JPH0680626A - 新規な２２−オキサビタミンｄ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、水素原子または水酸基を
表す。ただし、Ｒ_１が水素原子のときはＲ_２は水酸基、
Ｒ_１が水酸基のときはＲ_２は水素原子を表す。Ｒ_４、Ｒ
_５は、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表
す。）で示される２４−ヒドロキシ−２２−オキサビタ
ミンＤ誘導体。 【効果】 この化合物は、強力な分化誘導作用、増殖抑
制作用を有し、抗腫瘍剤や抗リウマチ剤、乾癬治療剤と
しての用途が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な２２−オキサビタ
ミンＤ誘導体に関する。本発明の化合物は腫瘍細胞等の
増殖抑制作用や分化誘導作用を有し、医薬、例えば抗腫
瘍剤や乾癬治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術及び課題】近年ビタミンＤ類の生理活性が
逐次明らかにされてきている。ビタミンＤ類、例えば、
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３はカルシウム代
謝調節作用、腫瘍細胞等の増殖抑制作用や分化誘導作
用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すこ
とが知られている。

【０００３】しかしながら１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ_３は、長期かつ連続的な投与により高カルシウ
ム血症を起こすという難点を有しており、例えば抗腫瘍
剤、抗リウマチ剤としての使用には不適である。このた
め最近これらのビタミンＤ類の作用の分離を目的として
数多くのビタミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が
検討されている。

【０００４】その中の−つとして、特開昭６１−２６７
５５０号公報に記載されている、１α，３β−ジヒドロ
キシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１
９）−トリエンがある。本発明者はこの化合物と同様の
２２−オキサビタミンＤ類について種々検討した結果、
２４−ヒドロキシー２２−オキサビタミンＤ類の中に、
１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロ
キシ−３−メチルブチルオキシ−９，１０−セコプレグ
ナ−５，７，１０（１９）−トリエンより腫瘍細胞等の
分化誘導作用が数倍強力な化合物があることを見いだし
た。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。

【課題を解決するための手段】

【０００５】本発明は下記−般式（Ｉ）で示される２２
−オキサビタミンＤ誘導体に関する。

【化２】 （式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、水素原子または水酸基を表
す。ただし、Ｒ_１が水素原子の時はＲ_２は水酸基を表
し、Ｒ_１が水酸基の時はＲ_２は水素原子を表わす。
Ｒ_４、Ｒ_５は水素原子または炭素数１から３のアルキル
基を表す。）

【０００６】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物と
して具体的には、例えば以下の通りである。 ａ．２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチル
ブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｂ．２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル
ブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｃ．２０（Ｓ）−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−３−
メチルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，
１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｄ．２０（Ｓ）−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−３−
メテルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，
１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｅ．２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−エチル
ペントキシ］−９，１０セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｆ．２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−エチル
ペントキシ］−９，１０セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｇ．２０（Ｒ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチル
ブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール ｈ．２０（Ｒ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル
ブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール

【０００７】本発明のこれらの化合物はいずれも新規化
合物であり、例えば、特開昭６１−２６７５５０号記載
の１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−オ
ール（ＩＩａ）、

【化３】 または後記参考例２に示すように化合物（ＩＩ）を酸化
して得られた対応する２０−ケト体を水素化アルミニウ
ムリチウム等で還元して得られる１α，３β−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−
５，７−ジエン−２０（Ｒ）−オール（ＩＩｂ）

【化４】 を出発物質として製造される。

【０００８】以下その製法の１例を式示する。

【化５】 （式中、Ｒ_８は水素原子またはｔ−ブチルジメチルシリ
ル−、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル−、ト
リメチルシリル−等の水酸基の保護基を表す。）

【０００９】式（ＩＩ）の化合物を塩基存在下、式（Ｉ
ＩＩ）で示すエポキシドと反応させ、式（ＩＶ）の化合
物を得る。この反応は不活性有機溶媒、例えば、トルエ
ン、ベンゼン等の炭化水素系の溶媒を用いて行う。反応
に用いる塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、水素化
ナトリウム等があげられる。この反応の際、ジベンゾ−
１８−クラウン−６、１８−クラウン−６等のクラウン
エーテル類を触媒に用いると反応を効果的に行うことが
できる。

