JP2710789B2 - ステロイド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化
症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有
効であることが知られている１α−ヒドロキシビタミン
D₃の合成中間体として有用な新規なステロイド誘導体、
その製造方法及び該ステロイド誘導体から、１α−ヒド
ロキシビタミンD₃誘導体を製造する方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、１α−ヒドロキシビタミンD₃の製造方法として
は、例えば、コレステロールを原料として使用すること
により１α−ヒドロキシビタミンD₃を製造する方法など
が知られている（特開昭48−62750号公報及び特開昭49
−95956号公報参照）。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記の通り、１α−ヒドロキシビタミンD₃の製造方法
は知られているが、１α−ヒドロキシビタミンD₃を製造
するに際し、合成中間体として使用できる化合物を多く
の化合物の中から選択することが出来れば、原料事情に
応じてその製造プロセスを適宜変更することが可能とな
り好ましい。

しかして、本発明の１つの目的は、１α−ヒドロキシ
ビタミンD₃の合成中間体として有用な新規な化合物を提
供することにある。

本発明の他の目的は当該新規な化合物の製造方法を提
供することにある。

本発明のさらに他の目的は当該新規な化合物から、１
α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体を製造する方法を提供
することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は （１）一般式 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
有していても良いアルコキシメチル基を表わし、X¹は水
酸基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニル基、アレ
ーンスルホニル基又は−OY基を表わし、ここでＹは−Ｐ
（＝Ｏ）（Z¹)₂基又は−Ｃ（＝Ｓ）Z²基を表わし、Z¹は
低級アルコキシ基、アレノキシ基又は置換アミノ基を表
わし、R²は低級アルコキシ基、アレノキシ基、アラルコ
キシ基、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又
はヒドロカルビルチオ基を表わす。〕 で示される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体 （２）一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体及び （３）一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体並びに下記
〜の製造方法を提供することによつて達成される。

一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体に紫外線
を照射することを特徴とする 一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体の製造方
法。

一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体を熱エネ
ルギーにより異性化させることを特徴とする 一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体の製造方法。

一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体に紫外線
を照射し、更に熱エネルギーにより異性化させることを
特徴とする 一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹は前記定義の通りである。〕で示
される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体の製造方法。

上記一般式（Ｉ）、（II）及び（III）におけるR¹、R
²、X¹、Z¹及びZ²を以下に詳しく説明する。

R¹及びR²それぞれが表わすアシル基としては、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイ
ル基、モノクロルアセチル基、トリフルオロアセチル基
などが挙げられ、低級アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イ
ソプロピルオキシカルボニル基などが挙げられ、三置換
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフエニルシリル基などが挙げ
られ、置換基を有していても良いアルコキシメチル基と
しては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、テト
ラヒドロピラニル基などが挙げられる。X¹が表わすハロ
ゲン原子としては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子が挙げられ、低級アルカンスルホニルオキシ
基としては、メタンスルホニルオキシ基などが挙げら
れ、アレーンスルホニルオキシ基としてはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオ
キシ基などが挙げられる。式中、Z¹が表わす低級アルコ
キシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピ
ルオキシ基などが挙げられ、アレノキシ基としては、フ
エノキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としては、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基などの低級アルキル
アミノ基などが挙げられる。Z²が表わすアルコキシ基と
してはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基
などが挙げられ、アレノキシ基としては、フエノキシ
基、ｐ−トリルオキシ基、α−ナフチルオキシ基などが
挙げられ、アラルコキシ基としては、ベンジルオキシ
基、ｐ−ブロモベンジルオキシ基、ｐ−ニトロベンジル
オキシ基などが挙げられ、置換アミノ基としては、イミ
ダゾリル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基など
の低級アルキルアミノ基などが挙げられ、低級アルキル
基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基など
が挙げられ、アリール基としては、フエニル基、トリル
基、ｐ−メトキシフエニル基、ｐ−ブロムフエニル基、
ｐ−ニトロフエニル基などが挙げられ、アラルキル基と
しては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ブ
ロムベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などが挙げら
れ、ヒドロカルビルチオ基としては、メチルチオ基、エ
チルチオ基、フエニルチオ基などが挙げられる。

一般式（Ｉ）、（II）又は（III）で示される本発明
のステロイド誘導体は例えば次の方法により製造するこ
とができる。

（上記の式において、Acはアセチル基を表わし、Phはフ
ェニル基を表わし、R¹、R²及びX¹はそれぞれ前記定義の
とおりであり、X²はハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、アレーンスルホニルオキシ基又は−OY基
を表わし、ここでＹは前記定義のとおりである。ここ
で、X²が表わすハロゲン原子、低級アルカンスルホニル
オキシ基又はアレーンスルホニルオキシ基の具体例とし
てはX¹が表わすと同様の基を挙げることができ、又、X²
が−OY基を表わす場合のZ¹及びZ²が表わす基の具体例と
しては、前記と同様の基を挙げることができる。

上記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（II−１）、
（II−２）（III−１）、（III−２）、（IV）、
（Ｖ）、（VI−１）、（VI−２）及び（VII）で示され
る化合物を以後それぞれ下記のように称することがあ
る。

さらに、一般式（Ｉ−２）、（II−２）及び（III−
２）において、X²が下記の如き置換基を表すことによつ
て示される化合物を以後下記の如き化合物番号を用いて
表示することがある。

一般式（VII）において、R¹及びR²がそれぞれ下記の
如き置換基を表すことによつて示される化合物を以後下
記の如く称することがある。

まず、H.Saiらの方法〔ケミカル・フアーマシユーテ
イカル・ブルテン（Chem.Pharm.Bull.）32巻3866〜3872
ページ（1984年）参照〕に従つて調製した化合物（IV）
をアルデヒド（VI−１）に又は（VI−２）に変換する
が、この変換は化合物（IV）の側鎖の炭素−炭素二重結
合を選択的にオゾン酸化し、得られるオゾニドを還元的
に処理してアルデヒド（Ｖ）を得て、さらに5,7−ジエ
ンの保護基を除去することにより行なわれる。オゾン酸
化・還元的後処理は常法に従つて実施される。すなわち
化合物（IV）の溶液に冷却下オゾンガスを通じるか、あ
るいは予め調製したオゾンの飽和溶液を化合物（IV）の
溶液に冷却下に加えることにより、オゾン化が行なわ
れ、ついで適当な還元剤を加えることによつて還元的後
処理が行なわれる。使用するオゾンガスの量は通常化合
物（IV）１モルに対して約0.1〜10モル好ましくは約0.5
モル〜0.8モルである。この反応には、塩化メチレン、
メタノールなどの反応に関与しない溶媒に用いられ、そ
の使用量は通常化合物（IV）に対して約10〜200倍重量
である。またこの溶媒中に約１％のピリジンを共存させ
ることも可能である。オゾン化反応は通常０℃以下の温
度で行なわれ、好ましくは約−50℃〜−100℃の範囲内
の温度で行なわれる。還元的後処理に用いられる還元剤
としては、ジメチルスルフイド、トリフエニルホスフイ
ンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（IV）１モル
に対して約１〜50モルである。還元的後処理は通常約−
100〜30℃の範囲内の温度で行なわれる。反応は、ドラ
イアイス−アセトン浴中で冷却した、化合物（IV）１モ
ルに対して約0.5〜0.8モルのオゾン及び１％ピリジンを
含む塩化メチレン溶液に化合物（IV）あるいはその溶液
を加え、オゾンの青色が消えた後に、約20モルのジメチ
ルスルフイドを加え、ドライアイス−アセトン浴を除去
し、室温まで加温することにより実施するのが簡便であ
る。

