WO2022138258A1 - Ｐｄｅ５阻害剤 - Google Patents

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WO2022138258A1
WO2022138258A1 PCT/JP2021/045727 JP2021045727W WO2022138258A1 WO 2022138258 A1 WO2022138258 A1 WO 2022138258A1 JP 2021045727 W JP2021045727 W JP 2021045727W WO 2022138258 A1 WO2022138258 A1 WO 2022138258A1
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powder
extract
pde5
silk moth
spodoptera frugiperda
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志穂 齋藤
俊一郎 畑
直子 益子
裕美 石黒
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第一工業製薬株式会社
株式会社バイオコクーン研究所
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • PDE Phosphodiesterase
  • Non-Patent Document 1 a substance having a PDE5 inhibitory action is effective in preventing or ameliorating urinary tract disorders and pulmonary arterial hypertension.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Naturally-derived substances having a PDE5 inhibitory effect are also known (Patent Documents 1 and 2).
  • One issue is to provide a substance having a new PDE5 inhibitory effect.
  • Item 1 A PDE5 inhibitor, including powder or extract of Spodoptera frugiperda.
  • Item 2 Item 2.
  • the PDE5 inhibitor according to Item 1 which is a form of a food or drink composition.
  • Item 3 Item 2.
  • the PDE5 inhibitor according to Item 1 or 2 which is used for preventing or ameliorating dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • Item 4 Use of silk moth powder or extract to produce PDE5 inhibitors.
  • Item 5 Use of silk moth powder or extract to produce compositions for the prevention or amelioration of dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • Item 6 A method of administering a powder or extract of Spodoptera frugiperda to a subject in need of PDE5 inhibition.
  • Item 7 Item 6. The method according to Item 6, wherein the subject requires prevention or improvement of dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • Item 8 A powder or extract of Spodoptera frugiperda for use in PDE5 inhibition.
  • Item 9 Powder or extract of Spodoptera frugiperda for use in the prevention or amelioration of dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • a substance having a PDE5 inhibitory action is provided.
  • a means for preventing or ameliorating dysuria and / or pulmonary arterial hypertension utilizing a PDE5 inhibitory effect is provided.
  • Example refers to a hot water extract of Spodoptera frugiperda.
  • Substrate indicates cGMP.
  • the PDE5 inhibitor preferably contains a powder of Spodoptera frugiperda or an extract thereof.
  • the silk moth Hanasanagitake is a silk moth parasitized and grown on the silk moth (P.tenuipes, also called "Caterpillar fungus").
  • the silk moth, Spodoptera frugiperda can be either commercially available or cultivated.
  • the method for cultivating silk moths is arbitrary. For example, a method of heat-sterilizing silk moth larvae and silk moth pupae and then inoculating and growing Cordyceps sinensis can be mentioned. Further, the method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-237201 can be mentioned.
  • the silk moth larvae or silk moth frogs before forming the cocoons are boiled and dried, and the dry powder of the silk moth is 50 to 90% by weight, and the balance is the dry powder of beans, grains, seaweeds or mushrooms.
  • Mix one or more kinds of dry food powder add the culture solution to it, knead it, spread it on the bottom of the growing box to make a medium, and enclose this medium in a cocoon bag. After heat sterilization, the medium can be inoculated with the fungus of Cordyceps sinensis and grown.
  • the silk moth is preferably in the form of powder.
  • the powder of Spodoptera frugiperda can be obtained by freeze-drying the Spodoptera frugiperda and pulverizing it.
  • the silk moth powder may be a powder of only the fruiting body of the silk moth, but it is preferably a powder of the fruiting body and the host (for example, silk moth).
  • the silk moth is preferably in the form of an extract.
  • the methods and conditions used to obtain the extract are arbitrary.
  • the silk moth, Spodoptera frugiperda can be cut, crushed and / or dried as it is, exploited or extracted using a suitable solvent.
  • the type of solvent is not particularly limited, and is, for example, lower alcohols such as water, methanol, ethanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol; ketones such as acetone, diethyl ethers, dioxane and acetonitrile.
  • Esters such as ethyl acetate esters, dimethylsulfoxide, xylene, benzene, chloroform and the like.
  • the preferred solvent in one embodiment is water, preferably hot water (60 ° C. or higher, 70 ° C. or higher, 80 ° C. or higher, or 90 ° C. or higher).
