KR100823565B1 - 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물 - Google Patents

인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100823565B1
KR100823565B1 KR1020007002892A KR20007002892A KR100823565B1 KR 100823565 B1 KR100823565 B1 KR 100823565B1 KR 1020007002892 A KR1020007002892 A KR 1020007002892A KR 20007002892 A KR20007002892 A KR 20007002892A KR 100823565 B1 KR100823565 B1 KR 100823565B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phosphate
compound
calcium
sulfate
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020007002892A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010030624A (ko
Inventor
로버츠노만브라이슨
웹모리스
랜킨벤자민조셉
Original Assignee
이네오스 헬스케어 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이네오스 헬스케어 리미티드 filed Critical 이네오스 헬스케어 리미티드
Publication of KR20010030624A publication Critical patent/KR20010030624A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100823565B1 publication Critical patent/KR100823565B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
    • C01F11/18—Carbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F5/00—Compounds of magnesium
    • C01F5/24—Magnesium carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G49/00—Compounds of iron
    • C01G49/009—Compounds containing, besides iron, two or more other elements, with the exception of oxygen or hydrogen

Abstract

본 발명은 알루미늄이 없고 인산염 결합능이 pH 2 내지 8의 범위에서 존재하는 인산염 총 중량의 30중량% 이상인 의약용 혼합 금속 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 특히 고인산혈증의 치료에 유용하다. 이 금속은 칼슘, 마그네슘, 란타늄 및 세륨 중 적어도 1종과 철(III)인 것이 바람직하다. 의약용 금속 황산염은 황산칼슘, 황산란타늄 및 황산세륨 화합물 중 1종 이상으로부터 선택되고, 인산염 결합능이 pH 2 내지 8 범위에서 인산염 총 존재량의 30 중량% 이상인 것이 특징이다.

