PL194211B1 - Mieszane związki metali, sposób wytwarzania mieszanych związków metali oraz zastosowanie mieszanychzwiązków metali - Google Patents
Mieszane związki metali, sposób wytwarzania mieszanych związków metali oraz zastosowanie mieszanychzwiązków metaliInfo
- Publication number
- PL194211B1 PL194211B1 PL98339079A PL33907998A PL194211B1 PL 194211 B1 PL194211 B1 PL 194211B1 PL 98339079 A PL98339079 A PL 98339079A PL 33907998 A PL33907998 A PL 33907998A PL 194211 B1 PL194211 B1 PL 194211B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phosphate
- compounds
- mixed metal
- iron
- metal compounds
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 147
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 title claims abstract description 147
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 75
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 121
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 121
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 107
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 81
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 81
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 72
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 31
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 65
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 45
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 30
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 27
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 26
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 16
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical group O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- -1 hydrotalcite compound Chemical class 0.000 description 11
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 11
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 7
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 5
- NHQABQMANJZJNH-UHFFFAOYSA-N calcium;iron(3+) Chemical compound [Ca+2].[Fe+3] NHQABQMANJZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N carbonodiperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)OO NKCVNYJQLIWBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 5
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WNQQFQRHFNVNSP-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Fe] Chemical compound [Ca].[Fe] WNQQFQRHFNVNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 2
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical group O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- WBLYAHNHROUWRN-UHFFFAOYSA-N magnesium;iron(3+) Chemical compound [Mg+2].[Fe+3] WBLYAHNHROUWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LXXKJGXDEZDJOM-UHFFFAOYSA-N [Fe].[Mg].[Ca] Chemical compound [Fe].[Mg].[Ca] LXXKJGXDEZDJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UJPHCQYQYBUZJU-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Mg+2].[Ca+2] UJPHCQYQYBUZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical class [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000673 graphite furnace atomic absorption spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- MHKWSJBPFXBFMX-UHFFFAOYSA-N iron magnesium Chemical compound [Mg].[Fe] MHKWSJBPFXBFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021519 iron(III) oxide-hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
- C01F11/18—Carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F5/00—Compounds of magnesium
- C01F5/24—Magnesium carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/009—Compounds containing, besides iron, two or more other elements, with the exception of oxygen or hydrogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Geology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Catalysts (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
1. Mieszane zwiazki metali do stosowania jako lek, znamienne tym, ze zawieraja co najmniej jeden z jonów wybrany z wodorotlenowego i weglanowego, a jako metale zawieraja zelazo(lll) oraz przynajmniej jeden metal wybrany sposród magnezu i wapnia, oraz wykazuja zdolnosc wiazania fosforanów wynoszaca przynajmniej 30% wagowych calkowitej masy wystepujacych fosforanów, w zakresie pH 3-7. 5. Sposób wytwarzania mieszanych zwiazków metali, okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze roztwór mieszaniny soli metali, zawierajacy przynajmniej jeden rodzaj anionów sposród anio- nów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych, poddaje sie dzialaniu wodnego roztworu wodorotlen- ku sodowego albo dzialaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i weglanu sodowego oraz wspólstraca sie mieszane zwiazki metali. 7. Zastosowanie mieszanych zwiazków metali, okreslonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia nadmiaru fosforanów we krwi. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są mieszane związki metali, sposób wytwarzania mieszanych związków metali oraz zastosowanie mieszanych związków metali stałej. W szczególności, przedmiotem wynalazku są mieszane związki metali w postaci stałej, wolne od glinu, nadające się do zastosowań farmaceutycznych, jako środki wiążące fosforany.
WO-A-94/09798 ujawnia mieszaniny lub kompleksy, zawierające wapń i siarczany, do użytku w szerokim wachlarzu farmaceutycznych zastosowań. Te mieszaniny lub kompleksy stanowią nieorganiczne kompozycje, które mogą pochodzić z torfu, w postaci wodnych roztworów lub syntetycznych materiałów syngenetycznych (CaSO4 · K2SO4 · H2O). Brak jest doniesień o ich zdolności do wiązania fosforanów.
U chorych z niewydolnością nerek na hemodializie (których jest na świecie około 6 milionów) stężenie fosforanów w osoczu krwi może dramatycznie wzrosnąć i taki nadmiar fosforanów we krwi może spowodować osadzanie się fosforanu wapnia w tkance miękkiej. Obecnie poziomfosforanów obniża się przez doustne przyjmowanie nieorganicznych i organicznych środków wiążących fosforany. Najczęściej prowadzi się leczenie żelem wodorotlenku glinowego (Aludrox w dawce 4 g na dzień), który tworzy nierozpuszczalny fosforan glinowy. Powoduje to jednak dalsze toksyczne komplikacje wskutek nagromadzenia się Al, np. zmniejszenie wytwarzania hemoglobiny, upośledzenie naturalnego naprawiania i wytwarzania kości oraz ewentualnie upośledzenie czynności neurologiczno-percepcyjnych. Polepszenie zdolności wiązania fosforanów w porównaniu z żelem wodorotlenku glinowego osiąga się stosując inne związki glinu, takie jak np. mikrokrystaliczny tlenko-wodorotlenek glinu (bemit), i wytwarza się określone hydrotalcyty; Ookubo i in., Journal Pharmaceutical Sciences (listopad 1992), 81 (11), 1139-1140. Takie związki nadal jednak powodują nagromadzanie się nietolerowanych ilości glinu u chorych na niewydolności nerkowe. Znane jest również zastosowanie związków wapnia o słabej rozpuszczalności przy pH 6-9, np. węglanu, wodorotlenku, tlenku i/lub siarczanu wapnia w postaci leków odpornych na soki żołądkowe. Wiadomo jednak, że np. w przypadku węglanu wapnia wymagane są duże dawki z uwagi na jego stosunkowo niską zdolność usuwania fosforanów in vivo, przy czym tak duże dawki trudno jest ponadto podawać. Może to powodować dalsze powikłania, związane z wysokim pobieraniem wapnia. Proponowano również (WO-A-92/01458) zwalczanie poziomu fosforanów w osoczu u chorych, cierpiących na nadmiar fosforanów we krwi lub podatnych na ten nadmiar, przez działanie na spożytefosforany związkami tlenożelazowymi, wybranymi spośród tlenków, tlenko-wodorotlenków i wodorotlenków żelaza(lll). Podobnie Spengler i in., Nephrol. Dial. Transplant. (1996), 11, 808-812, zalecają leczenie nadmiaru fosforanów we krwi kompleksami dekstranu modyfikowanego tlenko-wodorotlenkami żelaza(lll). W przeprowadzanych próbach podawano jednak zwierzętom niezwykle wysokie dawkowane ilości. Ponadto liczne nieorganiczne preparaty są skutecznymi środkami wiążącymi fosforany jedynie w ograniczonym zakresie pH, zwłaszcza w kwaśnym zakresie pH, wynoszącym około 3-5. Takie powszechnie stosowane środki wiążące fosforany, skutecznie działające przy pH 3, niekoniecznie wiązałyby je tak samo skutecznie przy wyższych pH, np. >7, które występują w niższych fragmentach przewodu pokarmowego, np. w dwunastnicy i niżej, gdzie może zachodzić przynajmniej częściowe wiązanie fosforanów. Ponadto środki wiążące, zwłaszcza alkaliczne, mogą buforować pH w żołądku na wysokim poziomie, przy którym nie wykazują one zdolności wiązania fosforanów.
Celem wynalazku jest opracowanie wiążących fosforany środków leczniczych, które nie uwalniają glinu do prądu krwi, które nie dają długotrwałych skutków ubocznych, które można podawać w stosunkowo niskich dawkach i które skutecznie działają w szerokim zakresie pH, zarówno kwaśnym jak i zasadowym.
Według wynalazku mieszane związki metali do stosowania jako lek, charakteryzują się tym, że zawierają co najmniej jeden z jonów wybrany z wodorotlenowego i węglanowego, a jako metale zawierają żelazo(lll) oraz przynajmniej jeden metal wybrany spośród magnezu i wapnia, oraz wykazują zdolność wiązania fosforanów wynoszącą przynajmniej 30% wagowych całkowitej masy występujących fosforanów, w zakresie pH 3-7.
Korzystnie, mieszane związki metali wykazują zdolność wiązania fosforanów wynoszącą przynajmniej 30% wagowych całkowitej masy występujących fosforanów, w zakresie pH 3-8.
Korzystnie, mieszane związki metali stanowią mieszane hydroksywęglany, z których każdy zawiera żelazo(III) i magnez.
Korzystnie, mieszane związki metali dodatkowo zawierają przynajmniej jeden rodzaj anionów wybranych spośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych.
PL 194 211 B1
Według wynalazku sposób wytwarzania mieszanych związków metali, określonych powyżej, charakteryzuje się tym, że roztwór mieszaniny soli metali, zawierający przynajmniej jeden rodzaj anionów spośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych, poddaje się działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego albo działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i węglanu sodowego oraz współstrąca się mieszane związki metali.
Korzystnie, stosuje się roztwór soli zawierający jony żelaza (III) i magnezu, a współstrącanie prowadzi się za pomocą wodorotlenku sodowego i węglanu sodowego.
Mieszane związki metali, określone powyżej, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia nadmiaru fosforanów we krwi.
Korzystnie, stosuje się mieszane związki metali, które wykazują zdolność wiązania fosforanów wynoszącą przynajmniej 30% wagowych całkowitej masy występujących fosforanów, w zakresie pH 3-8.
Korzystnie, stosuje się mieszane związki metali, stanowiące mieszane hydroksywęglany, z których każdy zawiera żelazo (III) i magnez.
Korzystnie, stosuje się mieszane związki metali, zawierające dodatkowo przynajmniej jeden rodzaj anionów wybranych spośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że mieszane związki metali według wynalazku, tj. związki, które nie zawierają glinu, są zdolne do wiązania znacznych ilości fosforanów (powyżej 30%) w szerokim zakresie pH, a zatem wiążą fosforany zarówno w środowisku kwaśnym (np. przy pH 2), jak też w środowisku zasadowym (np. pH 8).
Stwierdzono, że wysoką zdolność wiązania fosforanów wykazują mieszane hydroksywęglany metali, z których każdy zawiera magnez i żelazo, mające strukturę hydrotalcytu. W przypadku takich mieszanych związków metali zazwyczaj korzystne jest stosowanie hydrotalcytów nie poddawanych starzeniu, których nie poddawano operacji suszenia.
Jeszcze korzystniejsze jest jednak stosowanie wapniowo-żelazowych mieszanych związków metali, które okazują się równie skutecznie działającymi zarówno jako nie poddawane starzeniu, jak i poddawane starzeniu.
Bardziej korzystny jest stosunek Ca2+:Fe3+, wynoszący przynajmniej 2:1, a jeszcze korzystniej przynajmniej 3:1.
Alternatywne korzystne związki zawierają Ca2+, Mg2+ oraz Fe3+, korzystnie w stosunkach 3:3:2.
Stwierdzono również, że bezwodny siarczan wapnia jako taki jest słabym środkiem wiążącym fosforany, pomimo iż jest to związek bogaty w wapń. Natomiast, po obróbce bezwodnego siarczanu wapniowego, za pomocą substancji alkalicznej, staje się on niezwykle skutecznie działającym środkiem wiążącym fosforany. Wynik ten jest szczególnie zaskakujący.
Mieszane związki mogą ewentualnie zawierać lantan i cer, bowiem należy przypuszczać, że siarczany lantanu i ceru, będą się zachowywały podobnie jak siarczan wapnia.
Do zastosowań farmaceutycznych, zwłaszcza do wytwarzania leków do leczenia nadmiaru fosforanów we krwi, nadają się materiały zawierające siarczany metali poddane obróbce roztworem alkalicznym, korzystnie wodnym roztworem wodorotlenku alkalicznego, najkorzystniej wodorotlenku sodowego, i które to wymienione materiały zawierają substancje w stanie stałym, zwłaszcza substancje w stanie stałym lub zawiesiny substancji stałych w ciekłym ośrodku, zwłaszcza w ośrodku wodnym.
Poniżej omówiono bardziej szczegółowo korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku, powołując się na przykłady (które obejmują również próby porównawcze) oraz przedstawienia graficzne. Na każdej z fig. 1-8 oś rzędnych (oś y) przedstawia procent wiązania fosforanów, a oś odciętych (oś x) przedstawia pH. Na tych figurach:
Figura 1 przedstawia wpływ pH oraz starzenia na procent wiązania fosforanów przez mieszane związki metali.
