KR102554521B1 - 적혈구 제품, 혈장 및 혈소판의 보관을 위한 비-ｄｅｈｐ 가소제를 갖는 의료용 컨테이너 및 시스템 구성요소 - Google Patents

적혈구 제품, 혈장 및 혈소판의 보관을 위한 비-ｄｅｈｐ 가소제를 갖는 의료용 컨테이너 및 시스템 구성요소 Download PDF

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Abstract

혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너로서, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함하고, 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함하고, 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 컨테이너는 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함하고, 여기서 컨테이너는 약 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트 (DEHP) 를 포함하고, 바람직하게는 컨테이너는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너가 제공된다. 이에 따라, DEHP 또는 전체적인 프탈레이트 함량이 감소된 개선된 혈액 제품이 제공된다.

Description

적혈구 제품, 혈장 및 혈소판의 보관을 위한 비-ＤＥＨＰ 가소제를 갖는 의료용 컨테이너 및 시스템 구성요소 {MEDICAL CONTAINERS AND SYSTEM COMPONENTS WITH NON-DEHP PLASTICIZERS FOR STORING RED BLOOD CELL PRODUCTS, PLASMA AND PLATELETS}
본 발명은 혈액 은행 및 수혈 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈액 및 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및 수혈용 시스템, 시스템 구성요소 및 컨테이너에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈액 성분 제품을 제공한다.
헌혈자 혈액은 의학적 적용에서 널리 사용된다. 통상적으로, 헌혈자로부터 수집된 전혈은 추가로 처리된다. 종종, 혈액은 적혈구 (RBC), 혈장 및 혈소판과 같은 혈액 성분을 수득하기 위하여 처리된다.
이는, 예를 들어 전혈의 수집, 이어서 여과 및 이어서 원심분리, 또는 전혈의 수집, 이어서 원심분리 및 이어서 여과, 또는 성분의 자동화 수집으로 수행될 수 있다.
RBC 는 종종 수집된 전혈로부터 분리된 후, 이를 필요로하는 환자에게 수혈된다. 예를 들어, RBC 는 화학요법후 치료로서, 또는 하나 이상의 혈인성 질환의 치료의 일부로서, 외상으로 인한 혈액의 손실로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 수집 및 분리 직후 투여되지 않는 경우, RBC 는 통상적으로 수혈 전 일정 기간 동안 보관된다. 보관 기간은 몇 일 내지 몇 주로 가변적일 수 있다.
혈장은 통상적으로 직접 수혈 (신선 동결 혈장, 이하 "FFP" 로서) 용으로, 분별용으로 및 혈소판 농축물용 첨가제 용액으로서 사용된다. FFP 및 분별된 혈장은, 환자가 예를 들어 외상 응고 장애, 심폐 회로 수술, 또는 만성 헤파린화 상태로 고통받는 경우, 혈장 응고 인자 또는 혈관내 혈액량을 필요로하는 환자에게 투여될 수 있다. RBC 와 마찬가지로, 혈장은 종종 수혈 전 일정 기간 동안 보관된다. 혈장의 보관 기간은 몇 개월 내지 2 년 이하로 가변적일 수 있다. 혈소판 첨가제 용액으로서의 혈장의 보관 기간은 7 일 이하일 수 있다.
혈소판 기능이 충분하지 않거나 혈소판이 필요한 만큼 존재하지 않은 사람들은, 주로 피부 및 점막에, 종종 또한 내부에서 발생할 수 있는 특발성 출혈로 고통받을 수 있다. 이러한 출혈은, 예를 들어 암 치료 및 외상 응고 장애에 의해 야기될 수 있다. 따라서, 혈소판 수혈은, 예를 들어 이러한 특발성 및 때때로 생명을 위협하는 출혈을 방지하지 위하여 사용된다. 사용 전, 혈소판은 종종 7 일 이하의 단기간 동안 보관된다.
유럽법에 따라, 수집된 전혈은 24 시간 내에 처리되어 최종 보관 컨테이너로 옮겨져야 한다. 이러한 시간 경과 (time lapse) 는 혈소판의 증가된 수율 뿐 아니라, 물류적 이점을 가능하게 한다. 바람직하게는, 전혈은 주위 온도에서 보관되며, 혈소판의 수집을 가능하게 하기 위하여 냉장되지 않는다.
하지만, 실온에서의 중간 보관은 또한 RBC 의 손상을 증가실 수 있고, 용혈 (hemolysis) 을 발생시킬 수 있다.
수년 전부터, 혈액 은행 및 병원은 혈액 및 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및 수혈용으로 가소화된 폴리비닐클로라이드 (PVC)-계 물질 및 용액을 사용해 왔다.
이의 특성으로 인해, PVC 는 이러한 적용, 특히 수혈 시스템에 사용하기에 매우 바람직하다. 하지만, PVC 는 상당한 취성이 있기 때문에, 물질의 요구되는 신축성 및 부드러움을 보장하기 위하여 가소제 또는 추출성 제제 (extractable agent) 와 함께 사용된다. 따라서, 통상적으로, 오르토-프탈레이트 (이하 또한 "프탈레이트" 로서 표기됨), 예컨대 디-2-에틸헥실 프탈레이트 (DEHP) 가 PVC 용 가소제 또는 추출성 제제로서 사용된다.
여러가지 이유로, DEHP 의 사용은 PVC 의 가소화에 대하여 탁월한 결과를 유도한다. DEHP 는 PVC 와의 상용성이 우수하기 때문에, PVC 의 유의한 변성을 야기하지 않는 가열 온도, 압력 및 기간에서의, 포일의 압출, 튜브의 압출 및 성분의 사출 성형을 위한 균일한 화합물이 용이하게 제조될 수 있다.
PVC 적용의 기술적 분야와 반대로, 의료 기기 규정은 PVC 의 변성을 추가로 제한하기 위하여 PVC 안정화제 뿐 아니라 항산화제의 사용을 제한한다.
DEHP 가 이러한 분야에서 PVC 용 가소제로서 널리 사용되는 또 다른 이유는, DEHP 가 보관 중 RBC 품질에 긍정적인 영향을 미치기 때문이다. RBC 의 보관은 RBC 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다고 공지되어 있다. 통상적으로 접하게되는 하나의 문제는, 보관된 RBC 에서의 용혈의 발생이다. 용혈의 허용가능한 수준은, 예를 들어, 미국에서 등록용으로, 보관 기간의 종결 시 1.0% 미만이고, 예를 들어, 유럽 연합에서는 보관 기간의 종결 시 0.8% 미만이다. 평균 0.4% 미만의 용혈 수준이 대부분의 혈액 은행 및 수혈 센터에서 허용되는 것으로 확인된다. DEHP 는 용혈을 감소시키는 것으로 보고되어 있다 (Rock et al. "Incorporation of plasticizer into red cells during storage", Transfusion, 1984; Horowitz et al. "Stabilization of RBCs by the Plasticizer, Di(ethylhexyl)phthalate" Vox Sanguinis, 1985). 이러한 효과는 보관 컨테이너로부터의 DEHP 의 용출에 기인한 것이었다.
용혈 감소를 고려할 때, DEHP 및 PVC-DEHP 보관 컨테이너는 통상적으로 사용되는 RBC 보관용 첨가제 용액, 예컨대 SAG-M (식염수 (Saline), 아데닌 (Adenine), 글루코오스 (Glucose), 만니톨 (Mannitol)) 또는 AS-1 (Adsol 로서 Fenwal Inc., Lake Zurich, IL, United States 사에서 시판되는 유사한 조성물) 와 조합되는 경우 효과적인 것으로 확인되었다.
하지만, 프탈레이트, 특히 DEHP 의 유해한 건강 영향이 설치류에서 보고되었기 때문에, 인간에서의 이러한 물질에의 노출이 우려된다. 임신한 여성 및 신생아와 같은 혈액 또는 혈액 성분의 특정 수혈자는, 상호작용의 가능성이 보다 크기 때문에, 가소제 DEHP 에 특히 민감한 것으로 여겨진다.
유럽 연합에서, 예를 들어, 이러한 우려로 인해, 그 중 생식계 독성 계열 1B 로서 분류된 DEHP 의 % 가, 의료 장치에서 고체 또는 액체로서 0.1% w/w 를 초과하는 경우, 이러한 물품은 프탈레이트 경고 기호 1272/2008 Annex VI 를 반드시 포함해야 한다.
따라서, 한편으로는 사용된 물질로부터의 DEHP 가소제의 용출이 혈액 성분의 품질에 긍정적인 영향을 미칠 수 있지만, 이를 필요로하는 개체에게 본질적으로 DEHP-미포함 (또는 더욱 바람직하게는 본질적으로 프탈레이트-미포함) 인 혈액 및 혈액 성분을 제공하고자 하는 요구가 증가하고 있다.
혈액 성분의 DEHP 및 프탈레이트에의 주된 노출이 일반적으로 전용 컨테이너 내 혈액 또는 혈액 성분의 보관 중 컨테이너 벽으로부터의 용출로 인해 발생하는 것으로 여겨지기 때문에, 선행 기술에서는 보관 컨테이너의 벽으로 사용되는 시트 또는 포일 물질에 의해 형성된 넓은 접촉 표면에서의 DEHP 또는 프탈레이트 함량을 감소시키려는 시도를 해왔다. 하지만, 통상적으로, 컨테이너 구성요소, 예컨대 사출 성형된 구성요소 (종종 컨테이너 당 2-3 개) 및 튜브 삽입물은 여전히 PVC-DEHP 로 제조되고 있다.
하나의 시도는, 의료용 컨테이너의 시트층 내 PVC 를, 취성이 보다 작기 때문에 보다 소량의 가소제를 사용하는 것이 가능한 대안적인 물질로 대체하는 것이었다.
하지만, PVC 는, 혈액 및 혈액 성분 제품의 취급 및 보관에 이를 사용하는 것을 바람직한 것으로 만드는, 다수의 이점을 제공한다. 예를 들어, PVC 는 내구성이 우수하고, 수성 용액의 멸균 및 보관에 매우 적합하고, 시판용 소독제에 자주 포함되는 알콜에 대한 저항성이 있고, 보관 전 또는 후 튜브에 연결되는 경우, 박테리아의 임의의 침입을 방지하기 위하여 멸균-도킹 (sterile-docked) 될 수 있다.
또 다른 시도는, 보관 컨테이너의 시팅 (sheeting) 에 대안적인 비(非)-DEHP 가소제를 사용하는 것이었다.
하지만, 선행 기술은 보관 컨테이너 벽으로부터의 DEHP 또는 프탈레이트 용출 문제에 초점을 맞추었지만, 그럼에도 불구하고 헌혈자 혈액 및 혈액 성분 중 잔류 DEHP 또는 프탈레이트가 관찰되었고, 제품 안정성의 측면에서의 문제를 여전히 가지고 있다.
나아가, 보관 컨테이너의 벽 내 DEHP, 또는 일반적으로 프탈레이트의 감소 또는 대체는, 증가된 용혈 문제를 야기할 수 있고, 이는 제품 품질 및 보관 기간에 악영향을 미칠 수 있다.
따라서, DEHP 또는 전체적인 프탈레이트 함량이 추가로 감소된, 개선된 혈액 제품에 대한 요구가 존재한다. 또한, 개선된 물질 및 시스템 뿐 아니라, 이와 관련되어 사용될 수 있는 첨가제 용액에 대한 요구가 존재한다.
요약
본 발명은, 혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너로서, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함하고, 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함하고, 상기 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 컨테이너는 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함하고, 여기서 컨테이너는 약 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트 (DEHP) 를 포함하고, 바람직하게는 컨테이너는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너를 제공한다.
컨테이너는, 하나 이상의 층 중 적어도 하나가 폴리비닐클로라이드 (PVC) 를 포함하는 조성물로 이루어지고, 바람직하게는 하나 이상의 층 중 적어도 하나가 하나의 중합체 물질을 포함하는 조성물로 이루어지고, 하나의 중합체 물질이 PVC 이고, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 층이 전부 하나의 중합체 물질을 포함하는 조성물로 이루어지고, 하나의 중합체 물질이 PVC 인 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 테레프탈레이트 에스테르가 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 이고, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르가 1,2-시클로헥산 디카르복실산 디이소노닐 에스테르 (DINCH) 또는 1,2-시클로헥실 디카르복실산 디-2-에틸헥실 에스테르 (DEHCH) 이고, 시트레이트 에스테르가 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC) 및 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC) 로부터 선택되고, 폴리올 에스테르가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트인 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 층의 조성물이 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제, 및 임의로, 제 3 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 포함하는 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 컨테이너 벽이 적어도 제 1 층 및 제 2 층을 포함하고, 여기서 제 1 층이 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제 1 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 제 2 층이 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제 2 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 컨테이너가 임의로 제 3 층을 포함하고, 제 3 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제 3 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 여기서 제 1, 제 2 및 임의로, 제 3 추출성 제제가 동일하거나, 서로 상이한 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 제 1 추출성 제제가 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제가 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 이고, 제 2 추출성 제제가 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT, 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 BTHC, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 BTHC 이고, 제 2 추출성 제제가 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT, 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제가 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이고, 제 2 추출성 제제가 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT, 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 및 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 로 이루어진 군으로부터 선택되는 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는,제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 DINCH 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트인 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 하나 이상의 부가적인 구성요소가 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 부가적인 구성요소가 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하고, 바람직하게는 부가적인 구성요소가 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 하나 이상의 층의 조성물 및 하나 이상의 부가적인 구성요소의 조성물이 서로 독립적으로 선택되는 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 부가적인 구성요소가 폴리비닐클로라이드 (PVC) 를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 바람직하게는 조성물이 하나의 중합체 물질을 포함하고, 하나의 중합체 물질이 PVC 인 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 하나 이상의 부가적인 구성요소의 조성물이 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제, 및 임의로, 제 3 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 포함하는 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 하나 이상의 부가적인 구성요소의 조성물이 제 1 및 제 2 추출성 제제를 포함하고, 여기서 제 1 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제는 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 DINCH 이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이고, 더욱 바람직하게는 부가적인 구성요소가 사출 성형품인 경우, 제 1 추출성 제제는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 이고, 부가적인 구성요소가 튜브인 경우, 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 인 컨테이너일 수 있다.
컨테이너는, 부가적인 구성요소가 배출구 포트, 바람직하게는 스파이크 (spike) 포트, 주입구 포트, 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 (breaker) 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부 (seal), 밸브, 튜브 및 라벨, 바람직하게는 1 차 혈액백 (blood bag) 라벨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나, 부가적인 구성요소가 사출 성형된 부가적인 구성요소, 또는 압출된 부가적인 구성요소인 컨테이너일 수 있다.
본 발명은 또한, 혈액 또는 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈용 시스템의 시스템 구성요소로서, 시스템 구성요소는 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 시스템 구성요소가 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하고, 바람직하게는 시스템 구성요소가 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 시스템 구성요소를 제공한다.
시스템 구성요소는, 시스템 구성요소가 폴리비닐클로라이드 (PVC) 를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 바람직하게는 조성물이 하나의 중합체 물질을 포함하고, 하나의 중합체 물질이 PVC 인 시스템 구성요소일 수 있다.
시스템 구성요소는, 테레프탈레이트 에스테르가 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 이고, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르가 1,2-시클로헥산 디카르복실산 디이소노닐 에스테르 (DINCH) 또는 1,2-시클로헥실 디카르복실산 디-2-에틸헥실 에스테르 (DEHCH) 이고, 시트레이트 에스테르가 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC) 및 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC) 로부터 선택되고, 및 폴리올 에스테르가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트인 시스템 구성요소일 수 있다.
시스템 구성요소는, 조성물이 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제, 및 임의로, 제 3 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 추가로 포함하는 시스템 구성요소일 수 있다.
시스템 구성요소는, 제 1 추출성 제제가 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 제 1 추출성 제제가 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 바람직하게는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 시트레이트 에스테르, 바람직하게는 ATBC 또는 BTHC, 테레프탈레이트 에스테르, 바람직하게는 DEHT 및 폴리올 에스테르, 바람직하게는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 DINCH 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 ATBC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 BTHC 이거나, 또는 제 1 추출성 제제가 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이고, 더욱 바람직하게는 시스템 구성요소가 사출 성형품인 경우, 제 1 추출성 제제는 DINCH 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 이고, 시스템 구성요소가 튜브인 경우, 제 1 추출성 제제는 DEHT 이고, 제 2 추출성 제제는 ATBC 인 시스템 구성요소일 수 있다.
시스템 구성요소는, 시스템 구성요소가 배출구 포트, 바람직하게는 스파이크 포트, 주입구 포트, 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 및 라벨, 바람직하게는 1 차 혈액백 라벨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나, 시스템 구성요소가 사출 성형된 시스템 구성요소, 또는 압출된 시스템 구성요소인 시스템 구성요소일 수 있다.
본 발명은 또한, 혈액 또는 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈용 시스템으로서, 시스템은 본 발명에 따른 하나 이상의 시스템 구성요소를 포함하고, 여기서 시스템은 약 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트를 포함하고, 바람직하게는 시스템은 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 시스템을 제공한다.
시스템은 본 발명에 따른 하나 이상의 컨테이너를 추가로 포함할 수 있다.
시스템은, 시스템 구성요소의 조성물이 컨테이너 층의 조성물과 독립적으로 선택되는 시스템일 수 있다.
본 발명은 또한 혈액 성분 제품으로서, 혈액 성분 제품은 (a) 본 발명에 따른 컨테이너, (b) 혈액 성분, 및 임의로 (c) 첨가제 용액을 포함하고, 여기서 혈액 성분 제품은 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하고, 바람직하게는 혈액 성분 제품은 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 혈액 성분 제품을 제공한다.
혈액 성분 제품은, 혈액 성분이 적혈구, 혈장 또는 혈소판으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 성분 제품일 수 있다.
혈액 성분 제품은, 혈액 성분이 적혈구이고, 혈액 성분 제품이 영양제 및 완충제를 포함하는 첨가제 용액을 포함하는 혈액 성분 제품일 수 있다.
혈액 성분 제품은, 첨가제 용액이 등장성 (isotonic) 또는 저장성 (hypotonic) 이고, 바람직하게는 등장성 또는 저장성 첨가제 용액이 포스페이트 완충된 것이고, 더욱 바람직하게는 첨가제 용액이 약 7.0 이하의 pH 를 갖는 등장성 포스페이트 완충된 첨가제 용액, 또는 약 7.0 이하 또는 약 8.0 이상의 pH 를 갖는 저장성 포스페이트 완충된 첨가제 용액인 혈액 성분 제품일 수 있다.
혈액 성분 제품은, 첨가제 용액이 약 0 mM 내지 약 70 mM 의 염화나트륨, 약 1 mM 내지 약 4.0 mM 의 아데닌 및/또는 구아노신; 약 20 mM 내지 약 60 mM 의 만니톨; 약 2 mM 내지 약 40 mM 의 시트르산나트륨 및/또는 시트르산; 약 16 mM 내지 약 30 mM 의 2염기성 및/또는 1염기성 인산나트륨, 및 약 20 mM 내지 약 140 mM 의 글루코오스를 포함하는 등장성 또는 저장성 첨가제 용액이고, 바람직하게는 첨가제 용액이 PAGGS-M, PAGGC-M 및 E-sol 로부터 선택되는 혈액 성분 제품일 수 있다.