Description

인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물{METAL COMPOUNDS, MIXED OR SULPHATED, AS PHOSPHATE BINDERS}
본 발명은 의약 용도, 특히 인산염 결합제로서 사용하기 위한 금속 화합물, 구체적으로 알루미늄 제거된 금속 화합물에 관한 것이다.
WO-A-94/09798은 다양한 의약 용도에 사용하기 위한 칼슘 및 황산염을 함유하는 혼합물 또는 복합체에 대하여 개시하고 있다. 이 혼합물 또는 복합체는 토탄에서 얻을 수 있는 수용액 형태의 무기 조성물 또는 합성 신제나이트(CaSO4.K2SO4.H2O) 재료이다. 하지만, 이 문헌에는 인산염 결합성에 대한 어떤 개시 내용도 없다.
혈액투석시 신장 손상된 환자(전세계 6,000,000 명이 있슴)에서는 혈장내 인산염 농도의 급격한 증가가 일어날 수 있고, 이러한 고인산혈증은 연조직 중에 인산칼슘 침착을 초래할 수 있다. 현재, 혈장의 인산염 농도는 무기 및 유기 인산염 결합제의 경구 섭취로 감소시키고 있다. 영국에서 실시되는 가장 일반적인 치료법은 수산화알루미늄 겔("Aludrox", 4g/일)을 이용하여 불용성 인산 알루미늄을 형성하는 방법이다. 하지만, 이 방법은 Al이 축적되어 또 다른 독성 합병증을 일으키는데, 헤모글로빈 생산 감소, 자연 수복 및 뼈 생성의 장애가 오고 신경/인식 기능의 장애가 올 수 있다. 수산화알루미늄 겔에 비해 향상된 인산염 결합성의 개량은 미소결정성 알루미늄 옥사이드 히드록사이드(보에마이트)와 같은 다른 알루미늄 화합물의 사용으로 달성되었고, 특정 하이드로탈사이트가 제조되었다[Ookubo et al, Journal Pharmaceutical Sciences(November 1992), 81(11), 1139-1140]. 그러나, 이 화합물 역시 신장 손상 환자에게 허용되지 않는 양의 알루미늄 축적을 일으킨다. 또한, pH 6 내지 9에서 용해도가 불량한 칼슘 화합물, 예컨대 탄산 칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 및/또는 황산칼슘을 위액에 내성적인 약제 형태로 사용하는 방법이 알려졌다. 하지만, 이 방법은 탄산칼슘의 경우 생체내 인산염 제거능이 비교적 낮아 다량의 투여량을 필요로 하지만, 이러한 다량의 투여량은 투여하기 어려운 것으로 알려지고 있다. 또, 이것은 높은 칼슘 흡수에 의한 또 다른 합병증을 일으킬 수 있다. 또한, 철 산화물, 옥시 수산화물 및 수산화물에서 선택되는 옥시-철 화합물과 섭취된 인산염을 접촉시켜 고인산혈증을 앓고 있는 환자 또는 고인산혈증에 걸리기 쉬운 환자의 혈청 인산염 농도를 조절하는 방법이 제안되었다(WO-A-92/01458). 이와 유사하게, 스펭글러 등은 문헌[Nephrol.Dial.Transplant.(1996), 11, 808-812]에서 철(III) 산화물-수산화물 변형 덱스트란 착물을 이용하여 고인산혈증을 치료하는 방법에 대하여 제안하고 있다. 그러나, 여기에서 실시된 시험에서는 최고의 투여량이 동물에게 제공되었다. 또한, 많은 무기 제제들은 단지 제한된 pH 범위, 특히 약 3 내지 5의 산 pH 범위에서만 효과적인 인산염 결합제가 된다. 이와 같이 현재 통용되는 pH 3에서 효과적인 인산염 결합제는 적어도 어느 정도 인산염 결합이 일어날 수 있는 하부 기관, 예를 들면 십이지장 이하에 형성되는 7 이상과 같은 높은 pH에서도 반드시 효과적으로 결합하는 것은 아니다. 특히 알칼리 결합제는 위장의 pH를 인산염 결합능을 나타내지 못하는 높은 pH 레벨까지 완충시킬 수 있다.
따라서, 혈류로 알루미늄을 방출하지 않고, 장기간동안 부작용을 나타내지 않으며, 비교적 소량으로 투여될 수 있고, 예컨대 2 내지 8의 넓은 pH 범위에서 효과적인 인산염 결합제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
놀랍게도, 본 발명자는 알루미늄이 제거되고 2 내지 8의 pH 범위에서 총 인산염 존재량 중 30 중량% 이상을 결합시킬 수 있는 특정 혼합 금속 화합물을 발견하였다.
따라서, 제1 양태로서 본 발명은 알루미늄이 제거되고, 2 내지 8의 pH 범위에서 총 인산염 존재량 중 30 중량% 이상을 결합시킬 수 있는 인산염 결합능이 있는 의약용의 혼합 금속 화합물을 제공한다.
제2 양태로서, 본 발명은 고인산혈증의 치료용 약제 제조에 사용하기 위한, 알루미늄이 제거되고, 2 내지 8의 pH 범위에서 총 인산염 존재량 중 30 중량% 이상을 결합시킬 수 있는 인산염 결합능이 있는 혼합 금속 화합물의 용도를 제공한다.
이와 같은 혼합 금속 화합물은 마그네슘, 칼슘, 란타늄 및 세륨 중 1종 이상과 철(III)을 포함할 수 있다.
이 혼합 금속 화합물은 히드록실 음이온과 탄산염 음이온 중 1종 이상과 선 택적으로 황산염, 염화물 및 산화물 중 1종 이상을 더 포함하는 것이 바람직하다.
마그네슘과 철을 각각 포함하는 바람직한 혼합 금속 히드록시 탄산염은 하이드로탈사이트(hydrotalcite) 구조인 것으로 추정된다. 이러한 혼합 금속 화합물에는 일반적으로 건조 공정을 거치지 않은 비경화된 하이드로탈사이트를 사용하는 것이 바람직하다.
하지만, 비경화성이든 경화성이든지에 관계없이 효과가 동일한 것으로 추정되는 혼합 칼슘/제2철 혼합 금속 화합물을 사용하는 것이 더 바람직하다.
보다 더 바람직하게는, Ca2+:Fe3+의 비가 2:1 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 3:1 이상인 것이 좋다.
또 다른 바람직한 화합물은 Ca2+, Mg2+ 및 Fe3+를 포함하는 것으로, 보다 바람직하게는 3:3:2의 비율로 포함하는 것이 좋다.
칼슘 고농도 화합물에 대한 추가 연구를 통하여 무수 황산칼슘이 그 자체적으로는 불량한 인산염 결합제이지만, 무수 황산칼슘과 같은 황산칼슘을 알칼리 물질로 처리한 후에는 매우 효과적인 인산염 결합제가 된다는 것을 발견하였다. 이와 같은 결과는 매우 놀라운 것이었다.
또한, 본 발명자는 황산란타늄과 황산세륨도 역시 각각 유사하게 작용할 것으로 예상한다.
따라서, 제3 양태로서, 본 발명은 의약용도의 금속 황산염 물질을 제공하는데, 이 금속 황산염 물질은 알칼리 용액, 바람직하게는 수산화알칼리 수용액, 보다 바람직하게는 수산화나트륨으로 처리한 황산칼슘, 황산란타늄 및 황산세륨 화합물 중 어느 하나 중에서 선택되는 것이며, 이 물질은 고형 물질, 구체적으로 액상, 특히 수성상 매질 중에 현탁시킨 고상 물질의 현탁액이나 고상 물질을 포함한다.
제4 양태로서, 본 발명은 알칼리 용액으로 처리된 황산칼슘, 황산란타늄 및 황산세륨 화합물 중 1종 이상의 화합물로부터 선택되는 금속 황산염 물질을 고인산혈증 치료용 약제의 제조 방법에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
제5 양태로서, 본 발명은 황산칼슘, 황산란타늄 및 황산세륨 중 1종 이상의 화합물 중에서 선택되는 금속 황산염을 알칼리 용액으로 처리하는 것을 포함하는 금속 황산염 물질의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 바람직한 구체예에 대하여 다음 실시예(또한 비교 시험도 포함됨) 및 도면을 참고로 하여 보다 상세하게 설명할 것이다. 도 1 내지 도 8에서 세로 좌표(y 축)는 결합된 인산염의 비율(%)을 나타내고 가로 좌표(x 축)는 pH를 나타낸다.
도 1은 혼합 금속 화합물의 인산염 결합률(%)에 대한 pH 및 경화 효과를 나타낸 것이다. 도 1에서,
○ Mg:Fe 3:1 prep2 비경화
● Mg:Fe 3:1 prep2 비경화
△ Mg:Fe 2:1 prep1 비경화
▲ Mg:Fe 2:1 prep1 경화
□ Ca:Fe 3:1 비경화
■ Ca:Fe 3:1 경화
★ Ca:Fe:Mg 비경화
☆ Ca:Mg:Fe 경화
도 2는 혼합 금속 화합물의 인산염 결합률(%)에 대한 pH 및 건조의 효과를 나타낸 것이다. 도 2에서,
○ Mg:Fe 3:1 prep3 습윤
● Mg:Fe 3:1 prep3 건조
△ Mg:Fe 2:1 prep2 습윤
▲ Mg:Fe 3:1 prep2 건조
□ Ca:Fe 3:1 습윤
■ Ca:Fe 3:1 건조
★ Ca:Fe:Mg 습윤
☆ Ca:Mg:Fe 건조
도 3은 pH3에서의 인산염 결합률(%)에 대한 화합물 증가량의 효과를 나타낸 것이다. 도 3에서,
▲-▲ Mg(OH)2
△-△ Mg:Fe 2:1 prep1 비경화 습윤
○-○ CT100
■-■ CaFe 3:1 경화 습윤
●-● 알타사이트 액체 세정
☆-☆ Al(OH)3
도 4는 pH 7에서 결합된 인산염 결합률에 대한 화합물 증가량의 효과를 나타낸 것이다. 도 4에서,
■-■ CaFe 3:1 경화 습윤
○-○ CT100
●-● 알타사이트 액체 세정
☆-☆ Al(OH)3
도 5는 시간 경과에 따른 식품 중의 인산염 결합률을 나타낸 것이다.
○ Al(OH)3
□ CT Fe:Mg 2:1 비경화 비세정
▲ Ce(OH)3
▼ 알타사이트 액체 비세정
◇ Mg(OH)2
☆ 마그네시아 밀크(1.8g Mg(OH)3)
★ CT100 세정
도 6은 pH 범위 3 내지 8에서 칼슘 제2철 제조물에 의한 인산염 결합 효과를 나타낸 것이다. 도 6에서,
□-□ Ca:Fe 1:1 비
△-△ Ca:Fe 2:1 비
○-○ Ca:Fe 3:1 비 prep1
●-● Ca:Fe 3:1 비 prep2
∇-∇ Ca:Fe 5:1 비
☆-☆ Ca:Fe 3:1 비(염화물 염으로 제조)
▼-▼ Ca:Fe 3:1 비(ppt전 금속 사용)
도 7은 pH 범위 3 내지 8에서 마그네슘 제2철 및 칼슘 마그네슘 제2철 제조물에 의한 인산염 결합 효과를 나타낸 것이다. 도 7에서,
△-△ Mg:Fe 2:1 Prep1
▲-▲ Mg:Fe 2:1 Prep2
○-○ Mg:Fe 3:1 Prep1
●-● Mg:Fe 3:1 Prep2
□-□ Mg:Fe 3:1 Prep3
■-■ Mg:Fe 3:1 Prep4
☆-☆ Ca:Mg:Fe 3:3:2
도 8은 pH 범위 3 내지 8에서 수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및 탄산칼슘에 의한 인산염 결합 효과를 나타낸 것이다. 도 8에서,
▲-▲ 수산화마그네슘
▼-▼ 탄산칼슘
○-○ 수산화알루미늄
도 9는 대조용 래트(rats) 및 인산염 결합 화합물로 처리된 래트의 각각의 요 인산염 배출량 및 평균(±1SEM) 요 인산염 배출량을 나타낸 것이다. 구체적으로, 요 인산염 배출량(μmol/24 시간)을 각각 대조군(△) 및 Al(OH)3으로 처리된 동물(■), CaCO3로 처리된 동물(□), CTFeCa로 처리된 동물(●), Mg(OH)2로 처리된 동물(○), CT100으로 처리된 동물(◆) 및 CTFeMg로 처리된 동물(◇) 마다 플롯팅하였다. 각 군의 평균값(±SEM)은 오차 막대와 함께 점으로 나타냈다. *Al(OH)3 처리된 동물군과 비교시 p<0.05.
도 10은 대조용 래트 및 인산염 결합 화합물로 처리된 래트에 있어 총(가용성 및 불용성) 분뇨 인산염(무수 중량 g-1)의 비율로서 평균(±1SEM) 가용성 분뇨 인산염(무수 중량 g-1)을 나타낸 것이다.
* 대조군 및 CaCO3 처리 동물과 비교시 p<0.05.
△ CaCO3 처리 동물과 비교시 p<0.05.
실시예 1(예비 연구)
하기 표 1에 기재된 화합물은 효과적인 인산염 결합제로 공지된 것을 본 연구에 사용한 것이다. 표 1에서, 각 수치는 pH3, pH7 및 pH8에서의 각각의 인산염 결합률을 나타내고, n은 각 화합물에 대해 실시된 시험 횟수를 나타낸다. 이 표에서, CT100은 크로스필드 리미티드(UK)에서 시판되는 화학식 Al2Mg6OH16.CO3.4H2O로 표시되는 하이드로탈사이트이고, CT2000은 미건조 슬러리 형태의 화합물 CT100이다.
인산염 결합능은 상기 화합물 3.2 mmol을 20mmol/L의 인산염 완충액 25 ㎖와 25 ℃에서 30분간 혼합하여 측정하였다. CT2000을 제외하고 무수 분말인 모든 화합물은 단순히 칭량하여 투여하였다. CT2000의 경우에는, 40 ℃에서 일정 중량으로 건조된 분말 1g 당량을 제공할 정도의 양으로 슬러리를 투여하였다. 인산나트륨과 인산수소나트륨을 혼합하여 각각 pH3, 7 및 8의 인산염 용액을 제공하였다(pH 3을 만들기 위해 HCl을 첨가함). 이 용액을 원심분리(3000 rpm, 5분)하고 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하여 결합제를 분리해내고, 상청액을 얻어 이 중의 인산염 함량을 911 히타치 자동분석기(뵈링커 만하임 케미스트리)를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 표 1에 기재한다. 여기에서 n은 관찰 횟수를 나타내고, 용액으로부터 침전된 인산염 비율(%)로서 나타낸 수치는 다음과 같이 계산하였다.
100 - [(x/y)·100]
여기에서, x = 침전 후 용액에 존재하는 인산염 mmol.
y = 침전 전 용액에 존재하는 인산염 mmol.
화합물 pH3 pH7 pH8
Al(OH)3(n=4) 14.7+1.8 6.2+0.4 2.7+1.6
