JP6298597B2 - 溶血抑制剤および血液バッグ - Google Patents
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Description
本発明は血液バッグに関する。
血液バッグに要求される性質としては、採血、輸血または血液成分分離などの操作を容易にするための柔軟性や、これらの操作に対する強度、低水蒸気透過性、耐熱性、安全性等が挙げられる。可塑剤を含有した軟質ポリ塩化ビニルは上記要求性能をほぼ満たすことから、現在血液バッグ用材料として主流を占めている。
このような軟質ポリ塩化ビニルは、柔軟性を付与するために可塑剤の使用が必須であり、例えばポリ塩化ビニル樹脂１００質量部に対し、ジ（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）のようなフタル酸エステルが５０〜７０質量部使用されている。
ＤＥＨＰは、血液保存時に血液バッグから経時的に血液中に溶出し、血液成分である各種細胞の、特に赤血球の表面の細胞膜を保護する作用を有し、赤血球の溶血を抑制するという効果（以下、「溶血抑制効果」という。）が知られている（例えば非特許文献１および２参照）。
Larry J. Dumontら、Exploratory in vitro study of red blood cell storage containers formulated with an alternative plasticizer, Transfusion, Vol.52(7), pp1439 - 1445 (2012)、２０１１年１２月
▲配▼島由二ら、赤血球寿命に及ぼす可塑剤の影響評価に関する研究、第３３回日本バイオマテリアル学会大会、ポスター発表要旨、７９頁、２０１１年１１月
しかしながら、ＤＥＨＰは、げっ歯類での精巣毒性が確認され、世界各国でその使用を控える傾向にある。そのため、輸血を必要とする患者にとって、輸血におけるより高い安全性と優れた溶血抑制効果という２つの効果を同時に享受することが望まれている。
したがって、本発明の目的は、可塑剤を含有した軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性を損なうことなく、輸血におけるより高い安全性と優れた溶血抑制効果とを共に満足し得る血液バッグを提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、塩化ビニル系樹脂に対し、特定の化合物と可塑剤とを併用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成することができた。
すなわち、本発明は、以下（１）〜（７）を特徴とする。
（１）塩化ビニル系樹脂に対し、ジ（２−エチルヘキシル）−１，２，３，６−テトラハイドロフタレート（ＤＯＴＰ）およびジイソノニル−１−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＩＮＣＨ）のうちの少なくとも一方と、前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の可塑剤とを配合してなる樹脂組成物から成形されたことを特徴とする血液バッグ。
（２）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＯＴＰを１〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）に記載の血液バッグ。
（３）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＩＮＣＨを５〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）に記載の血液バッグ。
（４）前記塩化ビニル系樹脂の重合度が、４８０〜４１００であることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（５）前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の前記可塑剤が、トリメリット酸トリス（２−エチルヘキシル)、エポキシ化大豆油、フタル酸ジイソデシル、テレフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）およびアセチルクエン酸トリブチルのうちの少なくとも一種であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（６）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