CN1150973C

CN1150973C - 光化学反应用紫外线照射装置以及使用它的维生素d衍生物的制备方法

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Publication number: CN1150973C
Application number: CNB998081078A
Authority: CN
Inventors: �¾��; 道下纠正; 渡边敏; 加藤昌宏; 三上哲弘; 津崎要; 生川弘治; 上原诚
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2004-05-26
Anticipated expiration: 2019-06-29
Also published as: EP1103300A4; ATE350150T1; EP1103300A1; KR100560910B1; CN1307502A; IL140560A0; WO2000001477A1; KR20010053367A; US6902654B2; TWI235683B; WO2000001477A8; US20040108198A1; CA2335206A1; EP1103300B1; AU4291299A; DE69934692D1; DE69934692T2

Abstract

公开了一种可以用适于所需光化学反应的特定波长紫外线高效率地照射光反应溶液的光化学反应用紫外线照射装置，以及可以通过一步光照射的光化学反应高效率地将前维生素D衍生物转变成维生素D原衍生物，从而高效率地制备维生素D衍生物的方法。紫外线照射装置用特定波长的紫外线通过石英棒照射光反应溶液。具体地说，由放电灯、具有波长选择特性的会聚-反射镜和平面反射镜、透过特定波长紫外线的光学滤波器以及特定波长紫外线所入射的石英棒构成，用来自该石英棒的紫外线照射光反应溶液。石英棒浸没在光反应溶液中，或用来自石英棒的紫外线照射反应容器。在维生素D衍生物的制备方法中，使用光化学反应用紫外线照射装置，该光化学反应用紫外线照射装置具有紫外线发射灯、具有波长选择特性的光学系统、该光学系统出射的特定波长紫外线所入射的石英棒，用石英棒发射的特定波长紫外线照射前维生素D衍生物的溶液使之进行光化学反应，生成维生素D原衍生物。进一步使该维生素D原衍生物进行热异构化反应，制备维生素D衍生物。

Description

光化学反应用紫外线照射装置以及使用它的维生素D衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及用特定波长的紫外线照射例如有机化合物溶液构成的光反应溶液，引起所需光化学反应的光化学反应用紫外线照射装置。

另外，本发明还涉及用上述紫外线照射装置的特定波长紫外线照射前维生素D(provitamin D)衍生物的溶液，通过光化学反应使前维生素D衍生物转变成维生素D原(previtamin D)衍生物，或进一步使该维生素D原衍生物进行热异构化反应制备维生素D衍生物的方法。

背景技术

近年来，通过用紫外线照射有机化合物溶液使之发生化学反应，由该有机化合物生成其它化合物等的光化学反应已在化学合成领域实施，例如尼龙-6或六氯化苯以及其它化合物的合成就是利用光化学反应进行的(文献《有机合成化学》(饭田弘忠著，培风馆发行)第278页、第198页)。

图6是表示这种光化学反应用紫外线照射装置的一个实例的示意侧视图。该装置中，反应容器4是派热克斯耐热玻璃(Pyrex glass)制的，该反应容器4中插入内管3，与该反应容器4一起构成双管结构，该内管3中插入作为光源的长弧型高压水银灯1，并在内管3中设置圆筒状的耐热玻璃滤波器(Vycor filter)5，包围在上述高压水银灯1的外周。

这种装置在反应容器4和内管3之间的筒状空间内填充光反应溶液，用于冷却高压水银灯1的冷却水通过在内管3上部形成的冷却水入口8和冷却水出口9处于在内管3中流动的状态，或者用电磁搅拌器7或搅拌棒搅拌填充在反应容器与内管3之间的筒状空间内的光反应溶液，或者由气体导入管6向反应容器4内的光反应溶液中通入氢气等惰性气体使之冒泡，由高压水银灯1发射出的紫外线通过耐热玻璃滤波器5照射光反应溶液。

但是，这种结构的紫外线照射装置存在下述问题，由于从高压水银灯发射出的紫外线是通过形成冷却水流路所必须的内管3照射到光反应溶液上，实际上光反应溶液接受的紫外线的强度衰减变小，而且高压水银灯1发射出的紫外线是波长域宽的线光谱，即使使用具有波长选择特性的耐热玻璃滤波器5，也未必能用所需光化学反应的最适波长的紫外线高效率地照射。

这里，作为光化学反应的代表性例子，可以举出用于合成维生素D衍生物的光化学反应，已知维生素D衍生物作为针对骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣等的药物是有用的。

以前，用于合成维生素D衍生物的方法已知用上述紫外线照射装置的高压水银灯发射的紫外线通过耐热玻璃滤波器等照射相应的前维生素D衍生物，进一步使这样得到的维生素D原衍生物进行热异构化反应的方法。但是，这种方法中，目的产物维生素D衍生物的收率较低，仅为百分之几～百分之十几，其原因是光化学反应的收率低。如特开平3-188061号公报、特开平6-72994号公报或特开平6-80626号公报中所记载。

另一方面，为了合成维生素D原衍生物，还已知利用下述两步反应的方法，即用单色光的激光代替没有特异性的高压水银灯照射，得到作为中间产物的速甾醇衍生物，再进一步用不同波长的激光照射(J.Am.Chem.Soc.103卷，6781页(1981年)；特开平4-89473～特开平4-89476号公报)。

但是，这种方法由于使用激光效率低，生产率差，不能实际应用于工业规模。

另外，作为两步反应，也报道了通过以二甲基氨基苯甲酸盐代表的有机化合物剪切高压水银灯发射的光中波长为300～315nm范围的光，由此抑制光甾醇衍生物产生的方法，但是为了使作为中间产物得到的速甾醇衍生物转变成维生素D原衍生物，必须使用光增敏剂(J.Org.Chem.，60卷，767页(1995年))，因此作为药物的制备方法，其除去方法成了严重的问题。