【００１０】式（ＩＩＩ）で示されるエポキシドは、例
えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６６，１６０−１７２
（１９８８）記載の方法にしたがって、Ｌ−バリンから
エポキシド（ＩＩＩａ）Ｄ−バリンからエポキシド（Ｉ
ＩＩｂ）が合成でき、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，
６６，８１４−８２３（１９８３）記載の方法によりＬ
−セリンからエポキシド（ＩＩＩｃ）、Ｄ−マンニトー
ルからエポキシド（ＩＩＩｄ）が合成できる。

【００１１】また、３−メチル−１−ブテンを過酸化物
で酸化して得られるエポキシド（ＩＩＩａ）と（ＩＩＩ
ｂ）の混合物、あるいは、３−ヒドロキシ−３−メチル
−１−ブテンを過酸化物で酸化して得られるエポキシド
（ＩＩＩｃ）と（ＩＩＩｄ）の混合物を用いることもで
きる。この際、生成物としては、（ＩＶａ）と（ＩＶ
ｂ）の混合物、あるいは、（ＩＶｃ）と（ＩＶｄ）の混
合物が得られるが、カラムクロマトグラフィ−とプレパ
ラティブＴＬＣを組み合わせる精製法によりそれぞれ
（ＩＶａ）と（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）と（ＩＶｄ）を分
離精製することができる。この方法については、参考例
に示した。

【００１２】式（ＩＶ）の化合物は、不活性有機溶媒
中、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類中、フッ素化合物、例えば、テトラブチル
アンモニウムフロリド等を処理して、式（Ｖ）の化合物
を得る。式（Ｖ）の化合物は常法にしたがい、紫外線照
射の後、熱異性化反応を行うことにより、本発明の化合
物（Ｉ）を得ることができる。

【００１３】つぎに本発明の実施例を示すが、これによ
り本発明が限定されるものではない。

【実施例１】 ２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブト
キシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１
９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉａ）の製法

【００１４】ｉ）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジ
エン（ＩＶａ）の合成

【００１５】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
（Ｓ）−オール（ＩＩａ）５６１ｍｇ、ｔ−ＢｕＯＫ
（９０％）１．５０ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６
２５０ｍｇ、（２Ｒ）−１，２−エポキシ−３−メチ
ルブタン０．８６ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィ
−で２回（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）精製
し、目的物（ＩＶａ）２４６ｍｇを得た。

【００１６】

【００１７】ｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジエン−
１α，３β−ジオール（Ｖａ）の合成

【００１８】化合物（ＩＶａ）９０ｍｇおよびテトラブ
チルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）溶液（１ｍｏｌ
／ｌ）１．３９ｍｌをＴＨＦ１．３９ｍｌに溶解し、１
８時間穏やかに還流した。酢酸エチルで希釈して、水、
１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の
順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。プレパラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノ
ール＝１０：１、２回展開）で精製して、目的物（Ｖ
ａ）２４ｍｇを得た。

【００１９】

【００２０】ｉｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−メチルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオ
ール（Ｉａ）の合成

【００２１】（Ｖａ）２３．１ｍｇをエタノール２００
ｍｌに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしな
がら４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、２分３０秒光照射。次いでアルゴン雰囲気下２時間
穏やかに還流し、溶媒を留去した。得られた残査をプレ
パラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール＝１
０：１、２回展開）で精製して、目的物（Ｉａ）３３ｍ
ｇを得た。

【００２２】

【００２３】

【実施例２】２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブト
キシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（Ｉ
９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｂ）の製法

【００２４】ｉ）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジ
エン（ＩＶｂ）の合成

【００２５】化合物（ＩＩａ）５６１ｍｇ、ｔ−ＢｕＯ
Ｋ（９０％）１５０ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６
２５０ｍｇ、（２Ｓ）−１，２−エポキシ−３−メチ
ルブタン０．８６ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで２回（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）精製
し、目的物（ＩＶａ）２４６ｍｇを得た。

【００２６】

【００２７】ｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジエン−
１α，３β−ジオール（Ｖｂ）の合成