の前記可塑剤を１〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（７）赤血球濃厚血液製剤用血液バッグまたは全血製剤用血液バッグであることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（１）塩化ビニル系樹脂に対し、ジ（２−エチルヘキシル）−１，２，３，６−テトラハイドロフタレート（ＤＯＴＰ）およびジイソノニル−１−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＩＮＣＨ）のうちの少なくとも一方と、前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の可塑剤とを配合してなる樹脂組成物から成形されたことを特徴とする血液バッグ。
（２）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＯＴＰを１〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）に記載の血液バッグ。
（３）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＩＮＣＨを５〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）に記載の血液バッグ。
（４）前記塩化ビニル系樹脂の重合度が、４８０〜４１００であることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（５）前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の前記可塑剤が、トリメリット酸トリス（２−エチルヘキシル)、エポキシ化大豆油、フタル酸ジイソデシル、テレフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）およびアセチルクエン酸トリブチルのうちの少なくとも一種であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（６）前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＯＴＰおよび前記ＤＩＮＣＨ以外の前記可塑剤を１〜８０質量部配合することを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
（７）赤血球濃厚血液製剤用血液バッグまたは全血製剤用血液バッグであることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の血液バッグ。
本発明の血液バッグは、塩化ビニル系樹脂に対し、特定の化合物と可塑剤とを配合してなる樹脂組成物から成形されたことを特徴としているので、可塑剤を含有した軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性を損なうことなく、輸血におけるより高い安全性と優れた溶血抑制効果とを共に満足し得る血液バッグを提供することができる。とくに、ＤＯＴＰおよびＤＩＮＣＨ以外の可塑剤として、血液保存時において血液バッグ内の液体中へ溶出しにくい物質を配合すれば、血液バッグ内の液体中へ溶出する可塑剤の総量をなるべく低く抑えながらも、軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性、輸血における安全性および溶血抑制効果のいずれをも高いレベルで満たす、優れた血液バッグを提供することができる。
以下、本発明の実施の形態をさらに詳しく説明する。
実施形態に係る血液バッグは、塩化ビニル系樹脂に対し、ジ（２−エチルヘキシル）−１，２，３，６−テトラハイドロフタレート（以下、単に「ＤＯＴＰ」という。）およびジイソノニル−１−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（以下、単に「ＤＩＮＣＨ」という。ＤＩＮＣＨはＢＡＳＦ社の登録商標）のうちの少なくとも一方と、ＤＯＴＰおよびＤＩＮＣＨ以外の可塑剤（以下、単に「本発明の可塑剤」ともいう。）とを配合してなる樹脂組成物から成形されるものである。
（塩化ビニル系樹脂）
実施形態に係る血液バッグは、塩化ビニル系樹脂を基材として使用する。塩化ビニル系樹脂としては、ポリ塩化ビニル樹脂のほか、塩化ビニルと共重合可能な他のビニル単量体との共重合体も包含する。当該他のビニル単量体としては、エチレン、プロピレン、マレイン酸エステル、酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。