其它在光照射时用溶液滤波器限制波长照射的方法也是已知的，但是收率为40％左右，并不能期待收率大幅度提高，另外用作溶液滤波器的化合物在废弃物处理方面存在同题(J.Nutr.Sci.Vitamino.，26卷，545页(1980年))。

另一方面，已知在上述第一步中，最有效的光是波长295nm的紫外线(J.Am.Chem.Soc.104卷，5780页(1982年)；J.Am.Chem.Soc.110卷，2548页(1988年))。

作为发射较强的包括该295nm附近波长的紫外线的放电灯，例如超高压水银灯和氙-水银灯。但是，由于它们是点光源的短弧型灯，发光长度短，如具有图6所示结构的装置，设置在构成双管结构的内管内部时，不能用紫外线充分地照射反应容器4内所有的光反应溶液。

另外，如果使用波长选择性滤波器，可以得到所需波长的紫外线，但是用于从连续谱光中选择出所需波长的紫外线的干涉滤波器由于制作上的理由，其尺寸限定在直径100mm的程度，不能得到可以覆盖超高压水银灯和氙-水银灯等放电灯整体的大型滤波器。

发明公开

本发明的目的在于提供一种通过用紫外线照射光反应溶液使该光反应溶液发生光化学反应的光化学反应用紫外线照射装置，可以用适于所需光化学反应的特定波长的紫外线高效率地照射光反应溶液。

本发明的另一目的在于提供可以通过一步光照射的光化学反应高效率地将前维生素D衍生物转变成维生素D原衍生物的方法，以及可以利用该方法高效率地工业化制备维生素D衍生物的方法。

本发明的光化学反应用紫外线照射装置是对经紫外线照射可引起光化学反应的光反应溶液进行紫外线照射的装置，其特征在于用特定波长的紫外线通过石英棒照射光反应溶液。

该紫外线照射装置优选具有会聚和反射紫外线的会聚-反射镜、接受来自该会聚-反射镜的光并且仅能透过特定波长紫外线的光学滤波器、入射该光学滤波器透过的特定波长紫外线的石英棒。

另外，优选该紫外线照射装置具有将来自光学滤波器的特定波长紫外线通过聚光光学系统入射到石英棒的结构。

另外，本发明的紫外线照射装置是对经紫外线照射可引起光化学反应的光反应溶液进行紫外线照射的装置，其特征在于具有发射紫外至红外波长范围的光的放电灯、会聚并反射由该放电灯发射出的光的会聚-反射镜、反射来自该会聚-反射镜的光的平面反射镜、该平面反射镜反射的光通过入射镜入射后仅透过特定波长紫外线的光学滤波器、入射该光学滤波器透过的特定波长紫外线的至少1个聚光镜、来自该聚光镜的紫外线所入射的石英棒，用来自该石英棒的紫外线照射光反应溶液。

上述紫外线照射装置中，放电灯优选是超高压水银灯或氙-水银灯。

另外，该紫外线照射装置中，会聚-反射镜以及平面反射镜中至少其一具有波长选择特性，可反射的光的波长范围包括特定波长紫外线。

上述紫外线照射装置中，石英棒优选具有浸没在反应容器内的光反应溶液中的结构。

另外，来自石英棒的紫外线可以照射在装有光反应溶液的透光性材料构成的反应容器上。

而且，来自石英棒的紫外线可以通过投影透镜照射在装有光反应溶液的反应容器上。

本发明的紫外线照射装置特征在于光反应溶液是通过光化学反应生成维生素D原衍生物的前维生素D衍生物的溶液，特定波长的紫外线是波长为280～320nm的紫外线。

本发明的维生素D衍生物的制备方法是发现使用具有上述结构的光化学反应用紫外线照射装置，用特定波长的紫外线照射前维生素D衍生物的溶液，使之进行光化学反应，可以高效率地生成维生素D原衍生物之后完成的。也就是说，本发明的维生素D衍生物的制备方法特征在于使用光化学反应用紫外线照射装置，该光化学反应用紫外线照射装置具有紫外线发射灯、入射来自该紫外线发射灯的光并出射特定波长紫外线的光学系统、入射来自该光学系统出射的特定波长紫外线的石英棒，用该紫外线照射装置的石英棒出射的特定波长紫外线照射维生素D元衍生物的溶液使之进行光化学反应，生成维生素D原衍生物，使该维生素D原衍生物进行热异构化反应，制备维生素D衍生物。

以上，前维生素D衍生物是下述通式1表示的化合物，维生素D原衍生物是通式2表示的化合物，另外维生素D衍生物是通式3表示的化合物：

通式1 通式2

通式3

〔式中，R¹和R³表示氢原子或可以具有保护基的羟基，R²表示氢原子、可以具有保护基的羟基、可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷氧基、或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基，R表示氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基，X表示-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-或-N(R⁴)-CH₂-(R⁴表示氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基)〕。

另外，本发明的维生素D原衍生物的制备方法特征在于用上述光化学反应用紫外线照射装置发出的特定波长紫外线照射通式1所示前维生素D衍生物的溶液使之进行光化学反应，生成通式2表示的维生素D原衍生物。

