JPS6322031A - 高分子医薬化合物の遅延／持続形放出制御素材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は、高分子、特に親水性高分子の放出制御に関
する。さらに詳しくは、医薬組成物、特にポリペプチド
類、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ｒｒ、■（
−［−（Ｊ）、哺乳動物成長ホルモン、哺乳動物成長ホ
ルモン放出ホルモン、チモンン様活性を存するポリペプ
チド類およびその類似体の遅延／持続形放出に関する。 具体的には、この発明は、最初部分的に水和された、非
生物分解性ハイドロゲル速度制限膜を有する薬剤放出素
材（ｄｅｖｉｃｅ）に関する。これらの放出系は、眼科
用挿入物および植え込み可能な素材を含み得るが、放出
環境に置かれるまで高分子の放出を遅らせ、次いで持続
性の、好ましくはゼロ−オーダー放出を容易にする。 （背景となる資料） 活性薬剤の持続放出は、有用であることか知られている
。特にある種の医薬の投与において、薬剤の持続放出は
、一定の血清濃度が得られ、また患者のコンプライアン
ス（服薬順守）が改善される点で非常に効果的であるこ
とが示された。また、放出環境に置かれたときの放出が
急速であると植え込みまたは使用場所において許容され
得ない高い初期濃度をもたらし得るため、そのような薬
剤の放出を遅らせることは望ましい。 可能性のある生物医学的適用性（ある種の薬剤放出素材
における可能な使用を含む）に関する合成ハイドロゲル
試験により、拡散機構に関する様々な理論が生じた。リ
−、ジョーンおよびアンドレードは、モデルとしてポリ
ＨＥ　Ｍ　Ａ　（ヒドロキシエチルメタクリレート）を
用いて、ハイドロゲルの含水状態が３種類に分類される
ことを提案した〔「ネイチャー・オン・ウォーター・イ
ン・シンセティック・ハイドロゲル膜」、「ジャーナル
・才ブ・コロイド・アンド・インターフェース・サイエ
ンスｊ（Ｊ、　Ｃｏ１１ｏｉｄ　　＆　　Ｉｎｔｅｒ４
ａｃｅ　　Ｓｃｉ、）５１巻（２）２２５−２３１（１
９７５年）〕。それによると、第１の２０％ハイドロゲ
ル含水量の、いわゆる「Ｚ水」はポリマーマトリックス
と結合したしのである。次の１０−１２％含水量の、い
わゆる界面または「Ｙ水」は、ポリマーマトリックスに
よる部分的影響がある。ゲルにより吸収されたさらにも
う１種の水は比較的ポリマーマトリックスによる影響は
ない。それはバルク（ｂｕｌｋ）または「Ｘ水」と呼ば
れる。 シー等のモデルは、キム、カーディナル、ビスニーブス
キーおよびツエントナーにより拡大された〔「ハイドロ
ゲル膜に対する溶質の透過性、親水性溶質対疎水性溶質
」、ニー・シー・ニス・ンンボジウム・シリーズ（ウォ
ーター・イン・ボリマーズＸＡＣ３Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
　　Ｓｅｒｉｅｓ（Ｗａｔｅｒ　　ｉｎ　　Ｐ。 ｌｙｍｅｒｓ））、１２７巻（２０）３４７−３５９（
１９８０年）〕。彼等は、ハイドロゲル膜に対する親水
性溶質の拡散係数は、分子サイズおよび含水量により異
なるという結論に達した。純粋なポリＨＥＭＡおよび低
モルパーセントのエチレングリコールジメタクリレート
（ｆＥＧＤＭＡＪ）と架橋しｒこポリＨＥＭＡにおける
透過性は、孔の機構による、すなわちバルクタイプの水
によるものであった。 疎水性溶質は、孔および分配機構の両方により拡散する
、すなわちそれぞれバルクタイプの水、並びに界面タイ
プおよび結合タイプの水により拡散するということであ
った。しかしながら、どの論文もそのような拡散特性が
どのように遅延／持続形放出素材の設計に適用され得る
かということについて一切示唆を与えるものではなかっ
た。 ウッド、アトウッドおよびコレットは、ハイドロゲルに
おける小さな疎水性分子サリチル酸（溶質）の拡散モデ
ルについて記載している〔「ジ・インフルエンス・オン
・ゲル・フオーミュレーション・オン・ザ・ディフュー
ジョン・オン・サリシリック・アシッド・イン・ポリＨ
ＥＭＡ・ハイドロゲル膜」、「ジャーナル・オン・ファ
ーマシ−・アンド・ファーマコロンーＪ（Ｊ　、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）３４巻１−４（１９
８２年）〕。放射性標識したサリチル酸をＨＥ　Ｍ　Ａ
モノマー溶液に加え、その場でポリマー化した。生成し
たゲルの含水量を測定した。試料ゲルと接触状態で置か
れたゲルへの溶質の泳動を定量化することにより拡散を
測定した。結論として、拡散は、第１に高い水和レベル
（３１％以上）の水和液によりポリマーの孔を通して起
こったことになった。水和レベルが３Ｉ％より低い場合
、拡散はポリマーセグメント内における溶質の溶解によ
り起こるということであった。 架橋濃度は拡散に重大な影響を与えなかった。これはパ
ーセント水和と比例する孔サイズにおけろ変化と相関関
係にあった。しかしながら、ウッド等は、親水性高分子
組成物の遅延／持続形放出に対するパーセント水和の影
響に関して何も示さなかった。孔サイズおよび拡散の相
互作用の別の処理については、ビス二一ブスキーおよび
キム〔「ジャーナル・オン・メンプレイン・サイエンシ
ーズ」（Ｊ、　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｓｃｉ、）６巻２９
９−３０８（１９８０年）〕参照。 制御および持続放出組成物は、プロゲステロンに関する
分野において知られている〔マツグ等、［トピックス・
イン・ファーマシューティカル・サイエンシーズＪ（Ｔ
ｏｐｉｃｓ　　ｉｎ　　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）２６
５−２７５頁（１９８３年）参照〕。様々な素材が例え
ばカーディナル、キム、ソング、シーおよびキムによる
論文に記載されている〔「コンドロールド・リリース・
ドラッグ・デリバリ−・ンステムズ・フロム・ハイドロ
ゲルズ：ブロゲステロン・リリース・フロム・モノリシ
ック、レザーバー、コンバインド・レザーバー−モノリ
ンツク・アンド・モノリンツク・ディバインーズ・ウィ
ズ・レート・コントローリング・バリアーズ」、ニー・
アイ・シー・エッチ・イー・シンポジウム・シリーズ（
Ａ　Ｉ　ＣｈＥ　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　Ｓｅｒｉｅ
ｓ）、７７巻５２−６１（１９８１年）〕。 微孔性膜（ハイドロゲルを含むものもある）は、インブ
ラント、眼科用挿入物、被覆された子宮内避妊器具など
、例えば米国特許第３４１６５３０号（ネス、発明の名
称「アイボール・メディケーンヨン・ディスペンシング
・タブレットＪ）、３５５１５５６号（クリメント等、
発明の名称「キャリアズ・フォー・バイオロジカリー・
アクティブ・サブスタンノーズ」）、３６１８６０４号
（ネス、発明の名称「オキュラー・インサート」）、３
８２８７７７号（ネス、発明の名称「マイクロポラス・
オキュラー・ディバイス」）および４５４８９９０号（
ミュラー等、発明の名称「クロスリンクド、ポラス・ボ
リマーズ・フォー・コンドロールド・ドラッグ・デリバ
リ−」）に記載のものを含む素材の速度制限バリアとし
て使用されてきた。 米国特許第３９９３０７２号（ザファ口一二、発明の名
称「マイクロポラス・ドラッグ・デリバリ−・ディバイ
ス」）およびその親特許３９４８２５４号（発明の名称
「ノーベル・ドラッグ・デリバリ−・ディバイス」）お
よび３８５４３８０号（発明の名称「ドラッグ−デリバ
リ−・システムｊ）では、薬剤を含有する固体インナー
マトリックスを含み、ポリマー膜から成る壁に囲まれた
薬剤放出系が開示されている（３９９３０７２号および
３９４８２５４号親特許の場合、微孔性膜を必要とし、
その孔が薬剤放出速度制御媒質を含む）。 ポリペプチドのような親水性高分子の放出を目的とする
幾つかの持続放出素材も記載されている。 例えば、ヨーロッパ特許出願公開第００９２９１８号（
チャーチル等、発明の名称［コンティニュアス・リリー
ス・）ｔ−ミュレーションズ」）は、疎水性／親水性非
架橋コポリマーからの例えば黄体形成ホルモン放出ホル
モン、生長ホルモンおよび生長ホルモン放出因子の連続
放出について記載している。ただし、疎水性成分は生物
分解性であり、親水性成分は生物分解性である場合もそ
うでない場合らあり得る。水性の生理学的タイプの環境
に置かれたとき水分を吸収してハイドロゲルを生成する
ことができる組成物が記載されている。 これらの先行素材は、レザーバー中における薬剤の拡散
率、放出環境における薬剤の拡散率および膜を通した薬
剤の拡散率の間の関係に依存している。すなわち、膜が
速度制御バリアとしての役割を果たすためには、膜を通
した拡散率はこれら３つのうちで最低でなくてはならな
い。それらは一般にすべてフィックの拡散第１法則に従
うものであり、膜を通る溶質の流量は、膜の面積および
厚さ、膜材料に対する溶質の透過係数および溶質の高度
と関係がある。 ハイドロゲルペースの放出素材に関する先行技術を高分
子に適用する試みの結果、先行素材の中で次の問題点を
解決するものはないことが判った。 （ｉ）それらの素材は、設置されると直ちに高分子を放
出してしまう。 （ｉｉ）それらの素材は、放出環境において初期薬剤放
出スパイクを引き起こす。 （ｉｉｉ）それらの素材は、可撓性であるため植え込み
中に操作するのが困難である。 （ｉｖ）非水和性（またはキセロゲル）素材は、速度制
限膜が非常に砕けやすく、操作時（例、植え込み中）に
欠けたり亀裂か入りやすいため、ゼロ−オーダー放出に
必要とされる密閉レザーバー環境を破壊する可能性があ
る点で、水和性ハイドロゲル素材と比べて比較的脆い。 この発明は、適当な担体および高分子組成物を包囲する
最初部分的に水和した非生物分解性のハイドロゲル速度
制限膜を使用することに上り萌述の問題点を総て解決す
るものである。 〔発明の要約〕 この発明は、長期間にわたる高分子医薬組成物の投与を
含む、約１０００より大きい分子量を有する高分子の遅
延／持続放出素材に関するものである。この素材は、担
体、例えば医薬的に許容し得る担体で、高分子組成物に
より飽和し、ま１こその過剰量の固体を含有するものを
含む。ホモポリマーまたはコポリマー（［ココポリマー
）材料から成る最初部分的に水和した、非生物分解性ハ
イドロゲル速度制限膜が担体を包囲する。例えば、この
素材は、担体（例、シリコーン油または［ココポリマー
）に懸濁し、膜（例、ヒドロキシエチルメタクリレート
（ｒＨＥＭＡＪ）、グリセリンメタクリレート（ｒＧＭ
ＡＪ）およびメチルメタクリレート（ＴＭＭＡｊ）を含
む最初に部分的に水和した架橋または非架橋［ココポリ
マー）で囲まれた少なくとも１種のホルモン活性水溶性
ポリペプチドを常用の単一６用量より多い有効量で含有
し得る。この発明の素材は、部分的にのみ水和した、す
なわち、砕けやすくならない程度には充分水和している
が、素材が構造上操作可能な状態であり、放出環境に設
置される府は高分子組成物に対して最初は実質的に非透
過性である程度にしか水和していない膜を有するもので
ある。 この発明において有用な素材は、レザーバー、モノリシ
ック、モノリシックレザーバーおよび速度制御バリア層
タイプを伴うモノリシックの外科用インブラント、坐剤
、膣挿入物および眼科用挿入物を含む。それらはすべて
共通してハイドロゲル速度制限膜を用いることによりそ
こに含まれろ活性薬剤（複数も可）の放出を制御するも
のである。 モノリシックタイプの素材では、担体はまた速度制限膜
としての役割も果たす。 別の態様において、この発明は、有効量の高分子組成物
の遅延／持続放出用に設計された素材の製造方法を包含
する。この方法では、素材の膜を最初に部分的に水和し