また、加工性という観点から、塩化ビニル系樹脂の平均重合度は、４８０〜４１００が好ましく、１０００〜２５００がより好ましい。
実施形態に係る血液バッグは、塩化ビニル系樹脂を基材として使用する。塩化ビニル系樹脂としては、ポリ塩化ビニル樹脂のほか、塩化ビニルと共重合可能な他のビニル単量体との共重合体も包含する。当該他のビニル単量体としては、エチレン、プロピレン、マレイン酸エステル、酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。
また、加工性という観点から、塩化ビニル系樹脂の平均重合度は、４８０〜４１００が好ましく、１０００〜２５００がより好ましい。
（溶血抑制剤）
ＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨは、塩化ビニル系樹脂の可塑剤として公知の化合物であるが、本発明においては、これら２つの化合物を溶血抑制剤として使用する。実施形態に係る血液バッグに用いるＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨとしては、市販されているものを利用することができる。例えばＤＯＴＰは、新日本理化社製の商品名「サンソサイザーＤＯＴＰ」（サンソサイザーは新日本理化社の登録商標）として、ＤＩＮＣＨは、ＢＡＳＦ社製の商品名「Ｈｅｘａｍｏｌ ＤＩＮＣＨ」（ＨｅｘａｍｏｌおよびＤＩＮＣＨはＢＡＳＦ社の登録商標）として、それぞれ商業的に入手可能である。
ＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨは、塩化ビニル系樹脂の可塑剤として公知の化合物であるが、本発明においては、これら２つの化合物を溶血抑制剤として使用する。実施形態に係る血液バッグに用いるＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨとしては、市販されているものを利用することができる。例えばＤＯＴＰは、新日本理化社製の商品名「サンソサイザーＤＯＴＰ」（サンソサイザーは新日本理化社の登録商標）として、ＤＩＮＣＨは、ＢＡＳＦ社製の商品名「Ｈｅｘａｍｏｌ ＤＩＮＣＨ」（ＨｅｘａｍｏｌおよびＤＩＮＣＨはＢＡＳＦ社の登録商標）として、それぞれ商業的に入手可能である。
実施形態に係る血液バッグに用いるＤＯＴＰとしては、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、１〜８０質量部配合するのが好ましい。塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、ＤＯＴＰを１〜８０質量部配合することにより、塩化ビニル系樹脂に対するＤＥＨＰの配合量を減らす（またはゼロとする）ことができ、輸血における高い安全性を得ながらも十分な溶血抑制効果を得ることが可能となる。より好ましいＤＯＴＰの配合量は、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、５〜６０質量部であり、さらに好ましくは１０〜３５質量部である。
実施形態に係る血液バッグに用いるＤＩＮＣＨとしては、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、５〜８０質量部配合するのが好ましい。塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、ＤＩＮＣＨを５〜８０質量部配合することにより、塩化ビニル系樹脂に対するＤＥＨＰの配合量を減らす（またはゼロとする）ことができ、輸血における高い安全性を得ながらも十分な溶血抑制効果を得ることが可能となる。より好ましいＤＩＮＣＨの配合量は、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、１０〜６０質量部であり、さらに好ましくは２０〜３５質量部である。
（可塑剤）
実施形態に係る血液バッグに用いる本発明の可塑剤としては、例えば、トリメリット酸トリス（２−エチルヘキシル)（ＴＯＴＭ）、エポキシ化大豆油（ＥＳＢＯ）、フタル酸ジイソデシル（ＤＩＤＰ）、テレフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＴＰ）、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＡ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジオクチル（ＤＯＰ）、フタル酸ジイソノニル（ＤＩＮＰ）、フタル酸ジウンデシル（ＤＵＰ）、アジピン酸ビス（２−エチルヘキシル）（ＤＯＡ）、アジピン酸ジイソノニル（ＤＩＮＡ）等が挙げられる。本発明の可塑剤の配合量は、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、例えば、１〜８０質量部であり、好ましくは２０〜６０質量部である。塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、本発明の可塑剤を１質量部以上配合することにより、塩化ビニル系樹脂に対して柔軟性を付与することが可能となり、８０質量部以下とすることにより、血液バッグとしての操作性および作業性を損なわない程度の柔軟性に留めることができるようになる。
