KR20010053367A - 광화학 반응용 자외선 조사장치 및 이를 이용한 비타민 ｄ유도체의 제조방법 - Google Patents

광화학 반응용 자외선 조사장치 및 이를 이용한 비타민 ｄ유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

원하는 광화학 반응에 적합한 특정파장의 자외선을 고효율로 광반응 용액에 조사할 수 있는 광화학 반응용 자외선 조사장치, 및 프로비타민 D 유도체를 한단계의 광조사에 의한 광화학 반응에 의해 고효율로 비타민 D 유도체를 제조할 수 있는 방법이 개시되어 있다.
비타민 D 유도체의 제조방법으로는, 자외선 방사램프와, 파장선택특성을 갖는 광학계와, 이 광학계로부터의 특정파장의 자외선이 입사되는 석영제 로드를 포함하는 이루어지는 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 석영제 로드로부터 방사되는 특정파장의 자외선을 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시켜서 프레비타민 D 유도체를 생성시킨다. 더욱이, 이 프레비타민 D 유도체를 열이성화 반응시킴으로써 비타민 D 유도체가 제조된다.

Description

광화학 반응용 자외선 조사장치 및 이를 이용한 비타민 Ｄ 유도체의 제조방법 {Ultraviolet irradiation apparatus for photochemical reaction and method for preparing vitamin D derivative using the same}
근래, 유기화합물 용액에 자외선을 조사하여 광학반응을 일으키고, 이것에 의해 상기 유기화합물로부터 다른 화합물 등을 생성시키는 광화학 반응이 화학합성분야에서 실시되고 있고, 예를 들어 6-나일론이나 벤젠헥사클로라이드, 그 외의 화합물의 합성이 광화학 반응을 이용하여 실시되고 있다(문헌 「유기합성화학」(飯田弘忠저, 培風館발행) 278, 198페이지).
도 6은 이와 같은 광화학 반응용 자외선 조사장치의 일례를 나타내는 설명용 사시도이다. 이 장치에 있어서, 반응용기(4)는 파이렉스 글래스(Pyrex glass)제로서, 이 반응용기(4)내에 상기 반응용기(4)와 함께 이중관 구조를 구성하도록 내관(3)이 삽입배치되며, 이 내관(3)내에 광원으로서 긴 아크-타입(long arc-type)의 고압 수은램프(1)가 삽입되고 이 고압 수은램프(1)의 외주를 포위하도록, 원통상의 바이코르 필터(Vycor filter)(5)가 내관(3)내에 배치되어 있다.
이 장치에 있어서는, 반응용기(4)와 내관(3) 사이의 통형상의 공간내에 광반응 용액을 충진하고, 고압 수은램프(1)를 냉가하기 위한 냉각수를 내관(3)의 상부에 형성된 냉각수 입구(8) 및 냉각수 출구(9)를 통해, 내관(3)내로 흘린 채의 상태로, 또는 반응용기(4)와 내관(3) 사이의 통형상의 공간내에 충진된 광반응용액을 예를 들어 마그네틱 교반기(7)나 교반봉으로 교반시키고, 또는 가스도입관(6)으로부터 반응용기(4)내의 광반응 용액에 아르곤 가스 등의 불활성 가스를 버블링시킨 상태로, 고압 수은램프(1)로부터 방사되는 자외선이 바이코르 필터(5)를 통해 광반응 용액에 조사된다.
그러나, 이와 같은 구성의 자외선 조사장치에서는, 고압 수은램프(1)로부터의 자외선이 냉각수의 유로를 형성하기 위해 필요한 내관(3)을 통해 광반응 용액에 조사되기 때문에, 실질적으로 광반응 용액이 받는 자외선의 강도가 감쇠되어 작은 것이 되고, 또한 고압 수은램프(1)로부터 방사되는 자외선은 넓은 파장역에 걸친 선 스펙트럼에 있어서, 파장선택 특성을 갖는 바이코르 필터(5)를 사용하여도, 반드시 목적하는 광화학 반응에 최적인 파장의 자외선을 고효율로 조사할 수 없다는 문제점이 있었다.
여기서, 광화학 반응의 대표적인 예로서는, 예를 들어 비타민 D 유도체를 합성하기 위한 광화학 반응을 들 수 있으며, 비타민 D 유도체는 골조송증, 상피소체기능항진증, 건선 등에 대한 의약으로서 유용함이 알려져 있다.
종래, 비타민 D 유도체를 합성하기 위한 방법으로서는, 대응하는 프로비타민 D 유도체에, 예를 들어 상기와 같은 자외선 조사장치의 고압 수은램프로부터의 자외선을 바이코르 필터 등을 통해 조사하고, 이에 의해 얻어지는 프레비타민 D 유도체를 더욱 열이성화 반응시키는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이 방법에서는, 목적물인 비타민 D 유도체의 수율이 수%∼십수%로 낮고, 그 원인은 광화학 반응의 수율이 낮기 때문이다. 이것은, 예를 들어 일본국 특개평 3-188061호, 특개평 6-72994호 공보 또는 특개평 6-80626호공보에 기재되어 있는 바와 같다.
한편, 프레비타민 D 유도체를 합성하기 위해, 특이성이 없는 고압 수은램프 대신에 단색광의 레이저광을 조사하여 중간생성물로서 타키스테롤 유도체를 얻고, 더욱 다른 파장의 레이저광을 조사하는 2단계 반응을 이용하는 방법도 알려져 있다(J. Am. Chem. Soc. 103권, 6781페이지(1981), 일본국 특개평 4-89473호 내지 4-89476호 공보).
그러나, 이 방법은 레이저광을 사용하는 점에서 효율이 낮기 때문에 생산성이 나쁘고, 공업적 스케일에서는 실용할 수 없다.
또한, 2단계 반응으로서는, 디메틸아민벤조에이트로 대표되는 유기화합물에 의해, 고압 수은램프로부터의 빛 중 파장 300∼315nm의 영역의 빛을 자르고, 이것에 의해 루미스테롤 유도체의 생성을 억제하는 방법도 보고되고 있지만, 중간생성물로서 얻어지는 타키스테롤 유도체를 프레비타민 D 유도체로 변화하기 위해 광증감제를 이용할 필요가 있고(J. Org. Chem., 60권, 767페이지(1995년)), 따라서 의약품의 제조방법으로서는 그 제거방법이 큰 문제가 된다.
그 외, 광조사시에 용액 필터를 이용하여 빛의 파장을 억제하여 조사는 방법도 알려져 있지만, 수율은 40% 정도로서 큰폭의 향상을 기대할 수 없으며, 또한 용액 필터로서 사용하는 화합물의 폐기물 처리의 관점에 있어서도 문제가 있다(J. Nutr. Sci. Vitamino., 26권, 545페이지(1980년)).