附图的简单说明

图1是表示本发明涉及的光化学反应用紫外线照射装置的一个实例中整体结构示意图。

图2是表示图1的装置中反应容器部分具体结构的一个实例的侧视图。

图3(A)～(C)是表示构成光化学反应用紫外线照射装置所使用的石英棒的实例的说明用侧视图。

图4是表示光化学反应用紫外线照射装置另一例的结构示意图。

图5是表示图4所示光化学反应用紫外线照射装置的变形实例的结构示意图。

图6是表示现有光化学反应用紫外线照射装置的一个实例的说明用侧视图。

〔符号的说明〕

1高压水银灯 3内管

4反应容器 5耐热玻璃滤波器

6气体导入管 7电磁搅拌器

8冷却水入口 9冷却水出口

11放电灯 12椭圆反射镜

13第1平面反射镜 14入射透镜

16干涉滤波器 17第2平面反射镜

18聚光镜 20石英棒

21盖 22反应容器

L光反应溶液 24冷却水护套

25搅拌机 27气体通入口

28气体出口 29电磁搅拌器

30前端面 32粗糙面部位

34斜面部位 40投影透镜

44池容器 45小型池容器

46溶液流路 48溶液槽

50冷却水循环装置

51电磁搅拌器的转子

发明的最佳实施方式

以下，说明本发明的实施例，但是本发明并不受这些实施例的限定。

按照本发明可以提供利用单波长或波长范围窄的紫外线进行光化学反应的光化学反应用紫外线照射装置。

图1是表示本发明的一个实施例涉及的光化学反应用紫外线照射装置的整体结构示意图，图2是表示图1的装置中反应容器部分具体结构的一个实例的侧视图。

图1中，11是发射紫外线的放电灯，12是椭圆反射镜，13是第1平面反射镜，14是入射透镜，16是于涉滤波器，17是第2平面反射镜，18是聚光透镜，20是石英棒。这里，由椭圆反射镜12构成会聚-反射镜，作为会聚-反射镜，只要可以会聚并反射放电灯11发射的光即可，没有限制，但特别优选椭圆反射镜。

放电灯11由超高压水银灯或氙-水银灯构成，以垂直于电弧方向的方向配置。该放电灯11发射的光通过椭圆反射镜12向下方会聚，均由第1平面反射镜13反射，朝向水平方向，入射到焦点后方位置上设置的入射透镜14，该入射透镜14例如由均为正(凸)透镜即屈光度的值为正的多个透镜元件构成，透过该入射透镜14的光通过干涉滤波器16，仅选择性透过所需的特定波长的紫外线(简称为“特定波长紫外线”)，由第2平面反射镜17向下方反射，该特定波长紫外线通过例如由均为凸透镜的多个透镜元件构成的聚光透镜18，入射到保持垂直方向伸展的石英棒20的上端面。这里，使透过干涉滤波器16的特定波长紫外线入射到石英棒20中的聚光光学系统也可以使用聚光透镜18以外的聚光反射镜。

以上，椭圆反射镜12和第1平面反射镜13由二色石镜构成，它具有波长选择特性，可反射波长254～405nm的特定波长范围的紫外线，透过其它远紫外范围、可见范围和红外范围的光。另外，必要时也可以使入射透镜14中至少之一的透镜元件具有波长选择特性，可以透过上述特定波长范围的紫外线，但阻挡其它波长范围的光或使之衰减。

而且，干涉滤波器16由通过波动干涉进行波长选择的全电介体膜滤波器构成，具有通过选择其膜构成仅高效率地透过窄波长范围，例如波长为280～320nm的紫外线或295nm的特定波长紫外线的特性。

石英棒20由适当材料构成的反应容器22的上部开口插入内部并被支持，这样至少使该石英棒20的前端浸没在反应容器22内填充的光反应溶液L中。24是在反应容器22外面形成的冷却水护套，25是搅拌机。

图2是反应容器22的具体的其它结构的一个实例，在这一实例中，反应容器22例如是由派热克斯耐热玻璃构成的反应容器，石英棒20由反应容器22的上部开口插入内部，通过安装时将该石英棒20中部固定的盖21塞入反应容器22的开口使之得到支撑，这样使该石英棒20的前端接近反应容器22的底部，也就是说至少前端浸没在反应容器22内填充的光反应溶液中。27、28是反应容器22上形成的气体通入口和气体出口，29是电磁搅拌器。

在以上的结构中，从放电灯11不仅发射出紫外范围的光，而且还发射出可见范围和红外范围的光，但由于椭圆反射镜12和第1平面反射镜12的波长选择特性，而且在入射透镜14也具有波长选择特性时，再加上其波长选择特性，可以得到例如波长254～405nm的特定波长范围的紫外线，该特定波长范围的紫外线透过干涉滤波器16，得到波长范围更窄的280～320nm的紫外线，该紫外线通过第2平面反射镜17和聚光透镜18入射到石英棒20的上端面。

该特定波长的紫外线在该石英棒20中反复进行全反射，沿其长度方向传导，由石英棒20的下端部向外部发射，照射光反应溶液L。

由此，在上述光化学反应用紫外线照射装置中，由于石英棒20的紫外线透过率高，特定波长紫外线的传导损失少，而且石英棒20的前端直接浸没在光反应溶液L中，因此由该石英棒20发射的特定波长紫外线直接照射光反应溶液L，结果可以非常高效地使光反应溶液发生所需的光化学反应。因此，可以非常高效地引发使前维生素D衍生物生成维生素D原衍生物的光化学反应，结果能够以高收率制备维生素D衍生物。

只要石英棒20如图3(A)所示呈断面形状均一的棒状，该石英棒20中传导的特定波长紫外线通常是从其前端面30发射出来。

另外，如图3的(B)所示，在石英棒20的前端外周面实施磨砂处理，形成粗糙面部位32，该粗糙面部位32可以作为紫外线发射面。

另外，如图3的(C)所示，石英棒20的前端形成向前端趋近中心轴的斜面部位34，可以使该斜面部位34发射特定波长的紫外线。该斜面部位34相对于轴方向的角度优选30度以上，另外对该斜面部位34实施磨砂处理也有效。

通过使用具有图3的(B)或(C)所示结构的石英棒20，可以增大特定波长紫外线的发射部位的面积，因此可以进一步高效率地引发所需的光化学反应，另外通过控制粗糙面部位32和斜面部位34的位置或状态，可以调整特定波长紫外线的照射范围和光密度。

图4是表示本发明所使用的光化学反应用紫外线照射装置另一实例的结构示意图。

这一实例与图1的装置相比，去掉了第2平面反射镜17，另外石英棒20伸向水平方向，来自聚光透镜18的特定波长紫外线入射到其一个端面。该石英棒20的另一端面侧设置投影透镜40，由此发射出的特定波长紫外线照射到透明材料构成的池容器44上。该池容器44通过溶液流路46，与内部填充有光反应溶液L的溶液槽48一同构成溶液循环路径，通过适当的泵(图中未表示)，使光反应溶液L流过该池容器44。50是池容器44上设置的冷却水循环机构，51是电磁搅拌器的转子。

