J= 9Hz ： 1H )； 10.49(未解析的尖峯：]H) ; 13.10(寬的未解析的尖峯 ：1 Η )。 -72- (68) (68)1329103 實施例2 ] 6·氯〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕_ 1 Η -吲唑-3 -胺 將6 -氯-1 Η-吲唑-3 ·胺（2 g )之二甲基甲醯胺（ 20cm3)溶液加入氫化鈉（ 478mg)之無水二甲基甲醯胺 (5 Ocm3 )溶液中。使所得到的溶液冷卻至3乞左右，加 入〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基氯（2.12 cm3)之 二甲基甲醯胺（10cm3)溶液。花45分鐘使溫度回到19 φ °C左右.，使混合物溶於醋酸乙酯（25〇cm3)中。以蒸餾水 (3x 10〇cm3 )和飽和氯化鈉水溶液（100cm3 )洗濯混合 物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，在 減壓（2kPa; 40 °C)下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽 膠管柱（粒徑40- 60//m，直徑4cm)上以環己烷/醋酸乙 酯混合物（9 0/ 1 〇體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到 級份l〇〇cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 50 °C )下蒸發。得到黃色油狀體的6-氯-1- 〔 · C 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-胺 (2 g ) ° Η N MR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計） :-0.09 (s : 9H) ；0.80 (t，J = 8Hz ： 2H ) ； 3.48 (t， J = 8 H z ： 2H ) ； 5. 43 ( s ： 2H )； 5.68 (寬的 s : 2H ); 7.01 ( dd ，J= 9 和 2Hz ： 1 H ) ； 7 '61 ( d ， J= 2Hz ： 1H) ；7.74 ( d > J = 9Hz ：1 H ) o -73- (69) (69)1329103 N- 〔6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基乙氧基）甲基 〕-1H-吲唑-3-基〕丙烯醯胺 將丙烯醯氯（〇.33cm3)加入前述的6-氯-1-〔〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑· 3-胺（ lg)之二氯甲烷（25cm3)和三乙胺（〇.57cm3)溶液中。 將反應混合物攪拌30分鐘，在減壓（2 kP a; 40 °C)下 蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（l〇〇cm3 )中，以蒸餾水（2 X 50cm3)和飽和氯化鈉冰溶液（50cm3)洗濯混合物。在 硫酸鎂上使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓（ 2kPa ； 40 °C)下蒸發；在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60 // m ;直徑2.5 cm )上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（9 0/ 1 0體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份 35cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C )下蒸發。經乾燥（90 Pa ; 45 °C )後，得到白色 固體狀的N- 〔6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丙烯醯胺（160mg)。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0_08 ( s : 9H) ; 0.83 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 3.54 (t > J= 8Hz ： 2H ) ; 5.68 ( s : 2H) ; 5.84 ( dd，J= 10.5 和 2Hz : 1H) ; 6.35 ( dd，16.5 和 2Hz : 1H ) ; 6.60 ( dd - J= 16.5 10 5Hz： 1H) ; 7.18(dd，J= 9 和 2Hz: 1H ) ； 7. 88 ( d ' J= 2Hz ： 1H ) ； 8.00 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ;]〇.40(未解析的尖峯：1H)。 -74- (70) (70)1329103 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕丙烯醯胺 將5N鹽酸（5cm3)加入前述的N- 〔6-氯-]-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕〕丙烯醯胺（160mg)之乙醇（10cm3)溶液中。在78 °C左右加熱混合物3 0分鐘。使溫度回到1 9 °C左右，加 入5N氫氧化鈉（6cm3)。在減壓（2kPa; 40 °C)下使 反應混合物蒸發，使殘渣溶於醋酸乙酯（50cm3 )，四氫 鲁 呋喃（25cm3 )和蒸餾水（20cm3 )中。以飽和氯化鈉水溶 液（50cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使所得到的溶液 乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 40 °C )下蒸 發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm; 直徑1 .5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（5〇/5〇體積比 )洗提行層離法提純.殘渣，得到級份7cm3 »使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C )下蒸發。使 殘渣溶於二氯甲烷（l〇cm3 )中，在多孔漏斗上過濾出不 φ 溶物，以二氯甲烷（2x 5 cm3 )洗濯此混合物。經乾燥（
90Pa ； 4 5 °C )後 ，得到白色 ，固體狀的 N- (6- 氯 1 H- 吲 哩-3 i-基： j丙稀醯胺（1 〇 mg )(熔點 205 i °c ) 0 •η NMR 光譜 (3 00MHz > (CD3) 2 so- d6， 以p p m 計 )： 5.82 ( d d， J= 10.5 和 2Hz ： 1 Η ) ；6. 34 ( d ，J= 17 和 2Hz :1 Η ) ；6 .60 ( dd > J =1 7 和 10. 5Hz :1 H ) ；7.10 ( dd， J= 9 和 2Hz : 1H ) ；7.54 ( d > J = 2Hz ； 1H ); 7 . 95 (( i，J = 9Hz :1H ) ; 10.78 (寬的未解析的 尖 峯：1 H -75- (71) (71)1329103 ):12.86(寬的未解析的尖峯：ih)。 實施例2 2 N- 〔5-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氯（0.26cm3)加入被冷卻至5 °c左右的依照 美國專利3 133 081號所製成的5-(三氟甲基）-111-吲唑-3 ·胺（5 0 0 m g )之吡啶（1 5 c m3 )溶液中。花1 2小 時使溫度回到19 °C左右。在減壓（2kPa，· 5〇 〇c )下使 · 反應混合护蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（i 5 cm3 )和蒸飽 水（15cm3)中。在硫酸錶上面使有機相乾燥，以多孔漏 斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於二 氯甲院（15cm3)中，過據，在減壓（9〇pa; 50 。(：）下 乾燥，得到非純白色固體狀的N- 〔 5 -(三_甲基）_ ]H-吲唑-3-基〕丁醯胺（3 90mg)(熔點 23 0 )。 4 NMR 光譜（3 00MHz，（ CD3 ) 2S〇- d6，5 以 ppm 計）：0.97 ( t，J= 7_5Hz : 3H) ； 1 -68 ( mt : 2H) ； 2.43 · (t，J= 7Hz: 2H) ; 7.60(dd，J= 9 和 1.5Hz: IH)； 7.65 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 8.34(寬的 s: 1H) :10.60( 寬的 s:lH) ;13.06(寬的5:11〇 。 實施例23 N- 〔 5-硝基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氯（〇.58cm3)加入被冷卻至5 °C左右的依照 美國專利7 4 2 4 3 0號所製成的5 -硝基-1 Η -吲唑-3 -胺 -76- (72) (72)1329103 (lg )之吡啶（25cm3 )溶液中。花12小時使溫度回到 19 °C左右。過濾出不溶物，在減壓（2 kP a; 50 艺）下 蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（l5cm3 )和蒸餾水（15cm3 ) 中。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，在 減壓（2 kP a; 50 °C)下蒸發。在50 kP a的氬氣氛下在矽 膠管柱（粒徑40- 60// m，直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸 乙酯混合物（7〇/30體積比）洗提行層離法提純殘渣，得 到級份20cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 50 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得 到白色固體狀的N- 〔5-硝基-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（480mg)。 NMR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：0.98(t，J=7.5Hz:3H) ； 1.70 ( mt ： 2H ) ； 2.46 (t > J= 7 H z ： 2 H ) ; 7.63 ( d，9Hz : 1H ) ； 8.18 ( d d ，1和 2Hz:lH) ； 9.05 ( d > J= 2Hz ： 1H ) :10.77(未 解析的尖峯：1H);自13.00至13.70(寬的未解析的尖 峯：1 Η )。 實施例24 Ν- 〔 6-溴-ΙΗ-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氛（〇.24cm3)加入冷卻至5 °C左右的在實施 例1 2中所描述的6 -溴-I Η -吲唑-3 -胺（5 0 0 m g )之吡 啶（1 5cm3 )溶液中。花50小時使溫度回到19 °C左右。 在減壓（2kPa ; 50 °C )使反應混合物蒸發。使殘渣溶於 (73) (73)1329103 醋酸乙酯（15cm3)和蒸餾水（15cm3)中。在硫酸鎂上面 使有機相乾燥，透過多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於二氯甲烷（15cm3)中，過濾， 經乾燥（90Pa ; 50 °C )後’得到非純白色固體狀的N-〔6 -溴-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯肢（3 5 6 m g )(熔點2 0 2 °C )。 】H NMR 光譜（300MHz， （ CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98(寬的 t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 .67 ( mt ： 2H ) ;2.39(寬的1，1=71^:211) ; 7.20(寬的 d，J= 9 Hz:
1H) ; 7.68(寬的 s: 1H) ; 7.78(寬的 d，J= 9 Hz: 1H );10.40(未解析的尖峯：1H) ; 12.75(未解析的尖峯 ：1 Η )。 實施例2 5 N- 〔6-氯-1- 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H-吲唑-3-基〕〕丁醯胺 將如在實施例1 1中所描述的N- (6-氯-1H-吲 唑-3-基）丁醯胺（3g )之二甲基甲醯胺（40cm3 )溶液 加入 60% 氫化鈉（ 606mg)之二甲基甲醯胺（20cm3)溶 液中。俟冷卻至5 °C左右之後，將〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕氯（2.68 cm3)之二甲基甲醯胺（i〇cm3 )溶液加入。使溫度回到21 °C左右，將混合物攪拌2小 時。在減壓（2kPa ;45 °C)下使反應混合物蒸發。使殘 渣溶於醋酸乙酯（200cm3 )和蒸餾水（100cm3 )中。以蒸 (74) (74)1329103 飽水（2x lOOcm3 )和以飽和氯化鈉水溶液（】〇〇cm3 )洗 濯混合物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，透過多孔漏斗通 濾’在減壓（2 kP a; 50 °C)下蒸發。在50 kP a的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑40- 6〇//m;直徑4.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（80/20體積比）洗提行層離法提純殘 渣，得到級份l〇〇cm3。使含有所需的產物的級份複合。 在減壓（2kPa ; 50 t：)下蒸發。經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到黃色油體狀的N- 〔 6-氯-1- 〔2-(三甲 · 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕〕丁醯胺 (3 g )。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6 > 5 以 ppm 計）：0.80(s: 9H) ; 0.83(寬的 t，J= 8Hz: 2H)； 0.96 ( t，J= 7.5Hz : 3H ) ; 1.67 ( mt : 2H) ; 2.40 ( t， J= 7. 5Hz ： 2H ) ； 3.53 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.66 ( s : 2H )；7.16 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H ) ； 7.86 ( d > J= 2Hz : 1H ) ； 7.88 ( d > J= 9Hz ： 1H ) :10.53(未解析的尖峯： ® 1 H )。 N- 〔6- (3-吡啶基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-〗H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將二乙基-3-吡啶甲硼烷（900mg)氟化鉋（1.8 6g )，醋酸鈀（18.4mg)和2-二環己基膦-2- ( N - N- 二甲胺基）聯苯（48mg )加入前述的N- 〔 6-氯-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 -79- (75) (75)1329103 〕丁醯胺（].5g)之二噁烷（40cm3)溶液中。在〗〇〇 〇c 左右將混合物加熱17小時，透過多孔漏斗過濾，在減壓 (2kPa ; 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（75cm3 )和蒸餾水（5 0 c m3 )中。以蒸餾水（5 0 c m 3 )和飽和氯化 鈉水溶液（50cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使有機相 乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（90Pa ; 50 。(：）下蒸發 。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60；/m;直 徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（5〇/5〇體積比） 洗提行層離法提純殘渣，得到級份25cm3。使含有所需的 產物的級份複合，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下蒸發。經乾 燥（90a ; 50 °C )後，得到黃色油體狀的N- 〔6- ( 3- 吡啶基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（900mg)。 1H NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.90(s: 9H) ; 0.84(寬的 t，J= 8Hz: 2H)； 0.98 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .70 ( mt ： 2H ) ; 2.43 ( t，
J= 7.5Hz ： 2H ) ； 3 . 5 9 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5. 76 ( s ： 2H );7.52(dd，J=9 和 2Hz:lH) :7.55(寬的 dd，J = 8.5 和 4.5Hz : 1H) ; 7 · 9 7 ( d，J= 9Hz : 1H) ; 8.09 (寬 的 s: 1H) ; 8.20(ddd，J= 8.5- 2.5 和 2Hz: IH) ； 8.63 (dd，J= 4.5 和 2Hz: 1H) ; 9.02(寬的 d，J= 2.5Hz: 1H) ;]〇_51(未解析的尖峯：1H)。 N- 〔 6 - ( 3 - Dtt啶基）-i H -吲唑-3 -基〕丁醯胺 -80- (76) (76)1329103 將1M氧化四丁基錢之四氯咲喃溶液（]3.3cm3)加 入前述N- [ 6- (3-吡啶基）_!_ 〔〔2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕-IH-吲唑· 3_基〕丁醯胺（900mg )之四氫呋喃（20cm3 )溶液中。在66 °C左右將反應混 合物加熱2 1小時。停止加熱，將醋酸乙酯（1 〇 〇 c m 3 )加 入。以飽和碳酸氫鈉溶液（50Cm3)和蒸餾水（2x50cm3 )和飽和氯化鈉水溶液（5〇cm3)洗濯混合物。在硫酸鎂 上面使有機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa; 50 φ °C. )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40-60// m ;直徑2cm )上以醋酸乙酯洗提行層離法提純殘渣 ，得到級份2 5 cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減 壓（2kPa; 50 °C)下蒸發》經乾燥（90Pa; 50 °C)後 ，得到白色產物的N - 〔 6 - ( 3 -吡啶基）-1Η -吲唑- 3-基〕丁醯胺（380mg)(溶點 205 °C)。 H NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計 ): 0.98 ( 1 :，J= 7.5Hz ： 3H ) > 1.70( mt : 2H) ；2. 4 1 ( t，J =7Hz ： 2H ) ； 7.42 (dd ，J = =9和 1 . 5Hz ： 1H ) > 7 . 53 ( d dd，J = =8- 5 和 0.5H z : 1H ) ；7.73 (寬的s ;：1H [) t 7.92 (寬的 d ， J= 9Hz： 1H) ；{ 1 8 ( ddd，J = 8- 2 和 1 . 5Hz ：1H )； :8.62 ( dd ， J =5 和 2Hz ： 1H ) ； 8 .98 ( 寬 的 d， J= 1 . 5Hz ： 1H ) ； 1 0.3 7 (未解析的尖峯： 1H ) t 12.80(未解析的尖峯：1H)。 實施例26 •81 - (77) (77)1329103 4 - 碘-]Η - D引唑-3 -胺 將單水合胼（].2cm3 )加入2-氟-碘苄腈（2g )之 乙醇（2 5 cm3 )溶液中。在7 8 °C左右使反應混合物回流 1 2小時。使混合物回到2 0 °C左右，加入蒸餾水（2 0 c m3 )使產物沈澱。以多孔漏斗過濾出不溶物，以蒸餾水（ 20cm3 )洗濯，使殘渣溶於二氯甲烷（20cm3 )中。在硫酸 鎂上面使有機相乾燥，在減壓（2kPa ; 45 t )下蒸發。 經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到黃色固體狀的4-碘-肇 1H-吲唑-3-胺（1 .65g )(熔點 1 57 °C )。 1 H NMR 光譜（ 300MHz， ( C D 3 ) 2 S Ο - d 6 ' 5 以 ppm 計）：5.05(寬的 s:2H) ;6.95((1(1，1=7.5和8.5^12: 1 Η ) ； 7.30 ( dd « J= 8.5 和 1Hz: 1H) ; 7.37(寬的 d， J= 7.5Hz ： 1H ) ; 11.80(未解析的尖峯：IH)。 N- [ 4-碘-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將丁醯氯（〇.20cm3)加入前述的4-碘-1H-吲唑- Φ 3 -胺（5 0 0 mg )之吡啶（I 5 cm3 )溶液中，冷卻至5 °C 左右。花50小時使反應混合物回到19 °C左右。在減壓 (2kPa; 50 °C )下使反應混合物蒸發。使殘渣溶於醋酸 乙酯（15cm3)、四氫呋喃（15cm3)和蒸餾水（15cm3) 中。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減 壓（2kPa; 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於二氯甲烷（ l5cm3)中，過濾。使不溶物溶於甲醇（l〇cm3)中，過濾 ，在減壓下使濾液蒸發，經乾燥（9 0 P a ; 5 0 。(：）後，得 -82 - (78) (78)1329103 到非純白色固體狀的Ν· 〔 4 _碘_ 1 Η.吲唑—3 -基〕丁 醯胺（7 0 m g )。 β NMR 光譜（ 300MHz, ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98(寬的 t，J= 7.5Hz: 3H) ; 168(mt: 2H) ;7.54 (d，J= 8Hz: 1H) ; 7.58 (寬的 d’ J= 8Hz: 1H) ;9.68(寬的s:lH) :13.08(未解析的尖峯：1H) °
實施例2 7 N- 〔6-苯基〕-1· 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺 將苯硼酸（497mg)，氟化鉋（].24S)，醋酸鈀（ 12.35mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基）聯苯 (48mg)加入在實施例25中所描述的N- 〔6-苯基〕-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）-乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑· 3-基〕丁醯胺（i.5g)之二噁烷（30cm3)溶液中。 在1 00 °C左右將混合物加熱1 8小時，以多孔漏斗過濾， 在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。以四氫呋喃（50cm3 ) 和蒸餾水（50cm3 )洗濯殘渣。使殘渣溶於醋酸乙酯（ 75cm3)和蒸餾水（50cm3)中。在硫酸鎂上面使有機相乾 燥’以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。 在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑4〇- 60//m;直徑 2.5 cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（75/25體積比）洗 提行層離法提純殘濱，得到級份2 5 c m3。使含有所需的產 -83 - (79)1329103 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。經乾燥 (90Pa ; 50 °C )後，得到黃色油體狀的N- 〔 6-苯基 〕-〗-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺（ig)。 'H NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm
計）： 0.08 ( s : 9H ) ； 0.84 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.98 (t，J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1 .69 ( mt ： 2H ) ; 2.42 ( t，J = 7Hz : 2H) ; 3.59 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.74 ( s : 2H)； 7.42(寬的 t，J= 7.5Hz: 1H) ; 7.47(dd，.J= 9 和 1.5Hz :1H) ; 7.53 (寬的 t，J= 7.5Hz: 2H) ; 7.79(寬的 d， J= 7.5Hz ： 2H ) ； 7.93 ( d J= 9Hz ： 1H ) ; 7.96(寬的 s :1H) :10.48(未解析的尖峯：1H)。
N- 〔 6-苯基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（i4.65cm3)加 入前述的N- 〔6-苯基〕-1- 〔 〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1 H-吲唑-3-基〕丁醯胺（900mg )之 四氫呋喃（30cm3)溶液中。在66 °C左右將反應混合物 加熱1 6小時。停止加熱，加入醋酸乙酯（7 5 c m3 )。以飽 和碳酸氫鈉水溶液（75cm3)和蒸餾水（2x 75cm3)和飽 和氯化鈉水溶液（5〇cm3 )洗濯混合物。在硫酸鎂上面使 有機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa; 50 °C) 下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/z m;直徑3.5cm)上以醋酸乙酯洗提行層離法提純殘渣， -84 - (80)1329103 得到級份3 5 cm3。使含有所需的產物的級份複合， (2kPa ； 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯 )，以多孔漏斗過濾，以醋酸乙酯（2x 5cm3 )和 (20cm3 )洗濯混合物。經乾燥（90Pa ; 5 0 °C ) 到N- 〔 6-苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺< )(熔點 220 t )。 *H NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 計）：0.99 (寬的 t，J= 7Hz : 3H) ； 1.70 ( mt ： 2.4 1 ( t > J= 7Hz ： 2H) ; 7.3 7 ( d d，J = 9 和 I . 5 H z ;7.40(寬的 t，J= 7.5Hz: 1H) ; 7.51(寬的 7.5Hz ： 2H ) :7.63(寬的 S:1H) :7.74(寬的 7.5Hz ： 2H ) ； 7.98 ( d，J二 9Hz ： 1 H ) ； 10.34 ( 的尖峯：1H) ; 12.70 (未解析的尖峯：1H)。 實施例2 8 N- 〔 6-溴-5，7- 二硝基-1H- 吲唑-3- 基 胺 將四氟硼酸硝鎗（ 470mg)—次加入在實施例 所描述的N- 〔6·溴-1H-吲唑-3·基〕丁醯胺（ )之乙腈（20cm3 )溶液中’冷卻至3 °C左右。花 時使溫度回到19 °C左右。將醋酸乙酯（]5cm3) 水（15cm3)加入反應混合物中》在減壓（2kPa; )下使混合物蒸發，使殘渣溶於二氯甲烷（2 0cm3 過濾出不溶物，以異丙醚（2〇cm3 )洗濯。經乾燥 在減壓 (10cm3 異丙醚 後，得 :4 2 0 m g 以ppm 2H )； ：1H) t，J = d，J = 未解析 〕丁醯 2 4中 5 0 0 m g 14小 和蒸餾 40 °C )中。 (90Pa -85- (81) (81)1329103 ;45 °C )後，得到赭色固體狀的N- 〔 6-溴-5，7-二 硝基-1H- D弓丨唑-3-基〕丁醯胺（200mg )(熔點 260 °C )。 iH NMR 光譜（300 MHz，( CD3 ) 2SO- d6，3 以 ppm 計）：0.98 ( t，J= 7.5Hz _· 3H ) ； 1.69 ( mt ： 2H) ； 2.4 5 (t，J= 7.5Hz: 2H) ； 9.05 ( s ： 1H ) ; 11.06(未解析的 尖峯：111);14.04(未解析的尖峯：111)。 實施例2 9 N- 〔 6-溴-7-硝基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將四氟硼酸硝鏺（235mg)—次加入實施例24中所 描述的N- 〔 6-溴-7-硝基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 5 00mg )之乙腈（25cm3 )溶液中，冷卻至3 °C左右。使 混合物保持在3 °C左右達1小時，花14小時使混合物回 到19 °C左右◊將醋酸乙酯（15cm3 )和蒸餾水（1 5cm3 ) 加入反應混合物中。在減壓（2kPa; 40 °C )下使混合物 蒸發，使殘渣溶於二氯甲院（20cm3)中》過濾出不溶物 ’以異丙醚（20cm3 )洗濯。在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠 管柱（粒徑10- 60//m;直徑3.5cm)上以醋酸乙酯/環己 烷（30/7〇體積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份 35cm3。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發。經乾燥（90Pa;50 °C)後，得到白色 產物的N- 〔6 -漠-7-硝基-1H- D引哩-3-基〕丁驢胺（ 30mg )(熔點 24 8 °C )。 -86- (82) (82)1329103 NMR 光譜（3 00MHZ， （CD3)2SO-d6，5 以 ppm 計）：0-98 ( t，j= 7.5Hz : 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H) ； 2.43 (t > J= 7.5Hz： 2H ) ; 7.54(寬的 d，J= 9Hz: 1H)； 8.13 ( d » J= 9Hz ： 1H) :10.68(未解析的尖峯：1H); 13.44(寬的未解析的尖峯：ih) β 實施例3 0 Ν - 〔 6 -溴-5 -硝基-1Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 φ 在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40 6 0 μ m ； 直徑 3.5//m)上以醋酸乙酯/環己烷（3〇/7〇體積比）洗 提行如實施例29之層離法提純，得到級份3 5 cm3。使含 有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 t)下蒸 發。俟乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到白色產物的N-〔 6-溴-5- 硝基· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（l〇mg )(熔 點 25 9 〇C )。 NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，（5 以 ppm 鲁 計）：0_96(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.43 (t，J=7.5Hz:2H) ； 7.95 ( s ： 1H ) ； 8.8 1 ( s ： 1 H )； 10.80(未解析的尖峯：1H);自12.70至13.70(寬的未 解析的尖峯：1Η )。 實施例3 ] N- 〔6-(呋喃-3-基）-1-〔 〔2-三甲基矽基〕乙 氧基〕甲基〕·】吲唑-3 -基〕丁醯胺 -87- (83) (83)1329103 將呋喃-3-硼酸（457mg)，氟化鉋（].24g)，醋 酸鈀（13mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基） 聯苯（31mg )加入如在實施例25中所描述的N- 〔 6-氯-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3)溶液中。在100 °C 左右將混合物加熱23小時。將呋喃-3-硼酸（4 5 7mg ) ，氟化鉋（1.24g)，醋酸鈀（13mg)和2-二環己膦-2-(N，N-二甲胺基）聯苯（3 1 mg )加入，持續回流 7小 時。花1 6小時使溫度回到1 9 °C左右，以多孔漏斗過濾 ，在減壓（2 kP a; 50 °C )下蒸發。以四氫咲喃（40cm3 )和蒸餾水（5 0cm3 )沖洗殘渣。使殘渣溶於醋酸乙酯（ 7 5 cm3 )和蒸餾水（50cm3 )中。在硫酸鎂上面使有機相乾 燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。 在5 OlcPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60.// m ;直徑 3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（8 0/20體積比）行 層離法提純殘渣，得到級份35cm3。使含有所需的產物的 級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。得到橙色油 體狀的N- 〔6-(呋喃-3-基）-1-〔 〔2-三甲基矽基〕 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（130mg)。 質譜乃利用電子撞擊（7 OeV)的方式予以實施
El m/z= 3 99M+ ; m/z = 2 8 2 C ι 6 Η i 3 N 3 0 2 + ; m/z= 271 C15H,3N3〇2+ ' m/z= 212 Ci2Hi〇N3〇+ ; m/z= 73C3H9Si +
-88- (84) 1329103 N- 〔 6-(呋喃-3-基）-1H-吲唑-3·基〕丁醯胺
將1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（1.45 cm3 )加 入前述的N- 〔6-(呋喃-3-基）-〗·〔 〔2-三甲基矽基 〕乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（120mg) 之四氫呋喃（5cm3 )溶液中。在66 °C左右將反應混合物 加熱17小時。停止加熱，加入醋酸乙酯（50cm3 )。先以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50cm3 )，後以飽和氯化鈉水溶液 (5 0cm3 )洗濯混合物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，以 多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 // m :直徑 2 cm )上以醋酸乙酯/環己烷（3 0/70體積比）洗提行層離 法提純殘渣，得到級份1 5 cm3。使含有所需的產物的級份 複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發。使殘渣溶於異丙
醚（1 0 c m3 )中。以多孔漏斗過濾，經乾燥（9 0 P a ; 5 0 °C )後，得到白色固體狀的N- 〔 6-(呋喃-3-基）_ 1H·吲唑-3-基〕丁醯胺（35mg)(熔點 195 °C )。 *H NMR 光譜（300 MHz， （CD3) 2SO- d6 > 5 以 ppm 計）：0·98 (寬的 t，J= 7.5Hz ; 3Η ) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ；2.39 ( t > 7Hz ： 2H ) ; 7.06(寬的 s: 1H) ； 7.34 ( 寬的 d，J=9Hz:lH) ;7.60(寬的 s:lH):自 7.70 至 7.85 ( mt ： 2H) ; 8.27(寬的 s: 1H) : 10.29(未解析的 尖峯：1H) ; 12.62(未解析的尖峯：1H)。 實施例3 2 -89 - (85) (85)1329103 N- 〔 6-〔 4-(苯甲氧基）苯基〕-1- 〔 〔 2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕·]Η·吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-苯氧苯硼酸（930mg)，氟化絶（1.24g)，醋 酸鈀（]3mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基） 聯苯（3 1 mg )加入在實施例25中所描述的N- 〔 6-氯-〔〔2·(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- D弓丨唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（3〇cm3)溶液中。在100 °C 左右將混合物加熱5小時。使溫度回到19 °C左右，以多 φ 孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。以四氫呋 喃（50cm3 )和蒸餾水（50cm3 )洗濯殘渣。使殘渣溶於醋 酸乙酯（150cm3 )，蒸餾水（50Cm3 )和飽和氯化鈉水溶 液（50cm3)中。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，以多孔漏 斗過濾，在減壓（2kPa;50 °C)下蒸發。在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑4〇· 直徑3.5cm)上以 環己烷/醋酸乙酯混合物（8〇/2〇體積比）洗提行層離法提 純殘渣，得到級份3 5cm3。使含有所需的產物的級份複合 # ，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。得到橙色油體狀的N-〔6-〔4-(苯甲氧基）苯基〕-I- 〔〔2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（1.2g。 】H NMR 光譜（300 MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：-0.08(s: 9H) ; 0.83(寬的 t，J = 8 Hz: 2H)； 0.99 ( t > J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ; 2.42(寬的 t - J= 7Hz ： 2H ) ; 3.57(寬的 t，J= 8Hz: 2H) ； 5.21 ( s : 2H) ; 5.73 ( s : 2H) ； 7. 16 ( d > J= 8.5Hz ： 2H )； -90- (86)1329103 7.5Hz ： 2H 7.9 5 ( mt : 吲唑-3 - C m3 )加入 1- 〔 〔 2-3-基〕丁 66 °C 左 、醋酸乙酯 ，後以飽 〖鎂上面使 ；50 °C ) :40- 60 // 〔80/20 體 3。使含有 )下蒸發 i斗過濾混 體狀的N-基〕丁醯 5 以 ppm 自7.30至7.50(11^:41〇 ; 7.51 (寬的 d，J = );7.73 ( d，J= 8_ 5Hz: : 2H ):自 7.85 至. 2H ) ; 10.46(未解析的尖峯：1H)。 N- 〔6-〔4-(苯甲氧基）苯基〕-1H- 基〕丁醯胺 將 1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（14 前述的 N- [6-(4-(苯甲氧基）苯基〕-(三甲基矽基）乙氧基〕.甲基〕-1H-吲唑-醯胺（1.2g)之四氫咲喃（30cm3)溶液中。在 右將反應混合物加熱1 7小時。停止加熱，加7 (75cm3 )。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（50cm3 ) 和氯化鈉水溶液（50cm3 )洗濯混合物。在硫酸 有機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kP a 下蒸發。在50 kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 m;直徑 3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物！ 積比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份3 0cm 所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C 。使殘渣溶於異丙醚（2x 2 cm3 )中。以多孔漏 合物，經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到白色固 〔6-〔 4-(苯甲氧基）苯基〕· 1H-吲唑-3-胺（220mg )(熔點 220 °C )。 NMR 光譜（3 00MHz，( CD3 ) 2SO- d6 ' 計）：1.〇〇(寬的 t，7.5Hz: 3H) ； 1 .69 ( mt ： 2H ) (87)1329103 ；2.4 1 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ； 5.20 ( s ： 2H ) ； 7. 1 5 ( d - J = 8.5Hz ： 2H );自 7.30 至 7.50(mt: 3H) ; 7.33(寬的 d > J= 9Hz ： 1H ) ; 7.51 (寬的 d，J= 7.5Hz : 2H ) ； 7.57 (寬的 S:1H) ； 7.68 ( d - J= 8.5Hz ： 2H ) ;7.83(d， J= 9Hz ： 1H ) :10.31(未解析的尖峯：1H) ; 12.64(未 解析的尖峯：1Η )。
實施例3 3 N- 〔 6-(4-羥苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺
將碘三甲基甲矽烷（〇.15cm3)，四氫呋喃（5cm3) 加入前述的N- 〔 6- ( 4-苯甲氧基）-]H-吲唑-3-基〕 丁醯胺（200mg)之乙腈（7.5 cm3)溶液中，在82 °C左 右將混合物加熱2小時。加入碘三甲基甲矽烷（0.15cm3 )，持續加熱17小時。在減壓（2kPa ; 40 °C )下將反 應混合物蒸乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（75cm3 )中，以飽 和硫酸鈉水溶液（2 X 5 0 c m3 )和飽和氯化鈉水溶液（ 5〇cm3 )洗濯該混合物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，過 濾，在減壓（2kPa; 45 °C)下蒸發。在50kPa的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑4〇- 6〇#m;直徑1.5cm)上以醋酸 乙酯洗提行層離法提純殘渣，得到級份30cm3。使含有所 需的產物的級份複合，在減壓（2 kP a; 50 °C )下蒸發。 以異丙醚（3x 5cm3)洗濯殘渣。以多孔漏斗過濾出殘渣 ，經乾燥（90Pa ; 40 °C )後，得到白色固體狀的ν·〔 6-(4-羥苯基）-111-吲唑-3-基〕丁醯胺（100„1§)( -92- (88) (88)1329103 熔點 2 3 5 °C )。 NMR 光譜（ 300 MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98(寬的 t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ;2.40 ( t，J= 7.5Hz ： 2H ) ; 6.88 ( d，J= 8. 5Hz ： 2H ) ;7.29(寬的 d，J= 9Hz: 1H) ; 7.51(寬的 s: 1H)； 7.55 ( d，J= 8 . 5Hz ： 2H ) ； 7.80 ( d > J= 9Hz ： 1H )； 9.56(寬的3:11〇 ; 12.29(未解析的尖峯：1H)。
實施例3 4 N - 〔 6 -氯· 1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 將苯醯氯（〇.69cm3 )加入6-氯-1Η-吲唑-3-胺（ 1 g )之吡啶（1 5 c m3 )溶液中，冷卻至3 °C左右。花1 2 小時使溫度回到19 °C左右，在減壓（2kPa ; 50 °C )下 蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3 )和蒸餾水（25 cm3 ) 中。以蒸餾水（25cm3 )和飽和氯化鈉水溶液（25cm3 )沖 洗有機相。在硫酸鎂上面使所得到的溶液乾燥，以多孔漏 # 斗過濾，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發。在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 /zm;直徑4cm)上以二 氯甲烷/甲醇混合物（99/1體積比）洗提行層離法提純殘 渣’得到級份15cm3。使含有所需的產物的級份複合，在 減壓（2kPa ; 50 t )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 °C ) 後’得到白色固體狀的N- 〔 6-氯-〗Η-吲唑-3-基〕苯 醯胺（990mg)(熔點 188 °C)。 4 NMR 光譜（300MHz，（CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm -93- (89) (89)1329103 計）：7.13 ( dd，J= 9 和 15Hz : 1H);自 7.50 至 7·70 (mt:3H) :7.59(寬的 s:lH) ;7.82(d，J=9Hz: 1H ) ;8.10(寬的（1，1=7.51^:21〇 :10.88(未解析的 尖峯：111);12.95(未解析的尖峯：1^0。 實施例3 5 N- 〔6-〔3，5_ 二氟苯基）· 1- 〔 〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕_1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 φ 將3，4-二氟苯硼酸（645mg)，氟化鉋（1.24g) ，醋酸鈀（13mg)和2-二環己膦-2- (N，N二甲胺基 )聯苯（3 lmg )加入如在實施例25中所描述的N- 〔 6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- D弓| 唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3)溶液中。在 1 00 °C左右將混合物加熱1 7小時。使溫度回到1 9 °C左 右，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 6C )下蒸發。 使殘渣溶於醋酸乙酯（75cm3 )和蒸餾水（50cm3 )中。以 ® 多孔漏斗過濾出不溶物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，以 多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 /zm;直徑 3. 5 cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（80/20體積比）洗 提行層離法提純殘渣，得到級份35cm3。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發》得到檀 色油狀體的N- [6-(3. 5-二氟苯基〕-1- 〔 〔2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 -94 - (90)1329103 ]H NMR 光譜（ 400MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0_08(s: 9H) ； 0.85 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.98 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.70 ( mt : 2H ) ； 2.43 ( t > J = 7.5Hz ： 2H ) ; 3. 59 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 5.77 ( s ： 2H ) ;7.28(tt，J= 9 和 2Hz: 1H) ; 7.55(dd，J= 9 和 2Hz ：1H ) ； 7.59 ( mt ： 2H ) ； 7.95 ( d > J= 9Hz ： 1H )；
8.12(寬的5:111) :10.53(未解析的尖峯：1H) » N- ( 6- ( 3 > 5-二氟苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將1M氟化四丁苯銨之四氫呋喃溶液（14cm3 )加入 前述的N- 〔6-〔3，5-二氟苯基〕-1- 〔〔2-(三甲