한편, 상기 1단계의 광조사 반응에 있어서, 가장 효과적인 빛은 파장 295nm의 자외선인 것으로 알려져 있다(J. Am. Chem. Soc. 104권, 5780페이지(1982년), J. Am. Chem. Soc. 110권, 2548페이지(1988년)).
이 295nm 부근의 파장을 포함하는 파장역의 자외선을 강하게 방사하는 방전램프로서는, 예를 들어 초고압 수은램프나 크세논-수은램프가 있다. 그러나, 이들은 점광원의 짧은 아크 타입(short arc-type)의 램프이기 때문에 발광길이가 짧고 도 6에 나타나 있는 구성의 장치의 같이, 2중관 구조를 구성하는 내관의 내부에 배치한 경우, 반응용기(4)내의 전역의 광반응용액에 대해 충분한 자외선 조사를 실시할 수 없다.
또한, 파장선택성 필터를 이용하면 원하는 파장의 자외선을 얻을 수 있지만, 연속 스펙트럼 광으로부터 소정의 파장의 자외선을 선택하여 추려내기 위한 간섭 필터는, 제작상의 이유로부터 크기가 직경으로 100mm 정도가 한계이며, 초고압 수은램프나 크세논-수은 램프와 같은 방전램프의 전체를 덮을 정도로 대형의 필터를 얻을 수 없다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 광반응 용액에 자외선을 조사함으로써, 상기 광반응 용액에 광화학 반응을 일으키는 광화학 반응용 자외선 조사장치로서, 원하는 광화학 반응에 적합한 특정 파장의 자외선을 고효율로 광반응 용액에 조사할 수 있는 광화학 반응용 자외선 조사장치를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 프로비타민 D 유도체를 한단계의 광조사에 의한 광화학 반응에 의해 고효율로 프레비타민 D 유도체로 변환시킬 수 있는 방법을 제공하는 것, 및 이 방법을 이용하여 고효율로 공업적으로 비타민 D 유도체를 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 광화학 반응용 자외선 조사장치는 자외선의 조사에 의해 광화학 반응을 일으키는 광반응 용액에 자외선을 조사하는 것으로서, 특정파장의 자외선을 석영제 로드(rod)를 통해 광반응 용액에 조사하는 것을 특징으로 한다.
이 자외선 조사장치는 자외선을 집광하고 반사하는 집광반사경과, 상기 집광반사경으로부터의 빛을 받아서 특정파장의 자외선만을 투과시키는 광학 필터와, 상기 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 자외선이 입사되는 석영제 로드를 갖는 구성인 것이 바람직하다.
또한 상기 자외선 조사장치는 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 집광광학계를 통해 석영제 로드에 입사되는 구성을 갖는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 자외선 조사장치는 자외선의 조사에 의해 광화학 반응을 일으키는 광반응 용액에 자외선을 조사하는 것으로서, 자외영역으로부터 적외영역에 달하는 파장역의 빛을 방사하는 방전램프와, 상기 방전램프로부터의 빛을 집광하고 반사하는 집광반사경과, 상기 집광반사경으로부터의 빛을 반사하는 평면경과, 상기 평면경으로부터의 빛이 입사렌즈를 통해 입사되고, 특정파장의 자외선만을 투과시키는 광학 필터와, 상기 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 입사되는 적어도 하나의 집광성 렌즈와, 상기 집광성 렌즈로부터의 자외선이 입사되는 석영제 로드를 가져 이루어지며, 상기 석영제 로드로부터의 자외선을 광반응 용액에 조사하는 것을 특징으로 한다.
상기 자외선 조사장치에 있어서는, 방전램프가 초고압 수은램프 또는 크세논-수은 램프인 것이 바람직하다.
또한, 상기 자외선 조사장치에 있어서는, 집광반사경 및 평면경의 적어도 한쪽이 특정파장의 자외선을 포함하는 영역의 파장의 빛을 반사하는 파장선택특성을 갖는 것이 바람직하다.
상기 자외선 조사장치에 있어서는, 석영제 로드(rod)가 반응용기내의 광반응 용액중에 침지되는 구성을 갖는 것이 바람직하다.
또한, 석영제 로드로부터의 자외선이 광반응 용액이 존재하는 투광성 재료로 이루어지는 반응용기에 조사되는 구성으로 할 수 있다.
또한, 석영제 로드로부터의 자외선이 투사용 렌즈를 통해 광반응 용액이 존재하는 반응용기에 조사되는 구성으로 할 수 있다.
본 발명의 자외선 조사장치는 광반응 용액이 광화학 반응에 의해 프레비타민 D 유도체를 생성하는 프로비타민 D 유도체 용액이고, 특정파장의 자외선이 파장 280∼320nm의 자외선인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 비타민 D 유도체의 제조방법은, 상기 구성에 의한 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하여 특정파장의 자외선을 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시킴으로써, 고효율로 프레비타민 D 유도체를 생성시킬 수 있는 것을 발견한 것에 의해 완성된 것이다. 즉, 본 발명의 비타민 D 유도체의 제조방법은, 자외선 방사램프와, 이 자외선 방사램프로부터의 빛이 입사되어 특정파장의 자외선을 출사시키는 광학계와, 이 광학계로부터의 특정파장의 자외선이 입사되는 석영제 로드를 가져 이루어지는 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 상기 자외선 조사장치의 석영제 로드로부터 방사되는 특정파장의 자외선을 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시킴으로써 프레비타민 D 유도체를 생성시키고, 이 프레비타민 D 유도체를 열이성화 반응시켜서 비타민 D 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
이상에 있어서, 프로비타민 D 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이고, 프레비타민 D 유도체는 화학식 2로 표시되는 화합물이며, 또한 비타민 D 유도체는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
식중에서, R1및 R3는 수소원자 또는 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알콕시기, 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타내고, R은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타내며, X는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-CH2-,-CH=CH-, 또는 -N(R4)-CH2- (R4는 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.
또한, 본 발명의 프레비타민 D 유도체의 제조방법은, 상기 광화학 반응용 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 상기 화학식 1로 표시되는 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시켜서, 상기 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체를 생성시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 예를 들어 유기화합물 용액으로 이루어진 광반응 용액에 특정파장의 자외선을 조사하고, 목적으로 하는 광화학 반응을 일으키기 위해 이용되는 광화학 반응용 자외선 조사장치에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 프로비타민(provitamin) D 유도체의 용액에 조사함으로써, 프로비타민 D 유도체를 광화학 반응에 의해 프레비타민(previtamin) D 유도체로 변화하고, 또는 더욱 이 프레비타민 D 유도체를 열이성화 반응(isomerization reaction)시켜서 비타민 D 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 광화학 반응용 자외선 조사장치의 일예에 있어서의 전체의 구성의 개요를 나타내는 설명도이다.
도 2는 도 1의 장치에 있어서 반응용기 부분의 구체적인 구성의 일예를 나타내는 사시도이다.
도 3a∼도 3c는 광화학 반응용 자외선 조사장치의 구성에 이용되는 석영제 로드의 예를 나타내는 설명용 사시도이다.