Na fig. 1:
□
O •
D ▲
| Mg:Fe | 3:1 | preparat 2 nie poddawany starzeniu |
| Mg:Fe | 3:1 | preparat 2 poddany starzeniu |
| Mg:Fe | 2:1 | preparat 1 nie poddawany starzeniu |
| Mg:Fe | 2:1 | preparat 1 poddany starzeniu |
| Ca:Fe | 3:1 | nie poddawany starzeniu |
| Ca:Fe | 3:1 | poddany starzeniu |
| Ca:Fe:Mg | nie poddawany starzeniu | |
| Ca:Mg:Fe | poddany starzeniu |
PL 194 211 B1
Figura 2 przedstawia wpływ pH oraz suszenia na procent wiązania fosforanów przez mieszane związki metali. Na fig. 2:
| O | Mg:Fe | 3:1 | preparat 3 wilgotny |
| • | Mg:Fe | 3:1 | preparat 3 suchy |
| D | Mg:Fe | 2:1 | preparat 2 wilgotny |
| ▲ | Mg:Fe | 2:1 | preparat 2 suchy |
| □ | Ca:Fe | 3:1 | wilgotny |
| Ca:Fe | 3:1 | suchy | |
| o | Ca:Fe:Mg | wilgotny |
Ca:Mg:Fe suchy
Figura 3 przedstawia wpływ wzrostu masy związków na procent wiązania fosforanów przy pH 3. Na fig. 3:
| ▲-▲ | Mg(OH)2 | |
| D-D | Mg:Fe 2:1 | preparat 1 nie poddawany starzeniu, wilgotny |
| O-O | CT100 | |
| - | Ca:Fe 3:1 | poddany starzeniu, wilgotny |
| ·-· | Altacyt | ciekły, przemywany |
* - * AI(OH)3
Figura 4 przedstawia wpływ wzrostu masy związków na procent wiązania fosforanów przy pH 7. Na fig. 4:
- Ca:Fe 3:1 poddany starzeniu, wilgotny
O-O CT100 ·-· Altacyt ciekły, przemywany * - * AI(OH)3
Figura 5 przedstawia przebieg w czasie wiązania fosforanów z żywności. Na fig. 5:
| O □ | AI(OH)3 CT Fe:Mg 2:1 | nie poddawany starzeniu, nie przemywany |
| ▲ | Ce(OH)3 | |
| ▼ | Altacyt ciekły, | nie przemywany |
| ◊ | Mg(OH)2 | |
| ☆ | Mleko magnezowe (1,8 g Mg(OH)2) | |
| O | CT100 | przemywany |
Figura 6 przedstawia wyniki wiązania fosforanów przez preparaty wapniowo-żelazowe w zakresie pH 3-8.
Na fig. 6:
| □-□ | Ca:Fe | stosunek 1:1 |
| D-D | Ca:Fe | stosunek 2:1 |
| O-O | Ca:Fe | stosunek 3:1 preparat 1 |
| • -• | Ca:Fe | stosunek 3:1 preparat 2 |
| v-v | Ca:Fe | stosunek 5:1 |
| ☆ - | Ca:Fe | stosunek 3:1 (z soli chlorkowych) |
| ▼-▼ | Ca:Fe | stosunek 3:1 (z uprzednim strącaniem metali) |
Figura 7 przedstawia wyniki wiązania fosforanów przez preparaty magnezowo-żelazowe i wapniowo-magnezowo-żelazowe w zakresie pH 3-8.
| Na Fig. 7: | |
| D-D | Mg:Fe |
| ▲-▲ | Mg:Fe |
| O-O | Mg:Fe |
| •-• | Mg:Fe |
| □-□ | Mg:Fe |
| - | Mg:Fe |
| 2:1 | preparat 1 |
| 2:1 | preparat 2 |
| 3:1 | preparat 1 |
| 3:1 | preparat 2 |
| 3:1 | preparat 3 |
| 3:1 | preparat 4 |
PL 194 211 B1 * - * Ca:Mg:Fe 3:3:2
Figura 8 przedstawia wyniki wiązania fosforanów przez wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy i węglan wapniowy w zakresie pH 3-8.
Na fig. 8:
▲-▲ Wodorotlenek magnezowy ▼-▼ Węglan wapniowy
O-O Wodorotlenek glinowy
Figura 9 przedstawia indywidualne i średnie (±1 SEM (standardowy błąd średniej)) wydalanie fosforanów z moczem dla szczurów kontrolnych i szczurów leczonych związkami wiążącymi fosforany. W szczególności na fig. 9 wykreślono indywidualne wartości wydalania fosforanów z moczem (mmol/24 godziny) dla zwierząt kontrolnych (D) oraz leczonych z pomocą AI(OH)3 (), CaCO3 (□), CTFeCa (•), Mg(OH)2 (O), CT100 (♦) oraz CTFeMg (◊). Średnie (± SEM) dla każdej grupy przedstawiono punktami z przedziałem błędów. *p<0,05 w porównaniu z grupą zwierząt leczonych z pomocą AI(OH)3; zaś
Figura 10 przedstawia średnie (± 1SEM) zawartości rozpuszczalnych fosforanów w kale (g-1 suchej masy) jako procenty całkowitej zawartości fosforanów w kale (rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych) dla szczurów kontrolnych oraz szczurów leczonych związkami wiążącymi fosforany. Na fig. 10:
*p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi i leczonymi CaCO3
Dp<0,05 w porównaniu ze zwierzętami leczonymi CaCO3
P r z y k ł a d I - Wstępne badania
Do badań wybrano związki, przedstawione niżej w tabeli 1, znane z tego, że są skutecznymi środkami wiążącymi fosforany. Wartości podane w tabeli 1 wskazują odpowiednie procentowe zdolności wiązania fosforanów przy pH 3, pH 7 oraz pH 8, zaś n oznacza liczbę prób, wykonanych dla każdego związku. W tabeli tej CT100 oznacza hydrotalcyt o wzorze AI2Mg6(OH)16, CO3. 4H2O, dostępny na rynku z firmy Crosfield Limited (Wielka Brytania), a CT2000 oznacza związek CT100 w postaci niewysuszonej gęstwy.
3
Zdolność wiązania fosforanów mierzono przez wymieszanie 3,2 mmol związku z 25 cm3 20 mmol/dm3 buforu fosforanowego przez 30 min w 25°C. W przypadku wszystkich związków z wyjątkiem CT2000, które to związki stanowiły suche proszki, związki te po prostu ważono i dawkowano. W przypadku CT2000 gęstwę dawkowano w takich ilościach, aby była ona równoważna 1 g proszku, wysuszonego do stałej wagi w 40°C. W celu wytworzenia odpowiednich roztworów fosforanowych o wartościach pH 3, 7 oraz 8 mieszano fosforan sodowy z fosforanem wodorosodowym (przy czym dla uzyskania pH 3 dodawano HCI). Związek wiążący wydzielano z roztworu przez odwirowanie (5 min, 3000 obrotów na min) i sączenie przez sączki 0,22 mm celu uzyskaniaroztworu znad osadu, w którym następnie oznaczano zawartość fosforanów z użyciem automatycznego analizatora 911 Hitachi z chemią Boehringer Mannheim. Wyniki przedstawiono w tabeli 1, w której n oznacza liczbę obserwacji, a wartości procentowe fosforanów strąconych z osadu obliczano w następujący sposób:
100-[(x/y) · 100] gdzie x - mmol fosforanów w roztworze po strącaniu; zaś y - mmol fosforanów w roztworze bez strącania.
Tabe la 1
| Związek | pH 3 | pH 7 | pH 8 |
| AI(OH)3 (n=4) | 14,7+1,8 | 6,2+0,4 | 2,7+1,6 |
| CaCOa (n=4) | 15,3+0,5 | 9,7+1,8 | 2,4+1,8 |
| Mg(OH)2 (n=4) | 61,+7,5 | 45,7+5,9 | 12,5+3,7 |
| Ce(OH)3 (n=3) | 69,8+7,5 | 57,8+8,9 | 60,5+1,5 |
| CT100(n=3) | 94,6+1,6 | 91,5+2,5 | 91,7+0,3 |
| CT2000(n=3) | 90,7+1,2 | 87,2+0,0 | 82,3+1,4 |
W tabeli 1 można zauważyć, że każdy z materiałów podobnych do hydrotalcytu wykazywał znacznie wyższą zdolność wiązania fosforanów w szerszym zakresie pH.
PL 194 211 B1
Krzywe zależności dawkowania związków CT oraz AI(OH)3 w buforach fosforanowych o wartościach pH 3, 5 i 7 wskazują, że związki CT wiążą przynajmniej dwukrotnie więcej fosforanów niż równoważna masa AI(OH)3.
3+
AI(OH)3 uwalniał aż 20000-41000 mg/dm3 AI3+. Ponadto, chociaż związki CT uwalniały znacznie mniejsze ilości (17-66 mg/dm3), prawdopodobne jest jednak uzyskanie przeciwnych skutków w układach długotrwałego dawkowania.
Mimo to, jak wskazuje Ookubu (patrz wyżej), nadal uważa się za konieczne włączanie AI3+ do struktur związków wiążących fosforany. W próbach podobnych do wyżej przedstawionych odkryto jednak niespodziewanie, że związki wytworzone w sposób podobny do stosowanego w celu wytwarzania CT100 (patrz niżej przykład III), ale zastępując go równoważną ilością Fe3+, wykazywały znakomitą zdolność wiązania fosforanów, zwłaszcza przy pH 3, przy którym osiągano zdolność wiązania fosforanów wynoszącą około 70% bez ryzyka uwalniania glinu.
Pr z y k ła d II: Porównanie mieszanych hydroksywęglanów metali
Badane związki:
(1) hydroksywęglan zawierający stosunek Mg:Fe wynoszący 2:1 (2) hydroksywęglan zawierający stosunek Mg:Fe wynoszący 3:1 (3) hydroksywęglan zawierający stosunek Ca:Fe wynoszący 3:1 (4) hydroksywęglan zawierający stosunki Ca:Mg:Fe wynoszące 3:3:2 (5) CT100, hydrotalcyt o wzorze AI2Mg6(OH)16CO3 · 4H2O, dostępny w handlu z firmy Crosfield Limited (6) altacyt, hydrotalcyt o tym samym wzorze jak CT100, dostępny w handlu z firmy Roussell w postaci wodnej gęstwy (7) wodorotlenek magnezowy (8) wodorotlenek glinowy
Sposoby mierzenia zdolności wiązania fosforanów
Stosowano następujące, niżej przedstawione sposoby mierzenia zdolności wiązania fosforanów:
Sposób 1:1 g każdego związku wiążącego fosforany (biorąc pod uwagę uwodnienie tego związku w postaci wilgotnego placka), dodawano do 25 cm3 40 mmol/dm3 buforu fosforanu sodowego, doprowadzanego do pH 3, pH 5 i pH 7, jak to opisano niżej w przykładzie III. Próbki te wymieszano ruchem wirowym w celu zapewnienia ich jednorodności i łagodnie mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Po odwirowaniu w ciągu 5 minut z prędkością 3000 obrotów na minutę roztwory znad osadów przesączano przez sączki o wielkości porów 0,22 mm. W tych sklarowanych roztworach znad osadów oznaczano rozpuszczalne fosforany. Obliczano procenty fosforanów, związanych przez hydrotalcyty.
3
Sposób 2: Jak sposób 1, ale z zastosowaniem 20 mmol/dm3 buforu fosforanowego.
Sposób 3: Mleko (250 cm3), płatki kukurydziane (50 g), chleb (2 kromki) i wyciąg z drożdży (5 g) mieszano w urządzeniu symulującym żołądek, zawierającym 0,01 m HCI (tak, aby symulować warunki panujące w żołądku). Pobierano 20 cm3 próbkę żywności i odwirowywano. Fosforany oznaczano w sklarowanym roztworze znad osadu. Do całej zawiesiny żywności dodawano 2 g związku wiążącego fosforany i mieszano przez dalsze 30 minut. Pobierano próbkę żywności i oznaczano fosforany w sklarowanym roztworze znad osadu po odwirowaniu. Dalsze próbki pobierano po upływie następnych 30 i po 90 minutach mieszania.
W każdym z powyższych sposobów dla każdego związku (1)-(4), gdzie jako środek wiążący fosforany dawkowano suchy proszek, mierzono wiązanie fosforanów dla danych dawek, określanych po wysuszeniu do stałej wagi w 40°C. Jeśli dawkowano wilgotne placki (albo dodawano altacyt (6)), to stosowano ich ilości równoważne danej stałej wadze w stanie suchym w 40°C. W przypadku znanych, dostępnych w handlu środków wiążących stosowano dane wagi dostarczanych materiałów.
Wyniki
Doświadczenie 1: Wpływ pH oraz starzenia na procent wiązania fosforanów przez mieszane związki metali
Związki wiążące fosforany przygotowywano w postaci wilgotnej gęstwy. Próbki nie poddawane starzeniu otrzymywano przez odsączenie i przemycie wilgotnej gęstwy do postaci wilgotnych placków, które badano w tejże postaci, natomiast próbki poddane starzeniu otrzymywano przez ogrzewanie wilgotnej gęstwy do 80°C przez dwie godziny przed odsączeniem placków, które następnie poddawano badaniu. W ten sposób badano procenty wiązania fosforanów przez te związki, używane jako poddane starzeniu lub nie poddawane starzeniu, w zakresie pH 3-7.
PL 194 211 B1
Sposób 1 stosowano do mierzenia zdolności wiązania fosforanów. Wyniki przedstawiono na fig. 1.
Związek Ca:Fe 3:1 (3) wiązał prawie 100% fosforanów niezależnie od pH. Nie było różnic między związkiem poddanym starzeniu i nie poddawanym starzeniu.
Związki Mg:Fe (1) oraz (2) o stosunkach odpowiednio 2:1 (preparat 1) oraz 3:1 (preparat 2) wiązały fosforany niezależnie od pH w zakresie pH 3-7. Związki nie poddawane starzeniu lepiej wiązały fosforany w zakresie pH 3-7 niż związki poddane starzeniu.