这一实例的装置具有下述优点，通过石英棒20可以高效率地传导特定波长的紫外线，损失少，虽然从特定波长紫外线通过池容器44的壁进行照射的方面来看有一些紫外线损失，但照射池容器44的特定波长紫外线的斑点直径可以通过投影透镜40控制在适当的大小，因此可以根据反应容器44的受光面大小，以相应的斑点直径用特定波长的紫外线照射，因此该特定波长紫外线的利用率高。而且光密度也可以调整。

图5是表示图4所示光化学反应用紫外线照射装置的变形实例的说明图。在这一实例中，图4的装置中由投影透镜40发射出的特定波长紫外线照射在内部填充有光反应溶液L并由透明材料构成的小型池容器45上。这种小型池容器45在对比较少量的光反应溶液进行紫外线照射处理时是有利的。

本发明中，使用上述紫外线照射装置，用由此获得的280～320nm的特定波长紫外线照射前维生素D衍生物的溶液，将前维生素D衍生物转变成维生素D原衍生物。该维生素D原衍生物进一步进行热异构化反应，转变成最终目的产物维生素D衍生物。

前维生素D衍生物是具有下式A所示骨架的化合物，维生素D原衍生物是具有下式B所示骨架的化合物，维生素D衍生物是具有下式C所示骨架的化合物。

式A 式B

式C

本发明中，作为以上前维生素D衍生物、维生素D原衍生物和维生素D衍生物的具体实例，实际上分别优选上述通式1、通式2和通式3表示的物质。

上述通式1～3中R¹和，表示的可以具有保护基的羟基的保护基只要具有羟基保护基的功能，可以是任何一种基团，例如烷基、酰基、烷氧基羰基、甲硅烷基等。

其中，烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等直链和支链状烷基，以及环丙基、环丁基等环烷基，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯甲氧基甲基等烷氧基甲基，其它三苯基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基等。

另外，酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、甲氧基乙酰基、三苯基甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、氯代二苯基乙酰基、氯代乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基等。

烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基、对溴苯氧基羰基、苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、二甲基烯丙氧基羰基等。

甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

上述通式1～3中R²表示氢原子、可以具有保护基的羟基、可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷氧基、或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基。

可以具有保护基的羟基的保护基例如上述R¹和R³的说明中列举的保护基；可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等直链或支链状烷氧基，以及环丙氧基、环丁氧基等环烷氧基，还有2-丙烯氧基、2-丙炔氧基、3-丁烯氧基、3-丁炔氧基等不饱和烃氧基等，另外还可以举出羟基烷氧基，如羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、羟基异丙氧基、羟基丁氧基等直链或支链状羟基烷氧基，以及羟基环丙氧基、羟基环丁氧基等环状羟基烷氧基等；可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等直链和支链状烷基，以及环丙基、环丁基等环烷基，还有2-丙烯基、2-丙炔基、3-丁烯基、3-丁炔基等不饱和烃基等。双键可以是顺式的，也可以是反式的。

上述通式1～3中X表示-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-或-N(R⁴)-CH₂-。

上述通式1～3中R表示氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基。

其中，作为烷基除上述烷基之外，还可以举出2-甲基丙基、1-环丙基-1-羟甲基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基-1-甲基乙基、1-乙基-1-羟基丙基、1-乙基-2-羟基丙基、1-乙基-1，2-二羟基丙基、1-羟基-1-正丙基丁基、2-羟基-1-正丙基丁基、1，2-二羟基-1-正丙基丁基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、1，2-二羟基-2-甲基丙基、1，3-二羟基-2-甲基丙基、2，3-二羟基-2-甲基丙基、2-乙基-1-羟基丁基、2-乙基-2-羟基丁基、2-乙基-3-羟基丁基、2-乙基-1，2-二羟基丁基、2-乙基-1，3-二羟基丁基、2-乙基-2，3-二羟基丁基、1-羟基-2-正丙基戊基、2-羟基-2-正丙基戊基、3-羟基-2-正丙基戊基、1，2-二羟基-2-正丙基戊基、1，3-二羟基-2-正丙基戊基、2，3-二羟基-2-正丙基戊基、2-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-3-甲基丁基、2，3-二羟基-3-甲基丁基、2，4-二羟基-3-甲基丁基、3，4-二羟基-3-甲基丁基、3-乙基-2-羟基戊基、3-乙基-3-羟基戊基、3-乙基-4-羟基戊基、3-乙基-2，3-二羟基戊基、3-乙基-2，4-二羟基戊基、3-乙基-3，4-二羟基戊基、2-羟基-3-正丙基己基、3-羟基-3-正丙基己基、4-羟基-3-正丙基己基、2，3-二羟基-3-正丙基己基、2，3-二羟基-3-正丙基己基、2，4-二羟基-3-正丙基己基、3，4-二羟基-3-正丙基己基、3-羟基-4-甲基戊基、4-羟基-4-甲基戊基、5-羟基-4-甲基戊基、3，4-二羟基-4-甲基戊基、3，5-二羟基-4-甲基戊基、4，5-二羟基-4-甲基戊基、4-乙基-3-羟基己基、4-乙基-4-羟基己基、4-乙基-5-羟基己基、4-乙基-3，4-二羟基己基、4-乙基-3，5-二羟基己基、4-乙基-4，5-二羟基己基、3-羟基-4-正丙基庚基、4-羟基-4-正丙基庚基、5-羟基-4-正丙基庚基、3，4-二羟基-4-正丙基庚基、3，5-二羟基-4-正丙基庚基、4，5-二羟基-4-正丙基庚基、4-羟基-5-甲基己基、5-羟基-5-甲基己基、6-羟基-5-甲基己基、4，5-二羟基-5-甲基己基、4，6-二羟基-5-甲基己基、5，6-二羟基-5-甲基己基、5-乙基-4-羟基庚基、5-乙基-5-羟基庚基、5-乙基-6-羟基庚基、5-乙基-4，5-二羟基庚基、5-乙基-4，6-二羟基庚基、5-乙基-5，6-二羟基庚基、4-羟基-5-正丙基辛基、5-羟基-5-正丙基辛基、6-羟基-5-正丙基辛基、4，5-二羟基-5-正丙基辛基、4，6-二羟基-5-正丙基辛基、5，6-二羟基-5-正丙基辛基等饱和烷基，