도 4는 광화학 반응용 자외선 조사장치의 다른 예의 구성의 개요를 나타내는 설명도이다.
도 5는 도 4에 나타난 광화학 반응용 자외선 조사장치의 변형예의 구성의 개요를 나타내는 설명도이다.
도 6은 종래의 광화학 반응용 자외선 조사장치의 일예를 나타내느 설명용 사시도이다.
* 부호의 설명 *
1: 고압 수은램프 3: 내관
4: 반응용기 5: 바이코르 필터
6: 가스도입관 7: 마그네틱 교반기
8: 냉각수입구 9: 냉각수출구
11: 방전램프 12: 타원 반사경
13: 제1평면경 14: 입사렌즈
16: 간섭필터 17: 제2평면경
18: 집광성 렌즈 20: 석영제 로드
21: 캡(cap) 22: 반응용기
L: 광반응용액 24: 냉각수 자켓
25: 교반기 27: 가스도입구
28: 가스출구 29: 마그네틱 교반기
30: 선단면 32: 조면부
34: 사면부 40: 투사용 렌즈
44: 셀용기 45: 소형셀용기
46: 용액유로 48: 용액조
50: 냉각수 유통기구 51: 마그네틱 교반기의 회전자
이하, 본 발명의 실시예에 대해 설명하지만, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 단파장 또는 좁은 파장역의 자외선에 의한 광화학 반응을 실시하기 위한 광화학 반응용 자외선 조사장치가 제공된다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 광화학 반응용 자외선 조사장치의 전체 구성의 개요를 나타내는 설명도, 도 2는 도 1의 장치의 반응용기 부분의 구체적인 구성의 일예를 나타내는 사시도이다.
도 1에 있어서, (11)은 자외선을 방사하는 방전램프, (12)는 타원 반사경, (13)은 제1평면경, (14)는 입사렌즈, (16)은 간섭필터, (17)은 제2평면경, (18)은 집광성 렌즈, (20)은 석영제 로드이다. 여기서, 타원 반사경(12)은 집광 반사경을 구성하는 것이고, 집광 반사경으로서는 방전램프(11)로부터의 빛을 모아서 반사하는 기능을 갖는 것이라면 제한되는 것은 아니지만, 특히 타원 반사경이 바람직하다.
방전램프(11)는 초고압 수은램프 또는 크세논-수은 램프로 이루어지고, 아크(arc)의 방향이 수직방향이 되도록 배치되어 있다. 이 방전램프(11)로부터 방사된 빛은 타원 반사경(12)에 의해 아래쪽으로 향하도록 집광됨과 동시에 제1평면경(13)에 의해 반사되어 수평방향으로 향하고, 집점의 후방위치에 배치되었던, 예를 들어 각각의 양의 렌즈 즉 디옵터의 값이 양인 복수의 렌즈소자로 이루어진 입사렌즈(14)에 입사되고, 이 입사렌즈(14)로부터의 빛은 간섭필터(16)에 의해, 원하는 특정파장의 자외선(간단히 「특정파장의 자외선」이라 칭함)만이 선택적으로 투과되어 제2평면경(17)에 의해 아래쪽으로 향하도록 반사되며, 이 특정파장의 자외선이 예를 들어 각각이 양의 렌즈인 복수의 렌즈소자로 이루어진 집광성 렌즈(18)에 의해, 수직방향으로 연장되도록 유지된 석영제 로드(20)의 상단면에 입사된다. 여기서, 간섭 필터(16)로부터의 특정파장의 자외선을 석영제 로드(20)에 입사시키기 위한 집광 광학계로서는 집광성 렌즈(18) 외에 집광 반사경을 이용할 수도 있다.
이상에 있어서, 타원 반사경(12) 및 제1평면경(13)은 다이크로익 미러(dichroic mirror)로 구성됨에 따라 파장 254∼405nm의 특정 파장영역의 자외선을 반사하지만, 그 외의 원자외역, 가시역 및 적외역의 빛을 투과시키는 파장 선택특성을 갖는 것이다. 또한, 필요에 따라 입사렌즈(14)에 있어서의 적어도 하나의 렌즈 소자는 상기 특정 파장영역의 자외선을 투과시키지만, 그외의 파장역의 빛을 차단하고 또는 감쇠시키는 파장 선택특성을 갖는 것으로서도 좋다.
그리고, 간섭필터(16)는 파동간섭에 의해 파장선택을 실시하는 전체 유전체막 필터에 의해 구성되고, 그 막구성이 선정됨에 따라 좁은 파장역 예를 들어 파장 280∼320nm의 자외선 또는 295nm의 특정파장의 자외선만을 고효율로 투과시키는 특성을 갖는 것이다.
석영제 로드(20)는 적절한 재질로 이루어진 반응용기(22)의 상부개구로부터 내부에 삽입되어 지지되고, 이에 의해 상기 석영제 로드(20)의 적어도 선단부가 반응용기(22)내에 충진된 광반응 용액 L 중에 침지된 상태로 되어 있다. (24)는 반응용기(22)의 외면에 형성된 냉각수 자켓, (25)는 교반기이다.
도 2는 반응용기(22)의 구체적인 다른 구성의 일예를 나타내고, 이 예에서는 반응용기(22)는 예를 들어 파이렉스 글래스로 이루어진 것으로 되며, 석영제 로드(20)는 반응용기(22)의 상부개구로부터 내부에 삽입되며, 상기 석영제 로드(20)의 도중부에 고정하여 설치된 캡(21)이 반응용기(22)의 개구를 막도록 장착된 것에 의해 지지되며, 이에 의해 상기 석영제 로드(20)의 선단부가 반응용기(22)의 저면에 접근한 상태, 즉 반응용기(22)내에 충진된 광반응 용액중에 적어도 선단부가 침지된 상태로 되어 있다. (27),(28)은 반응용기(22)에 형성된 가스도입구 및 가스출구, (29)는 마그네틱 교반기이다.
이상의 구성에 있어서는, 방전램프(11)로부터는 자외역만이 아니라, 원자외역, 가시역 및 적외역의 빛이 방사되지만, 타원 반사경(12) 및 제1평면경(13)의 파장 선택특성에 의해, 또한 입사렌즈(14)가 파장 선택특성을 갖는 경우에는 그 파장 선택특성도 더하여, 예를 들어 파장 254∼405nm의 특정파장 영역의 자외선이 얻어지고, 이 특정 파장영역의 자외선이 간섭필터(16)를 투과하는 것에 의해, 보다 좁은 파장역인 280∼320nm의 자외선이 얻어지며, 이것이 제2평면경(17) 및 집광성 렌즈(18)를 통해 석영제 로드(20)의 상단면에 입사된다.
이 특정파장의 자외선은 상기 석영제 로드(20)중을 전반사를 반복하면서 그 길이방향으로 전달되고, 석영제 로드(20)의 하단부로부터 외부로 방사되고 광반응 용액 L에 조사된다.