Związek Ca:Mg:Fe (3) również wiązał fosforany niezależnie od pH; związek nie poddawany starzeniu był lepszy od związku poddawanego starzeniu.
Doświadczenie 2: Wpływ pH oraz suszenia na procent wiązania fosforanów przez mieszane związki metali
Badano procent wiązania fosforanów przez związki stosowane w postaci suchego proszku albo w postaci wilgotnej (placków) w zakresie pH 3-7.
Sposób 1 stosowano do mierzenia zdolności wiązania fosforanów.
Wyniki przedstawiono na fig. 2.
Związki nie poddawane starzeniu porównywano w ich wilgotnej postaci (placków) lub po wysuszeniu do stałej wagi. Do porównań stosowano jeden gram masy każdego związku (uwzględniano uwodnienie wilgotnych związków (placków); jeśli np. hydrotalcyt zawierał 20% suchej masy (w przeliczeniu na stałą wagę w stanie suchym w 40°C), to używano 5 gramów).
We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem związku Ca:Fe 3:1 (3), w przypadku którego nie było różnic, wilgotna postać (placków) związków lepiej wiązała fosforany niż postać suchego proszku. Zarówno w wilgotnej, jak i suchej postaci wszystkie związki (1)-(4) wiązały fosforany niezależnie od pH. Podobne wyniki uzyskano stosując związki poddane starzeniu, w tym sensie, że wilgotne związki wiązały więcej fosforanów niż związki w postaci suchych proszków.
Doświadczenie 3: Wpływ wzrostu ilości związków wiążących fosforany na procent wiązania fosforanów dla różnych związków przy pH 3
Sposób 2 stosowano do mierzenia zdolności wiązania fosforanów.
Wyniki przedstawiono na fig. 3.
Przy pH 3 najlepiej wiąże fosforany Mg(OH)2, związek (7). Inne badania wykazały jednak, że to wiązanie jest zależne od pH i przy pH 8 związek ten zupełnie nie wiąże fosforanów. Miałby więc ograniczone zastosowanie in vivo.
Związki Mg:Fe 2:1 (1), Ca:Fe 3:1 (2) oraz CT100 (5) wiązały do 60-70% fosforanów. Ciekawe, że CT100 wiązał około 50% więcej fosforanów w dowolnej masie niż altacyt (6) mimo identycznych wzorów cząsteczkowych.
AI(OH)3, często stosowany środek wiążący fosforany do zwalczania poziomów fosforanów w osoczu, był stosunkowo nieskuteczny w zakresie badanych mas.
Doświadczenie 4: Wpływ wzrostu ilości związków wiążących fosforany na procent wiązania fosforanów dla różnych związków wiążących przy pH 7
Sposób 2 stosowano do mierzenia zdolności wiązania fosforanów.
Wyniki przedstawiono na fig. 4.
Przy pH 7 najlepiej wiązał fosforany związek Ca:Fe 3:1 (2) w zakresie badanych mas. Związek CT100 (5) wiązał przynajmniej dwukrotnie więcej fosforanów niż altacyt (6) przy dowolnych badanych masach.
Doświadczenie 5: Wiązanie fosforanów z żywności
Sposób 3 stosowano do mierzenia zdolności wiązania fosforanów.
Wyniki przedstawiono na fig. 5.
Wyniki te wskazują, że w przypadku żywności najlepiej wiązał fosforany CT100 (5), a następnie związek Fe:Mg 2:1 (2). Tu również wodorotlenek glinowy (8) był nieskuteczny. Ciekawe, że wodorotlenek magnezowy (7), który najlepiej wiązał fosforany przy pH 3, nie jest najlepszy w zastosowaniu do żywności. Wynika to prawdopodobnie z buforującego działania tej żywności, przy czym początkowe pH gęstwy wynosiło około 5. Wskazuje to więc na zależność od pH przy stosowaniu wodorotlenku magnezowego jako środka wiążącego fosforany.
Podsumowanie
W ogólności wyniki te dowiodły, że:
• Związki Mg:Fe oraz Ca:Fe (1)-(4) były skutecznie działającymi środkami wiążącymi fosforany w zakresie pH podobnym do tego, który występuje w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
PL 194 211 B1 • Wiązanie fosforanów przez związki MgFe oraz MgCaFe (1), (2)i (4) zmniejszało się przy starzeniu tych związków, ale nie występowało to w przypadku związku CaFe (3).
• Suszenie związków MgFe oraz MgCaFe (1), (2) i (4) zmniejszało ich wiązanie fosforanów, ale nie występowało to w przypadku związku CaFe (3).
• Znany związek hydrotalcytowy CT100 (5) wiązał fosforany z żywności w badaniach in vitro. Zmniejszał on również wydalanie fosforanów w moczu, gdy był podawany in vivo normalnym osobnikom. Nowe związki (1)-(4) wiązały jednak fosforany w wodzie przynajmniej tak samo dobrze, jak CT100 (5), i wielokrotnie lepiej, niż AI(OH)3 (8), toteż można oczekiwać, że będą wiązały fosforany również in vivo. Związki te mają tę dodatkową zaletą, że nie uwalniają glinu.
• Te nowe związki (1)-(4) stanowią leczniczy potencjał w zwalczaniu poziomów fosforanów w osoczu u chorych z końcowym stadium nie wydolności nerek.
Pr z y k ł a d III: Dalsze badania zdolności wiązania fosforanów
Sposób wytwarzania i oznaczania
W następujących doświadczeniach wszystkie odczynniki chemiczne były czystości GPR, otrzymane z BDH. Miliporowate sączki otrzymano z Amicon, High Wycombe.
M1. Wytwarzanie współstrącanych preparatów metali
Wszystkie preparaty syntezowano z zastosowaniem następującego sposobu, który w przypadku stosunku 3:1 Mg2+:AI3+ jako odpowiednich kationów M2+:M3+ powodował wytworzenie hydrotalcytu AhMg6(OH)i6-CO3-4H2O
Zastosowanie wapnia lub magnezu jako kationu M2+ oraz żelaza(lll) jako kationu M3+ umożliwiało uzyskiwanie różnych odmian w powyższym temacie. Zmieniając stosunki kationów M2+:M3+ na 1:1, 2:1, 3:1 oraz 5:1 można było wytwarzać różne substancje kompozycyjne. Wszystkie te związki zawierały jednak jako niezmienny anion CO22-.
W przypadku stosunku M2+:M3+ 3:1 rozpuszczano sól zawierającą 2 mole M3+ oraz sól zawierającą 6 moli M2+ w 4 dm3 dejonizowanej wody. W osobnych 4 dm3 rozpuszczano 16 moli NaOH i 5 moli Na2CO3. Obydwa roztwory przepompowywano pompą perystaltyczną do kolby z przelewem na poziomie około 2 dm3 i stale mieszano. Ilości dodawanych roztworów były takie, że pH mieszanego roztworu wynosiło 10,0-10,5. Po odrzuceniu pierwszego dm3, w którym to czasie ustalił się stan stacjonarny, zbierano 3-4 dm3 przelewającej się gęstwy. Gęstwę tę przesączano następnie pod próżnią na lejku Bϋchnera, przemywano dejonizowaną wodą i ponownie przesączano, uzyskując wilgotny placek.
Nazwy preparatów oraz kompozycje roztworów i zawiesin, stosowanych do ich wytwarzania, przedstawiono w tabeli 2. W przypadku stosowania siarczanu wapniowego jako soli M2+ z uwagi na jego nierozpuszczalność konieczne było ciągłe mieszanie, aby zapobiec osadzaniu.
M2. Wytwarzanie mieszanin osadów metali
Metale, występujące w roztworach i zawiesinach, przestawione w tabeli 1, strącano równocześnie przez dodanie wodorotlenku sodowego. Preparaty wytwarzano również przez oddzielne strącanie wapnia i żelaza wodorotlenkiem sodowym, a następnie mieszano osady. W tym celu Fe2(SO4)3 (1 mol) i NaOH (6 moli) mieszano w 4 dm3 dejonizowanej H2O. W osobnych 4 dm3 wody mieszano CaSO4 (6 moli), NaOH (12 moli) i Na2CO3 (5 moli). Następnie te dwie zawiesiny podawano do kolby z przelewem na poziomie około 2 dm3 i stale mieszano.
Okazało się, że nie można tak zmieniać dodawanych ilości zawiesin osadów, aby wartość pH mieszanin wynosiła 10,0-10,5. Wartość pH tych mieszanin wahała się od około 11,5 do 12,5. Po odrzuceniu pierwszego dm3 zbierano 3-4 dm3 przelewającej się gęstwy. Gęstwę tę przesączano następnie pod próżnią na lejku Bϋchnera, przemywano dejonizowaną wodą i ponownie przesączano, uzyskując wilgotny placek.
M3. Oznaczanie składu metali
Preparaty przemywano i suszono do stałej wagi w piecu w temperaturze około 40°C. Jeden gram miareczkowano 1 m HCI do uzyskania stałej wartości pH 1. Oznaczano stężenia M2+ i M3+ w roztworach. Do oznaczania żelaza i wapnia stosowano automatyczny analizator Hitachi 911 z chemią Boehringer Mannheim, natomiast do oznaczania magnezu stosowano płomieniową spektrofotometrię absorpcji atomowej.
Uwaga. Wprawdzie stosowane tu metody analizy były bardzo dokładne, ale sposób pobierania próbek był taki, że zapewniał jedynie wstępną, przybliżoną ocenę aktualnego składu; w podanych niżej wynikach porównuje się stosunki przewidywane na podstawie proporcji wyjściowych materiałów
PL 194 211 B1 (przyjmując 100% wydajność) ze stosunkami w końcowych preparatach, oznaczonych w ten sam sposób.
M4. Oznaczanie wiązania fosforanów
Wiązanie fosforanów przez wyżej wytworzone związki, dawkowane w postaci suchych proszków, oznaczano w każdym przypadku dla dawki 1,0 g suchej masy (określonej przez suszenie do stałej wagi w 40°C). W przypadku dawkowania wilgotnych placków dodawano ich ilości równoważne 1 g suchej masy. Oznaczano również wiązanie fosforanów przez konwencjonalne środki wiążące, tj. wodorotlenek magnezowy, wodorotlenek glinowy i węglan wapniowy, używając w tych przypadkach 1 g dostarczonych materiałów.
Zdolność wiązania fosforanów oznaczano w zakresie pH 3-8, w przybliżeniu w zakresie pH spo3 tykanym w normalnym przewodzie żołądkowo-jelitowym. Sporządzano 40 mmol/dm3 bufory fosforanu sodowego o pH 5, pH 7 i pH 8 przez mieszanie odpowiednich objętości roztworów 40 mmol/dm3 3
Na2HPO4 i 40 mmol/dm3 NaH2PO4. Roztwory fosforanowe o pH 3 sporządzano przez dodawanie 1 m HCI do 40 mmol/dm3 roztworu NaH2PO4.
Z preparatów tworzono zawiesiny w 25 cm3 40 mmol/dm3 buforów fosforanowych i mieszano ruchem wirowym w celu zapewnienia jednorodności. Zawiesiny te następnie łagodnie mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut, a potem odwirowywano przez 5 min z prędkością 3000 obrotów na minutę. Po przesączeniu roztworów znad osadu przez sączki o miliporach 0,22 mm oznaczano rozpuszczalne fosforany z zastosowaniem automatycznego analizatora 911 Hitachi z chemią Boehringer Mannheim.
Wiązanie fosforanów obliczano jako procent w stosunku do fosforanów obecnych w pierwotnych roztworach.
Kompozycje roztworów, stosowanych do wytwarzania współstrącanych preparatów metali przedstawiono niżej w tabeli2.
Tabe la 2: Kompozycje roztworów, stosowanych do wytwarzania współstrącanych preparatów metali
| Nazwa materiału | Mole soli M2+ | Mole soli M3+ | Mole NaOH | Mole Na2CO3 | |
| Mg:Fe2:1 (Prep 1) | 4 mole MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 12 | 5 |
| Mg:Fe 2:1 (Prep 2) | 4 mole MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 12 | 5 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 1) | 6 moli MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 2) | 6 moli MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 3) | 6 moli MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 4) | 6 moli MgSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Ca:Fe 1:1 | 2 mole CaSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 8 | 5 |
| Ca:Fe2:1 | 4 mole CaSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 12 | 5 |
| Ca:Fe 3:1 (Prep 1) | 6 moli CaSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Ca:Fe 3:1 (Prep 2) | 6 moli CaSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
| Ca:Fe 5:1 | 10 moli CaSO4 | 1 mo | Fe2(SO4)3 | 24 | 5 |
| Ca:Fe 3:1 (wytworzony z soli chlorkowych) | 6 moli CaCI2 | 2 mole FeCI3 | 16 | 5 | |
| Ca:Mg:Fe 3:3:2 | 3 mole MgSO4 3 mole CaSO4 | 1 mol Fe2(SO4)3 | 16 | 5 |
Prep - preparat
PL 194 211 B1
Wyniki
Otrzymano następujące wyniki.
R1. Przewidywane i oznaczone kompozycje metali w preparatach
W celu określenia, czy stosunki jonów metali w pierwotnych roztworach występują również w końcowych preparatach, wszystkie materiały hydrolizowano 1 m HCI i w roztworach oznaczano stężenia jonów metali. Wyniki przedstawiono niżej w tabeli 3. Wyniki te wskazują, że wytworzone jak wyżej związki były rzeczywiście mieszanymi związkami metali.