혈액 성분 제품은, 첨가제 용액이 고장성 (hypertonic) 첨가제 용액이고, 컨테이너가, 상기 제시된 바와 같이, 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 추출성 제제를 포함하는 컨테이너이고, 바람직하게는 고장성 첨가제 용액이 약 40 mM 내지 약 120 mM 글루코오스, 약 1.2 mM 내지 약 2.2 mM 아데닌, 약 25 mM 내지 약 45 mM 만니톨, 및 약 140 mM 내지 160 mM 의 염화나트륨을 포함하는 첨가제 용액이고, 더욱 바람직하게는 첨가제 용액이 SAG-M 및 AS-1 로부터 선택되는 혈액 성분 제품일 수 있다.
혈액 성분 제품은, 혈액 성분이 적혈구이고, 컨테이너가 DEHT, DINCH 또는 이들의 조합을 포함하는 컨테이너이거나, 또는 혈액 성분이 혈장이고, 컨테이너가 DEHT, DINCH 또는 이들의 조합을 포함하는 컨테이너이거나, 또는 혈액 성분이 혈소판이고, 컨테이너가 DINCH, BTHC, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 컨테이너인 혈액 성분 제품일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 컨테이너, 시스템 구성요소, 시스템, 또는 혈액 성분 제품은 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함하고, 바람직하게는 컨테이너, 시스템 구성요소, 시스템 또는 혈액 성분 제품은 약 4% (w/w) 이하, 약 3.5% (w/w) 이하, 약 3% (w/w) 이하, 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함하고, 더욱 바람직하게는 컨테이너, 시스템 구성요소, 시스템 또는 혈액 성분 제품은 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함이다.
도 1 은 본 발명에 따른 예시적인 시스템을 나타낸다.
도 2 는 본 발명에 따른 예시적인 시스템을 나타낸다.
도 3 은 본 발명에 따른 예시적인 시스템을 나타낸다.
도 4 는 본 발명에 따른 예시적인 시스템을 나타낸다.
도 5 는 본 발명에 따른 예시적인 시스템을 나타낸다.
본 발명이 하기에 보다 상세하게 기재된다. 하위섹션의 제목은 단지 독자의 편리함을 위한 것으로, 이로서 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원의 참고 문헌은 그 전문에 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 혈액 및 혈액 성분, 예컨대 RBC, 혈장 및 혈소판의 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈을 위한 생체적합성 컨테이너, 시스템 구성요소 및 시스템을 제공한다. 컨테이너, 시스템 구성요소 및 시스템은 본질적으로 또는 전적으로 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함이다. 본 발명은 나아가 본질적으로 또는 전적으로 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함인 개선된 혈액 성분 제품을 제공한다.
본 발명에 따라 사용되는 물질 및 조성물은, 전혈의 처리 및 혈장의 동결을 위한 양호한 기계적 특성을 갖고, 혈소판의 보관을 위한 양호한 기체 투과 특성을 갖고, 하나 이상의 추출성 제제를 용혈을 억제하기에 충분한 양으로 포함한다. 유리하게는, 물질 및 조성물은 혈액 수혈의 적용에서 박테리아-제거가능 수준으로의 증기 멸균 및 감마선 조사를 견딜 수 있다.
본 발명에 따른 물질 및 조성물의 유리한 특성은, 하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같은, 특정 추출성 제제, 또는 추출성 제제의 조합을 사용하여 달성된다.
본 발명의 컨테이너, 시스템 구성요소 및 시스템은, 하나 이상의 비(非)프탈레이트 추출성 제제를 포함하는 플라스틱 물질을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 더욱 특히, 컨테이너, 시스템 구성요소 및 시스템 통상적으로 플라스틱 물질, 예컨대 (비제한적으로) PVC, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르이거나 이를 포함하는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 하나 이상의 추출성 제제는 PVC 중합체의 취성을 감소시키는 양으로 또는 감소시키는데 유효한 양으로 존재할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 상당량의 DEHP 및 프탈레이트가 일반적으로 혈액 성분의 보관 중 뿐 아니라, 초기 수집 및 처리 단계 중에 이미 용출된다는 것을 발견하였다. 또한, DEHP 및 프탈레이트 오염은 심지어 보관 후, DEHP 또는 기타 프탈레이트를 포함하는 시스템으로의 수혈 중에 발생할 수 있다. 나아가, 보관된 혈액 성분 제품의 DEHP 함량을 상당히 감소시키는 것은, 컨테이너 벽 뿐 아니라, 부가적인 컨테이너 구성요소, 예컨대 사출 성형된 구성요소 및 튜브 삽입물이, DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함으로 이루어진 경우 달성될 수 있다는 것을 입증하였다.
따라서, 본원에서 혈액 및 혈액 성분의 품질이, 혈액 및/또는 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및 수혈에 사용되는 모든 시스템, 시스템 구성요소 및 컨테이너가 본질적으로 또는 전적으로 DEHP-미포함 또는, 더욱 바람직하게는, 본질적으로 또는 전적으로 프탈레이트-미포함인 경우, 유의하게 개선될 수 있다는 것을 확인하였다.
나아가, 혈액 성분 제품의 품질이 추출성 제제의 특정 조합을 사용하거나, 또는 추출성 제제 및 첨가제 용액의 특정 조합을 사용하여 증진될 수 있다는 것을 확인하였다.
정의
본원에 사용된 바, 표현 "약" 은, 제시된 값의 ± 10% 이하, 바람직하게는 ± 5% 이하의 범위를 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바, 표현 "프탈레이트" 는, "오르트-프탈레이트" 를 의미하며, 따라서 오르토-프탈산의 염을 나타낸다. 이는 또한, 예컨대 오르토-프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 오르토-프탈산의 에스테르를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바, 용어 "추출성 제제 (extractable agent)" 는, 추출성 가소제를 포함한다. 상기 용어는, 일부 물질 (예를 들어, PVC) 에 대해서는 가소제로서 작용하지만, 다른 물질에 대해서는 반드시 가소제로서 작용하지 않는 제제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바, "w/w" 는 "중량/중량" 또는 "중량에 의한 중량" 을 의미한다.
본원에 사용된 바, "DEHP-미포함 (DEHP-free)" 은, "DEHP 를 사용하지 않고 제조된" 또는 "DEHP 를 전혀 포함하지 않는" 을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 바, "프탈레이트-미포함 (phthalate-free)" 는 "프탈레이트를 사용하지 않고 제조된" 또는 "프탈레이트를 전혀 포함하지 않는" 을 의미할 수 있다.
추가의 정의는, 요구되는 경우, 명세서 전반에 걸쳐 제공된다.
컨테이너
제 1 측면에 있어서, 본 발명은 혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너를 제공한다.
컨테이너는 보관 컨테이너일 수 있거나, 또는 수송 컨테이너, 예컨대 수집 또는 처리 컨테이너일 수 있다. 컨테이너는 전혈 및/또는 혈액 성분, 예컨대 RBC, 혈장 및 혈소판의 보관 또는 수송에 적합할 수 있다. 컨테이너는 산소 및 이산화탄소에 대한 기체-투과성일 수 있다.
본원에 기재된 컨테이너는 본 발명에 따른 혈액 성분 제품, 시스템 및 방법에 사용될 수 있다고 이해된다.
바람직하게는, 컨테이너는 중합체 물질(들)을 포함하거나 이로 이루어진다. PCV 가 바람직한 중합체 물질이다.
컨테이너는 혈액 또는 혈액 성분의 수집용 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함한다. 벽은 중합체 물질(들)을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 컨테이너 벽은 중합체 물질(들)을 포함하거나 이로 이루어진 시트를 포함하거나, 또는 이러한 시트일 수 있다.
예로서, 2 개의 컨테이너 벽은 통합되고, 당업계에 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로, 고주파 밀봉을 사용하여 이의 주변을 따라 밀봉되어 컨테이너를 형성할 수 있다. 컨테이너 제조의 다른 방법이 당업자에게 공지되어 있고, 이는 본 개시의 범위에 포함된다.
따라서, 혈액 또는 혈액 성분용 컨테이너로서, 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함하는 컨테이너가 제공된다. 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 상기 층은 하나 이상의 중합체 물질 (PCV 가 바람직한 중합체 물질임), 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 컨테이너 벽(들) 이외에, 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바, "부가적인 구성요소" 는 컨테이너 벽이 아닌 컨테이너의 구성요소를 의미할 수 있다. 부가적인 구성요소(들)은 사출 성형, 압출 또는 캘린더된 (calandered) 것일 수 있다. 구성요소(들)은 배출구 포트 (바람직하게는 스파이크 포트), 주입구 포트 (바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트), 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 및 라벨 (바람직하게는 1 차 혈액백 라벨), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
컨테이너는, 요구되는 경우, 다른 추가의 구성요소를 포함할 수 있다.
중요하게는, 컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트 (DEHP) 를 포함한다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
바람직하게는, 컨테이너는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 컨테이너는 프탈레이트-미포함이다.
상기 제시된 바와 같이, 컨테이너는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함한다. 따라서, 컨테이너는 하나 이상, 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 다섯 또는 다섯 개 초과의 컨테이너 벽, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 컨테이너 벽을 포함할 수 있다. 하나 초과의 컨테이너 벽, 예컨대 2 개의 컨테이너 벽을 갖는 구현예에서, 컨테이너 벽은 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 바람직하게는, 컨테이너 벽은 동일하다.
하나 이상의 벽은 액체, 예컨대 혈액, 혈액 성분 및 첨가제 용액으로 충전하는데 적합화된 내부 챔버의 경계를 한정할 수 있다. 벽은 시트이거나 이를 포함할 수 있다. 벽은 내부 및 외부 표면을 가질 수 있고, 여기서 내부 표면은 외부 표면보다 내부 챔버에 보다 근접해 있다. 내부 표면은 내부 챔버의 성분, 예컨대 혈액, 혈액 성분, 및/또는 첨가제 용액과 접촉할 수 있다. 외부 표면이 제 1 층으로 형성되고, 내부 표면이 제 2 층으로 형성될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
단지 예로서, 본원에 기재된 유형의 컨테이너는 대략 0.1 내지 1.0 mm 의 컨테이너 벽 또는 시트 두께를 가질 수 있다. 이는 시트 끈적임 (sticking) 을 최소화하고 또한 최종 접촉 표면에 영향을 미치는, 평활하지 않은 또는 임의의 표면 마감처리를 포함할 수 있다. 통상적으로, 본원에 기재된 유형의 컨테이너는 대략 150 ml 내지 4 l (리터) 의 컨테이너 용적 (즉, 내부 챔버 용적) 을 가질 수 있다. 컨테이너는 바람직하게는 오토클레이빙에 의해 멸균화가능하고, 이와 같은 오토클레이빙가능한 컨테이너는 통상적으로 65-90 듀로미터 (durometer) (Shore A 스케일) 를 가질 수 있다.
하나 이상, 바람직하게는 모든 컨테이너 벽이 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 하나 이상, 바람직하게는 모든 컨테이너 벽은 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 하나 이상, 바람직하게는 모든 컨테이너 벽은 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상, 바람직하게는 모든 컨테이너 벽은 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 하나 이상의 컨테이너 벽은 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 하나 이상의 컨테이너 벽은 프탈레이트-미포함이다.
하나 이상의 각각의 컨테이너 벽은 독립적으로 하나 이상의 층, 예컨대 2 개 이상, 3 개 이상, 4 개 이상, 5 개 이상, 7 개 이상 또는 8 개 이상의 층, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 층을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 1, 2 또는 3 개의 층이 바람직하다. 층은 포일 또는 시트일 수 있다. 층은 압출에 의해 제조될 수 있다.
각각의 층은 독립적으로 하나 이상의 중합체 물질 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하거나 이로 이루어진 조성물을 포함하거나 이로 이루어진다.
층에 포함된 또는 층을 구성하는 조성물이 이하 보다 상세하게 기재된다. 하지만, 조성물은 또한, 비제한적으로, 본 발명의 부가적인 컨테이너 구성요소 및 시스템 구성요소에 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
조성물은 하나 이상의 중합체 물질 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하거나 이로 이루어진다. PCV 가 바람직한 중합체 물질이다.
추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르이다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르가 마찬가지로 바람직하다.
테레프탈레이트 에스테르의 바람직한 예는, 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 이다. DEHT 는, 예를 들어 Eastman Chemical Co. (Kingsport, TN, USA; 제품명 Eastman 168) 사에서 시판된다.
시클로헥산 디카르복실산 에스테르의 바람직한 예는, 1,2-시클로헥산 디카르복실산 디이소노닐 에스테르 (DINCH) 이다. DINCH 는, 예를 들어 BASF (Ludwigshafen, Germany; 제품명 HexamollTM) 사에서 시판된다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르의 또 다른 예는, 1,2-시클로헥실 디카르복실산 디-2-에틸헥실 에스테르 (DEHCH) 이다.
시트레이트 에스테르의 바람직한 예는, 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC) 및 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC) 를 포함하고, ATBC 및 BTHC 가 가장 바람직하다. 이러한 시트레이트 에스테르는, 예를 들어 Vertellus Specialties Inc (Parsippany, NJ, USA; 제품명 Citroflex® A4, A6, 또는 B6) 에서 시판된다.
폴리올 에스테르의 바람직한 예는, 예를 들어 Perstorp (Perstorp, Sweden, 제품명 PevalenTM) 사에서 시판되는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이다.
따라서, 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제는, 바람직하게는 DEHT, DINCH, DEHCH, ATBC, ATHC, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제일 수 있다. 이러한 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제는, 동일한 매질 중 DEHP 의 추출 수준의 1/10 초과, 바람직하게는 1/5 초과의 수준으로 추출가능하다.
바람직하게는, 조성물은 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상, 또는 셋 이상의 추출성 제제, 예컨대 DEHT, DINCH, DEHCH, ATBC, ATHC, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상, 또는 셋 이상 추출성 제제를 포함한다. 이러한 가소제의 조합된 형태는 동일한 매질 중 DEHP 의 추출 수준의 1/5 수준, 바람직하게는 이와 유사한 수준으로 추출가능하다. 이러한 가소제의 조합된 형태 중 개별 가소제의 추출 수준은, PVC 중합체 중 개별 가소제의 존재와 비교하여, 동일한 매질 중 DEHP 의 추출 수준의 1/5 / 1/10 초과, 바람직하게는 1/3 초과일 수 있다. 이러한 가소제의 조합된 형태 중 개별 가소제의 추출 수준은, 동일한 매질 중 하나의 추출성 제제로서 이용되는 경우의 가소제의 추출 수준에 반드시 비례하는 것은 아니다. 추출성 제제의 바람직한 조합이 하기에 보다 상세하게 기재된다.
하나 이상, 둘 이상, 또는 셋 이상 추출성 제제 이외에, 조성물은 목적하는 경우 비(非)추출성 가소제, 예컨대 트리스 (2-에틸헥실) 트리멜리테이트 (TOTM), 에폭시화 대두 오일 (ESO) 및/또는 에폭시화 아마인 오일 (ELO) 을 포함할 수 있다. ESO 및 ELO 는 PVC 에 그래프트될 수 있고, PVC 가 열적으로 분해되는 경우, 또한 열 안정화제로서 작용한다. 비추출성 가소제는, 유체 매질 중 PVC 로부터의 추출성 DEHP 의 추출률의 1/10 이하의 비율로 추출하는 가소제이다.
특정 매질 중 추출 수준이, 중합체와 추출 매질 간의 최종 표면 접촉 면적 및 접촉 기간 및 온도, 및 PVC 와 PVC 중 추출성 제제의 최종 비율 이외에, 이용되는 매질의 유형에 따라 달라진다는 것은, 당업자에게 공지되어 있다.
일부 구현예에 있어서, 조성물은 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제 이외에, 임의의 추출성 제제 또는 비추출성 가소제를 포함하지 않거나, 또는 DEHT, DINCH, DEHCH, ATBC, ATHC, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제 이외에 임의의 추출성 제제를 포함하지 않는다.
바람직한 추출성 제제들의 조합, 및 추출성 제제와 비추출성 가소제, 예컨대 TOTM 와의 조합이 하기에 보다 상세하게 기재된다.
본 발명의 모든 구현예에서, 조성물이 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP, 예컨대 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 조성물은 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트, 예컨대 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 조성물은 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 조성물은 프탈레이트-미포함이다.
조성물은 하나 이상의 중합체 물질을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상 또는 다섯 개 이상의 중합체 물질, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 중합체 물질을 포함할 수 있다. 1 또는 2 개의 중합체 물질을 포함하는 조성물이 바람직하며; 하나의 중합체 물질을 포함하는 조성물이 보다 더욱 바람직하다.
PVC 는 본 발명에 사용하기에 매우 바람직한 중합체 물질이다. 따라서, 조성물이 중합체 물질로서 PVC 를 포함하는 것이 매우 바람직하다. 보다 더욱 바람직하게는, 조성물은 단지 하나의 중합체 물질을 포함하고, 하나의 중합체 물질은 PVC 이다.
따라서, 바람직하게는, 컨테이너의 층 중 하나 이상, 예컨대 모든 층은, 중합체 물질로서, 또는 유일한 중합체 물질로서 PVC, 및 본원에 추가로 기재된 바와 같은 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어진다.
대안적으로, 중합체 물질은 하나 이상의 비(非)-PVC 폴리올레핀 동종합체, 공중합체 또는 이들의 블렌드일 수 있다. 적합한 비-PVC 폴리올레핀의 예에는, 폴리프로필렌, 극저밀도 폴리에틸렌 (ULDPE) 및 초저밀도 폴리에틸렌 (VLDPE) 을 포함하는 폴리에틸렌이 포함된다. Biofine® (Fresenius Medical Care AG & Co. KGaA, Bad Homburg, Germany) 은 폴리올레핀을 포함하는 하나의 적합한 중합체이다. 기타 적합한 물질에는, 에틸렌 비닐아세테이트 (EVA) 및 블록 공중합체, 예컨대 폴리스티렌 블록 및 고무 블록을 포함하는 스티렌계 블록 공중합체가 포함된다. 고무 블록은 폴리부타디엔, 폴리이소프렌 또는 이들의 수소첨가된 동등물을 포함할 수 있다. 예시적인 블록 공중합체는 Kraton® 중합체 (Kraton Polymers LLC) 이다. 단독으로 또는 조합으로, 본 개시의 혈액 성분 제품에 사용하기에 적합한 컨테이너의 제조에 유용한, 예시적인 제형 및/또는 폴리올레핀, 폴리올레핀 블렌드 또는 기타 중합체 물질은, 미국 특허 제 5,026,347, 4,140,162, 5,849,843 및 6,579,583 호에 기재되어 있고, 이러한 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 물론, PVC 미포함으로 제조된 벽을 갖는 컨테이너가 바람직하지만, 약간의 PVC 가 전체 컨테이너 내에 소량으로 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있다.
컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 하나의 층은, 전부 또는 적어도 일부, 하나 이상의 중합체 물질, 및 제조, 멸균 및 사용 중 컨테이너의 구조적 건전성 (integrity) 및 생체적합성을 유지하고, RBC 에서 용혈을 억제하는데 유효한 양으로 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르인 또는 이를 포함하는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
조성물의 하나 이상의 중합체 물질은 추출성 제제 또는 제제들과 함께 블렌드될 수 있다. 블렌드는 비추출성 가소제, 예컨대 TOTM, ESO 및/또는 ELO 를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의 TOTM 을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의, ESO, ELO, 또는 ESO 및 ELO 를 포함한다.
다층 시트 형성에서, 공압출 또는 적층이 사용될 수 있다. 블렌드는, 예를 들어 적층, 용매, 열 또는 고주파 밀봉에 의해 함께 밀봉된, 편평한 층 또는 시트로 형성될 수 있다. 둘 이상의 시트의 컨테이너 형성에서, 열 또는 고주파 밀봉이 바람직하게는 사용되고, 그 중 고주파 밀봉이 가장 바람직하다.
컨테이너 벽이 하나 초과의 층을 포함하거나 이로 이루어지는 경우, 층은 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 예를 들어, 층은 두께, 조성물, 또는 둘 모두가 달라질 수 있다. 특히, 컨테이너 벽에 포함된 상이한 층은, 각각의 층에 포함된 중합체 물질(들) 및/또는 추출성 제제에 대하여 서로 상이할 수 있다. 따라서, 컨테이너 벽이 하나 초과의 추출성 제제를 포함한다는 측면에서, 상이한 추출성 제제가 컨테이너 벽의 동일, 또는 상이한 층에 포함될 수 있다.
비제한적인 예를 제공하기 위하여, 컨테이너 벽은 예를 들어 층 적층물로서 제공되는 하나 초과의 층으로 이루어질 수 있고, 여기서 층은 상이한 조성물을 포함하거나 이로 이루어진다. 조성물은 포함된 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제와 상이할 수 있다. 조성물은 또한 중합체 물질에 있어서 상이할 수 있지만, PVC 가 모든 조성물에서 중합체 물질로서 사용되는 것이 바람직하다.
바람직한 조성물은 PVC, 및 중합체의 강성을 감소시키는데 유효한 양으로 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함한다. 더욱 특히, 바람직한 조성물은, 개시된 추출성 제제 중 1, 2, 3 개 이상을, 적혈구의 용혈을 억제하고, 동결된 혈장의 보관을 가능하게 하고, 혈소판의 보관을 위한 양호한 기체 투과도를 제공하기에 충분한 양으로 포함한다.
따라서, 조성물은 약 20% 내지 약 45% (w/w), 예컨대 약 25% 내지 약 40% (w/w), 또는 약 30% 내지 약 35% (w/w) 의 하나 이상의 추출성 제제를 포함할 수 있다. 조성물이 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 초과의 추출성 제제를 포함하는 경우, 조합된 모든 이러한 추출성 제제는 조성물 중 약 20% 내지 약 45% (w/w), 예컨대 약 25% 내지 약 40% (w/w), 또는 약 30% 내지 약 35% (w/w) 에 해당할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 추출성 제제는 추출성 제제 중 약 5% (w/w) 이상에 해당한다.
조성물의 나머지는 하나 이상의 중합체 물질, 예컨대 PVC, 및 임의로 비추출성 가소제, 안정화제 및/또는 윤활제로 구성될 수 있다. 조성물은 약 80% 내지 약 45% (w/w), 예컨대 약 75% 내지 약 50% (w/w), 바람직하게는 약 70% 내지 약 55% (w/w) 또는 약 65% 내지 약 60% (w/w) 의 PVC 및 임의로 비추출성 가소제, 안정화제, 보조-안정화제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
예를 들어, TOTM 은 비추출성 가소제이다. TOTM 은 포함된 추출성 제제 및 비추출성 가소제의 총 중량의 약 25% w/w 이하를 구성하는 양으로 (예컨대 5, 10, 15 또는 20% w/w 이하로) 포함될 수 있다. TOTM 은 조성물의 약 10% w/w 이하 (예컨대 1, 3, 5 또는 8% w/w 이하) 를 구성할 수 있다.
보조-안정화제의 예는 에폭시화 대두 오일 또는 아마인 오일 (각각 ESO 및 ELO) 이다. 조성물은 ESO 및/또는 ELO 를 조성물의 10% w/w 이하 (예컨대 1, 3, 5, 8 % w/w 이하 또는 10 % w/w 미만) 를 구성하는 양으로 포함할 수 있다. 에폭시화 오일 이외의 보조-안정화제가 또한 사용될 수 있다. 안정화제의 예는 금속 스테아레이트, 통상적으로 아연 옥타노에이트 또는 아연 스테아레이트 및 칼슘 옥타노에이트 또는 칼슘 스테아레이트이다 (Eur. Pharm. 에 포함된 바와 같음). 기타 비(非)독성 안정화제가 또한 사용될 수 있다. 안정화제는 [Folarin, O. M., and Sadiku E. R. "Thermal stabilizer for poly (vinyl chloride): A review." (Int. J. Phys. Sci 6 (2011): 4323-4330] 에 개시된 안정화제일 수 있고; 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
비제한적인 예에서, 본원에 기재된 조성물은 약 3.0% (w/w) 또는 약 3.0% (w/w) 초과의 안정화제, 예컨대 에폭시화 오일 및 약 1.0% (w/w) 또는 약 1.0% 미만의 보조-안정화제, 예컨대 금속 스테아레이트를 포함할 수 있다.
예로서, 조성물은 PVC 와 같은 중합체 물질 및 개시된 바와 같은 둘 이상 추출성 제제를 포함할 수 있으며, 대략 350 내지 600 g/mol 의 분자량을 가질 수 있다. 따라서, 둘 이상 추출성 제제는 본 개시의 하나의 구현예의 조성물에서 베이스 중합체 물질 (예를 들어, PVC) 과 조합될 수 있다.
테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추출성 제제를 포함하는 층 또는 컨테이너 벽의 사용이, 양호한 결과를 수득하는 것으로 확인되었지만, 특히 단기 컨테이너에 사용되는 경우, 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 초과의 추출성 제제는 특정 이점을 제공하고, 및 상기 군으로부터 선택되는 추출성 제제의 특정 조합이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 컨테이너 및 컨테이너 벽, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 적어도 포함하는 컨테이너 또는 컨테이너 벽을 제공한다. 하나 이상의 제 1 추출성 제제 및 제 2 추출성 제제는 동일한 층 또는 상이한 층에 포함될 수 있다. 통상적으로, 제 1 및 제 2 추출성 제제는 서로 상이하다.
특히, 하나 이상의 층의 조성물은 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 제 2 추출성 제제는 하나 이상의 또는 제 1 추출성 제제와 동일한 층에 포함된다.
대안적으로, 컨테이너 벽은 둘 이상 층을 포함할 수 있고, 각각의 층은 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하고, 여기서 하나의 층은 제 1 추출성 제제를 포함하고, 다른 층은 제 2 추출성 제제를 포함하며, 제 1 및 제 2 추출성 제제는 서로 상이하다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함하는 컨테이너로서, 하나 이상의 컨테이너 벽이 제 1 층 및 제 2 층을 포함하고, 여기서 제 1 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 제 2 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 여기서 제 1 및 제 2 층의 조성물에 포함된 추출성 제제는 동일하거나 서로 상이한 컨테이너를 제공한다. 컨테이너 벽은 부가적인 층을 포함할 수 있다.
컨테이너 벽(들)은 중합체 물질 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 추출성 제제를 적어도 포함하는 조성물로 이루어질 수 있고, 제 2 추출성 제제를 추가로 포함할 수 있다. 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 제 2 추출성 제제는 제 1 추출성 제제와 동일한 층 또는 상이한 층에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 컨테이너 및 컨테이너 벽으로서, 컨테이너 또는 컨테이너 벽이 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 적어도 포함하는 컨테이너 및 컨테이너 벽을 제공한다.
하나 이상의 제 1 추출성 제제, 제 2 추출성 제제 및 제 3 추출성 제제는 동일한 층 또는 상이한 층에 포함될 수 있다. 통상적으로, 제 1 및 제 2 및 제 3 추출성 제제는 서로 상이하다.
즉, 컨테이너 벽이 하나 초과의 층을 포함하는 경우, 층의 조성물은 포함된 하나 이상의 추출성 제제가 다를 수 있다.
둘 이상, 또는 셋 이상 추출성 제제가 사용되는 본 발명의 구현예에서, 이들은 상이한 벽 또는 층에 포함될 수 있고, 둘 이상, 또는 셋 이상 추출성 제제는 더욱 바람직하게는 및 편리하게는 동일한 조성물 및 층 내에 포함될 수 있다고 이해된다.
비-DEHP 대안적인 가소제는 PVC 와 상용가능하지 않을 수 있으며, 혈액 은행에 의해 설정된 신축성 및 강도의 요건에 따르는 물질을 제조하기 더욱 곤란하다는 것을 발견하였다. 또한, 용매, 열, 또는 고주파 밀봉에 의한 밀봉부의 제조가 보다 곤란해질 수 있다.
본 발명자들은, 특정 추출성 제제 및 이들의 조합이, DEHP/프탈레이트가 생략되는 경우 발생할 수 있는 한계점을 극복하는데 특히 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 특히 유용한 추출성 제제는 DEHT, DINCH, DEHCH, ATBC, ATHC, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출성 제제이다. DEHT 가 바람직하고, DINCH 가 또한 바람직하다.
이어서, 몇몇의 특히 유용한 조합이 기재된다. 이러한 조합은 컨테이너의 조성물에 관하여 기재되었지만, 이러한 기재는 또한 본 발명의 시스템 구성요소, 시스템 및 혈액 성분 제품에 대해서도 적용된다.
특히 유용한 조합 중 둘 이상의 추출성 제제는 동일한 층 내, 또는 상이한 층 내의 컨테이너 벽 내에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 둘 이상 추출성 제제는 편리하게는 동일한 조성물 내에 포함될 수 있다.
예를 들어, 하나의 추출성 제제는 시클로헥산 디카르복실산 에스테르일 수 있고, 하나의 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 테레프탈레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제 1 비추출성 제제로서 DINCH, 및 DEHT, BTHC, ATBC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 제공한다.
또한, 하나의 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르일 수 있고, 하나의 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제 1 비추출성 제제로서 DEHT, 및 DINCH, BTHC, ATBC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 제공한다.
시클로헥산 디카르복실산 에스테르와 하나 이상의 시트레이트 에스테르, 테레프탈레이트 에스테르 또는 폴리올 에스테르의 조합이 매우 유용하다는 것을 발견하였다. 이론에 구애됨 없이, 이러한 추출성 제제가 조합으로 사용되는 경우, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 PVC 구조 내 하나 이상의 시트레이트 에스테르의 균일한 도입을 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 효과는, DINCH 와 ATBC 및/또는 BTHC 의 조합이 사용되는 경우에 특히 현저하였다. 나아가, DINCH 와 ATBC 및/또는 BTHC 의 조합이, DINCH, ATBC 또는 BTHC 단독 사용보다 우수하게, 및 부가 효과 초가로, RBC 의 용혈을 억제한다는 것을 발견하였다. 이러한 유익한 효과는 또한 DINCH, ATBC 및/또는 BTHC 가 상이한 층에 제공되는 경우 또한 관찰되었다. DINCH 및 BTHC 의 조합이 또한, 광범위한 적용에 매우 바람직한, 중합체 물질의 기체 투과도를 개선시키는데 시너지적으로 작용한다는 것을 발견하였다. 따라서, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 ATBC 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 BTHC 일 수 있다. 기체 투과도에 대한 부가 효과 초과는, 또한 DINCH 가 펜타에리트리톨 테트라발레레이트와 조합되는 경우 관찰될 수 있다.
DINCH 와 ATBC 의 조합의 유리한 효과가 광범위한 ATBC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 ATBC 의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 75% 내지 약 85%, 더욱 바람직하게는 약 80% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 25% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 20% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
DINCH 와 BTHC 의 조합의 경우, 유리한 효과가 또한 광범위한 BTHC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
또한, DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DINCH 가 DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 수득되었다.
마찬가지로, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르와 테레프탈레이트 에스테르의 조합이 매우 유용한 것으로 확인되었다. 이는 특히 DINCH 및 DEHT 의 조합에 해당된다. 마찬가지로, 이론에 구애됨 없이, 추출성 제제의 이러한 조합이 처리 중 물질 점도 및 경화에 대하여 유리한 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 흥미롭게도, 이러한 유익한 효과는 또한 DINCH 및 BTHC 또는 ATBC 가 조합되는 경우에 관찰되었다. 포일 신장성은 모든 이러한 조합에 대하여 유의하게 개선되었다 (즉 PVC 분해 없는 경화가 가능하였다). 또한, DINCH 및 DEHT 의 조합이 DINCH 또는 DEHT 단독 사용 보다 우수하게, 및 이들의 부가 효과 초과로, RBC 의 용혈을 억제한다는 것을 발견하였다. 이러한 유익한 효과는 또한, DINCH 및 DEHT 가 상이한 층에 제공되는 경우에 관찰되었다.
여기서, DINCH 와 DEHT 의 조합의 유리한 효과가 또한 광범위한 DEHT 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 DEHT 의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, DEHT 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
DEHT 와 ATBC, 및 DEHT 와 BTHC 의 조합이 또한 유용한 것으로 확인되었으며, 예를 들어 DEHT 가 DEHT 및 ATBC 의 총량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우, 또는 DEHT 가 DEHT 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 유용한 것으로 확인되었다.
DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 마찬가지로 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DEHT 가 DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 관찰되었다.
ATBC 는, 상기 기재된 바와 같이, DEHT 또는 DINCH 와 조합으로 사용될 수 있다. 하지만, 일부 적용의 경우, 예를 들어 전혈의 수집 및 후속 원심분리를 위한 컨테이너의 경우, ATBC 와 기타 추출성 제제, 예컨대 BTHC 또는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트 중 하나 와의 조합이 또한 매우 바람직하다.
모든 이러한 유리한 조합에 있어서, 중합체 물질로서 PVC 의 사용이 바람직하다.
상기 제시된 바와 같이, 컨테이너는 하나 이상의 컨테이너 벽 이외에 바람직하게는 하나 이상의 부가적인 구성요소를 포함한다. 구성요소는 혈액 또는 혈액 성분 제품용 컨테이너에 통상적으로 포함되는 임의의 구성요소일 수 있다. 컨테이너는, 요구되는 경우, 또 다른 추가의 구성요소를 포함할 수 있다.
본 발명자들은 취급 중 DEHP 또는 프탈레이트의 용출이 단지 넓은 접촉 표면, 예컨대 컨테이너 벽 표면과의 접촉에서 야기되는 것이 아니라는 것을 발견하였다. 오히려, 컨테이너 내 포함된 추가의 구성요소가 또한 관찰된 용출에 유의하게 기여할 수 있다.
따라서, DEHP 또는 프탈레이트 용출을 최소화하기 위해, 단지 컨테이너 벽에만 초점을 맞추는 것이 아니라, 본 발명의 컨테이너가 전체적으로 조정된다. 따라서, 컨테이너는, 상기 상세화된 바와 같이, 단지 약 3% 이하의 DEHP 를 포함한다. 바람직하게는, 컨테이너는, 상기 상세화된 바와 같이, 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다.
컨테이너 내 포함된 하나 이상의 부가적인 구성요소는 배출구 포트 (바람직하게는 스파이크 포트), 주입구 포트 (바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트), 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 및 라벨 (바람직하게는 1 차 혈액백 라벨), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
컨테이너 내 포함된 하나 이상의 부가적인 구성요소는 사출 성형된 구성요소일 수 있다. 사출 성형된 구성요소는 통상적으로 복잡한 도안을 갖고, 이에는 이물질 투입방지 막 (temper-proof membrane) 또는 기타 부분이 포함된다. 이러한 부분의 음각 몰드 (negative mould) 는 통상적으로 스테인리스강으로 이루어지며, 조절된 온도 및 압력 하에서 (PVC 의 조절된 유동 및 번 핏 (burn pit) 및 결국 변색의 제한을 위한), PVC 가 몰드에 주입된 후, 냉각된다.
컨테이너 내 포함된 하나 이상의 부가적인 구성요소는 압출된 구성요소, 예컨대 튜브, 라벨 물질 또는 둘 모두일 수 있다. 라벨 물질은 또한 캘린더될 수 있다.
튜브는 또한 연성 PVC 일 수 있다. 라벨은 상이한 물질일 수 있으며, 잉크의 혼입을 가능하게 하는 다공성 또는 극성 표면 물질일 수 있다. 임의의 가소제가 라벨 물질에 사용되는 경우, 이는 추출성 제제일 필요는 없지만, 이는 PVC 의 인쇄적성을 제한해서는 안된다. 따라서, 이는 임의의 가소제 (예를 들어 TOTM 포함) 일 수 있다. 비-PVC 라벨 물질의 예는, Baxter 사에서 시판되는 테슬린 (Teslin) 물질이다.
예를 들어, 컨테이너는, 컨테이너의 내부 챔버 내로 및 외부로의 유동을 구축하기 위하여, 튜빙, 도킹 (docking) 장치 등과 연결을 위한 하나 이상의 포트를 포함할 수 있다.
하나 이상의 부가적인 구성요소는 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
조성물은, 비제한적으로, 컨테이너 벽의 층의 조성물에 대하여 상기 기재된 바와 같은 조성물일 수 있다. 하지만, 컨테이너 벽(들)의 조성물 및 하나 이상의 부가적인 구성요소가 서로 독립적으로 선택될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 하지만, PVC 는 또한 하나 이상의 부가적인 구성요소의 조성물을 위하여 매우 바람직한 중합체 물질이다.
따라서, 부가적인 구성요소는 PVC 를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 바람직하게는 조성물은 하나의 중합체 물질을 포함하고, 하나의 중합체 물질은 PVC 이다.
컨테이너 벽에 관하여 상기 기재된 대안적인 물질은, 이론상으로, 또한 하나 이상의 부가적인 컨테이너 구성요소에 사용하기에 적합하다.
컨테이너 층에 관련된 조성물에 대하여 이미 상기 기재된 바와 같이, 부가적인 구성요소의 조성물은 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 포함할 수 있다. 조성물은 제 3 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
추출성 제제, 바람직한 추출성 제제 및 바람직한 추출성 제제의 조합의 예는, 컨테이너 벽의 층에 포함된 조성물에 관하여 이미 상기 기재되었고, 이는 비제한적으로, 또한 부가적인 컨테이너 구성요소에 대해서도 적용된다.
나아가, 본 발명자들은 사출 성형된 구성요소와 관련된 DINCH 및 DEHT 의 조합이, 이들이 점도의 관점에서 서로 보완하는, 추가의 이점을 제공한다는 것을 발견하였다. 사출 성형 중, 물질은 통상적으로 고온 하에서 장치를 통과한다. 점도가 너무 큰 화합물은 그 다음 구성요소의 변형을 유도할 수 있다. 보다 점도가 작은 화합물은 변형을 완화시킬 수 있으나, 낮은 shore A 제형이 되는 것이 불가능할 수 있다. DINCH 및 DEHT 의 조합은 변형을 완화시키면서, 동시에 비교적 낮은 shore A 를 나타내는 제형을 가능하게 하는 것으로 확인되었다.