基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ l.Ig)之四氫呋喃（3〇cm3)溶液中。在66 °C左右將反 應混合物加熱1 8小時》停止加熱，加入醋酸乙酯（ 100cm3)。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3)，後以 飽和氯化鈉水溶液（50cm3 )洗濯此混合物。在硫酸鎂上 面使有機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑4 0-60// m;直徑3.5cm)上以環己院/醋酸乙酯（ 60/40體積 比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份35cm3。使含有所 需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。 使殘渣溶於異丙醚（2 X 5 c m3 )中。以多孔漏斗過濾此混 -95- (91) (91)1329103 合物，在減壓（90Pa ; 5〇 °C )下乾燥，得到白色固體狀 物的N - [ 6- ( 3 > 5-二氟苯基）-1Η - U弓丨唑-3 -基〕丁 隨胺（3 4 0mg )(熔點 260 t )。 】H NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：1.00(t，J=7Hz:3H) ； 1.70 ( mt ： 2H ) ; 2.42( t，J= 7Hz : 2H) ; 7.27 ( tt，J= 9 和 2Hz : ]H) ； 7.43 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ； 7.52 ( mt ： 2H) ; 7.76 (寬的 s 峯 φ 1H ) ； 7.90 ( d > J= 9Hz ： 1 H ) ; 10.37(未解析的尖 :：^);12.83(寬的未解析的尖峯：11〇。 實施例3 6 N- 〔 6-(3-硫苯基）· 〔〔2-(三甲基矽基）乙 氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將3-噻吩硼酸（522mg)，氟化鉋（1.24g) 鈀（13mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基）开扑 ^ ( 3 - 苯（3 lmg )加入如在實施例25中所描述的N-硫苯基）-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕_lH_ 吲唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3)溶液中 在100 °C左右將混合物加熱2小時。將2-二瓌己膦* 2 (N，N-二甲胺基）聯苯（31mg)和醋酸鈀（l3mg)加 入’使混合物回流17小時《使混合物回到19 左右 以多孔漏斗過濾，加入醋酸乙酯（75cm3 )和蒸輝水（ 5〇cm3) »以多孔漏斗過濾出不溶物。在硫酸鎂上面使有 機相乾燥，以多孔漏斗過濾，在減壓（2 kP a ; 5 〇 °C )下 -96- (92) (92)1329103 蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m ;直徑4.5 cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（90 /10體積 比）洗提行層離法提純殘渣，得到級份5〇cm3。使含有所 需的產物的級份複合，在減壓（2kPa : 50 °C )下蒸發。 得到黃色油體狀的N- 〔 6-(3-硫苯基）-〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺 (5 7 0 m g ) 〇 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm φ 計）：-0.08 (s: 9H) ； 0.85 (t，J= 8Hz ： 2H ) ； 0.99 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.69 ( mt : 2H) ; 2.42 ( t，J = 7.5Hz ： 2H ) ； 3 . 5 8 ( t > J= 8Hz : 2H) ； 5.72 ( s ·· 2H) ；7.55 ( dd > J= 8.5^αΐ·5Ηζ:1Η) ; 7.71 (d，J= 2Hz ：
2H ) ； 7.88 ( d > J= 8.5Hz ： 1H ) ; 8.00 ( t，J= 2Hz ： 1H ):8.02(寬的s:lH) :10.45(未解析的尖峯：1H)
N- (6-(3- 硫苯基）-lH-吲唑-3- 基〕丁醯胺 將氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（8.2cm3 )加入 前述的N- 〔6-(3·硫苯基）-〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（570mg)之 四氫呋喃（20cm3 )溶液中。在 66 °C左右將反應混合物 加熱18小時。停止加熱，加入醋酸乙酯（75cm3 )。先以 飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3 )，後以飽和氯化鈉水溶 液（50cm3 )洗濯混合物。在硫酸鎂上面使有機相乾燥， -97- (93) (93)1329103 以多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 5〇 °C )下蒸發。在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 // m ;直徑 2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯（60 M0體積比）洗提行層 離法提純殘渣，得到級份20cm3。使含有所需的產物的級 份複合，在減壓（2kPa ;50 °C)下蒸發。使殘渣溶於異 丙醚（2x 5cm3 )中》以多孔漏斗過濾混合物，在減壓（ 2kPa ; 40 t )下蒸發，經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得 到白色固體狀的N- 〔 6- ( 3-硫苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（260mg)(熔點約198 °C )。 】H NMR 光譜（ 300MHz，（CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98(t，= 7.5Hz: 3H) ； 1 .69 ( mt ： 2H ) ； 2.40 (t，7Hz: 2H) ; 7.45(寬的 d，J= 9Hz: 1H):自 7.600 至7.75(mt:2H);7.70(寬的s:lH);7.82(d ，J= 9Hz ： 1H ) ； 7.95 ( dd，J= 3 和 1.5Hz : 1H) ； 10.32
(未解析的尖峯：1H) ; 12.66(寬的未解析的尖峯：1H )° 實施例3 7 N-〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-硫苯醯胺 將20硫苯醯氯（0.73cm3 )加入6-氯-IH-吲唑-3-胺（lg)之吡啶（15cm3)溶液中，冷卻至3 °C左右。花 21小時使溫度回到19 °C左右，在減壓（2kPa;50 °C )下蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3)，四氫呋喃（ 10cm3)和蒸餾水（25cm3)中。以蒸餾水（25cm3)和飽 -98- (94) (94)1329103 和氯化鈉水溶液（2 5 cm3 )洗濯有機相。在硫酸鎂上面使 所得到的溶液乾燥，以多孔漏斗過濾，以二甲基甲醯胺（ 5cm3)沖洗，在減壓（2kPa; 50 °C )下蒸發。在 50kPa 的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑4〇- 60// m ;直徑4cm )上 以二氯甲烷/甲醇混合物（99 /1體積比）洗提行層離法提 純殘渣，得到級份1 5 cm3。使含有所需的產物的級份複合 ，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到白色固體狀的N-〔 6-氯-1H-吲唑-3-基 馨 〕-2·硫苯醯胺（210n?g)(溶點 210 °C)。 NMR 光譜（ 300MHz， （cd3) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：3.99(s: 2H);自 6.95 至 7^0(^: 2H) ； 7.09
(dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ; 7 43 ( dd，J= 5 和 1·5Ηζ : 1H );7.53(d，J= 2Hz: ]H) ; 7.82(d，J= 9Hz: 1H); 10.76(未解析的尖峯：1H);自12.50至13.20(寬的未 解析的尖峯：1 Η )。 實施例3 8 N· 〔 5*〔 〔 （ 3-氟苯基）磺醯〕苯基〕-1H-吲 挫_ 3 -基〕苯醯胺 以N- ( 5-胺基· 1H-吲唑-3-基）苯醯胺（〇.45g) ，D比卩定（1〇cm )和（3_氟本基）碌驢氯（〇.35g)製造 N_ 〔5-〔 〔 （3_氟苯基）磺醯〕苯基〕-1H-吲唑-3- 基〕苯醯肢。得到白色固體狀的產物（〇.6g )(熔點225 〇c ) 。（ C2〇H"FN403 S 分析 ％ 埋論値 c : 5 8.5 3，： 3.68 -99 - (95) (95)1329103 ，F : 4.6 3，N : ] 3.6 5，Ο : 1 1 · 6 9，S : 7.8 1，％ 實、測値 C ·· 58.38，Η: 3.42，N: 13.56，S: 7.44)。 1H NMR 光譜（300 MHz，（CD3) 2SO- d6，ό 以 PPm 計）：7· 10 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ; 7.3 9 ( d，J= 9 Hz
:1H):自 7.40 至 7.70(mt:7H) :7.42(寬的 s:lH );8.07(寬的（1，1=7.5112:21〇 ; 10.20(寬的未解析 的尖峯：1H) ; 10.72(寬的 s: 1H) ; 12.77(寬的 s:
N- ( 5 -胺基-1 Η-吲唑-3 -基）苯醯胺可由下列物 質製成：Ν- ( 5-硝基· 1Η-吲唑-3-基）苯醯胺（〇.6g )，乙醇（21cm3)，硫酸亞鐵（4.2g)，水（6.6cm3) 和3 2%氨水（5. 1cm3 )。得到黃色粉狀的N- ( 5-胺基-1 Η -吲唑-3 -基）苯醯胺（0.4 g )(熔點1 1 6 °C )。 N- ( 5-胺基-IH·吲唑-3-基）苯醯胺可以下列方 式製成：滴狀地將苯醯氯（〇.39cm3)加入 5-硝基-ΙΗ-吲唑-3 -胺（0.6 g )和吡啶（5 c m3 )的溶液中。使溫度 φ 回到20 °C，攪拌18小時。加入蒸餾水（20cm3 )，以醋 酸乙酸（20cm3和l〇cm3 )萃取混合物。使有機相複合， 在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓下蒸發加以濃縮。在矽 膠管柱上以二氯甲烷/甲醇混合物（99 /1體積比）洗提行 層離法提純殘澄。得到橙色固體狀的N- ( 5 -胺基-1 H-吲唑-3-基）苯醯胺（〇.9g)(熔點231 °C )。 實施例3 9 -100- (96) (96)1329103 N- 〔 6-(2-苯乙基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕-丁醯胺 將9-硼二環〔3.3.1〕壬院（27.2cm3)注入苯乙烯 (0.8cm3)之二噁烷（35cm3)溶液中，在75 °C下加熱1 小時。將5N氫氧化鈉溶液（5.5cm3)加入冷卻的溶液中 ，接著連續加入在實施例25中所製得的N- 〔 6-氯-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3· 基〕-丁醯胺，氟化絶（1.2g) ，2-二環己膦-2’- (N， N-二甲胺基）聯苯（32.2 mg )和醋酸鈀（12.3 mg )，在 回流狀態下加熱混合物3小時。經冷卻之後，加入水（ 5〇cm3 )和醋酸乙酯（75cm3 );經沈降之後將有機相分離 ，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 40 °C)下 濃縮，得到粗製的產物（4.5g)，在50kPa的氬氣氛下在 矽膠管柱（粒徑40- 60 /z m ;直徑3.5cm)上以環己烷/醋 酸乙酯混合物（75/25體積比）洗提行層離法提純該產物 。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 40 t )下蒸發，得到黃色油體狀的N- [6-(2-苯乙基）-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕-丁醯胺（1.4g)。 'H NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.06 ( s : 9H) ； 0.83 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 0.97 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.67 ( mt : 2H ) ： 2.39 ( t，J = 7Hz ： 2H) ； 3.00 ( mt ： 4H ) ； 3.53 (t> J= 8Hz： 2H)； 5.62 ( s ： 2H ) ;7.04(寬的〇1，卜8.5112:111):自 7.15 -101 - (97) (97)1329103 至 7.40(mt: 5H) ; 7.50(寬的 s: 1H) ; 7.74 ( d > J = 8 5Hz： 1H ) ; l〇.38(未解析的尖峯：ih)。
El m/z= 437 M + m/z= 3 20 ( M- OCH2CH2 Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 09 C M- C6H1 2O S i ) + N- 〔 6-(2-苯乙基）-lH-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（19.2cm3)加 入前述的N- 〔 6-(2-苯乙基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕-丁醯胺（ 1.4g )之四氫呋喃（40cm3 )溶液中，使混合物回流1 8小 時。將醋酸乙酯（100cm3 )加入反應混合物中，連續以飽 和碳酸氫鈉溶液（100cm3)，水（100cm3)和飽和氯化鈉 水溶液沖洗有機相。經沈降之後將有機相分開，在硫酸鎂 上面使有機相乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下濃 縮，得到橙色油體狀的祖製的產物（1 .4g )，在50kPa的 氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 6〇//m;直徑3.5cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（3 0 /70體積比）洗提行層離 法提純該油體。使含有所需的產物的級份濃縮乾’得到黃 色油體（〇.43g)，與異丙醚（20cm3)硏磨之後，過濾， 得到純度70%的白色固體（〇.34g)。經HPLC- MS提純 之後，得到產物（O.llg)，與異丙醚（l〇cm3)硏磨，過 濾，以異丙醚（5cm3 )沖洗，在減壓（90Pa ; 40它）下 乾燥，得到白色固體狀N- 〔 6- ( 2-苯乙基）-1H-吲 -102- (98) (98)1329103 唑-3-基〕丁醯胺（0.1 Og )(熔點 175 °C )。 4 NMR 光譜（30 0MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.97(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.67 ( mt ： 2H) ； 2.38 (t，J=7Hz:2H) ； 2.99 ( mt ： 4H) ;6.97(寬的廿，了 = 9Hz ： 1H):自 7.15 至 7.35(mt: 5H) ; 7.20(寬的 s: 1 H ) ； 7.77 ( d > J= 9Hz ： 1H ) :10.22(寬的 s:lH); 1 2.44 (寬的 s : 1H )。 實施例40 6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺 將單水合肼（0.32 cm3)加入2，3，4-三氟苄腈（ 0.46cm3)之無水乙醇（10cm3)溶液中。在 75 °C左右將 混合物加熱17小時，加入醋酸乙酯（l〇cm3 )，四氫呋喃 (5cm3 )和蒸餾水（5cm3 )。經沈降之後將有機相分開， 以蒸餾水（1 〇cm3 )和飽和氯化鈉水溶液（1 〇cm3 )沖洗。 經沈降之後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在 減壓（2kPa;50 °C)下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下在 矽膠管柱（粒徑40- 60 # m;直徑1.5cm)上以環己烷/醋 酸乙酯混合物（5 0/50體積比）洗提行層離法提純殘渣。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 40 °C) 下蒸發。經乾燥（90Pa ; 40 t )後，得到白色固體狀的 6，7-二氟-1H-吲唑-3-胺（100mg )(熔點 1 83 °C )° NMR 光譜（300MHz，（CD3) 2SO- d6，5 以 ppm -103- (99) 1329103 計）：5.57(未解析的尖峯：2H) ;6.93(mt:lH)； 7.52 ( ddd > J= 8.5- 4.5 和 1Hz: 1H) ; 12.01(未解析的 尖峯：1H )。 N- ( 6，7-二氟-1H-吲唑-3-基）丁醯胺
將丁醯氯（0.61cm3)加入前述的6，7-二氟-1H-吲唑-3 -胺（1 g )之吡啶（1 5 c m3 )溶液中，冷卻至3 °C左右，在室溫下使混合物保持76小時。在減壓（2kP a ;4〇 °C )下濃縮，使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3 )和水 (25cm3 )中。先以蒸餾水（25cm3 )，後以飽和氯化鈉水 溶液（2 5 cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面乾燥，過濾， 在減壓（2kPa ; 40 °C )下濃縮，在50kPa的氬氣氛下在 矽膠管柱（粒徑40- 60 # m ;直徑3cm )上以二氯甲烷/甲 醇混合物（98/2體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有 所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 40 °C )下蒸發 ;經乾燥（90Pa ; 40 °C )後，得到白色固體狀的N- (6 ，7-二氟-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（ 5 96mg)(熔點 1 9 1 〇C )。 NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2 SO- d6，5 以 ppm 計）：〇.97(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.67 ( mt ： 2H ) ； 2.40 (t > J= 7Hz ： 2H ) ； 7. 1 0 ( mt ： 1H ) : 7.63(寬的 dd， J= 9和4.5Hz: 1H) ; 10.47(寬的未解析的尖峯：1H) ;13.35(寬的未解析的尖峯：1H)。 -104 - (100) (100)1329103 實施例4 1 N- 〔 6-(4 -甲氧苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-甲氧苯硼酸（ 900mg)，氟化鉋（1.24g)，醋 酸鈀（13.5 mg)和2-二環己膦-2、 ( N - N-二甲胺基 )聯苯（3 lmg )加入在實施例25中所描述的N- 〔 0-( 甲氧苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（3〇cm3 ) 溶液中。在1 〇 〇 t左右將混合物加熱2 0小時，花7 2小 時使溫度回到19 t左右，以多孔漏斗過濾’在減壓（ 2kPa; 50 °C)下蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯（50cm3) 和蒸餾水（5〇cm3 )中。以蒸餾水（50cm3 )和飽和氯化鈉 水溶液（50 cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面使有機相乾 燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。在50kPa的 氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑3.5cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（80 /2〇體積比）洗提行層離 法提純殘渣》使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 50 °C )下蒸發；經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得 到黃色油體狀的N- 〔 6- ( 4-甲氧苯基）· 1- 〔 〔 2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（1 g )。 *H NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2 SO- d6 > ¢5 以 ppm 計）：-0.09 ( s : 9H) ; 0.83 ( t，J= 8Hz ： 2H ) : 0.97 (t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.41 ( t > J = -105- (101) (101)1329103 7 Η z · 2 Η ) ，3.56(t’ J= 8Hz: 2Η) ； 3.83 (s' 3H)； 5.72(寬的 s:2H) :7.08(寬的 d，J= 8.5Hz: 2H)；
7.42(寬的 d’ J= 8·5Ηζ: 1H) ； 7.72 ( d > J= 8.5Hz · 2H );自 7_85 至 7.95(mt:2H) :10.45(未解析的尖峯： 1 Η )。
El m/z= 437 M + m/z= 3 20 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 09 〔 M- C6H12OSi〕+ N- 〔 6-(4 -甲氧苯基）-1H-吲哩-3-基〕丁酸胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（13.6cm3)加 入前述的N- 〔6-(4·甲氧苯基）-1- 〔 〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之四氫呋喃（3〇cm3 )溶液中，在66 °C左右將反應混 合物加熱I9小時。停止加熱，加入醋酸乙酯（75cm3 ) 。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3 )，後以飽和氯化 鈉水溶液（50cm3 )沖洗混合物。在硫酸鎂上面使有機相 乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下濃縮乾。在 50kPa的氬氣氛下在砂膠管柱（粒徑 40- 60;/ m;直徑 2.5cm)上以醋酸乙酯/環己烷混合物（ 60/40體積比）洗 提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在 減壓（2kPa ;5〇 °C)下蒸發。使殘渣溶於異丙醚（ 10cm3)中，過爐，先以異丙酸（2x5cm3)，後以醋酸乙 酉旨（2x5cm3)沖洗；經乾燥（90Pa; 50 °C)後；得到白 -106- (102) 1329103 色產物的Ν· 〔 6-(4 -甲氧苯基）-1Η-吲唑 醯胺（5 0 0 m g )(熔點2丨〇 〇c )。 NMR 光譜（3〇〇MHz，( CD3 ) 2SO- d 計）：〇_99(t’ J= 7.5Hz: 3H) ； 1.69 ( mt ： (t，J= 7Hz : 2H ) ; 3.83 ( s ： 3H ) ； 7.06 8.5Hz ： 2H ) ; 7.33 ( dd，J= 9 和 1.5Hz : 1] 寬的 s: 1H) '· 7.78 ( d mt > J= 8.5Hz ： 2H ) J= 9Hz ： 1H ) ; 10.31(未解析的尖峯：1H) 解析的尖峯：1 H )。 實施例42
N- 〔 6-〔 4-(甲硫代）苯基〕-l-〔〔 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1 Η-吲唑-3-基〕 將86% 4-甲硫苯硼酸（0.81g)，氟化i ，醋酸鈀（13_5mg )和2-二環己膦-2- ( I 胺基）聯苯（3lmg)加入在實施例25中所描 6-氯-1- 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕弓 吲唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3 在100 °C左右將混合物加熱20小時，花72 回到室溫，以多孔漏斗過濾反應混合物，在減 5 〇 °C )下蒸發。以類似實施例41的方式提 色油體狀的N- 〔 6-〔 4-(甲硫苯基）-1-〔 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3- (0.60g)。 3-基〕丁 i ， 5 以 ppm 2H ) ； 2.41 (d m t，J = [)；7.56 ( ；7.83 ( d > ;12.62 (未 2-(三甲 丁醯胺 S ( 1.24g) νί，N-二甲 述的N-〔 3 基〕-1H-)溶液中e 小時使溫度 壓(2kPa ； 純，得到黃 〔2-(三 基〕丁醯胺 -107- (103) (103)1329103 NMR 光譜（ 300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.09 ( s : 9H) ； 0.83 ( t > J- 8Hz ： 2H ) ； 0.97 (t，J= 7.5Hz： 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ; 2.41 ( t，J = 7 Hz ： 2 H ) ； 2.5 5 ( s ： 3 H ) ； 3 . 5 7 ( t > J = 8Hz: 2H)； 5.73 (s: 2H) : 7.40(寬的 d，J= 8·5Ηζ: 2H) ； 7.45 ( dd，J= 8.5 和 1.5Hz: 1H) ； 7.75 ( d > J= 8.5Hz ： 2H )； 7.91 ( d > J= 8.5Hz ： 1H) ； 7.94 ( s ： 1H ) ; 10.47(未解 析的尖峯：1 H )。
El m/z= 455 M + m/z= 3 3 8 [ M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 2 7 〔 M- C6H12OSi〕+ N- 〔 6- ( 4-甲硫苯基）-1H- D引唑-3- 基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（7.9cm3 )加入 前述的N· 〔6-〔4-(甲硫代）苯基〕-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (600mg )之四氫呋喃（30cm3 )溶液中。在 66 °C左右 將反應混合物加熱1 8小時，停止加熱，加入醋酸乙酯（ 75cm3 )。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3 )，後以 飽和氯化鈉水溶液（5 0cm3 )沖洗混合物。經沈降之後將 有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，乾燥，在減壓（2 kP a ; 5 〇 °C )下濃縮。在50 kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 # m ;直徑 2.5cm )上以醋酸乙酯/環己烷混合物 (60 /40體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的 -108- (104) (104)1329103 產物的級份複合，在減壓（2 kP a ; 5 0 °c )下蒸發。使殘 渣溶於異丙醚（l〇cm3)中，過濾，先以異丙醚（2x 5cm3 )，後以醋酸乙酯（2x 3cm3 )沖洗；經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到白色產物的N- 〔 6- ( 4-甲硫苯基）-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺（3 2 0 mg )(熔點2 2 5 t )。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：0.09(t，J= 7.5Hz: 3H) ; 1.69(mt: 2H) ; 2.40 (t > J= 7Hz ： 2H ) ； 2.54 ( s ： 3H ) ; 7.36(dd，J= 9 和 1 5Hz ： 1H ) ; 7.39 (d，J= 8.5Hz: 2H) ; 7.62(寬的 s :1H ) ; 7.70 ( d，J= 8.5Hz ： 2H ) ; 7 · 8 6 ( d，J= 9Hz : 1H) :10.33(未解析的尖峯：1H) :12.69(未解析的尖 峯：1 Η )。 實施例4 3 : N- 〔6-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2·( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺 將4-三氟甲氧苯硼酸（840mg)，氟化鉋（1.24g) ，醋酸鈀（13.5mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲 胺基）聯苯（3lmg )加入在實施例25中所描述的N-〔 6-氯-1- 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（30cm3 )溶液中。 在1 02 °C左右將反應混合物加熱20小時，使溫度回到室 溫，以醋酸乙酯（7 5 cm3 )稀釋，以裝塡矽藻土的多孔漏 -109- (105) 1329103 斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下濃縮乾。以類似 例41的方式提純。得到黃色油體狀的N- [ 6- C 4-氟甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 甲基〕-1 H-吲唑-3 -基〕丁醯胺（1 g )。 NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，6 以 計）：-0.09 ( s : 9H) ; 0.83 ( t，J= 8Hz : 2H); (t，J= 7.5Hz : 3H ) ; 1.68 ( mt : 2H) ； 2.42 ( t 7Hz ： 2H ) ； 3.57 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ; 5.74(寬的 s );7.46(£1(1，1=8.5和1.51^:111) :7.50(寬的 d 8 . 5 H z ： 2 H ) ; 7.90 ( d，J= 8.5Hz : 2H ) ; 7.94 ( d 8 . 5Hz ： 1 H ) ; 7.99(寬的 s: 1H) ; 10.49(未解析 峯：1H ) 〇
El m/z= 493 M + m/z= 3 76 〔 M- OCH2CH2 Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 6 5 〔 M- C6H12OSi〕+ N- 〔 6-(4 -三氟甲氧苯基）-1H-吲唑-3- 基 醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（l2.1 cm3 入前述的N- 〔6-〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1·〔 (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 醢胺（lg)之四氫呋喃（30cm3)溶液中。在66 °C 將反應混合物加熱1 8小時，停止加熱，加入醋酸乙 75cm3)。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x50cm3) ’ 實施 (三 基〕 ppm 0.98 ，J = ：2H ，J = ，J = 的尖 〕丁 )加 〔2-〕丁 左右 酯（ 後以 -110- (106) 1329103 飽和氯化鈉水溶液（5 0 c m3 )沖洗混合物。經沈降 有機相分開；在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 50 °C )下濃縮。在50 kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 40- 60 // m ;直徑2.5cm )上以醋酸乙酯/環己烷混 6 0M0體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 t )下蒸發； 溶於異丙醚（l〇cm3)中，以多孔漏斗過爐，連續 醚（10cm3 )，醋酸乙酯（2X 2cm3 )沖洗》經乾燥 :50 °C )後，得到白色產物的N- 〔 6- ( 4-三氟 基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（520mg)(熔 。。）。 NMR 光譜（300MHz， （ CD3 ) 2SO- d6，δ 計）：0.99 ( t，J= 7.5Hz : 3Η ) ; 1.69 ( mt : 2Η) (t > J= 7Hz ： 2H ) ; 7.38(寬的 d，J= 9Hz: 1H) (d，J=8.5Hz:2H) :7.67(寬的 s:lH) ;7·8 J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.89 ( d > J= 9Hz ： 1H ) :10.36 析的尖峯：1H) :12.75(未解析的尖峯：1H) ° 實施例4 4 N- 〔 （ 6- ( 2-丙烯基）-1· 〔 〔 2-(三甲 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將氟化鉋（1.24g) ，2-烯丙基-4，4’ 5’ 5 基-1，3，2-二氧雜硼烷（〇_77cm3) ，2-二5 2'- ( N > N-二甲胺基）-聯苯（3 1.5 mg )和醋 之後將 2kPa ； (粒徑 合物（ 需的產 使殘渣 以異丙 (90Pa 甲氧苯 點23 4 以ppm ；2.4 1 ；7.52 6 ( d， (未解 基矽基 • 匹[φ ί己膦-酸鈀（ -111 - (107) 1329103 13.5mg)連續加入在實施例25中所製成的N- [(6-( 2-丙烯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕_
1H-吲唑-3-基）丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3 )溶液 中，使混合物回流1 8小時。過濾混合物，使不溶物溶於 醋酸乙酯（2x 50cm3 )中，以水（5〇cm3 )和飽和氯化鈉 水溶液（50cm3 )連續沖洗有機相。經沈降之後將有機相 分開，在硫酸鈉上面乾燥，乾燥，在減壓（2kPa ; 50 °C )下濃縮至乾的，得到棕色油體（1.3g)，在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 直徑4.5cm)上以 環己烷/醋酸乙酯混合物（90 /10體積比）洗提行層離法 提純該油體。經濃縮乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到黃色 油體狀的N- 〔 （ 6- ( 2-丙烯基）· 1- 〔 〔 2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕· 1H-吲唑-3- 基）丁醯胺（ 〇 . 7 2 g )(純度 7 5 % )。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6 ' 5 以 ppm
計）：-0.08 ( s : 9H) ; 0.82 ( t，J= 8Hz : 2H) ； 0.96 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.66 ( mt ： 2H ) ； 2.3 9 ( t > J = 7Hz ： 2H ):自 3.45 至 3.60(mt: 4H):自 5.05 至 5.20 (mt : 2H) ； 5.62( ： 2H ) ； 6.02 ( mt ： 1H ) ; 6.98 (寬 的 d，J= 8.5Hz: 1H) ; 7.45(寬的 s: 1H) ； 7.75 ( d > J= 8.5Hz ： 1H ) :10.38(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 3 7 3 M+ m/z= 2 5 6 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 24 5 〔 M- C6H12OSi〕+ -112- (108) 1329103 N- 〔6-(卜丙烯基）-1H-吲唑-3-基 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（ 入 N- 〔 （6-(1-丙烧基）-】_ 〔 〔2-(二 乙氧基〕甲基〕-1Η·吲唑-3_基）丁醯胺 四氫咲喃（2 5 c m 3 )溶液中’使混合物在回流' 時。將醋酸乙酯（75cm3)加入反應混合物中 酸氫鈉溶液（2 X 5 0 c m 3 )和飽和氯化鈉水溶密 )連續沖洗有機相。經沈降之後將有機相分開 上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa : 50 °C )下 ，得到棕色固體（〇.7 0g)。在 50kPa的氬氣 管柱（粒徑40- 60#m;直徑2.5cm)上以環 酯混合物（70/30體積比）洗提行層離法提純 將級份濃縮之後，得到含有50%的所需的產 (〇.30g )。利用 HPLC(Hypruity;C18，5/z 度 100mm，直徑 30mm，洗提液：甲醇-3 8/3 8/24體積比），含有 0.05% 三氟醋酸 Crn3/min);將級份濃縮乾，使殘渣溶於醋酸 )中，過濾，經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得 狀的 N - 〔 6 - ( 1 -丙烯基）-1 Η - 吲唑-3 - 91 2mg ](熔點 195 °C)。 NMR 光譜（ 300MHz，（CD3) 2SO- d 計）：〇.97(寬的 t，J=7.5Hz:3H) ； 1.66 ;1.89(寬的 d，J= 6Hz: 3H) ； 2.37 ( t > J = 〕丁醯胺 1 1.2 c m3 )加 :甲基矽基） (〇.70g)之 下加熱1 8小 ，以飽和碳 I ( 2 X 5 0cm3 '，在硫酸鎂 濃縮至乾的 氛下在矽膠 己烷/醋酸乙 該固體。經 物的混合物 m管柱；長 乙腈-水（ i ;流率 20 乙酯（5cm3 到白色結晶 基〕丁醯胺 6，δ ill ppm (mt ： 2H) 7Hz ： 2H ) -113- (109) (109)1329103 ；6.38 ( mt ： 1H ) ; 6.55(寬的 d，J= 16Hz: 1H) ； 7.17 (寬的 d，J=8_5Hz:lH) ; 7.29(寬的 s:lH) ； 7.69 (d > J= 9Hz ： 1H ) ; 10.24 (未解析的尖峯：1H )； 12.52(未解析的尖峯：1H)。 實施例4 5 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-吡啶甲醯胺 將二異丙基乙胺（4.2cm3)加入6-氯-1H-吲唑-3-胺（lg )之吡啶（l5cm3 )溶液中。使反應混合物冷卻至 8 °C左右，加入鹽酸吡啶醯氯（1.08g)，花18小時使溫 度回到室溫。在減壓（2kPa ; 40 °C )下將反應混合物濃 縮乾，使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3)和蒸餾水（25cm3) 中。先以水（2 5 c m3 )，後以飽和氯化鈉水溶液（2 5 c m3 ) 沖洗有機相。在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 4〇 °C )下濃縮，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60μηι;直徑3 cm)上以二氯甲烷/甲醇混合物（99 /1 體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級 份複合，在減壓（2kPa ;50 °C)下蒸發，使殘渣溶於異 丙醚（2x 15cm3 )中。以多孔漏斗過濾，在減壓（90Pa ; 5〇 )下乾燥，得到白色固體狀的N- 〔 6-氯-1H-吲 唑-3-基〕-2-吡啶甲醯胺（572m)(熔點177 °C)。 *H NMR 光譜（ 300 MHz，（CD3) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：7.14 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H ) ； 7.60 ( d，J= 2Hz :1H) ; 7.73(ddd，J= 6.5- 5 和 1.5Hz: 1H) ； 7.95 ( d -114- (110) (110)1329103 ，J= 9Hz: 1H) ;8.12(分裂的1，1=7.5和21^:111) ;8.21 (寬的 d，J= 7.5Hz: 1H) ;8.79(寬的（1，1=5112 :1H):自10.50至11.40(寬的未解析的尖峯：1H); 自12.30至13.40(非常寬的未解析的尖峯：1H)。 實施例4 6 N- 〔 6-(4-氟苯基）-1- 〔 〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺 將4-氟苯硼酸（840mg)，氟化鉋（1.24g)，醋酸 鈀（13.5mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基） 聯苯（31mg )加入在實施例25中所描述的N- ΐ 6·氯-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（30cm3 )溶液中。在102 t： 左右將混合物加熱22小時，使溫度回到室溫。使反應混 合物溶於醋酸乙酯（75cm3 )中，以裝塡矽藻土的多孔漏 斗過濾，在減壓（2kPa ; 50 t )下濃縮乾《以類似實施 例41的方式處理及提純。得到黃色油體狀的N- 〔 6-( 4-氟苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕- 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（5 8 0mg )。 ’H NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.09(s: 9H ) ； 0.83 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.97 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.4 1 ( t > J = 7Hz ： 2H ) ； 3.56 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5.73 ( s ： 2H )； 7.35 ( t > J= 9Hz ： 2H) ;7.44(寬的（1〇1，1=9和1.51^: -115- (111) (111)1329103
1 Η ) ;7.82(dd，J=Ml]5.5Hz:2H) ； 7.92 ( d - J= 9H :1H) ; 7.94(寬的s: 1H) ; 10.48(未解析的尖肇： 1 Η )。
El m/z= 42 7 M + m/z= 310 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m / z = 2 9 9 〔 M- C6H120Si〕+ N - 〔 6-(4 -氟苯基）-1H-吲哗_ 3_基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（8. icm3 )加入 前述的N- 〔 6-(4 -氟苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（5 80mg) 之四氫呋喃（30cm3)溶液中，在66 °C左右將反應混合 物加熱22小時。停止加熱，加入醋酸乙酯（75cm3 )，先 以飽和碳酸氫鈉水溶液（7 5 c m3 )，後以飽和氯化鈉水溶 液（50cm3 )沖洗混合物。經沈降之後將有機相分開，在 硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下濃縮 乾。在5〇kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m; 直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 40/60體積比 )洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合 ，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發。使殘渣溶於異丙醚（ 10cm3)中，過濾，以異丙醚（5cm3)，醋酸乙酯（2x 3 cm3 )連續沖洗；經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到白色 產物的N- 〔 6-(4 -氟苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (2 5 0mg )(熔點 232 °C)。 -116- (112) 1329103 NMR 光譜（3 00MHz， （CD3) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：0.98 ( t，J= 7.5Hz : 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H) ; 2.39 C t > J= 7Hz ： 2H ) ; 7.30(d，J= 9Hz: 1H ) ； 7.32 ( t J= 9Hz: 2H) ; 7.61(寬的 s: 1H) ; 7.78(dd，J= 9 和 6Hz ： 2H ) ; 7.87(d，J= 9Hz: IH) ; ]0.33(未解析的 尖峯：1H) :12.70(未解析的尖峯：1H) »
實施例4 7 N- 〔6-〔（1，1-二甲基乙基）苯基〕-1- 〔〔2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將4-叔丁基苯硼酸（840mg)，氟化鉋（i.24g)， 醋酸t3(13.5mg)和 2-三環己膦-2- ( N > N-二甲胺 基）聯苯（3lmg)加入在實施例25中所描述的N- 〔6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲
唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3 )溶液中。在 1 02 °C左右將混合物加熱2 1小時，使溫度回到室溫，以 醋酸乙酯（75cm3)使反應混合物稀釋，過濾，以裝塡砂 藻土的多孔漏斗過據，在減壓（2kPa; 50 °C )下濃縮乾 。以類似實施例41的方式處理及提純，得到黃色油體狀 的 N- 〔6-〔（1，1-二甲基乙基）苯基〕_1- 〔〔2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁酸 胺（1 - 1 3 g )。 'H NMR 光譜（300 MHz，（CD3) 2SO- d6，5以 ppm -117- (113) (113)1329103 計）：-0.08(s:9H) ;0.83(t，J=8Hz:2H) ； 0.98 (t , j= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .3 5 ( s ： 9H ) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ;2.41 ( t，J= 7Hz : 2H ) ; 3.5 7 ( t，J = 8H z : 2H )； 5.72(寬的 s:2H) :7.44(寬的 d，J=9Hz:lH)； 7.53(寬的 d’ J= 8Hz: 2H) ; 7.70(寬的 d，J= 8Hz: 2H) ； 7.89 ( d > J= 9Hz ： 1H ) :7.91(寬的 s:lH)； 10.46(未解析的尖峯·· 1H)。
El m/z= 465 M+ 鲁 m/z= 3 4 8 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m / z - 3 3 7 〔 M - C 6 H12 O S i〕+ N- 〔6-〔4-(1，l〇二甲基乙基）苯基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（I4.6 cm3 )加 入前述的N- 〔6-〔（1，1-二甲基乙基）苯基〕-1_ 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺（1.13g)之四氫呋喃（30cm3)溶液中。在66 °C左右將反應混合物加熱22小時，停止加熱，加入醋酸 乙酯（75cm3)，先以飽和碳酸氫鈉水溶液（75cm3)，後 以飽和氯化鈉水溶液（50cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上 面使有機相乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 50 °C )下濃縮 乾。在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 /zm; 直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（7〇/30體積比 )洗提提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 -118- (114) (114)1329103 (2kPa ； 50 °C)下蒸發；使殘渣溶於異丙醚（l〇Cm3) 中，以多孔漏斗過濾，先以異丙醚（l〇cm3 )，後以醋酸 乙酯（2x 5cm3)沖洗》經乾燥（90Pa ; 50 °C )後，得到 白色產物的N- 〔6-〔4-(1，1-二甲基乙基）苯基〕_ 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（3 20mg)(熔點 246 °C )。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6’ 5 以 計）：0.99 ( t，J= 7.5Hz : 3H) ; 1.36 ( s:9H) ; j ? 〇 ^ mt ： 2H ) ； 2.41 ( t > J= 7Hz ： 2H ) :7.36(寬的 d，J = 9Hz ： 1H ) ； 7.52 ( d > J= 8.5Hz ： 2H) :7.61(寬的 s: 1H) ;7.66(寬的（1，卜8.5112:211) ； 7.85 ( d . 9Rz :1H) :10.32(未解析的尖峯：1H) ; 12.66(未解析的 尖峯：1Η ) » 實施例4 8 N- 〔 6-溴-7-胺基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將硫酸亞鐵七水合物（4.25g)之水（25cm3)溶液加 入在實施例29中所描述的N- 〔 6-溴-7-胺基-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺（510mg)之乙醇（20cm3)溶液中， 冷卻至5 °C左右。使溫度回到28 °C左右，將混合物攪 拌3 0分鐘，加入2 8 %氨水（5.2 c m3 )，使混合物回流2 小時，將28% 氨水（2x 1.5cm3 )力□入，將混合物攪拌1〇 分鐘，趁熱以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。以甲醇（ 20cm3 )沖洗沈澱物，在減壓（2kPa ; 40 °C )下使濾液 濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（5 〇cm3 )中，先以飽和碳 -119- (115) (115)1329103 酸氫鈉溶液（25cm3)，後以飽和氯化鈉溶液（25cm3)沖 洗。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，在減壓 (2kPa ; 40 °C )下濃縮。經乾燥（90Pa ; 50 °C )後， 得到淡紫色固體狀的N- 〔 6-溴-7-胺基-1H-吲唑-3-基〕丁酿胺（55mg)。 *H NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，（5 以 ppm 計）：0.95 ( t，J= 7·5Ηζ : 3H) ; 1.65 ( mt : 2Η) ； 2.35 (t，J= 7Hz: 2H) ; 5.47(寬的 s: 2H) ; 6.901 (d，J = 8.5Hz ： 1H ) ; 7.00(d，J= 8.5Hz: 1H) ; 10.18(寬的 s ：1H) ; 12.38(未解析的尖峯：1H)。