另外，还可以举出3-羟基-3-甲基-1-丁烯基、4-羟基-3-甲基-1-丁烯基、3，4-二羟基-3-甲基-1-丁烯基、3-乙基-3-羟基-1-戊烯基、3-乙基-4-羟基-1-戊烯基、3-乙基-3，4-二羟基-1-戊烯基、3-羟基-3-正丙基-1-己烯基、4-羟基-3-正丙基-1-己烯基、3，4-二羟基-3-正丙基-1-己烯基、4-羟基-4-甲基-2-戊烯基、5-羟基-4-甲基-2-戊烯基、4，5-二羟基-4-甲基-2-戊烯基、4-乙基-4-羟基-2-己烯基、4-乙基-5-羟基-2-己烯基、4-乙基-4，5-二羟基-2-己烯基、4-羟基-4-正丙基-2-庚烯基、5-羟基-4-正丙基-2-庚烯基、4，5-二羟基-4-正丙基-2-庚烯基、3-羟基-4-甲基-1-戊烯基、4-羟基-4-甲基-1-戊烯基、5-羟基-4-甲基-1-戊烯基、3，4-二羟基-4-甲基-1-戊烯基、3，5-二羟基-4-甲基-1-戊烯基、4，5-二羟基-4-甲基-1-戊烯基、4-乙基-3-羟基-1-己烯基、4-乙基-4-羟基-1-己烯基、4-乙基-5-羟基-1-己烯基、4-乙基-3，4-二羟基-1-己烯基、4-乙基-3，5-二羟基-1-己烯基、4-乙基-4，5-二羟基-1-己烯基、3-羟基-4-正丙基-1-庚烯基、4-羟基-4-正丙基-1-庚烯基、5-羟基-4-正丙基-1-庚烯基、3，4-二羟基-4-正丙基-1-庚烯基、3，5-二羟基-4-正丙基-1-庚烯基、4，5-二羟基-4-正丙基-1-庚烯基、5-羟基-5-甲基-3-己烯基、6-羟基-5-甲基-3-己烯基、5，6-二羟基-5-甲基-3-己烯基、5-乙基-5-羟基-3-庚烯基、5-乙基-6-羟基-3-庚烯基、5-乙基-5，6-二羟基-3-庚烯基、5-羟基-5-正丙基-3-辛烯基、6-羟基-5-正丙基-3-辛烯基、5，6-二羟基-5-正丙基-3-辛烯基、4-羟基-5-甲基-2-己烯基、5-羟基-5-甲基-2-己烯基、6-羟基-5-甲基-2-己烯基、4，5-二羟基-5-甲基-2-己烯基、4，6-二羟基-5-甲基-2-己烯基、5，6-二羟基-5-甲基-2-己烯基、5-乙基-4-羟基-4-庚烯基、5-乙基-5-羟基-2-庚烯基、5-乙基-6-羟基-2-庚烯基、5-乙基-4，5-二羟基-2-庚烯基、5-乙基-4，6-二羟基-2-庚烯基、5-乙基-5，6-二羟基-2-庚烯基、4-羟基-5-正丙基-2-辛烯基、5-羟基-5-正丙基-2-辛烯基、6-羟基-5-正丙基-2-辛烯基、4，5-二羟基-5-正丙基-2-辛烯基、4，6-二羟基-5-正丙基-2-辛烯基、5，6-二羟基-5-正丙基-2-辛烯基、4-羟基-5-甲基-1-己烯基、5-羟基-5-甲基-1-己烯基、6-羟基-5-甲基-1-己烯基、4，5-二羟基-5-甲基-1-己烯基、4，6-二羟基-5-甲基-1-己烯基、5，6-二羟基-5-甲基-1-己烯基、5-乙基-4-羟基-1-庚烯基、5-乙基-5-羟基-1-庚烯基、5-乙基-6-羟基-1-庚烯基、5-乙基-4，5-二羟基-1-庚烯基、5-乙基-4，6-二羟基-1-庚烯基、5-乙基-5，6-二羟基-1-庚烯基、4-羟基-5-正丙基-1-辛烯基、5-羟基-5-正丙基-1-辛烯基、6-羟基-5-正丙基-1-辛烯基、4，5-二羟基-5-正丙基-1-辛烯基、4，6-二羟基-5-正丙基-1-辛烯基、5，6-二羟基-5-正丙基-1-辛烯基、3-羟基-3-甲基-1-丁炔基、4-羟基-3-甲基-1-丁炔基、3，4-二羟基-3-甲基-1-丁炔基、3-乙基-3-羟基-2-戊炔基、3-乙基-4-羟基-1-戊炔基、3-乙基-3，4-二羟基-1-戊炔基、3-羟基-3-正丙基-1-己炔基、4-羟基-3-正丙基-1-己炔基、3，4-二羟基-3-正丙基-1-己炔基、4-羟基-4-甲基-2-戊炔基、5-羟基-4-甲基-2-戊炔基、4，5-二羟基-4-甲基-2-戊炔基、4-乙基-4-羟基-2-己炔基、4-乙基-5-羟基-2-己炔基、4-乙基-4，5-二羟基-2-己炔基、4-羟基-4-正丙基-2-庚炔基、5-羟基-4-正丙基-2-庚炔基、4，5-二羟基-4-正丙基-2-庚炔基、3-羟基-4-甲基-1-戊炔基、4-羟基-4-甲基-1-戊炔基、5-羟基-4-甲基-1-戊炔基、3，4-二羟基-4-甲基-1-戊炔基、3，5-二羟基-4-甲基-1-戊炔基、4，5-二羟基-4-甲基-1-戊炔基、4-乙基-3-羟基-1-己炔基、4-乙基-4-羟基-1-己炔基、4-乙基-5-羟基-1-己炔基、4-乙基-3，4-二羟基-1-己炔基、4-乙基-3，5-二羟基-1-己炔基、4-乙基-4，5-二羟基-1-己炔基、3-羟基-4-正丙基-1-庚炔基、4-羟基-4-正丙基-1-庚炔基、5-羟基-4-正丙基-1-庚炔基、3，4-二羟基-4-正丙基-1-庚炔基、3，5-二羟基-4-正丙基-1-庚炔基、4，5-二羟基-4-正丙基-1-庚炔基、5-羟基-5-甲基-3-己烯基、6-羟基-5-甲基-3-己烯基、5，6-二羟基-5-甲基-3-己烯基、5-乙基-5-羟基-3-庚炔基、5-乙基-6-羟基-3-庚炔基、5-乙基-5，6-二羟基-3-庚炔基、5-羟基-5-正丙基-3-辛炔基、6-羟基-5-正丙基-3-辛炔基、5，6-二羟基-5-正丙基-3-辛炔基、4-羟基-5-甲基-2-己炔基、5-羟基-5-甲基-2-己炔基、6-羟基-5-甲基-2-己炔基、4，5-二羟基-5-甲基-2-己炔基、4，6-二羟基-5-甲基-2-己炔基、5，6-二羟基-5-甲基-2-己炔基、5-乙基-4-羟基-2-庚炔基、5-乙基-5-羟基-2-庚炔基、5-乙基-6-羟基-2-庚炔基、5-乙基-4，5-二羟基-2-庚炔基、5-乙基-4，6-二羟基-2-庚炔基、5-乙基-5，6-二羟基-2-庚炔基、4-羟基-5-正丙基-2-辛炔基、5-羟基-5-正丙基-2-辛炔基、6-羟基-5-正丙基-2-辛炔基、4，5-二羟基-5-正丙基-2-辛炔基、4，6-二羟基-5-正丙基-2-辛炔基、5，6-二羟基-5-正丙基-2-辛炔基、4-羟基-5-甲基-1-己炔基、5-羟基-5-甲基-1-己炔基、6-羟基-5-甲基-1-己炔基、4，5-二羟基-5-甲基-1-己炔基、4，6-二羟基-5-甲基-1-己炔基、5，6-二羟基-5-甲基-1-己炔基、5-乙基-4-羟基-1-庚炔基、5-乙基-5-羟基-1-庚炔基、5-乙基-6-羟基-1-庚炔基、5-乙基-4，5-二羟基-1-庚炔基、5-乙基-4，6-二羟基-1-庚炔基、5-乙基-5，6-二羟基-1-庚炔基、4-羟基-5-正丙基-1-辛炔基、5-羟基-5-正丙基-1-辛炔基、6-羟基-5-正丙基-1-辛炔基、4，5-二羟基-5-正丙基-1-辛炔基、4，6-二羟基-5-正丙基-1-辛炔基、5，6-二羟基-5-正丙基-1-辛炔基等。