따라서, 컨테이너 벽의 층 내 포함된 조성물에 대하여 상기 기재된 추출성 제제의 조합 중, DINCH 및 DEHT 의 조합이 부가적인 컨테이너 구성요소의 조성물을 위하여 매우 바람직하다.
또한, 사출 성형된 부가적인 구성요소의 경우, DINCH 및 ATBC 의 조합이 보다 더 바람직하다.
부가적인 구성요소가 튜브인 경우, DEHT 및 ATBC 의 조합이 보다 더 바람직하다.
하나 이상, 바람직하게는 모든 부가적인 컨테이너 구성요소가 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하는 것이 매우 바람직하다. 예를 들어, 부가적인 컨테이너 구성요소는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
바람직하게는, 부가적인 컨테이너 구성요소는 약 3%, 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 부가적인 컨테이너 구성요소는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 부가적인 컨테이너 구성요소는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 부가적인 컨테이너 구성요소는 프탈레이트-미포함이다.
컨테이너 벽의 층 내 포함된 조성물에 대하여 상기 이미 설명된 바와 같이, 또한 부가적인 컨테이너 구성요소에 대하여, 조성물은, 목적하는 경우, 부가적인 비추출성 가소제, 예컨대 TOTM, ESO 및/또는 ELO 를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의 TOTM 을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)), 의 ESO, ELO, 또는 ESO 및 ELO 를 포함한다.
또한, 컨테이너는 전체적으로, 목적하는 경우, 비프탈레이트 가소제, 예컨대 TOTM, ESO 및/또는 ELO 를 포함하는 하나 이상의 구성요소 (예를 들어 사출 성형된 구성요소) 를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 구성요소는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의 TOTM 을 포함할 수 있다. 예를 들어, 구성요소는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)), 의 ESO, ELO, 또는 ESO 및 ELO 를 포함할 수 있다. 구성요소는, 컨테이너가 본 발명에 따른 낮은 DEHP 또는 프탈레이트 함량을 갖는 한, 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 추출성 제제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 이러한 구성요소는 DEHP-미포함이거나, 또는 프탈레이트-미포함이다.
시스템 구성요소
본 발명자들은 단지 혈액 또는 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및 수혈과 관련되어 사용되는 컨테이너의 시팅만이 혈액 및 혈액 성분 내로의 DEHP/프탈레이트의 용출에 기여하는 것이 아니라는 것을 발견하였다. 또한 컨테이너 또는 컨테이너 벽 이외에, 추출성 제제로서 통상적으로 DEHP/프탈레이트를 포함하는 추가의 시스템 구성요소, 예를 들어 튜빙 및 스파이크 포트가, 노출 또는 통과 시간이 비교적 짧을 수 있음에도 불구하고, 혈액 또는 혈액 성분 제품 내 DEHP/프탈레이트 축적에 기여한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 추가로 시스템 구성요소를 제공한다. 시스템 구성요소는 혈액 또는 혈액 성분 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈용 시스템에 사용하기에 적합하거나 이에 적합하게 조정된다.
시스템 구성요소는 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어지고, 이는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함하고, 바람직하게는 시스템 구성요소는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하는 것을 특징으로 한다.
예를 들어, 시스템 구성요소는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
바람직하게는, 시스템 구성요소는 약 3%, 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 시스템 구성요소는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 시스템 구성요소는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 시스템 구성요소는 프탈레이트-미포함이다.
시스템 구성요소의 조성물은, 비제한적으로, 컨테이너 벽의 층 조성물에 대하여 상기 기재된 바와 같은 조성물일 수 있다. 특히, 하나 이상의 추출성 제제 및 이의 바람직한 조합에 관련된 상기 기재는, 또한, 비제한적으로, 시스템 구성요소의 조성물에도 적용된다.
바람직한 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르가 마찬가지로 바람직하다. 테레프탈레이트 에스테르의 바람직한 예는 DEHT 이다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르의 바람직한 예는 DINCH 이다. 시트레이트 에스테르의 바람직한 예는 ATBC, ATHC 및 BTHC 를 포함하고, ATBC 및 BTHC 가 가장 바람직하다. 폴리올 에스테르의 바람직한 예는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트이다.
바람직하게는, 시스템 구성요소는 폴리비닐클로라이드 (PVC) 를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 하나의 중합체 물질을 포함하고, 하나의 중합체 물질은 PVC 이다.
시스템 구성요소는 배출구 포트 (바람직하게는 스파이크 포트), 주입구 포트 (바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트), 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 및 라벨 (바람직하게는 1 차 혈액백 라벨), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
시스템 구성요소는 사출 성형된 시스템 구성요소일 수 있거나, 또는 압출된 시스템 구성요소일 수 있다. 시스템 구성요소는 캐린더될 수 있다.
테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추출성 제제를 포함하는 조성물을 포함하거나 이로 이루어진 시스템 구성요소가 유리하게는 DEHP 및 프탈레이트 용출을 감소시킬 수 있지만, 특히 중합체 물질이 PVC 이거나 이를 포함하는 구현예에서, 둘 이상의 추출성 제제의 조합이 유리할 수 있다.
따라서, 시스템 구성요소 또는 이의 조성물은 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
시스템 구성요소 또는 이의 조성물은 제 3 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 3 추출성 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명자들은, 추출성 제제의 특정 조합이, DEHP/프탈레이트가 생략되는 경우 발생할 수 있는 한계점을 극복하는데 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 모든 이러한 유리한 조합에 있어서, 중합체 물질로서 PVC 의 사용이 바람직하다.
예를 들어, 하나의 추출성 제제는 시클로헥산 디카르복실산 에스테르일 수 있고, 하나의 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 테레프탈레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 ATBC 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 BTHC 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 폴리올 에스테르는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 테레프탈레이트 에스테르는 DEHT 일 수 있다. DEHT 와 ATBC 의 조합, DEHT 와 BTHC 의 조합, 및 DEHT 와 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 또한 유용하다.
예를 들어, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르와 하나 이상의 시트레이트 에스테르의 조합이 매우 유용한 것으로 확인되었다. 상기 설명된 바와 같이, 시트레이트 에스테르는 PVC 구조 내 시클로헥산 디카르복실산 에스테르의 균일한 도입을 가능하게 하고; 또한, 상기 조합은 추출성 제제의 감소된 휘발성을 유도할 수 있다. 효과는, DINCH 와 ATBC 및/또는 BTHC 의 조합이 사용되는 경우에 특히 현저하였다.
DINCH 와 ATBC 의 조합의 유리한 효과가 광범위한 ATBC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 ATBC 의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 75% 내지 약 85%, 더욱 바람직하게는 약 80% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 25% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 20% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
DINCH 와 BTHC 의 조합의 경우, 유리한 효과가 또한 광범위한 BTHC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
또한, DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DINCH 가 DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 수득되었다.
DEHT 및 ATBC 의 조합이 또한 유용한 것으로 확인되었으며, 예를 들어 DEHT 가 DEHT 및 ATBC 의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우 유용한 것으로 확인되었다.
DEHT 및 BTHC 의 조합이 또한 유용한 것으로 확인되었으며, 예를 들어 DEHT 가 DEHT 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우 유용한 것으로 확인되었다.
DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 마찬가지로 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DEHT 가 DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 수득되었다.
나아가, 특정 시스템 구성요소, 예컨대 튜브의 경우, 신축성이 중요하다. 신축성을 갖는 것 이외에, 튜브는 킨킹 (kinking) 이 없어야 하고, 바람직하게는 또한 멸균 마개로 고주파 밀봉가능 및 도킹가능해야 한다. 일반적으로, 서서히 확산되는 가소제 또는 추출성 제제 DINCH 및 DEHT 는, DEHP 에 비해, 예를 들어 펌프 적용을 위한 튜브의 신축성을 덜 유지할 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 에스테르는 이러한 요건을 충족시킨다. 하지만, 이러한 것들, 특히 ATBC 는, 혈액 성분과의 일시적인 접촉 시 보다 많이 용출될 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에 있어서, DINCH 및/또는 DEHT 와 하나 이상의 시트레이트 에스테르의 조합이 사용된다. 조합은 부가적인 비추출성 가소제로서 TOTM 를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상이한 가소제는 HF 에너지에 대한 PVC 의 상이한 유동성 반응을 나타낸다. 가소제로서 DINCH 및 시트레이트는, 에너지에 대하여 반응하는 경우 보다 작은 점도를 갖지만, DEHT 는 보다 큰 점도를 갖음으로써, DEHP 와 보다 유사하다. DINCH 및/또는 DEHT 와 하나 이상의 시트레이트 에스테르 및 임의로, TOTM 의 조합이 튜빙에 바람직하지만, 이는 또한 기타 시스템 구성요소에 사용될 수 있다.
시클로헥산 디카르복실산 에스테르와 테레프탈레이트 에스테르의 조합이 매우 유용한 것으로 확인되었는데, 이는 처리 중 물질 점도에 유리한 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 이는 특히 DINCH 및 DEHT 의 조합에 해당한다. 효과는, DINCH 가 DINCH 및 DEHT 의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, DEHT 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
사출 성형된 시스템 구성요소의 경우, DINCH 및 ATBC 의 조합이 보다 더 바람직하다.
시스템 구성요소가 튜브인 경우, DEHT 및 ATBC 의 조합이 보다 더 바람직하다.
상기 제시된 바와 같이, 시스템 구성요소의 조성물은, 목적하는 경우, 부가적인 비프탈레이트 가소제, 예컨대 TOTM, ESO 및/또는 ELO 를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의 TOTM 을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 10% (w/w) 이하 (예컨대 8% 이하, 5% 이하, 3% 이하, 또는 1% 이하 (w/w)) 의, ESO, ELO, 또는 ESO 및 ELO 를 포함한다.
시스템
추가의 측면에서, 본 발명은 시스템을 제공한다. 시스템은 혈액 또는 혈액 성분 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈에 적합하거나 이에 적합하게 조정된다. 바람직하게는, 시스템은, 예를 들어 하나 이상의 백혈구 필터에 의해 백혈구 감소를 가능하게 한다.
시스템은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 시스템 구성요소를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 시스템은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 컨테이너를 포함한다. 조성물 및 이에 포함된 추출성 제제 또는 추출성 제제 조합은, 본 발명에 따른 시스템 내 포함된 개별 시스템 구성요소 및 컨테이너에 대하여 독립적으로 선택될 수 있다.
시스템은 약 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트를 포함하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 시스템은 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다.
예를 들어, 시스템은 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
예를 들어, 시스템은 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 시스템은 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 시스템은 프탈레이트-미포함이다.
또한, 개별적으로 취해지는 본 발명에 따른 시스템, 시스템 구성요소 및/또는 컨테이너, 및 그 안에 포함된 하나 이상의 중합체 물질 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물은, 상기 제시된 낮은 DEHP 또는 프탈레이트 함량을 갖거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는, DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함인 것이 매우 바람직하다.
본 발명에 따른 구조 및 시스템의 구축은 당업계에 일반적으로 공지된 바와같을 수 있다. 하지만, 시스템은 이의 낮은 DEHP 또는 프탈레이트 함량으로 인해, 또는 심지어 시스템이 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함이라는 점에서, 선행 기술의 시스템과 구별된다. 이는 상기 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 하나 이상의 시스템 구성요소 및/또는 컨테이너를 사용하여 달성될 수 있다.
시스템은, 전체적인 DEHP 또는 프탈레이트 함량이 상기 제시된 바와 같은 한, 본 발명에 따른 시스템 구성요소 및/또는 컨테이너 이외에 하나 이상의 구성요소를 포함할 수 있다고 이해된다.
예를 들어, 시스템은 바늘 (needle) 또는 중합체 물질을 포함하지 않는, 따라서 추출성 제제 또는 가소제를 전혀 포함하지 않는 기타 구성요소를 포함할 수 있다. 또한, 시스템은 첨가제 용액 및/또는 항혈액응고제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
하지만, 시스템은 또한 중합체 물질을 포함하는 추가의 구성요소를 포함할 수 있다. 이러한 구성요소는 통상적으로 본 발명에 따른 바와 상이할 수 있는, 하나 이상의 추출성 제제 및/또는 비추출성 가소제를 포함할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 시스템은, 시스템의 DEHP 또는 프탈레이트 함량이, 상기 상세화된 바와 같이 3% (w/w) 를 초과하지 않는 한, 하나 이상의 이러한 구성요소를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 이러한 구성요소 그 자체는 3% (w/w) 를 초과하지 않는 낮은 DEHP 또는 프탈레이트 함량을 나타내고, 가장 바람직하게는 DEHP-미포함, 또는 프탈레이트-미포함인 것이라고 이해된다. 이러한 기준을 충족시키는 구성요소의 예는, 튜빙 또는 가소제로서 TOTM 를 포함하는 기타 구성요소이다. 따라서, 시스템은, 목적하는 경우, 비프탈레이트 가소제, 예컨대 TOTM, ESO 및/또는 ELO 를 포함하는 하나 이상의 구성요소를 포함할 수 있다.
시스템은 류코감소 (leukodepletion) 를 위한 인-라인 (in-line) 여과 포함 또는 미포함 시스템일 수 있다. 하지만, 특히 백혈구 감소된 적혈구를 제공하기 위하여, 백혈구 감소 (예를 들어 여과를 통한) 를 가능하게 하는 시스템이 바람직하다.
본 발명에 따른 시스템은 헌혈자 정맥천자용 바늘, 및 천자로부터의 피부 및 피부 박테리아를 함유하는 제 1 용량의 혈액을 수집하기 위한 박테리아 우회 파우치 (bacteria diversion pouch) 를 포함할 수 있다. 시스템은 제 1 컨테이너 또는 수집 컨테이너 내 혈액의 수집을 가능하게 하도록 조정될 수 있고, 이는 항응고제, 예컨대 항응고를 구축하기 위한 칼슘 킬레이트제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 바늘, 수집 튜브를 통한 및 수집 컨테이너 내 저항성은, 헌혈자의 확장기 혈압에서, 12-15 분 내 450-500 ml 의 혈액을 수집할 수 있을 만큼 충분히 낮다. 바람직하게는, 공기의 양은 공기-유도성 용혈이 일어나지 않도록 제한된다. 바람직하게는, 난류 (turbulence)-유도성 용혈이 일어나지 않도록, 난류가 유도되지 않는다. 바람직하게는, 컨테이너 내부 표면은 내부 압력의 증가 없이 500 ml 이하의 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 넓고, 바람직하게는, 내부 표면 분열이 일어나지 않는다. 컨테이너 세트는 수집된 혈액의 완전한 및 즉각적인 항응고를 보장하기 위하여 수집 중 수동 또는 자동 혼합을 가능하게 할 수 있다. 바람직하게는, 튜브 및 컨테이너 표면은 혈액 혈소판 및 혈장 응고 인자의 극심한 활성화를 개시하지 않는다.
수집 컨테이너는 튜빙을 통해 하나 이상의 처리 및 보관 컨테이너 및/또는 필터에 연결될 수 있다. 컨테이너는, 수집 중에는 혈액 유동이 일어나지 않지만, 이후 단계에서 혈액 유동이 일어날 수 있도록 고안된 포트를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 포트는 브레이커 (breaker) 또는 콤포플로우 (compoflow) 브레이커를 함유할 수 있다.
직접 또는 중간 처리 컨테이너를 통해 수집 컨테이너에 연결될 수 있는 컨테이너 중 하나는, 혈장 보관 컨테이너이다. 이는, 혈장 컨테이너 내 사용된 물질이 수집 또는 중간 컨테이너의 물질과 상용가능하고, 이를 이용하여 밀봉가능하다는 것을 의미한다. 혈장 컨테이너는 중력을 통해 또는 자동 처리 기계, 예컨대 Compomat 를 통해 혈장의 수집을 가능하게 한다.
수집 컨테이너는 추가로 적혈구 농축물 및 혈소판용 보관 컨테이너에 연결될 수 있다.
하기에, 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템가 기재될 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템은 하나 이상의 컨테이너 (14) 를 포함한다. 컨테이너 (14) 는 본 발명에 따른 컨테이너이고, 내부 챔버의 경계를 한정하는 컨테이너 벽을 포함한다. 임의로, 컨테이너 (14) 는 1 또는 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 배출구 포트는 절취선 (6) 을 포함하는 개봉한 흔적이 있는 (tamper evident) 보호기 (1) 에 의해 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 하나 이상의 배출구 포트 (4) 는 천자가능한 밀봉가능하지 않은 마개 (12) 를 포함할 수 있다. 라벨 영역 (7) 은 컨테이너 표면 상에 제공될 수 있다. 컨테이너 (14) 는 임의로 하나 이상의 아일릿 (eyelet) (11) 및/또는 슬릿 (slit) (13) 을 포함할 수 있다. 컨테이너 (14) 는 본 발명에 따른 시스템 구성요소, 예컨대 수집 튜브 (5) 에 연결된다. 임의로, 수집 튜브 (5) 는 추가로 바늘 구멍 (10) 을 통해 혈액 취득 바늘 (9) 에 연결된다. 바늘 (9) 는 개봉한 흔적이 있는 보호 캡 (8) 으로 커버되거나 커버되지 않을 수 있다. 컨테이너 (14) 는 추가로 본 발명에 따른 추가의 시스템 구성요소, 예컨대 수송 튜브 (2) 에 연결될 수 있고, 수송 튜브 (2) 는 임의로 폐쇄 수단 (3) 을 구비하고 있다.
하나의 구현예에서, 시스템은 전혈의 수집에 사용된다. 시스템에는 헌혈자 정맥천자용 바늘 (9) 가 포함된다. 시스템은 멸균 정맥천자를 가능하게 한다. 혈액은 항응고를 구축하기 위하여 칼슘 킬레이트제를 함유하는 컨테이너 (14) 내에 수집될 수 있다. 바늘 (9), 수집 튜브 (5) 를 통한 및 수집 컨테이너 (14) 내 저항성은, 헌혈자의 확장기 혈압에서, 혈액이 응고되는데 걸리는 시간 내에 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 낮다. 바람직하게는, 공기의 양은 공기-유도성 용혈이 일어나지 않도록 제한된다. 바람직하게는, 난류-유도성 용혈이 일어나지 않도록 난류가 유도되지 않는다. 바람직하게는, 컨테이너 (14) 의 내부 표면은 내부 압력의 증가 없이 500 ml 이하의 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 넓고, 내부 표면 분열이 일어나지 않는다. 바람직하게는, 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 의 표면은 혈액 혈소판 및 혈장 응고 인자의 극심한 활성화를 개시하지 않는다. 예를 들어, 시스템은 수집된 혈액의 완전한 및 즉각적인 항응고를 보장하기 위하여 수집 중 수동 또는 자동 혼합을 가능하게 한다.
항응고제의 통상의 양은 63 내지 70 ml 범위이지만, 수집 용량에 따라 상이할 수 있다.