El m / z = 2 9 6 M + m/z = 2 2 6 〔 M- C4H6O〕+ 實施例4 9 N- (6-(4-(三氟甲基）苯基〕-i_ 〔 〔2-(三 甲基砂基）乙氧基〕甲基〕-1H- Q引哩-3-基〕丁醯胺 將4-三氟甲苯硼酸（775mg)，氟化鉋（124g)， 醋酸鈀（13.5 mg)和2·二環己膦-2- ( N，N-二甲胺 基）聯苯（3lmg)加入在實施例25中所描述的N- 〔6-氯-1- 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（3〇cm3)溶液中。使 混合物回流1 8小時，使溫度回到室溫，以醋酸乙酯（ 75cm3)稀釋，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過爐，在減壓（ -120- (116) 1329103 2 kPa ; 50 t )下濃縮乾。以類似實施例41的方式處理 及提純。得到黃色油體狀的N- 〔6-〔4-(三氟甲基） 苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3 -基〕丁醯胺（1 g )(純度9 5 % )。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計） ：-0.09 ( s ：9H )； 0.83 (t， J= 8Hz ： 2H ) ；0.98 (t ，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .69 (mt ：2H )； 2.42 (t，J = 7Hz ：2H ) ； 3.56 (t，J = 8Hz ：2H ) ； 5.75 (s : 2H )； 7.52 (寬的d，J = 8.5Hz ： 1H) ；7. 88 (寬的 d，J = =8 . 5 Hz ：2H ) ； 7.97 ( d ，J= 8.5Hz ： 1H) ；8.01 ( 寬的 d，J = 8.5Hz ： 2H ) ; 8.07 (寬的 s ： 1H) ；10.51 ( 未解析的尖 峯： 1H )。 El m/z= 477 M + m/z= 360 〔M- OCH2CH2Si (CH3 ) 3 )+ m/z= 349 〔M- C6 HizOSi ] + N - ( 6 - [ 4 - (三氟 甲苯 )苯 基〕-1H- 吲 唑-3- 基〕 丁醯胺
將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（i2.6cm3)加 入N- 〔6-〔4-(三氟甲苯）苯基〕-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (lg )之四氫呋喃（30cm3 )溶液中，將混合物在回流狀 態下加熱1 8小時。以醋酸乙酯（7 5 cm3 )使反應混合物稀 釋’以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 5 0 c m3 )和飽和氯化鈉溶液 -121 - (117) (117)1329103 (2χ 5 〇cm3 )連續沖洗有機相。經沈降之後將有機相分開 ，在硫酸鎂上面乾燥，過濾’在減壓（2kPa; 50 °C)下 濃縮乾，得到棕色固體（0.95g)。在50kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑40- 60 /zm，直徑2.5 cm)上以環己烷/ 醋酸乙酯混合物（ 60/40體積比）洗提行層離法提純該固 體。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發，得到淡黃色結晶（〇.60g )，使該結晶溶於 異丙醚（10cm3 )中，過濾，在減壓（90Pa ; 50 °C )下 乾燥乾，得到白色結晶狀的N- [ 6- [ 4-(三氟甲苯） 苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（〇.47g )(熔點260 °C )。 iH NMR 光譜（3 00MHz，（ CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：0.98 ( t，J= 7.5 Hz ： 3H ) ； 1 .6 9 ( m t ： 2 H ) ； 2.4 1 (t，J= 7Hz ： 2H ) ； 7.42 ( dd，J= 9 和 1.5Hz : 1H)； 7.73(寬的 s:lH) ； 7.85 ( d > J= 8.5Hz ： 2H) ； 7.92 ( d，J=9Hz: 1H) ； 7.97 (d，J=8.5Hz: 2H ) ； 10.37(未 解析的尖峯：1H )。 實施例5 0 N- 〔 6-(4-甲基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-甲苯硼酸（555mg)，氟化鉋（1.24g)，醋酸 鈀（13.5 mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基） 聯苯（3 1 mg )加入在實施例25中所描述的N- 〔 6~氯-1- -122- (118) (118)1329103 〔〔2-(三甲基矽基）_乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑- 3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（30cm3 )溶液中，在l〇4°C 下將混合物加熱5 . 5小時，花1 6小時使溫度回升到室溫 。以醋酸乙酯（75cm3)使反應混合物稀釋，以裝塡矽藻 土的多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 5 0°C )下使濾液濃縮 乾。以類似實施例4 1的方式處理及提純。得到黃色油體 狀的N- 〔 6-(4 -甲基甲苯）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（l.lg)。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：-0.09 ( s : 9H ) ； 0.83 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.97 (t， J = 7.5Hz： 3 H ) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ； 2.38 ( s ： 3H )；2.4 1 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ; 3.56 ( t，J= 8Hz ： 2H )； 5.73 ( s ： 2H ) ; 7.32 (寬的 d，J= 8Hz : 2H ) ; 7.44 (寬 的 d，J= 9Hz: 1H) ; 7.68(寬的 d，J= 8Hz: 2H)； 7.90 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 7.92(寬的 s: 1H) :10.46( 未解析的尖峯：1 H )。
El m/z= 423 M + m/z= 3 06 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3 ] + m/z= 295 〔 M- C6H12OSi〕+ N- [6-(4-甲基苯基）-1H-吲唑-3- 基〕丁醯 肢 將1M氟化四丁基銨之四氫咲喃溶液（14.6cm3)加 入前述的N- 〔 6-(4-甲基苯基）-i- 〔〔2-(三甲 -123- (119) (119)1329103 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ l.lg)之四氫呋喃（30 cm3)溶液中。在66 °C左右將反應 混合物加熱1 8小時，停止加熱》將醋酸乙酯（75cm3 )加 入反應混合物中，先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3) ，後以飽和氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗有機相》在硫酸鎂 上面使有機相乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮 乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60ym; 直徑2.5cm)上以醋酸乙酯/環己烷混合物（ 70/3 0體積比 )洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合 ，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發。使殘渣溶於異丙醚（ 10cm3 )中，過濾，以異丙醚（10cm3 )，醋酸乙酯（3x 3 cm3 )先後沖洗。經乾燥（90Pa ; 5(TC )後，得到白色產 物的N- [6-(4-甲基苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（50mg )(熔點 2 1 0°C )。 NMR 光譜（ 300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.98(t， J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .69 ( mt ： 2H )； 2.37 ( s : 3H ) ； 2.40 ( t，J= 7Hz : 2H ) ； 7.3 1 ( d > J = 8Hz: 2H) ； 7.35 ( mt ： 1H ) ; 7.59(寬的 s: 1H)； 7.63 ( d > J= 8Hz ： 2H ) ； 7.8 5 ( d ' J= 9Hz ： 1H ) :10.32 (寬的s: 1H) ; 12.65(未解析的尖峯：1H)。 實施例5 1 N- 〔6-溴-1· 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 -124- (120) (120)1329103 將N-(6-漠-1H- Π引嗤-3-基）丁驢胺（6g)之二 甲基甲醯胺（50cm3)溶液滴狀地加入在石油中6〇%的 Μ化鈉（1 . 1 g )之二甲基甲醯胺（2 0 c m3 )懸浮體中，冷 卻至〇°C，在1CTC下加入2-(三甲基矽基）乙氧基甲基 氯（4.5cm3)之二甲基甲醯胺（l〇cm3)溶液中，使溫度 回到室溫。將醋酸乙酯（1 〇〇cm3 )加入反應混合物中，以 水（2 X 5 0 cm3 )沖洗；經沈降之後將有機相分開，在硫酸 鎂上面過濾，在減壓（2kPa ; 45°C )下濃縮至乾，得到固 體（6.9g) »在5〇kPa的氬氣氛下在砂膠管柱（粒徑40- 60 // m ；直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物逐級洗 提（100/0至9〇/10體積比）行層離法提純該固體。使含 有所需的產物的級份濃縮乾，得到非純白色固體狀的N-〔6-溴-1· 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（2.9g )。 NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.07 ( s : 9H ) ; 0.83 ( t，J= 8Hz : 2H ) ; 0.97 (t， J= 7.5Hz : 3H) ； 1.67 ( mt : 2H) ; 2.40 ( t，J = 7Hz ： 2H ) ； 3.53 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ; 5.67 ( s ： 2H ); 7.29(dd，J=9 和 1.5Hz: 1H) ; 7_82(d，J=9Hz: 1H)
；8.01 ( d > J= 1 ,5Hz ： 1H ) ; 10.54(未解析的尖峯：1H
El m/z= 4 1 1 M + m/z= 294 [ M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 2 8 3 〔 M- C6H12OSi〕+ -125- )0 (121) (121)1329103 N- 〔 6-(3，5-二氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1 Η-吲唑-3 -基〕丁醯胺 將3，5-二氯苯硼酸（0.44g)，碳酸鈉（〇.64g)之 水（18cm3 )溶液和四（三苯膦）鈀（〇. I 8 6g )加入前述 的 N- 〔6-溴-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（30cm3 ) 溶液中，使混合物回流1 8小時。以醋酸乙酯（75cm3 )和 水（50cm3 )稀釋反應混合物，以裝塡矽藻土的多孔漏斗 過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾。以類似實施例 41的方式處理及提純。得到黃色蠟狀的N- [6-(3.5-二氯苯基）-卜 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺（〇 _ 9 0 g )。 iH NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：_〇.〇9(s:9H) ;0.85(t，J=8Hz:2H) ； 0.99 (t，J= 7.5 Hz ： 3H ) ; 1.69 ( mt : 2H) ; 2.42 ( t，J = 7Hz : 2H ) ; 3.5 8 ( t，J= 8Hz : 2H ) ; 5.77 ( s : 2H)； 7.53 ( dd，J= 8_5 和 1 .5Hz : 1H ) ; 7.6 6 ( t ’ J= 2 H z : 1H );7.8 7 ( d » J= 2Hz ： 2H ) ; 7.9 5 ( d ’ J= 8 · 5 Hz : 1H ) :8.14(寬的s:lH) :10.51(未解析的尖峯：1H)。
Elm/ z= 477 M + m/z = 3 60 C M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z = 3 49 C M- C6Hi2OSi ] + -126- (122) (122)1329103 N- 〔6-(3，5-二氯苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（11.2cm3)加 入前述的N- 〔6-(3，5-二氯苯基）-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (lg)之四氫呋喃（20cm3)溶液中，在65 °C左右將反應 混合物加熱1 8小時，停止加熱，加入醋酸乙酯（7 5 cm3 ) 。先以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 5 0cm3)，後以飽和氯化 鈉水溶液（50cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面使有機相 乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 5〇°C )下蒸發。經乾燥（ 90Pa ; 50°C )後，.得到白色產物的N- 〔 6- ( 3，5-二氯 苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（290mg)。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：〇.98(寬的1，1=7.51^:311) ； 1 .69 ( mt ： 2H )
；2.40 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ; 7.40(寬的 d，J= 8·5Ηζ: 1H )；7.63 (t> J= 2Hz： 1H) :7.75(寬的 S:1H) ； 7.81 (d，J= 2Hz ： 2H ) ； 7.89 (d，J= 8.5Hz ： 1H ) ； 10.37( 未解析的尖峯：1H):自12.70至12.95(寬的未解析的 尖峯：1H)。
El m/z= 3 4 7 M + m/z= 277 [ M- C4CH6〇 ] + 實施例5 2 Ν- 〔6-氯-1Η-吲唑-3·基〕-3，5-二氯苯醯胺 -127- (123) (123)1329103 將3，5-二氯苯醯胺（〇.83cm3 )加入6-氯-1 Η-吲 唑-3-胺（lg )之吡啶（l5cm3 )溶液中，在冰浴中冷卻 至3 °C左右，將混合物攪拌1 〇分鐘，花1 8小時使溫度回 到室溫。在減壓（2kPa ; 50°C )下使反應混合物濃縮乾， 使殘渣溶於醋酸乙酯（2 5 c m 3 )和水（2 5 c m 3 )中。過濾出 沈澱物’經乾燥（90Pa ; 50°C )後，得到白色固體狀的 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-3，5-二氯苯醯胺（ 700mg)(熔點 240。〇左右）。 *H NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6 > 5 以 ppm 計）：7· 1 5 ( dd，J= 8.5 和 2Hz : 1H):自 7.50 至 7.65 (mt : 2H) ; 7.72 ( d，J= 8·5Ηζ : 1H ) ; 7.79 (寬的 s : 1H) ; 7.90 ( d，J= 8.5Hz : 1H) ; 11.06(寬的 s: 1H) 實施例5 3 N_ 〔 6-(4-氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-iH-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4_氯苯硼酸（512mg)，碳酸鉀（578 mg)，四 (三苯基）鈀（iWmg )加入在實施例51中所描述的N-〔6-溴-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 卩引哗-3-基〕丁醯胺（9〇〇mg )之二噁烷（4〇請3 )溶液 中。在1 04 °C左右將混合物加熱2小時，花1 6小時使溫 度回到1 9 〇C左右。以醋酸乙酯（7 5 cm3 )使反應混合物 稀釋’以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa; 50 -128- (124) (124)1329103 °C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（1 OOcm3 )和水（ 50cm3)中。以飽和氯化鈉水溶液（25cm3)沖洗有機相’ 經沈降之後分開有機相，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減 壓（2 kP a; 50 °C )下蒸發。在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 // m ;直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯 (8 0/20體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的 產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 5 0°C )下蒸發；得到黃 色蠟體狀的N- 〔6- (4-氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺（ 6 0 0 mg ) 〇 'H NMR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.09 ( s : 9H) ; 0.83 ( t， J= 8Hz ： 2H) ； 0.97 (t，J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.4 1 ( t，J = 7Hz : 2H ) ； 3.56 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.73 ( s ： 2H )； 7.46(寬的（1，1=9112:111) ; 7.58(d，8.5Hz: 2H) ；7.8 1 ( d，J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.93 ( d，J= 9Hz : 1H )； 7.98(寬的s:lH) :10.49(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 443 M+ m/z= 3 26 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 1 5 〔 M- C6H12OSi〕+ N- 〔 6-(4-氯苯基）-1Η·吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（9.5cm3 )加入 前面製得的N- 〔 6-(4-氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基 -129- (125) 1329103 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 氫呋喃（20cm3)溶液中，在65 °C左右將反 I 8小時，停止加熱，加入醋酸乙酯（4 〇 c m 碳酸氫鈉水溶液（2x30cm3)，後以飽和氫 3 0cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面使有機 ，在減壓（2kPa ; 5(TC )下蒸發。經乾燥（ 後，得到灰褐色粉體狀的N- [6-(4- ί 吲唑-3-基〕丁醯胺（23 8mg)。 4 NMR 光譜（3 00MHz，（CD3) 2SO-計）：0.98(寬的 t，J= 7·5Ηζ: 3H) ； 1. ;2.40(t，J= 7Hz: 2Η) ; 7.35(寬的 d， )；7.55 ( d J= 8.5Hz ： 2H ) ; 7.64 (寬 7.77 ( d > J= 8. 5Hz ： 2H ) ; 7.88 ( d，J= 8 10.34(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 3 1 3 M + m/z= 243 〔 M- C4CH60〕+ 實施例5 4 三氟醋酸N- 〔6 -氯-1H-吲唑-3- 1 將苯丙醯氯（〇_88cm3)加入 6-氯-胺（lg )之吡啶（1 5cm3 )溶液中，經冷卻 後，花1 8小時使溫度回到室溫。在減壓（ 下使反應混合物濃縮至乾，使殘渣溶於醋！ )，水（25cm3)和四氫呋喃（i〇cm3)中。 〕丁醯胺之四 :應混合物加熱 3 )。先以飽和 ，化鈉水溶液（ 相乾燥，過濾 90Pa ； 5 0°C ) 氛苯基）-1H- de，5 以 ppm 68 ( mt ： 2H) J= 8.5Hz ： 1H 的 s : 1H)； .5Hz ： 1H)； 〕苯丙醯胺 1 Η - 吲唑-3 - 至 5 °C左右之 2kPa ； 4 5 °C ) !乙酯（25cm3 經沈降之後將 -130- (126) 1329103
有機相分開，先以水（2 5 cm3 )，後以飽和氯化鈉水溶液 (25cm3)沖洗有機相；在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減 壓（2kPa : 50°C )下濃縮乾，在50kPa的氬氣氛下在矽膠 管柱（粒徑1 5- 40 μ m ;直徑4cm )上以二氯甲烷/甲醇混 合物（97/3體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發。以 HPLC ( Hypurity ； Ci8，5/zm 管柱；長度 5mm，直徑 2 1mm，洗提液：乙腈/水（5/95至 95/5體積比），含有 0_05%三氟醋酸；流率l〇cm3/min)提純所得到的不純的 產物。將含有所需的產物的級份濃縮，經乾燥（9〇Pa ; 5〇 °C )後，得到白色固體狀的三氟醋酸N- 〔 6-氯-ιη_ η引 唑-3-基〕苯丙醯胺（200mg)(熔點224 °C )。 4 NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：2.73(t，J= 7·5Ηζ: 2H) ； 2.97 ( t > J= 7 5Hz ；
2H) ; 7.06 ( dd，9 和 1·5Ηζ : 1H):自 7.15 至 7 40 (mt : 5H) ; 7.51 ( d，J= 1,5Hz : 1H ) ； 7.77 ( d > J = 9Hz :1H) :10.44(寬的 s:lH)。 實施例5 5 N- 〔 6-( 4-乙基苯基）-1- 〔〔2- (H甲基砂基 )乙氧基〕甲基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-乙苯砸酸（612mg) ’氟化鉋（1.24g)，醋酸 鈀（13.5mg)和2-二環己膦-2- (N，N-二甲胺基） 聯苯（3 1 mg )加入在實施例25中所描述的N- 〔 6-氯-1- -131 - (127) (127)1329103 〔〔2-(三甲基矽基）-乙氧基〕甲基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（30cm3)溶液中，使混合物 回流1 6小時。以醋酸乙酯（5 0 c m 3 )和水（5 0 c m 3 )稀釋 反應混合物，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾’在減壓（ 2kPa ; 5 0°C )下將濾液濃縮乾。以類似實施例4 1的方式 處理及提純。以HPLC(Hypurity; Ci8，管柱；長 度5 0mm，直徑21mm，洗提液：乙腈/水，含有0.05%三 氟醋酸：流率l〇cm3/min)提純不純的產物。將含有所需 的產物的級份濃縮，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到黃色 油體狀的N- 〔6-(4-乙基苯基）-1· 〔〔2-(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 240 mg)。該產物在下一步驟中直接被使用。 N- 〔 〔 6- ( 4-乙基苯基）-1H-吲唑-3-基〕〕 丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（3.3cm3 )加入 前述的N- 〔 6-(4-乙基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 240mg )之四氫呋喃（20cm3 )溶液中。使反應混合物保 持在67 °C達1 7小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（ 5 0cm3 )。以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 5〇cm3 )，水（2x 5 0 cm3 )沖洗有機相，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂 上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 45。(：）下濃縮乾。在 50 kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 /z m ;直徑 -132- (131)1329103
El m/2= 4 1 Ο M /2 = 293 C M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕 / z = 282 [ M- C6H12OSi〕+ N- (6-(4-吡啶基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（4.lcm3)加入 前述的N- 〔 6-(4-吡啶基）-1- 〔〔2-(三甲基矽
基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（2 8 0mg )之四氫呋喃（20cm3 )溶液中，使混合物保持在671達 1 7小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（5 0cm3 )和飽 和碳酸氫鈉水溶液（50cm3 )。先後以飽和氯化鈉水溶液 (5 0cm3 )，水（50cm3 )沖洗有機相，在硫酸鎂上面乾燥 ，過濾，在減壓（2kPa;45°C)下濃縮乾。在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑4〇- 60#m;直徑2cm)上以醋 酸乙酯洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份 複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾。使殘渣溶於異丙 醚（10cm3 )中，以多孔漏斗過濾，先後以醋酸乙酯（ 5cm3 )，異丙醚（10cm3 )淸洗。經乾燥（90Pa ; 50°C ) 後，得到白色固體狀的N- 〔 6- ( 4-批啶基）-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺（60mg)(熔點 200°C )。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.99(t，J= 7.5Hz ： 3H ) Γ 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.4 1 (t > J= 7Hz ： 2H ) ; 7.47(寬的 dd，J= 9 和 1Hz: 1H ) :7.78(寬的 d，J=6Hz:2H) :7.81 (寬的 s:lH)； -136- (132) (132)1329103 7.93 ( d > J= 9Hz ： 1 H ) ;8.67(寬的（1，1=61^:21〇 ； 10.38(未解析的尖峯：111);12.84(寬的3:111)。 實施例5 7 N- ( 5-胺基-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將硫酸鐵七水合物（20g )之熱水（50cm3 )溶液加入 在實施例23中所描述的N - 〔 5 -硝基-1Η -吲唑-3 - 基〕丁醯胺（2.〇5g)之乙醇（80cm3)溶液中；在室溫下 將該混合物攪拌30分鐘，加入28%氨水（24cm3 )，使 混合物回流2小時，加入28°/。氨水（10cm3 )，將混合 物攪拌10分鐘。趁熱時過濾出沈澱物，以裝塡矽藻土的 多孔漏斗過濾，以甲醇沖洗直到濾液呈無色，在減壓（ 2kPa ; 5 0°C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（l〇〇cm3 ) 中，以飽和氯化鈉水溶液（50cm3 )沖洗。經沈降後將有 機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓下濃縮乾。 經乾燥（90Pa ; 50°C )之後，得到紫色粉狀的N- ( 5-胺基· 1H-吲唑-3-基）丁醯胺（870mg)。 *H NMR 光譜（ 300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：〇.98(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H) ； 2.34 (寬的t，J= 7Hz: 2H) ; 4.82(未解析的尖峯：2H)； 6.70(寬的 s:lH) ;6.77(dd’J=9 和 2Ηζ:1Η)； 7.15 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 9.92 (未解析的尖峯；：1H) :12.13(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 2 1 8 M + 137- (133) (133)1329103 m/z= 14 8 [ M- C4CH6〇 ] + m/z= 43 〔 C3H7〕+ 實施例5 8 N- 〔 5-溴-6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙 氧基〕甲基〕-1Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 將吡啶（0.22cm3)加入在實施例25中所描述的Ν_ 〔6-氯-1- 〔 〔2-(三甲基5夕基）乙氧基〕甲基〕_ 1Η-吲哇-3-基〕丁醯胺（lg)之三氯甲院（i5cm3)溶 液中，接著加入溴（0 . 1 4 c m3 )。在2 0 °C下將混合物攪拌 2 4小時，接著加入二氯甲烷（5 0 c m3 )和飽和硫酸鈉水溶 液（50cm3 )»經攪拌10分鐘之後，以多孔漏斗過濾除去 不溶物，以飽和氯化鈉水溶液（5〇cm3 )沖洗有機相。經 沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓 (2 kP a; 45 °C )下濃縮乾。在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 /z m ;直徑3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯 混合物（80 /2〇體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有 所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發。 經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到白色固體狀的N- 〔 5-溴-6-氯-1- 〔〔2-(二甲基砂基）乙氧基〕甲基〕_ 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（940mg )(熔點 1 30°C )。 N MR 光譜（ 300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）： 0_08 ( s : 9H ) ; 0.82 ( t，8Hz : 2H) ; 0.95 (t，J= 7.5 Hz ： 3 H ) ; 1.66 ( mt : 2H) ； 2.40 ( t > J = -138- (134) (134)1329103 7.5Hz ： 2H ) ； 3.52 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5.66 ( s ： 2H ) ；8. 1 3 ( s ： 1H ) ； 8.34 ( s ： 1H ) ; 10.67(寬的 s: 1H) N- ( 5-溴-6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（12.6cm3)加 入前述的N- 〔5-溴· 6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（940mg ) 之四氫呋喃（30cm3 )溶液中。將混合物保持在67°C 19小 時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（50cm3 )。先後以 飽和碳酸氫鈉水溶液（2x 50cm3 )，飽和氯化鈉水溶液（ 5 0cm3 )沖洗有機相，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓 (2kPa ; 45°C )下濃縮乾燥。在50kPa的氬氣氛下在矽膠 管柱（粒徑40- 60 //m;直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙 酯混合物（70 Π 0體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含 有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發 ，使殘渣溶於異丙醚（15cm3 )中，以多孔漏斗過濾，先 後以醋酸乙酯（5cm3 )、異丙醚（2x 10cm3 )沖洗。經乾 燥（90Pa ; 50°C )後，得到白色固體狀的N- ( 5-溴-6- 氯-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（460mg )(熔點25 0°C ) 〇 4 NMR 光譜（ 300 MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.96 ( t，J= 7.5Hz : 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H) ； 2.40 (t，J= 7Hz ： 2H ) ; 7.77 ( s : 1H) ； 8.29 ( s ： 1H )； -139- (135) 1329103 10.53(未解析的尖峯：1H):自12.50至 解析的尖峯：1 Η )。 實施例5 9 Ν- (6 -氯-1Η-吲唑-3-基）-2·辱 將2-噻吩羰醯氯（0.64cm3)加入6-; 3 -胺（1 g )之吡啶（1 5 cm3 )溶液中，以冰 左右，花1 7小時使溫度回到室溫，在減壓 )下濃縮乾，使殘渣溶於醋酸乙酯（2〇cm3 ； )和飽和氯化鈉水溶液（20cm3 )中。經沈 分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 下濃縮乾，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 μ m;直徑3cm)上以二氯甲院/甲醇混合物 比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的 合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；經乾燥 )後，得到淡黃色固體狀的N- ( 6-氯-1H· )-2-噻吩甲醯胺（660mg)(熔點215°C !H NMR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2SO-計）：7.11((1(1，】=9和21^:111) ； 7.25 3.5Hz： 1Η ) ; 7.58 ( dd，J= 2 和 0.5Hz : dd，J= 9 和 0.5Hz : 1H) ； 7.90 ( dd，J= 5 )；8.14 ( dd > J= 3.5 和 1.5Hz: 1H) ； 10. 尖峯：1H) :12.96(未解析的尖峯：1H) 13.20 (寬的未 :吩甲醯胺 P, - 1H-吲唑-浴冷卻至 6 °C (2kPa ； 4 5〇C ，水(20cm3 降後將有機相 2kPa ； 4 5〇C ) (粒徑1 5 - 4 0 (99 /1體積 產物的級份複 (90Pa ； 5 0°C 吲唑-3 - 基 )° d6 1 5 以 ppm (dd ， J= 5 和 1H ) ；7.8 1( 和 1 . 5 Η z : 1 Η 98 (未解析的 -140- (136) (136)1329103 實施例60 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2-甲基丙醯胺 將異丁醯氯（〇.63cm3 )加入6-氯-1H-吲唑-3-胺（ 1 g )之吡啶（1 5 cm3 )溶液中，將混合物冷卻至6 t左右 ，花1 9小時使溫度回到室溫，在減壓（2 kP a ; 4 5 t )下 蒸發乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3 )及水（25cm3 )中 ;以多孔漏斗過濾出沈澱物，以醋酸乙酯沖洗。經乾燥（ 90Pa ; 50°C )後，得到白色產物的N- ( 6-氯-1H-吲 唑-3-基）-2-甲基丙醯胺（3 84mg)(熔點23 8 °C )。 *H NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2 SO- d6 > ά 以 ppm 計）·· 1 . 1 7 ( d，7Hz : 6H ) ； 2.7 5 ( mt ： 1H ) ； 7.0 8 (dd，J= 9 和 1.5Hz: 1H) ;7.52(寬的3:11〇 ； 7.82 (d > J= 9Hz ： 1H ) ; 10.35(寬的 s:lH) :12.76(寬的 s : 1 H )。 實施例6 1 4-氯-N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯肢 將 4- 氯丁醯氯（0.67cm3 )加入 6- 氯-1H-吲唑-3-胺（lg)之吡啶（15cm3 )中，以冰浴冷卻至6°C左右 ，花19小時使溫度回到室溫。在減壓（2kPa ; 45°C )下 使反應混合物濃縮乾，使殘渣溶於醋酸乙酯（25cm3)及 水（25cm3)中。過濾出沈濺物，以醋酸乙酯 （lkm3) 和二氯甲烷（5 cm3 )沖洗。在硫酸鎂上面使有機相乾燥， 過濾’在減壓（2kPa ; 45°C )下濃縮乾；經乾燥（90Pa ; -141 - (137) (137)1329103 5〇°C )後，得到淡黃色固體狀的4-氯-N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（3 43 mg )(熔點220°C )。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：2.09 ( mt : 2H ) ； 2.58 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ； 3.74 ( t > J- 7Hz ： 2H) ;7.08(寬的（1(1，】=9和1.5112:11〇
;7.52(寬的 d，J= 1·5Ηζ: 1H) ； 7.84 ( d * J= 9Hz ： 1H );10.51(寬的 s: 1H);自 12.60 至 13.10(寬的未解 析的尖峯：1 Η )。 實施例62 N- 〔5-苯基-6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺 將苯硼酸（821mg)，破酸鈉（1.14g)之蒸觀水（ 30cm3)溶液和四（三苯膦）鈀（ 347mg)加入在實施例 58中所描述的N- 〔5-溴-6-氯-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（2g )之二噁烷（ISO cm3)溶液中。使混合物回流90分鐘， 使溫度回到20°C，加入醋酸乙酯（100cm3 )和蒸餾水（ 1 0 ) c m3 )。以飽和氯化鈉水溶液（丨〇 〇 c m 3 )沖洗有機相 ’經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥。過濾，在 減壓（2kPa ; 5〇°C )下使濾液濃縮乾，在50kPa的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑40- 60 直徑4.5 cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純 殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 5〇 -142- (138) (138)1329103 °C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到黃色油狀 的N- 〔5-苯基-6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙 氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（2g )。 lH NMR 光譜（300 MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.05 ( s : 9H ) ; 0.85 ( t，J= 8Hz : 2H ) ; 0.92 (t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.63 ( mt ： 2H ) ； 2.38 ( t - J-7.5Hz ： 2H ) ; 3.56 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 5.70 ( s : 2H) :自 7.30 至 7.55(mt:5H) ;7.91(s:lH) ;7.99(s :1H) ; 10.59 (寬的 s : 1H)。
El m/z= 443 M+ m/z= 3 26 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 1 5 〔 M- C6H12OSi〕+ N- (5-苯基-6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（8.8cm3)加入 前述的N- 〔5-苯基-6-氯-1- 〔 〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3·基〕丁醯胺（6 5 0mg ) 之四氫呋喃（25cm3)溶液中。使反應混合物保持在 67 °C達20小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（75cm3 ) ，先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（75cm3)，飽和氯化鈉水 溶液（2x 7 5cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面使有機相乾 燥，過濾，在減壓（2kPa ; 45°C )下蒸發乾。在50kPa的 氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑 3.5cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /3 0體積比）洗提行層離 -143- (139) (139)1329103 法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 50°C )下蒸發，使殘渣溶於異丙醚（]5cm3 )中， 以多孔漏斗過濾，先後以異丙醚（1 〇 c m3 )，醋酸乙酯（ 5cm3 )沖洗。在減壓（90Pa ; 50°C )下乾燥，得到白色固 體狀的N- (5-苯基-6-氯-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 (240mg )(溶點 235 °C)。 *H NMR 光譜（3 00MHz， （CD3)2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.92(t，J= 7.5 Hz ： 3 Η ) ； 1.63 (mt: 2H) ； 2.37 (t，J= 7Hz: 2H):自 7.35 至 7.55(mt: 5H) ； 7.66 ( s ； iH ) ; 7.85 ( s : 1H) ; l〇.47(寬的 s: 1H) ； 12.80 (未解析的尖峯：1 H ) » 寶施例6 3 N- 〔5-溴-6- (4-(苯基甲氧基）苯基）-1-〔 c 2.(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-IH-吲唑-3-基 〕丁酿肢 將吡啶（〇.84cm3 )加入在實施例32中所製造的N-c 6. 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基 石夕基）乙氧基〕甲基〕-1H- D引嗤-3-基〕丁醯胺（ 2 64g )之三氯甲烷（50cm3)溶液中，滴狀加入溴（ 〇52cm3) ’ 接著加入 D比啶（042cm3)和溴（0.26cm3)。 將二氯甲烷（50cm3 )和10%硫代硫酸鈉溶液（100cm3 > 入反應混合物中；經沈降後將有機相分開，先後以 〇%硫代硫酸鈉溶液（50cm3 ) ’飽和氯化鈉水溶液（ -144- (140) (140)1329103 5 0 cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kP a ;50°C)下濃縮，得到油體（3.4g)，在50kPa的氬氣氛 下在砂膠管柱（粒徑40- 60 ；izm;直徑3.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（90/10體積比）洗提行層離法提純該 油體。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發，得到白色粉狀的N- 〔 5-溴-6- (4-(苯 基甲氧基）苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕 甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（2.1g)(熔點140°C )。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6 > ά 以 ppm 計）：-0_09(s: 9H ) ； 0.81 (t，J= 8Hz ： 2H ) ； 0.96 (t，J= 7.5 H z ： 3 H ) ； 1.67 ( mt ： 2H ) ; 2.42(寬的 t， J= 7Hz ： 2H ) ； 3.53 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5. 1 9 ( s ： 2H ) ；5.67 ( s ： 2H ) ; 7.13 ( d，J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.37 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.37 ( mt ： 1H ) :7.43(寬的 t，J = 7.5Hz ： 2H ) ; 7.51 (寬的 d，J= 7.5Hz: 2H) ； 7.70 ( s :1H) ； 8.26 ( s ： 1H ) ; 10.61(未解析的尖峯：1H)。 N- 〔 5-溴-6- 〔4-(苯基甲基）苯基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（2 0cm3 )加入 前述的N- 〔5-溴-6- (4-(苯基甲氧基）苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（2g)之四氫呋喃（60cm3)溶液中，使反應 -145- (141) 1329103 混合物回流1 8小時；經冷卻之後，加入醋酸乙酯（7 5 cm3 )，先後以飽和碳酸氫鈉溶液（7 5 cm3 ) ’飽和氯化鈉溶 液（7 5 cm3 )。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾 燥，過濾，在減壓（2.7 kP a ; 5 0 °C )下濃縮乾，得到粗製 的產物（2g )，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 4〇- 60/zm;直徑3.5cm)上以環己院/醋酸乙酯混合物（