优选如2-甲基丙基、1-环丙基-1-羟甲基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、2，3-二羟基-2-甲基丙基、2-乙基-2-羟丁基、2-乙基-3-羟丁基、2-乙基-2，3-二羟基丁基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-3-甲基丁基、3，4-二羟基-3-甲基丁基、3-乙基-3-羟戊基、3-乙基-4-羟戊基、3-乙基-3，4-二羟基戊基、3-羟基-3-甲基-1-丁烯基、4-羟基-3-甲基-1-丁烯基、3，4-二羟基-3-甲基-1-丁烯基、3-乙基-3-羟基-1-戊烯基、3-乙基-4-羟基-1-戊烯基、3-乙基-3，4-二羟基-1-戊烯基、3-羟基-3-甲基-1-丁炔基、4-羟基-3-甲基-1-丁炔基、3，4-二羟基-3-甲基-1-丁炔基、3-乙基-3-羟基-1-戊炔基、3-乙基-4-羟基-1-戊炔基、3-乙基-3，4-二羟基-1-戊炔基等。

通式1～3中优选R³为羟基，或优选R¹和R³二者均为羟基，这时更优选R²为氢原子或羟基丙氧基。另外，R³是羟基时，X优选是-O-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-。

而且，R¹和R³两者均为羟基，R²为氢原子，X为上述优选基团时，R优选是-CH₂-C(CH₃)₂OH或-CH₂-CH(CH₃)₂。

通式1表示的前维生素D衍生物溶解于适当的溶剂中制成溶液，对于该前维生素D衍生物的溶液，用上述紫外线照射装置发射的特定波长紫外线照射，进行光化学反应，从而生成通式2表示的维生素D原衍生物。

上述反应溶剂可以举出四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二氧六环等醚类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类溶剂，戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂等。

反应溶剂的用量相对于通式1表示的前维生素D衍生物，通常为10～100000倍量，优选20～1000倍量。反应温度通常为约-50℃～50℃范围内的温度，优选约-10℃～15℃范围内的温度。反应时间相对于通式1表示的前维生素D衍生物1g，通常为约1分钟～1000分钟，优选约10分钟～100分钟。

从这样得到的反应混合物中分离精制通式2表示的维生素D原衍生物，可以与通常分离精制有机化合物所使用的方法同样进行。例如，在减压条件下浓缩反应混合物后，将残渣重结晶或采用色谱法等进行精制。

