JPH09104639A - 治療的抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤 - Google Patents

治療的抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤

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JPH09104639A JP8156106A JP15610696A JPH09104639A JP H09104639 A JPH09104639 A JP H09104639A JP 8156106 A JP8156106 A JP 8156106A JP 15610696 A JP15610696 A JP 15610696A JP H09104639 A JPH09104639 A JP H09104639A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症性又は感染性病変に対する少なくとも
１つの治療的薬剤を目的とする薬剤を供給する。 【解決手段】 本発明の薬剤は、１つの白血球細胞型に
特異的に結合する少なくとも１つの免疫反応性の実質的
に単特異抗体又は抗体フラグメントを含む、少なくとも
１つの治療的抗微生物剤及び／又は放射性同位元素に結
合された、白血球抗体−薬剤結合体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性又は感染性
病変に対する少なくとも１つの診断的又は治療的薬剤を
目的とする薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】白血球は感染又は炎症の局所的部位に多
数集積するので、血液から白血球を取り出して適当な指
示物質（In-111が都合よく用いられる）で白血球を標識
し、その後それを血液にもどすことにより、そのような
部位の検出が可能である。体内に標識化白血球が再分布
するのに十分な一定時間の後、被験体を適切な装置で走
査し、標識化白血球の局在性を検出する。前記方法は有
効ではあるが、白血球の分離、標識化及び特に再注入後
の体内への再分布に時間がかかるために多くの時間が消
費される。
【０００３】参考として全体が本明細書に組み込まれる
米国特許第4,634,586号［グッドウィン（Goodwin)等］
には、抗白血球単特異抗体とγ−線放射性金属キレート
との免疫反応性非白血球殺性結合体を患者に注射し、前
記結合体が白血球に局在化するのを待って患者に前記結
合体に対する抗体を注射してバックグラウンドの非局在
化結合体の血液をクリアーし、シンチスキャンにより白
血球を明視化することによる、白血球の放射線免疫影像
化が記載されている。
【０００４】前記先行技術においては、バックグラウン
ドに対する目標物質の割合が不十分であるので白血球影
像化は非常に制限される。第２の抗体クリアランスを用
いて局在化割合を増加させ得ることが前記刊行物に記載
されている。しかし、各標的抗体は特異的白血球細胞
型、顆粒性白血球、単核白血球、Ｂ−リンパ球又はＴ−
リンパ球のいずれかにのみ結合するので、バックグラウ
ンドに対する標的割合はなお問題がある。従って、標的
部位に結合されていないバックグラウンド中の特定の白
血球細胞に対して非常に反応性であり特異的である多く
の抗体が存在する。なぜなら感染又は炎症部位において
特定な白血球細胞型が測定できる濃度存在しないからで
ある。
【０００５】従って病変の、より有効な検出及び／又は
治療を行うために高度に有効なそしてバックグラウンド
に対する増大した標的割合を有する、炎症又は感染病変
に対する影像剤又は治療剤を標的用にする方法の必要性
が存在し続けている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は少なく
とも１つの、治療的薬剤に結合（conjugate)した単特異
抗体を供給することであり、前記抗体は、１以上の異な
る白血球細胞型に選択的に結合する、バックグラウンド
に対する標的（target)の増大した割合を有する、炎症
性又は感染性病変の標的用治療剤である。
【０００７】本発明の他の目的は感染性又は炎症性病変
の、より有効な治療の薬剤を与えることである。
【０００８】本発明の他の目的は、下記の記載によって
当業者には、より明らかになるであろう。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は又、少なくとも
１つの白血球細胞型に特異的に結合する少なくとも１つ
の免疫反応性の実質的に単特異的抗体又は抗体フラグメ
ントを含む、少なくとも１つの治療的抗微生物剤（anti
microbial)及び／又は放射性同位元素に結合させた、白
血球集積の中心を含む感染病変を標的にし、治療するた
めの抗白血球抗体−薬剤結合体を供給する。
【００１０】そのような病変を有する患者に前記結合体