この様にして得られたアルデヒド（Ｖ）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において行なわれ
ている単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反
応液を冷希塩酸、食塩水で順次洗浄した後、乾燥・濃縮
し粗生成物を得、再結晶、クロマトグラフイーなどによ
り精製することによりアルデヒド（Ｖ）を得ることがで
きる。

アルデヒド（Ｖ）のアルデヒド（VI−１）又はアルデ
ヒド（VI−２）への変換は、通常の方法に従つて脱保護
することにより行なわれる。この脱保護の方法として
は、エタノール中水酸化カリウムで処理する方法、ジメ
チルスルホキシド中炭酸カリウムの存在下に加熱する方
法、コリジン中で加熱する方法などが用いられる。これ
らの反応において、使用するエタノール、ジメチルスル
ホキシドあるいはコリジンの量は、アルデヒド（Ｖ）に
対して、約５〜200倍重量であり、使用する水酸化カリ
ウムの量は、アルデヒド（Ｖ）１モルに対して、約10〜
500モルであり、好ましくは約50〜200モルであり、使用
する炭酸カリウムの量は、アルデヒド（Ｖ）１モルに対
して、約0.5〜２モルである。

脱保護の方法として、エタノール中で水酸化カリウム
で処理する方法を採用した場合には、アルデヒド（VI−
１）が得られ、ジメチルスルホキシド中炭酸カリウムの
存在下に加熱する方法又はコリジン中で加熱する方法を
採用した場合には、アルデヒド（VI−２）が得られる。
反応は、アルデヒド（VI−１）を得る場合には、アルデ
ヒド（Ｖ）１モルに対して約100モルの水酸化カリウム
を含む約２規定のエタノール溶液を加え、約1.5時間加
熱還流することにより行なうのが簡便であり、アルデヒ
ド（VI−２）を得る場合には、アルデヒド（Ｖ）１モル
に対して約１モルの無水炭酸カリウムを加え、約50倍重
量のジメチルスルホキシド中で約120℃で約７時間加熱
することによつて行なうのが簡便である。

これらの反応液からのアルデヒド（VI−１）又はアル
デヒド（VI−２）の単離・精製は、通常の有機反応にお
いて行なわれている単離・精製法と同様にして行なわれ
る。例えば、反応液を冷却後、水にあけ、酢酸エチルな
どの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順
次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロ
マトグラフイーなどにより精製することによりアルデヒ
ド（VI−１）又はアルデヒド（VI−２）を得ることがで
きる。

この様にして得られたアルデヒド（VI−２）は、必要
に応じて１位及び３位の水酸基の脱保護によつて、アル
デヒド（VI−１）に変換することができる。この脱保護
反応は通常の脱アセチル化反応、すなわち、塩基性物質
存在下に水あるいはアルコールと接触させることにより
加溶媒分解を行なうことにより行なわれる。この加溶媒
分解に用いられるアルコールとしては、例えばメタノー
ル、エタノールなどが挙げられる。使用される水あるい
はアルコールの使用量は、通常アルデヒド（VI−２）１
モルに対して約２〜2000モルである。塩基性物質として
は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど
の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
などの金属炭酸塩などが用いられる。使用される塩基性
物質の使用量は、通常アルデヒド（VI−２）１モルに対
して約0.05〜10モル、好ましくは0.1〜５モルである。
またこの反応は通常溶媒の存在下で実施されるが、反応
に用いる水あるいはアルコールをそのまま溶媒として用
いることも可能であり、さらに別の溶媒を補助溶媒とし
て用いることも可能である。ここで用いられる補助溶媒
は、水あるいはアルコール及びアルデヒド（VI−２）に
親和性があり、反応に関与しないものであり、具体例と
しては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどが挙げられる。溶媒の使用量は、通
常アルデヒド（VI−２）の５〜200倍重量である。反応
は、通常約−10℃〜100℃の範囲内の温度、好ましくは
約０℃〜60℃の範囲内の温度で行なわれる。反応はアル
デヒド（VI−２）１モルに対して約５モルの炭酸カリウ
ムを加え、約100倍重量のメタノールに溶解し、室温で1
5分〜24時間攪拌することにより実施するのが簡便であ
る。

この反応液からのアルデヒド（VI−１）の単離・精製
は、通常の有機反応において行なわれている単離・精製
法と同様にして行なわれる。例えば、反応液を冷却後、
水にあけ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩
酸・重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生
成物を得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製
することによりアルデヒド（VI−１）を得ることができ
る。

この様にして得られたアルデヒド（VI−１）は、必要
に応じて、常法に従い１位及び３位の水酸基の保護を行
ないアルデヒド（VII）に変換することもできる。

アルデヒド（VI−１）からアルデヒド（VII−１）へ
の変換は、塩基性物質の存在下にカルボン酸の無水物あ
るいはハロゲン化物を作用させることにより行なわれ
る。この反応に用いられるカルボン酸無水物としては、
無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフル
オロ酢酸などが挙げられ、カルボン酸ハロゲン化物とし
ては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリ
ル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリ
ル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどが挙げられ
る。酸無水物あるいは酸ハロゲン化物の使用量は、通常
アルデヒド（VI−１）１モルに対して、約２〜20モル好
ましくは約2.5〜10モルである。この反応に用いられる
塩基性物質としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリンなどの有
機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属
水酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが
挙げられる。塩基性物質の使用量は、通常アルデヒド
（VI−１）１モルに対して約２〜200モルであり、好ま
しくは約５〜100モルである。またジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジンなどのアシル化触媒の存在下
で行なうことも可能である。触媒の使用量は、通常アル
デヒド（VI−１）１モルに対して約0.05〜0.2モルであ
る。この反応は通常溶媒中で実施されるが、使用する有
機塩基を溶媒として用いることも可能であり、また塩化
メチレン、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない
溶媒を補助溶媒として用いることも可能である。溶媒の
使用量は、通常アルデヒド（VI−１）に対して、約５〜
200倍重量である。反応は通常約−20℃〜100℃の範囲内
の温度、好ましくは約０℃〜30℃の範囲内の温度で行な
われる。

この様にして得られたアルデヒド（VII−１）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において用
いられている単離・精製法と同様にして行なうことがで
きる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなど
の有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次
洗浄し乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマト
グラフイーなどにより精製物を得ることができる。