CaCO3(n=4) 15.3+0.5 9.7+1.8 2.4+1.8
Mg(OH)2(n=4) 61.1+7.5 45.7+5.9 12.5+3.7
Ce(OH)3(n=3) 69.8+7.5 57.8+8.9 60.5+1.5
CT100(n=3) 94.6+1.6 91.5+2.5 91.7+0.3
CT2000(n=3) 90.7+1.2 87.2+0.0 82.3+1.4
표 1에서 관찰할 수 있듯이, 하이드로탈사이트 유사 물질은 각각 광범위한 pH 범위에서 상당히 높은 인산염 결합능이 있는 것으로 나타났다.
pH 3, 5 및 7의 인산염 완충액에 있어 CT 화합물 및 Al(OH)3의 투여량 관계 곡선은 CT 화합물이 Al(OH)3 당량의 2배 이상의 인산염을 결합시킨다는 것을 나타내고 있다.
Al(OH)3는 약 20,000 내지 41,000 ㎍/L 만큼 많은 Al3+ 를 방출하였다. 또한, CT 화합물은 상당히 소량(17 내지 66 ㎍/L)을 방출하지만, 역시 장기간의 투여량 섭생시에는 부작용을 제공할 가능성이 있다.
그럼에도 불구하고, 오쿠부의 문헌(상기 문헌 참조)에 나타난 바와 같이 인산염 결합 화합물의 구조내에는 Al3+이 포함되어야 한다고 생각되었다. 하지만, 전술한 것과 유사한 시험을 통해, CT100의 제조에 사용된 방법과 유사하면서(하기 실시예 3 참조) Fe3+ 당량을 치환시킨 방법으로 제조된 화합물이 우수한 인산염 결합능을 나타내고, 특히 pH 3에서는 알루미늄이 전혀 방출됨이 없이 약 70%의 인산염 결합능이 나타낸다는 것을 예기치 않게 발견하였다.
실시예 2 - 혼합 금속 히드록시 탄산염의 비교
시험 화합물
(1) Mg:Fe 2:1비를 함유하는 히드록시 탄산염
(2) Mg:Fe 3:1비를 함유하는 히드록시 탄산염
(3) Ca:Fe 3:1비를 함유하는 히드록시 탄산염
(4) Ca:Mg:Fe 3:3:2 비를 함유하는 히드록시 탄산염
(5) CT100, 크로스필드 리미티드에서 시판하는 화학식 Al2Mg6(OH)16CO3.4H2O로 표시되는 하이드로탈사이트
(6) 알타사이트(Altacite), 러셀에서 시판하고 CT100과 동일한 화학식으로 표시되는, 수성 슬러리 형태의 하이드로탈사이트
(7) 수산화마그네슘
(8) 수산화알루미늄
인산염 결합능을 측정하는 방법
하기 기재되는 바와 같이 인산염 결합능을 측정하기 위하여 다음과 같은 방법을 사용하였다.
방법 1
각 인산염 결합제 화합물(습윤 케이크 화합물의 수화를 고려함) 1g을, 하기 실시예 3에 기재한 바와 같이 pH 3, pH 5 또는 pH 7로 조정한 40 mmol/L 인산나트륨 완충액 25 ㎖에 첨가하였다. 이 시료를 회전 혼합하여 균일하게 하고 실온에서 30 분 동안 천천히 교반하였다. 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리한 후, 상청액을 0.22 ㎛ 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 상청액 중의 가용성 인산염 양을 측정하였다. 하이드로탈사이트에 의해 결합된 인산염%을 계산하였다.
방법 2
방법 1과 동일하게 실시하지만 20 mmol/L의 인산염 완충액을 사용하였다.
방법 3
0.01M HCl을 함유(위 내의 상태를 조성함)하는 스토마처(stomacher) 중에서 30 분 동안 밀크(250 ㎖), 콘프레이크(50 g), 빵(2 조각) 및 수프(5 g)를 혼합하였다. 음식물 20 ㎖ 일정량을 취하여 원심분리하였다. 상청액 중의 인산염 양을 측정하였다. 대량의 음식물 슬러리에 인산염 결합제 화합물 2 g을 첨가하고 30 분동안 더 혼합하였다. 일정량의 음식물을 취하여 원심분리 후 상청액 중의 인산염 양을 측정하였다. 30분 및 90분간 더 혼합한 후 다시 일정량을 취하였다.
인산염 결합제로서 무수 분말을 투여한 상기 방법 각각에서 화합물 (1) 내지 (4)에 대하여, 40 ℃에서 일정 중량으로 건조한 후 측정한 소정 투여량에 대해 인산염 결합률을 측정하였다. 습윤 케이크를 투여(또는 알타사이트(6) 첨가)하는 경우에도, 40 ℃에서 건조한 소정의 일정 무수 중량에 해당하는 양을 사용하였다. 공지된 시판용 결합제인 경우 제공된 물질의 소정 중량을 사용하였다.
결과
실험 1 : 혼합 금속 화합물의 인산염 결합률에 대한 pH 및 경화 효과
인산염 결합 화합물은 습윤 슬러리 형태로 제조하였다. 비경화 시료는 이 습윤 슬러리를 여과 세척하여 습윤 케이크 형태(이 형태로 시험에 사용됨)로 만들었고, 경화 시료는 습윤 슬러리를 80 ℃로 2 시간 동안 가열한 다음 케이크를 여과하여 얻고, 그 다음 이것을 시험에 사용하였다. 경화 또는 비경화 시료를 pH 3 내지 7에서 사용한 경우의 화합물의 인산염 결합률은 이와 같은 방식으로 조사하였다.
인산염 결합능을 측정하기 위해 방법 1을 사용하였다. 그 결과를 도 1에 제시한다.
Ca:Fe 3:1 화합물(3)은 pH에 관계없이 거의 100%의 인산염을 결합시켰다. 경화 화합물과 비경화 화합물간의 차이는 없었다,
2:1(prep1) 및 3:1(prep2) 비의 Mg:Fe 화합물(1)과 (2)는 각각 pH 3 내지 7 범위에서 pH와 무관하게 인산염을 결합시켰다. pH 3 내지 7에서 비경화 화합물은 경화 화합물보다 우수한 인산염 결합제였다.
또한, Ca:Mg:Fe 화합물(4) 역시 pH와 무관하게 인산염을 결합시켰고, 이 때에도 비경화 화합물이 경화 화합물보다 우수하였다.
실험 2: 혼합 금속 화합물의 인산염 결합률에 대한 pH 및 건조 효과
무수 분말 또는 습윤(케이크) 형태로 pH 3 내지 7 범위에서 사용되는 화합물의 인산염 결합률은 다음과 같이 조사하였다.
인산염 결합능을 측정하기 위하여 방법 1을 사용하였고, 그 결과를 도 2에 도시한다.
비경화 화합물은 습윤(케이크) 형태 또는 일정 중량으로 건조한 후 비교하였 다. 비교에는 각 화합물을 1 g 중량씩 사용하였다(하이드로탈사이트가 20 무수중량%인 경우(40 ℃에서 일정 무수 중량으로 계산)에는 습윤(케이크) 화합물의 수화를 고려하여 5g을 사용함).
모든 경우에 화합물의 습윤(케이크) 형태가 무수 분말 형태보다 우수한 인산염 결합제였다. 단 Ca:Fe 3:1 화합물(3)의 경우에는 어떤 차이도 없었다. 습윤 형태 또는 무수 형태에 관계없이 모든 화합물 (1) 내지 (4)는 pH에 무관하게 인산염을 결합시켰다. 습윤 화합물이 무수 분말 화합물 보다 다량의 인산염을 결합시킨다는 점에서 경화 화합물을 사용한 경우 유사한 결과가 얻어진다.
실험 3 : pH 3에서 각종 화합물의 인산염 결합률에 대한 인산염 결합제 화합물의 증가량의 효과
인산염 결합능을 측정하기 위하여 방법 2를 사용하였고, 그 결과는 도 3에 도시하였다.
pH 3에서, 화합물 (7)인 Mg(OH)2가 최고의 인산염 결합제였다. 그러나, 다른 연구를 통해 이 결합이 pH에 따라 다른것으로 나타났고, pH 8에서는 인산염 결합이 거의 나타나지 않았다. 따라서, 생체내 사용하기에는 제한점이 있다.
화합물 Mg:Fe 2:1(1), Ca:Fe 3:1(2) 및 CT100(5)은 모두 인산염의 60 내지 70%까지 결합시켰다. 흥미롭게도, CT100은 어떤 사용 중량에서도 알타사이트(6)(동일한 분자식에도 불구하고) 보다 약 50% 이상의 인산염 결합률을 나타내었다.
혈청 인산염 농도를 제어하는데 흔히 사용되는 인산염 결합제인 Al(OH)3은 시험된 중량 범위에서 비교적 비효과적이었다.
실험 4 : pH 7에서 각종 결합제의 인산염 결합률에 대한 인산염 결합제 화합물의 증가량의 효과
인산염 결합능을 측정하기 위하여 방법 2를 사용하였다. 그 결과를 도 4에 도시하였다.
pH 7에서, Mg:Fe 3:1 화합물(2)은 시험된 중량 범위에서 최상의 인산염 결합제였다. CT100(5)은 연구된 어떤 중량에서도 알타사이트(6) 보다 2배 이상 많은 인산염을 결합시켰다.
실험 5 : 음식물 중의 인산염 결합
인산염 결합능을 측정하기 위하여 방법 3을 사용하였다. 그 결과를 도 5에 도시하였다.
그 결과를 통해 음식물 중에서 CT100(5)가 최상의 인산염 결합제이고 그 다음이 Mg:Fe 2:1 화합물(1)임을 알 수 있었다. 수산화알루미늄(8)은 역시 비효과적이었다. 흥미롭게도, pH 3에서 최상의 인산염 결합제인 수산화마그네슘(7)이 음식물에 사용된 경우에는 최상의 결과를 나타내지 않았다. 이것은 아마도 슬러리의 초기 pH가 약 5인 음식물의 완충 효과 때문인 것으로 사료된다. 따라서, 인산염 결합제로서 수산화마그네슘을 사용하는 경우에는 pH 의존성이 있다는 것을 알 수 있었다.
요약
결론적으로, 다음과 같은 결과가 입증되었다.
* Mg:Fe 및 Ca:Fe 화합물(1) 내지 (4)는 위장관내에서 형성될 가능성이 있는 pH 범위에서 효과적인 인산염 결합제였다.
* CaFe 화합물(3)을 제외한 MgFe 및 MgCaFe 화합물 (1), (2) 및 (4)에 의한 인산염 결합능은 화합물의 경화에 의해 감소되었다.
* CaFe 화합물(3)을 제외한 MgFe 및 MgCaFe 화합물(1), (2) 및 (4)는 건조시 그 인산염 결합능이 감소하였다.
* 공지의 하이드로탈사이트 화합물 CT100(5)은 음식물 시험관내 연구에서 인산염을 결합시켰다. 또한, 정상인에게 체내 제공한 경우에도 요의 인산염 배출량을 감소시켰다. 하지만, 신규 화합물(1) 내지 (4)는 수중에서 인산염을 적어도 CT100(5) 만큼, Al(OH)3(8) 보다는 수배 더 우수하게 결합시켰는 바, 생체내 인산염도 결합시킬 것으로 추정된다. 이 화합물은 알루미늄을 방출하지 않는 부가의 잇점이 있다.
* 신규 화합물 (1) 내지 (4)는 말기 신장 손상이 있는 환자 중의 혈청 인산염 농도를 제어하는 치료적 가능성이 있다.
실시예 3 - 인산염 결합능에 대한 추가 연구
제조 및 측정 방법
다음 실험에서, 모든 화합물은 BDH에서 입수한 GPR 등급이었다. 밀리포어 필터는 Amicon, High Wycombe에서 입수하였다.
M1. 금속 공침전물 제제의 생산
모든 제제는 각 양이온 M2+:M3+으로 Mg2+:Al3+을 3:1의 비로 사용하여 하이드로 탈사이트 Al2Mg6(OH)16CO3.4H2O를 생성하는 다음과 같은 방법에 따라 합성하였다.
또한, M2+ 양이온으로 칼슘 또는 마그네슘을 사용하고 M3+ 양이온으로 제2철을 사용하여 상기 제제를 변화시켰다. 또, M2+:M3+ 양이온의 비를 1:1, 2:1, 3:1 및 5:1로 변화시킴으로써 상이한 조성의 물질을 제조할 수 있다. 그러나, 모든 화합물은 교환가능한 음이온으로 CO3 2-을 갖고 있다.
M2+:M3+ 비가 3:1인 경우에 있어, M3+ 2몰을 함유하는 염과 M2+ 6몰을 함유하는 염을 탈이온수 4리터에 용해시켰다. 별도의 4리터에 NaOH 16몰과 Na2CO3 5몰을 용해시켰다. 약 2 리터에서 오버플로우되는 플라스크로 두 용액을 연동 펌프를 사용하여 주입하고 일정하게 혼합하였다. 용액의 첨가 속도는 혼합 용액의 pH가 10.0 내지 10.5가 되게 하였다. 처음 1리터를 제거하고 안정 상태가 형성되면 오버플로우되는 슬러리 3 내지 4 리터를 수거하였다. 이것을 그 다음 부흐너로 진공 여과하고, 탈이온수로 세정한 뒤, 재여과하여 습윤 "케이크"를 얻었다.
이러한 생성 과정에 사용된 제제의 명칭과 용액/현탁액 조성을 표 2에 제시한다. 황산칼슘이 M2+ 염으로 사용된 경우에는, 그 불용성 때문에 침전 방지를 위해 일정 교반이 필요하였다.
M2. 금속 침전물 혼합물의 생성
표 1에 기재된 용액/현탁액 중의 금속은 수산화나트륨을 첨가하여 동시에 침 전시켰다. 또한, 수산화나트륨으로 칼슘과 철을 각각 침전시켜 제제를 제조하고, 그 다음 침전물을 혼합하였다. 구체적으로, 4 리터의 탈이온수 H2O 중에 Fe2(SO4)3(1 몰) 및 NaOH(6 몰)를 혼합시켰다. 별도의 4 리터 물에서 CaSO4(6 몰), NaOH(12 몰) 및 Na2CO3(5 몰)을 혼합하였다. 이 두 현탁액을 그 다음 약 2 리터에서 오버플로우가 형성되는 플라스크에 첨가하고 일정하게 혼합하였다.
침전물 현탁액의 첨가 속도를 변화시켜 혼합물이 pH 10.0 내지 10.5가 되도록 하는 것은 불가능한 것으로 입증되었다. 혼합물의 pH는 약 11.5 내지 12.5 사이에서 변화하였다. 처음 1리터를 제거한 후, 오버플로우되는 슬러리 3 내지 4 리터를 수집하였다. 이것을 그 다음 부흐너로 진공 여과하고 탈이온수로 세정한 뒤 재여과하여 습윤 "케이크"를 얻었다.
M3. 금속 조성물의 측정
제제를 세정하고 약 40 ℃의 오븐에서 일정한 무수 중량으로 건조하였다. 제제 1 g을 일정 pH 1이 될 때까지 1M HCl로 적정하였다. 용액 중의 M2+ 및 M3+ 이온의 농도를 측정하였다. 철과 칼슘인 경우에는 뵈링거 만하임 화합물이 장입된 히타치 911 자동분석기를 사용한 반면, 마그네슘인 경우에는 화염 측광 원자 흡수 분광분석기를 사용하였다.
NB. 여기에서 사용된 분석법은 높은 정확성이 있는 것이지만, 샘플링 방법은 실제 조성물의 대략적인 초기 측정값을 제공하기 위한 것으로서, 하기 제시된 결과에서 출발 물질의 비로부터 예상되는 비(수율을 100%로 추정)와 이 방법에서 측정된 최종 제제의 비를 비교제시한 것이다.
M4. 인산염 결합률 측정
상기 제조된 화합물의 인산염 결합률은, 무수 분말로서 투여한 경우에는 각각 1.0 무수 중량g(40 ℃에서 일정 중량으로 건조하여 측정)을 투여하여 측정하였다. 습윤 케이크를 투여하는 경우에는, 1무수중량g에 해당하는 양을 첨가하였다. 또한, 종래 결합제인 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘의 인산염 결합률을 측정하였는데, 이 경우에는 제공된 상태의 물질 1g을 사용하였다.
인산염 결합능은 대략 일반 위장관에서 관찰되는 pH 범위인 3 내지 8의 pH 범위에서 측정하였다. pH 5, pH 7 및 pH 8의 40 mmol/l 인산나트륨 완충액은 40 mmol/l Na2HPO4 및 40 mmol/l NaH2PO4 용액을 적당량 혼합하여 제조하였다. pH 3의 인산염 용액은 40 mmol/l NaH2PO4 용액에 1M HCl을 첨가하여 제조하였다.
제제는 40 mmol/l 인산염 완충액 25 ㎖에 현탁시키고 균질해질 때까지 회전 혼합하였다. 그 다음, 이 현탁액을 실온에서 30 분 동안 천천히 교반한 후, 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 0.22 ㎛ 밀리포어 필터를 통해 여과한 후, 가용성 인산염을 뵈링거 만하임 화합물이 장입된 911 히타치 자동분석기를 사용하여 측정하였다.
인산염 결합률은 본래 용액에 존재하는 양의 비율로서 계산하였다.
금속 공침전물 제제를 제조하는데 사용한 용액의 조성은 하기 표 2에 제시하였다.
금속 공침전물 제제를 생성하는데 사용된 용액의 조성
물질명 M2+ 염(몰) M3+ 염(몰) NaOH(몰) Na2CO3(몰)
Mg:Fe 2:1 (Prep1) MgSO4 4몰 Fe2(SO4)3 1몰 12 5
Mg:Fe 2:1 (Prep2) MgSO4 4몰 Fe2(SO4)3 1몰 12 5
Mg:Fe 3:1 (Prep2) MgSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Mg:Fe 3:1 (Prep2) MgSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Mg:Fe 3:1 (Prep3) MgSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Mg:Fe 3:1 (Prep4) MgSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Ca:Fe 1:1 CaSO4 2몰 Fe2(SO4)3 1몰 8 5
Ca:Fe 2:1 CaSO4 4몰 Fe2(SO4)3 1몰 12 5
Ca:Fe 3:1 (Prep1) CaSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Ca:Fe 3:1 (Prep2) CaSO4 6몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
Ca:Fe 5:1 CaSO4 10몰 Fe2(SO4)3 1몰 24 5
Ca:Fe 3:1 (염화물 염으로 제조) CaCl2 6몰 FeCl2 2몰 16 5
Ca:Mg:Fe 3:3:2 MgSO4 3몰 CaSO4 3몰 Fe2(SO4)3 1몰 16 5
결과
다음과 같은 결과를 얻었다.
R1. 제제 중에 존재하는 금속 조성의 계산치 및 측정치
원 용액에 존재하는 금속 이온의 비가 최종 제제에도 존재하는지를 측정하기 위하여, 모든 물질을 1M HCl로 가수분해하고 용액의 금속 이온 농도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 제시하였다. 이 표를 통해 전술한 바와 같이 제조된 화합물이 실질상 혼합 금속 화합물임을 알 수 있었다.
제제 중에 존재하는 금속 조성의 계산치 및 측정치
물질명 M2+:M3+비의 계산치 M2+:M3+비의 측정치
Mg:Fe 2:1(Prep2) 2:1 1.7:1
Mg:Fe 3:1(Prep1) 2:1 2.4:1
Mg:Fe 3:1(Prep2) 3:1 2.2:1
Mg:Fe 3:1(Prep3) 3:1 2.2:1
Mg:Fe 3:1(Prep4) 3:1 2.3:1
Ca:Fe 1:1 1:1 1.3:1
Ca:Fe 2:1 2:1 1.6:1
Ca:Fe 3:1(Prep2) 3:1 2.6:1
Ca:Fe 5:1 5:1 1.3:1
Ca:Fe 3:1(Cl- 염으로 제조) 3:1 1.4:1
Ca:Fe 3:1(pptn 후 금속 혼합) 3:1 1.1:1
Ca:Mg:Fe 3:3:2 2.9:2.3:2
R2. 인산염 결합
R2.1 칼슘 및 제2철 함유 제제
칼슘 대 제2철을 여러 비율로 함유하는 제제를 가지고 인산염 결합능에 대하여 시험하였다.
결과의 재현성은 하기 표 4에 제시한 바와 같이 계산비가 3:1인 Ca2+:Fe3+에 대하여 입증하였다. 다른 비에 대하여 얻어진 결과는 도 6과 하기 표 5에 제시하였다.
도 6에 도시한 그래프에서 플롯팅된 수치는 2회의 별도 실험의 평균값이다.
(i) 계산비 3:1의 Ca 2+ :Fe 3+
계산비가 3:1인 2종의 칼슘 제2철 제제를 합성하였다. 제제 2는 가수분해하여 원소분석한 결과, 칼슘 대 제2철의 비가 2.6:1인 것으로 측정되었다. 제제 1의 시료는 가수분해시키기에는 불충분하였다.
각 제제의 인산염 결합률은 pH 3 내지 8의 범위에서 2회의 별도 실험으로 시험하였다. 결합률은 각 pH마다 두 제제에서 재현성있게 얻어졌다(표 4). 용액에 존재하는 인산염 중 96% 이상이 각 pH마다 각 제제에 의해 결합되었다(도 5, 표 4).
계산비 3:1의 Ca2+:Fe3+로 제조한 제제의 인산염 결합률의 재현성
각 pH에서의 인산염 결합률
pH 3 pH 5 pH 7 pH 8
Prep1(실험 1) 97 98 98 97
Prep1(실험 2) 96 96 97 97
Prep2(실험 1) 98 99 100 100
Prep2(실험 2) 100 99 100 99
(ii) 계산비 1:1의 Ca 2+ :Fe 3+
계산비가 1:1인 칼슘 제2철 제제를 합성하였다. 이 물질을 가수분해하여 원소 분석한 결과 측정된 칼슘 대 제2철의 비는 1.3:1인 것으로 나타났다.
용액 중에 존재하는 인산염의 50% 이상이 pH 3 내지 8에서 제제에 의해 결합되었다(도 6, 표 5). 인산염 결합률은 pH 의존적이었다. pH 8에서는 pH 3에서보다 28% 적은 인산염이 결합되었다.
(iii) 계산비 2:1의 Ca 2+ :Fe 3+
계산비가 2:1인 칼슘 제2철 제제를 합성하였다. 이 물질을 가수분해하여 원소 분석한 결과 측정된 칼슘 대 제2철의 비가 1.6:1인 것으로 나타났다.
용액 중에 존재하는 인산염의 97% 이상이 pH 3 내지 8 범위에서 결합되었다(도 6, 표 5). 즉, 인산염 결합률은 pH 의존적이지 않았다.
(iv) 계산비 5:1의 Ca 2+ :Fe 3+
계산비가 5:1인 칼슘 제2철 제제를 합성하였다. 이 물질을 가수분해하여 원소 분석한 결과 측정된 칼슘 대 제2철의 비는 1.5:1인 것으로 나타났다.
용액 중에 존재하는 인산염의 95% 이상이 pH 3 내지 8 범위에서 결합되었다(도 6, 표 5). 즉, 인산염 결합률은 pH 의존적이지 않았다.
(v) 금속 염화물 염을 사용하여 제조한 계산비 3:1의 Ca 2+ :Fe 3+
황산칼슘은 불용성이기 때문에 가용성 염인 염화칼슘을 사용하여 제제를 제조하였다. 계산비가 3:1인 칼슘 제2철 제제를 합성하였다. 이 물질을 가수분해하여 원소 분석한 결과 측정된 칼슘 대 제2철의 비는 1.4:1인 것으로 나타났다.
용액 중에 존재하는 인산염의 60% 이상이 pH 3 내지 8 범위에서 제제에 의해 결합되었다(도 6, 표 5). 인산염 결합률은 pH 의존적으로, pH 8에서는 pH 3에서보다 31% 적게 침전되었다.
(vi) 혼합 전 칼슘과 철을 침전시켜 제조한 계산비 3:1의 Ca 2+ :Fe 3+
혼합하기 전 황산염으로부터 칼슘과 제2철을 침전시키면 인산염 결합 물질을 생성하는지를 측정하기 위하여 제제를 제조하였다. 이 화합물은 방법 M2로 제조하였다. 칼슘 대 제2철의 계산비는 3:1이었지만, 산 가수분해 후 측정된 비는 1.1:1이었다.
용액 중에 존재하는 인산염의 75% 이상이 pH 3 내지 8의 범위에서 결합되었다(도 6, 표 5). 이 결합률은 약간 pH 의존적으로, pH 8에서는 pH 3에서 보다 8% 적게 인산염이 결합되었다.
pH 3 내지 8에서 칼슘 제2철을 함유하는 제제에 의한 인산염 결합률
인산염 결합률
Ca2+Fe3+ 계산비 pH 3 pH 5 pH 7 pH 8
1:1 75 72 63 54
2:1 99 95 99 98
3:1* 98 99 100 100
5:1 97 96 99 98
3:1(염화물염으로 제조) 92 87 72 64
3:1(미리 pptn된 금속) 85 84 80 78
* 표 4의 제제 2(실험 1)를 비교용으로 사용함
R2.2 마그네슘과 제2철을 함유하는 제제
상이한 비의 마그네슘 대 제2철을 함유하는 다수의 제제를 제조하여 인산염 결합률에 대하여 시험하였다.
각 경우마다 결과의 재현성을 입증하였고, 이 결과를 하기 표 6 내지 8에 제시하였으며, 그 결과를 도 7에 비교제시하였다.
(i) 계산비 3:1의 Mg 2+ :Fe 3+
4가지 마그네슘 제2철 제제를 계산비 3:1로 합성하였다. 제제 1의 실제 Mg2+:Fe3+비는 2.4:1이었다. 제제 2, 3 및 4의 측정된 Mg2+:Fe3+비는 각각 2.2:1, 2.2:1 및 2.3:1이었다.
제제 1은 pH 3 내지 7의 범위에서 인산염을 60% 이상 결합시켰다. 제제 2, 3 및 4는 각각 pH 3 내지 8의 범위에서 인산염을 40% 이상, 50% 이상 및 30% 이상 결합시켰다(도 7, 표 6). 제제 4에 의한 인산염 결합률은 재현적이었다(표 6). 물질 부족때문에 제제 1, 2 및 3에 대해서는 결합 실험을 즉시 실시하였다.
pH 3 내지 8의 범위에서 조사한 3가지 제제는 모두 인산염 결합률에 있어 pH 의존성을 나타내었다. 제제 2 및 3은 pH 8에서 pH 3에서보다 각각 44% 및 29% 적은 인산염을 결합시켰다. 제제 4는 pH 8에서 pH 3에서보다 평균 21% 적은 인산염을 결합시켰다.
계산비 3:1의 Mg2+:Fe3+로 제조된 제제의 인산염 결합률
각 pH에서의 인산염 결합률
pH3 pH5 pH7 pH8
Prep1 60 58 61 -
prep2 79 76 55 44
Prep3 75 73 63 53
Prep4(실험 1) 41 40 34 37
Prep4(실험 2) 45 39 36 32
(i) 계산비 2:1의 Mg 2+ :Fe 3+
계산비가 2:1인 2종의 마그네슘 제2철 제제를 합성하였다. 제제 2는 가수분해하여 원소분석한 결과, 마그네슘 대 제2철의 비가 1.7:1인 것으로 측정되었다. 제제 1은 원소 조성을 연구하기에는 시료가 불충분하였다.
제제 1은 pH 3 내지 7의 범위에서 인산염을 60% 이상 결합시켰다. 제제 2는 pH 3 내지 8의 범위에서 30% 이상의 인산염을 재현성있게 결합시켰다(표 7, 도 7). 이것은 pH 의존적으로, pH 8에서는 pH 3에서보다 평균 27% 적게 인산염을 결합시켰다.
계산비 2:1의 Mg2+:Fe3+로 제조한 제제의 인산염 결합률
각 pH에서의 인산염 결합률
pH 3 pH 5 pH 7 pH 8
Prep1 77 75 65 -
Prep2(실험 1) 50 48 41 37
Prep2(실험 2) 42 39 38 30
2.3 마그네슘, 칼슘 및 제2철을 함유하는 제제
(i) 계산비 3:3:2의 Ca 2+ :Mg 2+ :Fe 3+
계산비가 3:3:2인 칼슘 마그네슘 제2철 제제를 합성하였다. 이것을 가수분해한 후 원소 분석한 결과 측정된 칼슘 대 마그네슘 대 제2철의 비가 2.9:2.3:2인 것으로 나타났다.
이 화합물은 pH 3 내지 8에서 용액 중의 인산염을 45% 이상 결합시켰다(도 7). 2가지 별도 실험을 통해 인산염 결합률이 재현성이 있음을 입증하였다(표 8). 결합은 pH 의존적으로, pH 3에서보다 pH 8에서 평균 36% 적은 인산염을 침전시켰다.
계산비 3:3:2의 Ca2+:Mg2+:Fe3+로 제조한 제제의 인산염 결합률
각 pH에서의 인산염 결합률
pH3 pH5 pH7 pH8
실험 1 80 77 65 54
실험 2 80 78 64 48
R2.4 종래 화합물에 의한 인산염 결합률
수산화알루미늄, 수산화마그네슘 및 탄산칼슘 화합물의 인산염 결합능을 시험하였다. 시험 방법은 전술한 M4를 사용하였다.
모든 화합물에 대하여 2번 시험한 결과, 도 8과 하기 표 9에 결과를 도시한 바와 같이 조사된 pH 범위에서 재현성있는 인산염 결합을 나타내었다. 도 8에서, 플롯팅된 수치는 각 화합물에 대해 2회 별도 실시한 실험의 평균값이다.
도시된 바와 같이, 인산염 결합은 pH 의존적으로, Al(OH)3에 의한 결합은 pH 3에서 pH 8에서보다 평균 2.4배 증가된 것으로 나타났다. Mg(OH)2는 pH 3에서 pH 8에서보다 평균 3.7배 이상의 인산염 결합률을 나타내었다. CaCO3는 pH 3에서 pH 8에서보다 평균 5.9배 이상의 인산염 결합률을 나타내었다.
Al(OH)3, Mg(OH)2 및 CaCO3에 의한 인산염 결합
각 pH에서의 인산염 결합률
pH3 pH5 pH7 pH8
Al(OH)3 20 19 18 9
Al(OH)3 30 25 23 12
Mg(OH)2 81 82 54 17
Mg(OH)2 87 80 58 28
CaCO3 69 63 30 8
CaCO3 72 70 43 16
실시예 4 : 인산염 결합제로서의 황산칼슘
다음 화합물을 인산염 결합제로서 시험하였다.
1. 수산화나트륨으로 처리된 무수 황산칼슘
2. 무수 황산칼슘
3. CaSO4.2H2O
4. 제1철/제2철 공침전물
5. 제2철 침전물
1. 수산화나트륨으로 처리된 무수 황산칼슘
이것은 100㎖ 탈이온수 중의 수산화나트륨(NaOH)(0.2 몰)과 무수 황산칼슘(CaSO4)(0.1 몰)을 30분동안 실온에서 혼합하여 제조하였다. 이 혼합물을 3000 rpm에서 2 분 동안 원심분리하고 상청액을 분리제거하였다. 잔류물을 100 ㎖ 물로 5 분 동안 혼합 세정하고, 그 다음 3000 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분리 제거하고 세정 절차를 3회 더 반복하였다. 최종 고체를 60 ℃에서 일정 무수 중량으로 가열하였다.
2. 무수 황산칼슘
시판용의 건조 무수 황산칼슘 분말을 사용하였다.
3. 황산칼슘 2수화물
시판용의 황산칼슘 2수화물 분말을 사용하였다.
4. 제1철/제2철 공침전물
이것은 수산화나트륨으로 황산제1철 FeSO4 및 황산제2철 Fe2(SO4)3를 공침전시켜 제조하였고, 그 결과 수화된 산화철 화합물을 얻었다. 이것의 Fe2+:Fe3+ 계산비는 3:1이었다.
5. 제2철 침전물
이것은 100 ㎖ 탈이온수 중의 수산화나트륨(NaOH)(0.3몰)과 황산제2철[Fe2(SO4)3(0.1몰)]을 실온에서 30 분 동안 혼합하여 제조하였다.
이 혼합물을 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고 상청액을 제거하였다.
침전물을 100 ㎖ 물과 5분 동안 혼합하여 세정하고 3000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분리제거하고 세정 절차를 3회 더 반복하였다.
침전물을 60 ℃에서 일정 무수 중량이 되게 가열하였다.
인산염 결합
상기 제제 각각의 인산염 결합능은 실시예 3에서 전술한 바와 같이 40 mmol/L(pH 3 내지 8) 인산염 용액 25 ㎖ 중의 각 화합물 1g을 사용하여 측정하였다.
그 결과를 하기 표 10에 제시하였다.
알칼리 처리된 황산칼슘, 무수 황산칼슘 및 수화된 황산칼슘과 계산비 3:1의 Fe2+:Fe3+ 화합물 및 Fe3+ 화합물에 의한 pH 3 내지 8에서의 인산염 결합
각 pH에서의 인산염 결합률
화합물 pH3 pH5 pH7 pH8
처리된 CaSO4 100 100 100 100
무수 CaSO4 2 7 47 55
CaSO4.2H2O 0 0 57 89
Fe2+:Fe3+ 3:1 26 18 33 -
Fe3+ 56 59 56 41
이 표로부터, 우선 바람직하게는 각 제2철 양이온과 마그네슘, 칼슘, 란타늄 및 세륨 양이온 중 1종 이상 및 히드록실 음이온과 탄산염 음이온 중 1종 이상, 선택적으로 황산염, 염화물 및 산화물 중 1종 이상을 포함하는 혼합 금속 화합물이 위장관내의 생리학적 조건에 상대적인 완충액 pH에서 우수한 인산염 결합능이 있음을 알 수 있었다.
특히, 이 화합물들은 pH 2 내지 8, 특히 3 내지 7 범위에서 우수한 인산염 결합능을 나타내는 바, pH가 일반적으로 약 3 내지 4, 최대 7(결합제 자체의 pH에 따라 좌우될 수 있음)인 위 영역(상부 장관) 및 하부 장관, 예컨대 십이지장 또는 공장(pH가 아마도 7 이상임)에서도 인산염을 결합시킬 수 있다.
이와 같은 고 결합능으로 인하여, 투여량은 낮아도 된다.
또한, 동일 중량의 인산염 결합 화합물인 경우, 혼합 칼슘/제2철 화합물은 철 만을 함유하는 대응 화합물보다 제2철 이온을 더 소량 포함한다. 이로써 소량의 생체내 투여량의 철로 적어도 동일한 인산염 결합능을 얻을 수 있게 되며, 제공된 투여량에 대하여 환자의 내성을 증대시킬 수 있게 된다.
또한, 혼합 마그네슘/제2철 화합물의 인산염 결합능은 수산화마그네슘에 비하여 pH 의존성이 현저히 적다. 특히, 마그네슘은 안정화되어 생체내 투여하였을 때 예상 방출량이 적고, 따라서 고마그네슘혈증과 같은 부작용도 줄게될 것으로 예상된다. 이와 마찬가지로, 철도 안정화되는 경향이 있고, 생체내 예상 방출량이 적어, Fe3+ 이온을 만났을 때 종종 생체내 형성되는 자유 라디칼을 감소시킬 것으로 예상되며, 따라서 막조직의 손상을 감소시키게 된다.
또한, 특히 놀랍게도 상기와 같은 경향이 알칼리 용액으로 처리된 후의 황산칼슘에도 적용된다는 것을 발견하였다.
실시예 5 - 인산염 결합제로서 혼합 금속 히드록시 탄산염 - 래트의 생체내 연구
재료 및 방법
특별한 기재가 없는 한 사용된 다음 화합물은 BDH/Merck(영국 푸울레 소재)에서 시판하는 GPR 등급이다. CaSO4, Fe2(SO4)3.xH2O(테크니컬 등급), MgSO4, CaCO3, NaOH, 70% 질산(재증류물, 99.99% 순도). Al(OH)3 및 Mg(OH)2는 시그마(영국 푸울레 소재)에서 입수하였다. CT100은 크로스필드 리미티드(영국 워링톤 소재)에서 입수하였다.
인산염 결합제는 릴리코(영국 서레이 베치워스 소재)에서 입수한 표준 래트 식이 래트/마우스 유지 No1 사료에 첨가하였다.
CT 화합물의 제조
CTFeCa 및 CTFeMg는 실시예 3(M2)에 기재된 바와 같이 혼합 금속 히드록시 탄산염 제제의 표준 실험실 절차에 따라 실험실에서 제조한 Mg2+ 또는 Ca2+:Fe3+의 계산비가 3:1인 혼합 금속 하이드로알타사이트이다. 이 금속2+ 황산염 6몰과 금속3+ 황산염 2몰을 4 리터의 탈이온수에 용해시켰다. 별도의 플라스크에서 NaOH 16몰과 Na2CO3 5몰을 4리터의 탈이온수에 용해시켰다. 이 2가지 용액을 연동 펌프를 사용하여 약 2리터에서 오버플로우되는 플라스크에 주입하고, 혼합시 얻어지는 현탁액의 pH가 10.0 내지 10.5가 되도록 용액의 첨가 속도를 조정하였다. 처음 1리터를 분리 제거한 후, 안정 상태가 형성되면 오버플로우되는 슬러리 3 내지 4 리터를 수집하였다. 이것을 부흐너 플라스크를 사용하여 진공 여과하고 1 리터 탈이온수로 3회 세정하였다. 래트 사료 첨가용으로, 습윤 "케이크" 화합물을 50 ℃에서 일정 무수 중량으로 건조하여 모르타르와 막자로 분쇄하였다.
래트 생체내 연구
중량이 275 내지 307g 범위인 28 마리 래트(스프라그 다우리 주)를, 각각 4 마리의 동물로 구성된 7군으로 나누었다(표 11 내지 14, n = 4). 인산염 결합제는 1%(w/w)의 농도로 래트 사료에 첨가하였다. 래트 각 군에게 단일 사료를 무한대로 7일 동안 공급하고 탈이온수도 제한없이 공급하였다. 그 다음 래트의 중량을 재고, 대조 사료 18 g이 공급되어 있고 물은 제한없이 먹을 수 있게 만든 메타바울로 24 시간 동안 옮겼다. 이 시기 동안 총 24 시간의 요와 분뇨 배출량을 수집하였다. 처리 기간 말에 래트의 중량을 다시 재고, 나트륨 펜토바르비톤(Sagatal) 60 ㎎/㎖ 용액 0.1 ㎖/100g 체중의 양으로 마취한 후 경동맥을 통해 채혈하였다.
분뇨 및 요 준비
메타바울의 디자인으로 인하여 래트의 분뇨는 사료의 대조식이 섞일 수 밖에 없으며, 또한 약간의 요도 섞여있다. 따라서, 분석에 앞서 1500 rpm에서 5 분간 원심분리하여 요로부터 사료를 분리하였다. 사료 펠릿도 제거하였다. 섞여있는 미립 사료는 핀셋을 사용하여 분뇨로부터 제거하고 얻어지는 분뇨 시료를 칭량하였다.
각 래트에서 얻은 총 분뇨 시료를 혼합하여 균일하게 만들고 1g 일정량을 2반복으로 칭량하였다. 분뇨의 수화율은 일정 중량으로 동결 건조한 후 계산하였다.
총 분뇨 인산염과 금속 이온 함량을 측정하기 위하여, 동결 건조된 분뇨를 모르타르와 막자로 갈고, 200 ㎎을 폴리프로필렌 시험관내에서 농질산 7 ㎖와 함께 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하여 가수분해하였다. 분뇨 분해물을 산 세정된 125 ㎖ Nalgene 용기 중에서 탈이온수로 50 ㎖로 희석하였다.
가용성 분뇨 인산염과 금속 이온 함량을 측정하기 위하여, 분뇨 1.5 g 일정량을 15 ㎖ 탈이온수로 현탁시켰다. 균질화 및 3000 rpm에서 45 분 동안 원심분리한 후, 상청액을 유리솜을 통해 여과하여 섞여있는 미립물을 제거하고 -20 ℃에 보관하였다.
분석 방법
분뇨 분해 용액, 요 및 혈청 중의 인산염, 철 및 칼슘을 표준 화합물 만하임 화합물을 사용한 히타치 911 자동분석기를 사용하여 측정하였다. 분뇨 분해 용액, 요 및 혈청 중의 마그네슘은 화염 측광 원자 흡수 분광분석기를 사용하여 측정하였다. 요 및 혈청의 알루미늄은 흑연로 원자 흡수 분광분석기를 사용하여 측정하였다.
처리 군 간의 차이는 스투던츠 t-시험으로 평가하였고, p<0.05는 중요하게 간주하였다.
절차
연구 과정 동안 모든 동물의 체중을 매일 측정하여 인산염 결합 화합물이 첨가된 사료가 체중 증가에 영향을 미치지 않았는지를 확인하였다. 7일간의 평형화 기간 동안 CTFeCa, CTFeMg, Mg(OH)2, CaCO3 또는 CT100으로 처리된 동물군은 38 내지 53 g의 평균 중량 증가를 나타내었다. Al(OH)3로 처리된 래트는 3g의 평균 중량 증가를 나타내었다. 대조군은 표준 RMI 사료(인산염 결합제 무첨가) 섭취를 꺼리는 경향을 나타내었다. 4일 후, 이 사료를 대조 사료(릴리코)로 변환시키는 것이 필요하였다. 이 대조 동물은 이 7일 동안 17.5 g의 평균 체중 감소를 나타내었다. 릴리코 사료 중의 가용성 인산염을 측정한 결과 6.8 μmol/g인 것으로 관찰되었는데, 이는 결합제를 첨가하지 않은 RMI 사료 중의 7.5 μmol/g와 유사하게 나타났다.
변화된 사료를 7일간 공급한 후, 동물을 메타바울로 이동시켜 총 24 시간 동안의 분뇨와 요 배출량을 수집하였다. 사료에 의한 분뇨 및 요의 오염이 상이한 군마다 유사하다는 것을 확인하기 위하여 각 동물에게 대조 식이(릴리코) 18g을 제한 공급하였다. 이 기간 동안, 대조 동물은 평균 3g의 체중이 증가하였다. 다른 동물군은 평균 2 내지 22 g의 체중 감소를 나타내었다.
결과
요 및 분뇨 중의 인산염 배출량 측정
일정 투여량의 무기 화합물이 사료와 함께 섭취될 때 나타나는 인산염 흡착량의 감소는 요 중의 낮은 인산염 함량, 총분뇨 중의 높은 인산염 함량 및 낮은 비율의 가용성 분뇨 인산염 함량:총 분뇨 인산염 함량(표 11)을 통해 확인할 수 있었다.
동물군 마다의 요 인산염 농도의 차이는 요 부피의 상당한 차이로 설명할 수 있었다. 따라서, 신장 인산염 배출량은 24 시간 당 총 함량(μmol)으로서 나타내었다. Al(OH)3 및 CaCO3으로 처리된 동물은 각각 인산염 1259 ±279 μmol 및 857 ± 25 μmol(평균 ± SEM)을 배출하였다(도 9, 표 11). 이 수치는 각각 71 ± 44 μmol, 13 ± 4 μmol, 26 ± 11 μmol 및 65 ± 53 μmol의 인산염을 배출시키는 CTFeCa, CTMgFe, CT100 또는 Mg(OH)2로 처리된 래트로부터 얻어지는 값 보다 높은 값이었다. 인산염 결합 화합물로 처리된 군 중에서 대조군(466 ± 188 μmol)에 비하여 요 인산염 배출량에 중대한 차이를 나타내는 군은 없었다. 이는 연구 과정 동안의 평균 중량 감소로 입증되듯이, 대조 동물이 사료 섭취를 적게한다는 것을 의미한다.
인산염 결합제가 래트 위장관 중에 인산염을 침전시키는지를 나타내기 위하여 총 분뇨 인산염(결합성 및 가용성) 및 가용성 분뇨 인산염(비결합성)을 측정하였다. 군 사이의 분뇨 배출 및 분뇨 수화의 차이를 조절하기 위하여 분뇨 인산염은 분뇨 무수 중량 g 당 인산염 μmol로 나타내었다. 분뇨 무수 중량 g당 총 인산염(가용성 및 불용성)은 처리 군 간에 큰 차이를 나타내지 않았다. CTFeCa로 처리된 동물의 분뇨는 대조군 또는 CaCO3로 처리된 동물 보다 상당히 적은 가용성 인산염을 포함하고 있었다(표 11). 분뇨 무수 중량 g당 평균 총 인산염의 비율로서 나타낸 평균 가용성 인산염/분뇨 무수 중량g은 CTFeCa, Mg(OH)2, Al(OH)3, CT100 및 CTFeMg로 각각 처리한 동물에 있어 각각 41.9%, 44.8%, 55.9%, 60.7% 및 45.0%이었다. 가용성 인산염은 대조군에 존재하는 총 인산염의 79.0%를 차지하고 CaCO3 처리 군중에 존재하는 총 인산염의 85.5%를 차지하였다(도 10). 이 결과는 대조군 및 CaCO3 처리 동물과 비교할 때 유효 인산염을 감소시키는, 결합제로서 CT 화합물의 효과를 입증하는 것이었다.
인산염 결합 화합물로 처리한 래트와 대조 래트가 나타내는 요 및 분뇨의 평균(±1SEM) 인산염 배출량
대조군 Al(OH)3 CaCO3 CTFeCa Mg(OH)2 CT100 CTFeMg
요 인산염 μmol(n=4) 466 ±188* 1259±279 857±25 72±44* 65±53* 26±11* 13±4*
분뇨 무수 중량 g당 총 분뇨 인산염μmol(n=4) 150±32 188±26 213±16 181±12 183±17 181±40 206±34