作为色谱法可以使用正相系统，也可以使用反相系统。正相系统的洗脱溶剂例如乙酸乙酯/己烷系统、二氯甲烷/乙醇系统等，但并不限定于此。反相系统的洗脱溶剂例如乙腈/水系统、甲醇/乙腈/水系统等，但并不限定于此。为了有效地分离目的产物，有必要适当选择洗脱溶剂和填充剂的种类以及柱的负载量。

最终生成通式3表示的维生素D衍生物时，不一定必须分离精制通式2表示的维生素D原衍生物，也可以直接用含有通式2表示的维生素D原衍生物的反应混合物进行下一步反应。

由通式2表示的维生素D原衍生物转变成通式3表示的维生素D衍生物是通过热异构化反应进行的。

该热异构化反应的反应溶剂例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二氧六环等醚类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯等酯类溶剂，丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂，戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂等。

反应溶剂的用量相对于通式2表示的维生素D原衍生物1g，通常为1～1000倍量，优选5～20倍量，更优选10倍量。

反应温度通常为约-20℃～120℃范围内的温度，优选约0℃～100℃，更优选20℃～30℃。反应时间通常为约10分钟～6天，反应温度是约20～30℃时，反应时间为3天～6天。可以如文献记载那样适当选择反应温度和反应时间(Journal of Pharmaceutical Sciences，57卷，1326页(1968年))。

这样得到的通式3所示维生素D衍生物从反应混合物中的分离精制可以与通常分离精制有机化合物所使用的方法同样进行。例如，在减压条件下浓缩反应混合物后，将残渣重结晶或采用色谱法等进行精制。

对于采用色谱法精制得到的油状化合物，通过使之结晶化，可以得到目的产物的晶体。结晶化溶剂例如丙酮、乙醚、二异丙基醚、乙腈、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、戊烷、己烷、庚烷等单一溶剂，乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/庚烷、乙醇/水等混合溶剂等。

实施例

以下结合实施例更具体地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限定。

<实施例1>

作为光化学反应用紫外线照射装置，使用结构如图4所示具有功率5kW的氙-水银灯构成的放电灯11、选择透过波长为280～320nm的干涉滤波器16和图3(A)所示矩形柱状石英棒20的装置。

将前维生素D衍生物(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)孕甾-5，7-二烯-1，3-二醇42g(含量89.1％)溶解于四氢呋喃1升中，在温度-3～1℃下边通入氢气，边用电磁搅拌器搅拌，使溶液循环达到池容器中的光反应溶液流量为0.2升/分，同时用上述紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射池容器1512分钟。这里，池容器的容量为3毫升，内部厚度为0.5mm。

经以上光化学反应得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物维生素D原衍生物(6Z)-(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5(10)，6，8-三烯-1，3-二醇的含量为22.5g(收率60.1％)。

将这里得到的反应混合物用工业用HPLC分离装置进行精制，使用乙酸乙酯/正己烷(重量比85/15)的混合溶剂作为洗脱溶剂，得到(6Z)-(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5(10)，6，8-三烯-1，3-二醇26.8g。

将其溶解于四氢呋喃0.286升，在24～28℃下进行热异构化反应4～5天。将得到的反应混合物用工业用HPLC分离装置精制，使用与上述相同的混合溶剂，得到油状的(+)(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇12.7g。使用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂使之结晶，得到(+)(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇的晶体9.83g。收率为26.3％。

该物质的鉴定结果如下所示。

红外吸收光谱(波数cm^-1)：3400、1637、1056、895

紫外吸收光谱(λ_max)：265nm

纯度(RP-HPLC)：99.9％

熔点：102.6～105.5℃

<实施例2>

使用图1所示光化学反应用紫外线照射装置，对于将前维生素D衍生物(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)孕甾-5，7-二烯-1，3-二醇5.0g(含量94.3％)溶解于四氢呋喃5升中得到的溶液，在温度-9～-7℃下边通入氢气，边用搅拌机搅拌，同时用紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射150分钟。

结果得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物(6Z)-(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5(10)，6，8-三烯-1，3-二醇的含量为2.84g(收率60.3％)。

<实施例3>

使用图1所示光化学反应用紫外线照射装置，对于将前维生素D衍生物(1S，3R，20S)-胆甾-5，7-二烯-1，3-二醇20g溶解于四氢呋喃5升中得到的溶液，在温度-4～-2℃下边通入氩气，边用搅拌机搅拌，同时用紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射480分钟。

结果得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物(6Z)-(1S，3R，20S)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8-三烯-1，3-二醇的收率为66.4％。

<实施例4>

使用图5所示光化学反应用紫外线照射装置，将前维生素D衍生物(1S，2R，3R，20S)-2-(3-羟基丙氧基)胆甾-5，7-二烯-1，3，25-三醇3mg溶解于四氢呋喃3毫升中得到的溶液装入小型池容器，在室温下用电磁搅拌器搅拌，同时用紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射小型池容器120秒。

结果得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物(6Z)-(1S，2R，3R，20S)-2-(3-羟基丙氧基)-9，10-断胆甾-5(10)，6，8-三烯-1，3，25-三醇的收率为50.3％。

<实施例5>

使用图5所示光化学反应用紫外线照射装置，将前维生素D₂(麦角甾醇)3mg溶解于四氢呋喃3毫升中得到的溶液装入小型池容器，在室温下用电磁搅拌器搅拌，同时用紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射小型池容器140秒。

结果得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物维生素D₂原的收率为53.7％。

<实施例6>

使用图5所示光化学反应用紫外线照射装置，将前维生素D₃(7-去氢胆甾醇)3mg溶解于四氢呋喃3毫升中得到的溶液装入小型池容器，在室温下用电磁搅拌器搅拌，同时用紫外线照射装置发射的特定波长紫外线连续照射小型池容器160秒。

结果得到的溶液用高效液相色谱法(HPLC)求得目的产物维生素D₃原的收率为61.1％。

上述实施例1在图4所示装置中使用了浓度高的光反应溶液，实施例2在图1所示装置中使用了浓度低的光反应溶液，确认两者均可以非常高效地得到目的产物，收率均为60％以上。考虑到采用现有方法的场合目的产物维生素D衍生物的收率为百分之几～百分之十几时，可知该收率的数值是非常卓越的。