절차가 완료된 후, 헌혈자, 의사, 환자 및 혈액 유닛을 보호하기 위해, 바늘 (9) 및 수집 튜브 (5) 가 컨테이너 (14) 로부터 분리되는 것이 바람직하다. 수집 튜브 (5) 및 바늘 (9) 는 누출 또는 박테리아 오염의 위험 없이 분리될 수 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 튜브 (5) 는 열밀봉 (heat seal) 을 통해 실링되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는, PVC 가 튜브 (5) 의 주요 구성성분인 경우, 고주파 밀봉의 적용을 통해 밀봉된다. 일반적으로, 통상적으로 가소화된 PVC 로 이루어진 튜브 (2) 는, 시스템의 한 부분에서 시스템의 다른 부분으로의 전혈 또는 혈액 성분의 수송에 사용된다. 튜브 (2) 는 통상적으로 글루 (glue) 대신 용매에 의해 다른 구성요소에 연결된다. 연결이 ISO3826 요건을 충족시는 것이 매우 바람직하다.
컨테이너 (14) 는 바람직하게는 신축성이 있어, 수집 전에는 항응고제 이외의 용량을 함유하지 않지만, 목적하는 용량의 수집을 가능하게 하도록 확장될 수 있다. 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 는 내용물의 검출 및 검사를 가능하게 할 수 있다. 컨테이너가 또한 혈액의 수혈용으로 제시되는 경우, 컨테이너는 스파이크 포트 및 천자 때까지 스파이크 포트를 멸균 상태로 유지하는 것을 가능하게 하는 보호성 (제거가능함) 캡을 구비할 수 있다.
혈액 처리 시스템 내 다른 백과 마찬가지로, 컨테이너 (14) 는 라벨, 예컨대 관련 정보, 예컨대 제조 일자, 유효 기간, 참조 번호, 제품 번호 등 및 적합한 취급을 위한 지시사항을 함유하는 라벨 (ISBT) 을 구비할 수 있다. 컨테이너 (14) 는, 목적하는 경우, 특정 혈액 은행의 처리 절차 및/또는 가동 중인 분리 절차에 따라, 이의 상부 및/또는 하부 측에, 튜브 및/또는 사출 성형된 구성요소를 가질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 수집 튜브 (5) 는 헌혈자의 천자 상처로부터의 피부 및 피부 박테리아를 함유하는 제 1 용량의 혈액을 수집하기 위한 우회 경로 및 우회 파우치 (21) 을 구비하고 있다. 제 1 샘플의 우회 후, 혈액의 통로는 컨테이너 (14) 로 방향이 변경될 수 있다. 우회 파우치로의 튜브는 바람직하게는 혈액 샘플을 취한 후, 다시 수집 튜브 (5) 로의 임의의 흐름을 방지하기 위하여, 비가역적 또는 재개봉가능하지 않은 핀치 클램프를 구비하고 있다.
컨테이너 (14) 가 용량의 직접 수혈을 위한 것으로 제시되지 않지만, 이는 컨테이너 (14) 를 처리 (18) 및 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 및 튜빙을 통한 필터 (2) 에 연결하는 하나 이상의 부가적인 포트 엔트리 (15, 16) 을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
포트 (15, 16, 4) 는, 수집 중에는 혈액 유동이 일어나지 않지만, 이후의 단계에서 혈액 유동이 일어날 수 있도록 고안될 수 있다. 이를 위하여, 포트는 백 브레이크-오프 (break-off) 부분 또는 Compoflow 마개 장치를 함유할 수 있다. 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26), 예컨대 신축성 컨테이너 내 포트 (15, 16, 4) 는, 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26) 내로 또는 외부로의 유체 유동을 가능하게 하는 튜브 또는 튜브 삽입물 및/또는 사출 성형된 구성요소일 수 있다. 사출 성형된 구성요소는 필요 시까지 혈액 성분의 유동을 불가능하게 하는 마개 장치를 가질 수 있다. 이러한 마개 장치의 개봉은 수동으로 또는 자동으로 달성될 수 있다. 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 에 통상적으로 추가로 포함되는 특징은, 수혈 목적으로 사용되는 배출구 포트 (4) 를 나타내는, 하나 이상의 스파이크 포트이다.
연결기가 사용되는 경우, 연결기는 Y-피스 (piece) 일 수 있다.
도 2 는, 본 발명에 따른 컨테이너 및 시스템 구성요소를 포함하는, 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템은 혈액 수집 및 처리 시스템이다. 시스템은 헌혈자로부터 전혈의 수집을 위한 제 1 컨테이너 (14) 를 포함한다. 컨테이너 (14) 는 주입구 포트 (15, 16) 을 통해 수집 튜브 (5) 및 수송 튜브 (2) 에 연결된다. 수송 튜브 (2) 는, 수집 컨테이너 (14) 를 혈장의 보관을 위한 보관 컨테이너 (17) 의 주입구 포트 (15) 와 연결한다. 혈장 보관 컨테이너 (17) 은 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 수집 컨테이너 (14) 는 부가적인 주입구 포트 (15) 에 의해 및 수송 튜브 (2) 를 통해 처리 컨테이너 (18) 에 추가로 연결된다. 수송 튜브 (2) 는 주입구 포트 (16) 을 통해 처리 컨테이너 (18) 에 연결된다. 처리 컨테이너 (18) 은 주입구 포트 (15), 수송 튜브 (2a, 2b) 및 적혈구 백혈구 필터 (19) 를 통해 적혈구 보관용 보관 컨테이너 (20) 에 추가로 연결된다. 적혈구 보관 컨테이너 (20) 은 첨가제 용액, 예컨대 SAG-M 을 포함할 수 있다. 적혈구 보관 컨테이너 (20) 은 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 적혈구 컨테이너 (20) 은 부가적인 주입구 포트 (15) 를 포함할 수 있고, 목적하는 경우 추가로 수송 튜빙 (2) 에 연결될 수 있다.
임의로, 수집 튜브 (5) 는 바늘 구멍 (10) 을 통해 바늘 (9) 에 추가로 연결된다. 임의로, 박테리아 우회 파우치 (21) 은 수집 튜브 (5) 에 연결될 수 있다. 컨테이너 (14, 17, 18, 20) 은 라벨 (22a, 22b, 22c, 22d) 를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 시스템은 전혈의 수집에 사용된다. 시스템에는 헌혈자 정맥천자용 바늘 (9) 가 포함된다. 시스템은 멸균 정맥천자를 가능하게 한다. 혈액은 항응고를 구축하기 위하여 칼슘 킬레이트제를 함유하는 컨테이너 (14) 내에 수집될 수 있다. 바늘 (9), 수집 튜브 (5) 를 통한 및 수집 컨테이너 (14) 내 저항성은, 헌혈자의 확장기 혈압에서, 혈액이 응고되는데 걸리는 시간 내에 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 낮다. 바람직하게는, 공기의 양은 공기-유도성 용혈이 일어나지 않도록 제한된다. 바람직하게는, 난류-유도성 용혈이 일어나지 않도록 난류가 유도되지 않는다. 바람직하게는, 컨테이너 (14) 의 내부 표면은 내부 압력의 증가 없이 500 ml 이하의 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 넓고, 내부 표면 분열이 일어나지 않는다. 바람직하게는, 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 의 표면은 혈액 혈소판 및 혈장 응고 인자의 극심한 활성화를 개시하지 않는다. 예를 들어, 시스템은 수집된 혈액의 완전한 및 즉각적인 항응고를 보장하기 위하여 수집 중 수동 또는 자동 혼합을 가능하게 한다.
항응고제의 통상의 양은 63 내지 70 ml 범위이지만, 수집 용량에 따라 상이할 수 있다.
절차가 완료된 후, 헌혈자, 의사, 환자 및 혈액 유닛을 보호하기 위해, 바늘 (9) 및 수집 튜브 (5) 가 컨테이너 (14) 로부터 분리되는 것이 바람직하다. 수집 튜브 (5) 및 바늘 (9) 는 누출 또는 박테리아 오염의 위험 없이 분리될 수 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 튜브 (5) 는 열밀봉을 통해 밀봉되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는, PVC 가 튜브 (5) 의 주요 구성성분인 경우, 고주파 밀봉의 적용을 통해 밀봉된다. 일반적으로, 통상적으로 가소화된 PVC 로 이루어진 튜브 (2) 는, 시스템의 한 부분에서 시스템의 다른 부분으로의 전혈 또는 혈액 성분의 수송에 사용된다. 튜브 (2) 는 통상적으로 글루 대신 용매에 의해 다른 성분에 연결된다. 연결이 ISO3826 요건을 충족시는 것이 매우 바람직하다.
컨테이너 (14) 는 바람직하게는 신축성이 있어, 수집 전에는 항응고제 이외의 용량을 함유하지 않지만, 목적하는 용적의 수집을 가능하게 하도록 확장될 수 있다. 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 는 내용물의 검출 및 검사를 가능하게 할 수 있다. 컨테이너가 또한 혈액의 수혈용으로 제시되는 경우, 컨테이너는 스파이크 포트 및 천자 때까지 스파이크 포트를 멸균 상태로 유지하는 것을 가능하게 하는 보호성 (제거가능함) 캡을 구비할 수 있다.
혈액 처리 시스템 내 다른 백과 마찬가지로, 컨테이너 (14) 는 라벨, 예컨대 관련 정보, 예컨대 제조 일자, 유효 기간, 참조 번호, 제품 번호 등 및 적합한 취급을 위한 지시사항을 함유하는 라벨 (ISBT) 을 구비할 수 있다. 컨테이너 (14) 는, 목적하는 경우, 특정 혈액 은행의 처리 절차 및/또는 가동 중인 분리 절차에 따라, 이의 상부 및/또는 하부 측에, 튜브 및/또는 사출 성형된 구성요소를 가질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 수집 튜브 (5) 는 헌혈자의 천자 상처로부터의 피부 및 피부 박테리아를 함유하는 제 1 용량의 혈액을 수집하기 위한 우회 경로 및 우회 파우치 (21) 을 구비하고 있다. 제 1 샘플의 우회 후, 혈액의 통로는 컨테이너 (14) 로 방향이 변경될 수 있다. 우회 파우치로의 튜브는 바람직하게는 혈액 샘플을 취한 후, 다시 수집 튜브 (5) 로의 임의의 흐름을 방지하기 위하여, 비가역적 또는 재개봉가능하지 않은 핀치 클램프를 구비하고 있다.
컨테이너 (14) 가 용량의 직접 수혈을 위한 것으로 제시되지 않지만, 이는 컨테이너 (14) 를 처리 (18) 및 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 및 튜빙을 통한 필터 (2) 에 연결하는 하나 이상의 부가적인 포트 엔트리 (15, 16) 을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
포트 (15, 16, 4) 는, 수집 중에는 혈액 유동이 일어나지 않지만, 이후의 단계에서 혈액 유동이 일어날 수 있도록 고안될 수 있다. 이를 위하여, 포트는 백 브레이크-오프 부분 또는 Compoflow 마개 장치를 함유할 수 있다. 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26), 예컨대 신축성 컨테이너 내 포트 (15, 16, 4) 는, 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26) 내로 또는 외부로의 유체 유동을 가능하게 하는 튜브 또는 튜브 삽입물 및/또는 사출 성형된 구성요소일 수 있다. 사출 성형된 구성요소는 필요 시까지 혈액 성분의 유동을 불가능하게 하는 마개 장치를 가질 수 있다. 이러한 마개 장치의 개봉은 수동으로 또는 자동으로 달성될 수 있다. 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 에 통상적으로 추가로 포함되는 특징은, 수혈 목적으로 사용되는 배출구 포트 (4) 를 나타내는, 하나 이상의 스파이크 포트이다.
수집 세트의 분리 후, 시스템은 원심분리 컵 내 위치될 수 있도록 폴딩될 수 있다. 모든 원심분리 컵이 충전되면, 유닛은 혈액 성분의 층을 형성하도록 원심분리될 수 있다. 통상의 원심분리 절차는 BuffyCoat (BC) 또는 Platelet Rich Plasma (PRP) 법이다. 예를 들어, 도 1 의 시스템은 BC 법에 최적화된 것이지만, 시스템은 다른 원심분리 절차에 의해 처리되도록 조정될 수 있다.
원심분리 후, 혈장은 하나 이상의 튜브 (2), 예컨대 Y-피스 포함 또는 미포함 PVC-튜브를 통해 컨테이너 (17) 로 수송될 수 있다. 컨테이너 (20) 내 포함된 적혈구 첨가제 (보관) 용액은 백혈구 제거 필터 (19) 를 통해 처리 컨테이너 (18) 내로 들어갈 수 있다. BC 가 이후의 단계에서의 추가 처리을 위해 수집 컨테이너 (14) 내부에 있도록 결정할 수 있다. 적혈구의 유닛을 첨가제 용액과 철저하게 및 주의하여 혼합한 후, 재현탁된 적혈구는 중력에 의해 적혈구 보관 컨테이너 (20) 내로 다시 여과된다. 이어서, 여과된 유닛은 보관 컨테이너의 유형 및 첨가제 용액의 유형에 따라, 4-6 ℃ 에서 6 또는 7 주의 기간 동안 보관될 수 있다.
연결기가 사용되는 경우, 연결기는 Y-피스일 수 있다.
부가적인 구성요소/시스템 구성요소는 배출구 포트 (4), 바람직하게는 스파이크 포트, 주입구 포트 (15, 16), 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 (2, 5) 및 라벨 (22), 바람직하게는 1 차 혈액백 라벨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
도 3 은, 본 발명에 따른 컨테이너 및 시스템 구성요소를 포함하는, 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템은 혈액 수집 및 처리 시스템이다. 시스템은 헌혈자로부터 전혈의 수집을 위한 제 1 컨테이너 (14) 를 포함한다. 컨테이너 (14) 는 주입구 포트 (15) 를 통해 수집 튜브 (5) 에, 및 주입구 포트 (16) 을 통해 수송 튜브에 연결된다. 수송 튜브 (2a, 2b) 는 수집 컨테이너 (14) 를 전혈 백혈구 제거 필터 (19a) 를 통해 적혈구 보관용 보관 컨테이너 (20) 에 연결한다. 적혈구 보관 컨테이너 (20) 은 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 적혈구 컨테이너 (20) 은 부가적인 주입구 포트 (16) 을 포함하고, 수송 튜빙 (2c) 에 연결된다. 수송 튜빙 (2c) 은 연결기를 통해 수송 튜브 (2d, 2e) 에 추가로 연결된다. 수송 튜빙 (2d) 는, 적혈구 보관 컨테이너 (20) 을, 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함하는 혈장 보관 컨테이너 (17) 의 주입구 포트 (15) 와 연결한다. 튜빙 (2e) 은, 적혈구 보관 컨테이너 (20) 을, 첨가제 용액, 예컨대 SAG-M 을 포함하는 추가의 컨테이너 (23) 의 주입구 포트 (16) 과 연결한다. 컨테이너 (23) 은 부가적인 주입구 포트 (15) 를 포함할 수 있다.
임의로, 수집 튜브 (5) 는 바늘 구멍 (10) 을 통해 바늘 (9) 에 추가로 연결된다. 임의로, 박테리아 우회 파우치 (21) 은 수집 튜브 (5) 에 연결될 수 있다. 컨테이너 (14, 17, 20, 23) 은 라벨 (22a, 22b, 22d, 22e) 를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 시스템은 전혈의 수집에 사용된다. 시스템에는 헌혈자 정맥천자용 바늘 (9) 가 포함된다. 시스템은 멸균 정맥천자를 가능하게 한다. 혈액은 항응고를 구축하기 위하여 칼슘 킬레이트제를 함유하는 컨테이너 (14) 내에 수집될 수 있다. 바늘 (9), 수집 튜브 (5) 를 통한 및 수집 컨테이너 (14) 내 저항성은, 헌혈자의 확장기 혈압에서, 혈액이 응고되는데 걸리는 시간 내에 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 낮다. 바람직하게는, 공기의 양은 공기-유도성 용혈이 일어나지 않도록 제한된다. 바람직하게는, 난류-유도성 용혈이 일어나지 않도록 난류가 유도되지 않는다. 바람직하게는, 컨테이너 (14) 의 내부 표면은 내부 압력의 증가 없이 500 ml 이하의 혈액을 수집할 수 있을 정도로 충분히 넓고, 내부 표면 분열이 일어나지 않는다. 바람직하게는, 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 의 표면은 혈액 혈소판 및 혈장 응고 인자의 극심한 활성화를 개시하지 않는다. 예를 들어, 시스템은 수집된 혈액의 완전한 및 즉각적인 항응고를 보장하기 위하여 수집 중 수동 또는 자동 혼합을 가능하게 한다.
항응고제의 통상의 양은 63 내지 70 ml 범위이지만, 수집 용량에 따라 상이할 수 있다.
절차가 완료된 후, 헌혈자, 의사, 환자 및 혈액 유닛을 보호하기 위해, 바늘 (9) 및 수집 튜브 (5) 가 컨테이너 (14) 로부터 분리되는 것이 바람직하다. 수집 튜브 (5) 및 바늘 (9) 는 누출 또는 박테리아 오염의 위험 없이 분리될 수 있는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 튜브 (5) 는 열밀봉을 통해 밀봉되거나, 또는 보다 더욱 바람직하게는, PVC 가 튜브 (5) 의 주요 구성성분인 경우, 고주파 밀봉의 적용을 통해 밀봉된다. 일반적으로, 통상적으로 가소화된 PVC 로 이루어진 튜브 (2) 는, 시스템의 한 부분에서 시스템의 다른 부분으로의 전혈 또는 혈액 성분의 수송에 사용된다. 튜브 (2) 는 통상적으로 글루 대신 용매에 의해 다른 성분에 연결된다. 연결이 ISO3826 요건을 충족시는 것이 매우 바람직하다.
컨테이너 (14) 는 바람직하게는 신축성이 있어, 수집 전에는 항응고제 이외의 용량을 함유하지 않지만, 목적하는 용적의 수집을 가능하게 하도록 확장될 수 있다. 튜브 (5) 및 컨테이너 (14) 는 내용물의 검출 및 검사를 가능하게 할 수 있다. 컨테이너가 또한 혈액의 수혈용으로 제시되는 경우, 컨테이너는 스파이크 포트 및 천자 때까지 스파이크 포트를 멸균 상태로 유지하는 것을 가능하게 하는 보호성 (제거가능함) 캡을 구비할 수 있다.
혈액 처리 시스템 내 다른 백과 마찬가지로, 컨테이너 (14) 는 라벨, 예컨대 관련 정보, 예컨대 제조 일자, 유효 기간, 참조 번호, 제품 번호 등 및 적합한 취급을 위한 지시사항을 함유하는 라벨 (ISBT) 을 구비할 수 있다.
수집 컨테이너 (14) 는, 목적하는 경우, 특정 혈액 은행의 처리 절차 및/또는 가동 중인 분리 절차에 따라, 이의 상부 및/또는 하부 측에, 튜브 및/또는 사출 성형된 구성요소를 가질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 수집 튜브 (5) 는 헌혈자의 천자 상처로부터의 피부 및 피부 박테리아를 함유하는 제 1 용량의 혈액을 수집하기 위한 우회 경로 및 우회 파우치 (21) 을 구비하고 있다. 제 1 샘플의 우회 후, 혈액의 통로는 컨테이너 (14) 로 방향이 변경될 수 있다. 우회 파우치로의 튜브는 바람직하게는 혈액 샘플을 취한 후, 다시 수집 튜브 (5) 로의 임의의 흐름을 방지하기 위하여, 비가역적 또는 재개봉가능하지 않은 핀치 클램프를 구비하고 있다.