実施形態に係る血液バッグに用いる本発明の可塑剤としては、例えば、トリメリット酸トリス（２−エチルヘキシル)（ＴＯＴＭ）、エポキシ化大豆油（ＥＳＢＯ）、フタル酸ジイソデシル（ＤＩＤＰ）、テレフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＴＰ）、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＡ）、アセチルクエン酸トリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジオクチル（ＤＯＰ）、フタル酸ジイソノニル（ＤＩＮＰ）、フタル酸ジウンデシル（ＤＵＰ）、アジピン酸ビス（２−エチルヘキシル）（ＤＯＡ）、アジピン酸ジイソノニル（ＤＩＮＡ）等が挙げられる。本発明の可塑剤の配合量は、塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、例えば、１〜８０質量部であり、好ましくは２０〜６０質量部である。塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、本発明の可塑剤を１質量部以上配合することにより、塩化ビニル系樹脂に対して柔軟性を付与することが可能となり、８０質量部以下とすることにより、血液バッグとしての操作性および作業性を損なわない程度の柔軟性に留めることができるようになる。
上記した本発明の可塑剤のうち、ＴＯＴＭ、ＥＳＢＯ、ＤＩＤＰ、ＤＥＨＴＰ、ＤＥＨＡおよびＡＴＢＣのうちの少なくとも一種を用いることが好ましい。これらの可塑剤は、血液保存時において血液バッグ内の液体中へ溶出しにくい物質であるため、上記した可塑剤を配合することにより、血液バッグ内の液体中へ溶出する可塑剤の総量をなるべく低く抑えながらも、軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性、輸血における安全性および溶血抑制効果のいずれをも高いレベルで満たす、優れた血液バッグを提供することができる。該形態におけるＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨの配合量は、ＤＯＴＰが塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、例えば１〜３５質量部であり、ＤＩＮＣＨが塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、例えば５〜３５質量部であり、上記で例示したこれらの化合物の配合量の範囲においても極めて少ない量となる。
また、実施形態に係る血液バッグにおいては、血液バッグを成形するための樹脂組成物として、必要に応じて安定化剤等の公知の各種添加剤を配合することもできる。
実施形態に係る血液バッグの製造方法は、従来の方法に従えばよく、特に制限されない。例えば、樹脂組成物からなるペレットを準備し、押出機を用いてＴ−ダイ成形法によってシート成形し、得られたシートを所望のサイズに裁断、製袋化することにより、実施形態に係る血液バッグを製造することができる。なお、Ｔ−ダイ成形法以外の公知の方法（例えばインフレーション成形法やヒートプレス法など）によって樹脂組成物を血液バッグに成形加工できることは言うまでもない。血液バッグを構成する該シートの厚さは、例えば０．１〜１ｍｍであり、好ましくは本発明の効果の観点から０．３〜０．５ｍｍである。また、血液バッグの容積は、例えば２００〜５００ｍＬである。
実施形態に係る血液バッグは、例えば、赤血球濃厚血液製剤用血液バッグ（赤血球製剤用バッグ）である。なお、本発明は赤血球濃厚血液製剤用血液バッグに限定されず、例えば、血液保存液が収容された全血製剤用血液バッグ（採血バッグ）や、赤血球濃厚血液製剤用血液バッグに添加する前の赤血球保存液（赤血球保存用添加液とも呼ばれる。）が収容された赤血球保存液用バッグなどの血液バッグにも適用可能である。血液保存液および赤血球保存液としては、従来から公知の各種保存液を使用することができ、特に制限されないが、血液保存液としては例えばＡＣＤ−Ａ液、ＣＰＤ液またはＣＰＤＡ液などを用いることができ、赤血球保存液としては例えばＭＡＰ液やＳＡＧＭ液などを用いることができる。これらの血液保存液および赤血球保存液を代表して、ＣＰＤ液およびＭＡＰ液の組成の一例を以下に示す。