  • the extract of Spodoptera litura is obtained by the following method. That is, hot water is added to the dry powder of Spodoptera frugiperda, stirred at a temperature of 60 ° C. or higher and 80 ° C. or lower for a predetermined time (for example, 1 hour or more and 5 hours or less), and the filtrate obtained by filtration is dried and extracted. It is preferable to obtain a product.
  • the mixing ratio of the dry powder and the hot water is arbitrary, but may be, for example, 5 to 20 parts by weight or 7 to 15 parts by weight with respect to 1 part by weight of the dry powder.
  • the water content of the silk moth powder or extract is not particularly limited, but can be, for example, 20% by weight or less, 10% by weight or less, 8% by weight or less, or 5% by weight or less.
  • the PDE5 inhibitor may consist only of powder of Spodoptera frugiperda or an extract thereof, or may further contain any other component.
  • Other ingredients include, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, wetting agents, fluidizing agents, preservatives, surfactants, stabilizers, diluents, solubilizers, isotonic agents, etc.
  • other components such as bactericides, preservatives, flavoring agents, odorants, coloring agents, and fragrances, other components having PDE5 inhibitory activity and other physiologically active components can also be selected.
  • the form of the PDE5 inhibitor is arbitrary and can be, for example, powder, granule, tablet, capsule or liquid.
  • the amount of silk moth powder or its extract contained in the PDE5 inhibitor is arbitrary, but can be set in the range of 0.1% or more and 100% or less in terms of dry weight, for example.
  • the lower limit of the content is, for example, 1% or more, 2% or more, 5% or more, 10% or more, 15% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more or 70%.
  • the upper limit can be 99% or less, 95% or less, 90% or less, 80% or less, 70% or less, or 60% or less. These lower and upper limits can be combined arbitrarily.
  • the PDE5 inhibitor is preferably in the form of food and drink.
  • Food and drink includes not only general foods but also foods with health claims (specifically, foods for specified health use, foods with nutritional claims, foods with functional claims), foods for the sick, supplements and the like.
  • the PDE5 inhibitor forms are liquid forms such as liquids, emulsions, suspensions, syrups, powders, granules, fine granules, tablets, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules). , Troche, chewable, gel, cream, paste, mousse, sheet, etc., in semi-solid or solid form.
  • General foods are not particularly limited, but for example, beverages (for example, fruit juice beverages, vegetable juices, soft beverages, alcoholic beverages, carbonated beverages, sports drinks, nourishing tonic drinks, nutritional drinks, etc.), confectionery (for example, snacks, rice). Confectionery, chocolate, gummy, candy, jelly, pudding, Japanese confectionery, Western confectionery, etc.), seasonings (for example, soy sauce, miso, mirin-style seasoning, mixed spices, sauce, soup, sauce, ketchup, etc.), dressings, noodles (For example, udon, buckwheat, spaghetti, etc.), processed meat and fish foods (for example, sausage, wiener, ham, hamburger, etc.), dairy products (yogurt, milk, cheese, cream, butter, etc.), etc. can be mentioned. ..
  • the PDE5 inhibitor described above can be used for the prevention or amelioration of dysuria and / or pulmonary arterial hypertension by inhibiting the activity of PDE5.
  • the cause and type of urinary tract disorder are not limited, but urinary tract disorders accompanied by lower urinary tract symptoms can be mentioned.
  • the PDE5 inhibitor can be in the form of a pharmaceutical.
  • Pharmaceuticals containing PDE5 inhibitors can be prepared by combining the powder or extract of Spodoptera litura with a pharmaceutically acceptable excipient as required.
  • the intake (administration) amount of the PDE5 inhibitor is not particularly limited as long as the desired effect is achieved, and is appropriately set according to the physique, age, symptom, application form, purpose of use, etc. of the subject (target animal). can do.
  • the daily intake (administration) amount should be set in the range of 0.001 to 8000 mg, 0.01 to 5000 mg, etc. in terms of dry weight of silk moth, Spodoptera frugiperda or its extract, based on an adult weighing 60 kg. Can be done.
  • the number of ingestions (administrations) is arbitrary, and may be, for example, a single ingestion (administration) or a plurality of ingestions (administrations) per day.
  • the powder or extract of Spodoptera frugiperda has a PDE5 inhibitory effect
  • the powder or extract of Spodoptera litura can be used to produce a PDE5 inhibitor.