アルデヒド（VI−１）からアルデヒド（VII−２）へ
の変換は、塩基性物質の存在下にクロル炭酸エステルを
作用させることにより行なわれる。反応に用いられるク
ロル炭酸エステルとしては、クロル炭酸メチル、クロル
炭酸エチル、クロル炭酸アリル、クロル炭酸トリクロル
エチル、クロル炭酸フエニルなどが挙げられる。クロル
炭酸エステルの使用量は、通常アルデヒド（VI−１）１
モルに対して約２〜50モル、好ましくは約５〜20モルで
ある。反応に用いられる塩基性物質としては、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジエチルアニリンなどの有機アミン、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、水素化ナトリ
ウムなどの金属水素化物などが挙げられる。塩基性物質
の使用量は、通常アルデヒド（VI−１）１モルに対して
約２〜200モルであり、好ましくは約５〜100モルであ
る。またジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン
などのエステル化触媒の存在下で実施することも可能で
ある。触媒の使用量は、通常アルデヒド（VI−１）１モ
ルに対して約0.05〜0.2モルである。この反応は通常溶
媒中で実施されるが、使用する有機塩基を溶媒として用
いることも可能であり、また塩化メチレン、テトラヒド
ロフランなどの反応に関与しない溶媒を補助溶媒として
用いることも可能である。溶媒の使用量は、通常アルデ
ヒド（VI−１）に対して、約５〜200倍重量である。反
応は通常約−20℃〜100℃の範囲内の温度、好ましくは
約０℃〜30℃の範囲内の温度で行なわれる。

この様にして得られたアルデヒド（VII−２）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
なわれている単離・精製法と同様にして行なうことがで
きる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなど
の有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次
洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマ
トグラフイーなどにより精製物を得ることができる。

アルデヒド（VI−１）からアルデヒド（VII−３）へ
の変換は、塩基性物質の存在下に三置換シリルクロリド
を作用させることにより行なわれる。反応に用いられる
三置換シリルクロリドとしては、トリメチルシリルクロ
リド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシ
リルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ
−ブチルジフエニルシリルクロリドなどが挙げられる。
三置換シリルクロリドの使用量は、通常アルデヒド（VI
−１）１モルに対して約２〜50モル、好ましくは約５〜
20モルである。反応に用いられる塩基性物質としては、
ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジエチルアニリン、イミダゾールなどの有機アミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸
化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げ
られる。塩基性物質の使用量は、通常アルデヒド（VI−
１）１モルに対して約２〜200モルであり、好ましくは
約５〜100モルである。この反応は通常溶媒中で実施さ
れるが、使用する有機塩基を溶媒として用いることも可
能であり、また塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒を補助
溶媒として用いることも可能である。溶媒の使用量は、
通常アルデヒド（VI−１）に対して、約５〜200倍重量
である。反応は通常約−20℃〜100℃の範囲内の温度、
好ましくは約０℃〜30℃の範囲内の温度で行なわれる。

この様にして得られたアルデヒド（VII−３）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
なわれている単離・精製法と同様にして行なうことがで
きる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなど
の有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次
洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマ
トグラフイーなどにより精製物を得ることができる。

アルデヒド（VI−１）からアルデヒド（VII−４）へ
の変換は、塩基性物質の存在下にクロルメチルエーテル
を作用させるか、あるいは酸触媒下にビニルエーテルを
作用させることにより行なわれる。反応に用いられるク
ロルメチルエーテルとしては、クロルメチルメチルエー
テル、メトキシエトキシメチルクロリドなどが挙げら
れ、ビニルエーテルとしては、エチルビニルエーテル、
メチルイソプロペニルエーテル、ジヒドロピランなどが
挙げられる。クロルメチルエーテルまたはビニルエーテ
ルの使用量は、通常アルデヒド（VI−１）１モルに対し
て約２〜50モル、好ましくは約５〜20モルである。反応
に用いられる塩基性物質としては、ピリジン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニ
リン、イミダゾールなどの有機アミン、水素化ナトリウ
ムなどの金属水素化物などが挙げられる。塩基性物質の
使用量は、通常アルデヒド（VI−１）１モルに対して約
２〜200モルであり、好ましくは約５〜100モルである。
使用する酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンフアースルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩、塩酸、硫酸
などの鉱酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、アル
デヒド（VI−１）１モルに対して、通常約0.05〜0.2モ
ルである。この反応は通常溶媒中で実施されるが、使用
する有機塩基又はビニルエーテルを溶媒として用いるこ
とも可能であり、また塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒
を用いることも可能である。溶媒の使用量は、通常アル
デヒド（VI−１）に対して、約５〜200倍重量である。
反応は通常約−20℃〜100℃の範囲内の温度、好ましく
は約０℃〜30℃の範囲内の温度で行なわれる。

この様にして得られたアルデヒド（VII−４）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
なわれている単離・精製法と同様にして行なうことがで
きる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなど
の有機溶媒で抽出し、有機塩基を用いている場合には冷
希塩酸で洗浄し、重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後
濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマトグラフイーな
どにより精製物を得ることができる。

アルデヒド（VI−１）又は（VII）のアルコール（Ｉ
−１）への変換は、アルデヒド（VI−１）又は（VII）
に、イソアミルマグネシウムブロミド、イソアミルリチ
ウムなどの有機金属化合物を作用させることによつて行
なわれる。反応はアルデヒド（VI−１）又は（VII）を
約５〜200倍重量のテトラヒドロフラン、エーテルなど
の溶媒に溶解し、約−100℃〜30℃の範囲内の温度、好
ましくは約−80℃〜10℃の範囲内の温度で、アルデヒド
（VI−１）又は（VII）１モルに対して約0.8〜３モルの
有機金属化合物を含む溶液を加え、上記の温度で５分〜
２時間攪拌することにより行なわれる。

この様にして得られたアルコール（Ｉ−１）の反応混
合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行わ
れている単離・精製法と同様にして行なうことができ
る。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなどの
有機溶媒で抽出し、食塩水で洗浄し乾燥後濃縮して粗生
成物を得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製
物を得ることができる。

アルコール（Ｉ−１）からハロゲン化物（Ｉ−２−
１）への変換は、アルコールをハロゲン化物に変換する
一般的な方法によつて実施することができる。例えば、
アルコール（Ｉ−１）をその約５〜200倍重量のエーテ
ル、ピリジンなどの溶媒に溶解し、約−20℃〜10℃の範
囲内の温度で、アルコール（Ｉ−１）１モルに対して約
0.3〜10モルの三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、
塩化チオニルなどのハロゲン化剤を加え、上記の範囲内
の温度で15分〜12時間攪拌することにより行なわれる。

この様にして得られたハロゲン化物（Ｉ−２−１）の
反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応におい
て行われている単離・精製法と同様にして行なうことが
できる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルな
どの有機溶媒で抽出し、重曹水・食塩水で順次洗浄し、
乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマトグラフ
イーなどにより精製物を得ることができる。