＜ＣＰＤ液＞ 単位：ｗ／ｖ％
クエン酸ナトリウム水和物：２．６３
クエン酸水和物：０．３２７
ブドウ糖：２．３２
リン酸二水素ナトリウム：０．２５１
クエン酸ナトリウム水和物：２．６３
クエン酸水和物：０．３２７
ブドウ糖：２．３２
リン酸二水素ナトリウム：０．２５１
＜ＭＡＰ液＞ 単位：ｗ／ｖ％
Ｄ−マンニトール：１．４５７
アデニン：０．０１４
リン酸二水素ナトリウム：０．０９４
クエン酸ナトリウム水和物：０．１５０
クエン酸水和物：０．０２０
ブドウ糖：０．７２１
塩化ナトリウム：０．４９７
Ｄ−マンニトール：１．４５７
アデニン：０．０１４
リン酸二水素ナトリウム：０．０９４
クエン酸ナトリウム水和物：０．１５０
クエン酸水和物：０．０２０
ブドウ糖：０．７２１
塩化ナトリウム：０．４９７
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されるものではない。
＜赤血球濃厚液の組成＞
実施例および比較例では、血液バッグに収容する液体として赤血球濃厚液を用いた。赤血球濃厚液は、血液保存液（例えばＣＰＤ液）を２８ｍＬ混合したヒト血液２００ｍＬまたは血液保存液を５６ｍＬ混合したヒト血液４００ｍＬに、赤血球保存液（例えばＭＡＰ液）を４６ｍＬまたは９２ｍＬ混和したもので、血液保存液を少量含有する濃赤色の液体である。静置すると、主として赤血球からなる沈層と無色の液層とに分かれる。
実施例および比較例では、血液バッグに収容する液体として赤血球濃厚液を用いた。赤血球濃厚液は、血液保存液（例えばＣＰＤ液）を２８ｍＬ混合したヒト血液２００ｍＬまたは血液保存液を５６ｍＬ混合したヒト血液４００ｍＬに、赤血球保存液（例えばＭＡＰ液）を４６ｍＬまたは９２ｍＬ混和したもので、血液保存液を少量含有する濃赤色の液体である。静置すると、主として赤血球からなる沈層と無色の液層とに分かれる。
＜ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件＞
ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の各種条件について、表１に示す。
ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の各種条件について、表１に示す。
＜ＧＣ条件＞
装置：ガスクロマトグラフ ＴＲＡＣＥ ＧＣ（商品名、Thermo Fisher Scientific社製）
注入口およびトランスファーライン温度：２５０℃
スプリットレス注入
注入量：１μＬ
オーブン温度：６０℃（２分保持）→２０℃／分→３１０℃（１０分保持）
キャリアーガス：Ｈｅ（１ｍＬ／分）
カラム：ＤＢ−５ＭＳ（長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、アジレント・テクノロジー社製）
＜ＭＳ−ＭＳ条件＞
装置：Ｑｕａｎｔｕｍ ＸＬＳ（商品名、Thermo Fisher Scientific社製）
イオンソース温度：２５０℃
ＥＩ：７０ｅＶ
コリジョンガス：Ａｒ（１．０ｍＴｏｒｒ）
装置：ガスクロマトグラフ ＴＲＡＣＥ ＧＣ（商品名、Thermo Fisher Scientific社製）
注入口およびトランスファーライン温度：２５０℃
スプリットレス注入
注入量：１μＬ
オーブン温度：６０℃（２分保持）→２０℃／分→３１０℃（１０分保持）
キャリアーガス：Ｈｅ（１ｍＬ／分）
カラム：ＤＢ−５ＭＳ（長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ、アジレント・テクノロジー社製）
＜ＭＳ−ＭＳ条件＞
装置：Ｑｕａｎｔｕｍ ＸＬＳ（商品名、Thermo Fisher Scientific社製）
イオンソース温度：２５０℃
ＥＩ：７０ｅＶ
コリジョンガス：Ａｒ（１．０ｍＴｏｒｒ）
（実施例１）
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１〜４）をそれぞれ調製した。
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１〜４）をそれぞれ調製した。
ポリ塩化ビニル樹脂（平均重合度＝１７００）：１００質量部
ＤＯＴＰ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料１のＤＯＴＰ配合量が３５質量部であり、以下順に試料２〜４の配合量を示している。