Tabe l a 3: Przewidywane i oznaczone kompozycje metali w preparatach
| Nazwa materiału | Przewidywany stosunek M2+:M3+ | Oznaczony stosunek M2+:M3+ |
| Mg:Fe 2:1 (Prep 2) | 2:1 | 1,7:1 |
| Mg:Fe3:1 (Prep 1) | 2:1 | 2,4:1 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 2) | 3:1 | 2,2:1 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 3) | 3:1 | 2,2:1 |
| Mg:Fe 3:1 (Prep 4) | 3:1 | 2,3:1 |
| Ca:Fe 1:1 | 1:1 | 1,3:1 |
| Ca:Fe2:1 | 2:1 | 1,6:1 |
| Ca:Fe 3:1 (Prep 2) | 3:1 | 2,6:1 |
| Ca:Fe 5:1 | 5:1 | 1,3:1 |
| Ca:Fe 3:1 (wytworzony z soli chlorkowych) | 3:1 | 1,4:1 |
| Ca:Fe 3:1 (zmieszanie metali po strąceniu) | 3:1 | 1,1:1 |
| Ca:Mg:Fe | 3:3:2 | 2,9:2,3:2 |
Prep - preparat
R2. Wiązanie fosforanów
R2.1. Preparaty zawierające wapń i żelazo(lll)
Preparaty zawierające różne stosunki wapnia do żelaza(lll) badano pod wzglądem ich zdolności do wiązania fosforanów.
Powtarzalność wyników wykazano w odniesieniu do przewidywanego stosunku Ca2+:Fe3+ 3:1 i przedstawiono ją niżej w tabeli4, zaś wyniki otrzymane dla innych stosunków przedstawiono na fig. 6 oraz niżej w tabeli5.
Na wykresach przedstawionych na fig. 6 wykreślone wartości oznaczają średnie z dwóch osobnych doświadczeń.
(1) Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ 3:1
Zsyntezowano dwa różne preparaty wapń-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 3:1. Po hydrolizie preparatu 2 analiza wykazała, że oznaczony stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosi 2,6:1. Wystarczająca próbka preparatu 1 nie była dostępna dla hydrolizy.
Wiązanie fosforanów przez każdy z tych preparatów badano w dwóch osobnych doświadczeniach w zakresie pH 3-8. Wiązanie to było powtarzalne dla obydwu preparatów przy każdej wartości pH (tabela 4). Każdy z tych preparatów przy każdej wartości pH wiązał przynajmniej 96% fosforanów obecnych w roztworze (fig. 5, tabela 4).
PL 194 211 B1
T ab e l a 4: Powtarzalność wiązania fosforanów przez preparaty o przewidywanym stosunku Ca2+:Fe3+ 3:1
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 | |
| Prep 1 (doświadczenie 1) | 97 | 98 | 98 | 97 |
| Prep 1 (doświadczenie 2) | 96 | 96 | 97 | 97 |
| Prep 2 (doświadczenie 1 ) | 98 | 99 | 100 | 100 |
| Prep 2 (doświadczenie 2) | 100 | 99 | 100 | 99 |
Prep - preparat (2) Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ 1:1
Zsyntezowano jeden preparat wapń-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 1:1. Analiza zhydrolizowanego materiału wykazała, że oznaczony stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosił 1,3:1.
Preparat ten wiązał ponad 50% fosforanów obecnych w roztworze przy pH 3-8 (fig. 6, tabela 5). Wiązanie fosforanów zależało od pH. Materiał ten wiązał o 28% mniej fosforanów przy pH 8, niż przy pH 3.
(3) Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ 2:1
Zsyntezowano jeden preparat wapń-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 2:1. Analiza zhydrolizowanego materiału wykazała, że oznaczony stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosi 1,6:1.
W zakresie pH 3-8 ulegało związaniu przynajmniej 97% fosforanów obecnych w roztworze (fig. 6, tabela 5). Nie występowała zależność wiązania od pH.
(4) Przewidywany stosunek Ca2+Fe3+ 5:1
Zsyntezowano jeden preparat wapń-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 5:1. Analiza zhydrolizowanego materiału wykazała, że oznaczony stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosi 1,5:1.
W zakresie pH 3-8 ulegało związaniu przynajmniej 95% fosforanów obecnych w roztworze (fig. 6, tabela 5). Nie występowała zależność wiązania od pH.
(5) Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ 3:1, wytworzony z zastosowaniem chlorkowych soli metali
W związku z nierozpuszczalnością siarczanu wapniowego wytworzono preparat z zastosowaniem rozpuszczalnej soli, a mianowicie chlorku wapniowego. Zsyntezowano jeden preparat wapń-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 3:1. Analiza zhydrolizowanego materiału wykazała, że oznaczony stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosił 1,4:1.
W zakresie pH 3-8 ulegało związaniu ponad 60% fosforanów obecnych w roztworze (fig. 6, tabela 5). Wiązanie fosforanów zależało od pH, przy czym przy pH 8 strącało się ich o 31% mniej, niż przy pH 3.
(6) Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ 3:1, wytworzony przez strącanie wapnia i żelaza przed zmieszaniem
Preparat ten wytworzono w celu określenia, czy strącanie wapnia i żelaza z ich siarczanów przed zmieszaniem może prowadzić do wytworzenia materiału wiążącego fosforany. Preparat ten wytworzono według sposobu M2. Chociaż przewidywany stosunek wapnia do żelaza(lll) wynosił 3:1, to stosunek oznaczony po kwaśnej hydrolizie wynosił 1,1:1.
W zakresie pH 3-8 ulegało związaniu ponad 75% fosforanów obecnych w roztworze (fig. 6, tabela 5). Wiązanie to w małym stopniu zależało od pH; przy pH 8 wiązało się o 8% mniej fosforanów, niż przy pH 3.
T ab e l a 5: Wiązanie fosforanów przez preparaty zawierające wapń i żelazo(lll) przy pH 3-8.
| Procent związania fosforanów | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Przewidywany stosunek Ca2+:Fe3+ | pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 |
| 1:1 | 75 | 72 | 63 | 54 |
| 2:1 | 99 | 95 | 99 | 98 |
PL 194 211 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 3:1* | 98 | 99 | 100 | 100 |
| 5:1 | 97 | 96 | 99 | 98 |
| 3:1 (wytworzony z soli chlorkowych) | 92 | 87 | 72 | 64 |
| 3:1 (z uprzednim strącaniem metali) 85 | 84 | 80 | 78 |
* Dla porównania włączono również preparat 2 (doświadczenie 1) z tabeli 4.
R2.2.Preparaty zawierające magnez i żelazo(lll)
Szereg preparatów, zawierających różne stosunki magnezu do żelaza(lll), badano pod względem ich zdolności do wiązania fosforanów.
W każdym przypadku wykazano powtarzalność wyników i wyniki te przedstawiono niżej w tabelach 6-8, zaś porównanie tych wyników przedstawiono na fig. 7.
(1) Przewidywany stosunek Mg2+:Fe3+3:1
Zsyntezowano cztery preparaty magnez-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 3:1. Preparat 1 wykazywał rzeczywisty stosunek Mg2+:Fe3+ 2,4:1, a preparaty 2, 3 i 4 wykazywały oznaczone stosunki Mg2!+:Fe3+ odpowiednio 2,2:1, 2,2:1 oraz 2,3:1.
Preparat 1 wiązał przynajmniej 60% fosforanów w zakresie pH 3-7. Preparaty 2, 3 i 4 wiązały odpowiednio przynajmniej 40%, 50% i 30% fosforanów w zakresie pH 3-8 (fig.7, tabela 6). Wiązanie fosforanów przez preparat 4 było powtarzalne (tabela6). Brak materiału spowodował, że doświadczenia nad wiązaniem w przypadku preparatów 1, 2 i 3 przeprowadzono tylko raz.
Wszystkie te trzy preparaty, badane w zakresie pH 3-8, wykazały zależność ich wiązania fosforanów od pH. Preparaty 2 i 3 wiązały odpowiednio o 44% i 29% mniej fosforanów przy pH 8, niż przy pH 3. Preparat 4 wiązał średnio o 21% mniej fosforanów przy pH 8, niż przy pH 3.
Tabe la 6: Wiązanie fosforanów przez preparaty o przewidywanym stosunku Mg2+:Fe3+ 3:1
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 | |
| Prep 1 | 60 | 58 | 61 | - |
| Prep 2 | 79 | 76 | 55 | 44 |
| Prep 3 | 75 | 73 | 63 | 53 |
| Prep 4 (doświadczenie 1) | 41 | 40 | 34 | 37 |
| Prep 4 (doświadczenie 2) | 45 | 39 | 36 | 32 |
Prep - preparat (1) Przewidywany stosunek Mg2+:Fe3+2:1
Zsyntezowano dwa preparaty magnez-żelazo(lll) o przewidywanym stosunku 2:1. Analiza preparatu 2 po hydrolizie wykazała, że oznaczony stosunek magnezu do żelaza(lll) wynosił 1,7:1. Wystarczająca próbka preparatu 1 nie była dostępna dla analizy.
Preparat 1 wiązał ponad 60% fosforanów w zakresie pH 3-7. Preparat 2 powtarzalnie wiązał ponad 30% fosforanów w zakresie pH 3-8 (tabela 7, fig. 7). Było to zależne od pH, przy czym średnio o 27% mniej fosforanów ulegało związaniuprzy 8, niż przy pH 3.
Tabe la 7: Wiązanie fosforanów przez preparaty o przewidywanym stosunku Mg2+:Fe3+ 2:1
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 | |
| Prep 1 | 77 | 75 | 65 | - |
| Prep 2 (doświadczenie 1) | 50 | 48 | 41 | 37 |
| Prep 2 (doświadczenie 2) | 42 | 39 | 38 | 30 |
Prep - preparat
PL 194 211 B1
2.3. Preparaty zawierające magnez, wapń i żelazo(lll)
Zsyntezowano jeden preparat wapń-magnez-żelazo(lll) o przewidywanych stosunkach 3:3:2. Po hydrolizie analiza wykazała, że oznaczone stosunki wapnia do magnezu do żelaza(lll) wynosiły
2,9:2,3:2.
Związek ten wiązał ponad 45% fosforanów w roztworze w zakresie pH 3-8 (fig. 7). Dwa osobne doświadczenia wykazały, że wiązanie fosforanów było powtarzalne (tabela 8). Wiązanie to było zależne od pH i średnio o 36% mniej fosforanów ulegało strąceniu przy pH 8, niż przy pH3.
Tabe la 8. Wiązanie fosforanów przez preparat o przewidywanych stosunkach Ca2+:Mg2+:Fe3+3:3:2
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 | |
| doświadczenie 1 | 80 | 77 | 65 | 54 |
| doświadczenie 2 | 80 | 78 | 64 | 48 |
R2.4. Wiązanie fosforanów przez konwencjonalne związki
Podwzględem zdolności do wiązania fosforanów badano również następujące związki: wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy i węglan wapniowy. Sposób przedstawiono uprzednio w M4.
Wszystkie te związki badano dwukrotnie i wykazano powtarzalność wiązania fosforanów w badanym zakresie pH, a wyniki przedstawiono na fig. 8 i niżej w tabeli 9. Wartości wykreślone na fig. 9 są średnimi z dwóch osobnych doświadczeń dla każdego związku.
Można zaobserwować, że wiązanie fosforanów było zależne od pH ze średnim 2,4-krotnym wzrostem wiązania przez AI(OH)3 przy pH 3 w porównaniu z pH 8. Mg(OH)2 wiązał średnio 3,7 razy więcej fosforanów przy pH 3, niż przy pH 8. CaCO3 wiązał średnio 5,9 razy więcej fosforanów przy pH 3, niż przy pH 8.
Tabe la 9: Wiązanie fosforanów przez AI(OH)3, Mg(OH)2i CaCO3
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 | |
| AI(OH)3 | 20 | 19 | 18 | 9 |
| AI(OH)2 | 30 | 25 | 23 | 12 |
| Mg(OH)2 | 81 | 82 | 54 | 17 |
| Mg(OH)2 | 87 | 80 | 58 | 28 |
| CaCO3 | 69 | 63 | 30 | 8 |
| CaCO3 | 72 | 70 | 43 | 16 |
Pr z y k ł a d IV: Siarczan wapnia jako środek wiążący fosforany Jako środki wiążące fosforany badano następujące związki:
1. Bezwodny siarczan wapnia poddany obróbce wodorotlenkiem sodowym
2. Bezwodny siarczan wapnia
3. CaSO4 · 2H2O
4. Współstrącony związek żelaza(ll)/żelaza(lll)
5. Strącony związek żelaza(lll)
1. Bezwodny siarczan wapnia poddany obróbce wodorotlenkiem sodowym
Wytworzono go przez wymieszanie bezwodnego siarczanu wapnia (CaSO4) (0,1 mola) z wodorotlenkiem sodowym (NaOH) (0,2 mola) w 100 cm3 dejonizowanej wody przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaniną tę odwirowano przez 2 min z prędkością 3000 obrotów/min i odrzucono sklarowany roztwór znad osadu. Pozostałość przemyto przez wymieszanie ze 100 cm3 wody przez 5 minut, a następnie odwirowano przez 2 min z prędkością 3000 obrotów/min. Odrzucono sklarowany roztwór znad osadu i powtórzono tą procedurę przemywania jeszcze trzykrotnie. Otrzymane ciało stałe ogrzewano do stałej suchej masy w 60°C.