7 0/3 0體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，使殘渣溶 於異丙醚（50 cm3)中，過濾，以異丙醚（2x 10cm3 )沖 洗，經乾燥（90Pa，45°C )後，得到固體狀的N- ( 5-溴-6- 〔 4-(苯基甲基）苯基〕-1H- 吲唑-3 - 基〕丁 醯胺（5 00mg )(熔點 200°C )。 4 NMR 光譜（3 00MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：〇.98(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.42 (t，J=7Hz:2H) ； 5 . 1 9 ( s ： 2H ) ;7.12(d，J=8.5Hz
:2H):自 7.30至7.50(11^:611);7.53(寬的£1，卜 7·5Ηζ: 2H) ； 8.22 ( s ： 1H ) ; 10.5 0 (未解析的尖峯： 1H) :12.83 (未解析的尖峯：ih)。 N- 〔 5-溴-5- ( 4- 羥苯基）-1H- D弓丨唑-3- 基〕 丁醯胺 將三甲基矽基碘（l〇cm3)加入前面製得的N- 〔5-溴· 6- 〔4-(苯基甲基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺（5 0 0 m g )中，使混合物回流4小時。加入甲醇（ -146- (142) (142)1329103 25cm3)，使反應混合物回流I5分鐘，在減壓（2kPa; 50 °C)下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（5 0cm3 )中，先後 以10%硫代硫酸鈉溶液（2x 50cm3)，水（50cm3)，飽 和氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗。經沈降後將有機相分開， 在硫酸錶上面乾燥，過'應’在減壓下濃縮乾，得到粗製的 產物（lg)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40-60 μ m ;直徑3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（60 M0體積比）洗提行層離法提純該固體。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，使殘渣溶 於醋酸乙酯（l〇cm3 )中，過濾，以醋酸乙酯（2x 5cm3 ) 沖洗，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到N- 〔 5-溴-5-( 4-羥苯基）-IH-吲唑-3-基〕丁醯胺（130mg )(熔 點 260°C )。 !H NMR 光譜（3 00MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.98(t，J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1.68 (mt: 2H) ； 2.40 (t，J= 7Hz : 2H ) ； 6. 85 ( d， J= 8.5Hz : 2H) ；7.25 ( d ，J= 8. 5Hz ： 2H ) ; 7. 34 ( s ： 1Η ) ； 8.20 ( s ：1H )； >.61 (未解析的尖峯： 1H )； 10.48 (寬的 S :1H )； 2.79(未解析的尖峯： 1 Η )。 實施例64 N- 〔 6-(4-硝基苯基）-1- [ ( 2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-溴硝基苯（790mg) ’水（】〇cm3)，碳酸鈉（ -147 - (144) m / z = 3 3 7 ( M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕 m / z = 3 2 6 c M- C6H12OSi〕+ m/z= 7 3 c Si ( CH3 ) 3〕+ 1329103 N- 〔 〔 6- ( 4- 硝基苯基）-1H- α弓丨唑· 3- 基〕〕 丁醯胺 將1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（8.6cm3)加入 前述的N- 〔 6- ( 4-硝基苯基）-1- 〔 〔 2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醅胺（ 6 5 0mg )之四氫呋喃（30cm3)溶液中。使反應混合物保 持在67°C下達1 8小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯 (75cm3 )及飽和碳酸氫鈉水溶液（75cm3 )。先後以飽和 氯化鈉水溶液（50cm3 )，水（50cm3 )沖洗有機相，經沈 降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 2kPa ; 45°C )下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60从m ;直徑2cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合 物（50 /50體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50。(：）下濃縮乾；使 殘渣溶於醋酸乙酯（10cm3 )中，以多孔漏斗過濾，先後 以醋酸乙酯（5cm3)，異丙酸（i〇cm3)沖洗。經乾燥（ 90Pa ; 50t )後’得到黃色結晶狀的N- 〔 〔 6_ ( 4-硝 基苯基）-1H-吲唑-3-基〕〕丁醯胺（280mg)(熔點 2 5 0〇C )。 NMR 光譜（300MHz，（ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm -149- (145) 1329103 計）：〇.98(t，J=7.5Hz:3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) (t - J= 7Hz ： 2H ) ; 7.46(dd，J= 8,5 和 l_5Hz: 7-79(寬的 s: 1H) ； 7.94 ( d > J= 8.5Hz ： 1 H )；
寬的 d，J= 9Hz : 2H ). ; 8.3 4 (寬的 d，J= 9Hz : ]〇.42(未解析的尖峯：1H) ; 12.87(寬的s: 1H 實施例6 5 N- 〔 6-(2-氯苯基）-i- 〔〔2-(三甲基 乙氧基〕甲基〕-]H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將2-氯苯硼酸（853mg)，水（30cm3)，碳 9Mmg)及四（三苯膦）鈀（252mg)加入以在實 中所描述的方式所製造的N- 〔6_溴-〔〔2-基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 lg)之二噁烷（6〇Cm3 )溶液中。使反應混合物回拐 時，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾，在減壓（2kP a )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（70cm3 )中， 蒸餾水（2x 3cni3 )，飽和氯化鈉水溶液（30cm3 ) 機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥 ，在減壓（2kPa;45°C)下濃縮乾。在50kPa的氬 在砂膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑2.5cm)上以Ϊ 醋酸乙酯混合物（90 /10體積比）洗提行層離法提 。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2 kPa; 下蒸發；得到黃色蠟體狀的N- 〔 6-(2-氯苯基 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 ；2.4 1 1 Η )； 8.05 ( 2Η )； )° 矽基） 酸鈉（ g例 5 1 (三甲 醯胺（ ΐ 18小 ；5 0°C 先後以 沖洗有 ，過濾 氣氛下 隱己烷/ 純殘渣 5 0°C ) )-]-唑-3- -150- (146) (146)1329103 基〕丁醯胺（1 g )。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，ό 以 ppm 計）：-008 ( s : 9H ) ； 0.84 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 0.99 ( t，J= 7.5 Hz : 3 Η ) ； 1 . 69 ( mt ： 2H ) ; 2.4 3 ( t，J= 7 H z :2H) ； 3.57 (t> J= 8Hz： 2H) ； 5.71 ( s ： 2H ) ； 7.19 (d d，J= 8.5 和 2Ηζ· 1H)，自 7.40 至 7.70( mt: 4H) ;7.74(寬的 s: 1H) ； 7.90 ( d > J= 8.5Hz ： 1H )； 10.51(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 443 M + m/z= 3 26 〔 M- OCH2CH2 Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 1 5 [ M- C6Hi 2〇Si ] + N- 〔 6-(2-氯苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（2.9cm3)加入 前述的N- 〔 6-(2-氯苯基）-1- 〔 〔2-(三甲基砂 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（900mg )之四氫呋喃（4 0 c m3 )溶液中，使反應混合物回流！ 8小 時。以醋酸乙酯（5〇cm3 )使反應混合物稀釋，先後以飽 和碳酸氫鈉溶液（2x 30cm3)，水（30cm3)，飽和氣化 鈉溶液（3 0 c m3 )沖洗。經沈降之後將有機相分開，在硫 酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾。 在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60"m;直徑 2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（90 /10體積比）洗 提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在 -151 - (147) (147)1329103 減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；得到灰褐色泡沫狀的N-〔 6-(2-氯苯基）-1H-吲唑· 3-基〕丁醯胺（120mg) 〇 'H NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0_98(t，J= 7·5Ηζ: 3H) ； 1 .69 ( mt ： 2H ) ； 2.40 (t，J= 7Hz: 2H) ;7.〇9(寬的（1，1=8.5112:；111):自 7.40 至 7.65 ( mt : 5H) ; 7 _ 8 3 ( d，J = 8.5 Hz : IΗ )； 10.36(寬的 s:lH) ;12.74(寬的 s:iH)。
El m/z= 3 ： 3 M + m/z= 243 〔 M- C4CH6〇〕+ 實施例6 6 N- [6-(3-(苯基甲氧基）苯基〕-1- ( [ 2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺 依序將3-苄氧基苯硼酸（930mg)，氟化鉋（1.24g )，2-二環己膦基-2’- ( N，N-二甲胺基）聯苯（ 31.5mg)和醋酸鈀（13.5mg)加入在實施例25中所製造 的N· 〔6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H- α引哩-3-基〕丁醒胺（lg)中，使混合物回流 1 8小時。以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾，將醋酸乙酯（ 7 5 c m3 )加入濾液中。以飽和氯化鈉溶液（2 5 c m3 )沖洗有 機相，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾 ，在減壓（2kPa ; 5 0°C )下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下 -152- (148) (148)1329103 在矽膠管柱（粒徑4〇- 60/zm;直徑2.5cm)上以環己烷/ 醋酸乙酯混合物（90 /10至75/25體積比）行層離法提純 製的產物。使含有所需的產物的級份複合’在減壓（2kPa ;5 0°C )下蒸發；得到純度 80% 的油體狀的 N- 〔 6·〔 3-(苯基甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（l.lg)。 NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.08 ( s : 9H ) ； 0.85 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ; 0.99 (t，J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.42 ( t，J = 7Hz ： 2H ) ； 3.58 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.23 ( s : 2H )； 5 .75 ( s ： 2H ) ; 7.08(寬的 dd，J= 8.5 和 2Hz: 1H)；
自 7.30 至 7.50 (mt: 7H) ; 7.53 (寬的 d，7.5Hz: 2H );7.92(d，J=9Hz:lH) :7.96(寬的 S:1H)； 10.48(未解析的尖峯：1H)。 DCI m/z= 5 1 6 〔 M+ H〕+ N- [6-(3-(苯基甲氧基）苯基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（2.9cm3)加入 前述的N- 〔6-〔3-(苯基甲氧基）苯基〕-]-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑· 3-基〕丁 醯胺（]g)之四氫咲喃（20cm3)溶液中，使混合物回流 1 8小時。以醋酸乙酯（1 00 cm3 )使反應混合物稀釋，依 序以飽和碳酸氫鈉溶液（50cm3)，水（2x30cm3)，飽 -153- (149) (149)1329103 和氯化鈉溶液（5 0 c m3 )沖洗。經沈降後將有機相分開， 在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮 。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直 徑2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /3 0至40 /60 體積比）行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的 級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，得到白色粉狀 的 N- 〔 6-〔 3-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（〇.43g )。 】H NMR 光譜（3 00MHz， ( CD3 ) 2 SO- ci6，<5 以 ppm 計）：0.98 (t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.68 (mt: 2H) ； 2.40 (t > J= 7Hz: 2H ) ； 5.22 (s: 2H ) ； 7.05(寬的 dd，J = 8.5 和 2Hz: 1H):自 7.25 至 7.50(mt: 7H) ; 7.52(寬 的 d，J= 7.5Hz:2H) :7.63(寬的 S:1H) ； 7.35 ( d > J= 9Hz ： 1 H ) ; 10.33(未解析的尖峯：IH) ; 12.68(未 解析的尖峯：1 Η )。
El m/z= 385 M + m/z= 3 1 5 〔 M- C4CH60〕+ N- 〔 6-(3-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將三甲基矽基碘（10 cm3)加入前述的N- 〔6-〔3-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（〇_4g )中，使混合物回流3小時。加入甲醇（50cm3)，繼續 回流1 5分鐘。在減壓（2kPa ; 50°C )下使反應混合物濃 縮’力卩入醋酸乙酯（50cm3 )，以1 0%硫代硫酸鈉溶液 -154 - (150)x^i〇3
(3χ 5〇cm3)中洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫 酸鎂上面乾燥’過濾，在減壓（2kPa ; 50。(：）下濃縮乾。 在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60// m ;直徑 2 5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（5〇 /5〇體積比）洗 ^行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複 合’在減壓（2kPa ; 5〇。(：）下蒸發；得到灰色粉狀的N_ 〔6· ( 3-羥苯基）-1H-吲唑-3·基〕丁醯胺（〇. 1 8g ) (熔點 1 8 8 t )。 NMR 光譜 ‘（ 300MHz，（CD3) 2SO- d6，6 以 ppm S十）：0.98(寬的 t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ’ 2·4〇 ( t > J= 7 Hz: 2H ) ； 6.80(寬的（1(1，1=8和21^ IH) ； 7.08 ( mt ： 1 H ) ; 7.13(寬的 d，J= 8Hz: 1H) ’自7.25至7.35(11^:211) ; 7.55(寬的 s: 1H) ； 7.84 (d, J= 8.5Hz: 1H) ; 9.55(寬的 s: 1H) ; 10.34(未 解析的尖峯：1H) :12.67(未解析的尖峯：1H)。
實施例6 7 〔 6·氯-5- ( 4-吡啶基）-1- 〔 〔 2-(三甲 基石夕基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-吡啶硼酸（415mg)加入在實施例58中所述的 N' 〔〔 5-溴-6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H- D引唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（ l9〇cm3 )溶液中，接著加入碳酸鈉（57〇mg )之水（ ]8em3)溶液，四（三苯膦）鈀（173mg)，使混合物回 -155 - (151) (151)1329103 流18小時。以醋酸乙酯（75cm3 )和水（50cm3 )使反應 混合物稀釋。經沈降後將有機相分開，以水（5〇Cm3 )和 飽和氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過 爐，在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾。在50kPa的氣氛 下在矽膠管柱（粒徑4〇- 60//m;直徑2.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（60 “0體積比）洗提行層離法提純 粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 50°C )下蒸發，得到白色結晶狀的N- 〔 6-氯-5-(4- D比啶基）-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲 基〕-1 Η - D引唑-3 -基〕丁醯胺（7 7 0 m g )。 】H N MR 光譜（300MHz，( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.05 ( s : 9H) ； 0.85 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.93 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.63 ( mt : 2H ) ； 2.39 ( t > J = 7Hz ： 2H ) ； 3.55 (t，J= 8Hz: 2H ) ； 5.71 (s: 2H )； 7.48(寬的 d，J= 6Hz: 2H) ； 7.89 ( s ； 1H ) ； 8.08 ( s ：1H ) ; 8.69(寬的 d，J=6Hz: 2H) ; 10.67 (未解析的 尖峯：1H )。 E S m/z= 4 4 5 〔 M+ H〕+ N - 〔 6 -氯-5 - ( 4 -吼啶基）-1H-吲唑-3 -基〕 丁醯胺 將 1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（10.4cm3)加 入前述的N- [6-氯-5- (4-哏‘啶基）-1· 〔 〔 2-( -156- (152) 1329103 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1Η·吲唑-3_基 胺（770mg )之四氫呋喃（3〇cm3 )溶液中，使混 流I 8小時。以醋酸乙酯（75cm3 )和飽和碳酸氫銷 7 5 c m3 )使混合物稀釋。經沈降後將有機相分開， 氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥， 在減壓（2kPa，50C)下濃縮乾。在50kPa的氬氣 石夕膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑2.5cm)上以醋 洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物
複 合 在減壓 (2kPa ； t ) 下蒸發； 使 殘渣溶於醋 ( 20( ：ΓΓ 〖3)中， 過濃、， 以醋酸乙酯（5 cm 3) 和乙醚 ) 沖洗 ，在減壓（90P a ; 4 5)下乾 燥 ，得到白色 的 N- 〔6-氯- 5- ( 4 -〇th 啶基）-1 H- 吲 哇-3 - 醯 胺 ( 3 2 0 m g ) (熔點 260 °C以上） o 1 Η NMR 光譜（3 00ΜΗ z，( CD3 )2 SO- d6，δ 計 ) ： 0.93 ( t ，J= 7. 5Hz ： 3H) ； 1. 63 (m t ： 2H ) ( t， J= 7Hz ： 2H )； 7.47 (d d，J = 5H 和 1 . 5Hz » 7.7 1 (s : 1Η ) ； 7. 94 ( s， 1H )； 8 · 67 (dd，J l_5Hz: 2H) ; 10.53 (未解析的尖峯：1H) ； 12. 的 s : 1Η )。 實施例6 8 Ν· [ 6-氯-5- ( 3-呋喃基）-1- [ [ 2- 基矽基）乙氧基〕甲基〕-ΙΗ-吲唑-3-基〕丁 g 將3-呋喃基硼酸（ 377mg)加入在實施例58 〕丁醯 合物回 I溶液（ 以飽和 過據， 氛下在 酸乙酯 的級份 酸乙酯 (20cm3 結晶狀 基〕丁 以 ppm ；2.38 :2H ) =5和 90 (寬 (三甲 胺 中所述 -157 - (153) (153)1329103 的N- 〔5-溴-6-氯-1_ [ ( 2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-】H-吲唑-3 -基〕丁醯胺（1 g )之二噁烷（ 9〇Cm3)溶液中’接著加入碳酸鈉（ 570mg)之水（18cm3 )溶液’四（三苯膦）鈀（I 7 3 mg )，使混合物回流】8 小時。以醋酸乙酯（7 5 c m 3 )和水（5 0 c m3 )使反應混合物 稀釋。經沈降後將有機相分開，以水（5 〇 c m3 )和飽和氯 化鈉溶液（5〇cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在 減壓（2kPa; 5〇。(：）下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下在矽 膠管柱（粒徑4〇- 60 γηι;直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸 乙醒混合物（8 5 / 1 5體積比）洗提行層離法提純粗製的產 物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50T： )下蒸發；得到無色油體狀的N- 〔6-氯-5- 呋喃 基）-1. 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑· 3-基〕丁醯胺（8 00mg )。 NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.06 ( s : 9H ) ； 0.84 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 0.96 (t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H ) ; 2.41(寬的 t， J= 7Hz ： 2H ) ； 3.55 ( t > J= 8Hz : 2H) ； 5.69 ( s : 2H ) ；6.79 ( mt ： 1H ) ； 7.80 ( t > J= 2Hz ： 1H ):自 7.95 至 8.05 ( mt ： 3H) :10.59(未解析的尖峯：1H)。 E S m/z= 4 5 6 [ M+ Na ) + m/z= 4 3 4 〔M+H〕+ m/z= 3 1 6 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ -158 - (154) (154)1329103 N- 〔 6-氯-5· ( 3- 呋喃基）-1Η- 吲唑-3 -基〕 丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（11cm3)加入 前述的N- 〔6 -氯-5- (3-呋喃基）-〗- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (8 OOmg )之四氫呋喃（30cm3)溶液中，使混合物回流 18小時。以醋酸乙酯（75 cm3 )和飽和碳酸氫鈉溶液（ 5 Ocm3 )使混合物稀釋。經沈降後將有機相分開，以飽和 氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾， 在減壓（2kPa ; 5CTC )下濃縮乾》在50kPa氬氣氛下在矽 膠管柱（粒徑4〇_ 6〇私m ;直徑2.5cm )上以環己烷/醋酸 乙酯混合物（5〇 /5〇體積比）洗提行層離法提純精製的產 物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50七 )下蒸發；使殘渣溶於乙醚（25 cm3 )中，過濾，以乙醚 (2 X I 0 c m 3 )沖洗，在減壓（9 OP a ; 4 5 °C )下乾燥，得到 白色結晶狀的N - 〔 6 -氯-5 - ( 3 -呋喃基）-1 H-吲唑- 3-基〕丁醯胺（220mg)(熔點 250°C)。 !H NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.95(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.65 ( mt ： 2H ) ； 2.39 (寬的 t，7Hz: 2H) ; 6.76(寬的 s: 1H) ； 7.64 ( s ：1H ) ; 7.78 ( t，J= l_5Hz : 1H) ； 7.95 ( mt ： 2H )； 10.94(未解析的尖峯：1H);自12.50至13.00(寬的未 解析的尖峯：1H )。 -159- (155) 1329103 實施例69 1-溴-2-氯-4-(苯基甲氧基）苯
將4-溴-3-氯酚（2g)之二甲基甲醯胺（20cm3) 溶液加入在油中 60% 的氫化鈉（48〇mg)之二甲基甲醯 胺（10cm3 )溶液中，接著加入苄醯氯（1 .38cm3 )之二甲 基甲醯胺（5cm3 )溶液。在減壓下將混合物濃縮，使殘渣 溶於醋酸乙酯（l〇〇cm3)中。依序以水（2x 50cm3)，飽 和氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗有機相，經沈降後將有機相 分開，在琉酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2 kP a ; .5 0 °C ) 下濃縮乾。得到粗製的產物（3g )。在50kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑40- 60;zm;直徑2.5cm)上以環己烷/ 醋酸乙酯混合物（90 /1 0體積比）洗提行層離法提純粗製 的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 5 0°C )下蒸發。得到橙色油體狀的1-溴-2-氯-4-( 苯基甲氧基）苯（2.63g)，彼會結晶。
1H NMR 光譜（ 300MHz， ( C D 3 ) 2SO· d6，5 以 ppm 計）：5.16 ( s : 2H) ; 6.99 ( dd，J= 9 和 3Hz : 1H)； 7.34 ( d > J= 3Hz ： 1Η ):自 7.35 至 7_55(t: 5H)； 7.65 ( d，J= 9Hz : 1Η )。
El m/z= 296 M + N- 〔6-〔2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺 -160- (157) (157)1329103 d > J= 8 . 5Hz ： 1 H );】0.51(未解析的尖峯：】H) °
El m / z = 5 4 9 M+ m/z= 4 3 2 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 42 1 〔 M· C6H"〇Si〕 N- 〔 6-〔 2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η· 吲唑-3 -基〕丁醯胺 將1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（l4.2cm3)加 入前述的N- [6-(2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕· 1 - 〔 〔 2 -(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1 Η·卩引嗤- 3_基〕丁醯胺（l.3g)之四氫呋喃（60cm3)溶液中’使 混合物回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙酯（7 5 cm3 ) ，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（50cm3 )，飽和氯化鈉溶液 (5 0cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸 鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得 到粗製的產物（〗.8g)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60 /zm :直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（60 Μ 0體積比）洗提行層離法提純精製的產物。使 含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kP a; 50 °C)下蒸 發，使殘澄溶於異丙醚（l〇cm3)中，過濾，以異丙醚（2 X 10cm3)沖洗，在減壓（90Pa; 45°C )下乾燥，得到白 色結晶狀的N- 〔6-〔2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕· 吲唑-3-基〕丁醯胺（600mg)。 】H NMR 光譜（400MHZ， （ CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm -162- (158)1329103 計）：〇.9S(t，J=7.5Hz:3H) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.40 (t，J= 7Hz : 2H) ； 5.22 ( s ： 2H) ; 7.06 (寬的 d，J = 8.5Hz: 1H) ; 7.】1 (dd，J= 8.5 和 2.5Hz: IH) ; 7.27( d，J= 2.5Hz: 1H):自 7.35 至 7.55(mt: 7H) ； 7.79 ( d > J= 8.5Hz ： 1H ) ; 10.35(未解析的尖峯：1H)； 12.69(未解析的尖峯：11〇»
El m / z = 4 19 M + m/z= 3 4 9 〔 M- C4CH60〕+ φ N- 〔 6-(2- 氯· 4-羥苯基）-1H- Π弓丨唑· 3- 基〕 丁醯胺
將三甲基矽基碘（15cm3 )加入前述的N- 〔 6-〔 2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑· 3-基〕丁醯 胺（0.6g )中，使混合物回流 4小時，加入甲醇（50cm3 )，繼續回流1 5分鐘。在減壓（2 kP a ; 5 〇 °C )下使反應 混合物濃縮，加入醋酸乙酯（l〇〇cm3 )，先後以10%硫 代硫酸鈉溶液（2x 50cm3 )，飽和氯化鈉溶液（50cm3 ) 沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥 ，過濾，濃縮乾。在50kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 m ;直徑2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 60 “0體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所 需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；得 到白色泡沫狀的N- 〔 6- ( 2-氯-4-羥苯基）-1H-吲 唑-3·基〕丁醯胺（0.24g)。 -163- (159) (159)1329103 1H NMR 光譜（ 400MHz， （CD3) 2 SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.90 ( t，J= 7.5Hz : 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ; 2.40 (t，J= 7Hz : 2H) ; 6.86 ( dd，J= 8.5 和 2Hz : 1H)； 6.97 ( d > J= 2Hz ： 1H ) ;7.〇5(寬的<1，1=9142:11〇 ； 7.30(d，J= 8.5Hz: IH) · 7.37 (s· 1H) ； 7.7 8 ( d » J = 9Hz ： 1H ) ; 10.02(未解析的尖峯：1H) :10.33(寬的 s ： 1 H ) :12.65(寬的 s:lH)。
El m/z= 329 M+ m/z = 2 5 9 [ M- C4CH6O) 實施例7 〇 N- 〔5，6-二溴-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 將吡啶（3.3cm3 )加入在實施例51中所述的Ν-〔 6·溴-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（4g)之三氯甲烷（80cm3)溶液中 ，滴狀加入溴（2cm3 )，將混合物攪拌18小時。以二氯 甲烷（1 0 0 c m3 )使反應混合物稀釋，先後以1 0 %硫代硫 酸鈉溶液（2x 100cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗 有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過 濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑40- 60/ζπι;直徑2.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（7〇 /30體積比）洗提行層離法提純 粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ -164- (160) (160) 1329103 2 k P a ; 5 0 °C )下蒸發，經乾燥（9 0 P a ; 4 5 °C )後，得到黃 色固體狀的N- 〔5’ 6-二溴-1- 〔 〔2-(三甲基抄基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（4.24g) (熔點 1 3 4 °C )。 4 NMR 光譜（3 00MHZ，（ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.08(s: 9H) ； 0.81 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ; Ο.95 (t > J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.66 ( mt : 2H) ; 2·40 ( t，j = 7Hz : 2H) ； 3.52 (t> J= 8Hz： 2H) ; 5.66 ( s : 2H)； 8.26 (s:lH) ; 8.33 (S:1H) :10.66(未解析的尖峯 ：1 Η )。 N · 〔 5，6 -二溴-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 將1Μ氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（12.2cm3)加 入前述的N- 〔5，6-二溴-1- 〔 〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3·基〕丁醯胺（lg)之四 氫呋喃（6 0 cm3 )溶液中，使混合物回流i 8小時，經冷卻 後，加入醋酸乙酯（7 5 cm3 )，先後以飽和碳酸氫鈉溶液 (l〇〇cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗有機相。經 沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓 (2kPa; 50°C )下濃縮乾，得到粗製的產物（1.6g)，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 ;/m;直徑 3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（50 /50體積比）洗 提行層離法提純粗製的產物。使含有產物的級份複合，在 減壓（2kl>a; 50°C)下蒸發’使殘渣溶於異丙醚（2〇cm3 -165- (161) (161)1329103 )中’以異丙醚（2x 10cm3 )沖洗，經乾燥（90Pa ; 45 °C )後，得到淺藍色結晶狀的N- 〔 5，6-二溴· 1 Η-吲唑-3 -基〕丁醯胺（4 6 0 m g )(熔點 2 5 0 t )。 ]H NMR 光譜（ 300MHz， （CD3) 2 SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.95 ( t，7.5Hz : 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H) ； 2.3 9 (t，J= 7Hz: 2H) ； 7.91 ( s ： 1H ) ； 8.28 ( s ： 1H )； 10.55(未解析的尖峯：1H);自12.70至13.20(寬的未 解析的尖峯：1 Η )。 實施例7 1 Ν- 〔6 -氯-1Η-吲唑-3-基〕-2，2，3，3，4’ 4 ，4-七氟丁醯胺 將七氟丁醯氯（0.60cm3 )加入6-氯-1Η-吲唑-3-胺（1 g )之吡啶（1 〇cm3 )溶液中，將混合物冷卻至6 °C 左右，花19小時使溫度回到室溫，在減壓（2kPa ; 45°C )下蒸發乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（4〇cm3 )和水（20cm3 )中；以多孔漏斗過濾沈澱物，以二氯甲烷（2x 10cm3 ) 沖洗，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 6〇#m :直徑3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（7〇 /30體積 比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複 合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，得到棉狀的N- 〔 6-氯-1H- 〇引唑-3-基〕-2，2，3，3，4，4，4-七氟丁 醯胺（〇 . 7 7 g )。 lK NMR 光譜（ 300MHz，（CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm -166- (162) (162)1329103 計）：7. 19 (寬的 dd，J= 9 和 1.5Hz : 1H) ; 7.62 ( d， J= 9Hz ： 1Η ) ; 7.64(寬的 s: 1H) ; 12.09(未解析的尖 峯：1H) ；13 .25 ( 未解析的尖峯：1 H )。 ΕΙ η ι/ζ = 3 63 M + η 1/2 = 194 〔M- CF2CF2CF3〕+ nr l/z = 1 66 〔M- COCF2CF2CF3〕+ 實施例7 2 N-〔 5- (4- 氟苯基）-6-氯-1-〔〔 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1 Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-氟苯基硼酸（470mg)，碳酸鈉（ 593mg)之 水（40cm3)溶液，四（三苯膦）鈀（I55mg)加入在實 施例5 8中所述的N - 〔 5 -溴-6 -氯-1 - 〔 〔 2 -(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ lg )之二噁烷（40cm3 )溶液中。使混合物回流1 8小時， 以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。將醋酸乙酯（60cm3 )和 蒸餾水（5 0 c m3 )加入濾液中。以飽和氯化鈉水溶液（2 X 2 0cm3 )沖洗有機相，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂 上面乾燥。經過濾後，在減壓（2kPa ; 50°C )下濾液濃縮 乾，在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60#m; 直徑4.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（90 /10體積比 )洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合 ，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發。經乾燥（90Pa，45°C ) 後，得到黃色蠛體狀的N- 〔5- ( 4-氟苯基）-6-氯_ -167- (163) (163)1329103 1 - 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1 Η-吲唑- 3-基〕丁醯胺（〇.75g)。 NMR 光譜（300 MHz，( CD3 ) 2SO- d6 > <5 以 ppm 計）：-0.05(s:9H) ； 0.85 ( t - J= 8Hz ： 2H ) ； 0.93 (t，J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.63 ( mt ： 2H ) ； 2.3 8 ( t，J = 7Hz: 2H) ； 3.55 (t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.70 (s: 1H )； 7.31(寬的 t，J= 9Hz: 2H) ; 7.46(dd，J= 9 和 6Hz: 2H ) ； 7.9 1 ( s ： 1 H ) ； 8.00 ( s ： 1 H ) :10.60(未解析 的尖峯：】H )。
El m / z = 4 6 1 M + m/z= 3 44 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 3 3 〔 M- C6H12OSi〕+ N- 〔6-氯-5- (4-氟苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（9.5cm3)加入 前述的N- 〔5- (4-氟苯基）-6-氯-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (0.73g)之四氫呋ife (20cm3)溶液中，使混合物回流IS 小時；經冷卻後，加入醋酸乙酯（3 0cm3 )，依序以飽和 碳酸氫鈉溶液（2x 20cm3 )，飽和氯化鈉（20cm3 )沖洗 有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過 濾，在減壓（2kPa; 5〇°C)下濃縮乾；在5〇kPa的氬氣氛 下在政膠管柱（粒徑40_ 60#m;直徑3.5cm)上以環己 -168- (164) 1329103 烷/醋酸乙酯混合物（70 /30體積比）洗提行層離 粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在 2kPa ; 5 0°C )下蒸發，經乾燥（90Pa ; 45°C )後， 黃色粉狀的N- 〔6-氯-5- (4-氟苯基）-1H- D弓 基〕丁醯胺（200mg)。 'H NMR 光譜（3 00MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 計）：0.93(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 .6 3 ( m t ： 2 H ) (t J= 7Hz ： 2H ) ； 7.30(寬的 t，J= 9Hz: 2H) (寬的 dd，J= 9 和 6Hz: 2H) ； 7.66 ( s ： 1H)； :1H) ; 10.46(未解析的尖峯：1H) ; 12.80(未 尖峯：1 Η )。
El m / 2 = 3 3 1 M + m/z = 2 6 1 〔 M- C4CH6O〕+ 實施例7 3 N- [ [6-(4- 胺基苯基）-1 H- 吲唑· 3- 醯胺 將鋅粉（8 5 6mg )加入在實施例64中所描翅 〔〔6- ( 4- 硝基苯基）-1H- 吲唑-3- 基〕丁 〇.85g)之醋酸（50cm3)溶液中，經一小時後，加 C 8 5 6mg)，在室溫下將混合物攪拌1小時。以裝 土的多孔漏斗過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下使濾 乾。使殘渣溶於四氫呋喃（100cm3 )和醋酸乙酯（ )中，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（1 00cm3 )，飽和 法提純 減壓（ 得到淡 丨唑-3· 以pp m ；2.38 ；7.4 5 7.85 ( s 解析的 基〕丁 ;的 N- 醯胺（ 入鋅粉 塡矽藻 液濃縮 100cm3 氯化鈉 -169- (166)1329103
矽基）乙氧基〕甲基〕-]H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（50cm3 )溶液中。使混合物回流18小時，使 溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（75cm3 )和水（75cm3 )。 在硫酸鎂上面使有機相乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 45°C )下濃縮乾，得到粗製的產物（1.6g)，在50kPa的氬氣 氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直徑2.5cm)上以環 己烷/醋酸乙酯混合物（8 0 /2 0體積比）洗提行層離法提 純粗製的產物。使含有粗製的產物的級份複合，在減壓（ 2 kP a; 50 °C)下蒸發。得到黃色油體狀的 N- [ 6- [ 4-(二甲基胺基）苯基〕-1- [ ( 2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺（1 7 0 m g )。 'H NMR 光譜（40 0MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.08 ( s ： 9H ) ； 0.84 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 0.98