アルコール（Ｉ−１）から低級アルカンスルホナート
又はアレーンスルホナート（Ｉ−２−２）への変換は、
塩基性化合物の存在下に塩化低級アルカンスルホニル又
は塩化アレーンスルホニルを作用させることにより行な
われる。反応に用いられる塩化低級アルカンスルホニル
としては、塩化メタンスルホニルなどが挙げられ、塩化
アレーンスルホニルとしては、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化ｐ−ブロムベンゼンスルホニルなどが挙げら
れ、その使用量はアルコール（Ｉ−１）１モルに対して
約1.1〜20モルである。反応に用いられる塩基性物質と
してはピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、
水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられ、
その使用量はアルコール（Ｉ−１）１モルに対して約１
〜1000モルである。この反応は通常溶媒中で行なわれる
が、使用される有機塩基を溶媒として使用することも可
能であり、塩化メチレン、クロロホルムなどの反応に関
与しない溶媒を用いることも可能である。溶媒の使用量
は、アルコール（Ｉ−１）に対して約５〜200倍重量で
ある。反応は通常約−20〜30℃の範囲内の温度、好まし
くは約０〜20℃の範囲内の温度で行なわれる。

この様にして得られた低級アルカンスルホナート又は
アレーンスルホナート（Ｉ−２−２）の反応混合物から
の単離・精製は、通常の有機反応において行なわれてい
る単離・精製法と同様にして行なうことができる。例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、エーテルなどの有機溶媒
で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾
燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、クロマトグラフイ
ーなどにより精製物を得ることができる。

アルコール（Ｉ−１）からリン酸誘導体（Ｉ−２−
３）への変換は、塩基性物質の存在下にリン酸塩化物誘
導体を作用させることにより実施される。反応に用いら
れるリン酸塩化物としては、ビス（ジメチルアミノ）ホ
スホロクロリダート、ジエチルホスホロクロリダートな
どが挙げられ、その使用量はアルコール（Ｉ−１）１モ
ルに対して約1.1〜20モルである。反応に用いられる塩
基性物質としてはピリジン、トリエチルアミンなどの有
機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属
水酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが
挙げられ、その使用量はアルコール（Ｉ−１）１モルに
対して約１〜1000モルである。この反応は通常溶媒中で
行なわれるが、使用される有機塩基を溶媒として使用す
ることも可能であり、塩化メチレン、クロロホルムなど
の反応に関与しない溶媒を用いることも可能である。溶
媒の使用量は、アルコール（Ｉ−１）に対して約５〜20
0倍重量である。反応は通常約−20〜30℃の範囲内の温
度、好ましくは約０〜20℃の範囲内の温度で行なわれ
る。

この様にして得られたリン酸誘導体（Ｉ−２−３）の
反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応におい
て行なわれている単離・精製法と同様にして行なうこと
ができる。例えば、反応混合物を氷水にあけ、エーテル
などの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で
順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶、ク
ロマトグラフイーなどにより精製物を得ることができ
る。

アルコール（Ｉ−１）よりチオカルバミン酸誘導体
（Ｉ−２−４）への変換は、チオカルバミン酸イミダゾ
リドと反応させることにより行なわれる。例えば、アル
コール（Ｉ−１）１モルに対して、約２〜20モルのN,
N′−チオカルボニルジイミダゾールを約５〜20倍重量
のテトラヒドロフラン中で約0.5〜10時間加熱還流する
ことによつて式（Ｉ−２）においてZ²がイミダゾリル基
であるチオカルバミン酸誘導体が得られる。

この様にして得られた式（Ｉ−２）で示されるチオカ
ルバミン酸誘導体の反応混合物からの単離・精製は、通
常の有機反応において行なわれている単離・精製法と同
様にして行なうことができる。例えば、反応混合物を氷
水にあけ、エーテルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸
・重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成
物を得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製を
行なうことにより精製物を取得することができるが、精
製を行なわずに粗生成物を次の反応に用いることも可能
である。

チオカルバミン酸誘導体（Ｉ−２−４）のうち、式
（Ｉ−２）においてZ²がイミダオリル基であるチオカル
バミン酸誘導体は、低級アルコール、フエノール誘導
体、アラルカノールと反応させることにより、チオ炭酸
エステル誘導体（Ｉ−２−５）に変換することができ
る。使用される低級アルコールとしては、メタノール、
エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、
フエノール誘導体としては、フエノール、クレゾールな
どが挙げられ、アラルカノールとしては、ベンジルアル
コールなどが挙げられる。用いられる低級アルコール、
フエノール誘導体又はアラルカノールの使用量は、チオ
カルバミン酸誘導体（Ｉ−２−４）１モルに対して約１
〜100モルである。この反応は通常溶媒中で行なわれ、
使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、クロロホ
ルムなど反応に関与しない溶媒より選ばれ、その使用量
はチオカルバミン酸誘導体（Ｉ−２−４）に対して約５
〜200倍重量である。反応は通常約０〜100℃の範囲内の
温度で行なわれる。

また、チオ炭酸エステル誘導体（Ｉ−２−５）は、塩
基性化合物の存在下にアルコール（Ｉ−１）にクロルチ
オ炭酸エステルを作用させることによつても得ることが
できる。ここで使用されるクロルチオ炭酸エステルとし
ては、クロルチオ炭酸フエニルなどが挙げられ、その使
用量はアルコール（Ｉ−１）１モルに対して約１〜100
モルである。使用される塩基性物質としては、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用
量はアルコール（Ｉ−１）１モルに対して約２〜1000モ
ルである。反応は通常溶媒中で行なわれるが、使用され
る塩基性物質を溶媒として用いることも可能であり、ま
たアセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒を用いる
ことも可能である。溶媒の使用量は、アルコール（Ｉ−
１）の約５〜200倍重量である。

この様にして得られたチオ炭酸エステル誘導体（Ｉ−
２−５）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機
反応において行なわれている単離・精製法と同様にして
行なうことができる。例えば、反応混合物を氷水にあ
け、エーテルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹
水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を
得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製を行な
うことにより精製物を取得することができる。

