JPWO2004100942A1 - 体内脂質低下用組成物 - Google Patents

Abstract

カプシノイド化合物の新規な生理作用を明らかにし、これを各種の用途に応用すること。以下の一般式：またはで表されるカプシノイド物質を含有することを特徴とする、血清コレステロールまたは肝脂肪から選択される体内脂質を低下するための組成物。

Description

本発明は、カプシノイド化合物を含有する体内脂質低下用組成物に関するものである。

矢澤等は、タイ国で入手したトウガラシの辛味品種「ＣＨ−１９」の自殖後代から、辛味のないトウガラシ新品種「ＣＨ−１９甘」を選抜固定し、該「ＣＨ−１９甘」がカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに新規なカプシノイド化合物（バニリルアルコールの脂肪酸エステル）を多量に含有することを見いだした。また、当該カプシノイド化合物は、「日光」、「五色」等に代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種中にも存在することが確認された（非特許文献１）。

更に矢澤等は、特許文献１において、これらのカプシノイド化合物が実際に辛味を呈さず、また免疫の賦活化作用や体表面温度の上昇作用等の特異な機能を有することを明らかにしており、また本出願人等も当該カプシノイド化合物が肥満抑制効果を有すること（特許文献２）および持久力向上効果を有すること（特許文献３）を開示している。

上記のカプシノイド化合物の示す様々な生理学的効果の一部は、類縁のカプサイシノイド化合物においても認められていたものであるが、辛味を示さないという際立った特長からも明らかなように、カプシノイドが常にカプサイシノイドと同一の生理作用を示すとは考えられていない。とりわけ、カプサイシノイドは、肝脂肪の上昇を抑制しないという報告がなされている（非特許文献２）。

また、カプシノイド化合物の血清コレステロールに対する影響も報告されていない。
：特開平１１−２４６４７８号公報 ：特開２００１−２６５３８号公報 ：特開２００２−１１４６７６号公報 ：矢澤 進ら、園芸学会雑誌、５８巻、６０１−６０７頁（１９８９） ：Ｔ．Ｋａｗａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒ．，ｖｏｌ．１１６，ｐｐ．１２７２−１２７８（１９８６）：第１２７４頁のＴａｂｌｅ ２等

上述のように、カプシノイドとカプサイシノイドは、その構造の相違に由来して常に同一の生理作用を有するわけではなく、従って、カプシノイドの有する新たな生理作用を見出すことは興味深い課題である。また、カプシノイドは辛味を有さないために食品、医薬等への配合が容易であり、よって、カプシノイドの示す生理作用を確認することは意義深い。

すなわち、本発明の課題は、カプシノイド化合物の新規な生理作用を明らかにし、これを各種の用途に応用することにある。

今や、カプシノイド化合物が、体内脂質としての血清コレステロールおよび肝脂肪の上昇抑制或いはそれらの脂質レベルを減少させることが見出された。従って、本発明の第１は、
（１）血清コレステロールまたは肝脂肪から選択される体内脂質を低下するための組成物であって、一般式（１）：

または

（式中、ｎは０から１０までの整数である。）
であらわされるカプシノイド化合物を含有することを特徴とする組成物である。

特に、本発明のカプシノイドは、血清中の総コレステロールを顕著に低下させることにより動脈硬化指数を改善し、動脈硬化の予防または治療に用い得ることが示された。従って、本発明の第２は、
（２）総血清コレステロール量を低下させることにより動脈硬化指数を改善する、上記（１）の組成物である。

上記一般式（１）で示されるカプシノイド化合物のうち、ｎが３、４または５である化合物が好ましく、特に当該化合物が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノエートまたは４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートであることが好ましい。従って、本発明の第３および第４は、
（３）上記一般式（１）においてｎが３、４または５で表されるカプシノイド化合物を含有することを特徴とする、上記（１）または（２）の組成物、および
（４）カプシノイド化合物が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノエートまたは４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートであることを特徴とする、上記（１）乃至（３）のいずれかの組成物である。