(t，J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1.68 ( mt : 2H ) ； 2.40 ( t，J = 7Hz : 2H ) ； 2.98 ( s : 6H ) ； 3.57 ( t，J= 8Hz ： 2H )； 5.71 ( s ： 2H ) ； 6.85 ( d > J= 9Hz: 2H) ; 7.41(寬的 d ，J=8.5Hz: 1H) ； 7.64 ( d > J= 9Hz ： 2H ) ; 7.82(寬的 s ： Ί H ) ； 7.85 ( d > J- 8.5Hz ： 1H ) ; 10.43(未解析的 尖峯：1H )。 ΕΙ m / ζ = 4 5 2 M + m / z = 3 3 5 ( M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 2 4 C M- C6H, 2〇Si ] + N - [6-(4-(二甲基胺基）苯基〕-1 Η - Ο引唑-3 - (167) (167)1329103 基〕丁醯胺 將IM氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（2.3cm3 )加入 前述的N- 〔6-〔4-(二甲基胺基）苯基〕-1- 〔〔2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺（l7〇mg)之四氫呋喃（l〇cm3)溶液中，使混合物 回流I 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙酯（50cm3 )，依序 以飽和碳酸氫鈉 （50cm3 )，飽和氯化鈉溶液（50cm3 ) 沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥 ，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得到粗製的產 物（l6〇mg)，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60// m;直徑 3.Scm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 7 0 /3 0體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所 需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；使 殘渣溶於乙醚（l〇cm3)中，過濾，在減壓（90Pa; 45 °C )下乾燥，得到黃色結晶狀的N - [6-(4-(二甲基胺 基）苯基〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（40mg )(熔點 2 60〇C )。 4 NMR 光譜（300 MHz， （CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：0.98(寬的 t，J=7.5Hz:3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ;2.39 ( t，J= 7Hz : 2H ) ; 2.97 ( s : 6H) ; 6.84 (寬的 d > J= 8.5Hz ： 2H ) ; 7.31 (寬的 d，J= 9Hz: 1H) ； 7.5 1 (t，s: 1H) ; 7.58(寬的 d，8.5Hz: 2H) ； 7.78 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ;l〇_27(寬的 S:1H) :12.52(寬的 s ：1 H )。 -172 - (168) (168)1329103 實施例7 5 2- 氯-N- 〔 6-氯-1Η·吲唑-3-基〕乙醯胺 將氯醋酸酐（5. I g )加入6-氯-1 Η-吲唑-3 -胺（ 5g)之甲苯（3〇Ocm3 )溶液中，使混合物回流18小時。 過濾出沈澱物，依序以甲苯（20cm3 )，二氯甲烷（20cm3 )沖洗，在減壓（90Pa ; 45°C )下乾燥，得到灰色粉狀的 2-氯-N- 〔 6-氯-1H-吲唑· 3-基〕乙醯胺（5_lg)( 熔點 2 2 3 °C )。 1Η N MR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，0 以 ppm 計）：4.38 ( s : 2H) ; 7· 1 1 ( dd，J= 9 和 1.5Hz : 1H) ；7.56(寬的 s: 1H ) ; 7.84(d，J= 9Hz ： 1 H ) ； 10.87 (未解析的尖峯：1H) ; 12.96(未解析的尖峯：1H)。 N- 〔 6-氯-1H- D引唑-3- 基〕· 4-甲基-哌嗪乙醯 胺 將N -甲基哌嗪（〇 . 7 c m3 )加入前述的2 -氯-N -〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕乙醯胺（ 500mg)之二甲基甲醯 胺（15cm3 )溶液中；在14(TC下將反應混合物加熱2小 時，在減壓（2kPa ; 5〇°C )下濃縮乾。加入醋酸乙酯 （ 50cm3)和水（50cm3)，以飽和氯化鈉溶液（50cm3)沖 洗有機相，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，濃縮乾，得到粗製 的產物（〇.53g)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒 徑40- 60 // m ;直徑2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物 -173- (169) (169)1329103 (93 /7/1體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含 有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發 ;使殘渣溶於乙醚（5cm3 )中，過濾，經乾燥（90Pa ; 45 t：)後，得到灰褐色粉狀的N - 〔 6 -氯-1 Η - B引哩-3 -基 〕-4 -甲基-哌嗪乙醯胺（1 9 2 m g )(熔點1 6 5 °C )。 JH N MR 光譜（300 MHz，（CD3) 2SO- d6，（5 以 ppm 計）：2.18(s:3H) ;2.40(未解析的尖峯：4h)； 2.58(未解析的尖峯：4H) ； 3.22 ( s ： 2H ) ; 7.09(寬 的 d，J=9Hz:lH) :7.53(寬的 s:lH) ； 7.86 ( d > J = 9Hz ： 1H) ; 10.11 (寬的 S:1H) ; 12.83 (寬的 S:1H) 實施例7 6 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-1-哌啶乙醯胺 以如在實施例75中的方式進行製程，以2-氯-N-(6- 氯-1H- D引哩-3-基）乙酸胺（500mg)，乙臆（ 1 5 c m3 )和哌啶（0 · 6 1 c m3 )開始。使反應混合物回流2小 時，以多孔漏斗過濾沈澱物，使結晶溶於甲醇中，在 50 kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 6〇vm;直徑 2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（93 /7體積比）洗 提行層離法提純。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 (2kPa ; 50°C )下蒸發；使殘渣溶於乙醚（5cm3)中，經 乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到白色粉狀的N· 〔 6·氯-lH_ D引哩-3 -基〕-1 -呢卩定乙驢胺（4 4 7 m g )(溶點1 5 3 °C ) -174 - (170) (170)1329103 H NMR 光譜（ 300MHz，（CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計） ：1.42 (m t 1 '2H )； 1.57( i Ώ t : 4H );白 2.45 至 2.60 (m t : 4H ) ；3.17( s : 2H ) = 7.08 ( dd ， J= 9和 2Hz ：1H ) ；7.52 (d，J = 2Hz ： 1 H) ；7.86 ( d ，J= 9Hz :IHO; 10.05(寬的 s: 1H) ; 12.82(未解析的尖峯： 1 Η )。 實施例7 7 N- ( 6-氯-1H- D弓丨唑-3- 基）-4- 嗎啉乙醯胺 以如在實施例 75中的方式進行製程，以 2-氯-N-(6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（500mg)，乙腈（ 1 5 cm3 )和嗎啉（0.54 cm3 )開始。使混合物回流2小時， 在減壓（2.7kPa: 5〇°C)下濃縮乾，在50kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑 40- 60/zm;直徑 2.5cm)上以醋酸乙 酯洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級 份複合，在減壓（2kPa; 50°C)下蒸發。經乾燥（90Pa; 4 51：)後，得到白色粉狀的N- ( 6·氯-1H-吲唑-3-基 )-4-嗎啉乙醯胺（470mg)(熔點82-90°C左右）。 NMR 光譜（3 00MHZ， ( CD3 ) 2SO- d6 > 5 以 ppm 計）：2.58(寬的 t，J=4Hz:4H) ； 3.24 (s： 2H)； 3.66(寬的1，】=41€2:411) ; 7.〇9(dd，J= 9 和 2Hz: 1H ) ; 7_53 (d，J= 2Hz: 1H) ； 7. 84 ( d » J= 9Hz ： 1 H ) :10.18(未解析的尖峯：1H) :12.83(寬的未解析的尖 -175 - (171) (171)1329103 峯：IH)。 實施例7 8 N- (6 -氯-1H-吲唑-3-基）-1H- i，2，4-三 唑-1 -乙醯胺 如以在實施例75中的方式進行製程，以2-氯-N-( 6·氯-1H-吲唑-3-基）乙醯（50〇mg )，乙腈（i5cm3 )，1，2，4-三唑（423mg)和碳酸鈀（283mg)開始。 使混合物回流4小時，在減壓（2kPa ; 5〇°C )下濃縮乾； 在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直徑 2.5 cm )上以醋酸乙酯洗提行層離法提純粗製的產物。使 含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸 發’經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到白色粉狀的N- ( 6-氯-1H-吲唑-3- 基）-IH- 1，2，4- 三唑-1-乙醯胺 (1 2 〇 m g )(熔點 2 6 0 t 以上）。 'H NMR 光譜（3 00MHz，（CD3) 2SO- d6，6 以 ppm 計）：5.27(s:2H) ;7.1〇(dd，J=9 和 2Ηζ:1Η)； 7.55 ( d - J= 2Hz ： 1H ) ； 7.84 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ； 8.03 (S:1H) ； 8.60 ( s ： 1H ) :11.00(未解析的尖峯：1H ):12.90 (未解析的尖峯：1H)。 DCI m/z= 294 ( M+ NH4 ] + m/z= 2 7 7 〔 M+ H〕+ 實施例7 9 -176- (172) (172)1329103 N- ( 6-氯_ 1 Η·吲唑_ 3_基）_2_ (環己基胺基） 乙醯胺 以如在實施例75中的方式進行製程，以2-氯-N_ (6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（500mg)，乙腈（ I 5cm3 )和環己胺（〇.7cm3 )開始。使混合物回流2小時 ’在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾；在50kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑40- 6〇从m;直徑2.5cm)上以二氯甲 烷/甲醇/氨水混合物（97 /2.5/0.2 5體積比）洗提行層離 法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，使殘 渣溶於異丙醚（20cm3 )中，過濾，在減壓（9〇Pa ; 45r )下乾燥，得到白色粉狀的N- ( 6-氯-1Η· Π引哩-3-基 )-2-(環己基胺基）乙醯胺（492mg)(溶點170°C) 〇 NMR 光譜（300 MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，<5 以 ppm 計）：自 1.00 至 1.35 ( mt : 5H) ； 1 .56 ( mt : 1H )； 1 .70 ( mt ： 2H ) ; 1.84(非的寬的 d，J= 12HZ: 2H)； 2.4 3 ( mt ： 1H ) ； 3.39 ( s ： 2H ) ； 7.09 ( dd > J= 9 和 1 5Hz ： 1 H ) ; 7.52(d，J= 1，5Hz: 1H) ； 7.93 ( d > J = 9Hz: 1H) ; 12.82(未解析的尖峯：1H)。 實施例8 0 2-〔（苯基甲基）胺基〕-N- (6-氯-1H-吲哩-3-基）乙醯胺 以如在實施例7 5中的方式進行製程，以2-氯-N- -177 - (175) (175)1329103 唑-3 ·基）-哌嗪乙醯胺（3 8 〇 mg )。 NMR 光譜（3 00MHZ，( CD3 ) 2S〇- 5 以 Ppm 計）.：2.49 ( mt : 4H) ; 2.77 ( mt : 4H) ； 3.19 ( s ： 2H )> 7.10 (dd> J= 9 和 2Hz: 1H) ； 7 5 5 ( d ' J= 2 H z ： 1H) ； 7.86 (d> J= 9Hz： 1H) ; l〇.i〇(未解析的尖峯· 1 Η )。
El m/z= 293 M + m/z= 9 C CsHj jN2 ] + ; 實施例8 3 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- 〔 〔 3-(二甲 基胺基）丙基〕胺基〕乙醯胺 以如在實施例75中的方式進行製程，以2-氯-N-(6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（5 00mg)，乙腈（ 15cm3)和3-(二甲基胺基）丙胺（0.77cm3)開始。使 混合物回流3小時，在減壓（2kPa ; 50。(：）下濃縮乾；在 5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑4〇_ 6〇/zm;直徑 2.5cm)上以二氯甲烷/甲醇/氨水混合物（9〇 /1〇/ι體積比 )洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級 份複合，在減壓下濃縮，經乾燥（90Pa ; 45°c )後，得到 淡掠色泡沫狀的N- (6 -氯-1H- Π引哩_ 3-基）-2-〔 〔3-(二甲基胺基）丙基〕胺基〕乙醯胺（3〇〇mg)。 iH NMR 光譜（3 00MHz，（ Cd3 ) 2S〇_ 心，5 以 ppm 計）：169 ( mt : 2H) ; 2·11 ( s : 6H) ; 2.28 ( t，J = -180- (176) (176)1329103
7Hz ： 2H ) ; 2.60(寬的 t，J= 7Hz: 2H) ; 3.35(5： 2H )；7.08 ( dd，J= 9 和 2Hz : 1H) ； 7.53 ( d，J= 2Hz ： 1H) ； 7.89 ( d > J= 9Hz ： 1H );自 12.00 至 13〇〇 (非常 寬的未解析的尖峯：1H)。
El ： m/z= 309 M + 實施例8 4 N- ( 6-氯-1 Η-吲唑-3-基）硫代嗎啉-4-乙醯胺 以如在實施例75中的方式進行製程，以2-氯-Ν_ (6-氯-1Η-吲唑· 3-基）乙醯胺（50〇mg)，乙腈（ 1 5 c m 3 )和硫代嗎啉（0.6 2 c m3 )開始。使混合物回流2小 時，過濾出沈澱物，在減壓（2kPa; 50 °C)下使濾液濃縮 乾；在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm; 直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（50 /50體積比 )洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級 份複合，在減壓（2kPa ; 5CTC )下蒸發，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到淡黃色泡沫狀的N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）硫代嗎啉-4-乙醯胺（560mg)。 NMR 光譜（ 300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計） :2. 7 0 ( mt · 4 Η ) ；2.83 ( mt ： 4H ) ；3.27 ( s ： 2H ); 7.10 (dd ， J=9 和 2Hz ： 1H ) ； 7 .54 ( i，J= 2Hz ： 1H ); 7.82 (d > J= 9Hz ：1H ) ；10.16 (未解析的尖峯： 1 H ); 自1 2.60 至 13.10 (寬的未解析的尖峯 ：1 H )。 EI m/z= 310 M + (177) (177)1329103 m/z= 1 1 6 〔 C5CH 丨 0NS〕+ 實施例8 5 N - ( 6 -氯-i H _吲唑_ 3 •基）·丨_吡咯烷乙醯胺 以如在實施例75中的方式進行製程，以2_氯-N_ (6-氯-1H-吲唑· 3_基）乙醯胺（5〇〇mg )，乙腈（ 15cm3)和吼略烷（0 51cm3)開始。使混合物回流2小時 ，在減壓（2kPa ; 50〇C ) 丁濃縮乾；在5〇kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑4 0 - 6 0 // m ;直徑2 c m )上以二氯甲院/ 甲醇/氣水混合物（9S/5 /1體積比）洗提行層離法提純粗 製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kpa ;50°C )下蒸發，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到非純白 色粉狀的N - ( 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基）-1 -吡咯烷乙驢 胺（4 4 0 m g )(熔點 1 6 8 °C )。
NMR 光譜（300 MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：1.76(mt: 4H) ； 2.64 ( mt ： 4H ) ； 3.35 ( s ： 2H )；7.09 ( dd > J= 9 和 2Hz: 1H ) ； 7.53 (d，J= 2 Hz: 1H) ； 7.84 ( d > J= 9Hz ： 1H ) :10.13(未解析的尖峯： IH);自12.50至13.10(非常寬的未解析的尖峯：1H) 實施例8 6 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- 〔 〔 2-(二甲 基胺基）乙基〕胺基〕乙醯胺 -182- (178) 1329103 以如在實施例7 5中的方式進行製程，以2 (6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（500mg) 15cm3)和 N，N-二甲基乙二胺（〇.68cm3)開 合物回流2小時，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下濃 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱上（粒徑40-' 60/i 2.5cm )上以二氯甲烷/甲醇/氨水混合物（95/5 / )洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的 份複合，在減壓下濃縮，經乾燥（90Pa ; 50°C ) 白色粉狀的N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2 (二甲基胺基）乙基〕胺基〕乙醯胺（1 13mg 1 0 4 °C )。 JH NMR 光譜（300MHz，（ CD3 ) 2SO- d6， 計）：2.15 ( s : 6H) ; 2.34 ( t，J= 6Hz : 2H ) > J= 6Hz： 2H； 3.40 (s： 2H) ; 7.08(寬的 dd 2Hz ： 1H ) ;7.52(寬的5:111) ； 7.90 ( d > J = ):自9.5〇至10.30(非常寬的未解析的尖峯 12.81(未解析的尖峯：1H)。 實施例8 7 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-]_環丙基 胺三氟醋酸鹽 以如在實施例7 5中的方式進行製程，以2 (6-氯-1H- D引哗-3-基）乙酸胺（5〇〇mg) I5cm3)和環丙胺（〇.45cm3)開始。使混合物回j 氣-N-，乙腈（ 始。使混 縮乾；在 .m ;直徑 1體積比 產物的級 後，得到 -〔〔2- )(熔點 5 以 ppm ；2.66 ( t ，J= 9 和 9Hz ： 1H :1 Η )； 胺基乙醯 -氛-N - ，乙腈（ ΐίΐ 2小時 -183- (179) (179)1329103 ’在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾；在5〇kPa的氬氣氛下 在砂膠管柱（粒徑4〇- 60/zm;直徑2cm)上以醋酸乙酯 洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份 複合’在減壓下濃縮，得到不純的產物（3 00mg )，以 HPLC提純。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 90Pa; 45°C )下乾燥，得到白色粉狀的N- (6-氯-]H_ 吲唑-3 -基）-1 -環丙基胺基乙醯胺三氟醋酸鹽（ 1 40mg )(熔點 2 I 8 °C )。 NMR 光譜（300MHz， （ CD3.) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：自 0.70 至 〇.95(mt:4H) ;2.82(mt:lH); 4. 1 5 ( s ： 2H ) :7.14(寬的 dd，J=9 和 2Ηζ:1Η)； 7.58(寬的 s: 1H) ； 7.86 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ; 9.14(未 解析的尖峯：2H) ;11·〇8(未解析的尖峯：ih) ； 12.98 (寬的 s: 1H)。 實施例8 8 N- (6 -氯-1H-吲唑-3-基）-2- (2-二乙基胺 基乙基胺基）乙醯胺三（三氟醋酸）鹽 以如在實施例7 5中的方式進行製程，以2-氯-N-(6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（ 500mg)，乙腈（ 15cm3)和N，N·二甲基乙二胺（0.86cm3)開始。使混 合物回流2小時，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾；以 HPLC 提純（Kromasil 管；C8，7#m;長度 350mm，直徑 60mm，洗提液：乙腈/水（20/80體積比）含有0.1%三 -184 - (180) 1329103 氟醋酸；流率1 2 5 c m3 / m i η )。使含有所需 複合，在減壓（2kPa50°C )下濃縮，經乾燥 )後，得到白色固體狀的N- ( 6-氯-1H-)-2- ( 2-二乙基胺基乙基胺基）乙醯胺 )鹽（870mg)(熔點 160°C )。 NMR 光譜（400MHz，（CD3) 2SO CD3COOD- d4，在 3 63K，5 以 ppm 計） 7.5 Hz ： 6H ) ； 3.23 (q> J= 7.5Hz： 4H)； )；4.16 ( s ： 2H ) ; 7.12 (寬的 d , J= 8 7.58(寬的 s: 1H) ； 7.87 ( d - J= 8.5Hz ： 實施例8 9 N- (5，6-二苯基-1- 〔〔2-(三甲 基〕甲基〕-1Η·吲唑-3-基〕丁醯胺 將苯硼酸（1.12g)，碳酸鈉（I.55g) )溶液和四（三苯膦）鈀（46 3 mg )加入在 所描述的 N- 〔5，6-二溴-1- 〔〔2-( 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 噁烷（150cm3 )溶液中，使混合物回流18 乙酯（100cm3)及水（100cm3)使混合物稀 藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有機相分 化鈉溶液（75cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾 減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮，得到粗製的產 在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 的產物的級份 (90Pa ； 4 5〇C 吲唑-3 -基 三（三氟醋酸 加入少許滴的 ；1.24 ( t，J = 3.47 ( mt ： 4H .5 Η z : 1 Η )； 1H )。 基矽基）乙氧 之水（40cm3 實施例70中 三甲基矽基） 胺（1 g )之二 小時。以醋酸 釋，以裝塡矽 開，以飽和氯 燥，過濾，在 物（2.6g ) ’ 6 0 // m ；直徑 -185- (181) (181)1329103 2.5 cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（8 0 /2 0體積比）洗 提行層離法提純。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 (2kPa ; 50°C )下蒸發，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到 黃色油體狀的N- (5 >6-二苯基-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 1，2，4- 三唑· 1- 丁醯胺 (l-4g)。 NMR 光譜（3 00MHz， （CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：-0.06(s: 9H ) ; 0.86 ( t > J= 8 Hz ： 2H ) ； 0_96 (t > J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1 .66 ( mt : 2H ) ; 2.42 (寬的 t， J= 7Hz ： 2H) ； 3.59 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.74 ( s : 2H ) :自 7.05 至 735(mt: 1 OH ) ； 7.71 ( s ： 1H) ； 7.89 ( s :1H) :10.57(未解析的尖峯：1H)。
El m / z = 4 8 5 M + m/z= 3 6 8 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 5 7 〔 M- C6H12〇Si〕+ N- (5，6-二苯基-1-吲唑-3-基）丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（l7.2cm3 )加 入前述的N- (5’ 6-二苯基-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（1.5g)之四 氫呋喃（4 0cm3 )溶液中，使混合物回流1 8小時；經冷卻 後，加入醋酸乙酯（75cm3 )，以飽和氯化鈉溶液（7Scm3 )沖洗有饑相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾 燥，過濾’在減壓（2kPa ; 5〇°C )下濃縮乾，得到粗製的 -186- (182) (182)1329103 產物（1 .5g )，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 /z m ;直徑3.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 60 M0體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；以HPLC 提純不純的產物（Hypersil管；Ci8，5//m;長度250mm ，直徑21mm，洗提液：甲醇/水（70/30體積比），含有 0.1% 三氦醋酸；流率（10cm3/min):使含有所需的產 物的級份濃縮乾，使殘渣溶於異丙醚（1 0cm3 )中，過濾 ，以異丙醚（2 X 5 c m3 )沖洗，經乾燥（9 0 P a ; 4 5 °C )後 ，得到白色結晶狀的N - ( 5，6 -二苯基-1 ·吲唑-3 -基 )丁醯胺（l〇〇mg)(熔點 210°C )。 1H NMR 光譜（300MHz， ( CD3 ) 2SO- d6，5 以 ppm 計）：0.95(t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.65 ( mt ： 2H ) ； 2.40 (t - J= 7Hz ： 2H ):自 7.00 至 7.30 ( mt : 10H) ； 7.40 (s: 1H) ； 7.82 ( s ： 1H ) ; 10.43(寬的 s: 1H)； 12.75(未解析的尖峯：IH)。 實施例9 0 N- 〔6-氯-5· (4-甲基苯基）-1- 〔〔2-(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 以如在實施例62中的方式進行製程，以在實施例58 中所述的N- 〔5-溴-6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-】H-吲唑-3-基〕丁醯胺（Ig)，碳酸 鈉（560mg)，蒸餾水（20cm3)和四（三苯膦）鈀（ -187 - (183) (183) 】5 5 η ，以 加入 液（ 2kPa 膠管 乙酯 物。 )下 的N 矽基 )0 計） (t， ；2. 5.70 Ί§ )開始。使混合物回流90分鐘，使溫度回到2〇〇c 裝填砂藻土的多孔漏斗過濾，將醋酸乙酯（60cm3 ) 德液中。經沈降後將有機相分開，以飽和氯化鈉水溶 3 〇 cm3 )沖洗’在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ ;50°C)下使濾液濃縮乾，在50kPa的氬氣氛下在矽 柱（粒徑40- 60"m;直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸 混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純粗製的產 使含有所需的產物的級份複合。在減壓（2 k P a ; 5 0 °C 蒸發》經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到非純白色粉狀 • 〔6-氯-5- (4-甲基苯基）-1- 〔 〔2-(三甲基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（8 80mg !H NMR 光譜（300MHz， （CD3) 2SO- d6，占以 ppm :-0.05 ( s : 9H ) ; 0.85 ( t，J= 8 Hz ： 2H ) ； 0.93 J= 7.5Hz : 3H) ; 1.64 ( mt : 2H) ： 2.39 ( s ： 3H ) 39 ( t，J= 7Hz : 2H ) ; 3.56 ( t，J= 8Hz : 2H )； (s: 2H) ； 7.30 (mt： 4H) ； 7.8 7 ( s ： l H ) :7.99 1H ) ; 10.59(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 457 M + m/z= 340 〔M- OCH2 CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 329 (M- C6H1； i〇Si ] + N- 〔6 -氣-5 - (4-甲基苯 基）-1 H ·吲唑-3 _基 丁醯胺 -188- (184) (184)1329103 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃（溶液11.4cm3)加 入前述的N- 〔6-氯-5- (4-甲基苯基）-〗-〔〔2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (8 70mg )之四氫呋喃（20cm3 )溶液中。使混合物回流 2〇小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（20cm3 );先 後以飽和碳酸氫鈉溶液（2x 20cm3 )，飽和氯化鈉溶液（ 2 X 20cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸 鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發乾。使 殘渣溶於乙醚（l〇cm3 )中，以多孔漏斗過濾，在減壓（ 90Pa ; 50°C )下乾燥，得到灰褐色粉狀的N- 〔 6-氯-5-(4-甲基苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺（195mg)。 NMR 光譜（4〇〇MHz，（ CD3) :S◦- d6，<5 以 ppm 計 ):0_93 ( t，J= 7.5Hz : 3H ) ; 1.63 ( mt : 2H):自 2.30 至 2.50 ( mt : 2H ) ； 2.38 ( s : 3H ) ； 7.28 ( mt ： 4H )；7.64 ( s ： 1H ) ； 7.81 ( s ： 1H ) ; 10.45(未解析的 尖峯：1H)。
El m/z= 3 2 7 M + m/z= 3 2 0 〔 M- C4CH60〕+ 實施例9 1 N- [6-(4-(苯基甲氧基）苯基〕-5-苯基-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 將苯硼酸（306mg)，碳酸鈉（427mg)之水（30cm3 -189- (185) (185)1329103 )溶液，四（三苯膦）鈀（248mg )加入在實施例63中所 製得的N- 〔5-溴-6-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H·吲唑-3·基 〕丁醯胺（lg)之二噁烷（l〇〇cm3)溶液中，使混合物回 流 1 8小時。加入醋酸乙酯（1 0 0 c m 3 )和水（1 0 0 c m 3 )， 以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有機相分開， 先後以水（l〇cm3 )，飽和氯化鈉溶液（l〇〇cm3 )沖洗， 在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 5 0°C )下濃縮 6得到油體（2.5g)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（ 粒徑40- 60 // m;直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合 物（80 /20體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含 有所需的產物的級份複合，得到黃色油體狀的N- 〔 6-〔 4-(苯基甲氧基）苯基〕-5-苯基-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg ) 〇 4 NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CDO 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):-0.06 ( s : 9H ) ； 0.84 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 0.94 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.65 ( mt ： 2H ) ; 2.40(寬的 t，J = 7Hz ： 2H ) ； 3.57 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 5.09 ( s ： 2H )； 5.71 ( s ： 2H ) ； 6.92 (d> J- 8.5Hz： 1H);自 7.00 至 7.55 ( mt ： 1 OH ) ; 7.08(d，J= 8_5Hz: 2H) ； 7.66 ( s ： 1 H ) ； 7.85 ( s ： 1H) :10.54(未解析的尖峯：1H) ◊
El m/z= 591 M + m/z= 4 74 ( M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ -190- (186) (186)1329103 N- 〔5-苯基-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（10. I cm3 )加入 前述的N- 〔6-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-5-苯基-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3·基 〕丁醯胺（Ig)之四氫呋喃（40cm3)溶液中，使混合物 回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙醋（7 5 c m3 )，先後 以飽和碳酸氫鈉溶液（75cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾 燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得到粗製的 產物（2g)，在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40-60ym;直徑 2.5cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；經乾 燥（90Pa ; 45°C )後，得到黃色油體狀的N· 〔 5-苯基-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺(6 5 0 mg)。 ’H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.96 ( t > J= 7.5Hz ： 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H) ； 2.40 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ； 5.08 ( s ： 2H ) ; 6 · 91 ( d，J= 8 · 5 Hz : 2H):自 7.05 至 7.55 ( mt : 10H) ； 7.09 ( d > J= 8.5Hz :2H) ； 7.36 ( s ： 1H ) ； 7.80 ( s ： 1H) ; 10.42(寬的 s :1H) ; 12.70 (寬的 s : 1H)。 (187) (187)1329103
El m / z = 4 6 1 M + m/z= 391 [ M- C4CH6〇 ] + m/z= 3 00 〔391- C6H5CH2 3 + N- 〔 5-苯基-6- ( 4-羥基苯基）-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 將三甲基矽基碘（10cm3)加入前述的N- 〔5-苯基-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（6 5 0 m g )中，使混合物回流3小時。加入甲醇（3 c m3 )，使混合物回流1 5分鐘，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃 縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（75cm3 )中，以〗0% 硫代 硫酸鈉溶（2x5〇cm3)，水（50cm3)，飽和氯化鈉溶液 (5 Ocm3 )沖洗。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面 乾燥，過濾，在減壓下濃縮乾，得到粗製的產物（0.6g ) ，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 //m;直徑3cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /30體 積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物 的級份複合，在減壓（2kPa; 50°C)下蒸發；使殘渣溶於 異丙醚（10cm3 )中，過濾，以醋酸乙酯（5cm3 )和乙醚 (5cm3 )沖洗，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到N- 〔 5· 苯基-6- ( 4-羥基苯基）-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 200mg )(熔點 220eC )。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz， （ CD3) 2S〇-d6，5 以 ppm 計 ):0.95 (t，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.65 (mt： 2H) :2.38( -192- (190) 1329103 ，J= 7·5Ηζ : 3H) ; 1.62 ( mt : 2H) ; 2 _ 3 9 ( t，J = 7 Hz : 2H ) ;3.56(t，J=8Hz:2H) ； 5.72 ( s ： 2H ) ； 7.74 ( d -J= 8,5Hz ： 2H ) ; 8.01 ( s : 1H) ； 8.09 ( s I 1H )； 8.35 ( d > J= 8.5 Hz ： 2H) ; 1 0 · 7 0 (未解析的尖峯：1H ) EI m/z = 488 M + m / z = 3 7 1 c M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z = 3 60 [ M- C6Hi2〇Si ] + m/z= 7 3 [ Si ( C H 3 ) 3〕
N- 〔 6- 氯-5- ( 4- 吼啶基）-1H- 吲唑-3-基〕丁 醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（3 6.8cm3 )加入 前述的N- 〔 6-氯-5- ( 4-硝基苯基）-1- 〔 〔 2-(
三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (3g)之四氫呋喃（l35cm3)溶液中。使混合物回流18 小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（1 0 0 c m3 )和飽和 碳酸氫鈉水溶液（75cm3 )。經沈降後將有機相分開，先 後以飽和碳酸氫鈉溶液（1 00cm3 )，飽和氯化鈉溶液（ 100cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ;50°C )下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒 徑4〇- 60//m;直徑2cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 80 /20體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa; 50°C)下濃縮乾；使殘渣 -195- (191) (191)1329103 溶於異丙醚（3 5 cm3 )中，以多孔漏斗過濾，以異丙醚（2 X 20cm3 )沖洗。經乾燥（90Pa ; 50°C )後，得到黃色結 晶狀的N- 〔 6- 氯-5- ( 4-硝基苯基）-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺（88mg)(熔點 260 °C)。 'H NMR 光譜（3 00MHz，（ CDO 2SO- de，5 以 ppm 計 ):0.92 ( t > J= 7. 5Hz ： 3H ) ； 1 .62 ( mt ： 2H ) ； 2.37 ( t，J= 7Hz ： 2H ) ； 7.73 ( d > J= 8Hz ： 2H ) ； 7.72 ( s : 1H) ; 7.96 ( s : 1H) ; 8.34 ( d，J= 8Hz : 2H ) ； 10.58 (寬的S:1H);自12.50至13.20(非常寬的未解析的 尖峯：1Η )。 實施例9 3 Ν- 〔5- ( 4-胺基苯基）-6-氯-1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺 將鋅粉（845mg)加入前述的Ν- 〔6-氯-5- ( 4- 硝基苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（0_93g)之醋酸（ 5 0 cm3 )溶液中，經1小時後，加入鋅粉（8 4 5 mg );以 裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾，在減壓（2 kP a; 50 °C)下使 濾液濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（100cm3 )和水（ •7 5 cm3 )中，經沈降後將有機相分開，依序以水（75 cm3 ) ’飽和碳酸氫鈉溶液（5 0cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥 ’過濾，濃縮乾，得到粗製的產物（480mg )，在50kPa 的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60//m;直徑4.5cm) 上以環己烷/醋酸乙酯混合物（60 /40體積比）洗提行層 -196- (192) (192)l329l〇3 離法提純。使含有所需的產物的級份複合，將固體與乙醚 (1 0 c m3 )硏磨，過濾，以乙醚（2 X 5 C m 3 )沖洗’經乾燥 (9〇pa : 4 5cm3 )後，得到黃土色固體狀的N· 〔5- ( 4- 胺基苯基）-6-氯-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（1 l〇mg ) 〇 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD〇 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.92 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.63 ( mt ： 2H ) ； 2.36 ( t，J=7Hz:2H) :5.21(未解析的尖峯：2H) ； 6.63 ( d
，J= 8Hz : 2H) ; 7.06 ( d，J= 8Hz : 2H ) ; 7.58 ( s : 1H )；7.72 ( s ： 1 H ) :10.42(寬的 S:1H) :12.71(未解 析的尖峯：1 H )。
El m/z= 3 28 M + m/z= 2 8 4 〔 M- C3H6〕+ m/z= 2 5 8 〔 M- C4CH6O〕+ 實施例9 4 N- 〔6-氯-5-(4-乙基苯基）-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-乙基苯硼酸（504mg) ’碳酸鈉（664mg)之蒸 餾水（20cm3)溶液和四（三苯膦）鈀（ 202mg)加入在 實施例58中所描述的N- 〔 5-溴-6-氯-1- 〔 C 2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁酸胺 (U)之二噁烷（75cm3)溶液中。使混合物回流I8小時 ，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（75cm3 )和水（5〇cm3 -197 - (193) (193)1329103 )，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。濾液經沈降後將有機 相分開，先後以水（50cm3 )，飽和氯化鈉水溶液（5〇Cm3 )沖洗，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過 濾，在減壓（2kPa; 50°C)下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑40- 60 ym;直徑4.5cm)上以環己 烷/醋酸乙酯混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純 殘渣。使含有產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下 蒸發，經乾燥（90Pa ; 50°C )後，得到黃色油體狀的N-〔6-氯-5-(4-乙基苯基）-1- 〔 〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（l.lg)。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CDO 2SO- d6，¢5 以 ppm 計 )：-0.05 ( s ； 9H ) ;0.85(t，J=8Hz:2H) ； 0.93 ( t ，J= 7.5Hz : 3H) ； 1.26 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.64 ( mt :2H ) ； 2.39 ( t，J= 7Hz ： 2H ) ； 2.69 ( q，J= 7.5Hz ： 2H ) ； 3.55 ( t · J= 8Hz ： 3H ) ； 5.70 ( s ； 2H ) ； 7.33 ( mt ： 4H ) ； 7.8 9 ( s ： 1H ) ； 8.00 ( s ： 1H ) ; 10.64(未 解析的尖峯：1 H )。