ＤＯＴＰ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料１のＤＯＴＰ配合量が３５質量部であり、以下順に試料２〜４の配合量を示している。
得られた各樹脂組成物を、ヒートプレス機を用いてそれぞれシート状に成形し、所定のサイズに裁断し、これを試料１〜４に係るシートとした。なお、ヒートプレス条件としては、加熱温度１８０℃、プレス時間２分、プレス圧力２０ＭＰａとした。裁断されたシートのサイズは、１００ｍｍ×１００ｍｍ×厚さ０．４５ｍｍである。
試料１〜４に係るシートのそれぞれについて、所定サイズ（６．４ｃｍ２）に裁断した試験片を、赤血球濃厚液５ｍＬ（ヘマトクリット値５９％）に４℃で浸漬し、経時的に該赤血球濃厚液を採取して、溶血率を算出するとともに可塑剤溶出量を測定した。
溶血率を算出するにあたっては、採取した赤血球濃厚液５０μＬに対し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍＬを加えて遠心分離し、その上清の４１３ｎｍにおける吸光度を測定し、得られた吸光度より各試料の溶血率を算出した。
可塑剤溶出量を測定するにあたっては、採取した赤血球濃厚液５０μＬに対し、１％ＮａＣｌ水溶液１ｍＬ、ＤＥＨＰ−ｄ４０．１μｇおよびヘキサン１ｍＬを添加し、１５分間振とう後、遠心分離した。そして、得られたヘキサン層を無水Ｎａ２ＳＯ４により脱水した後、ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析（ＤＢ−５ＭＳカラム：０．２５ｍｍ×３０ｍ、膜厚０．２５μｍ）に供して測定した。ＬＯＤ（Limit of Detection：検出限界）およびＬＯＱ（Limit of Quantification：定量下限）については、ＦＵＭＩ理論を実践するプログラムＴＯＣＯ（Total Optimization of Chemical Operations）を使用して算出した。
結果を図１および表２に示す。
結果を図１および表２に示す。
（実施例２）
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料５〜８）をそれぞれ調製した。
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料５〜８）をそれぞれ調製した。
ポリ塩化ビニル樹脂：１００質量部
ＤＩＮＣＨ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料５のＤＩＮＣＨ配合量が３５質量部であり、以下順に試料６〜８の配合量を示している。
ＤＩＮＣＨ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料５のＤＩＮＣＨ配合量が３５質量部であり、以下順に試料６〜８の配合量を示している。
実施例２においても、実施例１の場合と同様に、試料５〜８に係るシートを作製し、各試料から得られた試験片をもとにして、溶血率を算出するとともに可塑剤溶出量を測定した。試験手順や試験条件については、実施例１の場合と同様であるため、その記載を省略する。
結果を図２および表２に示す。
結果を図２および表２に示す。
（比較例１）
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料９〜１２）をそれぞれ調製した。
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料９〜１２）をそれぞれ調製した。
ポリ塩化ビニル樹脂：１００質量部
ＤＩＤＰ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料９のＤＩＤＰ配合量が３５質量部であり、以下順に試料１０〜１２の配合量を示している。
ＤＩＤＰ：３５、６０、８５または１１０質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
なお、試料９のＤＩＤＰ配合量が３５質量部であり、以下順に試料１０〜１２の配合量を示している。
比較例１においても、実施例１の場合と同様に、試料９〜１２に係るシートを作製し、各試料から得られた試験片をもとにして、溶血率を算出するとともに可塑剤溶出量を測定した。試験手順や試験条件については、実施例１の場合と同様であるため、その記載を省略する。
結果を図３および表２に示す。
結果を図３および表２に示す。
（比較例２）
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１３）を調製した。
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１３）を調製した。
ポリ塩化ビニル樹脂：１００質量部