  • powder or extract of Spodoptera frugiperda can also be used to produce a composition for preventing or ameliorating dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • the powder or extract of Spodoptera frugiperda has a PDE5 inhibitory effect
  • PDE5 inhibition makes it possible to prevent or improve dysuria and / or pulmonary arterial hypertension
  • powder of Kaikohanasanagitake is used for subjects who need prevention or improvement of dysuria and / or pulmonary arterial hypertension.
  • the prevention or improvement can be performed by administering the extract.
  • PDE5 inhibitory activity was performed using PDE-Glo TM Phosphodiesterase Assay (manufactured by Promega). A sample obtained by diluting the hot water extract of Kaikohanasanagitake with ultrapure water so that the final concentrations were 33 ⁇ g / ml, 11 ⁇ g / g, 3.7 ⁇ g / ml, and 1.2 ⁇ g / ml was used as a sample. As the enzyme, phosphodiesterase 5A1 human (manufactured by Sigma-Aldrich) was used.
  • Spodoptera frugiperda hot water extract has a PDE5 inhibitory activity, and the activity increases in a concentration-dependent manner. From this result, it is considered that Spodoptera frugiperda is effective for the treatment or prevention of diseases such as pulmonary arterial hypertension and dysuria.

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Abstract

新たなＰＤＥ５阻害作用を有する物質を提供すること。 カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を含む、ＰＤＥ５阻害剤。

Description

ＰＤＥ５阻害剤
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ：Phosphodiesterase）５阻害剤に関する技術が開示される。
　ＰＤＥ５阻害作用を有する物質は、尿路障害や肺動脈性肺高血圧症の予防ないし改善に有効であることが知られている（非特許文献１）。ＰＤＥ５阻害作用を有する天然由来の物質も知られている（特許文献１及び２）。
特開2019-34920 特開2018-154610
日薬理誌、１５４、２６５－２６９、２０１９
　新たなＰＤＥ５阻害作用を有する物質を提供することが１つの課題である。
　上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、カイコハナサナギタケにＰＤＥ５阻害作用があることが見出された。斯かる知見に基づき更なる検討を重ね、下記に代表される発明が提供される。
項１
カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を含む、ＰＤＥ５阻害剤。
項２
飲食品組成物の形態である、項１に記載のＰＤＥ５阻害剤。
項３
排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善用である、項１又は２に記載のＰＤＥ５阻害剤。
項４
ＰＤＥ５阻害剤を製造するためのカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物の使用。
項５
排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善用組成物を製造するための、カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物の使用。
項６
ＰＤＥ５阻害が必要な対象にカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を投与する方法。
項７
対象が排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善を必要とする、項６に記載の方法。
項８
ＰＤＥ５阻害における使用のためのカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物。
項９
排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善における使用のためのカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物。
　ＰＤＥ５阻害作用を有する物質が提供される。一実施形態において、ＰＤＥ５阻害作用を利用した排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善の手段が提供される。
カイコハナサナギタケについてＰＤＥ５阻害活性を測定した結果を示す。「Ｓａｍｐｌｅ」はカイコハナサナギタケの熱水抽出物を示す。「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」はｃＧＭＰを示す。
　ＰＤＥ５阻害剤は、カイコハナサナギタケの粉末又はその抽出物を含むことが好ましい。カイコハナサナギタケは、カイコに寄生して生育したハナサナギタケ（P.tenuipes、「冬虫夏草」とも称される。）である。カイコハナサナギタケは、市販されるもの及び栽培したもののいずれを使用することも可能である。カイコハナサナギタケの栽培方法は任意であり、例えば、カイコの幼虫やカイコの蛹を加熱滅菌処理した後、冬虫夏草の菌を植菌して育成する方法を挙げることができる。また、特開2005-237201に開示される方法を挙げることができる。具体的には、繭を形成する前のカイコの幼虫又はカイコの蛹を煮沸し、乾燥させ、このカイコ乾燥粉末５０～９０重量パーセント、残部が豆類、穀類、海藻類またはキノコ類の乾燥粉末の１種または２種以上からなる食物乾燥粉末を混合して、これに培養液を加えて混練し、これを育成箱の底部に敷き詰めて培地を作成し、この培地を、植菌袋に封入して加熱滅菌処理した後、培地に冬虫夏草の菌を接種して、育成することができる。
　一実施形態において、カイコハナサナギタケは粉末の形態であることが好ましい。カイコハナサナギタケの粉末は、カイコハナサナギタケを凍結乾燥させ、粉砕して得ることができる。カイコハナサナギタケの粉末は、ハナサナギタケの子実体のみを粉末化したものであってもよいが、子実体および宿主（例えば、カイコ）を粉末化したものであることが好ましい。
　一実施形態において、カイコハナサナギタケは、抽出物の形態であることが好ましい。抽出物を得るために用いられる方法及び条件は、任意である。例えば、カイコハナサナギタケをそのまま、裁断、粉砕及び／又は乾燥し、搾取又は適当な溶媒を用いて抽出することができる。溶媒の種類は特に制限されず、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の多価アルコール；アセトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチルエステル等のエステル類、ジメチルスルホキシド、キシレン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられる。一実施形態において好ましい溶媒は、水であり、好ましくは熱水（６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、又は９０℃以上）である。
　一実施形態において、カイコハナサナギタケの抽出物は次の方法で得られたものであることが好ましい。即ち、カイコハナサナギタケの乾燥粉末に熱水を加え、６０℃以上８０℃以下の温度で所定の時間（例えば、１時間以上５時間以下）撹拌し、濾過して得られた濾液を乾燥して抽出物を得ることが好ましい。乾燥粉末と熱水との混合比率は任意であるが、例えば、乾燥粉末１重量部に対して５～２０重量部、又は７～１５重量部とすることができる。
　カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物の水分含量は特に制限されないが、例えば、２０重量％以下、１０重量％以下、８重量％以下、又は５重量％以下とすることができる。
　ＰＤＥ５阻害剤は、カイコハナサナギタケの粉末又はその抽出物のみから成るものであっても、更に任意の他の成分を含むものであってもよい。他の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、流動化剤、保存剤、界面活性剤、安定剤、希釈剤、溶解剤、等張化剤、殺菌剤、防腐剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤、香料等を挙げることができる他の成分として、他のＰＤＥ５阻害活性を有する成分や他の生理活性成分を選択することもできる。ＰＤＥ５阻害剤の形態は任意であり、例えば、粉末状、顆粒状、錠剤状、カプセル状、又は液体状とすることができる。
　ＰＤＥ５阻害剤に含まれる、カイコハナサナギタケの粉末又はその抽出物の量は任意であるが、例えば、乾燥重量換算で、０．１％以上１００％以下の範囲で設定することができる。含有量の下限は、例えば、１％以上、２％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上または７０％以上とすることができ、上限は９９％以下、９５％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、又は６０％以下とすることができる。これらの下限及び上限は任意に組み合わせられる。
　一実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤は飲食品の形態であることが好ましい。飲食品には、一般食品だけでなく、保健機能食品（具体的には、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、病者用食品、サプリメント等が含まれる。
　一実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤の形態は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状形態、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセルを含む）、トローチ、チュアブル、ゲル状、クリーム状、ペースト状、ムース状、シート状等の半固形または固形形態であり得る。
　一般食品は特に制限されないが、例えば、飲料類（例えば、果汁飲料、野菜ジュース、清涼飲料、アルコール飲料、炭酸飲料、スポーツドリンク、滋養強壮ドリンク、栄養ドリンク等）、菓子類（例えば、スナック菓子、米菓、チョコレート、グミ、キャンディー、ゼリー、プリン、和菓子、洋菓子等）、調味料類（例えば、醤油、味噌、みりん風調味料、ミックススパイス、たれ、つゆ、ソース、ケチャップ等）、ドレッシング類、麺類（例えば、うどん、そば、スパゲッティ等）、畜肉魚肉加工食品類（例えば、ソーセージ、ウインナー、ハム、ハンバーグ等）、乳製品類（ヨーグルト、牛乳、チーズ、クリーム、バター等）等を挙げることができる。
　一実施形態において、上述のＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５の活性を阻害することによって、排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善する用途で用いることができる。尿路障害の原因、種別は問わないが、下部尿路症状を伴う尿路障害を挙げることができる。
　一実施形態において、ＰＤＥ５阻害剤は医薬の形態とすることができる。ＰＤＥ５阻害剤を含む医薬は、カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物に必要に応じて薬学的に許容可能な賦形剤を組み合わせて調製することができる。
　ＰＤＥ５阻害剤の摂取（投与）量は、目的とする効果が奏される限り特に限定されず、対象者（対象動物）の体格、年齢、症状、適用形態、使用目的等に応じて適宜設定すすることができる。例えば、１日当たりの摂取（投与）量は、体重６０ｋｇの成人を基準として、カイコハナサナギタケ又はその抽出物の乾燥重量換算として、０．００１～８０００ｍｇ、０．０１～５０００ｍｇ等の範囲で設定することができる。摂取（投与）回数は任意であり、例えば、１日あたり単回摂取（投与）であってもよく複数回摂取（投与）であってもよい。
　上述のとおり、カイコハナサナギタケの粉末又はその抽出物はＰＤＥ５阻害作用を有するため、カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物をＰＤＥ５阻害剤を製造するために使用できる。また、排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善用組成物を製造するために、カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を使用こともできる。
　上述のとおり、カイコハナサナギタケの粉末又はその抽出物はＰＤＥ５阻害作用を有するため、ＰＤＥ５阻害が必要な対象にカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を投与し、ＰＤＥ５阻害作用を提供することができる。また、ＰＤＥ５阻害によって、排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善が可能となるため、排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善を必要とする対象にカイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を投与することにより、当該予防若しくは改善を行うことができる。
　以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
１．カイコハナサナギタケ熱水抽出物
　カイコ蛹を宿主として得られるハナサナギタケ（カイコハナサナギタケ）を凍結乾燥し、ミキサーで粉砕することによりカイコハナサナギタケ粉末を得た。反応容器に、得られた粉末（４２ｇ）および超純水４２０ｍＬを入れ、７０℃で３時間攪拌した後、ろ過を行うことにより残渣を取り除いて溶液を得た。続いて、溶液が３０ｍＬになるまで濃縮した後、スプレー乾燥を行うことによりカイコハナサナギタケ熱水抽出物を得た。
２．ＰＤＥ５阻害活性の測定
　ＰＤＥ５阻害活性は、ＰＤＥ－Ｇｌｏ（商標）Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　Ａａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を用いて行った。カイコハナサナギタケ熱水抽出物を終濃度が３３μｇ／ｍｌ、１１μｇ／ｇ、３．７μｇ／ｍｌ、１．２μｇ／ｍｌとなるように超純水に希釈したものをサンプルとして用いた。酵素は、ホスホジエステラーゼ５Ａ１ヒト（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いた。３１００Ｕ／μｌのＰＤＥ１μｌと反応バッファー２０５．７μｌを混合し、ＰＤＥ溶液を調製した。ＰＤＥ溶液１５μｌと各サンプル１０μｌを混合し、２分間スピンダウンし、室温で５分間振盪した。この混合液２５μｌに２０μＭのｃＧＭＰを２５μｌを添加して混合し、ＰＣＲチューブに８μｌずつ分注した。これをシェーカーに載せ、室温、４００ｒｐｍで反応させた。各チューブに検出バッファーを４μｌ添加し、スピンダウン後に室温で２０分間振盪した。これとＫｉｎａｓｅ－Ｇｌｏ試薬を１０μｌを３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ製）の各ウェルに１０μｌずつ分注し、室温で振盪し、反応させた。カイコハナサナギタケ熱水抽出物を添加しないサンプルを用いた試験例を０％コントロール、ＰＤＥを添加しない試験例を１００％コントロールとして、カイコハナサナギタケ熱水抽出物による相対的な阻害率を測定した。測定は４回繰り返した。結果を図１に示す。
　図１の結果から、カイコハナサナギタケ熱水抽出物にはＰＤＥ５阻害活性が存在し、その活性が濃度依存的に上昇することが確認された。この結果から、カイコハナサナギタケは、肺動脈性肺高血圧症及び排尿障害等の疾患の治療ないし予防に有効と考えられる。

Claims (3)

  1. カイコハナサナギタケの粉末又は抽出物を含む、ＰＤＥ５阻害剤。
  2. 飲食品組成物の形態である、請求項１に記載のＰＤＥ５阻害剤。
  3. 排尿障害及び／又は肺動脈性肺高血圧症の予防若しくは改善用である、請求項１又は２に記載のＰＤＥ５阻害剤。
PCT/JP2021/045727 2020-12-25 2021-12-13 Ｐｄｅ５阻害剤 WO2022138258A1 (ja)

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