なお、カプシノイド化合物は従来から食経験があるトウガラシ植物に含まれるものであるから、特に食品や飲料として配合される場合、当該カプシノイド化合物は必ずしも精製・単離されたものである必要がなく、それを含有する植物体または果実の形態で配合可能であり、その場合において、当該化合物を多量に含むトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」由来の果実等が有利に用い得る。従って、本発明の第５および第６は、
（５）カプシノイド化合物が、該化合物を成分として含有する植物体または果実の形態で配合されることを特徴とする、上記（１）乃至（４）のいずれかの組成物、および
（６）植物体または果実がトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」由来であることを特徴とする、上記（５）の組成物である。

更に、当該カプシノイド化合物は、上記の植物体または果実からの抽出物として好適に配合することもできる。従って、本発明の第７および第８は、確認的に、
（７）カプシノイド化合物が、該化合物を成分として含有する植物体または果実からの抽出物として配合されることを特徴とする、上記（１）乃至（４）のいずれかの組成物であり、
（８）植物体または果実がトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」由来であることを特徴とする、上記（７）の組成物である。

既に明らかなように、本発明の組成物は食品、飲料或いは医薬として組成でき、特にカプシノイド化合物が辛味を有さないという優れた利点により、それらの組成物に対して好適に配合可能である。従って、本発明の第９および第１０は、
（９）食品または飲料の形態である上記（１）乃至（８）の組成物であり、
（１０）医薬品の形態である上記（１）乃至（８）の組成物である。

これまでに、カプシノイドが肝脂肪レベルを低下させるという報告はなされておらず、本発明はカプシノイドがそのような特異な生理作用を有することを初めて開示する。とりわけ、カプサイシノイドおよびカプシノイドが血中トリグリセライド濃度を低下させることは知見されてきたが、非特許文献２に示されるとおりカプサイシノイドは一般に肝脂肪レベルを減少させないとされてきた。一方で、本発明者等がはじめて明らかにしたようにカプシノイドが当該肝臓脂肪の増加をも抑制するということは驚くべき知見である。

また、これまでにカプシノイドについて、それが血清コレステロール量を低下させ、ひいては動脈硬化指数を改善するということは知られていない。よって、本発明に基づけば、辛味を示さないというカプシノイド化合物の特性と相まって、食品や医薬品として容易に組成可能な血清コレステロールの低下、動脈硬化指数の改善或いは肝脂肪量の低下のための新規な組成物が提供される。

本発明のカプシノイド化合物は、該化合物を含有するトウガラシ属に属する植物（以下「トウガラシ」という。）の植物体および／または果実から精製・分離することによって調製することができる。精製に使用するトウガラシは、「日光」、「五色」等に代表される在来の辛味を有するトウガラシ品種由来でも良く、カプシノイド化合物を含有するトウガラシであれば、どのような種類のトウガラシであっても使用可能である。中でも、「ＣＨ−１９甘」、「万願寺」、「伏見甘長」、ししとう、ピーマン等に代表される従来の無辛味品種のトウガラシには、カプシノイド化合物が多く含まれており、好適に用いることができる。更に、無辛味品種である「ＣＨ−１９甘」を用いるのが、該成分の含有量が高いために特に好ましい。ここに、「ＣＨ−１９甘」の用語は、「ＣＨ−１９甘」及び「ＣＨ−１９甘」に由来する後代類縁品種等を含むものであって、本明細書において「ＣＨ−１９甘」とはこれら全てを含む意味に用いられる。精製・分離は、当業者にとって良く知られた溶媒抽出や、シリカゲルクロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィー等の手段を単独、または適宜組み合わせることにより行うことができ、例えば、特開平１１−２４６４７８号公報に記載の方法を用いることができる。

また、上記のカプシノイド化合物は、例えば、特開平１１−２４６４７８号公報に記載のような、対応する脂肪酸エステルとバニリルアルコールを出発原料としたエステル交換反応により合成することができる。或いは、その構造式に基づいて、当業者にとって周知のその他の反応手法により合成することも可能であろう。更には、該カプシノイド化合物は、酵素を用いる合成法により容易に調製することもできる。すなわち、例えば、所望する化合物に対応する脂肪酸のエステルおよび／または該脂肪酸を有するトリグリセリド等の化合物とバニリルアルコールを基質としたリパーゼの逆反応を利用することにより所望のカプシノイド化合物を得ることができる。なお、この方法の詳細は、特開２０００−３１２５９８号公報に記載されており、当該公報を含め上記の公開公報に記載の内容は、引用することにより本明細書に組み込まれる。