분뇨 무수 중량 g 당 가용성 분뇨 인산염 μmol(n=4) 120±6 96±9 181±9△ 73±12φ 87±14 100±15 128±8
*Al(OH)3 및 CaCO3 처리된 동물과 비교시 p<0.05 △ 모든 군과 비교시 p<0.05 φ 대조군 및 CTFeMg 처리동물과 비교시 p<0.05
금속 추출률 및 보유율 측정
요 알루미늄 배출량, 혈청 알루미늄 농도
요 및 혈청 알루미늄 농도는 흑연로 원자 흡수 분광분석기로 측정하였다. Al(OH)3 또는 CT100을 취한 동물은 평균 혈청 알루미늄 농도가 대조 동물의 혈청 알루미늄 보다 크게 높지 않았다(표 12). 놀랍게도, CTFeCa 및 CTFeMg로 처리한 동물이 모두 Mg(OH)2, Al(OH)3, CaCO3으로 처리한 동물 또는 대조군 보다 크게 높은 최고의 평균 혈청 알루미늄 농도를 나타내었다.
다른 동물군 간의 총 요 부피는 상당한 차이가 있기 때문에, 알루미늄은 배출 ㎍으로 나타내었다. Al(OH)3로 처리한 동물은 평균 요 Al3+ 배출량이 다른 인산염 결합로 처리한 동물보다 2배 이상 높았다(표 12). 결합제 없이 처리(대조 사료)된 동물은 놀랍게도 Al(OH)3으로 처리한 동물 보다 다량의 알루미늄을 배출하였다.
요 칼슘 배출량, 혈청 칼슘 농도의 측정
CaCO3 처리된 동물로부터의 전체 요 칼슘 배출량은 대조군이나 CTFeCa 또는 Al(OH)3으로 처리한 동물에 비해 큰 차이가 없었다. CaCO3 처리된 동물은 MgOH2, CT100 또는 CTFeMg로 처리된 동물에 비해 상당히 많은 칼슘을 배출하였다(표 13).
대조 동물 및 Al(OH)3으로 처리된 동물은 어떤 다른 처리 군보다 상당히 높은 혈청 칼슘 농도를 나타내었다(표 13). CaCO3로 처리한 래트는 Mg(OH)2, CT100 또는 CTFeCa로 처리한 래트에 비해 크게 높은 혈청 칼슘을 나타내었다.
요 마그네슘 배출량의 측정
화합물 CT100 및 CTFeMg로 처리한 후의 요 마그네슘 배출량은 대조 동물과 비교했을 때 상당한 정도는 아니지만 더 높았다(표 14). Mg(OH)2 투여 후, 요 마그네슘 배출량은 대조군 또는 어떤 다른 결합제로 처리한 동물에 비해 크게 높았다.
요 및 혈청의 철 농도의 측정
모든 처리 군에서 얻은 모든 요 시료에서 철 농도는 이용된 방법으로는 검출하기가 어려웠다(>1 μmol/L).
인산염 결합제로부터 철의 방출은 상당량이었고, 따라서 모든 동물에서 혈청의 철 농도가 측정되었다. 하지만, 처리 군간의 혈청 철 농도의 차이는 크지 않았다(표 14).
대조 래트와 인산염 결합 화합물로 처리된 래트의 평균(±1SEM) 요 알루미늄 배출량, 평균(±1SEM) 혈청 알루미늄 농도
처리 요 알루미늄 ㎍(모두 n=4) 혈청 알루미늄 μmol/L
대조군 1.23 ±0.05α 0.45±0.04
Al(OH)3 1.07±0.38β 0.38±0.03
CaCO3 0.50 ±0.21 0.33±0.05
CTFeCa 0.18±0.12 0.66±0.07*
Mg(OH)2 0.17±0.07 0.35±0.08
CT100 0.26±0.09 0.65±0.24
CTFeMg 0.31±0.09 0.65±0.05*
* Mg(OH)2, Al(OH)3, CaCO3 및 대조 처리 동물과 비교시 p<0.05 α Mg(OH)2, Al(OH)3, CaCO3, CTFeMg, CT100 및 CTFeCa 처리 동물과 비교시 p<0.05 β Mg(OH)2, Al(OH)3, CTFeMg, CT100 및 CTFeCa 처리 동물과 비교시 p<0.05
대조 래트와 인산염 결합 화합물로 처리된 래트의 평균(±1SEM) 요 칼슘 배출량, 평균(±1SEM) 혈청 칼슘 농도
처리 요 칼슘 μmol 혈청 칼슘 mmol/L
대조군 317 ±94 3.29±0.16(n=3)α
Al(OH)3 539±242 3.27±0.07(n=3)α
CaCO3 472 ±17* 2.93±0.09(n=4)β
CTFeCa 333±80 2.48±0.10(n=4)
Mg(OH)2 360±62 2.58±0.05(n=3)
CT100 314±20 2.54±0.07(n=4)
CTFeMg 300±34 2.69±0.07(n=4)
* CT100, Mg(OH)2 및 CTFeMg처리 동물과 비교시 p>0.05 α CTFeCa, Mg(OH)2, CT100 및 CTFeMg 처리 동물과 비교시 p>0.05 β Mg(OH)2, CT100 또는 CTFeCa 처리 동물과 비교시 p<0.05
대조 래트와 인산염 결합 화합물로 처리된 래트의 평균(±1SEM) 요 마그네슘 배출량, 평균(±1SEM) 혈청 철 농도
처리 요 마그네슘 μmol(모두 n=4) 혈청 철 mmol/L
대조군 6.3 ±1.8 37.8±11.2(n=3)
Al(OH)3 9.7±0.6 38.5±15.9(n=3)
CaCO3 8.7 ±1.8 41.9±10.8(n=4)
CTFeCa 5.9±1.2 23.9±5.1(n=4)
Mg(OH)2 17.3±2.3* 29.4±7.9(n=3)
CT100 9.2±0.6 39.5±10.8(n=4)
CTFeMg 11.4±0.7 48.5±12.5(n=3)
* 모든 군과 비교시 p<0.05
결과에 대한 토론
인산염 결합제가 장기간에 걸쳐 비교적 다량으로 투여되는 경우 금속 이온 방출, 흡수 및 독성은 매우 중요한 문제이다. Al(OH)3 또는 CT100 처리된 동물 중의 혈청 알루미늄 농도는 다른 결합제로 처리된 동물보다 크게 높지는 않았다. 이것은 하이드로탈사이트(CT100) 6g을 투여한 후 최대 7 시간까지 측정했을 때 혈청 알루미늄 농도가 증가되지 않았다는 종래 인체 연구의 결과[Van der Voet and de Wolff, Clin.Tox.(1986-87), 24, 545-553]와 일치하였다. 섭취된 알루미늄 투여량 중 단지 약 0.1%만이 흡수되는 경우[Powell and Thompson, Proc.Nutr.Soc., (1993) 52, 241-253]에는, 다량의 혈청 부피의 변화로 인해 정확한 측정이 어려웠다.
따라서, 본 출원인은 장흡수의 표지인자로서 요 알루미늄 배출량을 측정하였다. Al(OH)3로 처리한 동물은 다른 결합제로 처리한 동물 보다 2배 이상, CT100으로 처리한 래트 보다 4배 이상 많은 알루미늄을 배출시켰다. 그러나, 알루미늄 배출량 측면에서 CT100이 비교적 유리하다는 결론은 대조군의 요 배출량이 높기 때문에 한계가 있다.
CTFeCa 및 CTFeMg 결합제로부터 철의 방출과 흡수는 체내 철 함량이 위장관에 의한 흡수로 조절되므로 중요한 것이었다[McCance and Widdowson, Lancet(1937) 2, 680-684]. 철이 배출될 수 있는 어떤 다른 생리적 경로는 없으며 1일 감소량은, 요에서 <0.1 ㎎, 피부 손실 0.2 내지 0.3 ㎎ 및 분뇨에서 0.6 ㎎으로 낮았다[Bothwell, Nutr. Ron.(1995), 53, 237-245]. CTFeCa 또는 CTFeMg로 처리한 동물은 철을 함유하지 않는 결합제로 처리된 동물 또는 대조군에 비해 혈청의 철이 증가하지 않았고, 예상한 바와 같이 요의 철 배출량은 모든 군에서 검출하기 어려웠다.
다른 결합제로 처리된 동물과 비교해 본 결과, CTFeCa 또는 CTFeMg 처리된 동물에 있어 가용성 분뇨 철의 증가량은 각각 66% 및 113% 이상이었다. 이 함량이 흡수될 수 있는지는, 사료와 철 저장 크기를 비롯한 복합적 요소들이 비헴 철 흡수에 영향을 미치므로[Bothwell, 상기 문헌 참조; Cook,Am.J.Clin.Nutr.(1990), 51, 301-308] 본 연구의 영역을 벗어나는 것이다. 하지만, 다수의 혈액투석 환자가 빈혈증이 있는 바, 철 장입량의 증가는 유리할 것이다[Remussi and Rossi, in The Kidney(Ed. Brenner, BM), W.B.Saunders, Philadelpia,(1996), Chapter 50, pp 2170-2186].
상이한 마그네슘 염은 인산염 결합제로서 효능이 있는 것으로 관찰되었다. 탄산마그네슘은 효과적인 결합제인 것으로 밝혀진 바 있지만[O'Donovan et al., Lancet, (1986), 51, 880-881], 수산화마그네슘은 비효과적이거나 불량한 내성이 있는 것으로 밝혀져 있다[Guillot et al., Nephron, (1982), 30, 114-117; Oe et al., Colin. Nephrol, (1987), 28, 180-185]. 또한, 마그네슘은 설사성 효과가 있기 때문에 과용을 피해야 할 필요가 있다. 본 연구에서, Mg(OH)2, CT100 또는 CTFeMg로 처리한 어떤 동물군도 대조군과 비교해 볼 때 분뇨 수화성의 증가를 보이는 것은 없었고, 이는 투여량이 동물에 적합하다는 것을 암시하는 것이다. 또한, CTFeMg 또는 CT100 처리된 동물에서도 요 또는 혈청 마그네슘의 증가를 전혀 나타내지 않았는데, 이는 상기 화합물에 의한 Mg 흡수량이 적다는 것을 암시한다.
요약해보면, CT100, CTFeMg 및 CTFeCa는 소량으로 래트에게 생체내 투여한 경우에도 모두 인산염 결합제로서 높은 결합능을 나타낸다. 본 연구는 철, 알루미늄 및 마그네슘 흡수를 평가하는데 장시간이 필요할지라도 상기 화합물이 제한된 독성을 나타낸다는 가능성을 시사한다. 따라서, 상기 화합물은 현재 사용되는 인산염 결합제의 대체물로서 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 알루미늄이 없으며, 마그네슘, 칼슘, 란타늄 및 세륨 중 1종 이상과 철(III) 금속을 포함하고, 또 히드록시 음이온 및 탄산염 음이온 중 1종 이상을 함유하는 혼합 금속 화합물을 포함하는 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,혼합 금속 화합물은 인산염 결합능이 다음 시험법으로 측정하여 pH 3 내지 7 범위에서 인산염 총 존재량의 30 중량% 이상인 것이 특징인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
    혼합 금속 화합물 1g을 40 mmol/1인산 나트륨 완충용액 25 ml에 첨가하고, 실온에서 30분간 균질화 및 약한 교반을 행한 후, 3000 rpm으로 5분간 원심분리하여, 0.22 ㎛ 소공 여과를 통해 여과하고, 또 이 같이 하여 얻은 상등액 중의 가용성 인산염을 측정한다.
  9. 제8항에 있어서, 혼합 금속 화합물은 인산염 결합능이 제8항의 시험법으로 측정하여 pH 2 내지 8 범위에서 인산염 총 존재량의 30 중량% 이상인 것이 특징인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합 금속 화합물은 황산염, 염화물 및 산화물 중 1종 이상을 더 포함하는 것이 특징인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합 금속 화합물은 마그네슘 및 철(III)을 포함하는 히드록시 탄산염이고, 또 하이드로탈사이트(hydrotalcite) 구조를 갖는 것이 특징인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  12. 제7항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합 금속 화합물은 노화되지 않은(unaged) 것이 특징인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 알칼리 용액으로 처리한 황산칼슘, 황산란타늄 및 황산세륨 화합물 중 1종 이상으로부터 선택된 금속 황산염 물질을 포함하는 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 알칼리는 수산화나트륨인 것인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 금속 황산염은 수산화나트륨 수용액으로 처리하는 것인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 금속 황산염 화합물은 황산칼슘인 것인 고인산혈증 치료용 약학 조성물.
KR1020007002892A 1997-09-19 1998-09-18 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물 KR100823565B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9720061.2A GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-09-19 Metal compounds as phosphate binders
GB9720061.2 1997-09-19
PCT/GB1998/002834 WO1999015189A1 (en) 1997-09-19 1998-09-18 Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077001491A Division KR100997504B1 (ko) 1997-09-19 1998-09-18 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010030624A KR20010030624A (ko) 2001-04-16
KR100823565B1 true KR100823565B1 (ko) 2008-04-21