그런데도, 상기 광화학 반응용 자외선 조사장치에서는 석영제 로드(20)의 자외선 투과율이 높기 때문에 특정파장의 자외선의 전달손실이 적고, 또한 석영제 로드(20)로부터 방사되는 특정파장의 자외선이 그대로 광반응 용액 L에 조사되며, 그 결과 매우 높은 효율로 광반응 용액의 원하는 광화학 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 프로비타민 D 유도체로부터 프레비타민 D 유도체를 생성하는 광화학 반응을 매우 높은 효율로 일으킬 수 있고, 결국 비타민 D 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
석영제 로드(20) 중을 유도한 특정파장의 자외선은 상기 석영제 로드(20)가 도 3a에 나타난 바와 같이 균일한 단면형상의 로드상(도의 예에서는 사각주상)이면 통상적으로 그 선단면(30)으로부터 방사되는 것이 된다.
또한 도 3b에 나타난 바와 같이, 석영제 로드(20)의 선단부의 외주면에 플로스트 가공(frosting)을 실시하여 조면부(32)를 형성함으로써, 상기 조면부(32)를 자외선 방사면으로 할 수 있다.
또한, 도 3c에 나타난 바와 같이, 석영제 로드(20)의 선단부에 선단을 향하도록 따라서 중심축에 접근하는 사면부(34)를 형성함으로써, 상기 사면부(34)로부터 특정파장의 자외선을 방사시키는 것이 가능해진다. 이 사면부(34)의 축방향에 대한 각도는 30도 이상인 것이 바람직하고, 또한 이 사면부(34)에 플로스트 가공을 실시하는 것도 유효하다.
도 3b 또는 도 3c의 같은 구성의 석영제 로드(20)를 이용하는 것에 의해, 특정파장의 자외선의 방사부의 면적을 크게 할 수 있기 때문에, 목적으로 하는 광화학 반응을 한층 고효율로 일으킬 수 있고, 또한 조면부(32) 및 사면부(34)의 위치 또는 상태를 제어함으로써, 특정파장의 자외선의 조사영역의 조정 및 광밀도의 조정이 가능해진다.
도 4는 본 발명에서 사용되는 광화학 반응용 자외선 조사장치의 다른 예의 구성의 개요를 나타내는 설명도이다.
이 예에서는, 도 1의 장치에 비해, 제2평면경(17)이 제거되고 또한 석영제 로드(20)가 수평방향으로 연장되도록 위치되어 있으며, 그 일단면에 집광성 렌즈(18)로부터의 특정파장의 자외선이 입사된다. 이 석영제 로드(20)의 타단면쪽에서는 투사용 렌즈(40)가 배치되며 이에 의해 방사되는 특정파장의 자외선이 투명재료로 이루어진 셀 용기(44)에 조사된다. 이 셀용기(44)는 용액유로(46)를 통해 내부에 광반응 용액 L이 충진된 용액조(48)와 함께 용액순환로를 구성하는 것이며, 적절히 펌프(도시되지 않음)에 의해 광반응 용액 L이 상기 셀용기(44)를 투과시키게 된다. (50)은 셀용기(44)에 설치된 냉각수 유동기구, (51)은 마그네틱 교반기의 회전자이다.
이러한 예의 장치에서는, 석영제 로드(20)에 의해 고효율로 특정파장의 자외선이 유도되어 손실이 적고, 셀용기(44)의 벽을 통해 특정파장의 자외선이 조사되는 점에서는 약간의 자외선 손실이 있지만, 셀용기(44)에 조사되는 특정파장의 자외선의 스팟(spot)의 직경을 투사용 렌즈(40)에 의해 적절한 크기로 제어할 가능성이 있으며, 따라서 반응용기(44)의 수광면의 크기에 따른 스팟 직경으로 특정파장의 자외선을 조사할 수 있고, 따라서 상기 특정파장의 자외선의 이용율이 높게 되는 이점이 있다. 더욱 광밀도의 조정도 가능해진다.
도 5는 도 4에 나타난 광화학 반응용 자외선 조사장치의 변형예를 나타내는 설명도이다. 이 예에서는 도 4의 장치에 있어서의 투사용 렌즈(40)로부터의 특정파장의 자외선이 내부에 광반응 용액 L이 충진된 투명재료로 이루어지는 소형 셀용기(45)에 조사된다. 이와 같은 소형 셀용기(45)는 비교적 소량의 광반응 용액에 대해 자외선 조사처리를 실시하는 경우에도 유리하게 이용된다,
본 발명에 있어서는, 상기 자외선 조사장치를 이용하고 이에 의해 얻어진 280nm∼320nm의 특정파장의 자외선을 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 프로비타민 D 유도체를 프레비타민 D 유도체로 변환한다. 이 프레비타민 D 유도체는 더욱 열이성화 반응에 따라 최종적인 목적물인 비타민 D 유도체로 변환된다.
프로비타민 D 유도체라는 것은 하기 화학식 A에 나타난 골격을 갖는 화합물이고, 프레비타민 D 유도체라는 것은 하기 화학식 B에 나타난 골격을 갖는 화합물이며, 비타민 D 유도체라는 것은 하기 화학식 C에 나타난 골격을 갖는 화합물이다.
본 발명에 있어서는, 실질적으로 이상의 프로비타민 D 유도체, 프레비타민 D 유도체 및 비타민 D 유도체의 구체예로서는, 각각 상기 화학식 1, 2 및 3으로 표시되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1∼3에 있어서, R1및 R3가 표시하는 보호기를 가지고 있어도 좋은 수산기의 보호기로서는, 수산기의 보호기로서 기능하는 것이라면 어떤 기라도 좋으나, 예를 들어 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시릴기 등을 들 수 있다.
여기서 알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등의 직쇄 및 분지 알킬기, 및 시클로프로필기, 시클로부틸기 등의 환상 알킬기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질옥시메틸기 등의 알콕시메틸기, 그 외, 트리페닐메틸기, 에톡시에틸기, 2-테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있다.
또한, 아실기로서는, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 벤조일기, 메톡시아세틸기, 트리페닐메톡시아세틸기, 페녹시아세틸기, 클로로디페닐아세틸기, 클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, p-브로모페녹시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-브로모벤질옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 디메틸아릴옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
시릴기로서는, 예를 들어 트리메틸시릴기, 트리에틸시릴기, 이소프로필디메틸시릴기, t-부틸디메틸시릴기, t-부틸디페닐시릴기, 메틸디이소프로필시릴기, 트리벤질시릴기, 트리페닐시릴기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1∼3에 있어서의 R2는 수소원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알콕시기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타낸다.