El m / z = 4 7 1 M+ m/z= 3 5 4 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 4 3 [ M- CgH^OSi] + N- 〔6-氯· 5-(4-乙基苯基）-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（14cm3)加入 -198- (194) (194)1329103 前述的N- 〔6-氯-5-(4-乙基苯基）-1· 〔 〔2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 (l.lg)(批次 Ρ- 31335- 046- 2)之四氫呋喃（50cm3) 溶液中。使混合物回流1 8小時，使溫度回到室溫，加入 醋酸乙酯（75cm3 ):先後以飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 100cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗有機相。經沈 降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 2kPa; 50°C )下蒸發乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60 y m ;直徑3cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合 物（70 /3 0體積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需 的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發。使殘 渣溶於異丙醚（20cm3 )中，過濾，以異丙醚（2x l〇Cm3 )沖洗。經乾燥（9 0 P a ; 5 0 °C )後，得到白色結晶狀的 N- 〔6- 氯-5-苯基-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（440mg) (熔點 2 4 0 °C )。 NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD3) 2S〇- d6，6 以 ppm 計 )：0.92 ( t - J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.24 (t，J= 7.5 Hz: 3H) ；1 .62 ( mt ： 2H ) ; 2 · 3 7 ( t，J= 7Hz : 2 H ) ; 2.67 ( q， J= 7.5Hz ： 2H ) ; 7.31 ( mt : 4H) ； 7.64 ( s ： 1H )； 7.82 ( s : 1H ) ; 1 0.4 8 (未解析的尖峯·· 1H ) ； 12.80 ( 未解析的尖峯：1 H )。 實施例9 5 N- 〔6-氯-5-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-l-〔〔 -199- (195) (195)1329103 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將4-苄氧基苯基硼酸（1.54g)，碳酸鈉（1.32g) 之水（20cm3 )溶液和四（三苯膦）鈀（4〇4mg )加入在 實施例58中所描述的N- 〔 5-溴-6-氯-1-〔 〔 2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (2g)之二噁烷（l〇〇cm3)溶液中。使混合物回流18小 時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（75cm3 )和水（ 5 0 cm3 )，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有 機相分開，先後以水（1 〇〇cm3 )，飽和氯化鈉溶液（ 7 5 cm3 )沖洗，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾 燥，過濾，在減壓（2kPa;50°C)下濃縮乾。在50kPa的 氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑4.5 cm)上 以環己烷/醋酸乙酯混合物（80 /20體積比）洗提行層離 法提純殘渣。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa; 50°C)下蒸發；使殘渣溶於環己烷（50cm3)中， 過濾，以環己院（2x25cm3)沖洗，在減壓（90pa; 50°C )下乾燥，得到白色結晶狀的N- 〔 6-氯-5-〔 4-(苯 基甲氧基）苯基〕-卜〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕 甲基〕-1 H-吲唑· 3 -基〕丁醯胺（2.3 5 g )(熔點i 3 〇 〇C )° H NMR 光譜（300MHz，（ CD〇 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：-0.06 ( s : 9H ) ； 0.84 ( t，J= 8Hz ： 2H ) ； 〇 92 ( t ，J= 7.5Hz : 3H) ； 1.63 ( mt ： 2H ) ； 2.3 8 ( t，j= 7Hz ： -200- (196) (196)1329103 2H ) ； 3 .54 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5.18 ( s ： 2H ) ； 5.69 ( s ：2H) ; 7.11(d，J= 8.5Hz: 2H):自 7.30 至 7.55(mt :5H ) ; 7.35 ( d，J= 8.5Hz : 2H ) ； 7.86 ( s ： 1H )； 7.98 ( s ： 1H ) :10.61(未解析的尖峯：1H)。 N- 〔6-氯-5-(4-(苯基甲氧基）苯基）· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（25. 1 cm3 )加入 前述的N- 〔6-氯-5-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺（l.lg)之四氫呋喃（50cm3 )溶液中。使混合 物回流 18小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（ 100 cm3);先後以飽和碳酸氫鈉溶液（2x1 〇0cm3)，飽 和氯化鈉溶液（1 〇〇cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相 分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 45°C ) 下蒸發乾。在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 //m;直徑4cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /30體 積比）洗提行層離法提純殘渣。使含有所需的級份複合， 在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；使殘渣溶於異丙醚（ 30cm3 )中，以多孔漏斗過濾，以異丙醚（2χ 2〇cm3)沖洗》 經乾燥（90Pa ; 50°C )後，得到白色結晶狀的N- 〔6-氯-5-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺（1 .3g )(熔點 230°C )。 H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CDO 2SO-心，δ 以 ppm 計 -201 - (197) (197)1329103 )：0.93 ( t - J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .63 ( mt ： 2H ) ； 2.37 ( t，J=7Hz:2H) ； 5. 1 8 ( s ； 2H ) ； 7.11 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.3 5 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.37 ( mt ： 1H )； 7.44(寬的 t，J= 7.5Hz: 2H) ; 7.51 (寬的 d，7.5Hz :2H) ； 7.64 ( s ： 1H ) ； 7.8 1 ( s ： 1H ) ; 10.48(寬的 s :1H) ; 12.80(未解析的尖峯：1H)。 實施例9 6 N- 〔6-氯-5-(4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將三甲基矽基碘（20cm3 )加入在實施例95中所製得 到 N- 〔 6- 氯-5- ( 4-(苯基甲氧基）苯基）-1H- 吲 唑-3 _基〕丁醯胺（1 · 1 g )中，使混合物回流丨8小時。加 入甲醇（30cm3 )，使混合物回流30分鐘，在減壓（2kP a ;50°C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（100cm3)和水 (100cm3 )中，先後以10%硫代硫酸鈉溶液（2x 75cm3 )’水（70cm3 )和飽和氯化鈉溶液（75 cm3 )沖洗有機相 。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在 減壓下濃縮乾’得到粗製的產物（1 . 44g )，在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑3.5cm)上以 環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /3 0體積比）洗提行層離法 提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 (2kPa ; 50°C )下蒸發；使殘渣溶於異丙醚（2〇cm3 )中 ’過濾’以異丙醚（3x l〇cm3)沖洗，經乾燥（9〇pa; 45 (198) 1329103 °C )後，得到白色粉狀的N- 〔6-氯-5- ( 4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（210mg)。 'H NMR 光譜（300MHz，（ CDO 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.92 ( t » J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .62 ( mt ： 2H ) ； 2.37 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ;6.84(d，J=8.5Hz:2H) ； 7.21 ( d > 8.5Hz ： 2H) ； 7.61 ( s ： 1H ) ； 7.77 ( s ： 1H ) ； 9.57 (未解析的尖峯：1H) ; 10.45(寬的s: 1H) ; 12.76 ( 未解析的尖峯：1H)。 φ
El m/z= 3 2 9 M + m/z= 259 〔 M- C4CH60〕+ 實施例9 7 N- 〔5，6-二〔4-〔（苯基甲氧基）苯基〕-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺
將4-苄氧基苯硼酸（1.9g)，碳酸鈉（1.63g)之蒸 餾水（20cm3 )溶液和四（三苯膦）鈀（5 00mg )加入在 實施例70中所描述的N- 〔 5，6-二溴-1- 〔 〔 2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 (1.3 5g)之二噁烷（l〇〇cm3 )溶液中。使混合物回流18 小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（100cm3 )和水（ 1 00cm3 )，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有 機相分開’以飽和氯化鈉水溶液（1 〇〇cm3 )沖洗，經沈降 後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ -203- (199) 1329103 2kPa; 50°C )下濃縮乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱 (粒徑40- 60/zm;直徑4.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（70 Π 0體積比）提純行層離法提純殘渣。使含有所 需的產物的級份複合在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，經乾 燥（90Pa ; 50°C )後，得到橙色油體狀的純度70%的N-〔5，6-二〔4-〔（苯基甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2-
(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（1 . 96g )，該產物在下面的步驟中不進一步提純即被 使用。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD〇 2SO- ds，5 以 ppm 計 )：-0.06 ( s ： 9H ) ； 0.8 5 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.96 ( t -J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.66 ( mt ： 2H ) ; 2.41 (寬的 t，J = 7Hz:2H) ； 3.57 ( t ' J= 8Hz ： 2H ) ； 5. 1 0 ( mt ： 4H )； 5.71(寬的 s: 2H);自6.90至7.00(1111:411) ； 7.04 (
d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.11 ( d > J= 8.5Hz ： 2H )；自 7.30 至 7.55(mt:10H) ； 7.64 ( s ： 1H ) ； 7.8 1 ( s ： 1H )； 10.55(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 6 7 9 M + m/z= 5 80 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 9 1 〔 C6H5CH2〕+ N- [5-6-二〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（16.3cm3)加入 -204- (200) (200)1329103 前述的N- 〔5，6-二〔4-〔（苯基甲氧基）苯基〕-1-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺（l.9g)之四氫呋喃（100cm3)溶液中。使混合 物回流 18小時，使溫度回到室溫，加入醋酸乙酯（ 100cm3);先後以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x l〇Ocm3)， 飽和氯化鈉水溶液（1 〇〇cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有 機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發乾。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 4〇- 60// m;直徑4.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ 7 0 /30體積比）洗提行層離法提純殘渣》使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；使殘渣溶 於異丙醚（25cm3 )中，以多孔漏斗過濾，以異丙醚（2x 2〇cm3 )沖洗。經乾燥（90Pa ; 50t：)後，得到白色結晶 狀的 N- 〔5，6-二〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（700mg)(熔點14(TC ) » NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD;) 2SO- d6，<5 以 ppm 計 )：0.95 (t'J= 7.5Hz： 3H) ； 1.65 ( mt ： 2H ) ； 2.39 ( t，J= 7Hz : 2H) ; 5.08 (寬的 s : 4H ):自 6.85 至 7.00 (mt : 4H) ； 7.0 1 ( d > J= 9Hz ： 2H ) ; 7.0 9 ( d，J = 9 H z :2H):自 7.30 至 7.55(mt:10H) ； 7.33 ( s ： 1H )； 7-74 ( s ： 1H ) ; 10.39 (寬的未解析的尖峯S: 1H)； 1 2.67 (寬的 s : 1 H )。 實施例98 -205 - (201) (201)1329103 N- 〔 5，6-二（4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 將三甲基矽基碘（1 0cm3 )加入在實施例97中所製得 的N- 〔5’6-二（4-苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑- 3-基〕丁醯胺（7〇〇mg )中，使混合物回流18小時。加入 甲醇（3 0cm3 )，使混合物回流1 5小時，在減壓（2kPa ; 5 〇 °C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（75 cm3 )中，先 後以10%硫代硫酸鈉溶液（（2x 75cm3)，飽和氯化鈉溶 液（75cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開；在硫 酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾， 得到粗製的產物（900mg)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠 管柱（粒徑40- 60 ;/ m;直徑3cm)上以環己烷/醋酸乙酯 混合物（60 /40體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下 蒸發，使殘渣溶於異丙醚（20cm3 )中，過濾，先後以醋 酸乙酯（3cm3 )，異丙醚（2x 10cm3 )沖洗，經乾燥（ 9 0Pa ; 45°C )後，得到白色粉狀的N- 〔 5，6·二（4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（220mg )(熔點18〇 °C )。 'H NMR 光譜（300MHz，（ CDO 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):〇.95(t，J=7.5Hz:3H) ； 1.6 5 ( m t ： 2 H ) ； 2.38 ( t，J= 7Hz : 2H):自 6.55 至 6.70 ( mt : 4H) ; 6.86 ( d ，J= 9Hz ： 2H) ； 6.94 ( d > J= 9Hz ： 2H ) ； 7.28 ( s ： 1H )；7.68 ( s ： 1H ) ;9.34(未解析的尖峯：2H) ； 10.36 -206- (202) (202)1329103 C寬的s: 1H) ; 12.60(未解析的尖峯：1H)。 實施例99 N- 〔 5· ( 3-呋喃基）-6- [ 4-(苯基甲氧基）苯 基〕〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-π引哩-3 -基〕丁醯胺 將3-咲喃基硼酸（353mg)，碳酸鈉（624mg)之水 (2 5cm3 )溶液’四（三苯膦）鈀（31 lmg )加入在實施例 63中所製得的N- 〔5 -溴- 6-(4-苯基甲氧基）苯基〕-〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基·1H-吲唑-3_基〕丁 醯胺（1 . 2 5 g )之二噁烷（丨2 5 cm 3 )溶液中，使混合物回 流1 8小時。加入醋酸乙酯（1 00cm3 )和水（75cm3 )，以 裝塡砂藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有機相分開，依 序以水（75cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗，在硫 酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2 IcP a ; 5 0 °C )下濃縮，得 到油體（2_6g )，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 //m;直徑4cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（8〇 /20體積比）洗提行層離法提純油體。使含有所需的產物 的級份複合’在減壓（2kPa ; 5 0°C )下蒸發，得到淡黃色 結晶的N- 〔 5-(3-咲喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕_ 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg)。 H NMR 光譜（300MHz，（ CD〇 2SO- d6，d 以 ppm 計 )· - 0.07 (s'· 9H) . 0.83 (t>J= 8Ηζ· 2H) ; 0.97(t -207 - (203) (203)1329103 ，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ； 2.42 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ;3.55(t，J=8Hz:2H) ： 5. 1 5 ( s ： 2H ) ； 5.68 ( s :2H) ； 6.07 ( mt ： 1H ) ； 7.04 ( d > J= 8.5Hz ： 2H)； 7. 1 9 ( d - J= 8. 5Hz ： 2H ) ;g7.3(^7.55(mt:6H)； 7.55 ( t > J= 2Hz ： 1H) ； 7.6 1 ( s ： 1H ) ； 7.91 ( s ： 1H ) ;10.53(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 5 8 1 M + m/z= 464 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ N- 〔 5-(3-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（10.3 cm3)加入 前述的N- 〔 5- ( 3-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕- 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（lg)之四氫呋喃（75cm3 )溶液 中，使混合物回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙酯（ 75cm3)，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（100cm3)，飽和氯 化鈉溶液（75cm3 )沖洗。經沈降後將有機相分開，在硫 酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 50°C )下濃縮乾， 得到粗製的產物（1.4g)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60#m;直徑4cm)上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（70 /3〇體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使 含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸 發；經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到黃色油體狀的N-〔 -208- (204) (204)1329103 5-(3-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（5 3 0 mg)。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):0.98 ( t « J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.68 ( mt : 2H) ； 2.41 ( t , J= 7Hz ： 2H) ； 5. 1 5 ( s ： 2H ) :6.07(寬的 s:lH) ;7.02 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.20 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ;自 7.30 至 7.60(mt:6H) ； 7.3 1 ( s ： 2H ) ； 7.86 ( s :1H ) ; 10.36(未解析的尖峯：1H) ; 12.66(未解析的 尖峯：1H )。
El m / z = 4 5 1 M+ m/z= 381 [ M- C4H60 ) + N- 〔 5- ( 3-呋喃基）-6- 〔 （ 4-羥苯基）-111- 吲唑-3 -基〕丁醯胺 將三甲基矽基碘（l〇cm3 )加入前述的N- [5-(3-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺（500mg )中，使混合物回流18小時。加入 甲醇（25cm3)，使混合物回流10分鐘，在減壓（2kPa; 5 0°C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（75〇m3 )和四氫 呋喃（50cm3 )中，先後以10%硫代硫酸鈉溶液（2x 100cm3 )，飽和氯化鈉溶液（75cm3 )。經沈降後將有機 相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓下濃縮乾’得 到粗製的產物（950mg)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 6〇vm;直徑3.5cm)上以環己院/醋酸乙酯 (205) (205)1329103 混合物（6 0 /4 0體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下 蒸發；使殘渣溶於醋酸乙酯（5 cm3 )中，過濾，先後以醋 酸乙酉旨（lcm3)，乙酸（20cm3)沖洗，經乾燥（90Pa: 45T：)後，得到白色粉狀的N- 〔 5- ( 3-呋喃基）-6-〔（4 -羥苯基）-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺（1 〇 m g )(熔 點 185t：)。 H NMR 光譜（3 00MHz， （ CD3) 2SO- ，5 以 ppm 計 ):0.97 ( t，J= 7.5Hz : 3H ) ; 1.67 ( mt : 2H) ; 2.40 ( t，J= 7Hz : 2H ) ; 6.07 (寬的 s : 1H) ; 6.75 ( d，J = 8. 5Hz ： 2H ) ; 7.06 ( d，8,5Hz : 2H ) ; 7.27 (寬的 s :2H) ； 7.52 ( mt ： 1H ) ； 7.8 3 ( s ： 1H ):自 9.40 至
9.65(未解析的尖峯：1H) ; 10.33(未解析的尖峯：1H ):自12.50至12.75(未解析的尖峯：1H)。 DCI m/z= 3 62 〔 M+ Η〕+ 實施例100 Ν- 〔 5-(4- 乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺 將4-乙基苯硼酸（379mg)，碳酸鈉（428mg)之水 (30cm3)溶液和四（三苯膦）鈀（259mg)加入在實施 例63中所製得的N- 〔 5-溴-6- ( 4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕1H-吲 -210- (206) 1329103 唑-3-基〕丁醯胺（lg)之二噁烷（l〇〇cm3)溶液中，使 混合物回流18小時。加入醋酸乙酯（100cm3 )和水（
1 00cm3 )，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有 機相分開，依序以水（75cm3 )和飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮，得到油體（1.7g)，在50kPa的氬氣氛下在矽 膠管柱（粒徑40- 6 0 /z m ;直徑3.5 cm)上以環己烷/醋酸 乙酯混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純油體。使 含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸 發，得到灰色結晶的N- 〔 5- ( 4-乙基苯基）-6- 〔 4- (苯基甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（85 0mg)。 NMR 光譜（3 00MHz， （ CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計
)：-0.07 ( s ： 9H ) ； 0.84 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.94 ( t ，J= 7.5Hz: 3H) ； 1 . 1 8 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.65 ( mt ：2H ) ； 2.40 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ； 2.58 ( q，J= 7.5Hz ： 2H) ； 3. 57 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5. 10 ( s ： 2H) ； 5.70 ( s :2H ) ； 6.93 ( d，J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.02 ( d，J= 8.5Hz ：2H) ； 7.09 ( d，J= 8.6Hz ： 2H ) ； 7.11 ( d，J= 8.5Hz :2H):自 7.30 至 7.50 ( mt : 5H) ； 7.63 ( s ： 1 H )； 7.82 ( s ； 1H ) :10.50(未解析的尖峯：1H)。
El m / z = 6 19 M+ m/z= 502 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 91 〔 C6H5CH2〕+ -211 - (207) (207)1329103 N- 〔 5-(4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（8.3cm3 )加入 前述的N- 〔 5-(4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧 基）苯基〕-1- ( ( 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（8 5 0mg )之四氫呋喃（50cm3 ) 溶液中，使混合物回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙 酯（75cm3 )，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（2χ l〇〇cm3 )， 飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗。經沈降後將有機相分開 ，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃 縮乾，得到粗製的產物（1.5g)，在50kPa的氬氣氛下在 矽膠管柱（粒徑40- 60 μ m;直徑3 cm)上以環己烷/醋酸 乙酯混合物（70 /3 0體積比）洗提行層離法提純粗製的產 物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；經乾燥（90Pa ; 45°C )殘渣後，得到灰色結晶 狀的N- 〔 5-(4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（660mg )。 Ή NMR 光譜（300MHz， ( CDb ) 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):0_95(t，J=7.5Hz:3H) ； 1 . 1 7 ( t > J = 7.5 Η z ： 3H ) ;1.65 ( mt ： 2H) ； 2.39 ( t > J= 7Hz: 2H ) ； 2.58 ( q > J= 7.5Hz ： 2H ) ； 5.08 ( s : 2H) ； 6.90 ( d > J= 8. 5Hz ： 2H) ； 7.00 ( d，J= 8. 5Hz ： 2H ) ； 7.08 ( d - J= 8. 5Hz ： 4H);自 7.30 至 7.50 ( mt : 5H ) ； 7.34 ( s ： 1H ) ； 7.76 -212- (208) (208)1329103 (s ： 1 Η ) ; 1 0.3 6 (未解析的尖峯·· 1 Η ) ; 1 2.6 6 (未解 析的尖峯：1 Η )。 ΕI m/z= 4 8 9 Μ+ m/z= 419 〔 M- C4CH60〕+ N- 〔 5-(4-乙基苯基）-6- (4-羥苯基）-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 將三甲基矽基碘（1 〇cm3 )加入前述的N- [5-(4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑- 3-基〕丁醯胺（600mg)中，使混合物回流18小時。加入 甲醇（30cm3 )，使混合物回流5分鐘，在減壓（2 kP a ; 5 〇°C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（l〇〇cm3 )中，依 序以10%硫代硫酸鈉溶液（2x 10〇cm3)，飽和氯化鈉溶 液（75cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫 酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓下濃縮乾，得到粗製的產物 (6 5 0mg )，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40-60;zm;直徑3cm)上以環己院/醋酸乙酯混合物（50 /50 體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產 物的級份複合，在減壓（2kPa ; 5〇°C )下蒸發；使殘澄溶 於異丙醚（l5cm3)，過濾，依序以醋酸乙酯（5cm3)， 異丙醚（l〇cm3 )沖洗，經乾燥（90Pa，· 45。(：）後，得到 淡黃色結晶的N- 〔 5- ( 4-乙基苯基）-6_ ( 4_經苯基 )-1H- D引唑-3_基〕丁醯胺（180mg)(熔點 225t>c )。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD〇 2S〇-d6，<5 以 ppm 計 -213- (209) (209)1329103 )：0.95 ( t J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.17 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ；1.65 ( mt : 2H ) ； 2.39 ( t，J= 7Hz ： 2H ) ； 2.58 ( q， J= 7.5Hz ： 2H ) ； 6.63 ( d，8.5Hz ： 2H ) ； 6.95 ( d， J= 8.5Hz ： 2H ) ;7.00(d，J=8.5Hz:2H) ； 7.08 ( d > J= 8. 5Hz ： 2H ) ; 7.31 ( s : 1H) ; 7.74 ( s : 1H) ； 9.36
(未解析的尖峯：1H) ; 10.35 (寬的未解析的尖峯s : 1H );12.61 (未解析的尖峯：1H )。 實施例101 N- 〔 5- ( 3-吼啶基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺 將3-卩比卩定基一乙基棚院（371mg)，碳酸鈉（428mg )之水（30cm3)溶液，四（三苯膦）鈀（258mg)加入 在實施例63中所製得的N- 〔 5-溴-6- [ 4-(苯基甲氧 基）苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺（ig)之二噁烷（100cm3) 溶液中’使混合物回流1 8小時。加入醋酸乙酯（丨00cm3 )和水（100cm3 )，以裝塡矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈 降後將有機相分開’依序以水（7 5 cm 3 )，飽和氯化鈉溶 液（75Cm3 )沖洗’在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 2kPa; 5〇°C)下濃縮，得到油體16g，在50kPa的氬氣氛 下在矽膠管柱（粒徑4〇_ 60//m;直徑3.5cm)上以環己 院/醋酸乙_混合物（70 /30體積比）洗提行層離法提純 -214- (210) 1329103 油體》使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50 °C )下蒸發，得到黃色油體狀的N- 〔 5- ( 3-吡啶基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-卜 〔〔2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕· 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（700mg) 〇 NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):- 0.05 ( s : 9Η ) :0.85( t，J= 8Hz ： 2H ) ； i 0.96 ( ，J= 7 .5Hz ： 3H )； 1.66 ( m t : ：2H ) ； 2.42 ( t · J = 7Hz ： 2H )； 3.58 ( t « J= 8Hz ： 2H) ；5.11 ( s ： 2H ) ; 5.73 ( ! ；2H ) ；6.96 ( d ， J= 8.5Hz ： 2H ) ; 7. 1 0 ( d，J = 8 .5H; :2H ) :自7.30至 7.55 ( mt :5H ) ; 7.3 1 (寬的 dd ，J = 7.5和 5Hz ： 1H)； 7.50 ( ddd ，J= 7.5- 2.5 和 2Hz ：1 H) ；7.72 (s : 1H )； ；7.92(： 1H ) ; 8.3 1 (寬的 d ，J = 2.5Hz ： 1 H) ； 8.43 (dd > J= 5 和 2Hz: 1H ) ； 10. 57 (未 解析的尖峯：1 Η ) o ΕΙ m/z= 592 M + m/z= 475 〔M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕 + m/z= 91 〔c6h5 CH2〕+
N- 〔 5- ( 3-吡啶基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（7. lcm3 )加入 前述的N- 〔 5- ( 3-吡啶基）-6· 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕- -215- (211) (211)1329103 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 700mg)之四氫呋喃（50cm3) 溶液中，使混合物回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙 酯（75cm3 )，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（2X 75cm3 )， 飽和氯化鈉溶液（5 0cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機 相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得到粗製的產物（8 50mg )，在50kPa的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 /zm;直徑3cm)上以環 己烷/醋酸乙酯混合物（70 /30體積比）洗提行層離法提 純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（ 2kPa ; 5〇°C )下蒸發；經乾燥（90Pa ; 45°C )殘渣後，得 到淡黃色結晶的N - 〔 5 - ( 3 -吡啶基）-6 - 〔 4 -(苯 基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（460mg)。 NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD〇 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.95 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .66 ( mt ： 2H ) ； 2.40 ( t，J=7Hz:2H) ； 5.08 ( s ： 2H ) ； 6.93 ( d > J= 8. 5Hz ： 2H ) ； 7.09 ( d > J= 8.5Hz ： 2H) ; 7.29(寬的 dd，J= 7.5 和 4.5Hz: 1H):自 7.30 至 7.55(mt: 6H) ； 7.40 ( s ： 1 H ) ； 7.86 ( s ： 1 H ) ;8.28(寬的（1，】=21€2:111)； 8.41 (dd，J= 4.5 和 2Hz: 1H) ; 10.42(未解析的尖峯： 1H) ; 12.76 (未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 4 6 2 M + m/z= 3 92 〔 M- C4CH6O〕+ N- 〔 5- ( 3-吡啶基）-6- ( 4-羥苯基）-1H-吲 -216- (212) (212)1329103 唑-3-基〕丁醯胺 將二甲基砂基硕（10cm3)加入前述的N- (5-(3-吡啶基）· 6- [ 4-(苯基甲氧基）苯基〕-iH_ D引哗-3- 基〕丁 11胺（4 6 0 m g )中，使混合物回流1 8小時。過濾 出不溶物，以乙醚（2x 2〇cm3)沖洗，使不溶物溶於四氫 呋喃（5 0 c m3 )和醋酸乙酯（2 5 c m3 )中，以丨0 %硫代硫 酸鈉溶液（2x 10〇cm3)沖洗有機相，在硫酸鎂上面乾燥，過 濾，在減壓下濃縮乾，得到粗製的產物（3 3 0mg )，在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 // m ;直徑 2.5 c m )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（5 0 / 5 0體積比）洗 提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複 合，在減壓（2 kP a; 50 °C )下蒸發；使殘渣溶於異丙醚（ 1 0 cm3 )中，過濾，先後以異丙醚（3x 5 cm3 )，醋酸乙酯 (5cm3 )，異丙醚（l〇cm3 )沖洗，經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到淡黃色結晶的N- 〔 5 - ( 3 -吡啶基）· 6-( 4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（90mg )(熔點 1 6 5 〇C )。 'H NMR 光譜（3 00MHz ’ （ CD3) 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):0.96 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.66 ( mt : 2H) ; 2.40 ( t - J= 7Hz ： 2H ) ； 6.66 (d - J= 8.5Hz： 2H) ; 6.96(d， J= 8.5Hz： 2H) ; 7_30(dd，J= 7.5 和 4·5Ηζ: 1H); 7.3 8 ( s ： 1H ) ; 7_49(dt，J= 7.5 和 2Hz: 1H) :7.85( s ： i H ) ; 8_28(d，J= 2Hz: 1H) ; 8.41 (dd，J= 4.5 和 2Hz ： 1H) ; 9.40 (未解析的尖峯：1H) ; 10.45 (未解析 -217- (214) 1329103 'H NMR 光譜（300MHz，（ CD〇 2SO- d6 ’ 5 以 ppm 計 )：-〇. 09 ( s ： 9H ) ； 〇. 82 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ; 0.97 ( t ，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.68 (mt： 2H) ; 2.43 (t，J= 7Hz: 2H ) ； 3.55 (t> J= SHz 2H) ; 5.17 (s: 2H) ; 5.61 (d ，J= 3·5Ηζ: 1H) ，· 5.68(寬的 s: 2H) ； 6.38 ( dd > J = 3.5 和 1.5Hz: 1H) ； 7.07 (d>J= 8.5Hz： 2H) ； 7. 19 ( d ，J= 8.5Hz: 2H) ; 7.36(寬的 t，J= 7.5Hz: 1H) ； 7.43 (寬的 t，J= 7.5Hz: 2H) ;7.50(寬的（1’1=7.5112:211 )；7.5 9 ( s ： 1H ) ； 7.61 (d> J= 1.5Hz： 1H) ； 8.20 ( s ••11〇;10.58(未解析的尖峯：11〇。
El m/z= 581 M + m/z= 464 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 91 〔 C6H5CH2〕+
N 基喃呋 I 2 響 6 4 苯 sly基氧 甲基苯 基〕-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醢胺 將1Μ氟化四丁基胺之四氫呋喃溶液（12.4cm3)加入 前述的N- 〔 5- ( 2-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕1H- 口引唑-3-基〕丁醯胺（1.20g)之四氫呋喃（50cm3)溶液 中，使混合物回流1 8小時；經冷卻後，加入醋酸乙酯（ 75cm3)，依序以飽和碳酸氧鈉溶液（2x5〇cm3)，飽和氯 化鈉溶液（5〇cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開 ，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 5〇°C )下濃 -219- (215) (215)1329103 縮乾，得到粗製的產物（l.5g)，在50kPa的氬氣氛下在 石夕膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑3.5cm)上以環己院/醋 酸乙酯混合物（60 /40體積比）洗提行層離法提純粗製的 產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C )下蒸發；經乾燥（90Pa ; 45°C )後，得到黃色油體狀 的N- 〔 5- ( 2-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1H- D引哩-3-基〕丁醯胺（750mg)。 'H NMR 光譜（ 300MHz，（CDj) zSO- ds，（5 以 ppm 計 ):〇. 9 8 ( t，J= 7.5 Hz : 3 Η ) ; 1.68 ( mt : 2H) ； 2.42 ( t，J= 7Hz : 2H) ; 5.16 ( s : 2H) ; 5.6 0 ( d，J = 3 .5 H z : 1H) ; 6.37 ( dd，J= 3_5 和 1.5Hz : 1H) ； 7.06 ( d > J =
B. 5 Hz ： 2H ) ； 7.20 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.28 ( s ： 1H ):7.36(寬的 t，J=7.5Hz:lH) :7.43(寬的 t’J = 7.5Hz : 2H) ; 7.51 (寬的 d，J= 7.5Hz : 2H) ; 7.59 (寬
的 s: 1H) ； 8.15 ( s ： 1H) ; 10.44(未解析的尖峯：1H );12.73(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 45 1 M + m/z= 3 B 1 [ M- C4CH6〇 ) + N_ 〔 5- ( 2-呋喃基）-6- ( 4-羥苯基）-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺 將三甲基砂基碘（10cm3)加入前述的N- 〔 5-(2-唉喃基）·6- C 4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑_3_ 基〕丁醯胺（75 0mg )中’使混合物回流1 8小時。加入 -220- (216) (216)1329103 甲醇（4〇cm3 )，使混合物回流10小時，在減壓（2kPa ; 5 〇 °C )下濃縮乾。使殘渣溶於醋酸乙酯（75cm3 )和四氫 呋喃（5〇cm3 )中，先後以1〇%硫酸硫酸鈉溶液（2χ 75cm3 ) ’飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗有機相。經沈降 後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓下濃 縮乾，得到粗製的產物（700mg )，在 5〇kPa的氬氣氛下 在矽膠管柱（粒徑40- 60 /zm;直徑2.5cm)上以環己烷/ 醋酸乙酯混合物（5 0 /5 0體積比）洗提行層離法提純粗製 的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kP a ; 5 〇°C )下蒸發；使殘渣溶於醋酸乙酯（3cm3 )中，過濾， 依序以醋酸乙酯（2cm3 )，異丙醚（1 5cm3 )沖洗，經乾 燥（90Pa ; 45°C )後，得到白色結晶狀的N- (5-(2-呋喃基）-6- ( 4-羥苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 1 Omg )(熔點 1 90°C )。 'H NMR 光譜（300MHz，（ CD;) 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.98 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.43 ( t，J= 7Hz : 2H ) ； 5.58 ( d，J= 3.5Hz ： 1H ) ； 6.3 8 ( dd ，J= 3.5 和 1.5Hz : 1H) ； 6.80 ( d J= 8.5Hz ： 2H )； 7.08 ( d > J= 8.5Hz ： 2H ) ； 7.26 ( s ： 1H) ; 7.59(寬的 s :1H) ； 8. 14 ( s ： 1H ) : 9.54(未解析的尖峯：1H)；