得到这种非常优良的光化学反应效率的理由可以认为是采用本发明的光化学反应用紫外线照射装置，通过干涉滤波器得到的280～320nm的特定波长紫外线，通过石英棒以几乎不损失的状态传导，照射到光反应溶液。

以上说明了使用本发明的光化学反应用紫外线照射装置合成维生素D原衍生物的场合，但是作为目的的光化学反应并不仅限于维生素D原衍生物的合成反应，本发明的紫外线照射装置可以适用于紫外线引起的各种光反应溶液的光化学反应，例如尼龙-6和六氯化苯的合成，能够作为以其它有机化合物溶液为对象的光化学反应用紫外线照射装置广泛使用。

发明的效果

采用本发明的光化学反应用紫外线照射装置，通过利用石英棒，将光学滤波器选择得到的特定波长紫外线高效率地照射在光反应溶液上，因此可以非常高效地引发通过光化学反应进行的化合物的合成反应等所需光反应溶液的光化学反应。

特别是本发明的光化学反应用紫外线照射装置优选用于维生素D衍生物的合成中间体维生素D原衍生物的合成反应。

按照本发明的维生素D衍生物的制备方法，使用通过石英棒发射由具有波长选择特性的光学系统得到的特定波长紫外线的光化学反应用紫外线照射装置，可以将前维生素D衍生物通过一步光照射引起的光化学反应高效率地转变成维生素D原衍生物，因此通过使该维生素D原衍生物进行热异构化反应，可以高效率地制备维生素D衍生物。

Claims

1、光化学反应用紫外线照射装置，其特征在于，包括发射紫外至红外波长范围的光的放电灯、具有会聚和反射由所述放电灯发射的光的会聚-反射镜、接受来自该会聚-反射镜的光并且仅透过特定波长紫外线的光学滤波器、以及入射该光学滤波器透过的特定波长紫外线的石英棒。

2、如权利要求1所述的光化学反应用紫外线照射装置，其特征在于，该来自光学滤波器的特定波长紫外线通过聚光光学系统入射在石英棒上。

3、如权利要求1所述的光化学反应用紫外线照射装置，其特征在于，还包括：反射来自该会聚-反射镜的光的平面反射镜、该平面反射镜反射的光通过入射透镜入射后进入所述的光学滤波器和入射该光学滤波器透过的特定波长紫外线的至少1个聚光镜。

4、如权利要求1-3任一项所述的光化学反应用紫外线照射装置，其特征在于，该放电灯是超高压水银灯或氙-水银灯。

5、如权利要求4所述的光化学反应用紫外线照射装置，其特征在于，会聚-反射镜以及平面反射镜中至少其一具有波长选择特性，可反射的光的波长范围包括特定波长紫外线。

6、使用紫外线进行光化学反应的装置，包括权利要求1-5中任一项的紫外线照射装置和由所述紫外线照射装置的石英棒发射的紫外线照射的光化学反应容器。

7、如权利要求6所述的使用紫外线进行光化学反应的装置，其特征在于，所述光化学反应容器中装有光反应溶液，所述石英棒浸没在反应容器内的光反应溶液中。

8、如权利要求6所述的使用紫外线进行光化学反应的装置，其特征在于，来自石英棒的紫外线照射在装有光反应溶液的透光性材料制成的反应容器上。

9、如权利要求8所述的使用紫外线进行光化学反应的装置，其特征在于，来自石英棒的紫外线通过投影透镜照射在装有光反应溶液的反应容器上。

10、如权利要求6-9中任意一项所述的使用紫外线进行光化学反应的装置，其特征在于，光反应溶液是通过光化学反应生成维生素D原衍生物的前维生素D衍生物的溶液，特定波长的紫外线是波长为280～320nm的紫外线。

11、使用权利要求6-10中任一项的光化学反应装置制备维生素D衍生物的方法，其特征在于，用该装置中的石英棒射出的特定波长紫外线照射装在反应容器中的前维生素D衍生物的溶液使之进行光化学反应，生成维生素D原衍生物，使该维生素D原衍生物进行热异构化反应，制备维生素D衍生物。

12、如权利要求11所述的维生素D衍生物的制备方法，其特征在于，所述前维生素D衍生物是下述通式1表示的化合物，所述维生素D原衍生物是通式2表示的化合物，所述维生素D衍生物是通式3表示的化合物：

通式1 通式2

通式3

式中，R¹和R³表示氢原子或可以具有保护基的羟基，R²表示氢原子、可以具有保护基的羟基、可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷氧基、或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基，R表示氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基，X表示-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-或-N(R⁴)-CH₂-，其中R⁴表示氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～10的低级烷基。

13、如权利要求12所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R³为羟基，X为-O-CH₂-。

14、如权利要求13所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R¹为羟基。

15、如权利要求14所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R²为氢原子。

16、如权利要求15所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-C(CH₃)₂OH。

17、如权利要求15所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-CH(CH₃)₂。

18、如权利要求12所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R³为羟基，X为-CH₂-CH₂-。

19、如权利要求18所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R¹为羟基。

20、如权利要求19所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R²为氢原子。

21.如权利要求19所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R²为羟基丙氧基。

22、如权利要求20所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-C(CH₃)₂OH。

23、如权利要求20所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-CH(CH₃)₂。

24、如权利要求2 1所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-C(CH₃)₂OH。

25、如权利要求21所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-CH(CH₃)₂。

26、如权利要求12所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R³为羟基，X为-CH＝CH-。

27、如权利要求26所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R¹为羟基。

28、如权利要求27所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R²为氢原子。

29、如权利要求28所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-C(CH₃)₂OH。

30、如权利要求28所述的制备方法，其中，通式1、通式2和通式3中R为-CH₂-CH(CH₃)₂。