컨테이너 (14) 가 용량의 직접 수혈을 위한 것으로 제시되지 않지만, 이는 컨테이너 (14) 를 처리 (18) 및 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 및 튜빙을 통한 필터 (2) 에 연결하는 하나 이상의 부가적인 포트 엔트리 (15, 16) 을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
포트 (15, 16, 4) 는, 수집 중에는 혈액 유동이 일어나지 않지만, 이후의 단계에서 혈액 유동이 일어날 수 있도록 고안될 수 있다. 이를 위하여, 포트는 백 브레이크-오프 부분 또는 Compoflow 마개 장치를 함유할 수 있다. 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26), 예컨대 신축성 컨테이너 내 포트 (15, 16, 4) 는, 컨테이너 (14, 17, 18, 20, 23, 24, 25, 26) 내로 또는 외부로의 유체 유동을 가능하게 하는 튜브 또는 튜브 삽입물 및/또는 사출 성형된 구성요소일 수 있다. 사출 성형된 구성요소는 필요 시까지 혈액 성분의 유동을 불가능하게 하는 마개 장치를 가질 수 있다. 이러한 마개 장치의 개봉은 수동으로 또는 자동으로 달성될 수 있다. 보관 컨테이너 (17, 20, 24, 25) 에 통상적으로 추가로 포함되는 특징은, 수혈 목적으로 사용되는 배출구 포트 (4) 를 나타내는, 하나 이상의 스파이크 포트이다.
통상적으로, 수집 후 제 1 단계는 백혈구가 필터 (19a) 에 의해 제거되는 중 여과이다. 사용되는 백혈구 필터에 따라, 혈소판은 필터의 통과를 가능하게 하거나 또한 제거된다. 여과는 중력 조건 하에서 수행된다. 여과액은 통상적으로 신축성이 있는 수집 컨테이너 (18) 내에 수집된다.
여과 후, 시스템은 원심분리 컵 내 위치될 수 있도록 폴딩될 수 있다. 모든 원심분리 컵이 충전되면 (서로 반대편에 있는 컵들의 균형을 맞춘 후), 유닛은 혈액 성분, 특히 적혈구 및 혈장 또는 일부의 경우 적혈구, 혈장 및 혈소판의 층을 형성하기 위하여 원심분리될 수 있다. 도 3 에 제시된 시스템은 백혈구 및 혈소판을 포함하지 않는 적혈구 및 혈장의 제조에 최적화된 것이다. 혈장은 백 20 으로 수송되고, 적혈구는 수집 컨테이너 (14) 내 보유되고, 후속 단계에서 첨가제 용액으로 희석된다. 철저하지만 조심스러운 혼합 후, 재현탁된 적혈구는 중력에 의해 적혈구 보관 컨테이너 (20) 내로 다시 여과된다. 여과된 유닛은 보관 컨테이너의 유형 및 첨가제 용액의 유형에 따라, 4-6 ℃ 에서 6 또는 7 주의 기간 동안 보관될 수 있다.
연결기가 사용되는 경우, 연결기는 Y-피스일 수 있다.
부가적인 구성요소/시스템 구성요소는 배출구 포트 (4), 바람직하게는 스파이크 포트, 주입구 포트 (15, 16), 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 (2, 5) 및 라벨 (22), 바람직하게는 1 차 혈액백 라벨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
도 4 는, 본 발명에 따른 컨테이너 및 시스템 구성요소를 포함하는, 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템은 혈소판의 처리용 시스템이다. 도 4 에 제시된 바와 같은, 통상의 혈소판 처리 시스템은, 단일 유닛의 혈소판을, 임의로 풀 (pool) 또는 수집 컨테이너 (24) 및/또는 백혈구 제거 필터 (19b) 를 통해, 혈소판 보관 컨테이너 (25) 에 연결하는 튜브를 포함한다. 튜브는 단일 유닛의 혈소판 및 첨가제 용액의 연결을 가능하게 할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 시스템은 혈소판 풀의 여과를 통한 백혈구 제거에 적합하다. 단일 유닛의 혈소판은, 예를 들어, 시스템의 일부이거나 아닐 수 있는 수집 컨테이너 (14) 내에 포함될 수 있다. 시스템은 바람직하게는 또한 직접 또는 간접적으로 (튜브 (27) 을 통해 샘플 백 (26) 에) 부착된, 샘플링 백 (26) 및/또는 샘플링 포인트 (28) 을 포함한다. 모든 연결은 튜브에 의해 이루어질 수 있다. 일부의 경우, 연결기, 예컨대 Y-피스가, 정확한 연결의 구축을 위해 요구될 수 있다. 혈소판의 통상의 풀은, 유닛 당 혈소판의 수 / 혈소판 농도, 보관 컨테이너 및 첨가제 용액의 유형에 따라, 4, 5 또는 6 개의 단일 유닛의 혈소판으로 이루어진다.
따라서, 도 4 의 시스템은 수송 튜빙 (2), 및 임의로 버피 코트 (buffy coat) 및 혈장의 수집용 수집 컨테이너 (24) 를 포함한다. 수집 컨테이너 (24) 가 존재하는 경우, 이는 주입구 포트 (16) 을 통해 수송 튜빙 (2) 에 연결된다. 수송 튜빙 (2) 는 연결기를 통해 수송 튜브, 예컨대 수송 튜브 (2f, 2g) 에 추가로 연결된다. 수송 튜브 (2f) 는 연결기를 통해 수송 튜브 (2h, 2i) 에 연결될 수 있다. 수송 튜브 (2h, 2i) 는 연결기를 통해 수송 튜브 (2j, 2k 및 2l, 2m) 에 연결될 수 있다. 이들은 차례로 다수의, 예컨대 4 개의 멸균 도킹된 수집 컨테이너 (14) (제시되지 않음) 에 연결될 수 있다. 일반적으로, 수송 튜브 및 수집 컨테이너의 수는 가변적일 수 있다. 수송 튜빙 (2g) 는 연결기를 통해, 수송 튜브 (2o, 2p) 에 연결될 수 있다. 이들은 차례로 멸균 도킹된 수집 컨테이너 (14) 및 혈장 컨테이너 (17) (제시되지 않음) 에 연결될 수 있다. 대안적으로, 혈장 컨테이너 (17) 은 수송 튜브 (2j, 2k 및 2l, 2m) 중 하나에 도킹될 수 있고, 2 개의 수집 컨테이너 (14) 는 수송 튜브 (2o, 2p) 에 도킹될 수 있다. 임의적 수집 컨테이너 (24) 는 주입구 포트 (15, 16) 을 추가로 포함한다. 수송 튜브 (2a, 2b) 는, 임의로 혈소판 백혈구 제거 필터 (19b) 를 통해, 혈소판 보관 컨테이너 (25) 의 주입구 포트 (15) 에의 연결을 제공한다. 혈소판 보관 컨테이너 (25) 는 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 혈소판 보관 컨테이너 (25) 는, 주입구 포트 (15) 및 수송 튜빙 (2) 을 통해, 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함하는 샘플링 컨테이너 (26) 의 주입구 포트 (15) 에 추가로 연결될 수 있다. 샘플링 컨테이너 (25) 는 샘플링 튜브 (27) 에 연결된 주입구 포트 (15) 를 추가로 포함할 수 있다.
컨테이너 (24, 25, 26) 은 라벨 (22f, 22g, 22h) 를 포함할 수 있다.
연결기가 사용되는 경우, 연결기는 Y-피스일 수 있다.
이러한 유형의 시스템은 이론상으로 자동 혈액 성분 분리 장비에서 기능하기 위하여 고안된 것으로, 이러한 절차는 통상적으로 개조된 필터 제품이 요구되지만 여과는 또한 중력 조건 하에서 수행될 수 있다.
부가적인 구성요소/시스템 구성요소는 배출구 포트 (4), 바람직하게는 스파이크 포트, 주입구 포트 (15, 16), 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 (2, 5) 및 라벨 (22), 바람직하게는 1 차 혈액백 라벨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
도 5 는, 본 발명에 따른 컨테이너 및 시스템 구성요소를 포함하는, 본 발명에 따른 비제한적인 예시적인 시스템을 나타낸다. 시스템은 소아과용 수혈 시스템이다. 시스템은 1 개 초과, 예를 들어 2, 3, 또는 4 개의 (도 5 에 제시된 바와 같음) 혈액 성분, 예컨대 혈장, 적혈구 또는 혈소판 보관용 보관 컨테이너 (17, 20, 25) 를 포함한다. 각각의 보관 컨테이너는 개봉한 흔적이 있는 보호기 (1) 로 보호되거나 보호되지 않을 수 있는, 2 개의 배출구 포트 (4) 를 포함한다. 각각의 보관 컨테이너 (17, 20, 25) 는 수송 튜브 (2) 와 연결된 하나 이상의 주입구 포트 (15) 를 포함한다. 배출구 포트, 개봉한 흔적이 있는 보호기 및 주입구 포트는, 도 5 에서의 예시적인 보관 컨테이너용 참조 표시로 라벨링된다. 수송 튜브 (2) 는 연결기를 통해 추가의 수송 튜브 (2p, 2q) 와 연결될 수 있다. 추가의 수송 튜브 (2p, 2q) 는 연결기를 통해 수송 튜브 (2r) 과 연결될 수 있다. 수송 튜브 (2r) 은 혈장, 적혈구 또는 혈소판을 포함하는 추가의 보관 컨테이너 (17, 20, 25) (제시되지 않음) 와 멸균 연결될 수 있다. 시스템은 성인 헌혈자로부터 수득된 혈액 성분 용량을 하나 초과의 보관 컨테이너로 수송함으로써 통상적으로 성인 헌혈자로부터 수득된 혈액 성분 용량의 감소를 가능하게 한다.
컨테이너 (17, 20, 25) 는 라벨 (22b, 22d, 22g) 를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 시스템은 적혈구, 혈장 또는 혈소판의 소아과용 유닛의 처리 및 보관에 사용된다. 시스템에는 통상적으로 튜빙 (2) 및 사출 성형된 구성요소, 예컨대 Y-피스에 의해 서로 연결된 4 개의 본 발명에 따른 PVC 컨테이너 (17, 20, 25) 가 포함된다. 통상의 적용은 소아 또는 신생아를 위한 적혈구, 혈장 또는 혈소판의 수혈이다. 모든 컨테이너 (17, 20, 25) 는 수혈을 위한 하나 이상의 스파이크 포트 (4) 를 갖는다.
연결기가 사용되는 경우, 연결기는 Y-피스일 수 있다.
부가적인 구성요소/시스템 구성요소는 배출구 포트 (4), 바람직하게는 스파이크 포트, 주입구 포트 (15, 16), 바람직하게는 튜브 삽입 또는 브레이커 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부, 밸브, 튜브 (2, 5) 및 라벨 (22), 바람직하게는 1 차 혈액백 라벨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
매우 바람직한 구현예에서, 시스템은 상기 기재된 바와 같은 임의의 시스템으로서, 전혈의 수집 및 전혈의 원심분리용으로 의도된 컨테이너 (14) 가, ATBC 및 DEHT, DINCH; BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트 중 하나 이상을 포함하는 시스템이다. 적혈구, 또는 적혈구 제품을 포함하는 컨테이너 (20) 은, DINCH (또는 DEHCH) 또는 DEHT 인, 각각의 길이가 C8 이상인 비극성 알킬 사슬을 갖는 추출성 제제를 포함한다. 따라서 제 1 추출성 제제로서 DINCH 또는 DEHT 와, 제 2 추출성 제제로서 DEHT, DINCH; ATBC, BTHC 또는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 이러한 컨테이너용으로 바람직하며, 여기서 제 1 및 제 2 추출성 제제는 서로 상이하다. 혈소판, 또는 혈소판 제품을 포함하는 컨테이너 (25) 는, DINCH, BTHC, 또는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트를 포함한다. 따라서, 제 1 추출성 제제는 DINCH, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로부터 선택될 수 있고, 제 2 추출성 제제는 DINCH, BTHC, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트, DEHT 및 ATBC 로부터 선택될 수 있고, 여기서 제 1 및 제 2 추출성 제제는 서로 상이하다. 혈장, 또는 혈장 제품을 포함하는 컨테이너 (17) 은, 저-용출 엔티티로서 DINCH, DEHT 또는 이들의 조합을 포함한다.
또한 바람직하게는, 튜브는 DEHT 및 ATBC 를 포함한다. 또한 바람직하게는, 사출 성형된 구성요소는 DINCH 및 ATBC 를 포함한다.
혈액 성분 제품
본 발명은 또한 혈액 성분 제품을 제공한다. 혈액 성분 제품은 본 발명에 따른 컨테이너 내 혈액 성분, 예컨대 RBC, 혈장 또는 혈소판을 포함한다. 혈액 성분 제품은, 특히 혈액 성분이 적혈구인 경우, 첨가제 용액을 추가로 포함할 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, DEHP 는 혈액 성분, 특히 RBC 에 유익한 효과를 부여하고, 용혈을 억제하는 것으로 공지되어 있다. DEHP 는 시판용 첨가제 용액, 예컨대 SAG-M 또는 AS-1 의 작용을 보조하고, 이와 함께 효과적으로 작용하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함 컨테이너 및 시스템이 사용되는 경우, 이는 특이적 추출성 제제, 또는 추출성 제제 및 첨가제 용액의 균형잡힌 조합을 사용함으로써 DEHP 의 작용을 보상하는데 유익하다. 추출성 제제 및 첨가제 용액의 알맞은 조합은, 프탈레이트 용출의 부정적인 영향이 없는, 양호한 품질 혈액 성분의 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하는, 혈액 성분 제품을 제공한다:
(a) 컨테이너,
(b) 혈액 성분, 및 임의로
(c) 첨가제 용액.
컨테이너는, 상기 상세하게 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 것이다. 특히, 바람직한 추출성 제제 및 이들의 조합에 대한 상기 설명이 적용된다.
본 발명에 따른 혈액 성분 제품은 약 1% 또는 약 1% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함한다. 예를 들어, 혈액 성분 제품은 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 혈액 성분 제품은 약 1% 또는 약 1% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 혈액 성분 제품은 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
바람직하게는, 혈액 성분 제품의 컨테이너 내 포함된 혈액 성분, 또는 혈액 성분 및 첨가제 용액은, 10 ppm 미만의 DEHP, 8 ppm 미만의 DEHP, 바람직하게는 5 ppm 미만의 DEHP 또는 더욱 바람직하게는 3 ppm 미만의 DEHP, 예컨대 0 ppm 의 DEHP 를 포함한다. 혈액 성분 제품의 컨테이너 내 포함된 혈액 성분, 또는 혈액 성분 및 첨가제 용액이, 10 ppm 미만의 프탈레이트, 8 ppm 미만의 프탈레이트, 바람직하게는 5 ppm 미만의 프탈레이트 또는 더욱 바람직하게는 3 ppm 미만의 프탈레이트, 예컨대 0 ppm 의 프탈레이트를 포함하는 것이 보다 더욱 바람직하다.
혈액 성분 제품 내 혈액 성분, 또는 혈액 성분 및 첨가제 용액이 DEHP-미포함인 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는, 혈액 성분 제품 내 혈액 성분, 또는 혈액 성분 및 첨가제 용액은 프탈레이트-미포함이다.
가장 바람직하게는, 혈액 성분 제품은 DEHP-미포함이거나, 또는 프탈레이트-미포함이다.
혈액 성분은 적혈구, 혈장 또는 혈소판일 수 있다.
혈액 및 혈액 제품의 수집 및 처리에서, 보관 및 수혈 전 혈액 성분 내 백혈구를 제거하거나, 또는 적어도 백혈구 수를 감소시키는 것이 통상적이다. 첨가제 용액 중에 현탁된 RBC 뿐 아니라, 혈장 또는 혈장 첨가제 용액 중에 현탁된 혈소판은, 통상적으로 세포/첨가제 용액의 여과를 포함하는, 백혈구 제거 단계에 적용된다. 따라서, RBC 및 혈소판은 RBC 로부터 백혈구 및/또는 기타 바람직하지 않은 제제 또는 병원체, 예컨대 프리온이 실질적으로 제거되는 (또는 백혈구 및/또는 프리온의 개체수가 실질적으로 감소되는), 여과 단계 또는 기타 처리 단계에 적용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 농축된 RBC 는 첨가제 용액과 조합될 수 있고, 조합된 농축된 RBC/첨가제 용액 조성물은 백혈구 및/또는 프리온 제거 (예를 들어, 여과) 단계에 적용될 수 있다.
이러한 상이한 혈액 성분을 위한 바람직한 혈액 성분 제품이 하기에 상세하게 기재된다.
적혈구 제품
한 측면에서, 본 발명은 적혈구를 포함하는 혈액 성분 제품을 제공한다. 혈액 성분 제품은 첨가제 용액을 포함한다. 통상적으로, 첨가제 용액은 영양제 및 완충제를 포함한다. 적혈구는 환자에의 수혈용으로 의도될 수 있다.
적혈구는 적혈구 농축물일 수 있다. 농축된 RBC 는 전혈로부터 당업자에게 공지된 수동 또는 자동 분리 수집 기법에 의해 유도될 수 있다. RBC 농축물은 일부 잔여량의 혈장을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, RBC 농축물은, 예를 들어, WO 2011/049709 (본원에 참조로서 인용됨) 에 기재된 바와 같이, 대부분 혈장이 제거된 것일 수 있다.
RBC 는, 장기간 보관 (예를 들어, 약 42 일 이상 및 가능하게는 심지어 49 및/또는 56 일 이상까지) 중 RBC 의 대사 및 세포 기능을 유지하기 위하여 선택된 첨가제 용액과 통상적으로 조합된, 농축된 RBC 를 포함할 수 있다.
일부 또는 대부분의 혈장이 제거된 RBC, 예컨대 농축된 RBC 는, 첨가제 용액과 조합되어 조성물을 제공한다. RBC 조성물은, 예를 들어 약 180 ml 내지 약 250 ml 의 농축된 RBC 와 조합된 약 80 ml 내지 약 150 ml 의 첨가제 용액을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 첨가제 용액의 용량은 약 100 ml 내지 약 110 ml 일 수 있다.
적혈구 및 첨가제 용액은 본 발명에 따른 컨테이너 내 포함된다. 컨테이너는, 상기 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 임의의 컨테이너일 수 있다. 특히, 바람직한 추출성 제제 및 이들의 조합에 대한 상기 설명이 적용된다.
따라서, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함할 수 있다. 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 층은 하나 이상의 중합체 물질 및 하나 이상, 더욱 바람직하게는 둘 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 하나 이상의 또는 둘 이상 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 컨테이너 벽(들) 이외에, 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함한다. 또한, 중합체 물질이 PVC 인 것이 바람직하다.
중요하게는, 컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함한다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 컨테이너는 프탈레이트-미포함이다.