また、該カプシノイド化合物は、特に化合物として純粋に精製・分離或いは合成することなく、例えばトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」の植物体および／または果実、その乾燥物、粉砕物または粗抽出物質の形態で配合することが可能である。

すなわち、トウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」は、辛味や侵襲性を有するカプサイシノイドを殆ど含有せず、代わりに辛味のないカプシノイド（バニリルアルコールの脂肪酸エステル）を多量に含有するので通常のトウガラシのような辛味・侵襲性を示すことがなく、よって、食品、食品添加物または飼料に対して或いは特に経口投与の医薬品に対して、直接または乾燥、粉砕、粗抽出等の簡単な物理的および／または化学的処理を行うだけで好適に配合可能である。なお、当該観点から、本明細書中において「植物体または果実の形態」という用語は、植物体および／または果実のそのままの形態を、或いはそれの乾燥、粉砕または粗抽出等の簡単な物理的および／または化学的処理を行った形態を含むものとする。

本発明のカプシノイド化合物またはそれを含有する植物体等による組成物は、血清コレステロールおよび肝脂肪の上昇抑制或いはそれらの体内脂質レベル低下において有用である。そのような組成物は、経口または非経口的に投与することができ、特に、前記のとおりカプシノイド化合物では辛味がないので経口投与に適している。

本発明の化合物を医薬組成物として臨床的に用いる場合は、その投与形態にあわせて薬学的に許容される添加剤を加え各種製剤とすることができる。該薬学的に許容される添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、澱粉、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアガム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐薬等の固形製剤；または例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法によって調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させる形であってもよい。又、特に、注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水またはブドウ糖液に溶解または縣濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明のカプシノイド化合物を全薬剤の１〜１００重量％、好ましくは１０〜８０重量％の割合で含有することができる。

本発明のカプシノイド化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量および投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度および目的とする処置の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり１〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。

本発明のカプシノイド化合物は、種々の食品、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末および顆粒状食品に任意に配合することも可能である。該配合は、当該技術分野で公知の任意の製造方法によって行うことができ、例えば、特開平１１−２４６４７８号明細書に記載されているような方法により、チョコレート等の固体食品；スポーツ飲料等の液体食品；あずき粥等のレトルト食品等に容易に配合することができる。

又、上記のカプシノイド化合物は、食品添加物の形態で使用することもできる。本発明のカプシノイド化合物を含む食品添加物は、当業者にとって周知の方法を用いて、例えば、デキストリン、コーンスターチ、乳糖等の各種の賦型剤類や乳化剤等の副原料と共に該カプシノイド物質を混合、造粒またはカプセル化等をすることにより製造することができる。また、所望により、保存料や香料等を添加してもよい。

食品成分中に含まれるカプシノイド化合物は、既述のように必ずしも十分に精製されたものである必要はない。すなわち、例えば、上述のトウガラシの無辛味固定品種である「ＣＨ−１９甘」自体（無処理物）、その乾燥物（粉砕物）、または酢酸エチル、エタノール等のアルコール類若しくは食品用乳化剤溶液等の、当該技術分野において天然物からの抽出に常用される各種溶剤による「ＣＨ−１９甘」の抽出物として含有されてもよい。

本発明のカプシノイド化合物は、種々の飼料、例えば、固体、液体、ゾル、ゲル、粉末および顆粒状飼料に任意に配合することが可能である。該配合は、当業者であれば、食品への該物質の配合と本質的に同等な方法を用い、またはこれに適宜改変を加えて達成し得ることを容易に理解するであろう。

なお、上記のトウガラシの無辛味固定品種「ＣＨ−１９甘」は農林水産省種苗管理センターに第１０３７５号として品種登録されており、該機関より入手可能である。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。

試験化合物の投与
９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラット２４匹を用い、各群６匹として対照群、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇカプサイシン群、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇカプシノイド群、１．０ｍｍｏｌ／ｋｇカプシノイド群の４群に分けた。対照群には１％コレステロール添加２０％ラード食を飼料として投与した。０．１ｍｍｏｌ／ｋｇカプサイシン群には飼料１ｋｇあたり、最終濃度として０．１ｍｍｏｌのカプサイシンを、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇカプシノイド群には、同じく飼料１ｋｇあたり、最終濃度として０．１ｍｍｏｌのカプシノイドを、また１．０ｍｍｏｌ／ｋｇカプシノイド群には、飼料１ｋｇあたり、最終濃度として１．０ｍｍｏｌのカプシノイドを、いずれも対照群の飼料に対して添加した。用いたカプシノイドは４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノエート：４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートの約２：１の混合物であった。