보호기를 갖고있어도 좋은 수산기의 보호기로서는, 상기 R1및 R3의 설명으로 표시된 보호기를 들 수 있으며, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알콕시기로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기 외, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데카닐옥시기, 등의 직쇄 및 분지 알콕시기 및 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기 등의 환상 알콕시기, 또한 2-프로페닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 3-부티닐옥시기 등의 불포화 알콕시기 등을 들 수 있으며, 또한, 수산화 알콕시기인 히드록시메톡시기, 히드록시에톡시기, 히드록시프로폭시기, 히드록시이소프로폭시기, 히드록시부톡시기 등의 직쇄 및 분지 히드록시알콕시기 및 히드록시시클로프로필옥시기, 히드록시시클로부틸옥시기 등의 환상 히드록시알콕시기 등을 들 수 있으며, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 외, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기 등의 직쇄 및 분지 알킬기 및 시클로프로필기, 시클로부틸기 등의 환상 알킬기, 더욱 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 3-부테닐기, 3-부티닐기 등의 불포화 알킬기 등을 들 수 있다. 이중결합에 관해서는 시스 또는 트랜스의 어느 것이라도 좋다.
상기 화학식 1∼3에 있어서의 X는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -N(R4)-CH2-를 나타낸다.
상기 화학식 1∼3에 있어서 R은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있엇도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타낸다.
여기서, 알킬기로서는, 상기 알킬기 외에, 2-메틸-프로필기, 1-시클로프로필-1-히드록시메틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 1,2-디히드록시-1-메틸에틸기, 1-에틸-1-히드록시프로필기, 1-에틸-2-히드록시프로필기, 1-에틸-1,2-디히드록시프로필기, 1-히드록시-1-(n-프로필)부틸기, 2-히드록시-1-(n-프로필)부틸기, 1,2-디히드록시-1-(n-프로필)부틸기, 1-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 1,2-디히드록시-2-메틸프로필기, 1,3-디히드록시-2-메틸프로필기, 2,3-디히드록시-2-메틸프로필기, 2-에틸-1-히드록시부틸기, 2-에틸-2-히드록시부틸기, 2-에틸-3-히드록시부틸기, 2-에틸-1,2-디히드록시부틸기, 2-에틸-1,3-디히드록시부틸기, 2-에틸-2,3-디히드록시부틸기, 1-히드록시-2-(n-프로필)벤틸기, 2-히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 3-히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 1,3-디히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 2,3-디히드록시-2-(n-프로필)펜틸기, 2-히드록시-3-메틸부틸기, 3-히드록시-3-메틸부틸기, 4-히드록시-3-메틸부틸기, 2,3-디히드록시-3-메틸부틸기, 2,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3-에틸-2-히드록시펜틸기, 3-에틸-3-히드록시펜틸기, 3-에틸-4-히드록시펜틸기, 3-에틸-2,3-디히드록시펜틸기, 3-에틸-2,4-디히드록시펜틸기, 3-에틸-3,4-디히드록시펜틸기, 2-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 4-히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 2,3-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 2,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3,4-디히드록시-3-(n-프로필)헥실기, 3-히드록시-4-메틸펜틸기, 4-히드록시-4-메틸펜틸기, 5-히드록시-4-메틸펜틸기, 3,4-디히드록시-4-메틸펜틸기, 3,5-디히드록시-4-메틸펜틸기, 4,5-디히드록시-4-메틸펜틸기, 4-에틸-3-히드록시헥실기, 4-에틸-4-히드록시헥실기, 4-에틸-5-히드록시헥실기, 4-에틸-3,4-디히드록시헥실기, 4-에틸-3,5-디히드록시헥실기, 4-에틸-4,5-디히드록시헥실기, 3-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 5-히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 3,4-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 3,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)헵틸기, 4-히드록시-5-메틸헥실기, 5-히드록시-5-메틸헥실기, 6-히드록시-5-메틸헥실기, 4,5-디히드록시-5-메틸헥실기, 4,6-디히드록시-5-메틸헥실기, 5,6-디히드록시-5-메틸헥실기, 5-에틸-4-히드록시헵틸기, 5-에틸-5-히드록시헵틸기, 5-에틸-6-히드록시헵틸기, 5-에틸-4,5-디히드록시헵틸기, 5-에틸-4,6-디히드록시헵틸기, 5-에틸-5,6-디히드록시헵틸기, 4-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 5-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 6-히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)옥틸기 등의 포화 알킬기의 것,
또한 3-히드록시-3-메틸-1-부테닐기, 4-히드록시-3-메틸-1-부테닐기, 3,4-디히드록시-3-메틸-1-부테닐기, 3-에틸-3-히드록시-1-펜테닐기, 3-에틸-4-히드록시-1-펜테닐기, 3-에틸-3,4-디히드록시-1-펜테닐기, 3-히드록시-3-(n-프로필)-1-헥세닐기, 4-히드록시-3-(n-프로필)-1-헥세닐기, 3,4-디히드록시-3-(n-프로필)-1-헥세닐기, 4-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜테닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥세닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥세닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-2-헵테닐기, 3-히드록시-4-메틸-1-헵테닐기, 4-히드록시-4-메틸-1-헵테닐기, 5-히드록시-4메틸-1-헵테닐기, 3,4-디히드록시-4-메틸-1-헵테닐기, 3,5-디히드록시-4-메틸-1-헵테닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-1-헵테닐기, 4-에틸-3-히드록시-1-헥세닐기, 4-에틸-4-히드록시-1-헥세닐기, 4-에틸-5-히드록시-1-헥세닐기, 4-에틸-3,4-디히드록시-1-헥세닐기, 4-에틸-3,5-디히드록시-1-헥세닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-1-헥세닐기, 3-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 3,4-디히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 3,5-디히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-1-헵테닐기, 5-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5-에틸-5-히드록시-3-헵테닐기, 5-에틸-6-히드록시-3-헵테닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-3-헵테닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-3-옥테닐기, 4-히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5-히드록시-5-메틸 -2-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-2-헥세닐기, 5-에틸-4-히드록시-4-헵테닐기, 5-에틸-5-히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-6-히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-2-헵테닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-2-헵테닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥테닐기, 4-히드록시-5-메틸-1-헥세닐기, 5-히드록시-5-메틸-1-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-헥세닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-1-헥세닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-1-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-1-헥세닐기, 5-에틸-4-히드록시-1-헵테닐기, 5-에틸-5-히드록시-1-헵테닐기, 5-에틸-6-히드록시-1-헵테닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-1-헵테닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-1-헵테닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-1-헵테닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥테닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥테닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥테닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-1-옥테닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-1-옥테닐기, 3-히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 4-히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 