アルコール（Ｉ−１）のチオカルボン酸エステル誘導
体（Ｉ−２−６）への変換は、第三級アミドとホスゲン
より調製したイミドイルクロリドメトクロリドと作用さ
せ、続いて塩基性物質存在下に硫化水素と反応させるこ
とにより実施される。使用される第三級アミドとして
は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、N,N−ジメチルベンズアミド、N,N−ジメチル−
ｐ−メトキシベンズアミド、N,N−ジメチル−ｐ−メチ
ルスルホニルベンズアミド、N,N−ジメチル−ｐ−ニト
ロベンズアミドなどが挙げられ、その使用量はアルコー
ル（Ｉ−１）１モルに対して約１〜５モルである。反応
は次のようにして行うのが簡便である。アルコール（Ｉ
−１）１モルに対して、約1.2〜2.0モルの第三級アミド
と当量のホスゲンとより調製したイミドイルクロリドメ
トクロリドを約10〜50倍重量のクロロホルム、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒に懸濁あるいは溶解し、約−30〜
０℃の範囲内の温度に冷却し、この溶液にアルコール
（Ｉ−１）の約10〜50倍重量のクロロホルム、テトラヒ
ドロフランなどの溶液を加え、約−10〜10℃の範囲内の
温度で約５分〜２時間攪拌し、約１〜５モルのピリジン
を加え、乾燥硫化水素ガスを通じることによりチオカル
ボン酸エステル誘導体（Ｉ−２−６）を得ることができ
る。

この様にして得られたチオカルボン酸エステル誘導体
（Ｉ−２−６）の反応混合物からの単離・精製は、通常
の有機反応において行なわれている単離・精製法と同様
にして行なうことができる。例えば、反応混合物を氷水
にあけ、エーテルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・
重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物
を得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製を行
なうことにより精製物を取得することができる。

アルコール（Ｉ−１）のジチオ炭酸エステル誘導体
（Ｉ−２−７）への変換は、塩基性物質の存在下に二硫
化炭素と反応させ、生成する塩をアルキル化することに
より実施される。使用される塩基性物質としては水素化
ナトリウムなどの金属水素化物、ｎ−ブチルリチウムな
どの有機金属化合物、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ナ−５−エン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ
−７−エンなどの有機塩基などが挙げられ、その使用量
はアルコール（Ｉ−１）１モルに対して約１〜20モルで
ある。使用されるアルキル化剤は、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、臭化ベンジルなどのハロゲン化物、ジメチル
硫酸などの硫酸エステルなどが挙げられ、その使用量は
アルコール（Ｉ−１）１モルに対して約１〜10モルであ
る。使用される二硫化炭素の量はアルコール（Ｉ−１）
に対して約１〜100モルである。この反応は通常溶媒中
で行なわれ、使用される溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミドなど反応に関与しない
溶媒が選ばれ、その使用量はアルコール（Ｉ−１）の約
５〜200倍重量である。また反応性を高めるためにヘキ
サメチルホスホリツクトリアミドなどを加えることも可
能である。アルコール（Ｉ−１）１モルに対して、約１
〜５モルの塩基性物質及び約10〜50モルの二硫化炭素を
約10〜20倍重量の溶媒中で、約10〜70℃の範囲内の温度
で、約30分〜24時間攪拌し、さらに同じ範囲内の温度で
約２〜10モルのアルキル化剤を加え30分〜10時間攪拌し
てジチオ炭酸エステル誘導体（Ｉ−２−７）を得るのが
好ましい。

この様にして得られたジチオ炭酸エステル誘導体（Ｉ
−２−７）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有
機反応において行なわれている単離・精製法と同様にし
て行なうことができる。例えば、反応混合物を氷水にあ
け、エーテルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹
水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を
得、再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製を行な
うことにより精製物を取得することができる。

１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体（Ｉ−１）又
は（Ｉ−２）の１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体
（II−１）又は（II−２）への変換は、紫外線を照射す
ることにより行なわれる。使用される紫外線としては、
約200〜360nmの波長範囲のものであり、好ましくは約26
0〜310nmの波長範囲のものである。この反応は通常溶媒
中で行なわれ、用いられる反応溶媒としては、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ブロム
ベンゼン、クロルベンゼン、四塩化炭素、1,2−ジクロ
ルエタン、1,2−ジブロムエタンなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチルセルソルブなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒などが挙げられる。反応は、約−20〜120℃の
範囲内の温度、好ましくは約−10〜20℃の範囲内の温度
で実施される。

この様にして得られる１α−ヒドロキシプレビタミン
D₃誘導体（II−１）又は（II−２）の単離・精製は通常
の有機反応における単離・精製法と同様にして行なうこ
とができる。例えば、反応液を減圧下に濃縮し、得られ
る粗生成物を再結晶、クロマトグラフイーなどにより精
製することにより精製物を得ることができる。なお、精
製することなく粗生成物を次の反応に用いることもでき
る。

１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体（II−１）又
は（II−２）の１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体（II
I−１）又は（III−２）への変換は、熱エネルギーによ
る異性化により行なうことができる。この異性化反応
は、約20〜120℃の範囲内の温度、好ましくは約40〜100
℃の範囲内の温度で行なわれる。反応は通常溶媒中で行
なわれ、用いられる溶媒としては、前述の紫外線照射に
おいて用いられる溶媒などが挙げられる。

この様にして得られる１α−ヒドロキシビタミンD₃誘
導体（III−１）又は（III−２）の単離・精製は通常の
有機反応における単離・精製法と同様にして行なうこと
ができる。例えば、反応液を減圧下に濃縮し、得られる
粗生成物を再結晶、クロマトグラフイーなどにより精製
することにより精製物を得ることができる。

また、前述の通り１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体
（III−１）又は（III−２）を得るにあたり、１α−ヒ
ドロキシプレビタミンD₃誘導体（II−１）又は（II−
２）は精製して取り出されていなくてもよい。したがつ
て、１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体（Ｉ−１）
又は（Ｉ−２）に前述のように紫外線を照射し、次いで
熱エネルギーにより異性化させることによつても１α−
ヒドロキシビタミンD₃誘導体（III−１）又は（III−
２）を得ることができる。

本発明のステロイド誘導体から１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃〔下記式（Ｘ−１）で示される化合物〕は次のよ
うにして誘導される。

〔上記の式において、R¹、R²及びX²はそれぞれ前記定義
と同じであり、R³及びR⁴はそれぞれ水素原子、アシル
基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表わ
す。ここで、R³及びR⁴が表わす基の具体例としては、R¹
及びR²が表わすと同様の基を挙げることができる。〕 なお、一般式（VIII）、（IX）、（Ｘ）及び（Ｘ−
１）で示される化合物を以後下記の如く称することがあ
る。

前述のようにして得られた１α−ヒドロキシプロビタ
ミンD₃誘導体（Ｉ−２）、１α−ヒドロキシプレビタミ
ンD₃誘導体（II−２）及び１α−ヒドロキシビタミンD₃
誘導体（III−２）は、22位の置換基を還元的に除去す
ることにより、１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体
（VIII）、１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体（I
X）又は１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体（Ｘ）にそ
れぞれ変換される。ここで、原料として用いられる誘導
体（Ｉ−２）、（II−２）及び（III−２）は未精製の
ものでもよい。