上記の各群６匹で４週間ペアフィーディングした。なお、実験動物の飼育は、個別のケージで行い、飼育期間中週１回体重を測定し、飼料摂取量は毎日、投与量からの残量を差し引いて算出した。糞を解剖前３日間採取した。飼育終了後解剖、採血し、まず肝臓、腎周囲脂肪および副睾丸周囲脂肪を摘出して重量を測定した。更に、各々の体重に占める比率を算出した。飼育の経過を表１に、解剖前３日間の糞中コレステロール排泄率を表２に、臓器重量・体重比率を表３に、それぞれ示す。なお、以下の表において、特にことわりのない限り、結果は平均±標準偏差で示し、統計学的にはＡＮＯＶＡとＤｕｎｃａｎのｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒａｎｇｅ ｔｅｓｔでｐ＜０．０５の有意差検定を行った。表中「＊」はｐ＜０．０５を表す。

血清コレステロールおよび動脈硬化指数に対する影響
上記のとおり飼育した実験動物から採血し、血清の総コレステロール（Ｔ−ｃｈｏｌ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−ｃｈｏｌ）を測定した。具体的に総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールは、「辻原命子・谷由美子：高脂肪高コレステロール食飼育ラットの脂質代謝におよぼすユッカサポニンおよびコンニャク精粉の影響：栄養食糧学会誌、第５１巻、第１５７〜１６３頁（１９９８）」に記載の方法に準じて測定した。動脈硬化指数は、（Ｔ−ｃｈｏｌ−ＨＤＬ−ｃｈｏｌ）／ＨＤＬ−ｃｈｏｌにより算出した。結果を表４に示す（表には血清トリグリセライド量（ＴＧ）も示す。）。

上記の結果から、本発明のカプシノイド化合物は血清の総コレステロールを有意に低下させるとともに動脈硬化指数も有意に改善することが判る。

肝脂肪に対する影響
上記のとおり飼育した実験動物を解剖し、摘出した肝臓について総脂質（Ｔ−ｌｉｐｉｄ）、コレステロール（Ｃｈｏｌ）およびトリグリセライド（ＴＧ）量を測定した。総脂質、コレステロールおよびトリグリセライドは、やはり「辻原命子・谷由美子：高脂肪高コレステロール食飼育ラットの脂質代謝におよぼすユッカサポニンおよびコンニャク精粉の影響：栄養食糧学会誌、第５１巻、第１５７〜１６３頁（１９９８）」に記載の方法に準じて測定を実施した。結果を表５に示す。

上記の結果から、本発明のカプシノイド化合物が肝脂肪（肝臓脂質）を有意に低下させることが判る。

以上のとおり、本発明のカプシノイド化合物は、有意に血清の総コレステロールレベルを低下させ、更には動脈硬化指数をも改善し、加えて、これまでにカプサイシノイドでは報告のなかった肝脂肪のレベルをも低下、或いは上昇抑制することが明らかとなった。従って、本発明の化合物は、それらの用途のための組成物に対し極めて好適に適用することができる。

Claims (10)

1. 血清コレステロールまたは肝脂肪から選択される体内脂質を低下するための組成物であって、一般式（１）：
   

   

   または
   

   

   （式中、ｎは０から１０までの整数である。）
   であらわされるカプシノイド化合物を含有することを特徴とする、前記組成物。
2. 総血清コレステロール量を低下させることにより動脈硬化指数を改善する、請求項１に記載の組成物。
3. 上記一般式（１）においてｎが３、４または５で表されるカプシノイド化合物を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. カプシノイド化合物が、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノエートまたは４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組成物。
5. カプシノイド化合物が、該化合物を成分として含有する植物体または果実の形態で配合されることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 植物体または果実がトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」由来であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
7. カプシノイド化合物が、該化合物を成分として含有する植物体または果実からの抽出物として配合されることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
8. 植物体または果実がトウガラシ品種「ＣＨ−１９甘」由来であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
9. 食品または飲料の形態である請求項１乃至８に記載の組成物。
10. 医薬品の形態である請求項１乃至８に記載の組成物。