PL 194 211 B1
2. Bezwodny siarczan wapnia
Stosowano dostępny w handlu, sproszkowany, suchy, bezwodny siarczan wapnia.
3. Dwuhydrat siarczanu wapniowego
Stosowano dostępny w handlu, sproszkowany dwuhydrat siarczanu wapniowego.
4. Współstrącony związek żelaza(ll)/żelaza(lll)
Wytworzono go przez współstrącanie siarczanu żelaza(ll) (żelazawego) FeSO4 i siarczanu żelaza(lll) (żelazowego) Fe2(SO4)3 wodorotlenkiem sodowym w celu otrzymania uwodnionego tlenkowego związku żelaza. Przewidywany stosunek Fe2+:Fe3+ wynosił 3:1.
5.Strącony związek żelaza(lll)
Wytworzono go przez wymieszanie siarczanu żelaza(lll) (żelazowego) (Fe2(SO4)3 (0,1 mola) z wodorotlenkiem sodowym (NaOH) (0,3 mola) w 100 cm3 dejonizowanej wody przez 30 minut w pokojowej temperaturze.
Mieszaninę tę odwirowano przez 5 min z prędkością 3000 obrotów/min i odrzucono sklarowany roztwór znad osadu.
3
Osad ten przemyto przez wymieszanie ze 100 cm3 wody przez 5 minut, a następnie odwirowano przez 5 min z prędkością 3000 obrotów/min. Odrzucono klarowny roztwór znad osadu i powtórzono tę procedurę przemywania jeszcze trzykrotnie.
Osad ogrzewano do stałej suchej masy w 60°C.
Wiązanie fosforanów
Zdolność wiązania fosforanów każdego z wyżej wymienionych materiałów oznaczono tak, jak to opisano wyżej w przykładzie III, stosując jeden gram każdego związku w 25 cm3 roztworu fosforanowego, 40 mmol/dm3, pH 3-8.
Wyniki przedstawiono niżej w tabeli 10.
Tabe la 10: Wiązanie fosforanów w zakresie pH 3-8 przez siarczan wapnia poddany obróbce alkalicznej, bezwodny siarczan wapnia, uwodniony siarczan wapnia, związek Fe2+:Fe3+ o przewidywanym stosunku 3:1 oraz związek Fe3+.
| Procent wiązania fosforanów przy | ||||
| Związek | pH 3 | pH 5 | pH 7 | pH 8 |
| CaSO4 poddany obróbce | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Bezwodny CaSO4 | 2 | 7 | 47 | 55 |
| CaSO4^2H2O | 0 | 0 | 57 | 89 |
| Fe2+:Fe3+ 3:1 | 26 | 18 | 33 | - |
| Fe3+ | 56 | 59 | 56 | 41 |
Z powyższego można zauważyć po pierwsze, że mieszane związki metali, z których każdy korzystnie zawiera kationy żelaza(lll) oraz przynajmniej jeden rodzaj kationów spośród kationów magnezu, wapnia, lantanu i ceru, oraz przynajmniej jeden rodzaj anionów z anionów wodorotlenowych i węglanowych, a także ewentualnie przynajmniej jeden rodzaj anionów spośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych, wykazują znakomitą zdolność wiązania fosforanów przy buforowanych wartościach pH, związanych z fizjologicznymi warunkami w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
W szczególności wykazują one znakomitą zdolność wiązania fosforanów w zakresie pH 2-8, a zwłaszcza 3-7, i w związku z tym są one zdolne do wiązania fosforanów zarówno w obszarze żołądka (górna część przewodu), gdzie wartość pH normalnie wynosi około 3-4, aż do 7, ewentualnie w zależności od pH samego środka wiążącego, jak i w dolnej części przewodu, np. dwunastnicy lub w jelicie czczym, gdzie wartość pH wynosi prawdopodobnie >7.
Z uwagi na tę wysoką zdolność wiązania możliwe są niższe dawkowania.
Ponadto ta sama masa związków wiążących fosforany, będących mieszanymi związkami wapniowo-żelazowymi, zawiera mniej jonów żelazowych, niż odpowiednich związków, zawierających samożelazo. Pozwala to na niskie dawkowanie żelaza in vivo przy przynajmniej takiej samej zdolności wiązania fosforanów, podwyższając w ten sposób prawdopodobną tolerancję chorych na podawane dawki.
PL 194 211 B1
Zdolność wiązania fosforanów przez mieszane związki magnezowo-żelazowe jest również znacznie mniej zależna od pH w porównaniu z wodorotlenkiem magnezowym. Ponadto magnez wykazuje tu skłonności do stabilizacji, prowadząc do jego niższego przewidywanego uwalniania przy podawaniu in vivoz przewidywaniem zmniejszonych skutków ubocznych, takich jak nadmiar magnezu we krwi. Podobnie żelazo wykazuje skłonności do stabilizacji, prowadząc do jego niższego przewidywanego uwalniania in vivo z przewidywaniem obniżenia powstawania wolnych rodników in vivo, często spotykanego w obecności jonów Fe3+, prowadząc w ten sposób do mniejszych uszkodzeń tkanki błon.
Odkryto, także szczególnie niespodziewanie, że powyższe ma również zastosowanie do siarczanu wapniowego po jego obróbce roztworem alkalicznym.
P r z y k ł a d V: Mieszane hydroksywęglany metali jako środki wiążące fosforany - badania in vivou szczurów
Materiały i metody
Następujące odczynniki chemiczne, jeśli nie zaznaczono inaczej, były czystości GPR i pochodziły z BDH/Merck (Poole, Wielka Brytania): CaSO4, Fe2(SO4)3-xH2O (czystość techniczna), MgSO4, CaCO3, NaOH, 70% kwas azotowy (podwójnie destylowany, czystość 99,99%). AI(OH)3 i Mg(OH)2 otrzymywano z firmy Sigma (Poole, Wielka Brytania). CT100, otrzymywano z Crosfield Ltd (Warrington, Wielka Brytania).
Środki wiążące fosforany wprowadzano do znormalizowanego pożywienia szczurów, karmy nr 1 utrzymującej szczury i myszy, otrzymywanej z firmy Lilico (Betchworth, Surrey, Wielka Brytania).
Wytwarzanie związków CT
CTFeCa i CTFeMg stanowiły mieszane hydroaltacyty metali, wykazujące przewidywane stosunki Mg2+ lub Ca2+:Fe, wynoszące 3:1, i wytwarzane w laboratorium według znormalizowanego postępowania laboratoryjnego dla wytwarzania preparatów mieszanych hydroksywęglanów metali, przedstawionego w przykładzie III (M2). Siarczan metaIu2+, 6 moli, oraz siarczan metalu3+, 2 mole, rozpuszczano w 4 dm3 dejonizowanej H2O. W osobnej kolbie rozpuszczano 16 moli NaOH i 5 moli 3
Na2CO3 w 4 dm3 dejonizowanej H2O. Obydwa te roztwory pompowano z zastosowaniem pompy perystaltycznej do kolby z przelewem napoziomie około 2 dm3, a dodawane ilości roztworów były takie, że podczas mieszania wytwarzana zawiesina wykazywała wartości pH 10,0-10,5. Po odrzuceniu pierwszego dm3, w którym to czasie ustalił się stan stacjonarny, pobierano 3-4 dm3 przelewającej się gęstwy. Gęstwę tę przesączano pod próżnią z zastosowaniem kolby Bϋchnera i przemywano trzykrotnie za każdym razem po 1 dm3 dejonizowanej wody. W celu umożliwienia wprowadzenia do szczurzego pokarmu związek w postaci wilgotnego placka suszono do suchej masy w 50°C i rozdrabniano z użyciem moździerza i tłuczka.
Badania in vivou szczurów
Dwadzieścia osiem szczurów (szczepu Sprague-Dawley) o wadze w zakresie 275-307 gramów podzielono na siedem grup, z których każda składała się z czterech zwierząt (w tabelach 11-14, n=4). Środki wiążące fosforany wprowadzano do szczurzego pokarmu w stężeniu 1% wagowego. Każdą grupę szczurów karmiono pojedynczym pożywieniem dowoli przez siedem dni i miała ona nieograniczony dostęp do dejonizowanej wody. Następnie zwierzęta ważono i przenoszono do misek na 24 godziny, gdzie otrzymywały 18 gramów kontrolnego pożywienia i miały nieograniczony dostęp do wody. W całym tym okresie 24 godziny zbierano wydalany mocz i kał. Na zakończenie okresów prób zwierzęta ponownie ważono i pobierano próbki krwi z tętnicy szyjnej po znieczuleniu pentobarbitalanem sodowym (Sagatalem) dawką 0,1 cm3/100 wagi ciała roztworu zawierającego 60 mg/cm3.
Przygotowanie kału i moczu
W związku z konstrukcją misek kał szczurów był w sposób nieunikniony zanieczyszczony kontrolnym pożywieniem z karmy i występowały też niewielkie zanieczyszczenia moczu. Przed analizą wydzielano więc pokarm z moczu przez odwirowanie w ciągu 5 minut z prędkością 1500 obrotów/min. Grudki pokarmu odrzucano. Zanieczyszczające cząstki pokarmu usuwano z kału szczypcami i ważono próbki stolca.
Wszystkie próbki kału, pochodzące od każdego zwierzęcia, mieszano w celu uzyskania jednorodności i odważano po dwie jednogramowe porcje. Procent uwodnienia stolca obliczano po liofilizacji do stałej wagi.
Do oznaczania całkowitej zawartości fosforanów i jonów metali w kale rozdrabniano liofilizowany kał z użyciem moździerza i tłuczka i hydrolizowano 200 mg przez ogrzewanie w 70°C przez 4 go16
PL 194 211 B1 3 dziny z 7 cm3 stężonego kwasu azotowego w polipropylenowych probówkach. Roztwory kału rozcieńczano do 50 cm3 dejonizowaną wodą w przemytych kwasem 125 cm3 pojemnikach Nalgene'a.
Do oznaczania zawartości rozpuszczalnych fosforanów i jonów metali w kale z 1,5-gramowych próbek stolca tworzono zawiesiny w 15 cm3 dejonizowanej wody. Po homogenizacji i odwirowaniu przez 45 minut z prędkością 3000 obrotów/min sklarowany roztwór znad osadu przesączano przez watę szklaną w celu usunięcia zanieczyszczających cząstek stałej substancji i przechowywano w temperaturze -20°C.
Metody analityczne
Fosforany, żelazo i wapń oznaczano w roztworach rozpuszczonego kału, w moczu i w osoczu z zastosowaniem standardowej chemii Boehringer Mannheim na automatycznym analizatorze Hitachi 911. Magnez oznaczano w roztworach rozpuszczonego kału, w moczu i w osoczu z zastosowaniem płomieniowej spektrofotometrii absorpcji atomowej. Glin w moczu i w osoczu oznaczano z zastosowaniem spektrometrii absorpcji atomowej w piecu grafitowym.
Różnice między grupami poddawanymi próbom oceniano z zastosowaniem testu t Studenta z poziomem istotności p<0,05.
Sposób postępowania
Wszystkie zwierzęta ważono codziennie w czasie trwania badań w celu zagwarantowania, że pokarm zmodyfikowany przez dodanie związków wiążących fosforany nie wpływa na przyrost wagi. W siedmiodniowym okresie czasu doprowadzania do równowagi grupy zwierząt, którym podawano CTFeCa, CTFeMg, Mg(OH)2, CaCO3 lub CT100, wykazywały zakres średnich przyrostów wagi 38-53 gramów. Szczury, którym podawano AI(OH)3 wykazywały średni przyrost wagi, wynoszący 3 gramy. Kontrolna grupa wykazywała niechęć do spożywania znormalizowanego pokarmu RMI (bez dodatku środków wiążących fosforany). Po upływie czterech dni stało się konieczne przestawienie ich na kontrolne pożywienie (Lilico). Te kontrolne zwierzęta wykazywały średni ubytek wagi, wynoszący 17,5 gramów przez ten siedmiodniowy okres. Rozpuszczalne fosforany oznaczano w pożywieniu Lilico i stwierdzono, że ich stężenie wynosiło 6,8 m mol g-1, podobnie jak w pożywieniu RMI bez dodatku środków wiążących, gdzie wynosiło ono 7,5 mmol g-1.
Po karmieniu zmodyfikowanymi pokarmami przez 7 dni zwierzęta przenoszono do misek w celu zbierania całkowitego, wydalonego w ciągu 24 godzin, kału i moczu. W celu zapewnienia, że zanieczyszczenia kału i moczu pożywieniem będą podobne dla różnych grup, każdemu zwierzęciu podawano ograniczoną ilość 18 gramów kontrolnego pożywienia (Lilico). W tym okresie czasu średni przyrost wagi u kontrolnych zwierząt wyniósł średnio 3 gramy. Inne grupy zwierząt wykazały średni ubytek wagi, wynoszący 2-22 gramy.
Wyniki
Wyniki oznaczeń fosforanów w wydalonym moczu i kale
Zmniejszenie wchłaniania fosforanów, osiągane wówczas, gdy z pokarmem spożywa się dawki tych nieorganicznych związków, przejawia się niską zawartością fosforanów w moczu, wysoką ogólną zawartością fosforanów w kale i niskim stosunkiem zawartości rozpuszczalnych fosforanów w kale do całkowitej zawartości fosforanów w kale (tabela 11).