Family

ID=10819414

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007002892A KR100823565B1 (ko) 1997-09-19 1998-09-18 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물
KR1020077001491A KR100997504B1 (ko) 1997-09-19 1998-09-18 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077001491A KR100997504B1 (ko) 1997-09-19 1998-09-18 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6926912B1 (ko)
EP (2) EP1759704B1 (ko)
JP (3) JP4149659B2 (ko)
KR (2) KR100823565B1 (ko)
CN (2) CN1911245B (ko)
AT (2) ATE489958T1 (ko)
AU (1) AU9173398A (ko)
BR (1) BR9812223A (ko)
CA (1) CA2303820C (ko)
CY (2) CY1106174T1 (ko)
DE (2) DE69842028D1 (ko)
DK (2) DK1759704T3 (ko)
ES (2) ES2355925T3 (ko)
GB (1) GB9720061D0 (ko)
HK (1) HK1098390A1 (ko)
HU (2) HU230611B1 (ko)
NZ (1) NZ503136A (ko)
PL (1) PL194211B1 (ko)
PT (2) PT1015002E (ko)
WO (1) WO1999015189A1 (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
DE19917705C1 (de) * 1999-04-20 2000-12-28 Vitasyn Gmbh Mittel zur Therapie von Hyperphosphatämie
US20060083791A1 (en) 2002-05-24 2006-04-20 Moerck Rudi E Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US20040161474A1 (en) * 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
CN100526219C (zh) * 2002-08-14 2009-08-12 爱尔达纳米公司 稀土金属化合物、其制造方法及其使用方法
EP1647524A3 (en) * 2002-08-14 2006-09-13 Altair Nanomaterials Inc. Rare earth metal compounds, methods of making, and methods of using the same
SI2792363T1 (sl) * 2003-08-26 2016-11-30 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Farmacevtske formulacije, ki obsegajo lantanove spojine
DE102004031181A1 (de) * 2004-06-28 2006-01-19 Vifor (International) Ag Phosphatadsorbens
CN101018555A (zh) * 2004-07-27 2007-08-15 夏尔制药公司 用羟基碳酸镧治疗高磷酸盐血症的方法
JP2008526771A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 ジェンザイム コーポレーション 高リン酸血症のための亜鉛含有処置
GB0502787D0 (en) * 2005-02-10 2005-03-16 Ineos Silicas Ltd Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use
TW200731981A (en) * 2005-06-09 2007-09-01 Pharma Co Ltd J Oral agent for absorbing phosphorus ion in foods or drugs and producing process thereof
US8986669B2 (en) 2005-09-02 2015-03-24 Genzyme Corporation Method for removing phosphate and polymer used therefore
CA2626734A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Genzyme Corporation Magnesium-containing polymers for the treatment of hyperphosphatemia
GB0601899D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-08 Ineos Silicas Ltd Compositions
AU2016213745B2 (en) * 2006-01-31 2019-03-14 Cytochroma Development Inc. Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders
MY157620A (en) * 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
KR101277028B1 (ko) * 2006-06-29 2013-06-24 제이 파마 가부시끼가이샤 인 장해 예방 개선 치료제, 음식품 또는 약품 중 인산 이온을 흡착하기 위한 경구제 및 이들의 제조 방법
US20100135950A1 (en) * 2006-07-05 2010-06-03 Genzyme Corporation Iron(II)-Containing Treatments for Hyperphosphatemia
PT2319804E (pt) 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
EP1932807A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-18 Novartis AG Inorganic compounds
JP4513819B2 (ja) 2007-03-19 2010-07-28 株式会社日立製作所 映像変換装置、映像表示装置、映像変換方法
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
BRPI1009110A2 (pt) * 2009-03-02 2019-09-24 Vifor Int Ag adsorvente de fosfato
JP2012523413A (ja) * 2009-04-10 2012-10-04 サイプレス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ホスフェート結合性マグネシウム塩およびその使用
US8247000B2 (en) 2009-04-10 2012-08-21 Cypress Pharmaceutical, Inc. Phosphate-binding magnesium salts and uses thereof
JP5336932B2 (ja) * 2009-05-29 2013-11-06 株式会社東芝 水質浄化材料、水質浄化方法、リン酸肥料前駆体及びリン酸肥料前駆体の製造方法
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
DE102009045899B4 (de) * 2009-10-21 2012-03-22 Freie Universität Berlin Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Phosphatkonzentration in Flüssigkeiten
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
WO2011143475A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
DE102011112898A1 (de) 2011-09-08 2013-03-14 Charité - Universitätsmedizin Berlin Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen
US9394318B2 (en) 2012-11-30 2016-07-19 Cypress Pharmaceuticals, Inc. Crystal polymorph of magnesium glycinate dihydrate and process for its preparation
MX2020011742A (es) 2018-10-25 2021-02-15 Eirgen Pharma Ltd Métodos de tratamiento con compuestos metálicos mixtos.
CN112816575A (zh) * 2020-12-29 2021-05-18 平光制药股份有限公司 一种碳酸司维拉姆的磷酸盐结合力的分析方法
CN115024495B (zh) * 2022-06-27 2024-03-22 北京金康普食品科技有限公司 改善肾病患者钙磷代谢的营养组合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3402878A1 (de) * 1984-01-27 1985-08-01 Algina AG, Zug Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel
JPH0414849A (ja) * 1990-05-09 1992-01-20 Shibayama Kikai Kk チャック機構における半導体ウエハの取外し方法
JPH05155776A (ja) * 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
KR100414849B1 (ko) * 1998-07-10 2004-01-13 모토로라 인코포레이티드 선택 호출 수신기를 사용하여 데모그래피 정보를 제공하고, 쿠폰을 환매하며, 어피니티 카드를 에뮬레이트 하기 위한 무선 통신 시스템의 방법 및 장치

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222924A (en) * 1936-12-10 1940-11-26 Degussa Preparation of cerium sulphate
US2812344A (en) * 1956-02-13 1957-11-05 Ortho Pharma Corp Ferrous calcium citrate complex
FR1214473A (fr) * 1959-01-07 1960-04-08 Procédé de préparation d'un catalyseur à base d'hydroxyde de cérium
BE590192A (ko) 1959-04-27
US3395211A (en) * 1965-12-10 1968-07-30 Carter Wallace Tableting process
US3539306A (en) * 1966-07-25 1970-11-10 Kyowa Chem Ind Co Ltd Process for the preparation of hydrotalcite
US3879523A (en) * 1969-12-12 1975-04-22 Kyowa Chem Ind Co Ltd Composite metal hydroxides
SU414849A1 (ru) * 1971-05-21 1977-09-05 Харьковский домостроительный комбинат Бетонна смесь
BE792032A (fr) 1971-12-23 1973-03-16 Baxter Laboratories Inc Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide
NL174720C (nl) * 1973-12-13 1984-08-01 Philips Nv Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen.
JPS5417518Y2 (ko) 1975-06-05 1979-07-05
PL110490B1 (en) 1976-05-19 1980-07-31 Politechnika Poznanska Agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals from aqueous solutions also a method of producing an agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals
DE2642984C3 (de) 1976-09-24 1980-01-24 Maschinenfabrik Karl Brieden & Co, 4630 Bochum Blasversatzleitung mit stirnseitigem Austrag
FR2435442A1 (fr) 1978-09-07 1980-04-04 Om Lab Sa Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci
US4192900A (en) 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE3039997A1 (de) 1980-10-23 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln
US4351814A (en) * 1980-12-18 1982-09-28 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof
JPS57156419A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Kyowa Chem Ind Co Ltd Remedy for sideropenia
US4514389A (en) 1981-05-06 1985-04-30 Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice
CA1198674A (en) 1981-11-23 1985-12-31 Rorer International (Holdings) Inc. Antacid compositions
US4458026A (en) * 1982-06-02 1984-07-03 Union Carbide Corporation Catalysts for aldol condensations
US4582705A (en) * 1982-07-12 1986-04-15 Leonard Primes Composition for detoxification
DE3228231A1 (de) * 1982-07-28 1984-02-02 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München Arzneimittel, calciummischsalze von polymeren, anionischen carbonsaeuren und/oder schwefelsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS606619A (ja) 1983-06-27 1985-01-14 Kyowa Chem Ind Co Ltd 鉄分欠乏症処置剤及びその製法
GB8317595D0 (en) 1983-06-29 1983-08-03 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4609543A (en) * 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
JPS60131604A (ja) * 1983-12-20 1985-07-13 Victor Co Of Japan Ltd 磁気記録再生素子
DE3346943A1 (de) 1983-12-24 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften
FR2559755A1 (fr) * 1984-02-20 1985-08-23 Rhone Poulenc Spec Chim Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention
JPS6136222A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd 高リン酸血症治療剤
US4566986A (en) * 1984-08-31 1986-01-28 Waldmann John J Flocculating agents and processes for making them
DE3520108A1 (de) * 1985-06-05 1986-12-11 Varta Batterie Ag, 3000 Hannover Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten
JPH06705B2 (ja) * 1985-12-19 1994-01-05 旭化成工業株式会社 リン酸イオンの固定化剤
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US4871392A (en) 1986-05-23 1989-10-03 American Cyanamid Company Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin
US4801454A (en) 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
DE3864932D1 (de) * 1987-06-29 1991-10-24 Rhone Poulenc Chimie Verfahren zur gewinnung eines ceriumoxids.
US4786510A (en) * 1987-07-02 1988-11-22 The Procter & Gamble Company Calcium-iron mineral supplements
US4994283A (en) * 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
DE3801382A1 (de) * 1988-01-19 1989-08-03 Ebner Anlagen & Apparate Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid
DE68916983T2 (de) * 1988-02-25 1995-01-19 Yamanouchi Europ Bv Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats.
HU201880B (en) 1988-06-21 1991-01-28 Semmelweis Orvostudomanyi Egye Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis
GB8826333D0 (en) 1988-11-10 1988-12-14 Unilever Plc Oral compositions
GB8902581D0 (en) 1989-02-06 1989-03-22 Telephone Cables Ltd Optical fibre cable core
US5153156A (en) 1989-04-18 1992-10-06 Aristech Chemical Corporation Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone
FR2647433B1 (fr) * 1989-05-23 1991-10-31 Lafarge Coppee Da Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie
US4970079A (en) * 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
US5112604A (en) 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
ES2018952A6 (es) 1989-10-17 1991-05-16 Walton Sa Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica.
JP2918619B2 (ja) 1990-04-06 1999-07-12 花王株式会社 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜
EP0532613B1 (en) 1990-06-08 1996-04-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Ethylene sorbing substances
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
DE4036757A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Bayer Ag Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit
GB2253164B (en) * 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
GB2254556B (en) 1991-04-11 1995-04-12 Fisons Plc Formulations containing linolenic acid
US5246899A (en) 1991-08-16 1993-09-21 Amoco Corporation Simplified preparation of hydrotalcite-type clays
JPH05208816A (ja) * 1992-01-28 1993-08-20 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法
WO1993022237A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 J.M. Huber Corporation Method for production of synthetic hydrotalcite
US5380542A (en) 1992-06-19 1995-01-10 Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. Dietary fiber compositions for use in foods
US5273767A (en) 1992-09-09 1993-12-28 Merck & Co., Inc. Rapidly hydrating gums
WO1994009798A1 (en) 1992-10-29 1994-05-11 C-P Technology Limited Partnership Mixtures or complexes containing calcium and sulfate
NL9201907A (nl) 1992-11-02 1994-06-01 Tno Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp.
DE4239442C2 (de) * 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
CA2110313C (en) * 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5506248A (en) 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
TW397686B (en) 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
SK281514B6 (sk) 1994-09-21 2001-04-09 Unilever N. V. Orálna zmes obsahujúca aglomeráty časticových materiálov
GB9506126D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
EP0854916A4 (en) 1995-09-20 2002-07-24 Univ Queensland NEW ACC SYNTHASE GENES
US5571336A (en) 1995-09-29 1996-11-05 Wurzburger; Stephen R. Base solution for cleaning aluminum
DE19547356A1 (de) * 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
ATE262786T1 (de) * 1996-01-25 2004-04-15 Colin Leslie Young Molluskizid mit aktion im magen
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
AU713462B2 (en) * 1996-07-12 1999-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
US5654011A (en) * 1996-07-30 1997-08-05 Energetics, Inc. Dietary supplements
JPH1059842A (ja) 1996-08-13 1998-03-03 Lion Corp 錠剤用組成物及び打錠方法
JPH10101569A (ja) 1996-10-01 1998-04-21 Eisai Co Ltd 制酸剤
JPH10236960A (ja) 1997-02-24 1998-09-08 Lion Corp 制酸剤含有組成物
TW592727B (en) 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
JP3835638B2 (ja) 1997-06-13 2006-10-18 カルソニックカンセイ株式会社 自動車用空気調和装置
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US6028023A (en) * 1997-10-20 2000-02-22 Bulldog Technologies U.S.A., Inc. Process for making, and use of, anionic clay materials
BR9908438A (pt) 1998-03-06 2000-10-31 Eurand Int Tabletes de desintegração rápida
JPH11335269A (ja) * 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
US6171678B1 (en) * 1998-07-14 2001-01-09 Bayer Antwerp N.V. Polyurethane carpet backings with improved tuft bind
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6177581B1 (en) * 1999-10-12 2001-01-23 The Dow Chemical Company Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof
US6733780B1 (en) * 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
DE19958007A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
EP1246630A4 (en) 2000-01-06 2007-04-18 Marantech Holding Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING SKIN GROWTH AND TREATING SKIN STATE
AUPQ533700A0 (en) 2000-01-28 2000-02-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Soil treatment method
US20030185886A1 (en) * 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
FR2809407B1 (fr) 2000-05-26 2002-08-30 Rhodia Chimie Sa Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres
US6720005B1 (en) 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
IN192168B (ko) 2000-11-24 2004-03-06 Council Scient Ind Res
CA2342007C (en) * 2001-03-26 2009-10-20 University Technologies International, Inc. Determination of oil and water compositions of oil/water emulsions using low field nmr relaxometry
US6576665B2 (en) * 2001-04-03 2003-06-10 Braintree Laboratories, Inc. Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption
AU2002346065A1 (en) 2001-07-05 2003-01-21 Marantech Holding, Llc Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals
UA80682C2 (en) 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003018034A1 (fr) * 2001-08-27 2003-03-06 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Comprimes antiacides et laxatifs
AR036354A1 (es) 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
JPWO2003028706A1 (ja) 2001-09-28 2005-01-13 株式会社三和化学研究所 有核型速溶崩壊性成型品
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7300670B2 (en) 2002-04-03 2007-11-27 Unilab Pharmatech, Ltd. Oral suspension formulation
ES2266496T3 (es) 2002-04-29 2007-03-01 Egis Gyogyszergyar Nyrt Procedimiento para la preparacion de comprimidos a partir de sustancias farmaceuticamente activas que presentan propiedades de compresion desfavorables con un liquido de granulacion que comprende la celulosa microcristalina.
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
CN1309742C (zh) 2002-06-25 2007-04-11 罗狄亚公司 用电子束减低多糖的分子量的方法
DE60310950T2 (de) 2002-08-09 2007-11-15 Albemarle Netherlands B.V. Fischer-tropsch-verfahren unter verwendung eines eisenhaltigen schichtförmigen materiales
JP4348426B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-21 独立行政法人産業技術総合研究所 高選択性脱リン剤及びその製造方法
CA2513461C (en) 2003-01-28 2013-04-02 The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A/ Western Research Institute Charge-based water filtration systems
AR045068A1 (es) 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
SI2792363T1 (sl) 2003-08-26 2016-11-30 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Farmacevtske formulacije, ki obsegajo lantanove spojine
US7381428B2 (en) 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
EP1696889A1 (en) 2003-08-28 2006-09-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
US20050260271A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Eastman Kodak Company Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060177415A1 (en) 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
GB0502787D0 (en) 2005-02-10 2005-03-16 Ineos Silicas Ltd Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use
JP4823547B2 (ja) 2005-03-28 2011-11-24 株式会社ジーシー ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物
ZA200805646B (en) 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
WO2007135362A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Norbrook Laboratories Limited Stable aqueous suspension having palatable taste
EP2918548A1 (en) 2006-12-14 2015-09-16 Novartis Tiergesundheit AG Iron(iii) sugar based phosphate adsorbent
PT2319804E (pt) 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
EP1946750A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof
WO2008129034A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Euro Support Catalyst Group Bv Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3402878A1 (de) * 1984-01-27 1985-08-01 Algina AG, Zug Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel
JPH0414849A (ja) * 1990-05-09 1992-01-20 Shibayama Kikai Kk チャック機構における半導体ウエハの取外し方法
JPH05155776A (ja) * 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
KR100414849B1 (ko) * 1998-07-10 2004-01-13 모토로라 인코포레이티드 선택 호출 수신기를 사용하여 데모그래피 정보를 제공하고, 쿠폰을 환매하며, 어피니티 카드를 에뮬레이트 하기 위한 무선 통신 시스템의 방법 및 장치

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
독일공개특허공보 제3402878호
소비에트연방공개특허공보 제414849호

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106174T1 (el) 2011-06-08
HUP0900652A2 (en) 2001-04-28
DK1759704T3 (da) 2011-01-24
CA2303820C (en) 2010-06-15
US6926912B1 (en) 2005-08-09
ES2268788T3 (es) 2007-03-16
EP1015002B1 (en) 2006-07-12
KR20070017241A (ko) 2007-02-08
NZ503136A (en) 2001-04-27
PT1015002E (pt) 2006-10-31
JP2008069173A (ja) 2008-03-27
CN1270526A (zh) 2000-10-18
ES2355925T3 (es) 2011-04-01
HK1098390A1 (en) 2007-07-20
JP4149659B2 (ja) 2008-09-10
CN1268347C (zh) 2006-08-09
JP2007176955A (ja) 2007-07-12
ATE332699T1 (de) 2006-08-15
PT1759704E (pt) 2011-01-24
US20040105896A1 (en) 2004-06-03
EP1759704A3 (en) 2007-08-15
US20110014301A1 (en) 2011-01-20
CY1111199T1 (el) 2015-06-11
CN1911245A (zh) 2007-02-14
DE69842028D1 (de) 2011-01-13
CA2303820A1 (en) 1999-04-01
PL339079A1 (en) 2000-12-04
EP1015002A1 (en) 2000-07-05
US7799351B2 (en) 2010-09-21
US8568792B2 (en) 2013-10-29
BR9812223A (pt) 2000-07-18
EP1759704B1 (en) 2010-12-01
HUP0004527A3 (en) 2003-07-28
DE69835217T2 (de) 2007-06-14
HU230611B1 (hu) 2017-03-28
GB9720061D0 (en) 1997-11-19
KR100997504B1 (ko) 2010-12-01
HU0900652D0 (en) 2009-12-28
AU9173398A (en) 1999-04-12
HUP0004527A2 (hu) 2001-04-28
PL194211B1 (pl) 2007-05-31
DE69835217D1 (de) 2006-08-24
US20140120180A1 (en) 2014-05-01
KR20010030624A (ko) 2001-04-16
US9242869B2 (en) 2016-01-26
DK1015002T3 (da) 2006-11-13
JP2001517633A (ja) 2001-10-09
WO1999015189A1 (en) 1999-04-01
JP4929426B2 (ja) 2012-05-09
ATE489958T1 (de) 2010-12-15
HU227666B1 (en) 2011-11-28
CN1911245B (zh) 2012-04-04
EP1759704A2 (en) 2007-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100823565B1 (ko) 인산염 결합제로서의 혼합 또는 황산화된 금속 화합물
KR101552183B1 (ko) 고인산혈증의 치료를 위한 혼합 금속 화합물
KR101951857B1 (ko) 마그헤마이트 또는 마그헤마이트/마그네타이트에 기초한 나노미립자 인산염 흡착제, 이의 제법 및 용도
JP5756598B2 (ja) リガンド修飾ポリオキソヒドロキシ金属イオン物質、それらの使用およびそれらの調製方法
EP2320884B1 (en) Phosphate binding materials and their uses
DK2125847T3 (en) The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof
Yamaguchi et al. Oral Phosphate Binders: Phosphate Binding Capacity of Iron (III) Hydroxide Complexes Containing Saccharides; and Their Effect on the Urinary Excretion of Calcium and Phosphate in Rats
Rankin et al. The development and in-vitro evaluation of novel mixed metal hydroxy-carbonate compounds as phosphate binders
Rankin et al. The evaluation of novel mixed metal hydroxy‐carbonates as phosphate binders: an in‐vivo study in the rat
MXPA00002379A (en) Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders
KR20170102901A (ko) 위장관에서 나트륨 흡수 및 포스페이트 흡수를 동시에 감소시키기 위한 마그헤마이트에 기반한 약물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130321

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140326

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160328

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180330

Year of fee payment: 11

EXPY Expiration of term