22位の置換基がハロゲン原子である化合物（Ｉ−２−
１）、（II−２−１）又は（III−２−１）は、プロト
ン源の存在下で金属により還元することにより、22位の
置換基を除去することができる。使用される金属として
は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛などが
挙げられ、その使用量は該化合物１モルに対して約１〜
50モルである。使用されるプロトン源としては、メタノ
ール、エタノール、ｔ−ブチルアルコールなどの低級ア
ルコール、酢酸、塩化アンモニウムなどが挙げられ、そ
の使用量は該化合物１モルに対して約１〜1000モルであ
る。反応は通常溶媒中で行なわれるが、プロトン源をそ
のまま溶媒として用いても良く、またアンモニア、メチ
ルアミン、エチルアミン、テトラヒドロフランなど反応
に関与しない溶媒を用いることもできる。反応は通常約
−50〜80℃の範囲内の温度、好ましくは約−30〜20℃の
範囲内の温度で行なわれる。この反応において、該化合
物の水酸基の保護基がアシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基であり、金属としてリチウム、ナトリウムなど
を用いた場合、同時に脱保護反応も起こり、式（VII
I）、式（IX）又は式（Ｘ）において、R³及び／又はR⁴
が水素原子である化合物が得られる。

22位の置換基がスルホニルオキシ基である化合物（Ｉ
−２−２）、（II−２−２）又は（III−２−２）は、
金属水素化物錯体により還元することによつて22位の置
換基を除去することができる。使用される金属水素化物
錯体としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ト
リエチルホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素
化トリｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなどが挙げら
れ、その使用量は該化合物１モルに対して約0.5〜50モ
ルである。反応は通常溶媒中で行なわれ、使用される溶
媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどが挙げられる。反応は通常約０〜
80℃の温度範囲で行なわれる。この反応において、該化
合物の水酸基の保護基がアシル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基である場合、同時に脱保護反応を起こり、式
（VIII）、式（IX）又は式（Ｘ）において、R³及び／又
はR⁴が水素原子である化合物が得られる。

22位の置換基がホスホリルオキシ基である化合物（Ｉ
−２−３）、（II−２−３）又は（III−２−３）は、
アミン中で金属により還元することによつて22位の置換
基を除去することができる。使用される金属としては、
リチウム、ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は該
化合物１モルに対して約１〜50モルである。使用される
アミンとしては、アンモニア、メチルアミン、エチルア
ミンなどが挙げられる。反応は通常約−50〜40℃の温度
範囲で行なわれる。この反応において、該化合物の水酸
基の保護基がアシル基又は低級アルコキシカルボニル基
である場合、同時に脱保護反応も起こり、式（VIII）、
式（IX）又は式（Ｘ）において、R³及び／又はR⁴が水素
原子である化合物が得られる。

22位の置換基がチオカルボニルオキシ化合物（Ｉ−２
−４〜７）、（II−２−４〜７）又は（III−２−４〜
７）は、水素化錫化合物により還元することによつて22
位の置換基を除去することができる。使用される水素化
錫化合物としては、水素化トリブチル錫、水素化トリフ
エニル錫などが挙げられ、その使用量は該化合物１モル
に対して約２〜30モルである。反応は通常溶媒中で行な
われ、使用される溶媒としてはベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応は
通常約10〜150℃の温度範囲で行なわれる。反応開始剤
としてアゾビスイソブチロニトリルなどを加えても良
い。

１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体（II−２）
は、熱エネルギーで異性化し、１α−ヒドロキシビタミ
ンD₃誘導体を与える。従つて、還元的に除去する反応を
室温以上の温度で行うことにより、該誘導体（II−２）
の22位の置換基を除去すると同時に熱エネルギーによる
異性化を起こすこともできる。

また、１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体（Ｉ−
２）は、紫外線を照射され、ついで熱エネルギーで異性
化することによつて１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体
を与える。従つて紫外線照射後、還元的に除去する反応
を室温以上の温度で行うことにより、該誘導体（Ｉ−
２）の22位の置換基を除去すると同時に熱エネルギーに
よる異性化を起こすこともできる。

この様にして得られた式（VIII）、式（IX）又は式
（Ｘ）で示される化合物の単離・精製は通常の有機反応
に於ける単離・精製法と同様にして行なうことができる
が、そのまま単離することなく次の反応を行なうことも
できる。

１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体（VIII）は前
述と同様の条件下で紫外線照射を行なうことにより１α
−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体（IX）に変換するこ
とができ、さらに１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導
体（IX）は、前述と同様の条件下で熱エネルギーによる
異性化を行なうことにより、１α−ヒドロキシビタミン
D₃誘導体（Ｘ）に変換することができる。

１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体（Ｘ）は必要に応
じて水酸基の脱保護を行なうことにより、１α−ヒドロ
キシビタミンD₃（Ｘ−１）に変換することができる。例
えば、水酸基の保護基がアシル基あるいは低級アルコキ
シカルボニル基である場合には、炭酸カリウムなどの塩
基性物質存在下に水又は低級アルコールと接触させるこ
とによつて、保護基が三置換シリル基である場合には、
フツ化テトラブチルアンモニウムなどの存在下に水又は
低級アルコールと接触させることによつて、保護基が置
換基を有していても良いアルコキシメチル基の場合に
は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒下に水或い
は低級アルコールと接触させることにより変換すること
ができる。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

参考例１ １α,3β−ジアセトキシ−５α,8α−（3,5−ジオキ
ソ−４−フエニル−1,2,4−トリアゾリジノ）−コレス
タ−6,22−ジエン−24−オール2.74gを１％ピリジンを
含む塩化メチレン100mlに溶解し、ドライアイス−アセ
トン浴中にて冷却しながら攪拌した。この溶液にドライ
アイス−アセトン浴中にて冷却しながらオゾンガスを吹
きこんで飽和させた１％ピリジンを含む塩化メチレン42
5mlを加えた。オゾンの青色が消えたことを確認した
後、ジメチルスルフイド5mlを加え、浴を除き、室温ま
で加温した。冷２％塩酸、水で順次洗浄した後硫酸ナト
リウム上で乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク
トマトグラフイーにより精製することにより、880mgの
１α,3β−ジアセトキシ−５α,8α−（3,5−ジオキソ
−４−フエニル−1,2,4−トリアゾリジノ）−６−プレ
グネン−20−カルブアルデヒドを得た。

参考例２ １α,3β−ジアセトキシ−５α,8α−（3,5−ジオキ
ソ−４−フエニル−1,2,4−トリアゾリジノ）−６−プ
レグネン−20−カルブアルデヒド302mgに2.1規定水酸化
カリウム、95％エタノール溶液を加え、アルゴン雰囲気
下に1.5時間加熱還流した。反応液を冷却後、水にあ
け、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残渣をエーテルよ
り再結晶することにより精製し、１α,3β−ジヒドロキ
シプレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒド163mg
を得た。

参考例３ １α,3β−ジアセトキシ−５α,8α−（3,5−ジオキ
ソ−４−フエニル−1,2,4−トリアゾリジノ）−６−プ
レグネン−20−カルブアルデヒド181mgにコリジン30ml
を加え、アルゴン雰囲気下で15分間加熱還流した。反応
液を冷却後、酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸、重曹水
及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフイーにより精
製し、１α,3β−ジアセトキシプレグナ−5,7−ジエン
−20−カルブアルデヒド73mgを得た。