DEHP 는 특히 RBC 보관과 관련이 있는데, 이는 플라스틱에서 추출되고, RBC 에의 이용가능성이 점점 높아지고 있으며: DEHP 는 통용되는 첨가제 용액 SAGM 및 AS-1 (둘 모두 식염수, 아데닌, 글루코오스 및 만니톨 함유) 과 함께 42 일까지의 연장된 RBC 보관을 가능하기 때문이다.
본 발명은 추출성 제제의 유리한 조합, 및 추출성 제제 및 첨가제 용액의 유리한 조합을 사용함으로써 용혈 감소에 대한 DEHP 의 효과를 보상한다고 시사한다.
RBC 및 첨가제 용액과 접촉하는 컨테이너의 조성물 (본원에 기재된 바와 같은) 은, RBC 에게 낮은 수준으로 용혈을 억제 및 다르게는 유지시키는 보관 환경을 제공한다. 이러한 작용은, 하기에 추가로 설명되는 바와 같이, 첨가제 용액의 선택에 의해 추가로 증진될 수 있다.
등장성 또는 저장성 첨가제 용액
제 1 측면에 있어서, 영양제 및 완충제를 포함하는 첨가제 용액이 사용된다. 첨가제 용액은 포스페이트, 구아노신, 아데닌, 식염수, 시트레이트, 글루코네이트, 만니톨 및 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 용액은 구아노신, 아데닌 또는 이들의 조합, 및 포스페이트로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 용액은 구아노신 및/또는 아데닌, 포스페이트 및 글루코오스를 포함할 수 있다. 용액은 식염수를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 용액은 만니톨을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 용액은 시트레이트를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 용액은 글루코네이트를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.
첨가제 용액은 포스페이트 완충된 것일 수 있다. 바람직하게는, 용액은 등장성 또는 저장성, 더욱 바람직하게는 등장성 또는 저장성 및 포스페이트 완충된 것이다.
등장성 첨가제 용액은, 적혈구가 첨가제 용액과의 직접 접촉 시 팽창 (즉 세포 용적의 증가) 또는 수축 (즉 세포 용적의 감소) 하지 않도록, 적혈구 내부의 삼투압몰농도와 동일하거나 매우 유사한 유효 삼투압몰농도 (즉 긴장성 (tonicity)) 을 갖는다. "등장성 첨가제 용액" 은 0.9% 식염수의 삼투압을 가하는 첨가제 용액일 수 있기 때문에, 이는 약 300 mOsm 의 유효 삼투압몰농도를 나타내는 조성물일 수 있다.
본원에 사용된 바 저장성은, 세포가 첨가제 용액과의 직접 접촉 시 팽창 (즉 세포 용적의 증가) 하는 경향을 갖는, 적혈구 내부보다 낮은 유효 삼투압몰농도를 의미한다. "저장성 첨가제 용액" 은 0.9% 식염수보다 작은 삼투압을 가하는 첨가제 용액일 수 있기 때문에, 이는 약 300 mOsm 미만의 유효 삼투압몰농도을 나타내는 조성물일 수 있다. 유효 삼투압몰농도는 약 250 mOsm 미만일 수 있고, 심지어 약 200 mOsm 정도로 낮을 수 있다.
고장성 첨가제 용액의 사용이 용혈을 억제하는 것으로 오랫동안 여겨졌지만; 현재는 포스페이트-완충된 등장성 또는 저장성 첨가제 용액이 적혈구막에 보다 유익하고, 용혈 감소제, 예컨대 DEHP 의한 보다 적은 보상이 요구되는 부가적인 이점을 제공하는 것으로 제안된다. 저장성 첨가제 용액, 특히 약 7.0 이하의 pH 를 갖는 저장성 첨가제 용액이 특히 유용한 것으로 확인되었다.
등장성 또는 저장성 첨가제 용액은 약 0 내지 약 70 mM 의 염화나트륨, 약 1 mM 내지 약 4.0 mM 의 아데닌 및/또는 구아노신; 약 20 mM 내지 약 60 mM 의 만니톨; 약 2 mM 내지 약 40 mM 시트르산나트륨 및/또는 시트르산; 약 16 mM 내지 약 30 mM 2염기성 및/또는 1염기성 인산나트륨, 및 약 20 mM 내지 약 140 mM 의 글루코오스를 포함할 수 있다.
첨가제 용액의 pH 는 산성 (pH 7.0 미만) 또는 알칼리성 (pH 8.0 초과) 일 수 있다.
첨가제 용액은 약 7.0 이하의 pH 를 가질 수 있다. 특히, 첨가제 용액은 약 7.0 이하의 pH 를 갖는 등장성 용액일 수 있고, 여기서 바람직하게는, 용액은 포스페이트-완충된 것이다.
적합한 등장성 첨가제 용액의 예에는, 약 70 mM NaCl, 약 50 mM 글루코오스, 약 1.4 mM 아데닌, 약 1.4 mM 구아노신, 약 55 mM 만니톨, 약 8 mM 1염기성 인산나트륨, 약 16 mM 2염기성 인산나트륨을 포함하고, 약 5.7 의 pH 를 갖는 용액이 포함된다. 바람직하게는, 용액은 PAGGS-M 이다.
적합한 저장성 첨가제 용액의 예에는, 약 50 mM 글루코오스, 약 1.4 mM 아데닌, 약 1.4 mM 구아노신, 약 55 mM 만니톨, 약 8 mM 1염기성 인산나트륨, 약 16 mM 2염기성 인산나트륨, 및 약 20-25 mM 시트르산나트륨 및/또는 시트르산을 포함하고, < 약 7.0, ≥ 약 6.0 의 pH 를 갖는 용액이 포함된다. 바람직하게는, 용액은 클로라이드를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 용액은 PAGGC-M 이다.
대안적으로, 첨가제 용액은 약 8.0 이상의 pH 를 가질 수 있다. 첨가제 용액은 약 8.0 이상의 pH 를 갖는 저장성 첨가제 용액일 수 있고, 바람직하게는 클로라이드 미포함일 수 있다. 저장성 클로라이드 미포함 첨가제 용액은: 약 1 mM 내지 약 2.2 mM 아데닌; 약 20 mM 내지 약 110 mM 만니톨; 약 2.2 mM 내지 약 90 mM 시트르산나트륨; 약 16 mM 내지 약 30 mM 2염기성 인산나트륨; 및 약 20 mM 내지 약 140 mM 글루코오스를 포함할 수 있다. 저장성 첨가제 용액은 E-sol 일 수 있다.
추가로 적합한 첨가제 용액에는, 임의의 저장성 첨가제 용액, 예컨대 미국 특허 공개공보 제 US 2009/0239208 및 US 2011/0117647 호에 기재된 것들이 포함되고, 상기 2 개의 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 기재된 바와 같은 상기와 같은 첨가제 용액, 특히 포스페이트 완충된 등장성 및 저장성 첨가제 용액은, 처리 및 보관 중 RBC 의 용혈을 감소시키고 DEHP 의 효과를 보상하는 것으로 확인되었다.
첨가제 용액은 유리하게는 본 발명에 따른 컨테이너와 함께 사용될 수 있으며; 컨테이너의 벽은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 층은 하나 이상의 중합체 물질 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는, 이러한 유형의 첨가제 용액을 갖는 제 2 추출성 제제가 필수는 아니지만, 상기 상세하게 기재되고, 하기에 추가로 기재되는 바와 같이, 하나 초과의 추출성 제제가 존재하는 경우, 이의 유익한 효과는 추가로 증진될 수 있다는 것을 이해한다.
고장성 첨가제 용액
제 2 측면에서, 첨가제 용액은 영양제 및 완충제를 포함한다. 첨가제 용액은 고장성 첨가제 용액일 수 있다. 본원에 사용된 바, 고장성은 적혈구 내부보다 큰 유효 삼투압몰농도를 의미하기 때문에, 세포는 첨가제 용액과의 직접 접촉 시 수축 (즉 세포 용적의 감소) 하는 경향을 갖는다. 고장성 용액은 0.9% 식염수보다 큰 삼투압을 가하는 용액일 수 있기 때문에, 이는 약 300 mOsm 초과의 유효 삼투압몰농도를 나타내는 조성물일 수 있다.
SAGM 및 AS-1 (Adsol 로서 시판됨) 은 고장성 첨가제 용액의 바람직한 예이다. 용혈을 억제하는데, 고장성 용액이 유용할 수 있다고 오랫동안 여겨져왔다. 하지만, 이러한 용액은 DEHP 용출에 의한 보상을 필요로하는 것으로 여겨졌다. 놀랍게도, 또한 기타 추출성 제제가 고장성 첨가제 용액과 조합으로 성공적으로 사용되어, DEHP 가 필요하지 않도록 할 수 있다는 것을 발견하였다.
고장성 첨가제 용액은 식염수, 아데닌, 글루코오스 및 만니톨을 포함할 수 있다. 고장성 첨가제 용액은 염화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 고장성 첨가제 용액은 약 40 mM 내지 약 120 mM 글루코오스, 약 1.2 내지 약 2.2 mM 아데닌, 약 25 내지 약 45 mM 만니톨을 포함할 수 있고, 약 140 mM 내지 160 mM 의 염화나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 첨가제 용액은, 약 50 mM 글루코오스, 약 1.25 mM 아데닌, 약 29 mM 만니톨, 및 약 150 mM 염화나트륨을 포함하는, SAGM 이다. 약 110 mM 글루코오스, 약 2.0 mM 아데닌, 약 42 mM 만니톨, 및 약 150 mM 염화나트륨을 포함하는 AS-1 가 마찬가지로 바람직하다.
고장성 첨가제 용액의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 컨테이너가, 컨테이너 벽(들)이 둘 이상 추출성 제제를 포함하는 컨테이너인 것이 바람직하다. 바람직하게는 제 2 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단일 추출성 제제, 예컨대 특히 DINCH 의 사용이 또한 용혈을 억제할 수 있지만, 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상 추출성 제제의 조합이 고장성 첨가제 용액과 함께 유익한 상호작용을 가함으로써, 또한 DEHP 부재하에서 용혈을 효과적으로 감소시킨다는 것을 발견하였다. 둘 이상 추출성 제제의 조합 효과는 부가 효과 초과로 우수한 것으로 확인되었다. 현재의 추출성 제제는 단일 추출성 제제 존재 하에서 등장성 및 저장성 첨가제 용액의 사용을 가능하게 하지만, 당업자는, 하기 기재되는 바와 같이, 하나 초과의 추출성 제제의 사용이 또한 이러한 용액과의 조합으로 유리하고, 용혈을 추가로 감소시키는 것을 도울 수 있다는 것을 이해할 것이다.
둘 이상의 추출성 제제는 동일한 층의 조성물 내 포함될 수 있거나, 또는 상이한 층의 조성물 내 포함될 수 있다. 예를 들어, 컨테이너는, 하나 이상의 층의 조성물이 제 2 추출성 제제, 바람직하게는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 추출성 제제를 포함하는 컨테이너일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 컨테이너 벽은 적어도 제 1 층 및 제 2 층을 포함할 수 있고, 여기서 제 1 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어지고, 제 2 층은 하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 통상적으로, 제 1 및 제 2 층의 조성물 내 포함된 추출성 제제는 서로 상이하다.
추출성 제제의 몇몇의 조합이 상기 기재된 고장성 첨가제 용액, SAG-M 또는 AS-1 과 조합되는 경우에 용혈을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났으며, 일부 조합이 특히 유용한 것으로 확인되었다.
예를 들어, 하나의 추출성 제제는 시클로헥산 디카르복실산 에스테르일 수 있고, 하나의 추출성 제제는 시트레이트 에스테르, 테레프탈레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 ATBC 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 시트레이트 에스테르는 BTHC 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 테레프탈레이트 에스테르는 DEHT 일 수 있다. 시클로헥산 디카르복실산 에스테르는 DINCH 일 수 있고, 폴리올 에스테르는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트일 수 있다.
DEHT 와 ATBC, DEHT 와 BTHC 및 DEHT 와 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 유용하다. 하지만, DINCH 와 ATBC, BTHC, DEHT 또는 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 보다 더욱 바람직하며, DINCH 및 ATBC 의 조합이 가장 바람직하다.
DINCH 와 ATBC 의 조합의 유리한 효과가 광범위한 ATBC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 ATBC 의 총 중량의 약 70% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 75% 내지 약 85%, 더욱 바람직하게는 약 80% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 25% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 20% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
DINCH 와 BTHC 의 조합의 경우, 유리한 효과가 또한 광범위한 BTHC 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다. DINCH 및 BTHC 의 조합의 경우, 시너지적으로 개선된 기체 투과도가 관찰되었다.
DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합의 경우 유사한 결과가 수득되었다. DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DINCH 가 DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우에 수득되었다.
DINCH 와 DEHT 의 조합의 유리한 효과가 또한 광범위한 DEHT 에 대한 DINCH 의 비율에 걸쳐 관찰되었지만, DINCH 가 DINCH 및 DEHT 의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, DEHT 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우에 가장 현저하였다.
DEHT 및 ATBC 의 조합이 또한 유용한 것으로 확인되었으며, 예를 들어 DEHT 가 DEHT 및 ATBC 의 총 중량의 약 50% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 60% (w/w) 를 구성하고, ATBC 가 약 30% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 40% (w/w) 를 구성하는 경우에 유용한 것으로 확인되었다.
DEHT 및 BTHC 의 조합이 또한 유용한 것으로 확인되었으며, 예를 들어 DEHT 가 DEHT 및 BTHC 의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, BTHC 가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우 유용한 것으로 확인되었다.
DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합이 마찬가지로 다양한 비율에 대하여 유용한 것으로 확인되었지만, 특히 양호한 결과는, DEHT 가 DEHT 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 총 중량의 약 40% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 55%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하고, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 약 60% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 45%, 더욱 바람직하게는 약 50% (w/w) 를 구성하는 경우에 수득되었다.
추출성 제제의 유용하고 바람직한 조합은 또한 명세서 전반에 걸쳐 및 상기 상세하게 기재된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽(들)을 갖는 본 발명에 따른 컨테이너를 포함하는 적혈구 제품에 관한 것이다. 컨테이너 벽은 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 적혈구 내 용혈을 억제하는 양 또는 억제하는데 유효한 양으로 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르인 또는 이를 포함하는 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 적혈구 현탁액은 내부 챔버 내 함유되어 있고, 이에는 농축된 적혈구 및 영양제 및 완충제를 포함하는 첨가제 용액이 포함되어 있다. 바람직하게는, 첨가제는 등장성 또는 저장성이다. 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다. 바람직하게는, 적혈구 제품은 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다.
한 측면에서, 본 개시는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽(들)을 갖는 본 발명에 따른 컨테이너를 포함하는 적혈구 제품에 관한 것이다. 컨테이너 벽(들)은 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 적혈구 내 용혈을 억제하는 양 또는 억제하는데 유효한 양으로 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르인 또는 이를 포함하는 둘 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 중합체 물질(들)은 단일 또는 다중 층 내 이러한 추출성 제제(들)을 포함하고, 여기서 각각의 층들은 이러한 추출성 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적혈구 현탁액은 내부 챔버 내에 함유되어 있고, 이에는 농축된 적혈구 및 SAGM, Adsol, 또는 영양제 및 완충제를 포함하는 첨가제 용액이 포함되어 있다. 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다. 바람직하게는, 적혈구 제품은 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다.
혈장 제품
한 측면에서, 본 발명은 혈장을 포함하는 혈액 성분 제품을 제공한다. 첨가제 용액이 사용될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다. 혈장은 환자에의 수혈용으로 의도된 것일 수 있다.
혈장은, 상기 상세하게 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 컨테이너 내 포함된다.
따라서, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽포함할 수 있다. 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 층은 하나 이상의 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 컨테이너 벽(들) 이외에, 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함한다.
중요하게는, 컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함한다.
예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함한다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 컨테이너는 프탈레이트-미포함이다.
본 발명의 컨테이너는 상기 상세하게 기재된 바와 같고, 본 발명의 혈액 성분 제품에 사용될 수 있다. 특히, 바람직한 추출성 제제 및 이들의 조합에 대한 상기 설명이 적용된다.
용혈은 혈액 성분으로서 혈장이 갖는 문제가 아니기 때문에; 컨테이너 내 포함된 혈장으로의 추출성 제제의 용출이 이점을 제공하지 않는다. 결과적으로, DEHP 또는 프탈레이트의 존재가 덜 바람직하다.
또한, 바람직하게는 하나 이상의 추출성 제제는 DEHP 보다 덜 용출된다. 이는 특히 DINCH 및 DEHT 의 경우이고, 따라서 이러한 적용에서 바람직하다. 나아가, 이러한 추출성 제제 뿐 아니라, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트는, PVC-DEHP 와 동일하거나 이보다 낮은 유리 전이 온도를 갖는 제형을 가능하게 하는 것으로 확인되었다. 모든 추출성 제제가 동일한 품질의 균질화를 가능하게 하는 것은 아니기 때문에, 기술적 관점에서 (즉 이론적인 유리 전이 온도에 이르도록), 둘 이상의 추출성 제제의 조합이 유리하다. 보관은 통상적으로 약 -80℃ (초기 동결) 또는 약 -20℃ 내지 약 -40℃ (장기 보관) 의 낮은 온도에서 이루어지기 때문에, 이는 특히 혈장 제품에 해당된다. TOTM 및/또는 ESO 가 마찬가지로 첨가될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽(들)을 갖는 본 발명에 따른 컨테이너를 포함하는 혈장 제품에 관한 것이다. 컨테이너 벽은 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 중합체 물질의 유리 전이 온도를 낮추고, 혈장을 장기간 동안, 통상적으로 2 년 이하로, 동결 상태로 유지시키는 양으로 또는 유지시키는데 유효한 양으로 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르이거나 이를 포함하는 하나 이상의 추출성 제제, 바람직하게는 둘 이상 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 중합체 물질은 단일 또는 다중 층 내 이러한 추출성 제제를 포함하고, 여기서 각각의 층들은 이러한 추출성 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다. 바람직하게는, 혈장 제품은 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다.
혈소판 제품
한 측면에서, 본 발명은 혈소판을 포함하는 혈액 성분 제품을 포함한다. 첨가제 용액이 사용될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다. 목적하는 경우, 혈장, 바람직하게는 자기유래 (autologous) 혈장은, 혈소판과 혼합될 수 있다. 혈소판은 환자에의 수혈용으로 의도된 것일 수 있다. 혈소판은 단일 혈소판 농축물일 수 있다.
혈소판은 본 발명에 따른 컨테이너 내 포함된다. 컨테이너는 상기 상세하게 기재된 바와 같다.
따라서, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함할 수 있다. 컨테이너 벽은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 층은 하나 이상의 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 하나 이상의 추출성 제제를 포함하는 조성물로 이루어진다. 추출성 제제는 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 컨테이너는 내부 챔버의 경계를 한정하는 컨테이너 벽(들) 이외에, 하나 이상의 부가적인 구성요소를 추가로 포함한다.
컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 DEHP 를 포함한다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 DEHP 를 포함한다.