10.44(未解析的尖峯：1H) ; 12.70(未解析的尖峯：1H 實施例103 -221 - (217) (217)1329103 N- ( 5-溴-6-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-基）丁醯 胺 在0°C下將四氟硼酸硝鎗（4l8mg)加入在實施例58 中所述的N - ( 5 -溴-6 -氯· 1 Η -吲唑-3 -基）丁醯胺（ 4g )之乙腈（50cm3 )溶液中，將混合物攪拌4小時。加 入醋酸乙酯（2〇〇cm3)和飽和碳酸氫鈉溶液（i〇〇cm3)。 依序以飽和碳酸氫鈉溶液（2x 40cm3)，飽和氯化鈉溶液 (40cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸 鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50t )下濃縮乾，得 到粗製的產物（8 40mg )，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 ;zm;直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯 混合物（80 /20體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下 蒸發，經乾燥（90Pa ; 45°C )後’得到黃色固體的N-( 5-溴-6-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（20mg ) (熔點260°C以上）。 ’H NMR 光譜（3 00MHz，（ CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計 )：0.97 (t> J= 7.5Hz： 3H) ; 1.68 ( mt : 2H) ： 2.44( t，J=7Hz:2H) ;8.70(s:lH) :10.80(未解析的尖峯 :1H) :13,63 (未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 3 60 M + m/z = 2 9 0 [ M- C4CH6O] 實施例1 0 4 -222- (218) 1329103 N- (6，7-二氟-1_ 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕1H-吲唑-3-基）丁醢胺 花3小時滴狀地將在實施例4 0中所製得的n - ( 6， 7-二氟-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（l.lg)之二甲基甲醯 胺（1 8 0 c m 3 )溶液加入氫化鈉（1.6 5 g，在油中佔6 0 % ) 之二甲基甲醯胺（5〇cm3 )溶液中。在減壓下使混合物濃 縮乾，使殘渣溶於醋酸乙酯（25 0cm3 )和水（200cm3 )中 :經沈降後將有機相分開，以水（1 50cm3 )沖洗，在硫酸 鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾。在 50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60 ;/ m;直徑 6cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（80 /20體積比）洗提 行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合 ，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，得到黃色油體狀的N-(6，7-二氟-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕1H-吲唑-3-基）丁醯胺（7.3g) » NMR 光譜（300MHz，（ CDO 2SO-心 ’ 6 以 ppm 計 ):-0.09 ( s : 9H) ; 0.82 ( t，8Hz : 2H ) ; 0.96 ( t ，J= 7.5Hz: 3H) ； 1.67 (mt: 2H) ; 2.41 (t，J= 7Hz: 2H ) ; 3.56 ( t，8Hz : 2H ) ; 5,66 ( s : 2H) ; 7.22 ( ddd，J= ll- 9 和 7Hz : 1H) ; 7_69 (寬的 dd，9 和 4.5Hz ： 1H ) :10.60(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 3 6 9 M+ m/z= 252 [ M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 241 〔M- C6H12〇Si〕 (219) Ν_ ( 5-溴-6，7-二氟-1- 〔 〔 2- 乙氣基〕甲基〕-〗Η·吲唑-3-基）丁醯胺 將吡啶（0.87cm3 )加入前述的N·(( (C 2' (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕lh 丁酸胺（lg)之三氯甲烷（3〇cm3 )溶液 56em3 )，使混合物回流一整夜。加入二 )和10%硫化硫酸鈉溶液（50cm3 )。攪ί &扎漏斗濾除不溶物，依序以水（5〇cm3 ) 溶液（5〇cm3 )沖洗有機相。經沈降後將^ &硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 乾。在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒| 直徑3 cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（ )洗提行層離法提純粗製的產物（l.lg)。 產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C ) 7 (90Pa ; 45°C )後，得到無色油體狀的N-二氟-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 吲唑-3-基）丁醯肢（ 230mg)。 Ή NMR 光譜（300MHz，（CDs) 2SO- d ):-0.05 ( s : 9H ) ; 0.84 ( t，J= 8Hz : ,j= 7.5Hz·· 3H) ； 1 .6 6 ( m t ： 2 H ) ; 2.43 2H) ; 3 5 9 ( t ' J = 8Hz: 2 H ) ; 5.69 (s: 至 7 6 5 ( mt : 5H ) ; 7.82 (寬的 d，J = 10.64(未解析的尖峯：1H)。 (三甲基矽基） 5，7-二氣· 1 -【-吲唑-3 -基） 中，加入溴（ 氯甲院（50cm3 半1 0分鐘，以 ，飽和氯化鈉 寺機相分開， 4 5 °C )下濃縮 I 40- 60 ^ m ； 9 0 /1 〇體積比 使含有所需的 :蒸發。經乾燥 (5-溴-6，7-〕甲基〕-1H- 6 ， 5以ppm計 2H ) ； 0 95 ( t (t J J= 7 Hz ： 2H )；自 7.40 7Hz : 1H)； -224- (220) (220)1329103
El m/z= 447 M + m/z= 3 3 0 [M- OCH2CH2Si (CH3) 3〕+ m/z= 319 〔M- C 6 H i 2 0 S i〕 + N- (5-溴-6 ， 7- 二赢- 1 H - Π引唑-3 -基）丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（9.4cm3 )加入前 述的N- (5-溴-6，7- 二氟-1- 〔 〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（700 mg)之 四氫咲喃（30cm3)溶液中，使混合物回流18小時；經冷 卻後，加入醋酸乙醋（100cm3)和飽和碳酸氫鈉溶液（ 75cm3 )，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（75cm3 )，飽和氫化 鈉溶液（7 5 cm3 )沖洗有機相。經沈降後將有機相分開， 在硫酸鎂上面乾燥，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得 到粗製的產物（ 8 5 0mg)，在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 μ m ;直徑3cm )上以環己烷/醋酸乙酯混 合物（8〇 /20體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使 含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa; 50°C )下蒸 發；使殘渣溶於異丙醚（8cm3 )中，過濾，以異丙醚（ 3cm3 )沖洗，在減壓（90Pa ; 45°C )下乾燥，得到白色結 晶的N- (5-溴-6，7-二氟-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（200mg)( 熔點 2 2 0 °C )。 ’H NMR 光譜（300MHz，（ CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計 ):〇.95(t，J=7.5Hz:3H) ； 1.66 ( mt ： 2H ) ； 2.41 ( -225- (221) 1329103 t，J= 7Hz ： 2H ) ； 8.03 ( dd > J= 6 和 2Hz : 1H ) ； 10.58 (寬的s : 1 H ) ; 1 3 · 5 6 (未解析的尖峯：1 H )。 實施例105 N- 〔6- (4-氰基苯基）-I- 〔〔2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺
將4-氰基苯硼酸（853mg)，水（15cm3)，碳酸鈉 (l.〇g)和四（三苯膦）鈀（314 mg)力日入如實施例51中 所製得的N- 〔6- 溴-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧
基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺之二噁烷（l〇〇cm3 )溶液中。使混合物回流4小時，以醋酸乙酯（70cm3 ) 和水（7 5cm3 )稀釋。經沈降後將有機相分開，依序以蒸 飽水（5〇cm3)，飽和氯化鈉水溶液（2x 5〇cm3)沖洗。 經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減 壓（2kPa ; 45°c )下濃縮乾。在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠 管柱（粒徑4〇_ 60/zm;直徑4cm)上以環己烷/醋酸乙酯 ®合牧J ( 70 /30體積比）洗提行層離法提純殘渣（2.0g) 。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 5(TC ) 下蒸發；得到黃色固體的N- 〔6- (4-氰基苯基）-]- 〔〔2_ (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁驢胺（l.〇g)(熔點 136〇c )。 ’H NMR 光譜（3〇〇MHz， （ CD3) 2SO- d6，<5 以 ppm 計 )· - °· 〇9 ( s ； 9H ) ； 0.83 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 0.98 ( t J= 7 · 5Hz ： 3H) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ; 2.43 (t，J= 7Hz: -226- (222) 1329103 2H) ； 3.58 ( t > J= 8Hz ： 2H ) ； 5.76 ( s ： 2H ) ； 7.53 ( 寬的 d，J= 8.5Hz: 1H):自 7·95 至 8.05(mt:4H); 7.97(d，J= 8.5Hz: 1H) ； 8. 1 1 ( s ： 1H ) ; 10.55(未解 析的尖峯：1 H )。 N-〔6- (4-氰基苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺
將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（3.0 cm3 )加入 前述的N- 〔6- (4-氰基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基
矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（400mg )之四氫咲喃（1 0 c m3 )溶液中，使混合物回流1 8小時。 以醋酸乙酯（2〇 cm3 )稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（ 20cm3)，水（2x 2〇cm3)，飽和氯化鈉溶液（20cm3)沖 洗有機相。經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥， 過濾，在減壓（2kPa; 50°C)下濃縮乾。在50kPa的氬氣 氛下在矽膠管柱（粒徑40- 6〇/zm;直徑3cm)上以二氯 甲烷/甲醇逐級洗提（100 /〇至98/2體積比）行層離法提 純。使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發；得到固體狀的N-〔6- (4-氰基苯基）-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（120mg)(熔點242°C )。 NMR 光譜（3 00MHz，（ CD〇 2SO- d6，6 以 ppm 計 )：0.98 ( t > J= 7Hz ： 3H ) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.40 ( t 1 J = 7 H z ·· 2 H ) ; 7.42(寬的 d，J= 9Hz: 1H) ； 7.74 ( 寬的 s: 1H) ; 7.92(d，J=9Hz: 1H0; 7.96(s: 4H)； 10.37(未解析的尖峯：1H) ; 12.81(未解析的尖峯：ih -227- (223) (223)1329103 實施例106 N- ( 6，7-二氟-5-硝基-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將四氟硼酸硝鎗（ 555mg)加入在實施例40中所製得 的 N- ( 6，7-二氟-1H-吲唑-3-基）丁醯胺（500mg ) 之乙腈（30cm3 )懸浮液，冷卻至〇°C。反應30分鐘，加 入醋酸乙酯（50cm3)和飽和碳酸氫鈉溶液（50cm3)。經 沈降後將有機相分開，以水（50cm3 )和飽和氯化鈉溶液 (5 0cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（ 2kPa ; 50°C )下濃縮乾，得到棕色油體（630mg )。在 5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直徑 3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 /3 0體積比）洗 提行層離法提純油體。使含有所需的產物的級份複合，在 減壓（2kPa ; 50°C )下蒸發，乾燥（90Pa，45°C );得到 黃色結晶的N- ( 6，7-二氟-5-硝基-1H-吲唑-3 -基 )丁醯胺（3 00mg)(熔點 2 5 5<=c )。 'H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD;) 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.96 ( t > J= 7.5Hz ： 3H) ； 1.68 ( mt ： 2H ) ； 2.45 (
t，7Hz: 2H) ; 8.89(d，J= 6.5 和 2Hz: 1H) ; 10.94 (未解析的尖峯：1H) ; 14.05(寬的未解析的尖峯：1H )°
El m/z= 284 M + m/z= 2 1 4 〔 M- C4CH60〕+ -228- (224) 1329103 實施例107 N-〔 6，7-二氟-5-苯基-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 將苯硼酸（ 469mg)，碳酸鈉（ 760mg)之水（30cm3 )溶液和四（三苯膦）鈀（379mg)加入在實施例104中 所製得的N-〔 5-溴-6，7-二氟- 1- 〔 〔 2-(三甲
基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（ 1 · 1 5g )之二噁烷（15〇Cm3 )溶液中，使混合物回流4小 時。以醋酸乙酯（100cm3 )和水（75cm3 )稀釋，以裝塡 矽藻土的多孔漏斗過濾。經沈降後將有機相分開，以水（
7 5cm3 )和飽和氯化鈉溶液（75cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面 乾燥，過濾，在減壓（2 kP a ; 5 0 °C )下濃縮乾，得到黑色 油體狀粗製的產物（2g)。在50 kP a的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60 #ηι;直徑2.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯 混合物（85 /15體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50t )下 蒸發，乾燥（90Pa ; 45°C )，得到黃色油體的N-〔 6，7-二氟-5-苯基-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基 〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（l.lg)。 'H NMR 光譜（300MHz，（ CDO 2S〇-d6，（5 以 ppm 計 ):-0.0 5 ( s ： 9 Η ) ； 0.84 (t - J= 8Hz： 2H) ； 0.95 ( t ，J= 7.5Hz : 3H) ； 1.66 ( mt ： 2H ) ； 2.43 ( t > J= 7Hz ： 2H) ;3.59(t，J=8Hz:2H) ； 5.69 ( s ： 2H):自 7.40 -229- (225) 1329103 至 7.65 ( mt : 5H) ; 7.82 (寬的 d，J= 7Hz : 1H) 10.64(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 445 M + m/z= 3 28 〔 M- OCH2CH2 Si ( CH3 ) 3 ] + m/z= 3 1 7 〔 M- C6H12OSi〕+
N- (6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（14.8 cm3)加入 前述的N-〔6，7-二氟-5-苯基-1- 〔 〔2-(三甲基
矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺（l.lg) 之四氫呋喃（50cm3 )溶液中，使混合物回流18小時；反 應未完全，加入氟化四丁基銨溶液（9.9cm3 )，繼續回流 1 8小時。經冷卻後，加入醋酸乙酯（！ 〇〇 cm3 )和飽和碳 酸氫鈉溶液（7 5 c m3 ):經沈降後將有機相分開，以飽和 氯化鈉溶液（5〇cm3 )沖洗，在硫酸鎂上面乾燥，過濾， 在減壓（2.7kPa ; 50°C )下濃縮乾，得到粗製的產物（ 1 .3g)，在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 // m;直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（70 Π0體 積比）洗提行層離法提純粗製的產物。使含有所需的產物 的級份複合，在減壓（2kPa; 50 °C)下蒸發；使殘渣溶於 異丙醚（20Cm3 )中，以多孔漏斗過濾，以醋酸乙酯（ 5cm3 )和異丙醚（20cm3 )沖洗，得到白色棉狀固體的Να， 7- 二氟 - 5- 苯基 - 1H- 吲唑 -3-基） 丁醯胺 （340mg) (熔點 224°C )。 -230- (226) (226)1329103 'H NMR 光譜（3 00MHz，（ CD;) 2SO- d6，5 以 ppm 計 )：0.95 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1 .66 ( mt ： 2H ) ； 2.4 1 ( t > J= 7Hz ： 2H):自 7.40 至 7.60 ( mt : 5H ) ; 7.76 (寬 的 d，J= 6Hz: 1H) ; 10.53(未解析的尖峯：1H):自 13.00至13.90(寬的未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 284 M + m/z= 24 5 〔 M- C4CH6O〕+ 實施例108 5-溴-2- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕吡 啶 花30分鐘將5-溴-2-羥基吡啶（2.6g)之二甲基甲醯 胺（80cm3 )溶液加入氫化鈉（在油中佔60% ) ( 717mg )之二甲基甲醯胺（50cm3 )溶液中，在室溫下將混合物 攪拌1小時。在減壓去除二甲基甲醯胺，使殘渣溶於醋酸乙 _ (75cm3)和水（50cm3)中；經沈降後將有機相分開， 以水（2x 5〇cm3 )和飽和氯化鈉溶液（50cm3 )沖洗有機 相，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa : 50°C )下 濃縮乾，得到黃色的油體。在50kP a的氬氣氛下在矽膠管 柱（粒徑40- 60# m;直徑3.5cm)上以環己烷/醋酸乙酯 混合物（60 M0體積比）洗提行層離法提純粗製的產物。 使含有所需的產物的級份複合，在減壓（2kPa ; 50°C )下 蒸發，得到黃色油體狀的5-溴-2- 〔 〔 2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕吡啶（2.64g)，彼在下面的試驗中不 -231 - (228) (228)1329103 法提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減 壓（2kPa ; 5〇°c )下蒸發，得到橙色漆狀的ν· 〔6-〔 6- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲氧基〕吡啶-3- 基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3-基〕丁醯胺（〇.45g )。 NMR 光譜（3 00MHz，（ CD〇 2SO- d6，<5 以 ppm 計 )' - 0.0 9 ( s ： 9 Η ) ； 0.00 ( s ： 9Η ) ； 0.83 ( t > J= 8Hz :2H) ; 0.93 ( t，J= 8Hz : 2H ) ； 0.98 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ; 1.69 ( mt : 2H) ； 2.4 1 ( t > J= 7Hz ： 2H ) ； 3.56 (t，J=8Hz:2H) ； 3.79 ( t > J= 8Hz ： 2H) ； 5.59 ( s ： 2H) ;5.74(寬的5:211) ;7.02(d，J=8.5Hz:lH)； 7.47 ( 寬 的 d > J = 8 .5Hz ：1 H)； 7.92 (d， J= 8 5Hz ： )； 8. 00 (： 寬1 的s : 1H) 8.18( d d， J = 8 • 5和 2.5Hz 1H ) : 8 . 6 1 ( d，J = 2.5H z : 1H) ；10.53 ( 未解 析的尖 ：1 Η ) 〇 ΕΙ m/ z = 5 56 M + m/ z = 43 9 C M -och2 ch2 Si (ch3 ) 3〕+ m/ z = 73 C Si (CH3 ) 3 ) + N - 〔 6 - ( 6 ·羥基吡啶-3 -基）-1H -吲唑-3 -基 〕丁醯胺 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（15.7 cm3)加入 前述的N- 〔6- 〔6- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕 甲氧基〕吡啶-3-基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 -233- (229) (229)1329103 基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（〇.73g)之四氫呋 喃（1 5 cm3 )溶液中’使混合物回流i 8小時，反應不完全 ，繼續回流1 8小時。經冷卻後，加入醋酸乙酯（6〇cm3 ) ’依序以飽和破酸氫鈉溶液（3 0 cm3 )，水（2 X 3 0 c m3 ) ，飽和氯化鈉溶液（3 0 c m3 )沖洗有機相。經沈降後將有 機相分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，在減壓（2kPa; 50 °C )下濃縮乾，得到粗製的產物（1 . 3 g )，在5 0 kP a的氬 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 // m ;直徑3cm )上以二 氯甲烷/甲醇逐級洗提（95 /5至90/10體積比）行層離法 提純粗製的產物。使含有所需的產物的級份複合，在減壓 (2kPa ; 50°C )下蒸發，得到不純的產物（270mg )，以 HPLC ( X Terra 管；Ci8，5//m;長度 100mm，直徑 30mm，洗提液：甲醇/水（7 0/30體積化），含有 0.05% 三氟醋酸；流率20cm3/min )提純。使級份濃縮，經乾燥 (90Pa ; 45乞）後，得到固體狀的N- 〔6- ( 6-羥基吡 啶-3-基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（40mg )(熔點 260°C 以上）。 'H NMR 光譜（300MHz，（ CD3) 2SO- ch，5 以 ppm 計 ):〇_ 98 ( t，J= 7 · 5Hz : 3H ) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ； 2.39 ( t，J= 7Hz : 2H) ； 6.47 ( d · J= 9.5Hz ： 1H ) ; 7.25 (寬 的 d，J=9Hz:lH) :7.52(寬的 s;lH) ； 7.77 ( d > J = 2.5Hz ： 1H ) ; 7.81 (d，J= 9Hz: 1H ) ； 7.90 ( dd > J = 9.5 和 2.5Hz : 1 H ) ; 1 0.3 0 (寬的 s : 1H ) ; 11.83(未解 析的尖峯：1H) :12.62(未解析的尖峯：1H)。 -234 - (231) (231)I329l03 丁醯胺（840mg )。 EIm/z=605 Μ+ m/z= 48 8 〔 M- OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ N- C 6- (3，4- 2羥基-苯基）-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺三氟醋酸鹽 將三甲基矽基碘（10cm3 )加入前面製得的N- [ 6-(2，2-二苯基-苯並〔1，3〕二噁茂-5-基）-1-〔〔 2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲氧基〕-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺（〇· 8g )中，使混合物回流3小時。謹慎地加入甲 醇（50cm3)，繼續回流15分鐘。在減壓（2kPa; 5(TC) 下濃縮乾，使殘渣溶於醋酸乙酯（50cm3 )和10%硫代 硫酸鈉溶液（100cm3 )中；過濾出不溶物，經沈降分開濾 液。在硫酸鎂上面使有機相乾燥，過濾，在減壓下濃縮乾 。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60/zm;直 徑3cm )上以二氯甲烷/甲醇/7N氨水洗提（97 /3體積比 )提純。使級份複合，在減壓（2kPa ; 5CTC )下蒸發，得 到不純的產物（1 50mg )，以HPLC提純（X Terra管； C!s，5//m;長度100mm，直徑30mm，洗提液：乙腈/水（ 15/85至45 /55體積比），含有0.05%三氟醋酸；流率 20cm3/min )。使級份複合，乾燥（90Pa ; 45°C )，得到棕 色粉狀的N- 〔6- (3，4·二羥基-苯基）-1H-吲唑- 3- 基〕丁醯胺三氟醋酸鹽（30 mg)(熔點236乞）。 ’H NMR 光譜（3〇〇MHz，（ CD〇 2SO- cU，5 以 ppm 計 -236- (232) (232)1329103 ):0.98 ( t > J= 7.5Hz ： 3H ) ； 1.69 ( mt ： 2H ) ； 2.40 ( t，J= 7Hz ： 2H ) ； 6.85 ( d > J= 8Hz ： 1H ) ； 7.0 1 ( dd， J=8 和 2Hz:lH) ； 7. 10 ( d « J= 2Hz ： 1H ) :7.26(寬 的 d，J=9Hz:lH) :7.46(寬的 s:lH) ;7.79(d， J = 9Hz : 1H):自8.80至9.30 (寬的未解析的尖峯：2H) ;10.29(寬的s: 1H) ; 12.57(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 311 Μ+ m/z= 241 〔 M- C4CH60〕+ 實施例1 1 0 N- 〔6- (1，3-苯並二噁茂-5-基）-1- 〔〔2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺
將1，3-苯並二噁茂-5-基-硼酸（6 77g)，氟化 鉋（1.24g)，醋酸鈀（13.5mg) ，2-二環己膦-2- (N ，N-二甲基胺基）聯苯（31mg )加入前述的N- 〔 6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3-基〕丁醯胺（lg )之二噁烷（30cm3 )溶液中。在94 °C左右將混合物加熱1 5小時，使溫度回流1 9°C，以裝塡 矽藻土的多孔漏斗過濾。以醋酸乙酯沖洗。在硫酸鎂上面 使有機相乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 45°C )下使濾液蒸 發。在50kPa的氬氣氛下在砂膠管柱（粒徑15- 40/zm; 直徑3cm)上以環己烷/醋酸乙酯混合物（80 /2 0體積比 )洗提提純殘澄；使級份複合，在減壓（2kPa; 50°C)下 -237- (233) (233)1329103 蒸 發 〇 得到粘性 淡： 黃色固體的 N- 〔6-( 1 ，3 - 苯並 二 卩惡 茂 - 5 -基）-] 1 - 〔〔2-(. 三甲基矽基） 乙 氧 基 〕甲 基 - 1 Η -吲唑-3 - 基 〕丁醯胺（ 6 2 0m； g ) 0 Ή NMR光譜 ( 300MHz，( CD3 ) 2SO- d 6 ' δ 以 ppm 計 ) ； - 0.09 ( s ： 9H ) ； 0.83 ( t，J = 8Hz ： 2H ) t 0.98 (t ) J = 7 • 5Hz : 3H; )； ：1-68 ( mt ： 2H ) ；2.41 (1 t ' J = 7Hz 2H ) 3_56 ( t ， J = 8Hz : 2H) ；5 _ 74 (寬 的 s t 2H ) » 6. 10 ( s : 2H )； 7. 05 ( d > J= 8Hz ： 1 H )； 7. 27 ( dd， J = 8 和 2Hz : 1 Η ) » 7.37 ( d - J =2H2 ::1 H ) ; 7. 4 2 (寬 的 dd，J= 9 和 1·5Ηζ: 1H) ; 7.86(d，J= 9Hz: 1H) ； 7.89 (寬的S:1H) :10.45(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 493 M + m/z= 3 3 6 〔 M_ OCH2CH2Si ( CH3 ) 3〕+ m/z= 3 2 5 〔 M- C6H12〇Si〕+ N- C 6- (1，3-苯並二噁茂-5-基）_ iH-吲唑- 3- 基〕丁醯胺 將1M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液（2cm3)加入前述 的 N- 〔6- ( 1 > 3-苯並二噁茂-5-基）-1- 〔 〔2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺（ 600mg)之四氫呋喃（l2cm3)溶液中。將混合物保 持在67°C達16小時。使溫度回到19°C，加入醋酸乙酿（ 6〇cm3)，依序以飽和碳酸氫鈉溶液（30cm3)，蒸餾水（ 2 X 3 0 c m3 )，飽和氯化鈉溶液（3 0 c m3 )沖洗。在硫酸鎂 -238 - (234) (234)1329103 上面使有機相乾燥，以多孔濾斗過濾，在減壓（2 kP a ; 5 Ο °C )下蒸發。在50kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑ι5_ 40 // m ;直徑3cm )上以環己烷/醋酸乙酯混合物（60 mo體 積比）洗提提純，得到級份1 5cm3。使級份複合，在減壓 (2kPa ; 50°C )下蒸發。經乾燥（90Pa ; 50°C )後，得至[J 白色固體狀的N-〔 6- ( 1，3-苯並二噁茂-5-基）_ 1H·吲唑-3-基〕丁醯胺（260mg)(熔點 240°C )。 'H NMR 光譜（3 00MHz，（ CD3) 2S0- d6，5 以 ppm 計 )：0.09 ( t > J= 7.5Hz ： 3H) ； 1 .68 ( mt ： 2H ) ； 2.40 ( t，J= 7Hz ： 2H ) ； 6.09 ( s ； 2H ) ； 7.03 ( d，J= 8Hz : 1H ) ; 7.21(d，J= 8 和 2Hz: 1H) ;7.30(寬的<1£1，1 = 9 和 1.5Hz : 1H) ; 7.3 1 ( d，J= 2Hz : 1H ) ; 7.55 (寬的 s ： 1H) ;7.82(d，J= 9Hz :1H) :10.31(寬的 s:lH) ;12.63 (寬的 s : 1H ) »
El m/z= 323 M+ m/z = 2 5 3 〔 M- C4CH6O〕 實施例1 1 1 N- 〔7-氟-5-硝基-6- 〔2-(苯基乙基）胺基〕- 1 Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 將苯乙胺（1 . 1 I c m 3 )加入在實施例1 〇 6中所製得的 N- 〔 6，7-二氟-5-硝基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 （ 500mg)之二甲亞碩（l〇cm3)溶液中’使混合物回流1 -239- (239) (239)1329103 實施例1 1 5 N-〔 7-氟-6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺 將丁醯氯（1.0cm3)加入依照專利WO 02/2 2608中的 方式所製得的7-氟-6-(三氟甲基）-1H-吲唑-3-胺 (2.lg)之吡啶（20cm3)溶液中，冷卻至3°C左右，在室 溫（2kPa ; 40°C )下使混合物濃縮，使殘渣溶於醋酸乙酯 (50em3 )和水（20cm3 )中。依序以蒸餾水（2x20cm3 ) ，飽和氯化鈉溶液（20cm3 )沖洗有機相。在硫酸鎂上面 乾燥，過濾，在減壓（2kPa ; 40°C )下濃縮。在50kPa的 氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 " m ;直徑4cm )上以 環己烷/醋酸乙酯混合物（60 /40體積比）洗提提純殘渣 。使級份複合，在減壓（2kPa ; 40°C )下蒸發；經乾燥（ 90Pa ; 40°C )後，得到粉紅色固體的N-〔 7-氟-6-(三 氟甲基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺（875mg)(熔點220-22 2〇C )。 !H NMR 光譜（300MHz，（ CD3 ) 2SO- d6，δ 以 ppm 計）：0.98(t，J= 7_5Hz: 3H) ； 1 .69 ( mt ： 2H ) ； 2.42 (t > J= 7Hz: 2H ) ； 7.3 1 (dd，J= 8.5 和 6Hz: 1H )； 7.82(寬的 d，J= 8·5Ηζ: 1H) ; 10.59 (未解析的尖峯： 1H );自1 3·50至14.20 (寬的未解析的尖峯：1H )。
El m/z= 289 M + m/z= 2 7 0 〔M-F〕+ m/z= 219 ( M- C4CH6O] -244- (240) (240)1329103 實施例1 1 6 6-氯-4，5，7-三氟-111-吲唑-3-胺 將單水合胼（1.14cm3)加入4-漠-2，3，5，6-四 氟苄腈（2.0g)之無水乙醇（4〇cm3)溶液中。使混合物 回流18小時，加入蒸餾水（30cm3)，在減壓（2kPa; 50 °C )下濃縮。使殘渣溶於醋酸乙酯（100cm3 )和水（ 1 0cm3 )中，經沈降後將有機相分開，在硫酸鎂上面乾燥 ，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾：經乾燥（9〇pa ;40 °C)後，得到灰褐色固體的 6-氯-4，5，7-三氣_ 1H-吲唑-3-胺（2. lg )。 NMR 光譜（3〇〇MHz， （ CD3) 2SO· d6，ό 以 ppm 計 )：5.52 ( s ： 2H):自12.10至12.90(寬的未解析的尖 峯：1 Η )。 ΕI m / ζ = 2 6 5 Μ+ m/z= 23 6 〔 Μ- HN2〕+ m / ζ = 18 6 〔M-Br〕+ N- ( 6-溴-4，5，7-三氟-1H-吲唑-3-基）丁酿 胺 將丁醯氯（〇.82cm3)加入如前面所製得的6-氣· 4 ，5，7-三氟-1H-吲唑_3_胺（2.1g)之吡啶（2〇cm3 )溶液中，冷卻至3 °C左右，將混合物保持在室溫達7 6小 時。在減壓（2kPa; 4〇°C )下濃縮，使殘渣溶於醋酸乙醒 -245- (242) (242)1329103 g ) ’ 一氯甲院〔空白〕和碳酸鈉（646mg)之水（ 1 〇Cm )溶液加入淡黃色溶液中，使混合物回流2小時。 以酉曰酸乙酯（5 0 c m3 )和水（5 0 c m 3 )稀釋，以裝塡矽藻土 的多孔漏斗過濾。經沈降後將濾液分開，以飽和氯化鈉溶 液（2x 5〇Cm3 )沖洗含水相，在硫酸鎂上面乾燥，過濾， 在減壓（2 kP a; 5 0 °C)下濃縮乾。在50 kP a的氬氣氛下在 砂膠管柱（粒徑4〇_ 6〇；am;直徑3cm)上以環己烷/醋酸 乙酯混合物逐級洗提（7〇 /3〇至50/5〇體積比）提純粗製 的產物。使級份複合，在減壓（2kPa; 5〇°C )下蒸發，得 到固體狀的N- 〔6- (6-胺基吡啶基-3-基）-1-[〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-IH-吲唑-3-基〕丁 醯胺二氟醋酸鹽（0.53mg)(熔點138°C)。 'H NMR 光譜（3 00MHz ’ （ CD〇 2SO- d6，5 以 ppm 計 ):-0.09 ( s : 9H ) ； 0.8 3 ( t > J= 8Hz : 2H) ； 0.97 ( t ，J= 7.5Hz : 3H) ; 1.67 ( mt : 2H) ; 2.3 9 ( t，J = 7 Hz : 2H ) ;3.55(t，J=8Hz:2H) ； 5.70 ( s ： 2H ) ； 6. 1 2 ( s ；2H ) ； 6.5 7 ( d > J= 9Hz ： 1H ) ； 7.3 7 ( dd > J= 8.5 和
1 . 5Hz ： Ί H ):自 7.80 至 7.90(mt:3H) ;8.37(d，；U 2Hz ： 1H ) ; 10.43(未解析的尖峯：1H)。
El m/z= 42 5 M + m / z = 3 0 8 〔 M - O C H 2 C H 2 S i ( C H 3 ) 3〕+ m / z = 2 9 7 〔 M - C6H12OSi〕+ N- 〔6- ( 6-胺基吡啶基-3-基）-1H-吲唑-3-基 -247- (243) (243) 〕丁醯胺二氟醋酸鹽 將1M氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液（3.8 如 w» 刖 面 所製 得的 Ν- 〔6- (6-胺基吡 陡 基-3- c c 2- (三 :甲基矽基）乙氧基〕甲基 -1H- ) 丁 醯 胺（ 0.8g )之四氫呋 喃（1 3 c m: 丨） 溶液中 物 回 流 6小時， 加入醋酸乙 •醋(50cm 3) 和飽和 溶 液 ( 2 5cm 3)。 經沈降後將有機相分 開 ，以水 沖 洗 y 在硫 酸鎂 上面乾燥， 過濾，在 減 壓下濃 HPLC 提炖粗製的產物（X T err a 管 t C 1 8，” 5 0 m r η ， 直徑 2 1m ，洗提液 :乙腈/水 (5/95 至 比 ) 9 含有 0.0 5 %三氟醋酸 :流率2 0 c m 丨3 /m i η) 濃 縮 9 得到 固體 ，使該固體 溶於異丙醚 (10cm3 ( 2c m: 5)中 ，過 濾，以異丙醚（5cm3 ) 沖洗， 90Pa 4 5 °C )後 ，得到白色 結晶的N- 〔6-( 陡 基 3 -基）- 1 Η - D引唑 -3-基〕丁 醯 胺二氟 18 mg ) (熔 點2: ί 0 - 2 3 5 °C ) 〇 Ή NMR 光譜 (3〇〇MHz， (CDs) 2SO- dft > 5 ) 0. 99 ( t ，J = 7.5Hz ： 3H );1.69 ( m t ： 2H ) t， J = 7Hz ： 2H ) ；7.05 ( d ' ，J = 9.5 Η z : 1 Η ) ； 7. J = 8.5 和 1 .5Hz ：1H ) ； 7. 65 (寬的 s ： 1H )； 解 析 的 尖峯 ：2H [)；7.90 ( d > J= 8.5Hz :】Η ) dd 9 j = 9.5 和 I .: 5Hz ： 1H ) ;8.36 ( d， j =1.5Hz 1 0 .3 7 ( :寬的 s ： 1H) ; 12.79 (未解析 的 尖峯：1 El m / z= 295 Μ4 )加入 基）-1-D引唑-3 ·基 ，使混合 碳酸氫鈉 (25cm3) 縮乾。以 l m »長度 95/5體積 。使級份 )和乙腈 經乾燥（ 6-胺基吡 醋酸鹽（ 以 ppm If ；2.40 ( 33 ( dd ， 7.79 (未 ；8.3 1 ( ：1H)； Η ) » -248- (244) m/z = 225 ( M- C4CH6〇) + m/z = 4 3 C c3H7〕+ 1329103 實施例1 1 8 2-氯-N- (6，7-二氟-1H-吲唑-3-基）乙醯胺 將氯醋酸酐（5 · 0 g )加入如在實施例4 〇中所製得的6 ，7-二氟-1H-吲唑-3-胺（5g)之甲苯（300Cm3)溶 液中，使混合物回流18小時。在減壓（2kPa; 50°C )下 使沈澱物濃縮乾，在5〇kPa的氬氣氛下在矽膠管柱（粒徑 40- 60/zm;直徑 4.5cm)上以二氯甲垸/甲醇混合物（98 /2體積比）洗提提純殘渣。使級份複合，在減壓（2kPa ; 5 0 °C )下蒸發，經乾燥（9 OP a ; 4 5 °C )後，得到淡黃色結 晶塊狀的2-氯-N- ( 6，7-二氟-1H-吲唑-3-基）乙醯 胺（8.5 g )。 NMR 光譜（4〇〇ΜΗζ，( CD3) 2SO- d6，在 3 53K <5 以 ppm 計） ：4.3 7( s ： 2H ； ):7.11 (ddd， J = 8.5 -7.5 和 5Hz :1 Η ) ；7. 67 (寬的 dd ， J= 7· 5 和 3H2 1Η) ；10.65 (寬 的s : 1H ) ; 13.30( 未解析的 1尖峯：： l Η )° El m/z=： 245 M + m/z = 1 69 C M- C 2HOCl〕 + m/z = 140 (169- NH2〕+ N-( 6，7 •二 氟· 1H- 吲唑_ 3 -基）-] - 哌D定 乙醯胺 以如實施例 75 的方式進行製程 ，以2- 氯 -Ν- (6，7- -249- (245)1329103 二氟-1H-吲唑-3-基）乙醯胺（8.5g )，乙 和哌啶（S.8 cm3 )開始。使混合物回流1 /J 斗過濾出沈澱物，使沈澱物溶於醋酸乙酯（ 1 00cm3 )中。經沈降後將有機相分開，在插 ，過濾，在減壓（2kPa ; 50°C )下濃縮乾。 氣氛下在矽膠管柱（粒徑40- 60 // m ;直徑 醋酸乙酯洗提提純粗製的產物。使級份複 2kPa ； 50 °C)下蒸發；從環己烷（50 cm3) 1 6 cm3 )的混合物中析出殘渣，過濾，經乾 °C )後，得到白色結晶的N- ( 6，7_二氟 基）-1 -哌啶乙醯胺（3.2g )(熔點1 5 8 °C Ή NMR 光譜（3〇〇MHz，( CD3) 2SO- d ):1.42 ( mt ; 2H) ; 1.59 ( mt : 4H) ； 2 ;3.19 (s: 2H ) ； 7.13 (ddd，J= 10.5- 9
;7.66(寬的 dd，J=9 和 4.5Hz:lH)； 的尖峯：1H) :13.42(未解析的尖峯：1H DCI m/z= 295 〔 M+ H〕+ 如本發明之醫藥組成物係由如式（I ) 之鹽類所組成，該化合物及彼之鹽類係以务 組成物的型式，在組成物中成份與任何一 | 上能相容的產物被複合，該在藥學上能相琴 惰性的或生理活性的。如本發明之醫藥產导 式被使用：口服 '腸胃外投服、直膠投服i 腈（200cm3) 、時，以多孔漏 200cm3)和（ ί酸鎂上面乾燥 在50kPa的氬 【3 . 5 c m )上以 合，在減壓（ 和醋酸乙酯（ :燥(90Pa ； 45 -1 Η-吲唑-3 -)° 6 ， 5以ppm計 52 ( mt : 4H) 和 7Hz : 1H ) 10. 14 (未解析 )° 之化合物或彼 ί粹的型式或以 i其他的在藥學 :的產物或許是 ί可以下列的型 ^局部投服。 -250- (246) (246)1329103 可使用的供口服用的固體組成物包牯：藥錠、藥九' 藥粉（明膠膠囊或扁形膠囊）或藥粒。在這些組成物中， 如本發明之活性化合物與一種以上的惰性稀釋劑（如澱粉 、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化矽）在氬氣氛下被混合。 這些組成物也可含有稀釋劑以外的物質，例如一種以上的 潤滑劑（如硬脂酸鎂或滑石）、著色劑、被覆劑（供糖衣 藥錠用）或漆》 可使用的供口服用的液體組成物包括：藥學上可接受 φ 的溶劑、懸浮體、乳劑、糖漿和酏劑（含有惰性稀釋劑， 如水、乙醇、甘油、植物油或液體石蠟）。這些組成物可 包含稀釋劑以外的物質，如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、香 味劑或安定劑。 供腸胃外投服用的無菌組成物宜爲水性溶液或非水性 溶液，懸浮液或乳劑。可使用的溶劑或賦形劑包括：水、 丙二醇、聚乙二醇、植物油（尤其橄欖油），不可注射性 有機酯類（例如油酸乙酯）、或其他的合適的有機溶劑。 # 這些組成份也可含有佐藥劑，尤其潤濕劑、增補劑、乳化 劑、分散劑及安定劑。殺菌可以下列幾種方式予以實施： 防腐過濾，將殺菌劑摻入組成物中，紫外線照射或加熱。 無菌組成物也可被製成無菌固體組成物，彼可在無菌的水 中或在任何一種其他的可注射性無菌培養基中使用的時候 被溶解。 供直腸投服用的組成物係栓劑或直腸膠囊，彼含有活 性化合物’賦形劑（如椰子油、半合成甘油酯類或聚乙二 -251 - (247) (247)1329103 醇類）。 供局部投服用組成物可以是乳膏、洗劑、眼藥、漱口 劑、滴鼻劑或氣溶膠。 本發明之一個主題係如式（I)之胺基巧丨哩化合物類 '以及彼之用途、及彼之藥學上可接受的鹽類，以上物質 及用途被用來製造預防及治療起因於激酶活力異常的疾病 用的醫藥組成物，該疾病牽涉：神經變性病 '阿茲海默氏 病、帕金森氏病 '額頂癡默、基底皮質變性、Pick氏病、 中風、顱及脊柱損傷及末稍神經病變、肥胖病、新陳代謝 病、Π型糖尿病' 原發性高血壓、動脈粥樣硬化性心血管 病、多囊卵巢徵候群、X徵候群、免疫缺乏及癌。 被提及的激酶活力異常的實例包括·· PI3K、AKT、 GSK3 β ，CDKs 等。 有人治療場合中，如本發明之化合物特別可用於治療 和/或預防下列疾病的場合中：神經變性病、阿茲海默氏病 、帕金森氏病、額頂癡默、基底皮質變性、Pick氏病、中 風、顱及脊柱損傷及末稍神經病變、肥胖病、新陳代謝病 、II型糖尿病' 原發性高血壓、動脈粥樣硬化性心血管病 、多囊卵巢徵候群、X徵候群、免疫缺乏及癌。 劑量乃視所需的效果，治療的時間及所用的投服途徑 而定：對成人口服而言劑量一般是介於5mg及1000m g/天 之間，活性化合物的單位劑量自lmg至250mg不等。 通常’醫師會視被治療的病患的年齡和體重及其他所 有的個人因素來確定合適的劑量。 -252- (248) (248)1329103 以下的實施例將如本發明之組成物加以舉例說明。 實施例A_ 含有50mg活性化合物及以下的組成份的凝膠膠囊係 依照一般的方法予以製造： -如式（I )之化合物......... 50mg -纖納素............................................. 18mg - 乳糖................................................ 55mg -膠體二氧化矽.................................... lmg -羧甲基澱粉鈉.................................... l〇mg • 滑石................................................ 10mg -硬脂酸鎂.......................................... lmg -253- (249) (249)1329103
實施例B 3有5Omg活性化合物及以下的組成份的藥錠係依照— 般的方法予以製造： •如式（I)之化合物......... 50mg '乳糖................................................ 104mg _纖維素............................................. 40mg -聚夫酮（Poly vidone) ........................ 10mg •羧甲基澱粉鈉.................................... 22mg 滑石................................................ H) m g -硬脂酸錶.......................................... 2mg •膠體二氧化矽.................................... 2mg •羥甲基纖維素，甘油和二氧化鈦（72/3.5/24.5)
混合物得到總重245mg的膜衣錠 實施例C 含有1 Omg活性化合物及以下的組成份的可注射性溶液 被製造： •如式（I )之化合物......... 10 m g - 苯甲酸............................................. 80mg - 苯甲醇............................................. 0.06ml -苯甲酸鈉............................................. 80mg -95% 乙醇............................................. 0.4ml '氫氧化鈉............................................. 2 4 m g -聚丙二醇............................................. 1.6ml -水...........................qs 4m 1 -254- (250) (250)1329103 本發明示關於以投服如式（I )之化合物及彼之藥學上 可接受的鹽類的方式預防及治療牽涉r蛋白質的磷酸化作用 的疾病的方法。 -255-

Claims (1)

1329103
拾、申請專利範園1 附件5 : 第92 1 04839號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年4月14日修正 1 .—種式（I)化合物，
其中 R爲Ο ; R3爲（1-6C )烷基、苯基、苯基（1- 6C )烷基、（6_ 12C)雜芳基（其爲3_至10_員環且包括1至3個選自〇、3 和N之雜原子）、（6_12C)雜芳基〇_6c)烷基（其中雜芳 基爲3 -至1〇·員環且包括1至3個選自〇、s和N之雜原 子）、與（3-10C)環烷基稠合的苯基或（6-12C)雜芳基（其中 雜芳基爲3-至1〇_員環且包括1至3個選自〇、3和n之 雜原子）、（6-12C)雜環（其包括1或2個選自0、S和N之 雜原子）、多環烷基（其係選自金剛烷基、奎寧環基、冰片 院基、原冰片烷基、冰片烯基和原冰片烯基）、（2-6C ) 燒基、或（2-6C)炔基；這些基團被一或多個選自下列取 代基任意地取代：鹵素、NH2、OH、OR8、COOH、 C ( Ο) OR8 ' · 〇- c ( 〇) R8、NR8R9、NHC ( Ο) R8、 1329103 C ( O) NR8R9、SR8、S(0)R8、c ( S) NR8R9、 NHC (S) R8、甲醯基、三氟甲基、三氟甲硫基及三氟甲 氧基；
R4爲氫、鹵素、或 R5 爲氫、鹵素、（1-6C)烷基、CF3、N〇2、NH2 Ο、Ο、、Cls、或 Ο OMe 或該苯基可被選 自鹵素、OMe、SMe、OH、ΝΗ: 1-6C)烷基、或 OCH2Ph 單取代，或是被2個鹵素取代； R6爲Η、鹵素、CF3、（2-6C)烯基、經苯基取代的 (1-6C)烷基、可被1或2個選自〇CH2Ph、羥基、鹵素、 0(1-6C)烷基、OCF3、（1-6C)烷基、CF3、N〇2、NH2、 N(1-6C)烷基、CN或OPh之取代基取代之苯基、
、隨意地經（1-6C)烷基取代之噻吩基、隨
意地經胺基或羥基取代之吡啶基、或N Η - (1 - 6 C)伸烷基-Ph ； R7爲Η、N02、鹵素、或胺基； R8、R9、RIO、R11各自獨立地爲氫、（1-6C)烷基 '苯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基或（6-12C)雜芳基（ 其爲3-至10-員環且包括1至3個選自0、S和N之雜原 子），上述基團被一或多個選自下列基團之中的取代基任 意取代：鹵素、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、CN、 N〇2、NH2、OH、COOH、COO 烷基 ' C〇NH2、甲醯基、 -2- 1329103 三氟甲基和三氟甲氧基； 及其藥學上可接受的鹽類’除了下列化合物以外：3-(2-硝基苄醯胺基）吲唑、3- ( 2-胺基苯甲醯胺基） 吲唑、3 - ( 2 -硝基苯甲醯胺基）吲唑、3 - ( 4 -氯-2 - 硝基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 5-氯-2-硝基苯甲醯胺 基）吲唑、3- ( 2-胺基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 2- 胺基-4-氯苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 2-胺基-5-氯苯
甲醯胺基）吲唑、3 ·(苯甲醯胺基）吲唑' 3 - ( 4 -甲 基苯甲醯胺基）吲唑、3 - ( 4 -氯苯甲醯胺基）吲唑、3 - (4-硝基苯甲醯胺基）吲唑、3-乙醯胺基吲唑、N-( 1 Η -吲唑-3 -基）丁醯胺、N - ( 1 Η -吲唑-3 -基）苯 基乙醯胺、Ν- (1Η-吲唑-3-基）二苯甲基乙醯胺、3-乙醯胺基吲唑、5 -胺基-3 -乙醯胺基吲唑、3 - ( 2-羥 苯甲醯胺基）吲唑、Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2 ，2，2-三氟乙醯胺'Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）-
2-呋喃甲醯胺、Ν- ( 6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2，2 ，2-三氟乙醢胺、( 6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2_ 噻吩甲醯胺'Ν- (6- 氯-1Η-吲唑-3·基）-2,2,2- 三氟乙醯胺、N- (6-氯-1H·吲唑-3-基）·4-(己 氧基）苯甲醯胺、3-氯-Ν- (6-氯-1Η· D引哗-3-基 )苯甲醯胺、4-氯-Ν- (6-氯-1Η·吲唑-3-基）苯 甲醯胺和Ν- ( 5-硝基-1Η-吲唑-3-基）乙醯胺。 2.如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 -3- B29103 R爲Ο ; R3爲（1- 6C)烷基、苯基、苯基（1- 6C)烷基、 (6-12C)雜芳基（其爲3-至10-員環且包括1至3個選自〇 、S和N之雜原子）、（6-12C)雜芳基（1- 6C)烷基（其中 雜芳基爲3-至10-員環且包括1至3個選自0、S和N之 雜原子）、（2- 6C)烯基、或（2- 6C)炔基；這些基團被 —或多個選自下列取代基任意地取代：鹵素、NH2、OH、 φ 〇R8、COOH、C ( 0 ) OR8、- Ο- C ( 0 ) R8、NR8R9、 NHC ( Ο) R8、C ( Ο) NR8R9、SR8、S(0)R8、 C(s) NR8R9、NHC(S) R8、甲醯基、三氟甲基、三氟 甲硫基及三氟甲氧基； R4和R7爲氫； R5 爲氫、鹵素、（1- 6C)烷基、cf3' no2、NH2、
或
或該苯基可被選 自鹵素、OMe、SMe、OH、NH2、（1-6C)烷基 '或 OCH2Ph 單取代’或是被2個鹵素取代； R6爲H、鹵素、CF3、（2_6C)烯基、經苯基取代的（1-6C)烷基、可被2個選自〇cH2ph、羥基、鹵素、〇(1. 6C)院基、0cf3、（1_6C)烷基、cf3、n〇2、NH2、N(1-6C) 院基' CN或〇Ph之取代基取代之苯基、、H〇> c; 、N 、隨意地經（1-6C)烷基取代之噻吩基、隨意地經胺 基或羥基取代之吡啶基、或NH-(1-6C)伸院基-Ph ; R8、R9、ri〇、rii各自獨立地爲氬、（1-6C)烷基 -4- 1329103 '苯基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基或（6-12)雜芳基（其爲 至10 -員環且包括1至3個選自0、S和N之雜原子），以 上基團被一或多個選自下列基團之中的取代基任意取代： 鹵素、（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基、CN、n〇2、 NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲醯基、三氟甲 基和三氟甲氧基； 及其藥學上可接受的鹽類，除了下列化合物之外：3-(2-硝基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 2-胺基苯甲醯胺基 )吲唑、3- ( 2-硝基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 4.氯_ 2-硝基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 5-氯-2-硝基苯甲醯 胺基）吲唑、3 - ( 2 -胺基苯甲醯胺基）吲唑、3 - ( 2- 胺基-4-氯苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 2-胺基· 5-氯苯 甲醯胺基）吲唑、3-(苯甲醯胺基）吲唑、3- (4-甲 基苯甲醯胺基）吲唑、3- ( 4-氯苯甲醯胺基）吲唑、3_ (4-硝基苯甲醯胺基）吲唑、3-乙醯胺基吲唑、N-( 1Η -吲唑-3 -基）丁醯胺、N - ( 1Η ·吲唑-3 -基）苯 乙醯胺、Ν- ( 1Η-吲唑-3-基）二苯甲基乙醯胺、3· 乙醯胺基吲唑、5 -胺基-3 -乙醯胺基吲唑、3 - ( 2-經 苯甲醯胺基）吲唑、Ν- ( 6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2 ，2，2-三氟乙醯胺、Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）_ 2-呋喃甲醯胺、 Ν-( 6-氯- 1Η-吲唑· 3-基 )-2，2 ，2-三氟乙醯胺 、Ν- (6-氯 -1Η- 吲唑-3 - 基）-2- 噻吩甲酿胺、Ν - (6- 氯-1Η- 吲唑- 3-基）· 2 ， 2 ， 2- 三氟乙醯胺、Ν- (6- 氯-1 Η- 吲唑- 3-基）- 4-(己 -5- 1329103 氧基）苯甲醯胺、3-氯- Ν- (6- 氯- 1 Η- 吲唑-3 - 基 )苯甲醯胺、4-氯-Ν- (6- 氯- 1 Η- 吲唑 -3-基） 苯 甲醯胺和Ν- (5-硝基· 1 Η- 吲唑 -3- 基） 乙醯胺。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (2Z ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 (2E ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- φ 4-酮基-2- 丁烯酸 (2E ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸乙酯 (2Z ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸乙酯 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基- 2- 丁酸 (2Z ) - 4- 〔 （ 5-溴-1H-吲唑-3-基）胺基〕- φ 4-酮基-2- 丁烯酸 (2E ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑· 3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 (2E ) - 4- 〔 （ 5-溴-1H-吲唑· 3-基）胺基〕- 4-酮基-2- 丁烯酸 (2Z ) - 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4-嗣基·2- 丁嫌酸 4- 〔 （ 5-溴-1Η-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基- 2- 丁酸 -6- 1329103 (2E) N- ( 6·氯-1H-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯 胺 (2Z ) N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯 胺 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-3- 丁烯醯胺鹽酸 鹽 4- 〔 （ 6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基-4-酮基- 2- 丁酸甲酯 Ν- ( 6- 氯-1Η- 吲唑- 3-基） 乙醯胺 Ν- ( 6- 氯-1Η-吲唑- 3-基） 丁醯胺 (2Ε ) Ν- (6 -溴-1 Η - 吲唑- 3-基）-2- 丁烯醯 (2Ε ) Ν- (5-甲基-1 Η- 吲唑 -3-基）-2- 丁烯 (2Ζ ) Ν- (6 -溴-1 Η - 吲唑- 3-基）-2- 丁烯醯 胺 _ (2Z ) N- ( 5-甲基-1H-吲唑-3-基）-2- 丁烯 醯胺 N - ( 6 - 氯-1 Η - 吲唑-3 - 基）-2 -丙醯胺 (2Ε ) Ν- 〔6-(三氟甲基）-1Η-吲唑-3-基〕· 2- 丁烯醯胺 (2Ζ ) Ν- 〔6-(三氟甲基）-1Η-吲唑-3-基〕-2- 丁烯醯胺 4- 〔 〔 6-(三氟甲基）-1Η-吲唑-3-基〕胺基〕· [ S1 1329103 4-酮基丁酸乙酯 (2E ) N- 〔5-(三氟甲基）-1H-吲 2- 丁烯醯胺 (2Z ) N- 〔5-(三氟甲基）-1H-吲 2- 丁烯醯胺 N- 〔5 -氯-1H-吲唑-3-基〕-2- 丁 N- 〔 4-氯-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-(三氟甲基）-1Η- 吲唑-3- 3 N - 〔 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基〕丙烯醯月: 醯胺 Ν- ( 5- ( 三 氟 甲基） -1 Η- •吲唑 -3 Ν- C 5- 硝 基 - 1Η- 吲 唑- .3 -基〕 丁 Ν- ( 6- 溴 華 1 Η -吲唑 -3 - 基〕丁 .醯 Ν- (6 - (3 - 吡 啶基） -1 Η- 吲唑 -3 Ν- [ 4- 碘 - 1 Η -吲唑 -3 - 基〕丁 ‘醯 Ν- ( 6- 苯 基 - 1 Η - 吲 唑- .3 -基〕 丁 Ν- C 6- 溴 5 ，7-二 硝 基 -1Η- 吲 Ν- ( 6- 溴 - 7- 硝基_ 1 Η - 吲唑- 3- Ν- [ 6- 溴 _ 5- 硝基- 1 Η • 吲唑- 3- Ν - 〔 6 - ( 3 - 呋喃基）-1 Η - 吲唑-3 Ν- 〔6- 〔 4-(苄氧基）苯基〕-1Η- 〕丁醯胺 Ν - 〔 6 - ( 4 -羥苯基）-1Η -吲唑-3 Ν- 〔6- 氯-1Η-吲唑-3-基〕苯甲醢 唑-3-基〕-唑-3-基〕- 醯胺 S〕丁醯胺 基〕丁醯胺 胺 基〕丁醯胺 胺 -3-基〕丁 丨〕丁醯胺 ;〕丁醯胺 基〕丁醯胺 吲唑-3 - 基 基〕丁醯胺 胺 -8- 1329103 N- 〔6- (3，5-二氟苯基）-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- 〔6- ( 3-噻吩基）-1H-吲唑· 3-基〕丁醯胺 N- 〔6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-噻吩乙醯胺 N- 〔 5- ( 3-氟苯磺醯胺基）-1H-吲唑-3-基〕苯 甲醯胺 N- 〔6- ( 2-氯苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺
N - 〔6- (2- 氣-4 - 經本基）-1 Η - D引哩-3 - 基 〕丁醯胺 Ν- 〔 6-(4-乙苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-(4-乙烯苯基）-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯 胺
N- 〔 6- ( 4-吡啶基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6-(苯甲基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6- ( 4-胺苯基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6- ( 1-N- 嗎啉基）-1H- 吲唑-3- 基〕丁醯 胺 N- 〔 6-〔 （ 4-苯乙炔基）苯基〕-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- C 6-(2- 丙烯基）-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- C 5-胺基- 1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- C 6 -溴-5 - 氯-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- C 6 -氛-5 - 溴-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- [ 6 -氛-5 - 硝基-1 Η -吲唑-3 -基 〕丁醯胺 -9- 1329103 N- (6-(4-羥苯基）-5-溴-1H-吲唑-3- 基〕 丁醯胺 N- 〔 6- ( 4-羥苯基）-5-(苯胺基）-1H-吲唑- 3 -基〕丁醯胺 N- 〔 6-(4-羥苯基）-5- (2-苯乙烯基）-1Η- 吲唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔 6-(4- 羥苯基）-5- 苯羰基-1H- 吲唑-3-
基〕丁醯胺 N- 〔 6-(4-羥苯基）-5- 〔3-(二甲胺基）丙炔 基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺
N- 〔6 -氯-1H-吲唑-3-基〕-3-噻吩甲醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-吡啶乙醯胺 N· 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-3-吡啶甲醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯乙醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯丙醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-3·吡啶乙醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-氯乙醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-4-嗎啉乙醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-1-哌嗪乙醯胺 N- 〔6-氯-111-吲唑-3-基〕-4-〔（2-甲氧基乙 基）胺基〕環己烷甲醯胺 4-胺基-N- 〔 6-氯-1H-吲唑· 3- 基〕-1- 哌啶 甲醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-4-嗎啉基甲醯胺 -10- 1329103 及其藥學上可接受的鹽類。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自 (2Z ) -4-( (6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4- 酮基-2- 丁烯酸 (2E ) -4-( (6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕- 4- 酮基-2- 丁烯酸乙酯 4-〔 （6-氯-1H-吲唑-3-基）胺基〕-4- 酮基- 2- 丁酸 (2 Z ) - 4 -〔 （ 5 -溴-1 Η -吲唑-3 -基）胺基〕-4 - 酮基-2- 丁烯酸 (2E)-4-〔 （6-氯-1Η-吲唑-3-基）胺基〕- 4- 酮基-2- 丁烯酸 4-〔 （ 5-溴-1Η-吲唑-3-基）胺基〕-4-酮基- 2- 丁酸 (2Ε) - 4-(6-氯-1Η-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯 胺 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-3-丁烯醯胺鹽酸鹽 4 - 〔 - ( 6 -氯-1 Η -吲唑-3 -基）胺基〕-4 -酮 基-2- 丁酸甲酯 N- (6-氯-1 H- 吲唑-3 - 基） 乙醯胺 N- (6-氯-1 H- 吲唑-3 - 基） 丁醯胺 (2Ε ) Ν- (6-溴-1Η-吲唑-3-基）-2- 丁烯醯
胺 -11 - 1329103 ( 2E ) N- (5- 溴-1Η- 吲 唑 - 3- 基）- 2- 丁烯醯 胺 N- ( 6- 氯 -1H - 吲唑-] 1 ^ 基 ) -2 -丙醯 :胺 ( 2E ) N- 〔6- (三氟甲 基 ) - 1 Η- •吲唑 -3 -基〕- 2- 丁烯醯 胺 4- [ 〔6 - (三 氟甲基） - 1 Η [- 吲 哩-3 - 基〕胺基 ]- 4- 酮基丁 酸 乙酯 ( 2E ) N- [5- (三氟甲 基 ) - 1 Η- •吲唑 -3 -基〕_ 2- 丁烯醯 胺 N- C 5- 氯 -1 Η - 吲唑_ ] ί - 基 ] -2 -丁醯 :胺 N- ( 4- 氯 -1Η - 吲唑_ ] ί - 基 ] 丁 酿胺 N- ( 6- ( 三氟 甲基）-: L Η- - α引 嗤- 3-基 〕丁醯胺 N- ( 6- 氯 -1Η - 吲唑-3 ί - 基 ) 丙 稀醯胺 N- ( 5- ( 三氟 甲基）-: L Η- - α引 哩_ 3-基 〕丁醯胺 N- [ 5- 硝 基-: 1 Η - 吲唑 -3 - 基 丁醯胺 N- ( 6- 溴 -1Η - 吲唑-3 1 - 基 ) 丁 醯胺 N- ( 6- ( 3 -吡啶基）- 1 Η- 吲唑 -3 -基〕丁醯胺 N- ( 4- 碘 -1 Η - 吲唑-3 ί - 基 ) 丁 酸胺 N- ( 6- 苯 基-: 1Η- 吲唑 -3 - 基 ] 丁醯胺 N- ( 6- 溴 -5 ，7-二硝 基 - 1 Η- 吲唑- 3-基〕丁 醯胺 N- C 6- 溴 -7- 硝基-1 Η [- 吲 唑 -3 -基〕 丁醯胺 N- ( 6- 溴 -5- 硝基-1 Η [- 吲 唑 -3 -基〕 丁醯胺 N- ( (6 -(3-呋 喃基）-] Η- D引1 挫- 3-基 〕丁醯胺 -12- 1329103 N- 〔6- 〔4-(苄氧基）苯基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺 N- 〔6- (4-羥苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕苯甲醯胺 N- 〔 〔6- (3，5-二氟苯基）-1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺 N- 〔6- (3-噻吩基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺
N- 〔6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-噻吩乙醯胺 N- 〔5- ( 3-氟苯磺醯胺基）-1 H-吲唑-3-基〕 苯甲醯胺 N- 〔6- (2- 苯乙基）-1Η- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- (6，7-二氟-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 N- 〔6- (4-甲氧基苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁 醯胺 N- 〔6- (4-甲硫基苯基）-1Η-吲唑-3·基〕丁
醯胺 N- 〔6- (4-三氟甲氧基苯基）-1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺 N- [ ( 6- (1-丙烯基）-1Η-吲唑-3-基）丁醯 胺 N- 〔 6-氯-1H-吲唑-3-基〕-2-吡啶甲醯胺 N- 〔6- (4-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- ( 4- ( 1 > 1- 二甲基乙基）苯基〕-1H- 吲 唑-3 -基〕丁醯胺 -13- 1329103 N- 〔 6-溴-7-胺基-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔6- 〔4-(三氟甲基）苯基〕-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺 Ν- 〔6- (4-甲苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔6- (3，5 -二氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁 醯胺 Ν- 〔 6-氯-1Η-吲唑-3-基〕-3，5-二氯苯甲 醯胺 Ν- 〔6- (4-氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 Ν- 〔 6-氯-1Η-吲唑-3-基〕苯丙醯胺三氟乙酸 酯 Ν- 〔6-氯-1Η-吲唑-3-基〕苯丙醯胺 Ν- 〔 〔6- (4-乙基苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁 醯胺 Ν- C 6- (4- 啦症基）-1 Η - 吲唑 -3 -基〕丁醯胺 Ν- ( 5- 胺基- 1 Η- 吲唑-3 - 基） 丁醯胺 Ν- ( 5- 漠-6 - 氯-1Η-吲唑 -3- 基）丁醯胺 Ν- ( 6- 氯-1Η-吲唑-3-基 )-2 :-噻吩甲醯胺 Ν- ( 6- 氯-1Η- 吲唑-3 - 基） -2- 甲基丙醯胺
4-氯-Ν- (6-氯-1Η-吲唑-3-基）丁醯胺 Ν- ( 5-苯基-6-氯-1Η-吲唑-3-基）丁醯胺 Ν- 〔5-溴-6- 〔4-苯基甲氧基〕苯基〕-1Η-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 Ν - 〔 5 - 溴-6 - ( 4 - 羥苯基）-1 Η - 吲唑-3 - 基 (&) -14- 1329103 〕丁醯胺 N- 〔 〔 6- ( 4-硝基苯基）-1H-吲唑-3-基〕〕 丁醯胺 N- 〔6- (2-氯苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔3-(苯基甲氧基）苯基〕-1H- 吲唑- 3 -基〕丁醯胺 N- 〔6- (3-羥苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6 - 氯-5 - ( 4- 吡啶基）-1 Η· 吲唑-3 - 基 〕丁醯胺 Ν - 〔 6 - 氯-5 - ( 3 - 呋喃基）-1 Η - 吲唑-3 - 基 〕丁醯胺 Ν- 〔6- 〔2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η- 吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν - 〔 6 - ( 2 - 氯-4 · 羥苯基）-1 Η - 吲唑-3 · 基 〕丁醯胺 Ν- 〔 5，6- 二溴- 1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 • Ν- 〔 6-氯- 1 Η- 1 3引唑-3 -基〕-2，2，3，3 ，4， 4，4 -七氟丁醯胺 Ν- 〔6- 氯-5- (4- 氟苯基）-1Η- 吲唑-3- 基 〕丁醯胺 Ν- 〔 〔6- (4-胺基苯基）-1Η-吲唑-3-基〕丁 醯胺 Ν- 〔6- 〔4-(二甲胺基）苯基〕-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺 [S] -15- 1329103 N- ( 6- 氯- 1 Η - 吲唑-3 - 基） -4 -甲基-1 - 哌嗪 乙醯胺 N- ( 6- 氯_ 1 Η - 吲唑-3 - 基） -1 -哌啶乙醯胺 N- ( 6- 氯- 1 Η - 吲唑-3 - 基） -4-嗎啉乙醯胺 N- ( 6- 氯- 1 Η - 吲唑-3 - 基 )-1 Η- 1，2，4-三 唑-1 -乙醯胺 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2-(環己胺基）乙
醯胺 2-〔（苯甲基）胺基〕-N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺 Ν- ( 6- 氯- 1 Η - 吲 哩-3 -基）-1Η- 氮 呼 (azepine)- 1 - 乙醯胺 N-( 6- 氯- 1 H- 吲唑-3 -基） -1 -哌嗪乙醯胺 N-( 6- 氯- 1 H- 吲唑-: 3-基） -2- 〔 〔 3-(二 甲 胺基）丙基〕胺基〕乙醯胺 N- ( 6- 氯-1H-吲唑-3-基）-硫代嗎啉-4-乙醯 胺 N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-吡咯烷乙醯胺 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-2-〔 〔2-(二甲 胺基）乙基〕胺基〕乙醯胺 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-環丙胺基乙醯 胺三氟乙酸酯 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-1-環丙胺基乙醯
-16- 1329103 N- (6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- (2-二乙胺基 乙胺基）乙醯胺三（三氟乙酸酯） N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）-2- (2-二乙胺基 乙胺基）乙醯胺 N- 〔5，6- 二苯基-1H- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- 〔6- 氯-5- (4- 甲基苯基）-1Η- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- 〔5- 苯基-6-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔5- 苯基-6- (4- 羥苯基）-1H- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 N - [ 6- 氯-5 - ( 4 - 吡啶基）-1 Η - 吲唑-3 - 基 〕丁醯胺 Ν - [ 5- ( 4 - 胺基苯基）-6 - 氯-1 Η - 吲唑-3 - 基〕丁醯胺 Ν- 〔6- 氯-5- (4- 乙基苯基）-1Η- 吲唑-3- 基〕丁醯胺 Ν- 〔6-氯-5- (4-苯基甲氧基）苯基〕-1Η-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔 6- 氯-5- ( 4-羥苯基）-1Η-吲唑-3-基 〕丁醯胺 Ν- 〔5，6- 雙〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔5，6 -雙（4- 羥苯基）-1Η- 吲唑-3- 基〕丁 -17- 1329103 醯胺 N- 〔5- (3-呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔5- (3-呋喃基）-6- (〔4-羥苯基〕-111- 吲唑-3 -基）丁醯胺 N- 〔5- (4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔5- (4-乙基苯基）-6- (4-羥苯基）-1H- 吲唑-3 ·基〕丁醯胺 N- 〔5- ( 3-吡啶基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔5- ( 3-吡 D定 基 )-6- (4 -羥苯 基 )-1 H- 吲 唑 -3- 基〕 丁 醯胺 Ν- (5- ( 2-呋 喃基 )-6- 〔4- (苯基甲氧基 ) 苯 基 ]- 1 Η- 吲唑-3 - 基 ] 丁醯胺 Ν- [5- ( 2-呋 喃 基 )-6- (4 -羥苯 基 )-1 H- 吲 唑 -3- 基〕 丁 醯胺 Ν- (5- 溴 -6 -氣- 7- 硝基 -1H- 吲唑- 3- 基） 丁 醯 胺 Ν- (5- 溴 -6，7 -二 氟 -1 H- 吲唑- 3-基： )丁醯胺 Ν-[6 -( 4- 氰基苯基 ) -1H- 吲唑 -3- 基 ) 丁醯胺 Ν- (6， 7- 二氟 -5- 硝基- 1 H- 吲唑- 3- 基） 丁 醯 胺 Ν- (6， 7- 一 截 -5 • 苯基- 1 H- 吲唑- 3- 基） 丁 -18- 1329103 醯胺 N- 〔6- ( 6-羥基吡啶-3-基）-1H-吲唑-3- 基〕丁醯胺 N- 〔6-(3，4- 二羥基苯基）-1Η- 吲唑-3- 基〕 丁醯胺三氟乙酸酯 N- 〔6- (3，4-二羥苯基）-111-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- 〔7-氟-5-硝基-6- 〔2-(苯乙基）胺基〕- 1 Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν - ( 7 - 氟-5 - 硝基-6 - Ν - 嗎啉基· 1 Η - 吲唑-3 - 基）丁醯胺 Ν - ( 7 - 氟-5 - 胺基-6 - Ν - 嗎啉基-1 Η - 吲唑-3 · 基）丁醯胺 Ν - ( 5 - 溴-7 - 氟-6 - Ν - 嗎啉基-1 Η - 吲唑-3 - 基）丁醯胺 Ν- 〔7-氟-6-(三氟甲基）-1Η-吲唑-3-基〕 丁醯胺 Ν- (6-溴-4，5，7-三氟-1Η-吲唑-3-基）丁 醯胺 Ν- 〔6- ( 6-胺基吡啶-3-基）-1Η-吲唑-3- 基〕丁醯胺二氟乙酸酯 Ν - 〔 6 - ( 6 - 胺基吡啶-3 - 基）-1Η - 吲唑-3 - 基〕丁醯胺 2- 氯-Ν- (6，7- 二氟-1Η- 吲唑-3- 基）乙醯 -19 - 1329103 胺 N- ( 6 ’ 7-二氟- 1H-吲唑-3-基）-!-哌啶 乙醯胺 及其藥學上可接受的鹽類。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物 之方法，其特徵在於藉由在從0°C至室溫之溫度範圍於鹼 存在下使用醯基氯、或藉由在惰性溶劑回流溫度使用酐、 或藉由在活化劑存在下的酸反應，於式（II )之胺衍生物 上進行醯化作用：
(II) 其中R4、R5、R6和R7爲如申請專利範圍第1項中 所定義者，及該所得之式（I )化合物被任意地轉變爲其 φ藥學上可接受的鹽。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中該式（Π)之 衍生物係由式（ΠΙ )之衍生物與肼在醇回流下反應得到 的 R4
7 . —種化合物，其係選自： -20 1329103 3-胺基-6-氯- l-〔 （2-三甲基矽基乙氧基）甲基〕吲 唑 N- 〔〔6-氯-1- 〔（2-三甲基矽基乙氧基）甲基 〕吲唑-3 -基〕〕丙烯醯胺 N- 〔〔6-氯-1- 〔（2-三甲基矽基乙氧基）甲基 〕吲唑-3 -基〕〕丁醯胺 N- 〔〔6- (3-吡啶基）-1- 〔（2-三甲基矽基 乙氧基）甲基〕吲唑-3 -基〕〕丁醯胺 N- 〔6- ( 3-吡啶基）-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔〔6-苯基-1- 〔（2-三甲基矽基乙氧基）甲 基〕吲唑-3 -基〕〕丁醯胺 N- 〔 〔6-呋喃-3- 基〕-1- 〔 （2-三甲基矽基 乙氧基）甲基〕吲唑-3 -基〕〕丁醯胺 N- [ [ ( 6- (4-苄氧基）苯基〕-1- 〔（2-三甲 基矽基乙氧基）甲基〕吲唑-3-基〕〕丁醯胺 N- 〔 〔6- (3，5-二氟苯基）-1-〔 （2-三甲基 矽基乙氧基）甲基〕吲唑-3-基〕〕丁醯胺 N- 〔 〔6- (3-噻吩基）-1- 〔 （2-三甲基矽基 乙氧基）甲基〕吲唑-3 -基〕〕丁醯胺 N- 〔6- (2-苯乙基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4-(甲硫基）苯基〕-1- 〔〔2-三甲 基矽基〕乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-(4·甲氧基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽 -21 - 13-29103 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4-(三氟甲氧基）苯基〕-1- 〔〔2- (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 N- 〔6- (2-丙烯基）-1- 〔〔2-三甲基矽基〕 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔 6-(4-氟苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔（1，1-二甲基乙基）苯基〕-1-〔〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 N- 〔6- 〔4-(三氟甲基）苯基〕-1· 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (4-甲基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-溴-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲 基〕-1Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔6-(3，5-二氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (4-氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (4-乙基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕二氧 -22- 1329103 硼陳-2-基（dioxaborolan-2-yl)) - 1- 〔 〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- [ 6- (4-吡啶基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑· 3-基〕丁醯胺 N- 〔5-溴-6-氯-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔5-苯基-6-氯-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基乙氧 基）甲基〕-1Η -吲唑-3 -基〕丁醯胺 Ν- 〔5-溴-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1Η-吲唑-3-基〕 丁醯胺 Ν- 〔6- (4-硝基苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (2-氯苯基）-1- 〔〔2-(三甲基矽基） 乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔3-(苯基甲氧基）苯基〕-1- ((2-( 三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺 N- 〔6-氯-5- (4-吡啶基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6 -氯-5- (3-呋喃基）-1- 〔〔2-(三甲基 矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 1-溴-2-氯-4-(苯基甲氧基）苯 N- 〔6- 〔2-氯-4-(苯基甲氧基）苯基〕-1- [ S J -23- 1329103 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺 N- 〔5，6-二溴-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔5- (4-氟苯基）-6-氯-1- 〔〔2-(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4-(二甲基胺基）苯基〕-1- 〔〔2-( φ三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯 胺 2-氯-N- ( 6-氯-1H-吲唑-3-基）乙醯胺 N- 〔5，6-二苯基-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-氯-5- (4-甲基苯基）-1- 〔〔2-(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-5-苯基-1- • 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基 〕丁醯胺 N- 〔6-氯-5- (4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2 〕-二氧硼陳· 2-基）-1- 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧 基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-氯-5- (4-硝基苯基）-1- 〔〔2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6-氯-5- (4-乙基苯基）-1- 〔〔2-(三甲 基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 -24- 1329103 N- 〔6-氯-5- (4-(苯基甲氧基）苯基）-卜 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- 〔5，6-二〔4-(苯基甲氧基）苯氧基〕-1-〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕 丁醯胺 N- (5-(3-呋喃基）-6- [ 4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔5- (4-乙基苯基）-6- 〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕- 1H-吲唑-3 -基〕丁醯胺 N- 〔5- (3-吡啶基）-6- 〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H- 吲唑-3 ·基〕丁醯胺 N- 〔 5-(2 -呋喃基）-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯 基〕-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 N- (6，7-二氟-1- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 N- (5-溴-6，7-二氟-1- 〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基）丁醯胺 N- 〔6-(4-氰基苯基）-丨-〔〔2-(三甲基矽基 )乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 -25- 13.29103 N- 〔6，7-二氟-5- 苯基-1- 〔〔 2-(三甲基矽 基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 5-溴-2- 〔〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕吡 D定 N- 〔6-〔6- 〔〔2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲氧 基〕吡啶基-3-基〕-1- 〔 〔2-(三甲基矽基）乙氧基 〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁醯胺 N- 〔6- (2-2-二苯基苯並〔1，3〕二噁茂-5- 基）-1- 〔 〔 2-(三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲 唑-3 -基〕丁醯胺 N- ( 6- (1’3-本並—D惡戊-5-基）-1- 〔 〔2· (三甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1H-吲唑-3-基〕丁 醯胺 N - 〔 6 - ( 1，3 -苯並二噁茂-5 - 基）-1 Η - 吲唑- 3 -基〕丁醯胺 6 - 氯-4，5，7 - 三氟-1 Η -吲唑-3 - 胺 Ν- 〔6- ( 6-胺基吡啶-3-基）-1- 〔 〔 2-(三 甲基矽基）乙氧基〕甲基〕-1Η-吲唑-3-基〕丁醯胺 3-胺基-5-溴-1Η-吲唑 3-胺基-6-溴-1Η-.吲唑 3-胺基-5·甲基-1Η-吲唑 3-胺基-6-(三氟甲基）-1Η-吲唑 3-胺基-5-(三氟甲基）-1Η-吲唑 3-胺基-4-氯-1Η-吲唑 -26- 1329103 3-胺基-5-硝基-1H-吲唑 3 -胺基-6 - ( 3-吡啶基）-1Η -吲唑 3 -胺基-4 -碘-1 Η -吲唑 3 -胺基-6 -苯基-1 Η -吲唑 3-胺基-6-溴-5，7-二硝基-1Η-吲唑 3-胺基-6-溴-7-硝基-1Η-吲唑 3-胺基-6_溴-5-硝基-1Η-吲唑
3-胺基-6- ( 3-呋喃基）-1Η-吲唑 3-胺基-6-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η-吲唑 3 ·胺基-6 - ( 4 ·羥基苯基）-1 Η -吲唑 3 -胺基-6 - ( 3，5 -二氟苯基）-1 Η -吲唑 3 -胺基-6 - ( 3 -唾吩基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5-〔 〔 （ 3-氟苯基）磺醯基〕胺基〕-1Η- 吲唑
3-胺基-6- ( 2-苯基乙基）-1Η-吲唑 3-胺基-6，7-二氟-1Η-吲唑 3 -胺基-6 - ( 4 -甲氧苯基）-1 Η ·吲唑 3-胺基-6- (4-甲硫苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- (4-三氟甲氧苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 1-丙烯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- ( 4-氟苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6- 〔4- (1，1-二甲基乙基）苯基〕- 1 Η - 吲唑 3-胺基-6-溴-7-胺基-1Η-吲唑 -27- 13-29103 3-胺 基- 6- ( 4- 甲 3-胺 基_ 6- ( 3， 5- 3-胺 基- 6- ( 4- 氯 3-胺 基- 6- ( 4- 乙 3-胺 基- 6- ( 4- 吡 3-胺 基- 5- 胺 基 -1 ] 3-胺 基- 5- 溴- 6- 氯 3 -胺基-5 ·苯基-6 · 3-胺基-5-漠-6-1 Η - 吲唑 3-胺基-5-漠-6-3 -胺基-6 - ( 4 -硝 3-胺基-6- (2-氛 3 -胺基-6 - 〔 3 -( 唑 3 -胺基-6 - ( 3 -羥 胺基-6-氯-5· 3-胺基-6-氯-5-3-胺基-6- 〔2-氣 1Η- 吲唑 3-胺基-6- (2 -氣· 3 -胺基-5，6 -二溴-】 3-胺基-6 -氣-5-( 3 -胺基-6 - ( 4 -胺 基苯基）-1Η -吲唑 二氯苯基）-1Η-吲唑 苯基）-1Η-吲唑 基苯基）-1Η-吲唑 啶基）-1 Η -吲唑 吲唑 -1 Η · 吲唑 氯-1Η-吲唑 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕- (4 -羥苯基）-1 Η - 吲唑 基苯基）-1Η-吲唑 苯基）-1 Η -吲唑 苯基甲氧基）苯基〕-1Η-吲 基苯基）-1Η-吲唑 (4 -吡啶基）-1 Η - 吲唑 (3-呋喃基）-1Η -吲唑 -4-(苯基甲氧基）-苯基〕- 4-羥基苯基）-1Η-吲唑 Η- 吲唑 4-氟苯基）-1Η-吲唑 基苯基）-1 Η -吲唑 -28- 1329103 3- 胺基-6- 〔4-(二甲胺基）苯基〕-1H-吲唑 3 -胺基-6 -氯-1 Η -吲唑 3 - 胺基-5，6 - 二苯基-1 Η - 吲唑 3- 胺基-6-氯-5- (4-甲基苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-5-苯基-6- 〔4-(苯基甲氧基）苯基〕- 1 Η- D引唑 3 -胺基-5 -苯基-6 - ( 4 -羥基苯基）-1 Η -吲唑 3 -胺基-5 - ( 4 -胺基苯基）-6 - 氯-1 Η -吲唑 3-胺基-6-氯-5- (4-乙基苯基）-1Η-吲唑 3-胺基-6-氯-5-〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η- 吲唑 3 -胺基-6 -氯-5 - ( 4 -羥基苯基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5，6-雙〔4-(苯基甲氧基）苯基〕-1Η- 吲唑 3 -胺基-5，6 -雙（4 -羥基苯基）-1 Η -吲唑 3-胺基-5- (3-呋喃基）-6-〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1 Η - 吲唑 3 -胺基-5 - ( 3 -呋喃基）-6 - ( 〔 4 -羥苯基〕- 1 Η - 吲唑 3-胺基-5- (4-乙基苯基）-6-〔4-(苯基甲氧基 )苯基〕-1 Η -吲唑 3-胺基-5- (4-乙基苯基）-6-(4-羥基苯基）- 1 H- 吲唑 3-胺基-5- (3-吡啶基）-6-〔4-(苯基甲氧基） -29- 1329103 苯基〕-1 Η -吲唑 3-胺基-5· ( 3-吡啶基）-6- ( 4-羥基苯基）-1Η- 吲唑 3-胺基-5- (2-呋喃基）-6-〔4-(苯基甲氧基） 苯基〕-1H-吲唑 3-胺基-5- ( 2-呋喃基）-6- ( 4-羥苯基）-1H- 吲唑 3- 胺 基- 5- 溴 -6- •氯 -7- 硝基 -1H -吲唑 3- 胺 基- 5- 溴 -6 ，7-二 氟-1 H- 吲唑 3- 胺 基- 6- ( 4- 氰 基苯 基）- 1 H- 吲唑 3 - 胺 基- 6， 7- 一 氟 -5- 硝基_ -1 Η -吲唑 3 - 胺 基- 6， 7- — 氟 -5- 苯基| -1 Η -吲唑 3 - 胺 基- 6 - ( 6- 羥 基吡 啶-3 . -基 )-1 Η - 吲唑 3- 胺 基- 6- ( 3， 4- 二羥基苯 基） -1 Η - 吲唑 3- 胺 基- 7- 氟 -5 • 硝基- 6- 〔2- (苯乙基）胺基
φ 〕 - 1H- 吲唑 3- 胺 基 -7- 氟 -5- 硝基- 6 - N - 嗎啉 基-1 H- 吲 唑 3- 胺 基 -7- 氟 -5- 胺基- 6 - N - 嗎啉 基 - 1 H- 吲 唑 3 - 胺 基 -5- 溴 -7- 氟ί - 6 · N -嗎啉基 -1 Η -吲 唑 3 - 胺 基 -7- 氟 -6- (三氟甲基）-1 Η- 吲唑 3 - 胺 基 -6- 溴 -4， 5 > 7- 三氟-1H- 吲唑 3- 胺 基 -6- (6 -胺 基吡啶 -3 -基）- 1 Η - 吲唑 0 8 . — 種 用於 治 療觀 察到r 蛋白質的磷酸化作 用 的 病之藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物 -30- 1329103 及藥學上可接受的介質。 9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該疾 病係選自神經變性病、中風、顱及脊柱損傷、和末稍神經 病變、肥胖症、新陳代謝病、II型糖尿病、原發性高血壓 、動脈粥樣硬化性心血管病、多囊卵巢徵候群、X徵候群 '免疫缺乏及癌’其包含如申請專利範圍第1項之化合物 及藥學上可接受的介質。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該神 經變性病係爲阿茲海默氏病、帕金森氏病、額頂癡默、基 底皮質變性或Pick氏病。
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