参考例４ １α,3β−ジアセトキシプレグナ−5,7−ジエン−20
−カルブアルデヒド73mgをメタノール2mlに溶解し、炭
酸カリウム5mgを加え、室温で12時間攪拌した。反応液
を水にあけ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をエーテルより再
結晶することにより参考例２で得られた１α,3β−ジヒ
ドロキシプレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒ
ドと同じ¹HNMRスペクトルを与える１α,3β−ジヒドロ
キシプレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒドが4
9mg得られた。

参考例５ １α,3β−ジヒドロキシプレグナ−5,7−ジエン−20
−カルブアルデヒド69mgを塩化メチレン1mlに懸濁さ
せ、ピリジン0.3mlに加え、氷冷下に攪拌した。ジメチ
ルアミノピリジン5mgを加え、クロル炭酸メチル0.15ml
を滴下した。滴下終了後、室温で10時間攪拌した。反応
液を氷水にあけ、エーテルで抽出した。抽出液を冷１規
定塩酸、重曹水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製することにより、１α,3β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン
−20−カルブアルデヒド61mgを得た。

実施例１ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）プレグ
ナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒド100mgをテトラ
ヒドロフラン5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下攪拌し
た。この溶液に、テトラヒドロフラン20ml中でイソアミ
ルブロミド0.24ml及びマグネシウム50mgより調製したグ
リニアール試薬2.5mlを氷冷下で加え、そのまま15分間
攪拌した。反応液を冷塩化アンモニウム水溶液にあけ、
エーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、１α,3β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）コレスタ−5,7−ジエン
−22−オール100mgを得た。

実施例２ １α,3β−ジアセトキシプレグナ−5,7−ジエン−20
−カルブアルデヒド94mgをテトラヒドロフラン5mlに溶
解し、ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながらアル
ゴン雰囲気下に攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフ
ラン20ml中でイソアミルブロミド0.24ml及びマグネシウ
ム50mgより調製したグルニアール試薬2.5mlを加え、ド
ライアイス−アセトン浴をドライアイス−四塩化炭素浴
に代え、30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水
溶液を加え、攪拌しながら室温まで加温した。エーテル
で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、１α,3β−ビスアセトキシコレスタ
−5,7−ジエン−22−オールを88mg得た。

実施例３ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレス
タ−5,7−ジエン−22−オール18mgを塩化メチレン0.5ml
に溶解し、氷−メタノール浴中で冷却しながら攪拌し
た。トリエチルアミン50μｌを加えた後、塩化メタンス
ルホニル10μｌを加え、そのまま15分間攪拌した。反応
液を水にあけ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製し、１α,3β−ビ
ス（メトキシカルボニルオキシ）−22−メタンスルホニ
ルオキシコレスタ−5,7−ジエン21mgを得た。

実施例４ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレス
タ−5,7−ジエン−22−オール49mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド1mlに溶解し、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕
ウンデカ−７−エン0.1ml及び二硫化炭素1mlを加え、室
温で４時間攪拌した。この反応液にヨウ化メチル1mlを
加え、室温で更に１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃
縮し、残渣に水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製し、１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−22−（メチルチオ）チオカルボニルオキシコレスタ−
5,7−ジエン45mgを得た。

実施例５ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−22−
メタンスルホニルオキシコレスタ−5,7−ジエン177mgを
エーテル400mlに溶解し、アルゴンを通じながら、氷浴
中で冷却した。この溶液に400W高圧水銀灯を用い、10分
間紫外線照射した。反応液を減圧下濃縮した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、１α−メ
トキシカルボニルオキシ−22−メタンスルホニルオキシ
プレコレカルシフエロール−３β−メトキシカルボナー
ト17mgを得た。

実施例６ １α−メトキシカルボニルオキシ−22−メタンスルホ
ニルオキシプレコレカルシフエロール−３β−メトキシ
カルボナート5mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、２
時間加熱還流した。反応液を冷却後、濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーにより精製し、１α−メト
キシカルボニルオキシ−22−メタンスルホニルオキシコ
レカルシフエロール−３−β−メトキシカルボナート3m
gを得た。

実施例７ 実施例５において１α,3β−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）−22−メタンスルホニルオキシコレスタ−5,
7−ジエン177mgの代わりに、１α,3β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−22−（メチルチオ）チオカルボニ
ルオキシコレスタ−5,7−ジエン150mgを用い、照射時間
を５分間とする以外は、同様にして操作を行なうことに
より、１α−メトキシカルボニルオキシ−22−（メチル
チオ）チオカルボニルオキシプレコレカルシフエロール
−３β−メトキシカルボナート16mgを得た。

実施例８ 実施例６において１α−メトキシカルボニルオキシ−
22−メタンスルホニルオキシプレコレカルシフエロール
−３β−メトキシカルボナート5mgの代わりに１α−メ
トキシカルボニルオキシ−22−（メチルチオ）チオカル
ボニルオキシプレコレカルシフエロール−３β−メトキ
シカルボナート5mgを用いる以外は同様にして操作を行
なうことにより、１α−メトキシカルボニルオキシ−22
−（メチルチオ）チオカルボニルオキシコレカルシフエ
ロール−３β−メトキシカルボナート2.8mgを得た。

参考例６ １α−メトキシカルボニルオキシ−22−メタンスルホ
ニルオキシコレカルシフエロール−３β−メトキシカル
ボナート2mgをテトラヒドロフラン0.5mlに溶解し、アル
ゴン雰囲気下氷冷しながら攪拌した。水素化トリエチル
ホウ素リチウムの１モルテトラヒドロフラン溶液0.2ml
を加え、さらにヘキサメチルホスホリツクトリアミド0.
05ml加え、室温で24時間攪拌した。反応液に氷冷下水を
加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフイーにより精製し、１α−ヒドロキシコレカルシ
フエロール0.8mgを得た。

参考例７ １α−メトキシカルボニルオキシ−22−（メチルチ
オ）チオカルボニルオキシコレカルシフエロール−３β
−メトキシカルボナート1mgをトルエン1mlに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下室温で攪拌した。水素化トリｎ−ブチル
スズ10μｌ及びアゾビスイソブチロニトリル触媒量を加
え80℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下に濃
縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し、１α−メトキシカルボニルオキシコレカルシフ
エロール−３β−メトキシカルボナート0.5mgを得た。

参考例８ １α−メトキシカルボニルオキシコレカルシフエロー
ル−３β−メトキシカルボナート0.5mgをメタノール0.1
mlに溶解し、炭酸カリウム約2mgを加え、室温で12時間
攪拌した。トルエンを加え、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精製すること
により、実施例９で得られた１α−ヒドロキシコレカル
シフエロールと同じ¹HNMRスペクトルを与える１α−ヒ
ドロキシコレカルシフエロール0.3mgを得た。