ＤＥＨＰ：５５質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
ＤＥＨＰ：５５質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
比較例２においても、実施例１の場合と同様に、試料１３に係るシートを作製し、各試料から得られた試験片をもとにして、溶血率を算出するとともに可塑剤溶出量を測定した。試験手順や試験条件については、実施例１の場合と同様であるため、その記載を省略する。
結果を図４および表２に示す。
結果を図４および表２に示す。
（比較例３）
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１４）を調製した。
以下の配合割合に従い、各成分を混練することにより、樹脂組成物（試料１４）を調製した。
ポリ塩化ビニル樹脂：１００質量部
ＴＯＴＭ：８５質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
ＴＯＴＭ：８５質量部
ＥＳＢＯ：８質量部
比較例３においても、実施例１の場合と同様に、試料１４に係るシートを作製し、各試料から得られた試験片をもとにして、溶血率を算出するとともに可塑剤溶出量を測定した。試験手順や試験条件については、実施例１の場合と同様であるため、その記載を省略する。
結果を図４および表２に示す。
結果を図４および表２に示す。
（ブランク試験）
シートを浸漬させない赤血球濃厚液をブランク（試料１５）として、実施例１と同様の試験手順で吸光度を測定するとともにＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
結果を図４および表２に示す。
シートを浸漬させない赤血球濃厚液をブランク（試料１５）として、実施例１と同様の試験手順で吸光度を測定するとともにＧＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
結果を図４および表２に示す。
図１は、実施例１における溶血率の結果を示すグラフである。図２は、実施例２における溶血率の結果を示すグラフである。図３は、比較例１における溶血率の結果を示すグラフである。図４は、比較例２および３における溶血率ならびにブランク試験の結果を示すグラフである。
なお、各図において、グラフの縦軸は溶血率であり、溶血率が高いほど溶血抑制効果が低く、溶血率が低いほど溶血抑制効果が高いことを意味する。
なお、各図において、グラフの縦軸は溶血率であり、溶血率が高いほど溶血抑制効果が低く、溶血率が低いほど溶血抑制効果が高いことを意味する。
まず、試料１４に係るシート（比較例３・ＴＯＴＭ）について、図４の結果から分かるように、溶血率は試料１５に係るシート（ブランク）のデータとほぼ同等で、７０日目（１０週目）では溶血率が２８．２％に達していた。可塑剤溶出量は、表２に示すように、７０日目においても０．２７μｇ／ｍＬと非常に低い値を示した。これより、可塑剤としてのＴＯＴＭは、溶血抑制効果を有さず、シートからほとんど溶出しないことが確認できた。
次に、試料１３に係るシート（比較例２・ＤＥＨＰ）について、図４の結果から分かるように、溶血率は試料１４に係るシート（比較例３・ＴＯＴＭ）よりも低く、７０日目では溶血率が１０．９％であった。可塑剤溶出量は、表２に示すように、２１日目（３週目）において２８．３μｇ／ｍＬ、７０日目において５３．１μｇ／ｍＬであった。これより、可塑剤としてのＤＥＨＰは、ある程度の溶血抑制効果を有してはいるものの、シートからの溶出量も比較的多いことが確認できた。
次に、試料９〜１２に係るシート（比較例１・ＤＩＤＰ）について、図３の結果から分かるように、溶血率は試料１３に係るシート（比較例２・ＤＥＨＰ）よりも高く、７０日目では溶血率が２２．３％〜３５．７％であった。可塑剤溶出量は、表２に示すように、２１日目において１．４０μｇ／ｍＬ〜１．８７μｇ／ｍＬ、７０日目において４．８０μｇ／ｍＬ〜５．９６μｇ／ｍＬであった。これより、可塑剤としてのＤＩＤＰは、ＴＯＴＭに比べれば溶血抑制効果が認められるものの、ＤＥＨＰよりも溶血抑制効果が低く、シートからの溶出量は少ないことが確認できた。なお、ＤＩＤＰの溶血抑制効果が低かった理由について、本発明者らが考えるに、ＤＩＤＰ自体としては溶血を抑制する作用を有するものの、可塑剤溶出量が少ないことに起因して溶血率が低い値を示さなかったと推測する。