Różnice stężeń fosforanów w moczu między grupami zwierząt można objaśniać znacznymi różnicami jego objętości. Wydalanie fosforanów przez nerki wyrażano więc jako całkowite (mmoli) w ciągu 24 godzin. Zwierzęta, którym podawano AI(OH)3 oraz CaCO3 wydalały odpowiednio 1259±279 mmoli fosforanów i 857±25 mmoli fosforanów (średnia ±SEM) (fig. 9, tabela 11). Wartości te były znacznie wyższe, niż w przypadku szczurów, którym podawano CTFeCa, CTMgFe, CT100 lub Mg(OH)2, które wynosiły odpowiednio 71±44 mmoli, 13±4 mmoli, 26±11 mmoli i 65±53 mmoli fosforanów. Żadna z grup, którym podawano związki wiążące fosforany, nie wykazywała znacznych różnic w wydalaniu fosforanów z moczem w porównaniu z grupą kontrolną, średnio wynosiło ono 466±188 mmoli. Można to objaśnić mniejszym spożywaniem pokarmu przez kontrolne zwierzęta, przejawiającym się ich średnim ubytkiem wagi w trakcie badań.
W celu wykazania, czy środki wiążące fosforany strącały fosforany w przewodzie żołądkowo-jelitowym szczurów, oznaczano całkowitą zawartość fosforanów (związanych i rozpuszczalnych) w stolcu oraz zawartość rozpuszczalnych fosforanów (niezwiązanych) w stolcu. W celu wyeliminowania różnic między grupami w wielkości wydalania kału oraz uwodnienia kału, zawartość fosforanów w kale wyrażano w m molach fosforanów g-1 suchej masy kału. Całkowitą zawartość fosforanów (rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych) g-1 suchej masy kału nie różniły się znacznie między dowolnymi spośród grup, którym podawano środki wiążące fosforany. Kał pochodzący od zwierząt, którym podaPL 194 211 B1 wano CTFeCa, zawierał znacznie mniej rozpuszczalnych fosforanów, niż pochodzący od zwierząt kontrolnych lub od zwierząt, którym podawano CaCO3 (tabela 11). Średnie zawartości rozpuszczal-1 -1 nych fosforanów g-1 suchej masy kału jako procenty średniej całkowitej zawartości fosforanów g-1 suchej masy kału wynosiły odpowiednio 41,9%, 44,8%, 55,9%, 60,7% i 45,0% dla zwierząt, którym podawano CTFeCa, Mg(OH)2, AI(OH)3, CT100 i CTFeMg. Rozpuszczalne fosforany stanowiły 79,0% całkowitej ich zawartości w grupie kontrolnej i 85,5% całkowitej ich zawartości w grupie, której podawano CaCO3 (fig. 10). Wyniki te dowodzą skuteczności działania związków CT jako środków wiążących, obniżających dostępność fosforanów w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi oraz tymi, którym podawano CaCO3.
T ab e l a 11 Średnie (+1 SEM) wydalanie fosforanów w moczu i w kale u szczurów kontrolnych oraz u szczurów, którym podawano związki wiążące fosforany
| Kontrolne | AI(OH)3 | CaCO3 | CTFeCa | |
| Fosforany w moczu, mmol (n=4) | 446±188* | 1259±279 | 857±25 | 72±44* |
| Całkowite fosforany w kale, mmol g-1 suchej masy kału (n=4) | 150±32 | 188±26 | 213±16 | 181±12 |
| Rozpuszczalne fosforany w kale, mmol g-1 suchej masy (n=4) | 120±6 | 96±9 | 181±9D | 73±120 |
| Mg(OH)2 | CT100 | CTFeMg | ||
| Fosforany w moczu, mmol (n=4) | 65±53 | 26±11* | 13±4* | |
| Całkowite fosforany w kale, mmol g-1 suchej masy kału (n=4) | 183±17 | 181±40 | 206±34 | |
| Rozpuszczalne fosforany w kale, mmol g-1 suchej masy kału (n=4) | 87±14 | 100±15 | 128±8 |
*p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano AI(OH)3 i CaCO3.
Dp<0,05 w porównaniu ze wszystkimi grupami.
0p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi oraz tymi, którym podawano CTFeMg.
Oznaczanie wydalania i zatrzymywania metali
Wydalanie glinu w moczu, stężenie glinu w osoczu
Stężenia glinu w moczu i w osoczu oznaczano z zastosowaniem atomowej spektrometrii absorpcyjnej w piecu grafitowym. W przypadku zwierząt przyjmujących AI(OH)3 lub CT100 średnie stężenia glinu w osoczu były nieznacznie wyższe od stężeń glinu w osoczu zwierząt kontrolnych (tabela 12). Nieoczekiwanie zwierzęta, którym podawano CTFeCa i CTFeMg, wykazywały najwyższe średnie stężenia glinu w osoczu, zarówno znacznie wyższe niż zwierzęta, którym podawano Mg(OH)2, AI(OH)3, CaCO3, jak i zwierzęta kontrolne.
W związku ze znacznymi różnicami całkowitej objętości moczu między różnymi grupami zwierząt zawartość glinu wyrażano w mg wydalonego glinu. W przypadku zwierząt, którym podawano AI(OH)3, średnie wydalanie AI3+ w moczu było przynajmniej dwukrotnie wyższe, niż u zwierząt, którym podawano jakikolwiek inny środek wiążący fosforany (tabela 12). Zwierzęta, którym nie podawano środków wiążących (tylko pożywienie kontrolne), nieoczekiwanie wydalały więcej glinu, niż zwierzęta, którym podawano AI(OH)3.
Pomiary wydalania wapnia w moczu, stężenie wapnia w osoczu
Całkowite wydalanie wapnia w moczu u zwierząt, którym podawano CaCO3, nie różniło się znacznie od wykazywanego przez zwierzęta kontrolne oraz zwierzęta, którym podawano CTFeCa lub AI(OH)3. Zwierzęta, którym podawano CaCO3, wydalały znacznie więcej wapnia, niż zwierzęta, którym podawano Mg(OH)2, CT100 lub CTFeMg (tabela 13).
Kontrolne zwierzęta oraz zwierzęta, którym podawano AI(OH)3, wykazywały znacznie wyższe stężenia wapnia w osoczu, niż zwierzęta, którym podawano inne środki (tabela 13). Szczury, którym
PL 194 211 B1 podawano CaCO3, wykazywały znacznie wyższe stężenia wapnia w osoczu, niż szczury, którym podawano Mg(OH)2, CT100 lub CTFeCa.
Pomiary wydalania magnezu w moczu
Wydalanie magnezu w moczu po podawaniu związków CT100 oraz CTFeMg było wyższe, aczkolwiek tylko nieznacznie, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (tabela 14). Po podaniu Mg(OH)2 wydalanie magnezu w moczu było znacznie wyższe niż w grupie kontrolnej lub u zwierząt, którym podawano inne środki wiążące.
Oznaczanie stężeń żelaza w moczu i w osoczu
We wszystkich próbkach moczu, pobranych ze wszystkich grup, którym podawano środki wiążące, stężenie żelaza było na granicy wykrywalności stosowanej metody (> 1 mmol/dm3).
Uwalnianie żelaza ze środków wiążących fosforany było istotne, toteż u wszystkich zwierząt oznaczano stężenie żelaza w osoczu. Nie było jednak znacznych różnic stężeń żelaza w osoczu między dowolnymi grupami, którym podawano środki wiążące (tabela14).
Tabe la 12: Średnie (± 1 SEM) wydalanie glinu w moczu, średnie (± 1 SEM) stężenie glinu w osoczu dla zwierząt kontrolnych oraz zwierząt, którym podawano związki wiążące fosforany
| Podawany związek | Glin w moczu, mg (wszędzie n=4) | Stężenie glinu w osoczu, immol/dm3 |
| Grupa kontrolna | 1,23±0,05a | 0,45±0,04 |
| AI(OH)3 | 1107±0,38β | 0,38±0,03 |
| CaCO3 | 0,50±0,21 | 0,33±0,05 |
| CTFeCa | 0,18±0,12 | 0,66±0,07* |
| Mg(OH)2 | 0,17±0,07 | 0,35±0,08 |
| CT100 | 0,26±0,09 | 0,65±0,24 |
| CTFeMg | 0,31±0,09 | 0,65±0,05* |
*p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano Mg(OH)2, AI(OH)3, CaCO3 i kontrolnymi a p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano Mg(OH)2, AI(OH)3, CaCO3, CTFeMg, CT100 i CTFeCa b<0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano Mg(OH)2, Al(OH)3, CTFeMg, CT100 i CTFeCa
T ab e l a 13:Średnie (±1 SEM) wydalanie wapnia w moczu, średnie (±1 SEM) stężenie wapnia w osoczu dla zwierząt kontrolnych oraz zwierząt, którym podawano związki wiążące fosforany
| Podawany związek | Wapń w moczu, mmol | Stężenie w osoczu, mmol/dm3 |
| Grupa kontrolna | 317±94 | 3,29±0,16 (n=3)a |
| AI(OH)3 | 539±242 | 3,27±0,07 (n=3)a |
| CaCO3 | 472±17* | 2,93±0,09 (n=4)b |
| CTFeCa | 333±80 | 2,48±0,10 (n=4) |
| Mg(OH)2 | 360±162 | 2,58±0,05 (n=3) |
| CT100 | 314±20 | 2,54±0,07 (n=4) |
| CTFeMg | 300±34 | 2,69+0,07 (n=4) |
*p>0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano CT100, Mg(OH)2 i CTFeMg a p>0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano CTFeCa, Mg(OH)2, CT100 i CTFeMg b p<0,05 w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano Mg(OH)2, CT100 lub CTFeCa
PL 194 211 B1
Tabe l a 14: Średnie (± 1 SEM) wydalanie magnezu w moczu, średnie (± 1 SEM) stężenie żelaza w osoczu dla zwierząt kontrolnych oraz zwierząt, którym podawano związki wiążące fosforany
| Podawany związek | Magnez w moczu, mmol (wszędzie n=4) | Stężenie w osoczu, mmol/dm3 |
| Grupa kontrolna | 6,3±1,8 | 37,8±11,2 (n=3) |
| AI(OH)3 | 9,7±0,6 | 38,5±15,9(n=3) |
| CaCO3 | 8,7±1,8 | 41,9±10,8(n=4) |
| CTFeCa | 5,9±1,2 | 23,9±5,1 (n=4) |
| Mg(OH)2 | 17,3±2,3* | 29,4±7,9 (n=3) |
| CT100 | 9,2±0,6 | 39,5±10,8(n=4) |
| CTFeMg | 11,4±0,7 | 48,5±12,5(n=3) |
* p<0,05 w porównaniu ze wszystkimi grupami
Omówienie wyników
Gdy środki wiążące fosforany podaje się w stosunkowo dużych dawkach przez długie okresy czasu, to pierwszorzędne znaczenie ma uwalnianie jonów metali, ich wchłanianie oraz toksyczność. Stężenie glinu w osoczu u zwierząt, którym podawano AI(OH)3 lub CT100, nie było znacznie wyższe, niż u zwierząt, którym podawano inne środki wiążące. Jest to zgodne z badaniami u ludzi, które donoszą o braku wzrostu stężenia glinu w osoczu, oznaczanego do siedmiu godzin po podaniu 6 gramów hydrotalcytu (CT100) [Van der Voet i de Wolff, Glin. Tox. (1986-87), 24, 545-553]. Wchłania się tylko około 0,1% spożytej dawki glinu [Powell i Thompson, Proc. Nutr. Soc., (1993), 52, 241-253], toteż zmiany w dużej objętości osocza znajdują się w granicach dokładności pomiarów.
Zmierzyliśmy więc wydalanie glinu w moczu jako wskaźnik wchłaniania jelitowego. Zwierzęta, którym podawano AI(OH)3, wydalały przynajmniej dwukrotnie więcej glinu, niż zwierzęta, którym podawano inne środki wiążące, i czterokrotnie więcej, niż szczury, którym podawano CT100. Wnioski o stosunkowo korzystnym zachowaniu się CT100 w odniesieniu do uwalniania glinu są jednak ograniczone z uwagi na wysokie wydalanie w moczu u zwierząt kontrolnych.
Uwalnianie i wchłanianie żelaza ze środków wiążących CTFeCa i CTFeMg było istotne, gdyż zawartość żelaza w ciele reguluje jego wchłanianie z przewodu żołądkowo-jelitowego [McCance i Widdowson, Lancet, (1937), 2, 680-684]. Nie ma fizjologicznej drogi, którą może być ono wydalane i dzienne ubytki są niskie, w moczu <0,1 mg, ubytki przez skórę 0,2-0,3 mg i w kale 0,6 mg [Bothwell, Neutr. Ron. (1995), 53, 237-245]. Zwierzęta, którym podawano CTFeCa lub CTFeMg, nie wykazywały wzrostu zawartości żelaza w osoczu w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano środki wiążące nie zawierające żelaza, albo zwierzętami kontrolnymi, oraz, jak przewidywano, wydalanie żelaza w moczu było na granicy wykrywalności we wszystkich grupach. W porównaniu ze zwierzętami, którym podawano inne środki wiążące, u zwierząt, którym podawano CTFeCa lub CTFeMg, występował odpowiednio 66% i 113% wzrost rozpuszczalnego żelaza w kale. Zagadnienie, czy mogło być ono wchłaniane, leżało poza zakresem niniejszych badań, ponieważ na kompleksowe czynniki obejmujące dietę i wielkość zasobów żelaza wpływa pobieranie żelaza niehemowego [Bothwell, wyżej: Cook, Am. J. Clin. Neutr. (1990), 51, 301-308]. Liczni hemodializowani chorzy cierpią jednak na niedokrwistość, toteż podwyższone obciążenie żelazem może być korzystne [Remussi i Rossi, w książce The Kidney (Nerki) (wydawca Brenner, BM), W.B. Saunders, Filadelfia, (1996), rozdział 50, strony 2170-2186).