実施例９ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−22−
メタンスルホニルオキシコレスタ−5,7−ジエン150mgを
エーテル400mlに溶解し、アルゴンを通じながら、氷浴
中で冷却した。この溶液に400W高圧水銀灯を用いて５分
間紫外線照射した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にテ
トラヒドロフラン10mlを加え、アルゴン雰囲気下２時間
加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下に濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、
実施例６で得られたものと同じ¹HNMRスペクトルを与え
る１α−メトキシカルボニルオキシ−22−メタンスルホ
ニルオキシコレカルシフエロール−３β−メトキシカル
ボナート8mgを得た。

参考例９ １α−メトキシカルボニルオキシ−22−（メチルチ
オ）チオカルボニルオキシプレコレカルシフエロール−
３β−メトキシカルボナート10mgをトルエン5mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下に室温で攪拌した。この溶液に水
素化トリｎ−ブチルスズ40μｌ及び触媒量のアゾビスイ
ソブチロニトリルを加え、80℃で２時間攪拌した。反応
液を冷却後減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより精製し、実施例10で得られた１α
−メトキシカルボニルオキシコレカルシフエロール−３
β−メトキシカルボナートと同じ¹HNHRを与える１α−
メトキシカルボニルオキシコレカルシフエロール−３β
−メトキシカルボナート4mgを得た。

参考例10 １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−22−
メタンスルホニルオキシコレスタ−5,7−ジエン100mgを
エーテル350mlに溶解し、アルゴンを通じながら、氷浴
中冷却した。この溶液に400W高圧水銀灯を用いて、５分
間紫外線照射した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にテト
ラヒドロフラン5ml、ヘキサメチルホスホリツクトリア
ミド0.1ml及び１モル水素化トリエチルホウ素リチウム
テトラヒドロフラン溶液1mlを加え、アルゴン雰囲気下
室温で48時間攪拌した。過剰の水素化トリエチルホウ素
リチウムを水で分解した後、減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、実施例
９で得られた１α−ヒドロキシコレカルシフエロールと
同じ¹HNMRスペクトルを与える１α−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール7mgを得た。

実施例10 １α,3β−ジアセトキシコレスタ−5,7−ジエン−22
−オール120mg及びN,N′−チオカルボニルジイミダゾー
ル100mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、４時間加熱
還流した。反応液を冷却後、水にあけ、エーテルで抽出
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製
し、１α,3β−ジアセトキシ−22−（イミダゾリル）チ
オカルボニルオキシコレスタ−5,7−ジエン110mgが得ら
れた。

参考例11 １α,3β−ジアセトキシ−22−（イミダゾリル）チオ
カルボニルオキシコレスタ−5,7−ジエン100mgをエーテ
ル400mlに溶解し、アルゴンを通じながら氷浴中冷却し
た。この溶液に400W高圧水銀灯を用いて５分間紫外線照
射した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン5ml加
え、アルゴン雰囲気下室温で攪拌した。水素化トリｎ−
ブチルスズ0.2ml及び触媒量のアゾビスイソブチロニト
リルを加え、80℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、
減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より精製し、１α−アセトキシコレカルシフエロール−
３β−アセタート6mgを得た。

実施例11 １α,3β−ジアセトキシコレスタ−5,7−ジエン−22
−オール10mgをピリジン0.1mlに溶解し、氷冷下に三臭
化リンを20μｌ加え、そのまま30分間攪拌した。反応液
を冷希塩酸にあけ、エーテルで抽出し、抽出液を重曹水
及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し、１α,3β−ジアセトキシ−22−ブロムコレスタ
−5,7−ジエン5mgを得た。

参考例12 １α,3β−ヒドロキシプレグナ−5,7−ジエン−20−
カルブアルデヒド69mgをN,N−ジメチルホルムアミド1ml
に溶解し、イミダゾール0.2gを加え、塩化ｔ−ブチルジ
メチルシリル0.2gを加え、室温で20時間攪拌した。反応
液を水にあけ、エーテルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、１
α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレ
グナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒド75mgを得
た。

参考例13 １α,3β−ジヒドロキシプレグナ−5,7−ジエン−20
−カルブアルデヒド69mgをN,N−ジイソプロピルエチル
アミン0.5mlに溶解し、クロルメチルメチルエーテル20m
gを加え室温で24時間攪拌した。反応液を冷希塩酸にあ
け、エーテルで抽出した。抽出液を重曹水及び食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製す
ることにより、１α,3β−ビス（メトキシメトキシ）プ
レグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒド70mgを得
た。

実施例12 実施例１において、１α,3β−ビス（メトキシカルボ
ニルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアル
デヒド100mgの代わりに１α,3β−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン−20−カ
ルブアルデヒド120mgを用いる以外は同様にして操作を
行なうことにより、１α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）コレスタ−5,7−ジエン−22−オール1
21mgを得た。

実施例13 実施例１において１α,3β−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデ
ヒド100mgの代わりに、１α,3β−ビス（メトキシメト
キシ）プレグナ−5,7−ジエン−20−カルブアルデヒド9
5mgを用いる以外は同様にして、操作を行なうことによ
り、１α,3β−ビス（メトキシメトキシ）コレスタ−5,
7−ジエン−22−オール105mgを得た。

〔発明の効果〕 本発明により一般式（Ｉ）、（II）及び（III）で示
される新規なステロイド誘導体並びにその製造方法が提
供される。

本発明により提供される上記ステロイド誘導体はカル
シウム代謝の欠陥症の治療剤として有用な１α−ヒドロ
キシビタミンD₃又はその誘導体（Ｘ）の合成中間体とし
て有用である。

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
   有していてもよいアルコキシメチル基を表わし、X¹は水
   酸基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ
   基、アレーンスルホニルオキシ基又は−OY基を表わし、
   ここでＹは−Ｐ（＝Ｏ）（Z¹)₂基又は−Ｃ（＝Ｓ）Z²基
   を表わし、Z¹は低級アルコキシ基、アレノキシ基又は置
   換アミノ基を表わし、Z²は低級アルコキシ基、アレノキ
   シ基、アラルコキシ基、置換アミノ基、低級アルキル
   基、アリール基、アラルキル基又はヒドロカルビルチオ
   基を表わす。〕 で示される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体。
2. 【請求項２】一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体。
3. 【請求項３】一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体。
4. 【請求項４】一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体に紫
   外線を照射することを特徴とする一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体の製
   造方法。
5. 【請求項５】一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシプレビタミンD₃誘導体を熱
   エネルギーにより異性化させることを特徴とする一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体の製造方
   法。
6. 【請求項６】一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシプロビタミンD₃誘導体に紫
   外線を照射し、次いで熱エネルギーにより異性化させる
   ことを特徴とする一般式 〔式中、R¹、R²及びX¹はそれぞれ請求項１記載のR¹、R²
   及びX¹と同じ。〕 で示される１α−ヒドロキシビタミンD₃誘導体の製造方
   法。