3,4-디히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 3-에틸-3-히드록시-2-펜티닐기, 3-에틸-4-히드록시-1-펜티닐기, 3-에틸-3,4-디히드록시-1-펜티닐기, 3-히드록시-3-(n-프로필)-1-헥시닐기, 4-히드록시-3-(n-프로필)-1-헥시닐기, 3,4-디히드록시-3-(n-프로필)-1-헥시닐기, 4-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 5-히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-2-펜티닐기, 4-에틸-4-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-5-히드록시-2-헥시닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-2-헥시닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-2-헵티닐기, 3-히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 4-히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 5-히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 3,4-디히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 3,5-디히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 4,5-디히드록시-4-메틸-1-펜티닐기, 4-에틸-3-히드록시-1-헥시닐기, 4-에틸-4-히드록시-1-헥시닐기, 4-에틸-5-히드록시-1-헥시닐기, 4-에틸-3,4-디히드록시-1-헥시닐기, 4-에틸-3,5-디히드록시-1-헥시닐기, 4-에틸-4,5-디히드록시-1-헥시닐기, 3-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵티닐기, 4-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵티닐기, 5-히드록시-4-(n-프로필)-1-헵티닐기, 3,4-디히드록시-4-(n-프로필)-1-헵티닐기, 3,5-디하이드록시-4-(n-프로필) -1-헵티닐기, 4,5-디히드록시-4-(n-프로필)-1-헵티닐기, 5-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 6-히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-3-헥세닐기, 5-에틸-5-히드록시-3-헵티닐기, 5-에틸-6-히드록시-3-헵티닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-3-헵티닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 5,6-히드록시-5-(n-프로필)-3-옥티닐기, 4-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 6-히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-2-헥시닐기, 5-에틸-4-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-5-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-6-히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-2-헵티닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-2-헵티닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-2-옥티닐기, 4-히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 5-히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 6-히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 4,5-디히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 4,6-디히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 5,6-디히드록시-5-메틸-1-헥시닐기, 5-에틸-4-히드록시-1-헵티닐기, 5-에틸-5-히드록시-1-헵티닐기, 5-에틸-6-히드록시-1-헵티닐기, 5-에틸-4,5-디히드록시-1-헵티닐기, 5-에틸-4,6-디히드록시-1-헵티닐기, 5-에틸-5,6-디히드록시-1-헵티닐기, 4-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기, 5-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기, 6-히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기, 4,5-디히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기, 4,6-디히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기, 5,6-디히드록시-5-(n-프로필)-1-옥티닐기 등을 들 수 있다.
바람직하게는 2-메틸-프로필기, 1-시클로프로필-1-히드록시메틸기, 1-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 2,3-디히드록시-2-메틸프로필기, 2-에틸-2-히드록시부틸기, 2-에틸-3-히드록시부틸기, 2-에틸-2,3-디히드록시부틸기, 3-히드록시-3-메틸부틸기, 4-히드록시-3-메틸부틸기, 3,4-디히드록시-3-메틸부틸기, 3-에틸-3-히드록시펜틸기, 3-에틸-4-히드록시펜틸기, 3-에틸-3,4-디히드록시펜틸기, 3-히드록시-3-메틸-1-부테닐기, 4-히드록시-3-메틸-1-부테닐기, 3,4-디히드록시-메틸-1-부테닐기, 3-에틸-3-히드록시-1-펜테닐기, 3-에틸-4-히드록시-1-펜테닐기, 3-에틸-3,4-디히드록시-1-펜테닐기, 3-히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 4-히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 3,4-디히드록시-3-메틸-1-부티닐기, 3-에틸-3-히드록시-1-펜티닐기, 3-에틸-4-히드록시-1-펜티닐기, 3-에틸-3,4-디히드록시-1-펜티닐기 등을 들 수 있다.
화학식 1∼3의 각각에 있어서, R3는 수산기인 것이 바람직하고, 또는 R1및 R3의 양쪽이 수산기인 것이 바람직하며, 이 경우에는 더욱 R2는 수소원자 또는 히드록시프로폭시기인 것이 바람직하다. 또한, R3는 수산기인 경우에는 X는 -O-CH2-, -CH2-CH2-, 또는 -CH=CH-인 것이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 프로비타민 D 유도체는 적절한 용매에 용해되어 용액으로 되며, 이 프로비타민 D 유도체의 용액에 대해서, 상기 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선이 조사되어 광화학 반응이 실시되고, 이에 의해 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체가 생성된다.
상기 반응용매로서는, 예를 들어 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산 등의 에티르계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 등을 들 수 있다.
반응용매의 사용량은 화학식 1로 표시되는 프로비타민 D 유도체에 대해서, 통상적으로 10∼100,000배의 양이며, 바람직하게는 20∼1,000배량이다. 반응온도는 통상적으로 약 -50℃∼50℃의 범위내의 온도이고, 바람직하게는 약 -10℃∼15℃의 범위내의 온도이다. 반응시간은 화학식 1로 표시되는 프로비타민 D 유도체 1g에 대해 통상적으로 약 1분간∼1,000분간이며, 바람직하게는 약 10분간∼100분간이다.
이와 같이 하여 얻어진 반응혼합물로부터의 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체의 단리·정제는 통상의 유기화합물의 단리·정제에 있어서 이용되는 방법과 동일하게 실시된다. 예를 들어, 반응혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 재결정 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것으로 실시된다.
크로마토그래피로서는 순상계 및 역상계의 어느 쪽이라도 이용할 수 있다. 순상계의 분리용매의 예로서는, 초산에틸/헥산계, 염화메틸렌/에탄올계 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 역상계의 분리용매의 예로서는, 아세토니트릴/물계, 메탄올/아세토니트릴/물계 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 목적으로 하는 물질을 효율적으로 분리하기 위해서는 분리용매 및 충전제의 종류, 및 컬럼에의 부하량을 적절히 선택할 필요가 있다.
최종적으로 화학식 3으로 표시되는 비타민 D 유도체로 유도하는 경우에는 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체의 단리·정제를 실시하는 것은 반드시 필요한 것은 아니고, 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체를 포함하는 반응혼합물을 그대로 다음 반응에 제공할 수도 있다.
화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체로부터 화학식 3으로 표시되는 비타민 D 유도체로의 변환은 열이성화 반응에 의해 실시된다.
열이성화 반응의 반응용매로서는, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매, 초산메틸, 초산에틸, 프로피온산메틸 등의 에스테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 용매 등을 들 수 있다.
반응용매의 사용량은 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체 1g에 대해 통상적으로 1∼1,000배의 양이고, 바람직하게는 5∼20배의량이며, 더욱 바람직하게는 10배량이다.
반응온도는 통상적으로 약 -20℃∼120℃의 범위내 온도이며, 바람직하게는 약 0℃∼100℃이며 더욱 바람직하게는 약 20℃∼30℃의 범위내이다. 반응시간은 통상적으로 10분간∼6일간이며, 반응온도가 약 20℃∼30℃의 경우에서는 약 3일간∼6일간이다. 문헌기재와 같이 반응온도와 반응시간은 적절히 선택할 수 있다(Journal of Pharmaceutical Sciences, 57권, 1326페이지(1968년)).
이와 같이 하여 얻어진 화학식 3으로 표시되는 비타민 D 유도체의 반응혼합물로부터의 단리·정제는 통상적인 유기화합물의 단리·정제에 있어서 이용되는 방법과 동일하게 실시된다. 예를 들어, 반응혼합물을 감압하에서 농축한 후, 잔사를 재결정 또는 크로마토그래피 등에 의해 정제하여 실시된다.
크로마토그래피로서는 순상계 및 역상계의 어느 쪽이라도 이용할 수 있다. 순상계의 분리용매의 예로서는, 초산에틸/헥산계, 염화메틸렌/에탄올계 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 역상계의 분리용매의 예로서는, 아세토니트릴/물계, 메탄올/아세토니트릴/물계 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 목적으로 하는 물질을 효율적으로 분리하기 위해서는 분리용매 및 충전제의 종류, 및 컬럼에의 부하량을 적절히 선택할 필요가 있다.
크로마토그래피로 정제하여 얻은 유상(油狀)의 화합물에 대해서는 결정화에 의해 목적으로 하는 물질을 결정으로서 얻을 수 있다. 결정화 용매로서는, 예를 들어, 아세톤, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세토니트릴, 개미산메틸, 초산에틸, 초산메틸, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 단일용매, 초산에틸/헥산, 초산에틸/헵탄, 에탄올/물 등의 혼합용매 등이 이용된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1＞
광화학 반응용 자외선 조사장치로서, 도 4에 도시되어 있는 구성에 따라 출력 5kW의 크세논-수은램프로 이루어진 방전램프(11)와, 선택투과파장이 280∼320nm인 간섭필터(16)와, 도 3a에 나타나 있는 직사각형 주상의 석영제 로드(20)를 갖는 것을 이용하였다.
프로비타민 D 유도체인 (1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)프레그나-5,7-디엔-1,3-디올 42g(함량 89.1%)을 테트라하이드로퓨란 1리터에 용해시키고, 온도 -3℃∼1℃에서 아르곤 가스를 흘리면서 마그네틱 교반기로 교반시키고, 셀용기에 있어서의 광반응 용액의 유량이 0.2리터/분이 되는 비율로 용액을 순환시키면서, 상기 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을, 연속하여 1512분간 셀용기에 조사하였다. 여기서 셀용기의 용량은 3미리리터, 내부의 두께는 0.5mm이다.
이상의 광화학 반응에 의해 얻어지는 용액에 대해서, 목적생성물의 프레비타민 D 유도체인 (6Z)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5(10),6,8-트리엔-1,3-디올의 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 22.5g(수율 60.1%)이었다.
여기서 얻어진 반응혼합물을 전개용매로서 초산에틸/n-헥산(중량비 85/15)의 혼합용매를 이용한 공업용 HPLC분취장치를 이용하여 정제하여, (6Z)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5(10),6,8-트리엔-1,3-디올을 26.8g 얻었다.
이것을 테트라하이드로퓨란 0.286리터에 용해시키고, 24∼28℃에서 4∼5일간 이성화 반응을 실시하였다. 얻어진 반응혼합물을 상기와 같은 혼합용매를 이용한 공업 HPLC분취장치를 이용하여 정제하고, 유상의 (+)(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-1,3-디올 12.7g을 얻었다. 이것을 초산에틸과 n-헥산과의 혼합용매를 이용하여 결정화시킴으로써, (+)(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5,7,10(19)-트리엔-1,3-디올의 결정 9.83g을 얻었다. 수율은 26.3%이었다.
이 물질의 동정결과는 다음과 같다.
적외흡수스펙트럼(파수 cm-1): 3400, 1637, 1056, 895,
자외흡수스펙트럼(λmax): 265nm, 순도(RP-HPLC): 99.9%,
융점: 102.6∼105.5℃.
＜실시예 2＞
도 1에 도시된 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 프로비타민 D 유도체인 (1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)프레그나-5,7-디엔-1,3-디올 5.0g(함량 94.3%)을 테트라하이드로퓨란 5리터에 용해시키고, 온도 -9℃∼-7℃에서 아르곤 가스를 흘리면서 마그네틱 교반기로 교반시키면서 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 연속하여 150분간 조사하였다.
이 결과, 얻어진 용액에 대해서, 목적생성물인 (6Z)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5(10),6,8-트리엔-1,3-디올의 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 2.84g(수율 60.3%)이었다.
＜실시예 3＞
도 1에 도시된 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 프로비타민 D 유도체인 (1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)프레그나-5,7-디엔-1,3-디올 20g을 테트라하이드로퓨란 5리터에 용해시키고, 온도 -4℃∼-2℃에서 아르곤 가스를 흘리면서 마그네틱 교반기로 교반시키면서 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 연속하여 480분간 조사하였다.
이 결과, 얻어진 용액에 대해서, 목적생성물인 (6Z)-(1S, 3R, 20S)-20-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-9,10-세코프레그나-5(10),6,8-트리엔-1,3-디올의 함량을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 66.4%이었다.
＜실시예 4＞
도 5에 도시된 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 프로비타민 D 유도체인 (1S, 2R, 3R, 20S)-2-(3-히드록시프로폭시)코레스타-5,7-디엔-1,3,25-트리올 3mg을 테트라하이드로퓨란 3미리리터에 용해시켜서 얻어진 용액을 소형셀용기에 넣고, 실온에서 마그네틱 교반기에 의해 교반시키면서, 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 연속하여 120초간 소형셀 용기에 조사하였다.
이 결과, 얻어진 용액에 대해서, 목적생성물인 (6Z)-(1S, 2R, 3R, 20S)-2-(3-히드록시프로폭시)-9,10-세코코레스타-5(10),6,8-트리엔-1,3,25-트리올의 수율을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 50.3%이었다.
＜실시예 5＞
도 5에 도시된 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 프로비타민 D2(에르고스테롤 3mg을 테트라하이드로퓨란 3미리리터에 용해시켜서 얻어진 용액을 소형 셀용기에 넣고, 실온에서 마그네틱 교반기에 의해 교반시키면서, 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 연속하여 140초간 소형셀 용기에 조사하였다.
이 결과, 얻어진 용액에 대해서, 목적생성물인 프레비타민 D2의 수율을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 53.7%이었다.
＜실시예 6＞
도 5에 도시된 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 프로비타민 D3(7-디히드로클레스테롤) 3mg을 테트라하이드로퓨란 3미리리터에 용해시켜서 얻어진 용액을 소형 셀용기에 넣고, 실온에서 마그네틱 교반기에 의해 교반시키면서, 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 연속하여 160초간 소형셀 용기에 조사하였다.
이 결과, 얻어진 용액에 대해서, 목적생성물인 프레비타민 D3의 수율을 고속액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 얻은 결과, 61.1%이었다.