て高分子組成物に対して実質的に非透過性であり操作可
能な構造となる含水量を達成する。 さらに別の態様において、この発明は、重連の最初部分
的に水和した素材を放出環境に導入することによる高分
子組成物の放出方法を包含する。

【図面の簡単な説明】

添付図面において、第１図は、この発明に従い製造され
たＨ　ＥＭＡ／ＭＭＡキャストコポリマー速度制限膜を
高分子組成物ナファレリン酢酸塩が通過する場合の累積
輸送量対時間を示すグラフである。 同第２図は、この発明に従い製造された）（ＥＭＡ／Ｍ
ＭＡレドックスコポリマー速度制限膜を高分子組成物ナ
ファレリン酢酸塩が通過する場合の累積輸送量対時間を
示すグラフである。 同第３図は、この発明に従い製造された架橋ＨＥＭＡレ
ドックスホモポリマー速度制限膜を高分子組成物ナファ
レリン酢酸塩が通過する場合の累積輸送量対時間を示す
グラフである。 同第４図は、ナファレリン酢酸塩の透過性対この発明に
従い製造された速度制限膜の平衡含水量の図である。 同第５図は、時間の経過にしたがい変化する様々なイン
ブラントのインビボ放出プロフィールを示すグラフであ
る。 〔発明の詳細な記載〕 （素材） この発明の素材（ｄｅｖｉｃｅ）について、それらの最
も好ましい用途、すなわちひと、家畜動物、例えば牛、
豚、羊、やぎなど、ベット動物、例えば猫、犬、兎など
、および家禽、例えば鶏、七面鳥、ガチョウ、アヒルな
どを含む動物に対する医薬の遅延／持続形放出と結びつ
けて記載を行う。遅延／持続形放出は、放出環境に設置
後の活性薬剤の放出を遅らせ、さらにその後の持続形放
出、好ましくはゼロ−オーダー放出として定義される。 この発明の他の適用例には、工業的、農業的および家庭
的環境における制御された（例、遅延／持続形）放出が
含まれる。 この発明の素材は、レザーバー、モノリシック、モノリ
シックレザーバーおよび速度制御バリア層タイプを伴う
モノリシックの外科用インブラント、坐剤、膣挿入物お
よび眼科用挿入物を含む。外科用インブラントは、動物
における皮下植え込みに適用される。眼科用挿入物は、
動物の眼球のき上う膜（ｓｃｌｅｒａ）および下まぶた
の間の結膜の盲嚢に設置されることにより適用される。 坐剤および膣挿入物は、適当な体腔中に挿入されること
により適用される。素材はすべて共通してハイドロゲル
速度制限膜を用いることによりそこに含まれる活性薬剤
（複数も可）の放出を制御するものである。 モノリシックタイプの素材では、担体はまた速度制限膜
としての役割も果たす。 この発明で使用されるこれらの素材はすべて、当業界で
公知の技術に一部基づいて製造される。 例えば、公知素材の最初の製造は、カーディナル、キム
、ソング、リーおよびキムによる論文（前出）および例
えば米国特許第３４１６５３０．３６１８６０４．３８
２８７７７および３９４８２５４号に記載されている。 本質的に、遅延／持続形放出素材は、担体、前記担体と
混合された約１０００より大きい分子量を有する高分子
化合物および前記担体および化合物を取り囲むホモポリ
マーまたはコポリマー材料から成る非生物分解性のハイ
ドロゲル速度制限膜を有する素材を製作し、次いで膜を
部分的に水和して構造上操作可能な状態であり前記高分
子化合物に対して実質的に非透過性となるような初期含
水量を達成することにより機能する。さらに具体的には
、素材の製造方法は次の工程により構成される。 （ａ　−１）架橋または非架橋モノマーまたはコモノマ
ーを所望の形状にポリマー化し、 （ａ−２）前記ポリマー化形状において充填口を有する
レザーバーを形成し、 （ａ−３）前記レザーバーを選択された量の前記担体お
よび前記薬剤で満ｒこし、 （ａ　−４）そこの架橋または非架橋モノマーまたはコ
モノマーのプラグをポリマー化することにより前記レザ
ーバーの充填口を密閉し、 （ｂ−１）前記の膜を水和して所望の初期含水量を達成
できるように計算された期間前記素材を水和液中に浸し
、 （ｂ−２）前記素材を前記水和液から除去して膜がそれ
以上水和するのを止め、そしてその後所望により、 （ｂ−３）前記の膜を乾燥して所望の初期含水量を達成
できるように計算された期間前記の膜を乾燥する。 担体が速度制限膜としての役割を果たす場合、この製法
は、担体および高分子化合物の混合物を硬化させること
によるモノリンツク素材の形成を含む。そのような素材
は、一般に植え込みに適した所望の形状に最初に成型さ
れるかまたは後で切断される。 ハイドロゲルは、一般に液体吸収能力を特徴とする［コ
コポリマー材料である。［ココポリマーを形成するモノ
マーまたはコモノマー（［ココモノマー類）（架橋剤が
存在する場合ら存在しない場合もある）は、イニンエー
ターおよび／またはポリマー化エネルギー源（例、加熱
または照射）に曝されることによりポリマー化され、最
終的に構造のはつきりした、乾燥状態の（すなわち、非
水和状態の）［ココポリマーを生成するが、これは一般
にキセロゲルと呼ばれている。キセロゲルは、ポリマー
分子間に空間（いわゆる間隙空間）網が存在するように
互いに適した位置にあるポリマー分子系を含む。 キセロゲルは強い親水性であるため、液体を吸収する。 液体はしココモノマー分子のある部分の親水性により誘
引され、自由容積（または間隙空間）に配置されて、［
ココポリマー分子が伸ばされるためマトリックスが広が
る原因となる。キセロゲルがそのような液体を吸収する
につれて水和され、次いでハイドロゲルと呼ばれるもの
になる。またポリマー化が水溶液中で起こると、キセロ
ゲルではなく部分的または完全に水和したハイドロゲル
を生成し得る。［ココポリマーの最終水和度は、架橋程
度を含めて、構成要素であるしココモノマーにより大き
く変化する。 驚くべきことに、高分子の放出を遅らせ、次いで使用中
の様々な時点におけるハイドロゲル速度制限膜の水和度
を調節することにより前記放出を制御することができる
ことが判った。部分的に水和した状態の素材を起用する
ことにより、ハイドロゲルマトリックスの自由容積を、
高分子がそれを通して拡散するには小さすぎるように選
択することができる。さらに、素材を放出環境に設置、
例えば動物に植え込みまたは挿入すると、部分的に水和
したハイドロゲルはその環境から液体を吸収し、完全に
水和するまで膨張する。したがって、マトリックスは大
きくなり、最終的に高分子がそこを通って拡散すること
が可能になる。またハイドロゲル［ココポリマーは、放
出される高分子組成物に応じて、選ばれた環境における
最大の水和レベル（または「平衡含水量」）を達成し、
膨張量を制限することにより放出の速度および持続性を
確立するように選択される。 この発明の遅延／持続形放出素材は、「構造上操作可能
な」、すなわち簡単に砕けることはない（および操作時
に亀裂が入らない）程度には柔軟であるが、操作中形状
を維持できる程度には堅い（そのため放出環境への挿入
が容易である）ものである。この利点はまた素材を最初
に部分的に水和した状態で用いることにより達成される
。 （素材の設計） この発明の遅延／持続形放出素材の製造は、考慮すべき
幾つかの因子を伴う。放出プロフィール（すなわち、遅
延時間、放出速度および持続性）および環境（例えば、
眼または皮下組織）を決定しなければならない。素材の
タイプ、形状およびサイズに応じて材料を選択しなけれ
ばならない。 速度制限膜用の［ココポリマー材料を定めｆこら、それ
を通過する高分子組成物の拡散率を測定しなければなら
ない。所定の高分子組成物に関する速度制限膜の水和プ
ロフィールは、選択された［ココポリマーのフィルムを
作製し、２区画の垂直ガラスセル（当業界でよく知られ
ている）を用いてそれを拡散試験にかけることにより決
定され得る。 拡散係数および拡散開始時の含水量（すなわち、それ以
下では実質的に拡散が起こらない状態、以後［％ＨｄＪ
とする）を測定する。一連の膜を様々な架橋および非架
橋［ココポリマーから製造する。次いで膜を最大限に水
和し、それらの平衡含水量を測定する。完全に水和した
膜を２区画の垂直ガラスセルに設置して、様々な平衡含
水量の膜材料を通る高分子組成物の拡散を測定しグラフ
に示す。 拡散が検出されない（すなわち、高分子組成物がレセプ
ターセル中に全く拡散していない）状態の最大限に水和
した膜の平衡含水量が、試験された系の％Ｈｄである。 これは透過率対平衡含水量の曲線を示すことにより最も
明らかになる。 透過性の結果（拡散係数）は、下記の方程式を用いるフ
ィックの拡散第１法則により得られる。 〔式中、 ｄＱ／ｄｔは、膜材料を通過した流量（μ９７時）であ
る。これは累積輸送量対時間の曲線の直線部分の勾配と
して測定される。 Ａは、膜の面積（ｃｍ”）である。 Ｐは、膜の透過係数（ｃｍ”７時）、またはＤＫｄ（式
中、Ｄは、膜における拡散率（ｃｍ”７時）であり、Ｋ
ｄは、膜／ドナー溶液の分配係数である）である。 ｅは、実験の最後に測定された膜の厚さくｃ！Ｉ）であ
る。 Ｃｄは、ドナー溶液の濃度（μ９／ｃｚ’）である。〕
次に放出／遅延プロフィールを測定する。再び架橋剤お
よび［ココモノマーの量を変えながら、別の一連の膜を
作製する。次にこれらの膜を部分的にのみ、すなわち含
水量が％Ｈｄ未満またはそれと等しくなるように水和す
る。これは、膜を水和液に曝し、所望の含水量となるよ
うに計算された時間の経過後液から膜を取り出し、そし
てプロットして水和を止めることにより達成することが
できる。別法として、キセロゲル膜を充分な時間水和液
に浸して最大限まで（平衡含水量に達するまで）吸収さ
せることにより完全に水和し、次いで所望の含水量（膜
の重量を測定することにより決定）となるように（例え
ば、デシケータ−またはオーブン中で）乾燥することが
できる。部分的に水和した膜を２区画の垂直ガラスセル
に設置して、膜を通る高分子組成物の拡散対時間を測定
しグラフに示す。ドナーおよびレセプターセル用の緩衝
液を選択して部分的に水和した膜と接触させ、さらに放
出環境においてそれらが水和する速度（例えば、食塩水
溶液により眼の環境における放出遅延時間を予測する）
とほぼ同じ速度でそれらを水和することができる。拡散
試験の開始（すなわち、ドナーセルに高分子組成物を加
える時点）からレセプターセルにおける高分子組成物の
医薬的有効濃度の検出までの時間が、［ココポリマーお
よび初期パーセント水和の組み合わせにおける放出遅延
時間である。 素材の物理的規模を決定するために、放出されるべき薬
剤の全量を決定しなくてはならない。これは所望の１日
用量および放出持続性に基づく。 特にゼロ−オーダー放出の場合、過剰の固体の存在によ
り担体中における薬剤の飽和溶液を維持するために過剰
の薬剤を用いなければならない。すなわち、薬剤の全量
は、担体を飽和するのに必要な量プラス放出されるべき
薬剤の全量と等しい過剰量の固体である。 次に、薬剤および担体の最少用量を決定する必要がある
。これは、予め測定された担体中における薬剤の溶解度
に基づき容量を計算することによるか、さらに実用的に
は実際に飽和溶液を凋製しその容量を測定することによ
り可能となる。これはレザーバーに必要な最少容量であ
る。 多くの場合、必要とされる容量は非常に小さいため、そ
のような測定は実際的ではない。薬剤飽和担体の最少必
要容量だけを含有する（およびその容量を持続的に放出
する）ように設計された素材は、小さすぎて製造および
／または操作が不可能となり得る。すなわち、過剰の担
体、薬剤および／または不活性固体を加えることにより
、素材のサイズを製造および操作に実用的なものにする
ことができる。過剰の薬剤飽和担体を加えた場合、拡張
した放出態勢が許容し得るものかどうかを決定しなけれ
ばならず、許容し得ない場合、処理期間の最後に素材を
除去しなければならない。 素材の全体的デザインは、フィックの拡散第１法則にし
たがいその形状の素材に対する放出公式を適用すること
により決定することができる。公式の解が決定する変数
は、素材のサイズまたはレザーバーの容量が第１の基準
であるかどうかにより異なる。 例えば、シリンダー状インブラントが使用されザーバー
の半径であり、ｈはその高さである）に等しい。シリン
ダーからの定常状態の放出に関する式は次の通りである
。 ［ｄＱ／ｄｔ］−［２πｈＤＫｄＣｄ］／［ｅｎ（ｒ、
／ｒｉ）］（式中、 ｒｏは、シリンダーの外側半径であり、Ｃｄは、ドナー
溶液（すなわち、担体）における薬剤濃度である。Ｃｄ
を飽和状態に維持すると、定常状態の放出が得られる。 ） したがって、所望の持続形放出に必要な膜厚は、ｒ、−
ｒ、である。 ■ 円形または長円形眼科用インブラントの場合２枚のシー
トの膜材料がレザーバーの周囲で密封されるが、膜厚は
フィックの拡散第１法則にしたがい下記の方程式により
決定することができる。 Ｃ＝（ＡＰＣｄｔ）／ｄＱ （式中、 Ａは、膜の表面積、すなわち膜の一方の側の表面積の２
倍であり（これは挿入物の端における透過作用を無視す
る）、 Ｑ　は、膜厚（ｃＭ）であり、 Ｃｄは、薬剤濃度である。） （遅延／持続形放出素材） この発明の素材は、 （Ａ）高分子活性薬剤、 （Ｂ）高分子活性薬剤と混合されている担体、（Ｃ）［
ココポリマー速度制限膜、および（Ｄ）水和液（ただし
、これは膜が構造上操作可能および／または活性薬剤に
対して実質的に非透過性となるように予め定められた量
で存在する）を含むものであり、これら全部について以
下さらに詳細に記載する。 （Ａ）活性薬剤 この発明の素材を用いる遅延／持続形放出に適した高分
子組成物は、一般にｔｏｏｏより大きい、特にｌ　００
０ないし２５０００の範囲の分子量を有する親水性高分
子として一般に記載され得る。 しかしながら、この発明の原理はそれより高い（および
僅かに低い）分子量を有する高分子にも当てはまる。例
えば、適当な高分子には、ホルモン活性ポリペプチド、
例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）ポ
リペプチドおよびそれらの類似体、哺乳動物成長ホルモ
ン、哺乳動物成長ホルモン放出ホルモン、およびチモシ
ン様活性を有するポリペプチドがある。 ホルモン活性ポリペプチドは、ある種の体内器官の働き
に特異的な調節作用を示すペプチド類である。一般に、
それらは内分泌腺から分泌される。 内分泌腺から分泌されないペプチド類もあるが、それら
もまた体内器官に特異的な調節作用を示すためホルモン
活性化合物として分類される。天然のホルモン活性ポリ
ペプチドの合成類似体は、この定義の範囲内に含まれる
ものとして考えられる。 天然ホルモンおよびそれら母体と同じタイプの活性を保
有する合成類似体の医薬的に許容し得る塩類もまたこの
発明の範囲内に含まれるものとして考えられる。 ホルモン活性ペプチドは蛋白質の別種の基を含むが、そ
れらの機能特異性を考慮すると、好都合には生理学的作
用により別々の種類に分類され得る。各蛋白質基は、一
般に生理機能に直接関与する器官（複数も可）のみとの
相互作用によりその特異的生理機能を調節する。例えば
、ＬＨ−ＲＨ活性ポリペプチドは、前下垂体を刺激する
ことにより生殖器の働きに影響を及ぼすホルモンを放出
させる。成長ホルモンは肝臓を刺激することにより、ツ
マトメディン、すなわち骨格の成長に必要なペプチド因
子を放出させる。チモシンおよびチモシン様活性ペプチ
ドは、自己免疫系との相互作用により自己免疫系の病気
との闘争力を高める。 この発明による遅延／持続形放出において興味の対象で
ある特定のホルモン活性ポリペプチドについては、第１
に天然黄体形成ホルモン放出ホルモンポリペプチドおよ
びその合成類似体が存在する。 天然ＬＨ−ＲＨペプチドは、脳の視床下部領域で生成さ
れ、前下垂体に作用して黄体形成ホルモン（Ｌ　Ｈ）お
よび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌を刺激し、これ
らは、生殖腺に作用してステロイドホルモンの合成を刺
激し、また生殖体の成熟を刺激することにより哺乳動物
の生殖サイクルを支配する。その結果ＬＨ−ＲＨのはく
動性放出は、哺乳動物における生殖サイクルを支配する
ことになる。さらに、ＬＨ−ＲＨは、胎盤に作用してひ
とじゅう上膜ゴナドトロピン（ＨＣＧ）を分泌させ、ま
た直接生殖腺に作用する。 ＬＨ−ＲＨのアゴニスト類似体は、作用の２つの機構に
より生殖能力の制御に有用である。低用量のＬＨ−ＲＨ
類似体は、排卵を刺激することができ、視床下部および
排卵に関連した生殖不能症の処置に有用である。さらに
、それらを生殖能力低下状態および性不能症に対して用
いると、雄における精子形成およびアンドロゲン産生を
刺激し得る。 逆に、高用量のＬＨ−ＲＨの強力で持続性の長い類似体
は反対の作用を有しており、雌の排卵を遮断し、雄の精
子形成を抑制する。雄および雌の補助器官の重量低下を
含む、生殖腺由来の性ステロイドの正常な循環レベルの
抑制は、これらの作用と関係がある。家畜動物の場合こ
の逆説的作用は、フィードロット状況での重量増加を促
し、妊娠した動物において流産を促し、一般に化学不妊
剤として作用する。高用量のＬＨ−ＲＨおよびその類似
体の逆説的作用は、米国特許第４２３４５７１号に完全
に列挙されている。 また拮抗体と呼ばれる一群のＬ　Ｈ−ＲＨ類似体も存在
する。これらのポリペプチド類はＬＨ−ＲＨアゴニスト
により示された逆説的作用を有するが、低用量レベルの
場合は天然ＬＨ−ＲＨに対応する。そのような化合物も
この発明の範囲内に含まれる。 天然ＬＨ−ＲＨペプチドは、天然アミノ酸（非キラルア
ミノ酸グリシンを除きＬ−配置を有する）から成る親水
性デカペプチドである。その配列は次の通りである。 （ビａ　）Ｇ　ｌ　ｕ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔ
ｙ　ｒ−Ｇ　ｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ　１ｙ
−ＮＨｔこの天然材料の多くの類似体に関する研究がな
されてきた。これらの類似体の有益な効果は変化してき
ている。アゴニストに関する最ら重要な変形は、６位の
残基をＧｌｙからＤ−アミノ酸、例えば、Ｄ−Ａｌａｓ
　Ｄ−Ｌｅｕ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｔｒｐに変える
ことにより得られる。天然２位Ｈｉｓアミノ酸残基をＤ
−アミノ酸残基と置換することにより、拮抗活性は最も
よく達成され得る。これらの類似体はＬＨ−ＲＨと比べ
て高い活性を示す。 ６位の修飾に加えて、次の修飾に上り高いアゴニスト活
性を得ることができる。すなわち、１０位を修飾してア
ルキル−、ンクロアルキルーまたはフルオロアルキルア
ミンのようなノナペプチドを得るか、またはＧｌｙ−Ｎ
Ｈ，をα−アザグリシンアミドと置き換えるか、または
３位のトリプトファンを３−（ｌ−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニンと置き換えるか、または６位を２ｇまたはそれ以
上の・炭素環式アリール（またはベルヒトコアリール）
環または高級アルキル置換されたフェニル（またはシク
ロヘキシル）環を含む非天然Ｄ−アミノ酸残基で置換す
る。７位のロインンをＮ−メチルロインンと置換すると
酵素減成に対する安定性が高くなり、５位のチロシン残
基をフェニルアラニンまたは３−（ｌ−ペンタフルオロ
フェニル）−Ｌ−アラニンと置換すると、実質的生物活
性の保持に有効となり得る。これらの特定化合物は、現
在まで開発されてきた非常に有用な生殖作用を有するＬ
Ｈ−ＲＨタイプのポリペプチドの幾つかを代表する。こ
れがこれまで製造されてきたかまたは製造され得るＬＨ
−ＲＨ活性ポリペプチド全部の網羅的または限定的リス
トということではない。それらは単にこの発明の対象で
ある化合物のタイプを例示するために記載しただけであ
る。それらの幾つかまたは全部を互換的に置換してこの
発明の組成物とすることができる。 この明細書中で最も興味ある対象のＬＨ−ＲＨ化合物は
最後に述べた群のものであり、天然ＬＨ−ＲＨ材料の６
位が脂肪親和性炭素環式残基、特に２個またはそれ以上
の高級アルキル置換炭素環式アリール（またはベルヒド
ロアリール）環、ナフチルまたはフェニル（またはシク
ロヘキシル）環を含む特定の非天然Ｄ−アミノ酸残基に
より置換されたものである。これらの特定のポリペプチ
ドは、米国特許第４２３４５７１号の対象であり、そこ
に開示された方法に従い製造される。この明細書中で非
常に興味深い対象の合成ノナペプチドおよびデカペプチ
ドの完全な記載をその特許から引用する。式、名称およ
びこれらの化合物の製造における合成方法がその特許明
細書中に完全に記載されている。そこに記載された化合
物は、この発明において遅延／持続形放出製剤中に混入
される合成ＬＨ−ＲＨ類似体の好ましい具体例を含む。 さらに詳しくは、この発明中非常に興味ある対象のＬＨ
−ＲＨポリペプチドは、式 ％式％ 〔式中、 ■は、トリプトフィル、フェニルアラニルまたは３−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニルであり、Ｗは、チロノル
、フェニルアラニルまたは３−（ｌ−ペンタフルオロフ
ェニル）−Ｌ−アラニルであり、 Ｘは、式　　　　　　　　　　　　　Ｏ−ＮＨ−ＣＨ−
Ｃ− ＣＨ。 （式中、Ｒは、　　　　　　　　　Ｒ （ａ）ＩＥ！］またはそれ以上の直鎖低級アルキル基に
より置換されたフェニル、ナフチル、アントリル、フル
オレニル、フェナントリル、ビフェニル、およびベンズ
ヒドリルから成る群から選ばれた炭素環式アリール含有
基、または （ｂ）３個またはそれ以上の直鎖低級アルキル基により
置換されたシクロヘキシル、ベルヒドロナフチル、ベル
ヒドロビフェニリル、ベルヒドロ−２，２−ジフェニル
メチルおよびアダマンチルから成る群から選ばれた飽和
炭素環式基である）で示されるＤ−アミノ酸残基であり
、 Ｙは、ロイシル、イソロイシル、ノルロイシルまたはＮ
−メチルロイシルであり、 Ｚは、グリシンアミドまたは−ＮＨ−Ｒ＋（式中、Ｒ，
は、低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低級アル
キルであるかまたは式％式％ （式中、Ｒ３は水素または低級アルキルである）で示さ
れる） である〕 で示されるノナペプチドおよびデカペプチドおよびそれ
らの医薬的に許容し得る塩類である。 この発明の好ましいＬＨ−ＲＨ活性合成ノナおよびデカ
ペプチドは、Ｘが３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル
または３−（２，４，６−１リメチルフエニル）−Ｄ−
アラニル、Ｚがグリシンアミド、ＮＨＥｔまたはアザグ
リシンアミド、■がトリプトフィルまたはフェニルアラ
ニル、Ｗがチロシル、およびＹがロイシルまたはＮ−メ
チルロイシルであるものである。 また興味深いノナペプチドおよびデカペプチドは、次の
置換がなされたものである。１位におけるＮ　−Ａｃ　
−Ｄ　−Ｎａ１（２）［すなわち、Ｎ−アセチル−３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルコ、２位におけるＤ−
ｐ−ハローＰｈｅｓ　３位におけるＤ−Ｔｒｐ、６位に
おけるＤ−Ｄｅｈ［すなわち、Ｄ−ノエチルホモアルギ
ニル］（所望によりアルキル位がハロゲンにより置換さ
れていてもよい）、および１０位におけるＤ−Ａｌａま
たはアザ−ｃｒｙ、これらは米国特許第４４８１１９０
および４５８１１６９号に記載されている。 ＬＨ−ＲＨ合成類似体の最も好ましい化合物は下記のも
のおよびそれらの医薬的に許容し得る塩類である。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌ　ｅｕ　−