次に、試料１〜４に係るシート（実施例１・ＤＯＴＰ）について、図１の結果から分かるように、溶血率は試料９〜１２に係るシート（比較例１・ＤＩＤＰ）および試料１３に係るシート（比較例２・ＤＥＨＰ）よりも低く、７０日目では溶血率が５．２％〜７．８％であった。可塑剤溶出量は、表２に示すように、２１日目において４４．２μｇ／ｍＬ〜５８．４μｇ／ｍＬ、７０日目において７８．４μｇ／ｍＬ〜１５０μｇ／ｍＬであった。これより、可塑剤としてのＤＯＴＰは、ＤＥＨＰよりも高い溶血抑制効果を有し、シートからの溶出量についてはＤＥＨＰと同等以上であることが確認できた。
最後に、試料５〜８に係るシート（実施例２・ＤＩＮＣＨ）について、図２の結果から分かるように、溶血率は試料９〜１２に係るシート（比較例１・ＤＩＤＰ）よりも低く、試料１３に係るシート（比較例２・ＤＥＨＰ）のデータとほぼ同等であり、７０日目では溶血率が９．２％〜１２．４％であった。可塑剤溶出量は、表２に示すように、２１日目において９．３４μｇ／ｍＬ〜１１．３μｇ／ｍＬ、７０日目において２６．１μｇ／ｍＬ〜３６．５μｇ／ｍＬであった。これより、可塑剤としてのＤＩＮＣＨは、ＤＥＨＰと同等の溶血抑制効果を有し、シートからの溶出量についてはＤＥＨＰやＤＯＴＰよりは少ないが一定量以上の溶出が認められた。
以上をまとめると、可塑剤としてのＤＯＴＰおよびＤＩＮＣＨは、ＤＥＨＰと同等またはそれ以上の溶血抑制効果を有することが確認できた。シートからの溶出量については、ＤＯＴＰ（実施例１）、ＤＩＮＣＨ（実施例２）およびＤＥＨＰ（比較例２）の３種類で比べると、ＤＯＴＰ＞ＤＥＨＰ＞ＤＩＮＣＨの順で溶出量が多いということが確認できた。これらの結果から言えることは、ＤＥＨＰに代えてＤＯＴＰまたはＤＩＮＣＨを用いたとしても十分な溶血抑制効果を期待できるということである。ＤＯＴＰおよびＤＩＮＣＨについて、現在のところ安全性に関する指摘がなされていないことから、本発明の血液バッグにおいて、塩化ビニル系樹脂に対し、ＤＯＴＰおよびＤＩＮＣＨのうちの少なくとも一方を配合することにより、ＤＥＨＰの配合量を減らす（またはゼロとする）ことができ、結果として、可塑剤を含有した軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性を損なうことなく、輸血におけるより高い安全性と優れた溶血抑制効果とを共に満足し得るものを提供することができる。
特にＤＯＴＰについては、ＤＥＨＰよりも少ない配合量であってもシートからの溶出量が多かったことからいえば、塩化ビニル系樹脂に対するＤＯＴＰの配合量をある程度の量に抑えつつ、その分ＴＯＴＭやＥＳＢＯなどの可塑剤（血液保存時において血液バッグ内の液体中へ溶出しにくい可塑剤）を多めに配合することができる。つまり、本発明の血液バッグは、血液バッグ内の液体中へ溶出する可塑剤の総量をなるべく低く抑えながらも、軟質ポリ塩化ビニルに要求される各種物性、輸血における安全性および溶血抑制効果のいずれをも高いレベルで満たす、優れた血液バッグであることが確認できた。
Claims (8)
- ジ（２−エチルヘキシル）−１，２，３，６−テトラハイドロフタレート（ＤＯＴＰ）からなる溶血抑制剤であって、
血液バッグを成形するための、塩化ビニル系樹脂と前記ＤＯＴＰ以外の可塑剤とを含有する樹脂組成物に配合されることを特徴とする溶血抑制剤。 - 塩化ビニル系樹脂に対し、請求項１に記載の溶血抑制剤と、前記溶血抑制剤以外の可塑剤とを配合してなる樹脂組成物から成形されたことを特徴とする血液バッグ。
- 前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記溶血抑制剤を１〜８０質量部配合することを特徴とする請求項２に記載の血液バッグ。
- 前記可塑剤が、トリメリット酸トリス（２−エチルヘキシル）、エポキシ化大豆油、フタル酸ジイソデシル、テレフタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）およびアセチルクエン酸トリブチルのうちの少なくとも一種であることを特徴とする請求項２または３に記載の血液バッグ。
- 前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記可塑剤を１〜８０質量部配合することを特徴とする請求項２〜４のいずれか一項に記載の血液バッグ。
- 前記樹脂組成物が、ジイソノニル−１−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＩＮＣＨ）を含有することを特徴とする請求項２〜５のいずれか一項に記載の血液バッグ。
- 前記塩化ビニル系樹脂１００質量部に対し、前記ＤＩＮＣＨを５〜８０質量部配合することを特徴とする請求項６に記載の血液バッグ。
- 赤血球濃厚血液製剤用血液バッグまたは全血製剤用血液バッグであることを特徴とする請求項２〜７のいずれか一項に記載の血液バッグ。
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