Wykazano, że różne sole magnezowe skutecznie działają jako środki wiążące fosforany. Wykazano, że węglan magnezowy jest skutecznym środkiem wiążącym [O'Donovan i in., Lancet, (1986), 51, 880-881], natomiast wykazano, że wodorotlenek magnezowy jest nieskuteczny lub słabo tolerowany [Guillot i in., Nephron, (1982), 30, 114-117; Oe i in., Colin. Nephrol, (1987), 28, 180-185]. Należy jednak uważać, aby unikać nadmiernego podawania w związku z przeczyszczającym działaniem magnezu. W niniejszych badaniach żadna z grup zwierząt, którym podawano Mg(OH)2, CT100 lub CTFeMg, nie wykazywała wzrostu uwodnienia kału w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje, że ich dawki były dobrze tolerowane przez te zwierzęta. U zwierząt, którym podawano CTFeMg lub
PL 194 211 B1
CT100, poziom magnezu nie był podwyższony ani w moczu, ani w osoczu, co sugeruje, że wchłanianie Mg z tych związków było słabe.
Krótko mówiąc, CT100, CTFeMg oraz CTFeCa są środkami o wysokiej zdolności wiązania fosforanów przy podawaniu in vivo szczurom w małych dawkach. Niniejsze badania wskazują, że prawdopodobnie wykazują one ograniczoną toksyczność, choć potrzebne są długotrwałe badania w celu określenia wchłaniania żelaza, glinu i magnezu. Związki te mogą stanowić skuteczne alternatywy dla obecnie zapisywanych leków jako środków wiążących fosforany.
Claims (10)
1. Mieszane związki metali do stosowania jako lek, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden z jonów wybrany z wodorotlenowego i węglanowego, a jako metale zawierają żelazo(lll) oraz przynajmniej jeden metal wybrany spośród magnezu i wapnia, oraz wykazują zdolność wiązania fosforanów wynoszącą przynajmniej 30% wagowych całkowitej masy występujących fosforanów, w zakresie pH 3-7.
2. Mieszane związki metali według zastrz. 1, znamienne tym, że wykazują zdolność wiązania fosforanów wynoszącą przynajmniej 30% wagowych całkowitej masy występujących fosforanów, w zakresie pH 3-8.
3. Mieszane związki metali według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią mieszane hydroksywęglany, z których każdy zawiera żelazo (III) i magnez.
4. Mieszane związki metali według zastrz. 1, znamienne tym, że dodatkowo zawierają przynajmniej jeden rodzaj anionów wybranychspośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych.
5. Sposób wytwarzania mieszanych związków metali, określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór mieszaniny soli metali, zawierający przynajmniej jeden rodzaj anionów spośród anionów siarczanowych, chlorkowych i tlenkowych, poddaje się działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego albo działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i węglanu sodowego oraz współstrąca się mieszane związki metali.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się roztwór soli zawierający jony żelaza (III) i magnezu, a współstrącanie prowadzi się za pomocą wodorotlenku sodowego i węglanu sodowego.
7. Zastosowanie mieszanych związków metali, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia nadmiaru fosforanów we krwi.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się mieszane związki metali, określone w zastrz. 2.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się mieszane związki metali, określone w zastrz. 3.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się mieszane związki metali, określone w zastrz. 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9720061.2A GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Metal compounds as phosphate binders |
| PCT/GB1998/002834 WO1999015189A1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339079A1 PL339079A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL194211B1 true PL194211B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=10819414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98339079A PL194211B1 (pl) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Mieszane związki metali, sposób wytwarzania mieszanych związków metali oraz zastosowanie mieszanychzwiązków metali |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6926912B1 (pl) |
| EP (2) | EP1759704B1 (pl) |
| JP (3) | JP4149659B2 (pl) |
| KR (2) | KR100997504B1 (pl) |
| CN (2) | CN1911245B (pl) |
| AT (2) | ATE489958T1 (pl) |
| AU (1) | AU9173398A (pl) |
| BR (1) | BR9812223A (pl) |
| CA (1) | CA2303820C (pl) |
| CY (2) | CY1106174T1 (pl) |
| DE (2) | DE69842028D1 (pl) |
| DK (2) | DK1759704T3 (pl) |
| ES (2) | ES2355925T3 (pl) |
| GB (1) | GB9720061D0 (pl) |
| HK (1) | HK1098390A1 (pl) |
| HU (2) | HU227666B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503136A (pl) |
| PL (1) | PL194211B1 (pl) |
| PT (2) | PT1759704E (pl) |
| WO (1) | WO1999015189A1 (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| DE19917705C1 (de) * | 1999-04-20 | 2000-12-28 | Vitasyn Gmbh | Mittel zur Therapie von Hyperphosphatämie |
| US20060083791A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-04-20 | Moerck Rudi E | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
| US20040161474A1 (en) * | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
| CN100526219C (zh) * | 2002-08-14 | 2009-08-12 | 爱尔达纳米公司 | 稀土金属化合物、其制造方法及其使用方法 |
| EP2194028B1 (en) * | 2002-08-14 | 2022-01-26 | Unicycive Therapeutics, Inc. | Rare earth metal compounds, methods of making, and methods of using the same |
| HUE024906T2 (en) * | 2003-08-26 | 2016-02-29 | Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd | Pharmaceutical composition containing lanthanum compounds |
| DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
| CA2574450C (en) * | 2004-07-27 | 2011-07-19 | Shire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating hyperphosphataemia using lanthanum hydroxycarbonate |
| JP2008526771A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | ジェンザイム コーポレーション | 高リン酸血症のための亜鉛含有処置 |
| GB0502787D0 (en) * | 2005-02-10 | 2005-03-16 | Ineos Silicas Ltd | Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use |
| WO2006132321A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | J-Pharma Co., Ltd. | リン障害予防改善治療剤、飲食品又は薬品中のリン酸イオンを吸着するための経口剤及びそれらの製造方法 |
| US8986669B2 (en) | 2005-09-02 | 2015-03-24 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| JP2009514966A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ジェンザイム・コーポレーション | 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体 |
| GB0601899D0 (en) * | 2006-01-31 | 2006-03-08 | Ineos Silicas Ltd | Compositions |
| AU2016213745B2 (en) * | 2006-01-31 | 2019-03-14 | Cytochroma Development Inc. | Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| CN101505766B (zh) * | 2006-06-29 | 2011-10-05 | J制药股份有限公司 | 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法 |
| EP2043627A2 (en) * | 2006-07-05 | 2009-04-08 | Genzyme Corporation | Iron(ii)-containing treatments for hyperphosphatemia |
| ES2526171T3 (es) | 2006-12-14 | 2015-01-07 | Novartis Ag | Adsorbente de fosfato a base de hierro (III)-carbohidratos |
| EP1932807A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-18 | Novartis AG | Inorganic compounds |
| JP4513819B2 (ja) | 2007-03-19 | 2010-07-28 | 株式会社日立製作所 | 映像変換装置、映像表示装置、映像変換方法 |
| GB0714670D0 (en) * | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) * | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| EP2403506A1 (en) * | 2009-03-02 | 2012-01-11 | Vifor (International) Ag | Phosphate adsorbent |
| CA2756942C (en) * | 2009-04-10 | 2019-01-08 | Cypress Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding magnesium salts and uses thereof |
| US8247000B2 (en) | 2009-04-10 | 2012-08-21 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Phosphate-binding magnesium salts and uses thereof |
| JP5336932B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2013-11-06 | 株式会社東芝 | 水質浄化材料、水質浄化方法、リン酸肥料前駆体及びリン酸肥料前駆体の製造方法 |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| DE102009045899B4 (de) * | 2009-10-21 | 2012-03-22 | Freie Universität Berlin | Bismuthaltige Zusammensetzung zur Reduzierung der Phosphatkonzentration in Flüssigkeiten |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
| US8961917B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-02-24 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use |
| DE102011112898A1 (de) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
| US9394318B2 (en) | 2012-11-30 | 2016-07-19 | Cypress Pharmaceuticals, Inc. | Crystal polymorph of magnesium glycinate dihydrate and process for its preparation |
| AU2019363816A1 (en) | 2018-10-25 | 2021-05-13 | Eirgen Pharma Ltd. | Methods of treatment with mixed metal compounds |
| CN112816575A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-05-18 | 平光制药股份有限公司 | 一种碳酸司维拉姆的磷酸盐结合力的分析方法 |
| CN115024495B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-03-22 | 北京金康普食品科技有限公司 | 改善肾病患者钙磷代谢的营养组合物及其应用 |
Family Cites Families (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2222924A (en) * | 1936-12-10 | 1940-11-26 | Degussa | Preparation of cerium sulphate |
| US2812344A (en) * | 1956-02-13 | 1957-11-05 | Ortho Pharma Corp | Ferrous calcium citrate complex |
| FR1214473A (fr) * | 1959-01-07 | 1960-04-08 | Procédé de préparation d'un catalyseur à base d'hydroxyde de cérium | |
| BE590192A (pl) | 1959-04-27 | |||
| US3395211A (en) * | 1965-12-10 | 1968-07-30 | Carter Wallace | Tableting process |
| US3539306A (en) * | 1966-07-25 | 1970-11-10 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Process for the preparation of hydrotalcite |
| US3879523A (en) * | 1969-12-12 | 1975-04-22 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Composite metal hydroxides |
| SU414849A1 (ru) * | 1971-05-21 | 1977-09-05 | Харьковский домостроительный комбинат | Бетонна смесь |
| BE792032A (fr) | 1971-12-23 | 1973-03-16 | Baxter Laboratories Inc | Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide |
| NL174720C (nl) * | 1973-12-13 | 1984-08-01 | Philips Nv | Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen. |
| JPS5417518Y2 (pl) | 1975-06-05 | 1979-07-05 | ||
| PL110490B1 (en) | 1976-05-19 | 1980-07-31 | Politechnika Poznanska | Agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals from aqueous solutions also a method of producing an agent for preparing hydrophobic solutions extracting ions of non ferrous metals |
| DE2642984C3 (de) | 1976-09-24 | 1980-01-24 | Maschinenfabrik Karl Brieden & Co, 4630 Bochum | Blasversatzleitung mit stirnseitigem Austrag |
| FR2435442A1 (fr) | 1978-09-07 | 1980-04-04 | Om Lab Sa | Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci |
| US4192900A (en) | 1978-10-12 | 1980-03-11 | Merck & Co., Inc. | Texturized starch products |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE3039997A1 (de) | 1980-10-23 | 1982-06-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln |
| US4351814A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-28 | Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. | Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof |
| JPS57156419A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Remedy for sideropenia |
| US4514389A (en) | 1981-05-06 | 1985-04-30 | Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. | Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice |
| CA1198674A (en) | 1981-11-23 | 1985-12-31 | Rorer International (Holdings) Inc. | Antacid compositions |
| US4458026A (en) * | 1982-06-02 | 1984-07-03 | Union Carbide Corporation | Catalysts for aldol condensations |
| US4582705A (en) * | 1982-07-12 | 1986-04-15 | Leonard Primes | Composition for detoxification |
| DE3228231A1 (de) * | 1982-07-28 | 1984-02-02 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München | Arzneimittel, calciummischsalze von polymeren, anionischen carbonsaeuren und/oder schwefelsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS606619A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
| GB8317595D0 (en) | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4609543A (en) * | 1983-11-14 | 1986-09-02 | Nabisco Brands, Inc. | Soft homogeneous antacid tablet |
| JPS60131604A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-13 | Victor Co Of Japan Ltd | 磁気記録再生素子 |
| DE3346943A1 (de) | 1983-12-24 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften |
| DE3402878A1 (de) * | 1984-01-27 | 1985-08-01 | Algina AG, Zug | Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel |
| FR2559755A1 (fr) * | 1984-02-20 | 1985-08-23 | Rhone Poulenc Spec Chim | Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention |
| JPS6136222A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 高リン酸血症治療剤 |
| US4566986A (en) * | 1984-08-31 | 1986-01-28 | Waldmann John J | Flocculating agents and processes for making them |
| DE3520108A1 (de) * | 1985-06-05 | 1986-12-11 | Varta Batterie Ag, 3000 Hannover | Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten |
| JPH06705B2 (ja) * | 1985-12-19 | 1994-01-05 | 旭化成工業株式会社 | リン酸イオンの固定化剤 |
| US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| US4871392A (en) | 1986-05-23 | 1989-10-03 | American Cyanamid Company | Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin |
| US4801454A (en) | 1986-07-17 | 1989-01-31 | The Proctor & Gamble Company | Processes for making colored pharmaceutical compositions |
| EP0300853B1 (fr) * | 1987-06-29 | 1991-09-18 | Rhone-Poulenc Chimie | Procédé d'obtention d'un oxyde cérique |
| US4994283A (en) * | 1987-07-02 | 1991-02-19 | The Procter & Gamble Company | Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability |
| US4786510A (en) * | 1987-07-02 | 1988-11-22 | The Procter & Gamble Company | Calcium-iron mineral supplements |
| DE3801382A1 (de) * | 1988-01-19 | 1989-08-03 | Ebner Anlagen & Apparate | Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid |
| ATE108996T1 (de) * | 1988-02-25 | 1994-08-15 | Brocades Pharma Bv | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats. |
| HU201880B (en) | 1988-06-21 | 1991-01-28 | Semmelweis Orvostudomanyi Egye | Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis |
| GB8826333D0 (en) | 1988-11-10 | 1988-12-14 | Unilever Plc | Oral compositions |
| GB8902581D0 (en) | 1989-02-06 | 1989-03-22 | Telephone Cables Ltd | Optical fibre cable core |
| US5153156A (en) | 1989-04-18 | 1992-10-06 | Aristech Chemical Corporation | Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone |
| FR2647433B1 (fr) * | 1989-05-23 | 1991-10-31 | Lafarge Coppee Da | Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie |
| US4970079A (en) | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
| US5112604A (en) | 1989-09-01 | 1992-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Oral suspension formulation |
| ES2018952A6 (es) | 1989-10-17 | 1991-05-16 | Walton Sa | Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica. |
| JP2918619B2 (ja) | 1990-04-06 | 1999-07-12 | 花王株式会社 | 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜 |
| JPH0414849A (ja) * | 1990-05-09 | 1992-01-20 | Shibayama Kikai Kk | チャック機構における半導体ウエハの取外し方法 |
| WO1991018835A1 (en) | 1990-06-08 | 1991-12-12 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Ethylene sorbing substances |
| US5300302A (en) | 1990-10-04 | 1994-04-05 | Nestec S.A. | Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package |
| DE4036757A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Bayer Ag | Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit |
| GB2253164B (en) * | 1991-02-22 | 1994-10-05 | Hoechst Uk Ltd | Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products |
| GB2254556B (en) | 1991-04-11 | 1995-04-12 | Fisons Plc | Formulations containing linolenic acid |
| US5246899A (en) | 1991-08-16 | 1993-09-21 | Amoco Corporation | Simplified preparation of hydrotalcite-type clays |
| JPH05155776A (ja) * | 1991-12-02 | 1993-06-22 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高リン血症治療剤 |
| JPH05208816A (ja) * | 1992-01-28 | 1993-08-20 | Sumitomo Metal Mining Co Ltd | 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法 |
| AU5155893A (en) | 1992-04-30 | 1993-11-29 | J.M. Huber Corporation | Method for production of synthetic hydrotalcite |
| US5380542A (en) | 1992-06-19 | 1995-01-10 | Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. | Dietary fiber compositions for use in foods |
| US5273767A (en) | 1992-09-09 | 1993-12-28 | Merck & Co., Inc. | Rapidly hydrating gums |
| AU5589594A (en) | 1992-10-29 | 1994-05-24 | C-P Technology Limited Partnership | Mixtures or complexes containing calcium and sulfate |
| NL9201907A (nl) | 1992-11-02 | 1994-06-01 | Tno | Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp. |
| DE4239442C2 (de) * | 1992-11-24 | 2001-09-13 | Sebo Gmbh | Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten |
| CA2110313C (en) * | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
| US5506248A (en) | 1993-08-02 | 1996-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions having good dissolution properties |
| TW397686B (en) * | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
| WO1995011033A1 (en) | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections |
| TW390813B (en) | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| SK281514B6 (sk) | 1994-09-21 | 2001-04-09 | Unilever N. V. | Orálna zmes obsahujúca aglomeráty časticových materiálov |
| GB9506126D0 (en) * | 1995-03-25 | 1995-05-10 | Johnson Matthey Plc | Pharmaceutical composition and method |
| MY128552A (en) | 1995-09-20 | 2007-02-28 | Univ Queensland | Novel acc synthase genes |
| US5571336A (en) * | 1995-09-29 | 1996-11-05 | Wurzburger; Stephen R. | Base solution for cleaning aluminum |
| DE19547356A1 (de) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Vifor Int Ag | Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung |
| PL328148A1 (en) | 1996-01-25 | 1999-01-18 | Colin Leslie Young | Mollescide exerting an effect onto stomach |
| SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| CN1222317C (zh) * | 1996-07-12 | 2005-10-12 | 第一制药株式会社 | 可迅速崩解的压模物质及其生产方法 |
| US5654011A (en) | 1996-07-30 | 1997-08-05 | Energetics, Inc. | Dietary supplements |
| JPH1059842A (ja) | 1996-08-13 | 1998-03-03 | Lion Corp | 錠剤用組成物及び打錠方法 |
| JPH10101569A (ja) | 1996-10-01 | 1998-04-21 | Eisai Co Ltd | 制酸剤 |
| JPH10236960A (ja) | 1997-02-24 | 1998-09-08 | Lion Corp | 制酸剤含有組成物 |
| TW592727B (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
| JP3835638B2 (ja) | 1997-06-13 | 2006-10-18 | カルソニックカンセイ株式会社 | 自動車用空気調和装置 |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| US6028023A (en) * | 1997-10-20 | 2000-02-22 | Bulldog Technologies U.S.A., Inc. | Process for making, and use of, anionic clay materials |
| PT1058538E (pt) * | 1998-03-06 | 2002-11-29 | Eurand Int | Comprimidos de desintegracao rapida |
| JPH11335269A (ja) * | 1998-05-19 | 1999-12-07 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤 |
| CN1330786A (zh) * | 1998-07-10 | 2002-01-09 | 摩托罗拉公司 | 在无线通信系统中使用选择性呼叫接收器来提供人口统计信息,兑换优惠券,和模仿会员卡的方法和装置 |
| US6171678B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-01-09 | Bayer Antwerp N.V. | Polyurethane carpet backings with improved tuft bind |
| JP2000086537A (ja) | 1998-09-11 | 2000-03-28 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法 |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| US6448323B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
| US6177581B1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-01-23 | The Dow Chemical Company | Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof |
| US6733780B1 (en) * | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| DE19958007A1 (de) | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Roehm Gmbh | Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen |
| EP1246630A4 (en) | 2000-01-06 | 2007-04-18 | Marantech Holding Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PROMOTING SKIN GROWTH AND TREATING SKIN STATE |
| AUPQ533700A0 (en) | 2000-01-28 | 2000-02-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Soil treatment method |
| FR2809407B1 (fr) | 2000-05-26 | 2002-08-30 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres |
| US20030185886A1 (en) * | 2000-05-26 | 2003-10-02 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet |
| US6720005B1 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
| IN192168B (pl) | 2000-11-24 | 2004-03-06 | Council Scient Ind Res | |
| CA2342007C (en) * | 2001-03-26 | 2009-10-20 | University Technologies International, Inc. | Determination of oil and water compositions of oil/water emulsions using low field nmr relaxometry |
| US6576665B2 (en) * | 2001-04-03 | 2003-06-10 | Braintree Laboratories, Inc. | Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption |
| WO2003003809A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Marantech Holding, Llc | Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals |
| UA80682C2 (en) | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| RU2284189C2 (ru) * | 2001-08-27 | 2006-09-27 | Киова Кемикал Индастри Ко., Лтд. | Антацидная и слабительная таблетка |
| AR036354A1 (es) | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| CN1284532C (zh) | 2001-09-28 | 2006-11-15 | 株式会社三和化学研究所 | 有核型速溶崩解性成型品 |
| GB0204771D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Phoqus Ltd | Fast disintegrating tablets |
| US7300670B2 (en) | 2002-04-03 | 2007-11-27 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Oral suspension formulation |
| ATE329582T1 (de) | 2002-04-29 | 2006-07-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit |
| US20040161474A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-08-19 | Moerck Rudi E. | Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same |
| EP1551882B1 (en) | 2002-06-25 | 2016-05-11 | Solvay USA Inc. | Molecular weight reduction of polysaccharides by electron beams |
| CN1326612C (zh) | 2002-08-09 | 2007-07-18 | 阿尔伯麦尔荷兰有限公司 | 使用含铁层状材料的费－托法 |
| JP4348426B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-21 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 高選択性脱リン剤及びその製造方法 |
| CA2513469C (en) | 2003-01-28 | 2016-05-17 | The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A/ Western Research Institute | Bioagent air filtration systems |
| AR045068A1 (es) | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| US7381428B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-06-03 | Shire International Licensing B.V. | Stabilized lanthanum carbonate compositions |
| HUE024906T2 (en) | 2003-08-26 | 2016-02-29 | Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Ltd | Pharmaceutical composition containing lanthanum compounds |
| EP1696889A1 (en) | 2003-08-28 | 2006-09-06 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation |
| US20050260271A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Eastman Kodak Company | Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060177415A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
| GB0502787D0 (en) * | 2005-02-10 | 2005-03-16 | Ineos Silicas Ltd | Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use |
| JP4823547B2 (ja) | 2005-03-28 | 2011-11-24 | 株式会社ジーシー | ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物 |
| SG184754A1 (en) | 2005-12-28 | 2012-10-30 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release solid preparation |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| EP2034958B1 (en) | 2006-05-19 | 2009-10-28 | Norbrook Laboratories Limited | Stable aqueous suspension having palatable taste |
| ES2526171T3 (es) | 2006-12-14 | 2015-01-07 | Novartis Ag | Adsorbente de fosfato a base de hierro (III)-carbohidratos |
| PL2319804T3 (pl) | 2006-12-14 | 2015-03-31 | Elanco Tiergesundheit Ag | Węglowodanowy adsorbent fosforanów oparty na żelazie (III) |
| EP1946750A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. | Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof |
| WO2008129034A1 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Euro Support Catalyst Group Bv | Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
-
1997
- 1997-09-19 GB GBGB9720061.2A patent/GB9720061D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-18 JP JP2000512558A patent/JP4149659B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 US US09/508,923 patent/US6926912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 ES ES06013811T patent/ES2355925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 DK DK06013811.2T patent/DK1759704T3/da active
- 1998-09-18 CN CN2006100928025A patent/CN1911245B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 ES ES98944055T patent/ES2268788T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 AT AT06013811T patent/ATE489958T1/de active
- 1998-09-18 CN CNB988092336A patent/CN1268347C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 NZ NZ503136A patent/NZ503136A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 DE DE69842028T patent/DE69842028D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 HU HU0004527A patent/HU227666B1/hu unknown
- 1998-09-18 EP EP06013811A patent/EP1759704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 EP EP98944055A patent/EP1015002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 HU HU0900652A patent/HU230611B1/hu active IP Right Revival
- 1998-09-18 CA CA2303820A patent/CA2303820C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 PT PT06013811T patent/PT1759704E/pt unknown
- 1998-09-18 KR KR1020077001491A patent/KR100997504B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 DE DE69835217T patent/DE69835217T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 KR KR1020007002892A patent/KR100823565B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 WO PCT/GB1998/002834 patent/WO1999015189A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 BR BR9812223-1A patent/BR9812223A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 AT AT98944055T patent/ATE332699T1/de active
- 1998-09-18 PL PL98339079A patent/PL194211B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 AU AU91733/98A patent/AU9173398A/en not_active Abandoned
- 1998-09-18 DK DK98944055T patent/DK1015002T3/da active
- 1998-09-18 PT PT98944055T patent/PT1015002E/pt unknown
-
2003
- 2003-07-10 US US10/615,797 patent/US7799351B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-28 CY CY20061101402T patent/CY1106174T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-23 JP JP2007076097A patent/JP4929426B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-06-05 HK HK07105937.8A patent/HK1098390A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 JP JP2007296734A patent/JP2008069173A/ja active Pending
-
2010
- 2010-07-01 US US12/828,462 patent/US8568792B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-14 CY CY20111100186T patent/CY1111199T1/el unknown
-
2013
- 2013-10-28 US US14/065,162 patent/US9242869B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194211B1 (pl) | Mieszane związki metali, sposób wytwarzania mieszanych związków metali oraz zastosowanie mieszanychzwiązków metali | |
| KR101552183B1 (ko) | 고인산혈증의 치료를 위한 혼합 금속 화합물 | |
| AU2009278906B2 (en) | Phosphate binding materials and their uses | |
| DK2125847T3 (en) | The ligand-modified poly oxo-hydroxy-metalionmaterialer, uses thereof and methods of preparation thereof | |
| CA2280507A1 (en) | Substance and method for reduction of lipids and cholesterol | |
| WO2003011225A2 (en) | Calcium glutarate supplement and phosphorus binder | |
| MXPA00002379A (en) | Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders | |
| Rankin et al. | The evaluation of novel mixed metal hydroxy‐carbonates as phosphate binders: an in‐vivo study in the rat | |
| WO2020211708A1 (zh) | 阴离子黏土用于制备驱铅药物的用途 | |
| CN107257682B (zh) | 基于磁赤铁矿用于同时减少胃肠道钠重吸收和磷酸盐重吸收的医药产品 | |
| EP2233146B1 (en) | Therapeutic agent for ulcer | |
| Inoue et al. | Adsorption of Dietary Phosphate in Gut with Anion Exchange Resin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 380111 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |