SK203091A3

SK203091A3 - Matrix reservoir for transdermal therapeutical system

Info

Publication number: SK203091A3
Application number: SK203091A
Authority: SK
Inventors: Katarina Duckova; Jozef Kucera; Petr Lopour; Petr Vondracek; Jiri Sulc
Original assignee: Ustav Makromolekularni Chemie; Farmaceuticka Fakulta Univerzi
Priority date: 1991-07-02
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 1994-05-11
Also published as: CZ203091A3; CZ281917B6

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká matricového rezervoáru pro transdermální terapeutický systém, určený pro kontinuálni transdermální aplikaci léčiv ŕíženou rýchlostí.The invention relates to a matrix reservoir for a transdermal therapeutic system intended for the continuous transdermal delivery of medicaments at a controlled rate.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Transdermální terapeutický systém (TTS) se liší od jiných topických prípravku., napríklad mastí, hlavné tím, že rychlost dodávání účinné látky do krevního obehu ŕídí systém a ne kúže. Kúže totiž sama není schopná plnit funkci bariéry zajišťující rovnomerný prestup látek do ni a pŕes ni. Transdermální terapeutické systémy (TTS) pŕinášejí, kromé bezpečné a účinné terapie, vytváŕení a udržování kontrolovatelné koncentrace v plazme i u takových léčiv, které mají krátký biologický poločas, jenž neumožňuje pri jiné aplikaci dosáhnout spolehlivý terapeutický účinek. Obchází se tím jak metabolická degradace léčiva v organizmu pri jeho prvním pruchodu játry, tak se omezuje výskyt vedlejších účinku. Není potrebné sledovať a doržovat dávkovací režim jako je to u klasických lékových forem, pŕičemž se potrebná hladina léčiva udržuje, aniž by se zdravé tkáné v organizmu vystavíly nežádoucímu pusobení vysoké koncentrace léčiva, rovnéž nedochází k inkompatibilite v gastrointestinálním traktu. Není potrebné sledovať a dodržovať dávkovací režim.The transdermal therapeutic system (TTS) differs from other topical formulations, for example ointments, mainly in that the rate of drug delivery to the bloodstream controls the system and not the skin. The skin itself is not able to act as a barrier to ensure uniform transfer of substances to and through it. In addition to safe and effective therapies, transdermal therapeutic systems (TTSs) produce and maintain a controllable plasma concentration for drugs that have a short half-life that does not allow a reliable therapeutic effect in other applications. This circumvents both the metabolic degradation of the drug in the body upon its first passage through the liver and reduces the occurrence of side effects. There is no need to monitor and maintain the dosage regimen as with conventional dosage forms, while maintaining the required drug level without exposing healthy tissues to undesirable high drug concentrations, as well as incompatibilities in the gastrointestinal tract. There is no need to monitor and follow the dosing regimen.

I když jsou už v klinické praxi používané ruzné TTS, objevují se v literatúre data upozorňující na to, že nékteré z tšchto TTS nezaručuj! konštantní biologickou dostupnosť léčiva a kontrolovaný prísun do organizmu (Anon.: Drug Cosmet. Ind. 144, 6 (1989)).Although various TTS are already used in clinical practice, there are data in the literature that some TTS are not guaranteed! constant drug bioavailability and controlled delivery (Anon .: Drug Cosmet. Ind. 144, 6 (1989)).

Dosavadní vývoj téchto prípravku provázela snaha dosáhnout uvolňování léčiva kinetikou nultého rádu (čs. A.O. 261.105). Nejnovéji se ale nepovažuje uvolňování podie kinetiky nultého rádu za všeobecné optimálni resení. Pri fórmulaci matricového rezervoáru podie predloženého vynálezu se již s touto skutečností počítá.The development of these preparations to date has been accompanied by efforts to achieve drug release by zero order kinetics (MS A.O. 261.105). Recently, however, the release of zero order kinetics is not considered to be a general optimal solution. This is already contemplated when the matrix reservoir is formulated according to the present invention.

Nástroji ŕízení uvolňování léčiva z TTS jsou pomocné látky a formulacé prípravku. Klíčovou části TTS je jeho rezervoár zásobník léčiva, který zajišťuje trvalý a pravidelný prívod léčiva do kúže. Množství účinné látky v rezervoáru nemá vliv na výslednou koncentraci léčiva v krvi (Fromming, H.: Pharm. Ztg. 132, 2737 (1989)), ale musí být dostatečné velké, aby byl zachován koncentrační spád potrebný na uvolnéní léčiva.The tools for controlling drug release from TTS are excipients and formulation of the formulation. A key part of the TTS is its drug reservoir reservoir, which ensures a constant and regular drug delivery to the skin. The amount of active agent in the reservoir does not affect the final drug concentration in the blood (Fromming, H .: Pharm. Ztg. 132, 2737 (1989)), but must be large enough to maintain the concentration gradient required for drug release.

V patentové literatúre (Eur. Pat. Appl. 250.125; Eur. Pat.In the patent literature (Eur. Pat. Appl. 250.125; Eur. Pat.

279.932; Ger. Offen. 3,629.304; Eur. Pat. Apll. 323.806) je popsána rada ruzných typu TTS, napríklad membránových, multilamelárních, mikrokompartmentových. Současný trend však uprednostňuje systémy matricové, jejichž výroba se dá lépe štandardizovať. Používané matrice se liší jak složením, tak strukturou.279,932; Ger. Offen. 3,629.304; Eur. Pat. Aplle. A number of different types of TTS are described, for example membrane, multilamellar, microcompartment. However, the current trend favors matrix systems whose production can be standardized better. The matrices used vary in composition and structure.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Pŕedmetem vynálezu je matricový rezervoár pro transdermální terapeutický systém, určený pro kontinuálni transdermální podávání léčiv ŕízenou rýchlostí, na bázi zesíteného silikonového kaučuku, který podie vynálezu obsahuje jako plnivo 5 až 60 % hmôt, hydrogelové fáze v suchám stavu, mající vysokou botnavost ve vode, léčivo v koncentrací 0,01 až 50 % hmôt, a poprípade O,O1 až 30 % hmôt, urychlovače transdermální absorpce.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a matrix reservoir for a transdermal therapeutic system for the continuous, controlled rate transdermal delivery of drugs based on crosslinked silicone rubber, containing 5 to 60% by weight of the hydrogel phase in a dry state having high swelling in water. at a concentration of 0.01 to 50% by weight, and optionally 0.1 to 30% by weight, of a transdermal absorption accelerator.

Hydrogelová fáze je podie vynálezu s výhodou tvorená í kopolymerem 2-hydroxyethylmethakrylát-co-methakrylová kyselina s obsahem 10 až 100 % hmôt, rídce zesíténé kyseliny methakrylové.According to the invention, the hydrogel phase is preferably composed of 2-hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylic acid copolymer with a content of 10 to 100% by weight, preferably of cross-linked methacrylic acid.

Základem matricového rezervoáru je matrice vyrobená ze síťovaného silikonového kaučuku majícího vhodné mechanické vlastnosti a dostatečnou trvanlivosť. Výhodou matricového rezervoáru podie vynálezu je kromé jednoduché prípravy ŕízená liberace transdermálné aplikovaného léčiva, kterou zajišťují pomocné látky, jež se používaj! na formulaci matrice. Jedná se o syntetické hydrogely, které v nabotnalém stavu propouštéjí jak ionty, tak i látky neiontového charakteru, mají trojrozmernou polymerní sít. Částečky práškovitého hydrogelu slouží k príprave kompozitních materiálu silikonový kaučuk - hydrogel, které mají vzhled a vlastnosti bežných silikonových kaučuku, jsou však hydrofilní a zbotnávají ve vode a v rade organických rozpouštédel. Tyto kompozitní látky jsou novým typem elastomerních hydrofilních materiálú, které spojují hydrofilitu a permeabilitu hydrogelú na jedné strane, s dobrými mechanickými vlastnostmi a zpracovatelnstí silikonových kaučuku na strane druhé. Hydrofilní silikonové kompozity, které se využívají v tomto vynálezu jako matrice do rezervoáru pro TTS léčiva jsou pŕedmétem patentu J. Šulce, P. Vondráčeka, P. Lopoura: čs. AO 251.890, US pat. 4,696.974, UK pat. 2,176.194, Germ. pat. 3,616.883, čs. pat........ (PV 3127-89). Nejvýhodnéjší ý vlastnosti pro konstrukci rezervoáru léčiva pro TTS vykazují kompozity o vysokém stupni botnavosti ve vode, které jsou plnený hydrogelovým plnivem o rovnóvážné botnavosti 50 až 95 % hmôt, vody. Tyto kompozity obsahují více než 10 % hmôt, (v suchém stvu) hydrogelové fáze. Pŕikladem takového vysoce botnavého kompozitu jsou silikonové polyméry, obsahujici práškový poly(25 hydroxyethylmethakrylát-co-inetakrylová kyselina) - (poly(HEMA-coMAA) - s obsahem 10 % hmôt, až 100 % hmôt, kyseliny methakrylové. Obsah kopolyméru v matrici je 5 % hmôt, až 60 % hmôt.The matrix reservoir is based on a matrix made of reticulated silicone rubber having suitable mechanical properties and sufficient durability. An advantage of the matrix reservoir according to the invention is, besides the simple preparation, the controlled liberation of the transdermal drug administered by the excipients which are used. on a matrix formulation. These are synthetic hydrogels which, in the swollen state, permeate both ions and non-ionic substances, have a three-dimensional polymeric network. The powdered hydrogel particles are used to prepare silicone rubber-hydrogel composites having the appearance and properties of conventional silicone rubbers, but are hydrophilic and swell in water and in a variety of organic solvents. These composites are a new type of elastomeric hydrophilic materials which combine the hydrophilicity and permeability of hydrogels on the one hand, with good mechanical properties and processability of silicone rubbers on the other. The hydrophilic silicone composites used in the present invention as matrices for the reservoir for TTS medicaments are the subject of a patent by J. Šulc, P. Vondráček, P. Lopour, U.S. Pat. AO 251.890, U.S. Pat. No. 4,696,974, UK Pat. 2,176,194, Germ. pat. 3,616.883, MS. pat. (PV 3127-89). The most advantageous properties for the construction of the TTS drug reservoir are composites having a high degree of swelling in water, which are filled with a hydrogel filler with an equal swelling of 50 to 95% by weight of water. These composites contain more than 10% by weight, in the dry state, of the hydrogel phase. An example of such a highly swellable composite is silicone polymers containing powdered poly (25 hydroxyethyl methacrylate-co-inetacrylic acid) - (poly (HEMA-coMAA)) containing 10 wt% to 100 wt% methacrylic acid. % to 60% by weight.

Liberace ruzných léčiv z matricového rezervoáru podie vynálezu se zjistila in vitro metodou za použití modifikovaného prístroje podie Keshary a spol. (P.R.Keshary, Y.C.Huang, Chien Y.W.: Drug Develop. Ind. Pharm. 11, 1213 (1985)). Obsah léčiva uvolnšného z matricového rezervoáru do akceptorového média se stanovil v hodinových intervalech 1 až 24 hod. Vyhodnocení liberace se provádélo Tornquistovou hyperbolickou funkcí (J.Kučera, J.Heinrich, K.Ducková: Pharmazie 45, 635 (1990)).The liberation of various drugs from the matrix reservoir of the invention was determined in vitro using a modified apparatus of Keshary et al. (P.R. Keshary, Y.C. Huang, Chien Y.W .: Drug Develop. Ind. Pharm. 11, 1213 (1985)). The content of drug released from the matrix reservoir into the acceptor medium was determined at hourly intervals of 1 to 24 hours. The evaluation of liberation was performed by Tornquist hyperbolic function (J. Kučera, J. Heinrich, K. Ducková: Pharmazie 45, 635 (1990)).

V závislosti na koncentraci léčiva, složení a obsahu hydrogelové fáze je možné regulovat uvolňování trinitrátu glycerolu, ale také jiných léčiv tak, aby se uvolňovalo léčivo od 40 až do 600 yUg/cm²/24 h podie potreby, aby se docílil terapeutický účinek. Kvalitatívni rozdíly pripravených matríc na základe vyhodnocení liberace léčiva v závislosti na času nejlépe vyplynuly z matematické interpretace Tornquistovy funkce porovnaním parametru T ( t.j. čas, za který se uvolní polovina kumulativního podílu léčiva v čase t = .Depending on the concentration of the drug, the composition and the hydrogel phase content, it is possible to regulate the release of glycerol trinitrate, but also other drugs so as to release the drug from 40 to 600 µg / cm ² / 24h as needed to achieve a therapeutic effect. The qualitative differences of the prepared matrices based on the evaluation of drug liberation versus time best resulted from the mathematical interpretation of the Tornquist function by comparing the parameter T (ie, the time taken for half of the cumulative drug fraction at time t =.

Matrice pripravené bez plniva poly(HEMA-co-MAA), bez ohledu na použité léčivo a jeho koncentraci, mély parametr T < 1, což potvrzuje, že samotná silikonová matrice neumožňuje ŕíženou liberaci léčiva.Matrices prepared without the poly (HEMA-co-MAA) filler, regardless of the drug used and its concentration, had a parameter T < 1, confirming that the silicone matrix alone does not allow a hindered drug liberation.

Z dosažených výsledku tedy vyplývá, že matrice podie vynálezu uvolňuje léčivo ŕízenou rýchlostí, což potvrzuje také parametr T, který se pohyboval v rozmezí 3,1 až 6,5 h. Také za prítomnosti stejného obsahu a složení plniva a rozdílné koncentraci léčiva, napríklad 0,1 % hmôt, nebo 1,0 % hmôt, trinitrátu glycerolu, se rychlost liberace koncentraci léčiva nemení. Svedčí o tom parametr T, jehož hodnota pro matrici s obsahem 0,1 % hmôt, trinitrátu glycerínu byla 3,5 h a pri koncentraci léčiva 1,0 % hmôt. 3,45 h.Thus, the results obtained show that the matrix of the invention releases the drug at a controlled rate, which is also confirmed by the parameter T, which ranged from 3.1 to 6.5 hours. Also, in the presence of the same filler content and composition and different drug concentrations, for example 0.1% by weight, or 1.0% by weight, of glycerol trinitrate, the rate of liberation of the drug concentration does not change. This is evidenced by the parameter T, whose value for the matrix containing 0.1% by weight, glycerine trinitrate was 3.5 h and at a drug concentration of 1.0% by weight. 3.45 h.

Príklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Ci3>-dihydroxydimethylsiloxan (silikonový kaučuk typu Lukopren N 1000) o viskozite 2000 mPas a približné molekulové hmotnosti 40.000 g/mol se pri teplote místnosti smíchá s 16,7 % hmôt, kopolymeru poly (2-hydroxyethylmethakrylát-co-methakrylová kyselina) (polyHEMA-co-MAA) s obsahem 22,9 % hmôt, kyseliny methakrylové (MAA) jako hydrogelového plniva a 0,1 % hmôt, trinitrátu glycerínu jako léčiva.C13 ' -dihydroxydimethylsiloxane (Lukopren N 1000 type silicone rubber) having a viscosity of 2000 mPas and an approximate molecular weight of 40,000 g / mol is mixed with 16.7 wt.% Poly (2-hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylic acid) (polyHEMA) -co-MAA) containing 22.9% by weight of methacrylic acid (MAA) as the hydrogel filler and 0.1% by weight of glycerin trinitrate as the drug.

Po pridaní 3 % hmôt, dekaethoxytetrasiloxanu jako síťovadla a 1 % hmôt, dibutylcíndilauranu jako katalyzátoru se smés naleje do formy, kde se pri laboratórni teploté v prúbéhu 24 hodin zesíťuje. Vulkanizát se pripraví ve forme asi 0,05 až 0,6 mm tenkých destiček, z nichž se vykrajuje kruhový matricový rezervoár s léčivem. Z takto pripraveného matricového rezervoáru se v in vitro pokusu podie Kesharyho a spol. uvolnilo 123 /Um/cm²/24 hodin trinitrátu glycerínu.After addition of 3% by weight of decaethoxytetrasiloxane as crosslinker and 1% by weight of dibutyltin dilaurane as catalyst, the mixture is poured into a mold where it crosslinks at room temperature over 24 hours. The vulcanizate is prepared in the form of about 0.05 to 0.6 mm thin plates, from which a circular matrix reservoir with drug is cut. From the matrix reservoir thus prepared, Keshary et al. release 123 / um / ^cm2 / 24 h of glycerol trinitrate.

Príklad 2Example 2

Pri príprave matricového rezervoáru se postupuje jako v príkladu 1, jen s tím rozdílem, že se do smési pridá jako hydrogelové plnivo 28 % hmôt, poly(HEMA-co-MAA) s obsahem 33 % hmôt. MAA a léčivo v koncentraci 0,1 % hmôt. Z tohoto matricového rezervoáru se uvolnilo v in vitro pokusu podie Kesharyho a spol.The preparation of the matrix reservoir is as in Example 1, except that 28% by weight, poly (HEMA-co-MAA) containing 33% by weight, is added to the mixture as a hydrogel filler. MAA and drug at a concentration of 0.1% by weight. This matrix reservoir was released in an in vitro experiment by Keshary et al.

n .n.

yum/cm /24 hodín léčiva.yum / cm / 24 hours of drug.

Príklad 3Example 3

Postup prípravy je stejný jako v príkladu 1 s tím rozdílem, že obsah hydrogelového plniva poly(HEMA-co-MAA.) v matrici je 35 % hmôt, s obsahem 50 % hmôt. MAA a koncentrace léčiva 1 % hmôt.The preparation procedure is the same as in Example 1 except that the content of poly (HEMA-co-MAA.) Hydrogel filler in the matrix is 35% by weight, with 50% by weight. MAA and drug concentration of 1% by weight.

Z tohoto matricového rezervoáru se uvolnilo v in vitro pokusu podie Kesharyho a spol. 980 /Um/cm²/24 hodin léčiva.This matrix reservoir was released in an in vitro experiment by Keshary et al. 980 / um / ^cm2 / 24 h of drug.

Príklad 4Example 4

Postup prípravy matricového rezervoáru je stejný jako v príkladu 1 s tím rozdílem, že obsah hydrogelového plniva poly(HEMA-co-MAA) je 16,7 % hmôt, s obsahem 50 % hmôt MAA a koncentrace léčiva 1 % hmôt. Z tohoto matricového rezervoáru se uvolnilo v in vitro pokusu podie Kesharyho a spol. 850 /Um/cm²/24 hodin léčiva.The procedure for preparing the matrix reservoir is the same as in Example 1 except that the poly (HEMA-co-MAA) hydrogel filler content is 16.7 wt%, containing 50 wt% MAA, and the drug concentration is 1 wt%. This matrix reservoir was released in an in vitro experiment by Keshary et al. 850 / um / ^cm2 / 24 h of drug.

Príklad 5Example 5

Matricový rezervoár se pripraví z ο/',ω -divinylpolydimethylsiloxanu (Petrách Systems Corp.) o viskozite 1000 mPas a približné molární hmotnosti 28 000 g/mol smícháním s hydrogelovým plnivem poly(HEMA-co-MAA) v množství 16,7 % hmôt, (obsah MAA v plnivu 22,9 % hmôt.) a léčivem (trinitrát glycerínu) v množství 0,1 % hmôt, pri laboratórni teplote. Tato smšs se dále smíchá se síťovadlem, kopolymerem dimethylsiloxanu a methylhydroxygensiloxanu s obsahem 30 % hydrogenobsahujících skupín, v množství 4 % hmôt, a katalyzátoru, komplexu Pt a divinyltetramethyldisiloxanu rozpušténého v íZ, O^-divinylpolydimethylsiloxanu s obsahem 3 % Pt, v množství 200 ppm. Tato smes se vulkanizuje ve forme pri laboratórni teplote po dobu 48 hodin. Z vulkanizátu o tloušťce cca 0,6 mm se vykrajuje kruhový rezervoár s léčivem. Z takto pripraveného matricového rezervoáru Se uvolnilo v in vivo pokusu podie Kesharyho a spol. 120 /ug/cm²/24 hodin léčiva.The matrix reservoir is prepared from ο, ω-divinylpolydimethylsiloxane (Petrách Systems Corp.) having a viscosity of 1000 mPas and an approximate molar mass of 28,000 g / mol by mixing with poly (HEMA-co-MAA) in an amount of 16.7% by weight. , (MAA content in the filler 22.9 wt.%) and drug (glycerin trinitrate) in an amount of 0.1 wt.%, at room temperature. This mixture is further mixed with a crosslinker, a dimethylsiloxane-methylhydroxygensiloxane copolymer containing 30% hydrogen-containing groups in an amount of 4% by weight, and a catalyst, a Pt complex and divinyltetramethyldisiloxane dissolved in N2O, N-divinylpolydimethylsiloxane . This mixture is vulcanized in the mold at room temperature for 48 hours. From the vulcanizate with a thickness of approx. 0.6 mm, a circular reservoir with medicine is cut. From the matrix reservoir thus prepared, Keshary et al. 120 / ug / ^cm2 / 24 h of drug.

Claims

PATENT CLAIMS

A matrix reservoir for a transdermal therapeutic system for continuous controlled rate transdermal drug delivery based on crosslinked silicone rubber, characterized in that it contains as filler 5 to 60% by weight, a hydrogel phase in a dry state having high swelling in water, a medicament at a concentration of 0.01 to 50% by weight, and optionally 0.01 to 30% by weight, of a transdermal absorption accelerator.

2. The matrix reservoir of claim 1, wherein the hydrogel phase is preferably a 2-hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylic acid copolymer containing from 10 to 100% by weight of cross-linked methacrylic acid.