【００２８】化合物（ＩＶｂ）７５ｍｇ およびＴＢＡ
Ｆ溶液（１ｍｏｌ／ｌ）１．１６ｍｌをＴＨＦ１．１６
ｍｌに溶解し、１８時間穏やかに還流した。酢酸エチル
で希釈して、水、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水の順で洗浄した。硫酸マクネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。プレパラティブＴＬＣ（ジクロ
ロメタン：エタノール＝１０：１、２回展開）で精製し
て、目的物（Ｖｂ）２２ｍｇを得た。

【００２９】

【００３０】ｉｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−３−メチルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β−ジオ
ール（Ｉｂ）の合成

【００３１】（Ｖｂ）２３．９ｍｇをエタノール２００
ｍｌに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしな
がら４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、２分４５秒光照射。次いでアルゴン雰囲気下２時間
穏やかに還流し、溶媒を留去した。得られた残査をプレ
パラティブＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール＝１
０：１、２回展開）で精製して、目的物（Ｉｂ）２９ｍ
ｇを得た。

【００３２】

【００３３】

【実施例３】２０（Ｓ）−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−３−メチ
ルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｃ）の
製法

【００３４】ｉ）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−｛２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−メチル−３−［２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメトキシ］ブトキシ｝プレグナ−５，７−
ジエン（ＩＶｃ）の合成

【００３５】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
（Ｓ）−オール（ＩＩａ）８７４ｍｇ、ｔ−ＢｕＯＫ
（９０％）２．１３ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６
４０５ｍｇ、（２Ｓ）−１，２−エポキシ−３−メチ
ル−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキ
シ］ブタン０．８６ｇをトルエン５１ｍｌに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
査を次の精製工程に付した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１５：１）、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）、プレパラ
ティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）。淡黄色油状の目的物（ＩＶｃ）１１８ｍ
ｇを得た。

【００３６】

【００３７】ｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｓ），３−ジヒ
ドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジ
エン−１α，３β−ジオール（Ｖｃ）の合成

【００３８】化合物（ＩＶｃ）１１８ｍｇにＴＢＡＦ溶
液（１ｍｏｌ／ｌ）２．３ｍｌを加えＴＨＦを減圧留去
した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰ
Ｕ）２ｍｌおよびモルキュラーシーブス４Ａ４００ｍｇ
を添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間加熱撹拌
した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン：エタノール＝１０：１）で精製して、無色プ
リズム晶の目的物（Ｖｃ）４５ｍｇを得た。

【００３９】

【００４０】ｉｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｓ），３−ジ
ヒドロキシ−３−メチルブトキシ］−９，１０−セコプ
レグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β
−ジオール（Ｉｃ）の合成

【００４１】（Ｖｃ）３０ｍｇをエタノール２００ｍｌ
に溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしながら
４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用い、３
分光照射。次いでアルゴン雰囲気下２時間穏やかに還流
し、溶媒を留去した。得られた残査を次の精製工程に付
した。プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル、２回展開）、プレパラティブＴＬＣ（ジクロロメ
タン：エタノール＝１０：１、２回展開）。目的物（Ｉ
ｃ）３．９ｍｇを得た。

【００４２】

【００４３】

【実施例１４】２０（Ｓ）−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−３−メチ
ルブトキシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｄ）の
製法

【００４４】ｉ）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−｛２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−メチル−３−［２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメトキシ］ブトキシ｝プレグナ−５，７−
ジエン（ＩＶｄ）の合成

【００４５】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
（Ｓ）−オール（ＩＩａ）１．００ｇ、ｔ−ＢｕＯＫ
（９０％）２．１３ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６
４０５ｍｇ、（２Ｒ）−１，２−エポキシ−３−メチ
ル−３−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキ
シ］ブタン８０９ｍｇをトルエン５１ｍｌに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下、８０℃で３．５時間撹拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残査
を次の精製工程に付した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、３回展間）。淡黄
色油状の目的物（ＩＶｄ）２９７ｍｇを得た。

【００４６】

【００４７】ｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｒ），３−ジヒ
ドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−５，７−ジ
エン−１α，３β−ジオール（Ｖｄ）の合成

【００４８】化合物（ＩＶｄ）２９７ｍｇにＴＢＡＦ溶
液（１ｍｏｌ／ｌ）５．６ｍｌを加えＴＨＦを減圧留去
した後、ＤＭＰＵ５ｍｌおよびモルキュラーシーブス４
Ａ１．０ｇを添加し、アルゴン雰囲気下、８０℃で６時
間、続いて室温で１５時間３０分撹拌した。反応混合物
を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残査をフラッシュカラムクロマ
トグラフィ−（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノー
ル＝１２：１）で精製して、目的物（Ｖｄ）１２５ｍｇ
を得た。

【００４９】

【００５０】ｉｉｉ）２０（Ｓ）−［２（Ｒ），３−ジ
ヒドロキシ−３−メチルブトキシ］−９，１０−セコプ
レグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β
−ジオール（Ｉｄ）の合成

【００５１】（Ｖｄ）３３．５ｍｇをエタノール２００
ｍｌに溶解し、氷冷下、アルゴンガスをバブリングしな
がら４００Ｗ高圧水銀灯−バイコールフィルターを用
い、２分３０秒光照射。次いでアルゴン雰囲気下２時間
３０分穏やかに還流し、溶媒を留去した。得られた残査
をプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル、２
回展開）で精製し、目的物（Ｉｄ）５．７ｍｇを得た。

【００５２】

【００５３】

【実施例５】２０（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−エチルペン
トキシ］−９，１０−プレグナ−５，７，１０（１９）
−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｅ）の製法

【００５４】ｉ）１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−
２０（Ｓ）−オール（ＩＩａ）を出発物質とし、以下実
施例１．ｉ）に記載の操作と同様に１，２−エポキシ−
３−エチルペンタンを反応させ、１α，３β−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−エチルペントキシ］−プ
レグナ−５，７−ジエン（ＩＶｅ）および１α，３β−
ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０
（Ｒ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−エチルペントキ
シ］−プレグナ−５，７−ジエン（ＩＶｆ）を得た。

【００５５】（ＩＶｅ）：

【００５６】（ＩＶｆ）：

【００５７】ｉｉ）化合物（ＩＶｅ）を出発物質とし、
以下実施例１．ｉｉ）に記載の方法に従い、２０（Ｓ）
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−エチルペントキシ］プ
レグナ−５，７−ジエン１−１α，３β−ジオール（Ｖ
ｅ）を得た。

【００５８】

【００５９】ｉｉｉ）（Ｖｅ）を出発物質とし、以下実
施例１．ｉｉｉ）に記載のほうほうに従い、目的物（Ｉ
ｅ）を得た。

【００６０】

【００６１】

【実施例６】２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−エチルペン
トキシ］−９，１０−プレグナ−５， ７，１０（１
９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｆ）の製法

【００６２】ｉ）実施例５．ｉ）で得た（ＩＶｆ）を出
発物質とし、以下実施例１．ｉｉ）に記載の方法に従
い、２０（Ｓ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−エチル
ペントキシ］−プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β
−ジオール（Ｖｆ）を得た。

【００６３】

【００６４】ｉｉ）（Ｖｆ）を出発物質とし、以下実施
例１．ｉｉｉ）に記載の方法に従い、目的物（Ｉｆ）を
得た。

【００６５】

【００６６】

【実施例７】 ２０（Ｒ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブト
キシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１
９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｇ）の製法

【００６７】ｉ）後記参考例２によって得た１α，３β
−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プ
レグナ−５，７−ジエン−２０（Ｒ）−オール（ＩＩ
ｂ）を出発物質とし、以下実施例１．ｉ）に記載の方法
に従い、２（Ｒ）−１，２−エポキシ−３−メチルブタ
ンを反応させ、１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−［２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３−メチルブトキシ］−プレグナ−５，７−ジ
エン（ＩＶｇ）を得た。

【００６８】

【００６９】ｉｉ）（ＩＶｇ）を出発物質とし、以下実
施例１．ｉｉ）に記載の方法に従い、２０（Ｒ）−［２
（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−
５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（Ｖｇ）を得
た。

【００７０】

【００７１】ｉｉｉ）（Ｖｇ）を出発物質とし、以下実
施例１．ｉｉｉ）に記載の方法に従い、目的物（Ｉｇ）
を得た。

【００７２】

【００７３】

【実施例８】２０（Ｒ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブト
キシ］−９，１０−セコプレグナ−５，７，１１（１
９）−トリエン−１α，３β−ジオール（Ｉｈ）の製法

【００７４】ｉ）（ＩＩｂ）を出発物質とし、以下実施
例１．ｉ）に記載の方法に従い、２（Ｓ）−１，２−エ
ポキシ−３−メチルブタンを反応させ、１α，３β−ビ
ス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０
（Ｒ）−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブトキ
シ］−プレグナ−５，７−ジエン（ＩＶｈ）を得た。

【００７５】

【００７６】ｉｉ）（ＩＶｈ）を出発物質とし、以下実
施例１．ｉｉ）に記載の方法に従い、２０（Ｒ）−［２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ］プレグナ−
５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（Ｖｈ）を得
た。

【００７７】

【００７８】ｉｉｉ）（Ｖｈ）を出発物質とし、以下実
施例１ ｉｉｉ）に記載の方法に従い、目的物（Ｉｈ）
を得た。

【００７９】

【００８０】

【参考例１】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２０（Ｓ）−［２（ξ）−ヒドロキシ−３−メ
チルブトキシ］プレグナ−５，７−ジエン（ＩＶａ，Ｉ
Ｖｂ）の合成

【００８１】１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−プチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
（Ｓ）−オール（ＩＩａ）５６１ｍｇ、ｔ−ＢｕＯＫ
（９０％）１．５０ｇ、ジベンゾ−１８−クラウン−６
２５０ｍｇ、（２ξ）−１，２−エポキシ−３−メチ
ルブタン０．８６ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水
に注ぎ、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製
し、次にプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）で分離精製して、目的物
（ＩＶａ）９２．５ｍｇと（ＩＶｂ）７８．２ｍｇをそ
れぞれ得た。機器データは、実施例１のｉ）および実施
例２のｉ）と一致した。

【００８２】

【参考例２】 ｉ）−ａ．１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
（Ｓ）−オール（ＩＩａ）１．４７ｇ、ピリジニウムク
ロロホルメート１．３４ｇおよび塩化メチレン３０ｍｌ
の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をフ
ロリジルカラムにて精製した（溶媒：エーテル）。濃縮
した混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、１α，
３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−プレグナ−５，７−ジエン−２０−オン１．０２ｇを
得た。

【００８３】

【００８４】ｉ）−ｂ．窒素気流下、−６５℃トリクロ
ロメチルクロロホルメート１５ｍｌの塩化メチレン１３
ｍｌ溶液にジメチルスルホキシド２２ｍｌを滴下し、１
０分後に化合物（ＩＩａ）４．１５ｇの塩化メチレン２
０ｍｌ溶液を徐々に滴下した。さらに２０分後にトリエ
チルアミン５．２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。
反応混合物をｎ−ヘキサンで希釈し、水で２回、飽和食
塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、淡
黄色粉末状の１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
−オン３．５４ｇを得た。このものは、前記ｉ）−ａ．
で得たものとその物性値が一致した。

【００８５】ｉｉ）水素化リテウムアルミニウム１０５
ｍｇおよびＴＨＦ１０ｍｌの混合物に、窒素気流、氷
冷、撹拌下、１α，３β−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０
−オン７７４ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を少しずつ加え
た。次いで混合物を室温で１時間撹拌後、氷冷下水性エ
ーテルを加えた。反応混合物をエーテルで抽出、エーテ
ル溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
５：１）に付し、無色泡状の１α，３β−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７
−ジエン−２０（Ｒ）−オール（ＩＩｂ）６２０ｍｇを
得た。

【００８６】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、水素原子または水酸基を表
   す。ただし、 Ｒ_１が水素原子の時はＲ_２は水酸基を表
   し、Ｒ_１が水酸基の時はＲ_２は水素原子を表す。Ｒ_１、
   Ｒ_５は水素原子または炭素数１から３のアルキル基を表
   す。）で示される２２−オキサビタミンＤ誘導体。