Ａ　ｒｇ　−Ｐ　ｒ。 −Ｇｌｙ−ＮＨｔ、 （ピロ）Ｇ　ｌｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−
Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−ｎ−
メチル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨｘ、 （ピａ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３
−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌ　ｅｕ　−Ａ　
ｒｇ　−Ｐ　ｒ。 Ｇｌｙ　　ＮＨｔ、 （ピロ）Ｇ　ｌｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ｓ　ｅｒ　
−Ｔｙｒ　−３−（２，４，６−）リメチルフェニル）
−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈｙ、（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔ
ｙｒ　−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌ　ｅ
ｕ　−Ａ　ｒｇ　−Ｐ　ｒ。 −ＮＨＥｔ。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３
−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ　−
３−（２−ナフチル）ｐ−アラニル−Ｌ　ｅｕ　−Ａ　
ｒｇ　−Ｐ　ｒ。 −アザーＧｌｙ　　ＮＨｔ、 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ，、
（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨｚ、
（ピｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｌ、ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨｔ
、（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｋ（２）−Ｄ　−ｐ−Ｃ１−Ｐｈ
ｅ　−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ｐｒ。 −Ｄ　　Ａｌａ　　ＮＨｔ、 Ｎ　　Ａｃ　　Ｄ　　Ｎａ１（２）　　Ｄ　　ｆ）　　
ＣＩ　　Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐ−Ｄ
ｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，
、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−
Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ　−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−Ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ
　−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒ。 −アザ〜Ｇｌｙ　　ＮＨｔ。 特に好ましいのは、（ビｏ　）Ｃ；　ｌｕ　−Ｈｉｓ　
−Ｔ　ｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル
）−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
ＮＨｚおよび（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ
−Ｔｙｒ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌ　
ｅｕ　−Ａ　ｒｇ−Ｐ　ｒｏ−アザ−Ｇ　ｌ　ｙ　　Ｎ
　Ｈｔおよびそれらの医薬的に許容し得る塩類（例、そ
れぞれナファレリン酢酸塩およびアザーＧｌｙ１０ナフ
ァレリン酢酸塩）である。 池の好ましい化合物には、トリプトレリン、ロイプロリ
ド、ゾラデックス、ブセレリン、ルトレリン、ヒストレ
リンおよび（ピロ）Ｇ　Ｉｕ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−９
ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ　
−Ｎ　ＨＥ　ｔがある。 本明細書において興味の対象であるホルモン活性ポリペ
プチドの第２群は哺乳動物成長ホルモンである。成長ホ
ルモンは、一般に適当に投与された場合に哺乳動物の成
長を刺激する物質であると考えられ得る。本明細書にお
いて興味の対象である化合物は、前下垂体により分泌さ
れるポリペプチド類であり、蛋白質、炭水化物および脂
質の代謝に影響を及ぼし、骨格および内臓の成長速度を
支配するものである。一般的に、成長ホルモンは２２０
００ないし２４０００ダルトンの分子量を有する種に特
異的なポリペプチドである。幾つかの種、例えばひとお
よび牛の場合、成長ホルモンはまた幾つかの泌乳ホルモ
ン活性を有する。。 単離および結晶化されたひと成長ホルモン（ｈＧ［１’
）は、１９１個のアミノ酸残基を含み２２１２８ダルト
ンの分子ｍを有する均質蛋白質としての特徴を有する。 それは、ひとから単独または未確認蛋白質として本来の
ポリペプチドと別のポリペプチドとの組み合わせである
と推測される非常に大きい分子と共に単離され得る。本
来の分子の少なくとも４個のイソホルモンが存在する。 報告されたｈａｔ−ｔのアミノ酸成分および配列は、最
初の配列決定が行なわれてから幾つかの修正をうけてい
る。現在ｈＣ；Ｉ−１は下記の数および配列のアミノ酸
を含むものとして記載されている。 ひと成長ホルモン １８１　Ｑ　ＣＲ５ＶεＧＳＣＧＦ 組成 ７　八ＬＡ　　Ａ　　　　　　　１４　　ＧＬＮ　　Ｑ
　　　　　　２６　　ＬＥＬＩ　　Ｌ　　　　　　１８
　　ＳＥＲＳ１１　ＡＲＧ　Ｒ１３ＧＬＵ　Ｅ　　　　
９　ＬＹＳ　Ｋ　　　　１０　ＴＨＦＩ　Ｔ９　ＡＳＮ
　Ｎ　　　　　８　ＧＬＹ　Ｇ　　　　３　ＭＥＴ　Ｍ
　　　　Ｉ　ＴＲＰ　Ｗｌｌ　ＡＳＰ　Ｃｒ　　　　　
３　）ＩＩｓ　ＨＩ３　ＰＨＥ　Ｆ　　　　８　ＴＹＲ
Ｙａ　Ｃｙｓ　Ｃ８工ＬＥ　Ｉ　　　　８　ＰＲＯＰ　
　　　７　ＶＡＬ　Ｖ分子ｆｆ１＝’２２１２３、残基
の数＝１９１この分子には２つのジスルフィド架橋が存
在し、一方は残基６７および１６５を結合し、他方は残
基１８２および１８９を結合する。上記のアミノ酸配列
はまた「アトラス・才ブ・プロティン・ンークエンス・
アンド・ストラフチャーｊ（Ａｔｌａｓ　ｏｒＳｅｑｕ
ｅｎｃｅ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ）Ｃデイホフ編
、５巻（補遺３）、５−５０（ナショナル・バイオメデ
ィカル・リサーチ・ファウンデーション、ワノントン・
ディーシー、１９７３年）］に記載されている。 その後のマーシャル等による出版物［「サイエンスＪ（
Ｓｃ　１ｅｎｃｅ）、２０５，６０２−６０７（１９７
９年）］は、ｈＧＨに相補的なりＮＡヌクレオチド配列
を記載している。このＤＮＡ配列は、２９．４７．４９
．７４．９１．１０７．１０９および１２２位にそれぞ
れグルタミン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン
酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギンおよび
グルタミンが存在することを予言するものであり、減成
蛋白質配列は、これらの位置にグルタミン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グルタミン酸、ア
スパラギン、アスパラギン酸およびグルタミン酸が存在
することを示す。 最近まで入手可能なｈＧｌ−１は、ひとの死体の下垂体
から抽出され得るものに限られていた。しかしながら、
最近では組換えＤＮＡ技術を用いることにより、比較的
豊富な量で細菌から活性ｈａｔ−ｔを生物学的に製造す
ることが可能となった。（例えば、マーシャル等、前出
参照。） うし成長ホルモン（ｂＧＨ）は、ｈＧＨと同じ１９１個
の残基を有するが、アミノ酸残基配列および特定の残基
の数が幾つかの点で相違している。「アトラス・才プ・
プロティン・シーフェンス・アンド・ストラフチャー」
（前出）に記載されているように、ｂＧＨは下記配列の
アミノ酸残基で構成される。 うし成長ホルモン ＋８１　ＣＲＲＦ　Ｇε＾５ＣＡＲ 組成 １５　ＡＬＡ　Ａ　　　　１１　ＧＬＮ　Ｑ　　　２７
　ＬＥＬＩ　Ｌ　　　　１３　ＳＥＲＳ１３　ＡＲＧ　
Ｒ１３ＧＬＵ　Ｅ　　　１１　ＬＹＳ　Ｋ　　　１２　
ＴＨＲ丁６　ＡＳＮ　Ｎ　　　　１０　ＧＬＹ　Ｇ　　
　　４　）４εＴ　Ｍ　　　　Ｉ　ＴＲＰ　Ｉ！１１０
　ＡＳＰ　Ｄ　　　　３　Ｈ工Ｓ　Ｈ１３ＰＨＥＦ　　
　　６ＴＹＲＹＡＣＹＳＣ７エＬＥ　Ｘ　　　　６　Ｐ
ＲＯＰ　　　　６　Ｖ／Ｌ　Ｖ分子ｆｆ１＝２１８１６
、残基の数＝’１９１ミラー等が報告しているように［
「ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリーＪ
（Ｊ　、［３ｉｏ１゜Ｃｈｅｗ、）　２５５巻（１６）
７５２１−７５２４（１９８０年）］、ｂＧ）［麿ｒｔ
ＮＡに相補的なＩ）Ｎへの分子クローニングはこの配列
を立証するが、ただしアスパラギン酸およびグルタミン
酸がそれらの各アミドにより置き換えられている４７お
よび６６位は例外である。 ｂＧＨの主たる入手源は屠殺された牛の下垂体である。 そのような物質の入手方法は当技術分野において公知で
ある（例えば、ミラー等、前出参照）。 さらに、この発明は羊および馬の成長ホルモンを包含す
る。これらの両ホルモンのアミノ酸残基配列は「アトラ
ス・オン・プロティン・シーフェンス・アンド・ストラ
フチャー」（前出）に報告されており、次の通りである
。 羊成長ホルモン １１１１　ＣＲＲＦ　Ｇ　Ｅ　Ａ　Ｓ　ＣＡ　Ｆ組成 １１５　ＡＬＡ　Ａ　　　１１　ＧＬＮ　Ｑ　　　２７
　ＬＥＵ　Ｌ　　　１３　ＳＥＲＳ１３　ＡＲＧ　Ｒ１
３ＧＬＵ　Ｅ　　　１１　ＬＹＳ　Ｋ　　　１２　ＴＨ
ＲＴ５　ＡＳＮ　Ｎ　　　　９　Ｇｌｙ　Ｇ　　　　４
　ＭＥＴ　Ｍ　　　Ｉ　ＴＲＰ　Ｗｌｌ　ＡＳＰ　Ｄ　
　　　３　ＨＸ５　Ｈ１３Ｐ）ＩＥ　Ｆ　　　６　ＴＹ
ＲＹ４　ＣＹＳ　Ｃ７ＩＬＥ　Ｉ　　　　６　ＰＲＯＰ
　　　７　ＶＡＬ　Ｖ分子ｆｉ＝２１８５９、残基数＝
１９１馬成長ホルモン １５１０　Ｄ　Ａ　Ｌ　Ｌ　Ｋ　Ｎ　Ｙ　Ｇ　Ｌ　Ｌ　
Ｓ　ＣＦ　Ｋ　Ｋ　Ｑ　Ｌ　ＨＫ　ＡεＴＹＬＲＶＭに
Ｃ１５１１ＲＲＦ　Ｖ　Ｅ　５５　ＣＡ　Ｆ組成 １７　ＡＬＡ　Ａ　　　１２　ＧＬＮ　Ｑ　　　２６　
ＬＥｕ　Ｌ　　　１５　ＳＥＲＳ１４　ＡＲＧ　Ｒ１３
ＧＬｕε　　１０　ＬＹＳ　Ｋ　　　　８　ＴＨＲＴ５
　ＡＳＮ　Ｎ　　　　＋３　ＧＬＹ　０　　　４　ＮＥ
Ｔ　＋４　　　１　ＴＲＰ　Ｗｌｌ　ＡＳＰ　Ｏ３Ｈ工
ｓ　Ｈ１２ＰＨＥ　Ｆ　　　　７　ＴＹＲＹ４ＣＹＳＣ
６エＬｌ：　Ｘ　　　　７　ＰＲＯＰ　　　　７　ＶＡ
Ｌ　Ｖ分子ｆｌ！＝２１７５７、残基数＝１９０現在こ
れら２種の成長ホルモンはそれぞれの動物の下垂体から
入手可能であり、例えばミラー等（前出）により記載さ
れたように当技術分野で公知の方法により得られる。 さらに本明細書において、胸腺活性を示す１０〜１３個
のアミノ酸から成る短鎖ペプチドも興味の対象である。 若干の物質は、動物に投与された場合動物体の免疫系の
病気に対する闘争力を高めることが知られている。これ
らの物質には、マイクバクテリアの粗抽出物、それらに
由来するグリコペプチドおよび修飾されたグリコペプチ
ド並びに胸腺により分泌されるホルモンの１種である「
チモシン」がある。最近、血液フラクション、特にひと
血清プレアルブミンもまたそのような活性を有すること
が示された（米国特許第４０４６８８７号）。 現在ひと血清プレアルブミンの構造は明らかに確立され
ている。それはサブユニットの４量体であり、各々同じ
既知の配列に１２７個のアミノ酸を含む［カンダ等、［
ジャーナル・才ブ・バイオロジカル・ケミストリーＪ（
Ｊ　、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　２４９巻、６７９６−
６８０５（１９７４年）］。３次元配置でさえ既に決定
された［ブレーク等、「ジャーナル・オン・バイオロジ
カル・ケミストリーＪ（Ｊ、Ｂｉ。 １、Ｃｈｅｍ、）　１２１巻（３）３３９（１９７８年
）］。 ひと血清プレアルブミンサブユニットのＮ末端配列を示
すデカ−、ウンデカ−、ドデカ−およびトリデカペプチ
ドは、捕乳動物における免疫能を非常に強力に高めるこ
とが判った。さらに、これらのペプチドのアミノ酸配列
の１個またはそれ以上の位置において普通に存在してい
るものを別のアミノ−アシル残基と置換することにより
修飾すると、類似しているがまたはさらに高い活性を膏
するＩ連のペプチドが得られる。 これらのペプチドは、免疫能が重要な因子であると信じ
られている症状、例えば、自己免疫疾患（例、エリテマ
トーデス、潰瘍性大腸炎、自己免疫溶血性貧血、甲状腺
亢進症、慢性関節リウマチ、肝硬変）、胸腺の形成不全
症および形成異常症、感染（例、細菌、ウィルスおよび
真菌類による）疾患の免疫増強、ホジキン病、低ガンマ
グロブリン血症候群、異常細胞増殖症状、胸腺ホルモン
産生の一時的低下による免疫能の減少、化学物質または
放射線により誘発された免疫抑制状態などについてひと
を処置するため臨床で使用され得る。 この発明において興味の対象である胸腺活性を有するペ
プチドは下式により表され得、それらの医薬的に許容し
得る塩類も含まれる。 Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ’−Ｃ’−Ａ”−Ｄ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−
Ｘ−Ｙ〔式中、 ＡＳＡ’およびＡ”は各々独立してＧｌｙＳＤ−Ａｌａ
ＳＤ　−Ｌ　ｅｕまたはＤ　−Ｔ　ｒｐ（ただし、Ａは
所望によりＮ−アルキル化またはＮ−アンル化されてい
てもよい）であり、 Ｂは、Ｐｒｏ、Δ３−Ｐｒｏ、ＴｈｚまたはジＭｅＴｈ
ｚであり、 ＣおよびＣ゛は、各々独立してＴｈｒ、　ＳｅｒＳＶａ
ｌまたはアロＴｈｒであり、 Ｄは、Ｇ　ｌｕ、　Ｇ　Ｉｎ、　ＡｓｐまたはＡｓｎで
あり、Ｒは、水素、リシル残基のε−アミノ基の水素の
１個と置換された低級アルキルまたは低級アシルであり
、 Ｘは、Ｃｙｓ、Ａｌａ、ＡＢＵまたはＣｙｓ（Ｍｅ）で
あり、 Ｙは、ヒドロキン、Ｐｒｏ、Ｐ　ｒｏ　−Ｌ　ｅｕおよ
びＰｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、−ＮＨｚ、Ｐ　ｒｏ　Ｎ　
Ｈｔ、Ｐｒｏ−Ｌ６ｕＮＨ２およびＰ　ｒｏ　−Ｌ　ｅ
ｕ　−ＭｅｔＮ　Ｈ２から成る群から選ばれる〕 具体的には、これらのペプチドは、 式Ａ−Ｂ　−Ｃ−Ａ’　−Ｃ’　−Ａ”−Ｄ　−３ｅｒ
−Ｌｙｓ−Ｘで示されるデカペプチド、 式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ−Ｃ’−Ａ”−Ｄ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−
Ｘ　−Ｐｒ。 で示されるウンデカペプチド、 式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ’　−Ｃ’　−Ａ”−Ｄ　−３ｅｒ−
Ｌｙｓ−Ｘ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ□ で示されるドデカペプチドおよび、 式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａ’　−Ｃ’　−Ａ”−Ｄ−３ｅｒ−Ｌ
ｙｓ−Ｘ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔで示されるウンデカ
ペプチドであり得る（式中、９、Ａ・、Ａ”、Ｂ、　Ｃ
，Ｃ’、Ｄ、ＲおよびＸは前記の意味）。 これらの合成ペプチドはすべて胸腺活性を示す。 それらは米国特許第４３２０１１８号に完全に記載およ
び列挙されている。そこには名称、合成法、試験手順、
含まれる様々な合成ペプチドの全体的および具体的開示
、これらのペプチドの医薬的に許容し得る塩類の詳説お
よびこれらのペプチドの範囲の充分かつ完全な理解に必
要な他の様々な情報が完全に記載されている。 この発明のチモシン様デカペプチド、ウンデカペプチド
、ドデカペプチドおよびトリデカペプチドの一連の好ま
しい具体例は、Ａ、　Ａ’およびＡ”が各々独立してＧ
　１ｙＳＤ　−Ｌ　ｅｕＳＤ　−Ｔ　ｒｐまたはＤ　−
Ａ　Ｉａ（ただし、Ａは所望によりα−アミノ基がアル
キル化またはアシル化されていてもよい）、ＢがＰｒｏ
、ＣおよびＣ゛がＴｈｒ、　Ｒが水素、ＤがＧ　１ｕＳ
Ｇ　Ｉｎ、　ＡｓｐまたはＡｓｎ、およびＸがＡｌａ。 ＣｙｓまたはＣｙｓ（Ｍｅ）であるものである。 これらの中で特に好ましい具体例は、Ａ、　Ａ″および
Ａ”が各々独立してＧｌｙまたはＤ　−Ａ　ｌａ（ただ
し、Ａは所望によりα−アミノ基かアルキル化またはア
シル化されていてもよい）、ＤがＧｌｕまたはＧｉｎ、
およびＸがＡｌａまたはＣｙｓであるものである。別の
好ましい一連の具体例は、Ｙが−ＯＨ，ＮＨｔ、Ｐｒｏ
またはＰ　ｒｏＮ　）（、であるものである。 前述したように、またこれらの化合物を記載するにあた
り便宜上、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委
員会により推奨され［［バイオケミストリーＪ（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１１巻１７２６（１９７２年）
コ、ペプチド技術分野で一般に認められた様々なアミノ
酸の慣用省略形を用いるが、これらはＬ−アミノ酸を表
す。この明細書中に挙げられたペプチド配列はすべて一
般に認められた慣例に従い記載されているため、Ｎ−末
端アミノ酸は左およびＣ−末端アミノ酸は右に位置する
。 この発明の高分子組成物は、所望の効果に従い様々な量
で遅延／持続形放出組成物中に存在する。 合成ＬＨ−ＲＨペプチドにより生殖不能症の処置を行う
場合、薬剤は低レベルでなければならないが、生殖能力
およびそれに関連した作用を低下させる場合は、天然Ｌ
Ｈ−Ｒ）（の活性に対応する高い用量を必要とする。Ｌ
Ｈ−ＲＨアゴニストにより生殖制御する場合、対象が約
０．０１〜１゜Ｏμ９／に９（体重）７日、好ましくは
ｏ、１〜５．０μｇ／＆ｆ（体重）７日の割合で投与さ
れるような速度で薬剤を放出させるのが望ましい。 正常な成長をもたらすのに必要なひと成長ホルモンの量
は、この時点で正確には定義されていない。ｈＧＨを体
重に基づいて１日当たり約０．１〜１０．０単位（慣例
により定義−特定のホルモン製剤に関する生物活性に基
づく−例えば、−例では蛋白質ＩＲｇ当たり約１．４単
位が存在する）の量で投与すると、ｈＧＨの不足した子
供の成長を直線状で増加させる。ルドマン等による最近
の研究は［「ジャーナル・オン・クリニカル・エンドク
リン・メタボリズムＪ（Ｊ　、　Ｃｌ１ｎ、　、Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｎ＋）４９巻９２〜
９９（１９７９年）］、ｈＧＨの不足が判っており、身
長が短く同年令群の平均よりも成長速度が遅い子供に１
日当たり０，３〜３．０単位のｈＧＨを投与すると成長
が直線状で増加し始めることを立証している。 牛、羊または馬成長ホルモンは、５〜１００３１９／日
の範囲の１日用量で投与され得る。用量は成長ホルモン
の活性、動物の種類および大きさにより変化し得る。 胸腺ペプチドは、約１０　ｎｇ／　ｋｇ／日〜約２０ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１００　ｎｇ／　ｋｇ／日
〜約５ｒｚ９／　ｋｇ／日の範囲で投与され得る。平均
的成人対象（７０に９）の場合に換算すると、これは７
００ｎｇ／日〜１．４９／日、好ましくは７肩９／日〜
３５０１１９／日となる。 この発明の組成物は、０．Ｏ１〜４０’、ＯＮ重量％範
囲で変化し得る量の高分子活性薬剤を含有するように製
剤される。好ましくは薬剤はｏ、１〜２０．０重量％の
量で存在する。 特定の製剤に含有される高分子活性薬剤の量は、望まし
い１日用量および用量レベルを維持すべき日数により異
なる。この量は経験的に算出され得るが、実際の放出用
量は担体および膜材料との相互反応結果の関数でもある
。したがって、前述の薬剤の重量％は、特定の担体およ
び膜と組み合わされたときに所望の放出プロフィールを
もたらす量を表す。 （Ｂ）担体 この発明を実施する場合に有用な担体は、高分子組成物
がそれらに少なくとも部分的に可溶性であるべき点に特
徴を有する。使用され得る一般的範囲は、約０．１−１
．０９の薬剤〜約０．５−３゜０１１２の担体である。 薬剤放出素材の場合、担体は医薬的または獣医学的に許
容し得る物質でなければならない。これらの物質には、
溶媒、水性系および固体基質またはマトリックスがある
。一般に、担体は速度制限膜よりも高分子組成物に対し
て透過性が高くなくてはならない。 担体として有用な溶媒の例には、油、例えばシリコーン
油（特に医薬品用）、コーン油、ひまし油、落花生油お
よびごま油、ひまし油１モルに対し約３０〜３５モルの
エチレンオキシドを用いたひまし油およびエチレンオキ
シドの縮合生成物、低分子量脂肪酸の液体グリセリルト
リエステル、低級アルカノール、グリコール、ポリアル
キレングリコールがある。 水性系には、例えば滅菌水、食塩水、デキストロース、
水または食塩水中デキストロース、涙液および燐酸緩衝
液があり、所望により懸濁剤、例えばカルボキシメチル
セルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギ
ン酸ゲル、ポリ（ビニル）ピロリドンなどを単独または
適当な調合剤、例えばレシチン、ポリオキシエチレンス
テアレートなどと共に用いてもよい。これらの水性系に
電解質が存在すると、高分子組成物の水性系における溶
解度が低下しやすくなり得る。 固体基質またはマトリックスには、例えば澱粉、ゼラチ
ン、糖類（例、グルコース）、天然ゴム（例、アラビア
ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ース）、非ポリマー化［ココモノマー、［ココポリマー
（例、シリコーンゴムまたは後記ハイドロゲル膜［ココ
ポリマーの高透過性変形物、ただし、担体は放出環境に
おいて膜に破損をきたすほどには膨張しないものとする
）がある。 また担体は、保存剤、安定剤、湿潤剤および乳化剤など
のようなアジュバントを含有し得る。 （Ｃ）速度制限膜 この発明を実施する上で有効に使用され得るハイドロゲ
ル速度制限［ココポリマーの数およびタイプは、材料が
生物学的適合性および非生物分解性であるという必要条
件を満たしていればよい。すなわち、ポリマーは宿主に
対して非毒性でなければならず、また体内で分解されな
いような組成を有するべきである。 速度制限膜の製造に有用な［ココモノマーには、親木性
モノマー（５０−１００モル％）、疎水性モノマー（０
−５０モル％）および架橋剤（０−１０モル％）がある
。速度制限膜の製造上好ましい範　　。 囲は、親水性モノマー（７５−１００モル％）、疎水性
モノマー（０−２５モル％）および架橋剤（０−５モル
％）である。現在速度制限膜に関する最も好ましい処方
は、親水性モノマー（１００モル％）および架橋剤（０
，３２モル％）である。架橋剤のモル％は、［ココモノ
マーの全モル数を１００％として算出されることもある
。すなわち、混合物は架橋剤（および／または例えばポ
リマー化開始剤）が加えられた後１００モル％以上を含
有し得本質的に、分子量、極性特性および親水度を考慮
してこれらの成分の選択および割合を変えることにより
、調合すべき高分子組成物に合わせて膜を調整すること
ができる。すなわち、キセロゲル、部分的に水和したハ
イドロゲルおよび完全に水和したハイドロゲル中の間隙
空間の適当な大きさは（高分子組成物の拡散性に応じて
）予め決定され得る。例えば、非架橋親水性ホモポリマ
ーは最大の孔サイズおよび最大の膨張力を有するものと
予測されるが、最終的には溶解しやすくなり得る。架橋
剤を加えると、ハイドロゲルは幾分硬くなりハイドロゲ
ルの膨張力は制限されるため、間隙空間の膨張は制限さ
れる。疎水性コモノマーを加えるとこの制限は更に強め
られる。 親木性モノマーには、例えばアクリル酸および／または
メタクリル酸およびそれらの水溶性誘導体、例えばヒド
ロキシアルキルエステルおよびアミド〔ただし、アルキ
ルは１〜４個の炭素原子を有する（例、Ｎ−ヒドロキシ
メチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ヒドロキシメチル（
メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）
アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリル
アミド、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート
、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、３
−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒド
ロキシプロピル（メタ）アクリルアミドおよび２゜３−
ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミドなど）〕
、グリセリン（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ
）アクリレート、複素環窒素含有モノマーのモノオレフ
ィン系誘導体（ＬＮ−ビニルビロール、Ｎ−ビニルスク
シンイミド、１−ビニル−２−ピロリドン）および他の
常用の生物学的適合性のある親木性モノマーがある。 最も好ましい親水性モノマーは、２−ヒドロキシエチル
メタクリレート（ＨＥＭ　Ａ　）およびグリセリンメタ
クリレート（ＧＭＡ）である。 疎水性モノマーには、例えば１〜２個の炭素原子を有す
る１価の直鎖または分枝状アルコールのアクリル酸およ
びメタクリル酸エステルおよびアミド〔ただし、前記ア
ルコールは、脂肪族、脂環式または芳香族（例えば、メ
チル−、エチル−、プロピル−１ｉ−プロピル−１ｉ−
１ｉ−およびｔ−ブチル−、ヘキシル−、ペンチル−１
２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、ステアリル−、
フェニル−、ベンジル−、メトキシエチル−、グリシジ
ル−アクリレートまたはメタクリレート、並びに対応す
るアミド類）であり得る〕並びに同フマレート、マレエ
ートおよびイタコネートジエステル、ビニルエステル（
例、酢酸ビニル、ビニルプロピオネートおよびビニルベ
ンゾエート）およびビニルエーテル（例、メチル−、エ
チル−、プロピル−、ブチル−およびメトキシエチル−
ビニルエーテル）がある。これらの中で最も好ましい疎
水性モノマーは、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）であ
る。 架橋剤（または架橋モノマーもしくは剤）には、例えば
ジオールおよびポリオールの不溶性ジまたはポリアクリ
レートおよびメタクリレート［例、エチレングリコール
ジメタクリレー）（ＥＧＤＭＡ）およびテトラエチレン
グリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）コがある
。 （Ｄ）水和液 この発明の実施に有用な水和液は、一般的に高分子が放
出される環境を刺激する液体である。例えば、滅菌水、
涙液、食塩水溶液、燐酸緩衝液などを使用することがで
きる。水辺外の液体は水和液として有用であり、膜の水
和度をその膜の「含水量」とする。まず放出環境に置く
前に膜を一般的に約５重量％〜約３０重量％未満の含水
量となるように水和しておくと、次に放出環境中で約３
０重量％〜約８０重量％の平衡含水量に水和され得る。 好ましくは、平衡含水量は約３５％−４５％、最も好ま
しくは３９％である。 この発明の組成物は、これまでより長い期間にわたって
高分子化合物の持続的放出を呈する。この期間は、例え
ば１週間〜３年間の範囲であり得るが、所望の投与方法
により異なる。好ましくは放出期間は約１週間〜２４箇
月である。 この発明の好ましい実施態様は、素材が０．２ｘＱのシ
リコーン油担体に懸濁した２　０１９の前記黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン類似体を含有する眼科用挿入物を内
包し、前記の膜が０．５％ＥＧＤＭＡ−架橋ＨＥ　Ｍ　
Ａホモポリマーで初期含水量が２９％またはそれ未満で
あるか、またはレザーバー素材が０　、３　ｍＱのシリ
コーン油担体に懸濁した３０．０ｇの前記黄体形成ホル
モン放出ホルモン類似体を含有し、前記の膜が０．５％
ＥＣ；ＤＭＡ−架橋ＨＥＭＡホモポリマーで２９％また
はそれ未満の含水量を有するものである。 〔実施例〕 当技術分野に精通していれば、以下の実施例によりこの
発明をさらに明確に理解し実践することができるであろ
う。それらの実施例は、この発明の範囲を限定するもの
ではなく、単に発明の例および代表的なものであると考
えるべきである。 この発明の素材は、様々な（フィルム形聾の）ハイドロ
ゲル速度制限膜を製造し、異なる水和条件下、様々な担
体系に＠濁した高分子組成物に対するそれらのフィルム
の透過性を試験することにより評価された。 実施例Ｉ ＨＥＭＡ／ＭＭＡキャストコポリマー この実施例では、キャスティング方法による速度制限膜
［ココポリマー材料の製造について詳説する。 トルエン（１５０ｆｆ１２）中敷モルパーセントのモノ
マー（全ｆｉ１０ｇに対する）を混合することにより、
ＨＥＭＡ／ＭＭＡ［ココモノマーを第１表に示すモル比
で混合した。窒素を吹き込むことにより各反応混合物に
おいて酸素をパージした。０．０２４９（０，１４６ミ
リモル）のアゾビスイソブチロニトリルを加えることに
よりポリマー化を開始し、６５°で２４時間ウェル密閉
加圧容器中で続行した。 沈澱した各［ココポリマーを濾過により分離し、そのま
ま室温で４８時間乾燥した。［ココポリマーのＣＨｔ　
Ｃ（ｌ　ｘ　：メタノール（１：４）溶液（１０だＱ）
の２０％（Ｗ／Ｖ）溶液から［ココポリマーを水（５０
０ｆｆ１２）中で沈澱させることにより精製し、次いで
５０°Ｃで真空乾燥した。５０％より多い出発ＭＭＡに
より製造された［ココポリマーのポリマー化収率は５０
％以下であった。それらについてそれ以上は続行しなか
った。 ２０％ＣＨ７ＣＱｔのメタノール溶液（溶媒５．ＯＪＩ
σ中１　、０９）に［ココポリマーを溶解し、この溶液
をテフロンホイルで被覆した透明なガラス板上に注ぐこ
とによりフィルムを製作した。フィルムを（別のテフロ
ン被覆ガラス板により、シリコーンゴムガスケットによ
り最初の板と所望の距離をおくように支えて）被覆し、
周囲条件下２４時間乾燥した。乾燥フィルムは板から容
易に離れた。それらを室温で蒸留水に浸すことにより水
和した。乾燥重量および完全飽和重量と比較することに
より測定したフィルムの平衡含水量を第１表に示す。機
械的マイクロメーターを用いて測定すると、膜厚は約０
．０８％次であった。 第１表 ０、〇＝ ２５．０　　　　　　　　　４２．１±２．０２５．０
　　　　　　　３９．２±０．９４０．０　　　　　　
　　　　３４．５±１．６５０．０　　　　　　　　　
　３０．１±２．０実施例■ ＨＥＭＡ／ＭＭＡレドックスコポリマーこの実施例では
、レドックスポリマー化触媒Ｎａｅｓ２０．／ＫｔＳｔ
Ｏａおよび促進剤Ｆ　ｅ（Ｎ　Ｈ４）２（ＳＯ，）２−
６８２０を用いる、インシトウ（ｉｎ　５ｉｔｕ）レド
ックス方法による速度制限膜［ココポリマー材料の製造
について詳説する。 ガラス容器中適当なモル重量パーセントの［ココモノマ
ーを０．２５ｉ＆のＨｔ　Ｓ　ｔ　Ｏ−水溶液および０
１２ＭＱの促進剤と混合することにより、ＨＥ　Ｍ　Ａ
／ＭＭＡ［ココモノマーを第■表に示すモル比で混合し
た。窒素を混合物中に１０分間吹き込み、そこから酸素
をパーツした。次いで、残りの触媒、０．２５ｍＱのＮ
　ａｔ　Ｓ　２０　ｉを加え、混合物を激しく振った。 混合物を室温で直ちに密閉テフロン被覆ガラス板間（選
ばれた距離をおいている）に注いだ。 数分後混合物は固化した。反応を２４時時間待させた。 柔軟な均一フィルムは被覆された板から容易に剥がれた
。乾燥重虫および完全飽和重量と比較することにより測
定したフィルムの平衡含水量を第■表に示す。 第■表 ０．０　　　　　　　３９．１±１．１２．５＊　　　
　　　　３５．５±１．３５．０　　　　　　　３８．
７±１．２７．５＊　　　　　　　３３．２±０．９１
０．０　　　　　　　３４．０±１．６１０．０＊３０
．４±１．１ １５．０３２．４±１．１ ２０．０　　　　　　　３２．Ｂ±１．２３０．０　　
　　　　　２４．６±０．６＊別々のバッチの一部とし
て製造。 ２０％以下のＭＭＡを含有するフィルムは、強く均質で
均一な厚さを有していた。それらは安定性および可撓性
があり、後の拡散実験中ら膨張しなかった。３０％のＭ
ＭＡを含むフィルムは均質でないため、それ以上使用し
なかった。フィルムはすべてメタノールに不溶性である
が、その溶媒中では非常に大きく膨張した。このワンス
テップ方法により得られたフィルムは強くて均一である
ため好ましい。 実施例■ 架橋ＨＥＭＡレドックスホモポリマー この実施例では、実施例■のインシトゥーレドックス方
法による速度制限膜架橋ＨＥＭＡホモポリマー材料の製
造について詳説する。 ＥＧＤＭＡ架橋剤およびＨＥＭＡモノマーを第■表に示
すモル比で混合した。 第■表 架橋剤投入組成　　　　レドックスポリマー物モル％Ｅ
ＧＤＭＡ　　　平衡含水量（％）０．８　　　　　　　
　　３９．１ ０．０＊　　　　　　　　　４０．２±１．００．５＊
　　　　　　　　　３５．５±１．０′１．０　　　　
　　　　　　　３３．７２、Ｏ＊　　　　　　　　　　
　３２．１　＋　１．６３．０　　　　　　　　　　　
　３０．４４．０　　　　　　　　　　　２４．９５．
０　　　　　　　　　　　２２．８＊別々のバッチの一
部として製造。 生成したフィルムは非常に強く均質で安定していた。架
橋フィルムは拡散実験での使用において好ましくさらに
実用的であった。架橋ＨＥＭＡホモポリマーもまた速度
制限膜材料として好ましい。 実施例■ 拡散実験 実施例■、■および■の記載に従いフィルムを製造した
。それらを高分子組成物（ナファレリン酢酸塩）の拡散
について試験した。 ２区画の垂直ガラスセル中で実験を行った。上方の区画
の容量は３ｘＱであり、これをドナー溶液を入れるのに
用いた。下方の区画の容量は８．５３ＩＱであり、これ
をレセプター溶液を入れるのに用いた。またそれは撹拌
棒およびアリコートを回収するためのサイドアームも備
えたものであった。 各々の膜を２つの柔らかいシリコーンゴムガスケット間
に設置しく損傷を避けるため）、そのセルの２つの区画
間に固定した。 各実験において、上方および下方のチャンバーを２．０
および８　、５　ｒｔｔ１２のｐＨ７，４０の等張燐酸
緩衝液（蒸留水に３．４０９（７）Ｋｌ−（、ＰＯ，お
よび１４゜４４９のＮ　ａ　ｔ　ＨＰ　Ｏａを溶かし、
容量を１０００ｍ９とすることにより製造）で満たした
。各々のセルを絶えず撹拌しながら３７℃で水浴に浸し
、４８時間平衡を保った。次に上方区画の溶液をナファ
レリン酢酸塩とｐＨ７，４の緩衝液から成るドナー溶液
（２１Ｏμ９／村）と置き換えた。 試料作製として、ＬｍＱアリコートをサイドアームによ
りフラスコから採取し、ＣＨ３ＣＮ：０．１７３モルＫ
ＨｚＰＯ−（４６：６４）により２　、　ＯｘＱに一希
釈した。ＨＰＬＣ（２２５ｎｍで）によりアリコート中
のナファレリン酢酸塩について分析した。新しい緩衝液
を加えることによりアリコート容量を下方のチャンバー
へ移した。 拡散実験で得られたデータから膜を通るナファレリン酢
酸塩の流量、それらの透過係数および放出遅延時間を計
算した。 各々の試験膜に関する累積輸送量対時間をグラフに示し
た。ＨＥＭＡ／ＭＭＡキャストコポリマーによる累積輸
送量を第１図に示す。ＨＥＭＡ／ＭＭＡレドックスコポ
リマーによる累積輸送量を第２図に示す。架橋ＨＥＭＡ
ホモポリマーによる累積輸送量を第３図に示す。第４図
は、ナファレリン酢酸塩の透過度対平衡含水量のグラフ
であり、そこから％Ｈｄを決定した（この系の場合的２
９％）。 第４図で示すように、含水１は透過性の決定因子である
。ナファレリン酢酸塩の場合、約３０％以下の含水量レ
ベルで検出された透過度は非常に低かったが、それ以上
になると劇的な増加を示した。上記で指摘したように、
放出開始時の特定パーセントは、高分子組成物の特性お
よびまた［ココポリマー組成物により大きく異なる。 第■表は、これらの結果を総括したものである。 単位面積当たりの流量を曲線の直線部分の勾配（ｄＱ／
Ａｄｔ）から決定し、透過係数ｒＰＪを計算した（［ｄ
Ｑ／Ａｄｔコ（１）／ｃａ）。 第１Ｖ表 膜の成分　　　水和　　　　　流ｆｆｉ　　　　　　Ｐ
　　　放出遅延時間％　　　（μｇ／ａｍ’／時）　　
　（＋ｌ／時）　　　（時）Ｌｏ、２％　ＭＭＡ　　３
９．５　ｔ　１．２　１．４９６４　　　７．４１３　
　　　１１４．６％　ＭＭＡ　　３３．７　＊　Ｌ、Ｓ
　　Ｏ，２７７８’ｌＪ９　　　　２２０．６％　ＭＭ
Ａ　　２ａ、ａ　＊　１．１　０．１４ｇ１　　　０．
７３　　　　　Ａ３３．６％　ＭＭＡ　　２６．６　ｔ
　Ｏ，８０，０１０７０，０５４５３６，４駕ＭＭＡ　
　ＩＬ７±０．５　０　　　　　　０　　　　　　＞１
００レドツクスコポリマー ２０．０％　ＭＭＡ　　　２９．２　ｔ　Ｏ，６０，０
１４０Ｑ、Ｑ７　　　　４２第■表において、キャスト
コポリマーの％ＭＭＡ成分を、ポリマー化したコポリマ
ーにおけるモルパーセントＭＭＡの単位で表現する（Ｎ
ＭＲにより測定）。ポリマー化中のＭＭＡの顕著な喪失
が疑われるため、これを測定した。レドックス［ココポ
リマーの成分を［ココモノマー材料におけるモルパーセ
ントとして表現する。 データは、この発明に従い製造された膜が高分子組成物
の遅延／持続形放出を可能にすることを示す。このよう
に、拡散が起こるまでの時間の遅延は、ポリマー材料の
構造的剛性の増加に比例して増加する。すなわち、疎水
性モノマーの濃度および／または架橋程度が増加すると
、材料のパーセント水和と逆比例する。 実施例■ ナラアレリン酢酸塩用円筒形素材の設計第■表に示され
たデータを用いて、高分子医薬組成物ナファレリン酢酸
塩放出用の１２箇月レザーバータイプの素材を次のよう
に設計し、実施例Ｉ〜■に従い製造された速度制限膜を
用いる。 ナファレリン酢酸塩を１６μ９／日の割合で放出するた
めには、少なくとも５８６０μ９をレザーバーに入れな
ければならない。素材の好ましい寸法は、大体高さ２　
、５　ａｘおよび直径０　、５　ｃｌｌである。このサ
イズの素材なら必要とされる５８６０μ９のシリコーン
油に懸濁したナファレリン酢酸塩を入れることができる
。また、大体この寸法の素材がポリマー化に適している
ことが判った。 このデータは円筒形素材からの定常放出に関する公式に
適用される。 ［ｄＱ／ｄｔ］−［２ｒｒ　ｈＤ　ＫｄＣｄ］／　［Ｉ
ｎ（ｒｏ／ｒｉ）］（次のデータを使用） ｄＱ／ｄｔ＝　０　、６６６μ９７時 Ｃｄ＝　１．４０ｘｇ／１Ｑ Ｐ＝ＤＫｄ（第■表から得た結果） ｒｏ＝ｏ、２７ｃＩ１１ ｒ、＝（第Ｖ表に記載） 第Ｖ表 、　　□ 模試料　　　　　　　　Ｐ　　　　　　　ｒｉ　　　　
　膜厚（ｃ＠）　　　　（ｃｍ） ｌＯ０２％ＭＭＡ　　　　７．４８　　　　０．０３０
７　０．２３９２１４．５χＭＭＡ　　　　　１．３９
　　　　０．１１３０３　０．０８９７２０．６％ＭＭ
Ａ　　　　　Ｏ，７３０，２１８４０，０５１６レドツ
クスコボリマー ２．５蔦ＭＭＡ　　　　　５．１０　　　　０．０６１
４５　０．２０Ｂ６５、ＯＸＭＭＡ　　　　　２．３３
　　　　０．１３７２　　０．１３２８７、．５％ＭＭ
Ａ　　　　　１．６３　　　　０．１６８２　　０．１
０１８架橋レドツクスコポリマー ０・０％　ＥＧＤＭＡ　　　　７．５１　　　　０．０
３０６　　０．２３９ａＯ・５％ＥＧＣ）ＨＡ　　　　
５．５８　　　　０．０５３４　　０．２１６６１、ｏ
＄　ＥＧＤＭＡ　　　　３．５０　　　　０．０９７７
　　０．１７２３２・０％　ＥＧＤＭＡ　　　　２．８
７　　　　０．１１７３　　０．１５２７実施例■ アザーＱｌ、１０ナファレリン酢酸塩用円筒形素材の設
計 実施例Ｖにおけるナファレリン酢酸塩の代わりに等量の
高分子獣医学組成物アザ−Ｑｌ、１０ナフアレリン酢酸
塩を用いることにより、実施例■〜■に従い製造された
速度制限膜用の１２箇月獣医学放出素材を設計すること
ができる。 実施例■ モノリシック（一体的）眼科用挿入素材の製造この実施
例では、７日間にわたり少なくとも１μ９／時の速度で
ナファレリン酢酸塩の遅延／持続形放出を行うモノリシ
ック素材の製造について詳説する。素材の大きさは、特
に眼科用挿入物としての使用、眼／鼻経路による高分子
薬剤組成物の放出に適合したものであった。素材の組成
は次の通りである。 ナファレリン酢酸塩　　　　　不定 ＨＥＭＡ　　　　　　　　　　　Ｏ，３２８ｘＱＥＧＤ
ＭＡ　　　　　　　　　　Ｏ，０１７ｘＱ１％Ｋ　＊　
Ｓ　ｔ　Ｏｓ水溶液　　　　０．０５２．ｖ２０．０７
５％Ｆ　ｅ（Ｎ　Ｈａ）＊（Ｓ　Ｏ４）を水溶液０．０
１７ｉ１２ ２％ＮａｔＳｔＯｓ水溶液　　　　０．０５２ＲＣＦ　
ｅ（ＮＨ４）ｔ（Ｓ　Ｏ４）＊およびＫ　＊　Ｓ　ｔ　
Ｏ−の水溶液を調製し、混合し、ＨＥ　Ｍ　ＡおよびＥ
ＧＤＭＡを加えた。混合物を窒素により１０分間パージ
した。 次いでＮａｔＳｔＯｓ水溶液を加えた。生成した溶液０
　、４　ｚＱを、ナファレリン酢酸塩を含有するバイア
ルに急速に加えた。化合物が溶解すると、モノリシック
挿入物を形成するため、０　、５　ｔｘｚのガスケット
により距離をあけたテフロン被覆ガラス板間に溶液を注
入し、窒素雰囲気下２４時間室温で硬化させた。得られ
た透明で均一なフィルムを裁断して、インビトロおよび
インビボ試験の両方に適した長円形モノリシック素材を
作成した。素材を１．２５ミリラドのガンマ放射線によ
り殺菌した。素材の明細は次の通りであった。 素材＃ｌ　　素材＃２ 重量　　　　　　　０．０２９　　０．０２９厚さ　　
　　　　　　０．４４ｉｉ＋　　　０．４４ｍｍ長さ　
　　　　　　　１．４＋ｕ　　　　１．Ｊｘｘ幅　　　
　　　　　　　　０．’４ｃｍ　　　　０．４ｃｍ面積
（単一サイド）　　０．４ｃが　　０　、４　ｃｍ’ナ
ファレリン酢酸塩１．３所　　２　、０　ｘｇ素材を３
νＣ，ｐＨ７，４の等張燐酸緩衝液中でインキュベート
した。燐酸緩衝液レセプター媒質のアッセイを行うこと
により、ナファレリン酢酸塩の存在を測定した。それら
のアッセイの結果を第■表に示す。 第■表 瞭且　　　　素材＃１　　　　素材＃２２．３　　２６
．７μ９　　　５１．３μ９５．０　　　１７．０　　
　　　　　２６．８２２．０　　　　７．０　　　　　
　１３．６２７．０　　　　６．１　　　　　　　　９
．６４３．０　　　　４．１　　　　　　　　７．２５
１．０　　　　３．’５　　　　　　　　５．９１　１
５．０　　　　　２．２　　　　　　　　３．５＋４０
．０　　　　　１．６　　　　　　　　３．１１８９．
０　　　　　１．０　　　　　　　　１．７これらの素
材は、７日間にわたり１μ９／時の速度で高分子薬剤を
連続放出した。これらの素材は非ゼロオーダー放出用に
設計されたものであった。 ゼロオーダー放出は、上記のように薬剤飽和固体担体と
してこれらの素材を処理し、速度制限膜でそれらを囲む
ことにより達成され得る。 実施例■ レザーバー素材の製造 １年間にわたり高分子組成物、例えばナファレリン酢酸
塩を持続放出する円筒形レザーバータイプの素材を次の
ようにして作成する。 実施例■に従い、下記成分を合わせることにより架橋Ｈ
Ｅ　Ｍ　Ａポリマーを製造する。 ３、ｌ蛙　ＨＥＭＡ ０．６夏Ｑ　１％Ｋ　ｔ　Ｓ　２０　ｓ　（水溶液）１
５μり　ＥＧＤＭＡ １０　μ＆　　０．００７５％Ｆｅ（ＮＨＪｔ（ＳＯ２
）、（水溶液）１０分間混合物に窒素を吹き込み、次い
で２％Ｎａｔｓｔｏｓ水溶液０　、６　ｍ（ｌを加える
。混合物を（中空コアが有るかまたは無い）円筒形の型
に移し、窒素雰囲気下室温で２４時間ポリマー化させる
。ポリマー化した円筒を型から外す。コアの無い型を用
いる場合、円筒にコアをあける。円筒の厚さが素材の放
出プロフィールに対して望ましい寸法を有するようにコ
アをあけ（または型を設計し）なければならない。 高分子組成物のンリコーン油懸濁液を調製する場合、例
えば０　、３　ｍＱのシリコーン油（ダウ・コーニング
３６０メデイカル・フルイド−粘度１０００ｃＰ）に３
０．０ｍｇのナファレリン酢酸塩を加え、所望により音
波処理し、充分振ることによりミルク状の均一な懸濁液
が得られろ。処理方法を実施するのに充分な量の懸濁薬
剤でレザーバーを満たす。 上記に従い、新しいＨＥ　Ｍ　Ａ　／　Ｅ　Ｇ　Ｄ　Ｍ
　Ａ混合物を製造し、注意深くレザーバーの上部に加え
る（薬剤懸濁担体を乱さないこと）。上部の無い円筒を
、窒素雰囲気下室温で２４時間ポリマー化することによ
り密閉する。 次いで所望の初期含水量となるように膜を水和するため
、レザーバーを水和液に浸す。 円筒形素材により高分子組成物の予測可能な遅延／持続
形放出が行なわれる。 実施例■ 別の悲劇方法 実施例■に従いそこに記載された薬剤懸濁およびレザー
バー充填工程の代わりに下記の手順を行うことにより、
円筒形レザーバー素材を製作することができる。 予定量（処理方法により異なる）の高分子組成物（例、
２０〜４０ｖ１ｇの乾燥ナファレリン酢酸塩）をレザー
バーに加える。次いで適量（レザーバーの大きさにより
異なる）の液体担体（例、０　、３　ｍ（ｌのダウ・コ
ーニング３６０・メディカル・フルイド）を薬剤充填レ
ザーバーに加える。 次に実施例■のレザーバー密閉処理を行う。 実施例Ｘ 別のレザーバー素材 実施例■に概略を示した方法に従って、ナファレリン酢
酸塩の代わりに下記の別の活性薬剤／担体の組み合わせ
を用いることにより、別のレザーバー素材を製作するこ
とができる。 チモシンー１月 −１，０９／１　、ＯｍＱシリコーン油羊成長ホルモン
ー１７２年 ・・・２．０９／３．０ＲＱシリコーン油馬成長ホルモ
ン−１／２年 ・・・ｌ　Ｏ，ＯＩ？／１０．０ｔｔｔＱシリコーン油
生成長ホルモン−１／２年 ・・・１５．０９／１５．ＯｘＱシリコーン油ひと成長
ホルモン−１年 ・・・５００単位１０．６ｍ１２シリコーン油アザ−Ｇ
ｌｙｔｏナファレリン酢酸塩−１年・・・３０．０ｇ１
０．３ｘＱシリコ一ン油実施例℃ レザーバー素材製造の刑法 下記成分から成るポリマー化混合物を一連の小さなガラ
スバイアル（約１．２”ｘＯ，２５”）にキャストし、
それを室温で２４時間硬化させることによりポリマーロ
ッドを製造した。 ＨＥＭＡ　　　　　　　　　　　６．２５ＲＱＥＧＤＭ
Ａ　　　　　　　　　　４０．０μＱＨｙＯＯ，８０ｊ
ｌ１２ ２％Ｋ　ｔ　Ｓ　ｔ　Ｏｓ水溶液　　　　０．５０ｍ１
２０．０７５％Ｆ　ｅ（Ｎ　Ｈ４）ｔ（Ｓ　Ｏ４）２水
溶液１５．０μＱ ４％ＮａｔＳｚＯ６水溶ｔＬ　　　　０．５０！！（次
いでガラスバイアルを壊すと、滑らかで透明なポリマー
ロッド（長さ２　、５　ｃｍおよび直径６　、　Ｏｕ＋
）が得られた。湿度３２％で約６時間、ＣａＣＱＪ＆縮
（すなわち飽和した）水溶液を含有するデシケータ−に
ロッドを置いた。 ロッドをデシケータ−から除き、注意深く穿孔すること
により直径４　、０　＊ｘのレザーバーを形成し、約０
　、５　Ｃｇの穿孔工程を行い、次いで次の０゜５ｃ１
１工程を始める前に、ロッドから穿孔器の先金を除去し
て（水に浸すかまたは冷気を当てることにより）冷却し
た。穿孔がレザーバーの厚さくすなわち、２．０ｘｍ）
よりもロッドの端に近くはならない状態で、充分な容量
のレザーバーが形成されるまで穿孔を続ける。ロッドを
部分的水和状態にすれば穿孔操作に著しく有利であるこ
とが観察された。完全に水和したロッドは柔らかすぎる
ことが判った。乾燥したロッドは堅すぎるため穿孔中に
割れ易いことが判った。 ２　、０　Ｃｇの乾燥アザ−Ｇｌｙ１０ナファレリン酢
酸塩を各々の（含水量的１２％−１５％を有する）中空
状シリンダー（円筒）に加えた。約０　、２　ｘＱのシ
リコーン油（粘度３５０ｃＰ）を、内部の高さが各々約
２　、０　ａｍになるまでシリンダーの上部を濡らさな
いように注意しながら各々のシリンダーに注入した。 次いで前述のように、シリコーン油の上部に数滴のポリ
マー化混合物を浮かべることによりシリンダーを密閉し
た。膨張が起こらないように、シリンダー上部をパラフ
ィン紙で覆うことによりそれらの大きさを安定させた。 また、８０μＱのＦｅ（ＮＨ，）ｔ（ｓｏ、）を促進剤
をポリマー化混合物に用いてポリマー化工程を促進した
。密閉されたシリンダーを室温で２４時間ポリマー化さ
せた。 こうして形成された素材を各々セル中の等張燐酸緩衝液
（ｐＨ７，４）２．５ｘ１２中に入れ、３７℃の振とう
水浴中に保った。セルから緩衝液を除去しく等量の新し
い緩衝液と入れ換え）、）（ＰＬＯで溶質の存在を測定
することにより、時間をかけて（１５，２２および３４
日）アザーＧｌｙ１０ナファレリン酢酸塩の放出を測定
した。１５日目には緩衝液から溶質は検出されなかった
。２２日目には３５０ｃＰシリコーン油により製作され
た素材は約０゜３６μＱの溶質の放出を示し、３４日目
にはこれらの素材は約１．０μＱの溶質の放出を示した
。遅延／持続形放出を明らかにする場合、使用する速度
制限膜は薄く活性薬剤の出発量は多い方が好ましいとい
う結論に達した。 実施例■ ハイドロゲルインブラントのインビボ放出アザ−Ｇｌ、
１０ナフアレリン酢酸塩に関する実施例■および■に記
載された円筒形素材のデザインを用いて、ハイドロゲル
レザーバーインプラントの性能をピーグル犬において測
定した。２０．３０および４０１９の化合物を含有し下
記の比率およびパラメーターを有する架橋Ｉ（ＥＭＡレ
ドックスホモポリマーインブラントを製造した（実施例
■参照）。 ハイドロゲル組成物：ＨＥＭＡホモポリマー架橋剤・０
．３２モル％Ｅ　Ｇ　Ｄ　Ｍ　Ａポリマー化開始方法；
レドックス反応 懸濁用担体：粘度１０００ｃＰのシリコーン油壁厚（特
に部分的水和状態時）：０．６６ｘｘシリンダー内径：
４．７ａｕ シリンダー外径：　６　、　ＯｍＭ シリンダーの高さく内部寸法、平均値）：２０即化合物
インブラントの場合：１．９８ｃｘ３０ｘｇ化合物イン
ブラントの場合＋１．９４ｃｍ４０Ｍ９化合物インブラ
ントの場合：１．８５λ９また、他のインブラントと同
様の組成で３０Ｒ９の化合物を含有し、部分的水和状態
で下記の寸法を有するさらに外形（シリンダーの高さ）
の短い単一インブラントを製造した。 壁厚：０．６６１ｍ シリンダー内径：４．７ｘｘ シリンダー外径：　６　、　Ｏ＋ｕ＋ シリンダーの高さく内部寸法）：１．Ｏｃｍビーグル犬
におけるこれらの皮下用インブラントの放出プロフィー
ルを第５図に示４°。様々なハイドロゲル素材は、化合
物アザ−に１ｙＩＱナファレリン酢酸塩の有効血漿濃度
を試験期間中（約１年）維持することを示す。 この発明についてその実施態様を用いながら説明したが
、この発明の真の精神および範囲から逸脱しない限り様
々な変形および均等内容との置き換えが可能であること
を当技術分ＩＪ＋Ｆの熟練音なら理解すべきである。そ
のような修正はすべて本明細書中の特許請求の範囲内に
含まれるしのとする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明に従い製造されたＨ　Ｅ　Ｍ　Ａ／
ＭＭＡキャストコポリマー速度制限膜を高分子組成物ナ
ファレリン酢酸塩が通過する場合の累積輸送量対時間を
示すグラフである。 第２図は、この発明に従い製造されたＨ　Ｅ　ＭＡ／Ｍ
ＭＡレドックスコポリマー速度制限膜を高分子組成物ナ
ファレリン酢酸塩が通過する場合の累積輸送量対時間を
示すグラフである。 第３図は、この発明に従い製造された架Ｉｎ　Ｉ−ｌ−
１Ｅレドツクスホモポリマ一速度制限膜を高分子組成物
ナファレリン酢酸塩が通過する場合の累積輸送量対時間
を示すグラフである。 第４図は、ナファレリン酢酸塩の透過性対この発明に従
い製造された速度制限膜の平衡含水量の図である。 第５図は、時間の経過にしたがい変化する様々なインブ
ラントのインビボ放出プロフィールを示し、シリコーン
油中に２０．３０または４０Ｒ９のアザーＧｌｙｔｏ−
ナファレリン酢酸塩を含有するハイドロゲル素材を皮下
に埋伏された雄および雌のピーグル大におけるアザ−Ｇ
　１ｙｌＯ−ナファレリン酢酸塩の血漿濃度を示すグラ
フである。 特許出願人　ンンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド 代　理　人　（弁理士）青　山　　葆（ばか１名）第１
図 時間（時間） 第２図 第３図 υ　　　４０　　６０　　　８０　　１００時間（時間
）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）化合物の遅延／持続形放出素材であって、 （ａ）約１０００よりも大きい分子量を有する高分子化
   合物、 （ｂ）前記高分子化合物と混合された担体、および （ｃ）最初に部分的に水和した、非生物分解性のハイド
   ロゲル速度制限膜であって、 （ｉ）前記担体および前記高分子化合物を取り囲むホモ
   ポリマーまたはコポリマー材料を含み、 （ｉｉ）最初に部分的に水和した段階では前記高分子化
   合物に対して実質的に非透過性であり、そして （ｉｉｉ）放出環境に置かれると水和するため、前記高
   分子化合物に対して透過性になる膜 を含む素材。
2. （２）高分子化合物が医薬化合物であり、担体が医薬的
   に許容し得る担体である、特許請求の範囲第１項記載の
   素材。
3. （３）担体が、 （ａ）水性系、 （ｂ）溶媒、 （ｃ）固体基質、 （ｄ）非ポリマー化モノマーまたはコモノマー、 （ｅ）キセロゲル、 （ｆ）部分的に水和したハイ、ドロゲル、および （ｇ）完全に水和したハイドロゲル（好ましくは前記担
   体がシリコーン油またはアルギン酸ゲルである） から成る群から選ばれる、特許請求の範囲第２項記載の
   素材。
4. （４）膜が、ＨＥＭＡ、ＧＭＡ、ＨＥＭＡ／ＧＭＡ、Ｈ
   ＥＭＡ／ＭＭＡ、ＧＭＡ／ＭＭＡおよびＨＥＭＡ／ＧＭ
   Ａ／ＭＭＡから成る架橋または非架橋ホモポリマーまた
   はコポリマーから成る群から選ばれ、好ましくは架橋Ｈ
   ＥＭＡホモポリマーである、特許請求の範囲第２項記載
   の素材。
5. （５）高分子薬剤が、ホルモン活性ポリペプチド、哺乳
   動物成長ホルモン、哺乳動物成長ホルモン放出ホルモン
   およびチモシン様活性を有するポリペプチド類から成る
   群から選ばれ、好ましくはホルモン活性ポリペプチド類
   が黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体またはその医薬
   的に許容し得る塩を含む、特許請求の範囲第２項記載の
   素材。
6. （６）黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体が、（ピロ
   ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３−（ナ
   フチル）−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ
   ｌｙ−ＮＨ＿２またはその医薬的に許容し得る塩、好ま
   しくはナファレリン酢酸塩、または（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈ
   ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３−（ナフチル）−Ｄ
   −アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−アザ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２
   またはその医薬的に許容し得る塩、好ましくはアザ−Ｇ
   ｌｙ＾１＾０ナファレリン酢酸塩である、特許請求の範
   囲第５項記載の素材。
7. （７）レザーバーである、特許請求の範囲第２項記載の
   素材。
8. （８）担体が速度制限膜としての役割を果たし、好まし
   くは担体がコモノマーまたはＨＥＭＡおよびＭＭＡのコ
   ポリマーから成り、そして眼科用挿入物として有用であ
   る、モノリシック素材である特許請求の範囲第２項記載
   の素材。
9. （９）遅延／持続形放出素材を放出環境下に置くことを
   含み、前記素材が、 （ａ）担体、 （ｂ）前記担体と混合された約１０００より大きい分子
   量を有する高分子化合物、および （ｃ）最初に部分的に水和した、非生物分解性のハイド
   ロゲル速度制限膜であって、 （ｉ）前記担体および薬剤を取り囲むホモポリマーまた
   はコポリマー材料から成り、そして （ｉｉ）高分子薬剤に対して実質的に非透過性であるよ
   うな初期含水量を有する膜 を有するものである、高分子化合物の放出方法。
10. （１０）担体、前記担体と混合した約１０００より大き
    い分子量を有する高分子化合物、および前記担体および
    前記化合物を取り囲むホモポリマーまたはコポリマー材
    料から成る非生物分解性のハイドロゲル速度制限膜を有
    する遅延／持続形放出素材の製造方法であって、 （ａ）（ｉ）構造上操作可能であり、そして （ｉｉ）前記高分子薬剤に対して実質的に非透過性であ
    る ような初期含水量となるように前記膜を部分的に水和す
    るか、または （ｂ）担体が速度制限膜としての役割を果たす場合、最
    初に成型した後、前記担体および前記高分子化合物の混
    合物を硬化させ、または続いて植え込みに適した所望の
    形状に切断または成型することによりモノリシック素材
    を形成する ことから成る方法。