상기 실시예 1은 도 4에 도시된 장치에 있어서 농도가 높은 광반응 용액을 이용한 것이고, 실시예 2는 도 1에 도시된 장치에 있어서 농도가 낮은 광반응 용액을 이용한 것이지만, 어느것이더라도 수율이 60% 이상이라는 상당히 높은 효율이 얻어지는 것이 확인되었다. 이 수율의 수지는 종래의 방법에 의한 경우의 목적으로 하는 비타민 D 유도체의 수율이 수%∼십수%인 것을 고려할 때, 매우 초월한 것인 것이 명확해졌다.
이와 같은 매우 우수한 광화학 반응효율이 얻어지는 이유는 본 발명의 광화학 반응용 자외선 조사장치에 따르면 간섭필터에 의해 얻어지는 280∼320nm의 특정파장의 자외선이 석영제 로드에 의해 손실이 거의 없는 상태로 전달되어 광반응 용액에 조사되기 때문인 것으로 고려된다.
이상, 본 발명에 따른 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하여 프레비타민 D 유도체의 합성을 실시한 경우에 대해서 설명하였지만, 본 발명의 자외선 조사장치는 목적으로 하는 광화학 반응이 프레비타민 D 유도체의 합성반응에 한정될 뿐만 아니라, 자외선에 따라서 발생하는 여러가지 광반응 용액의 광화학 반응에 적용할 수 있는 것이고, 예를 들어 6-나일론이나 벤젠헥사클로라이드의 합성, 그 외의 유기화합물 용액을 대상으로 한 광화학 반응용 자외선 조사장치로서 널리 사용할 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 광화학 반응용 자외선 조사장치에 따르면, 광학필터에 의해서 선택된 특정파장의 자외선을 석영제 로드를 이용함으로써, 고효율로 광반응 용액에 조사할 수 있기 때문에, 광화학 반응에 의한 화합물의 합성반응 등의 목적으로 하는 광반응 용액의 광화학 반응을 상당히 높은 효율로 일으킬 수 있다.
본 발명의 광화학 반응용 자외선 조사장치는 특히 비타민 D 유도체 합성의 중간물질인 프레비타민 D 유도체의 합성반응에 매우 적합하게 이용할 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체의 제조방법에 따르면, 파장 선택특성을 갖는 광학계에 의해 얻어진 특정파장의 자외선을 석영제 로드를 통해 방사하는 특정의 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용함으로써, 프로비타민 D 유도체를 한단계의 광조사에 의한 광화학 반응에 따라서 고효율로 프레비타민 D 유도체로 변환할 수 있고, 따라서 이 프레비타민 D 유도체를 열이성화 반응시키는 것에 의해 고효율로 비타민 D 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (49)

  1. 자외선의 조사에 의해 광화학 반응을 일으키는 광반응 용액에 자외선을 조사하는 광화학 반응용 조사장치에 있어서,
    특정파장의 자외선을 석영제 로드를 통해 광반응 용액에 조사하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  2. 제1항에 있어서, 자외선을 집광하고 반사하는 집광반사경과, 상기 집광반사경으로부터의 빛을 받아서 특정파장의 자외선만을 투과시키는 광학 필터와, 상기 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 자외선이 입사되는 석영제 로드를 갖는 것을 특징으로 하는 자외선 조사장치.
  3. 제2항에 있어서, 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 집광광학계를 통해 석영제 로드에 입사되는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  4. 자외선의 조사에 의해 광화학 반응을 일으키는 광반응 용액에 자외선을 조사하는 광화학 반응용 자외선 조사장치에 있어서,
    자외영역으로부터 적외영역에 달하는 파장역의 빛을 방사하는 방전램프와, 상기 방전램프로부터의 빛을 집광하고 반사하는 집광반사경과, 상기 집광반사경으로부터의 빛을 반사하는 평면경과, 상기 평면경으로부터의 빛이 입사렌즈를 통해 입사되고 특정파장의 자외선만을 투과시키는 광학 필터와, 상기 광학 필터로부터의 특정파장의 자외선이 입사되는 적어도 하나의 집광성 렌즈와, 상기 집광성 렌즈로부터의 자외선이 입사되는 석영제 로드를 포함하며, 상기 석영제 로드로부터의 자외선을 광반응 용액에 조사하는 것을 특징으로 하는 자외선 조사장치.
  5. 제4항에 있어서, 방전램프가 초고압 수은램프 또는 크세논-수은 램프인 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 집광반사경 및 평면경의 적어도 한쪽이 특정파장의 자외선을 포함하는 영역의 파장의 빛을 반사하는 파장선택특성을 갖는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 석영제 로드가 반응용기내의 광반응 용액중에 침지되는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 석영제 로드로부터의 자외선이 광반응 용액이 존재하는 투광성 재료로 이루어지는 반응용기에 조사되는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  9. 제8항에 있어서, 석영제 로드로부터의 자외선이 투사용 렌즈를 통해 광반응 용액이 존재하는 반응용기에 조사되는 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 광반응 용액이 광화학 반응에 의해 프레비타민 D 유도체를 생성하는 프로비타민 D 유도체 용액이고, 특정파장의 자외선이 파장 280∼320nm의 자외선인 것을 특징으로 하는 광화학 반응용 자외선 조사장치.
  11. 자외선 방사램프와, 이 자외선 방사램프로부터의 빛이 입사되어 특정파장의 자외선을 출사시키는 광학계와, 이 광학계로부터의 특정파장의 자외선이 입사되는 석영제 로드를 가져 이루어지는 광화학 반응용 자외선 조사장치를 이용하고, 상기 자외선 조사장치의 석영제 로드로부터 방사되는 특정파장의 자외선을 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시키는 것에 의해 프레비타민 D 유도체를 생성시키고,
    이 프레비타민 D 유도체를 열이성화 반응시켜서 비타민 D 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 비타민 D 유도체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 프로비타민 D 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이고, 프레비타민 D 유도체는 화학식 2로 표시되는 화합물이며, 또한 비타민 D 유도체는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 비타민 D 유도체의 제조방법:
    ＜화학식 1＞
    ＜화학식 2＞
    ＜화학식 3＞
    식중에서, R1및 R3는 수소원자 또는 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 보호기를 갖고 있어도 좋은 수산기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알콕시기, 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타내고, R은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타내며, X는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-CH2-,-CH=CH-, 또는 -N(R4)-CH2- (R4는 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타낸다.)를 나타낸다.
  13. 제11항에 따른 광화학 반응용 자외선 조사장치로부터의 특정파장의 자외선을 제12항의 화학식 1로 표시되는 프로비타민 D 유도체의 용액에 조사하여 광화학 반응시켜서, 제12항의 화학식 2로 표시되는 프레비타민 D 유도체를 생성시키는 것을 특징으로 하는 프레비타민 D 유도체의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -O-CH2-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -O-CH2-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제12항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -CH2-CH2-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R2가 히드록시프로폭시기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제13항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -CH2-CH2-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R2가 히드록시프로폭시기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 제34항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 제12항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제13항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R3가 수산기이고, X가 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R2가 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-C(CH3)2OH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서, R이 -CH2-CH(CH3)2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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