컨테이너는 약 3% 또는 약 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 컨테이너는 약 2.5% (w/w) 이하, 약 2% (w/w) 이하, 약 1.5% (w/w) 이하, 바람직하게는 약 1% (w/w) 이하, 약 0.75% (w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 약 0.5% (w/w) 이하, 약 0.4% (w/w) 이하, 약 0.3% (w/w) 이하, 약 0.25% (w/w) 이하, 약 0.2% (w/w) 이하, 약 0.15% (w/w) 이하, 약 0.1% (w/w) 이하, 약 0.01% (w/w) 이하, 약 0.001% (w/w) 이하, 약 0.0005% (w/w) 이하, 약 0.0001% 이하, 또는 약 0.0000% (w/w) 의 프탈레이트를 포함한다.
보다 더욱 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이다. 가장 바람직하게는, 컨테이너는 프탈레이트-미포함이다.
본 발명의 컨테이너는 상기 상세하게 기재된 바와 같고, 이는 본 발명의 혈액 성분 제품에 사용될 수 있다. 특히, 바람직한 추출성 제제 및 이들의 조합에 대한 상기 설명이 적용된다.
용혈은 혈액 성분으로서 혈소판과 관련된 문제가 아니기 때문에; 컨테이너 내 포함된 혈장으로의 추출성 제제의 용출이 이점을 제공하지 않는다. 결과적으로, DEHP 또는 프탈레이트의 존재가 덜 바람직하다. 또한, 바람직하게는 하나 이상의 추출성 제제는 DEHP 보다 덜 용출된다.
바람직하게는, 컨테이너는 산소 및 이산화탄소에 대한 기체-투과성이 있다. 기체 투과도는 중합체 물질, 예컨대 PVC, 및 추출성 제제의 양호한 균질화로 개선된다. 또한, 혈소판은 통상적으로 동결되지 않은 상태로, 예를 들어 약 22℃ 에서 보관되기 때문에 박테리아 오염될 가능성이 있으므로, 컨테이너 구성요소, 예컨대 어댑터, 튜브 등의 통합성은 이러한 적용과 관련성이 높다. 또한, 임의의 도킹된 튜빙이 미세-누출 및 박테리아 오염이 전혀 없이 도킹되는 것이, 이러한 적용에서 특히 바람직하다.
테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르의 군으로부터의 모든 추출성 제제는, 사용되는 경우, 이러한 요건을 충족시키는 것으로 확인되었지만, 특히 PVC, 일부 추출성 제제 및 추출성 제제들의 조합과 조합으로 사용되는 경우, 특히 양호한 균질화 및 기체 투과도 특성을 나태내는 것으로 확인되었다. 이에는, DINCH, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트가 포함된다. 따라서, 제 1 추출성 제제는 DINCH, BTHC 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트로부터 선택될 수 있고, 제 2 추출성 제제는 DINCH, BTHC, 펜타에리트리톨 테트라발레레이트, DEHT 및 ATBC 로부터 선택될 수 있으며, 제 1 및 제 2 추출성 제제는 서로 상이하다. 예를 들어, BTHC 및 DINCH 의 조합이 탁월한 균질화 및 시너지적으로 높은 산소 투과도를 나타내는 것으로 확인되었다. 분자 구조를 기반으로, DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합은 동일한 가능성을 나타낸다. 따라서 상기 기재된 조합이 이러한 적용에 매우 바람직하다.
한 측면에서, 본 개시는 내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽(들)을 갖는 본 발명에 따른 컨테이너를 포함하는 혈소판 제품에 관한 것이다. 컨테이너 벽은 중합체 물질, 바람직하게는 PVC, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시클로헥산 디카르복실산 에스테르, 시트레이트 에스테르, 또는 폴리올 에스테르인 또는 이를 포함하는 기체-투과도 증가제(들)로서 작용하는 하나 이상의 추출성 제제, 바람직하게는 둘 이상 추출성 제제를, 헌혈자 혈소판을 수집 후 7 일 까지 보관하기에 적합한 양으로 또는 이에 유효한 양으로 포함하는 조성물로 이루어진다. 중합체 물질은 단일 또는 다중 층 내 이러한 추출성 제제를 포함하고, 여기서 각각의 층들은 이러한 추출성 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 컨테이너는 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다. 바람직하게는, 혈소판 제품은 DEHP-미포함이고, 더욱 바람직하게는, 프탈레이트-미포함이다.
방법 및 용도, 키트
본 발명은 또한 혈액 또는 혈액 성분의 생체외 수집, 처리 및 보관을 위한 본 발명에 따른 컨테이너, 시스템 구성요소 및 시스템의 용도를 제공한다.
추가로, 혈액 성분을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 방법으로서, (a) 본 발명에 따른 혈액 성분 제품을 제공하는 단계, 및 (b) 혈액 성분 또는 혈액 성분 및 첨가제 용액을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 컨테이너, 시스템 구성요소 또는 시스템, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 수동 혈액 처리용 키트일 수 있다. 키트는 추가의 구성요소, 예컨대 혈액 수집용 바늘 및/또는 박테리아 우회 파우치를 포함할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 제한하는 것으로서 해석되지 않는다.
실시예 1
혈액 성분의 수집, 처리 및 보관 중 각종 추출성 제제의 영향을 조사하기 위하여, 각종 추출성 제제의 용출을 측정하였다. 사용된 시스템은 추출성 제제로서 DINCH 또는 DEHT 를 포함하는 PVC-시스템이었다. 이러한 시스템을, 선행 기술에서 통상적으로 사용되는 바와 같은, 추출성 제제로서 DEHP 를 포함하는 PVC-시스템과 비교하였다.
혈장을 수집하고, PVC-DEHP (n=7) 또는 PVC-DINCH 또는 PVC-DEHT 시스템에 보관하였다. 추출성 제제 용출을 1 일차에 (동결 전), 3 개월 동안 보관 후, 및 동결 후 24 시간 동안 융해한 후 측정하였다.
결과는 하기 표 1 에 제시된 바와 같다.
Figure 112022012784831-pat00001
DINCH 및 DEHT 에 대하여 관찰된 용출이 DEHP 에 대한 용출보다 상당히 적기 때문에, 덜 오염된 혈액 제품이 수득된다는 것을 알 수 있다.
나아가, 표 1 은, 보관 전 (동결 전, 1 일차) DEHP 용출이, 3 개월 동안 보관 후 및 융해 24 시간 후 검출된 DEHP 중 큰 부분을 차지한다는 것을 보여준다. 보관 전 (동결 전, 1 일차) DINCH 및 DEHT 의 용출은 훨씬 덜 현저하며, 이는 융해 24 시간 후 각각의 추출성 제제 중 보다 작은 부분을 차지한다. 이러한 결과는, 혈액 제품 보관 전, 혈액 제품이 DEHP 에 노출되는 것을 방지하는 것이 중요하다는 것을 강조한다.
실시예 2
DEHP 용출에 대한 컨테이너 벽 이외의 컨테이너 구성요소의 영향을 조사하기 위하여, 단일 혈소판 농축물을 수집한 전혈로부터 제조하고, DEHP 를 포함하는 PVC 시스템에서 12-16 시간 동안 보관하였다. 이어서, PVC-DEHP 스파이크 포트 및 튜브 삽입물이 구비된 PVC-DEHT 컨테이너에서 보관하고, 2 일차 및 6 일차에 추출성 제제 용출을 측정하였다.
결과는 하기 표 2 에 제시된 바와 같다.
Figure 112022012784831-pat00002
전혈 수집 및 12-16 시간 동안의 보관은 > 20 ppm 의 DEHP 으로의 초기 오염을 야기하였다. PVC-DEHP 스파이크 포트 및 튜브 삽입물과 같은 작은 컨테이너 구성요소의 존재는, 보관 중 3 ppm DEHP 의 증가를 야기하였다.
실시예 3
적혈구를, 수집 및 PVC-DEHT 에서의 전혈 보관 (12-16 시간) 후, DEHP 오염이 전혀 없는 2 종의 실험용 PVC-DEHT 컨테이너에서 (각각의 군에 대하여 n=6) 적혈구 농축물로서 보관하였다. 시스템에서 DEHP 를 완전히 제거하였고, DEHT 가 이용가능하지 않은 경우, 일부의 경우에 사출 성형된 구성요소 TOTM 을 사용하였다. 통상적으로 PVC-DEHP 에서 보관된 경우의 용출이 약 30 ppm 인 것에 반해, 최종 DEHT 용출은 약 4 ppm 이었다.
DEHP 부재 하에서 관찰된 증가된 용혈은, 등장성 포스페이트-완충된 용액을 사용함으로써 상당히 억제될 수 있었다. 표 3 참조.
Figure 112022012784831-pat00003
실시예 4
적혈구를, 수집 및 PVC-DINCH 에서의 전혈 보관 (12-16 시간) 후, DEHP 오염이 전혀 없는 실험용 PVC-DINCH 컨테이너에서 (각각의 군에 대하여 n=8) 적혈구 농축물로서 보관하였다. 시스템에서 DEHP 를 완전히 제거하였고, DINCH 가 이용가능하지 않은 경우, 일부의 경우에 사출 성형된 구성요소 TOTM 을 사용하였다. 통상적으로 PVC-DEHP 에서 보관된 경우 용출이 약 30 ppm 인 것에 반해, 최종 DINCH 용출은 약 5 ppm 이었다. 1 일차에 (즉, 수집 후, 12-16 시간 동안 전혈 보관 및 처리) DINCH 수준은 PVC-DINCH 시스템에서 검출불가능하였고, PVC-DEHP 참조 시스템에서는 4 ppm 이었다.
DEHP 의 부재는 용혈 수준을 증가시켰지만, 이는 등장성 포스페이트-완충된 용액을 사용함으로써 완전히 억제되었다. 하기 표 4 참조.
Figure 112022012784831-pat00004
실시예 5
초기 실험 (예를 들어 실시예 4 참조) 에서, PAGGS-M 과 같은 등장성 포스페이트-완충된 첨가제 용액이 DEHP 부재에 의해 야기된 용혈을 완전히 억제하는 것으로 확인되었기 때문에, 용혈에 대한 추출성 제제 및 첨가제 용액의 특정 조합의 유익한 상호작용을 추가로 조사하였다.
다수의 추출성 제제 및 첨가제 용액과의 추출성 제제 조합이, 용혈을 억제하는데 유용한 것으로 확인되었다. 몇몇의 추출성 제제 및 첨가제 용액 조합의 경우, 용혈의 억제에 있어서 부가 효과 초과의 효과가 관찰되었다. 하기 표 5 참조.
적혈구를, 최종 적혈구 제품에서 DEHP 오염이 < 1 ppm 이 되도록 제한하기 위하여, PVC-DEHP 튜빙 및 사출 성형된 구성요소 및 PVC-BTHC 시팅을 구비한 시스템에서의 수집 및 처리 직후, 대응표본 연구 (paired study) (n=4) 로, 실험용 비-DEHP 컨테이너에서 적혈구 농축물로서 보관하였다.
단일-추출성 제제 컨테이너로서, ATBC 단독 및 DEHT 단독은, 고장성 첨가제 용액을 사용한 경우, 용혈을 유의하게 억제하지 못했다. 추출성 제제 블렌딩은 단일-추출성 제제로서 DINCH 보다 용혈을 유의하게 감소시켰다. 또한, 하기 표 5 참조. DINCH 및 BTHC (50-50%) 의 블렌드를 이용한 경우는 DINCH 단독 및 BTHC 단독을 이용한 경우와 유사한 관찰 결과가 수득되었다.
Figure 112022012784831-pat00005
실시예 6
2 종의 단일-추출성 제제 포일 및 1 종의 이중-추출성 제제 포일의 산소 투과도 측정을 수행하였다. 추출성 제제의 선택은 컨테이너의 최종 시팅의 기체 투과도에 유의하게 영향을 미친다. 모든 추출성 제제의 모든 조합이 반드시 보다 유리한 산소 또는 이산화탄소 투과도에 대하여 시너지적으로 작용한다고 이론에 명시되어 있지 않다. 이는 이러한 기체에 대한 새로운 블렌드의 용해도 뿐 아니라, 중합체 매트릭스 내에서 서로에 대한 추출성 제제의 포지셔닝 (positioning) 에 따라 달라진다.
따라서, 놀랍게도, DINCH 및 BTHC 를 신규한 화합물로 블렌딩하는 경우, 이러한 블렌드는 중간정도의 기체 투과도를 갖는 것이 아니라, BTHC 의 기체 투과도와 동일하거나 그 보다 큰 기체 투과도를 갖는다. 나아가, 이러한 신규한 포일은 완전히 균질화되어 있기 때문에, 포일의 기체 투과도에 따라 압출 공정에 의해 야기될 수 있는 변동을 제한한다는 것을 발견하였다.
결과는 하기 표 6 에 제시되어 있다.
Figure 112022012784831-pat00006
DINCH 및 펜타에리트리톨 테트라발레레이트의 조합을 사용하여 상기 실험을 반복한 경우, 유사한 결과를 수득하였다.
실시예 7
고-pH 식염수-미포함 저장성 용액이 보관 손상을 최소화한다고 기재된 사실 이외에, 초기 실험 (예를 들어 실시예 4 참조) 에서, PAGGS-M 과 같은 등장성 포스페이트-완충된 첨가제 용액이 DEHP 부재에 의해 야기된 용혈을 완전히 억제하는 것으로 확인되었기 때문에, 낮은 pH 특성을 유지하면서 PAGGS-M 을 추가로 개선시킬 수 있는 가능성을 추가로 조사하였다.
적혈구를, 보관의 종결 시 DEHP 수준을 < 4 ppm 으로 제한하기 위하여, PVC-DEHP 튜빙 및 사출 성형된 구성요소가 구비된 시스템에서 수집 후, 대응표본 연구 (n=7) 로, DEHP 또는 대안적인 추출성 제제가 완전히 제거된 보관 환경을 만들도록 PVC-TOTM 컨테이너에서 적혈구 농축물로서 보관하였다.
결과는, 저장성 용액의 도입 및 식염수의 제거에 의해, 용혈이 42 일차 및 49 일차에서 모두 억제되었다 (p<0.01) 는 것을 보여준다. 하지만, 추출된 용혈-억제제의 부재로 인해, 평균 용혈은 예상했던 바 0.2-0.3% 와 비교하여, 여전히 평균 ≥0.4% 로 유지되었다.
Figure 112022012784831-pat00007
본 발명이 각종 구현예와 관련되어 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 목적 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 이에 대한 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (30)

  1. 혈액 또는 혈액 성분의 수집, 처리, 보관 및/또는 수혈용 시스템으로서, 시스템이,
    내부 챔버의 경계를 한정하는 하나 이상의 컨테이너 벽을 포함하는 컨테이너로서, 컨테이너 벽이 하나 이상의 층을 포함하고, 하나 이상의 층이 폴리비닐 클로라이드 및 테레프탈레이트 에스테르를 포함하는 추출성 제제 (extractable agent) 의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는, 컨테이너,
    하나 이상의 중합체 물질, 및 테레프탈레이트 에스테르를 포함하는 하나 이상의 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는 시스템 구성요소를 포함하고,
    시스템 구성요소가 배출구 포트, 스파이크 (spike) 포트, 주입구 포트, 튜브 삽입, 브레이커 (breaker) 포트, 어댑터, 스파이크, 밀봉부 (seal), 밸브, 튜브, 라벨, 1 차 혈액백 (blood bag) 라벨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나, 시스템 구성요소가 사출 성형된 시스템 구성요소, 또는 압출된 시스템 구성요소이고,
    시스템 구성요소가 0 초과 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트를 포함하거나, 시스템이 0 초과 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하거나, 또는 시스템이 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함인, 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 블렌드가 트리스 (2-에틸 헥실) 트리멜리테이트 (TOTM), 에폭시화 대두 오일 (ESO) 및 에폭시화 아마인 오일 (ELO) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가의 가소화제를 추가로 포함하는, 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 블렌드가 폴리비닐 클로라이드, 테레프탈레이트 에스테르 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 을 포함하는, 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 테레프탈레이트 에스테르가 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 를 포함하는, 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서, 컨테이너가 0 초과 3% (w/w) 미만의 디-2-에틸헥실 프탈레이트 (DEHP) 를 포함하거나, 컨테이너가 0 초과 3% (w/w) 미만의 프탈레이트를 포함하거나, 또는 컨테이너가 DEHP-미포함 또는 프탈레이트-미포함인, 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 컨테이너 벽의 상기 하나 이상의 층이 폴리비닐 클로라이드, 제 1 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하고, 트리스 (2-에틸 헥실) 트리멜리테이트 (TOTM), 에폭시화 대두 오일 (ESO) 및 에폭시화 아마인 오일 (ELO) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소화제를 추가로 포함하는, 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 제 1 추출성 제제가 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 를 포함하는, 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 컨테이너 및 제 2 컨테이너를 포함하고, 상기 제 1 컨테이너가 폴리비닐 클로라이드, 및 테레프탈레이트 에스테르를 포함하는 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하고, 상기 제 2 컨테이너가 폴리비닐 클로라이드, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는, 시스템.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너 벽이 폴리비닐 클로라이드, 및 테레프탈레이트 에스테르를 포함하는 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하고, 트리스 (2-에틸 헥실) 트리멜리테이트 (TOTM), 에폭시화 대두 오일 (ESO) 및 에폭시화 아마인 오일 (ELO) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소화제를 추가로 포함하는, 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 제 2 컨테이너 벽이 폴리비닐 클로라이드, 및 테레프탈레이트 에스테르, 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출성 제제의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하고, 트리스 (2-에틸 헥실) 트리멜리테이트 (TOTM), 에폭시화 대두 오일 (ESO) 및 에폭시화 아마인 오일 (ELO) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 가소화제를 추가로 포함하는, 시스템.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너가 폴리비닐 클로라이드, 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는, 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 제 2 컨테이너가 폴리비닐 클로라이드, 부티릴 트리-헥실 시트레이트 (BTHC) 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는, 시스템.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너가 백혈구 제거 필터 (leukoreduction filter) 용 하우징 (housing) 을 포함하는, 시스템.
  14. 제 8 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너가 샘플 수집 컨테이너인, 시스템.
  15. 제 8 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너가 전혈 수집 컨테이너인, 시스템.
  16. 제 8 항에 있어서, 상기 제 1 컨테이너가 전혈 수집 컨테이너이고, 상기 제 2 컨테이너가 혈액 성분 수집 컨테이너이고, 상기 제 2 컨테이너가 폴리비닐 클로라이드, 부티릴 트리-헥실 시트레이트 (BTHC) 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 의 블렌드인 조성물을 포함하고, 상기 시스템 구성요소가 폴리비닐 클로라이드, 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 의 블렌드를 포함하는 조성물을 포함하는 튜브를 포함하는, 시스템.
  17. 제 16 항에 있어서, 폴리비닐 클로라이드, 디-2-에틸 헥실 테레프탈레이트 (DEHT) 및 에폭시화 대두 오일 (ESO) 의 블렌드로 구성되는 하우징을 포함하는 백혈구 제거 필터를 추가로 포함하는, 시스템.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 블렌드가 시트레이트 에스테르 및 폴리올 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추출성 제제를 추가로 포함하는, 시스템.
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