を治療的有効量、非経口的に注射をすることを包含する
感染病変を治療する方法も又、与える。多特異抗白血球
抗体／フラグメント混合物も又、本発明による治療用標
的用担体として用いられる。
【００１１】又、本発明は前記方法を実施するのに用い
る無菌の注射製剤及びキットを与える。
【００１２】本願の原出願（特願平1-508790号）の発明
は、白血球集積の中心を標的にする多特異抗体−薬剤結
合物質の使用に関する、グッドウィン（Goodwin)等の先
行技術の影像法の改良を与える。感染性又は炎症性病変
の発生に伴われる、異なる白血球細胞型（例えば顆粒性
白血球、単核白血球、Ｔ−及びＢ−リンパ球）は病変の
発生を起こす病原体の性質及び／又は病変年齢によっ
て、炎症性又は感染性病変において非常に異なる割合で
しばしば存在する。グッドウィンにより示されたように
単特異抗体の使用は、病変部位での白血球数の一部のみ
が標的用抗体に結合するなら病変の非効率的な標的用に
なり、このことは標的の、バックグラウンドに対する標
的割合（局在化割合）を減少させる。もし特異性の正し
い割合を用いると、抗体及び異なる白血球特異性の混合
物の使用により標的部位に到達する注射用量の百分率を
改良できるが、病変が主として単一の白血球細胞型を含
んでいると、さらに、非標的白血球への結合が増加され
得る。
【００１３】特願平1-508790号の発明はこの矛盾を、２
以上の異なる白血球細胞型に結合できる多特異的標的用
抗体複合体を用いることによって解決した。白血球細胞
型の混合であるにもかかわらず、抗体−映像剤結合物質
の影像剤成分はそれによって高効率で標的部位に局在化
しバックグラウンドに対する標的割合を増加する。
【００１４】多特異標的用抗体複合体は、２以上の異な
った実質的に単特異抗体又は抗体フラグメントを含み、
２以上の抗体又は抗体フラグメントは異なる白血球細胞
型に特異的に結合する。従って、その複合体の少なくと
も１つの抗原結合部位は第１の白血球細胞型に結合し、
一方、同じ標的用複合体の少なくとも第２の抗原結合部
位は異なる白血球細胞型に結合する。そのような複合体
を本明細書では「抗白血球複合体」と表す。抗体複合体
は、２以上の異なる抗原又は同じ白血球細胞型の同じ抗
原のエピトープと結合する抗体及び／又はフラグメント
も含む。白血球細胞型は顆粒性白血球、単核白血球、Ｂ
−リンパ球及びＴ−リンパ球を含む。
【００１５】実質的に単特異的な、好ましくはモノクロ
ーナルの特願平1-508790号の発明の複合体をつくるのに
用いられる抗体は感染性又は炎症性病変に最適な結合
を、又、非標的部位には最小の結合を保証するように調
整される。試薬を組み合わせた診断的用途によって、白
血球細胞型特異性物質、抗原特異性物質及び特定の細胞
型に存在する抗原のエピトープに対する特異性物質の混
合及び標的抗原及び／又は細胞型の結合定数すべてを、
特願平1-508790号の発明による作用剤の選択性及び標的
用効率をうまく合わせるのに用いる。
【００１６】特願平1-508790号の発明で用いられる影像
剤は、二特異的、三特異的又はより一般的には多特異的
抗体／フラグメント複合体を含み得て、影像放射性同位
元素又は常磁性種に結合した。その結合体の抗体成分
は、抗体全体又は抗体フラグメントを用いて製造するこ
とができる。
【００１７】
【実施の形態】本明細書で用いる「抗体」という用語は
抗体フラグメントも含み、従ってこの議論において互換
的に用いられる「抗体／フラグメント」と同意味であ
る。抗体はいずれかのクラスの完全な（whole)免疫グロ
ブリン、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、Ｉ
ｇＥ、キメラ抗体又は二元抗原又は多元抗原を有するハ
イブリッド抗体又はエピトープ特異性物質、又はフラグ
メント、例えばＦ（ab′)2、Ｆ(ab)2、Ｆab′、Ｆab等
であり得、ハイブリッドフラグメントを含み、又、すべ
ての免疫グロブリン又は、特異的抗原に結合して複合体
を形成することによって抗体のように作用する天然の、
合成された又は一般的に遺伝子操作されたたんぱく質を
含む。
【００１８】抗体は、好ましくは、例えば、抗原をクロ
マトグラフィーカラム充填物質、例えば、セファデック
スに結合させ、その抗血清をカラムに通し、それによっ
て特異的な抗体を保有させ、他の免疫グロブリン及び汚
染物質を分離して除き、次にカオトロピック（chaotrop
ic)剤で溶出させ、任意にはさらに精製し、純粋な抗体
を回収することによる従来技術の方法で好ましくは親和
精製された抗血清調製物質を含む。
【００１９】モノクローナル抗体も本発明において用い
るのに適しており、モノクローナル抗体は高特異性なた
めに好ましい。モノクローナル抗体は、哺乳動物を免疫
原性抗原製剤で免疫化、免疫リンパ又は脾臓細胞と不死
の骨髄腫セルラインとの融合及び特異的ハイブリドーマ
クローンの単離のための、現在では一般に従来方法と考
えられる方法によって容易に製造される。本発明におけ
る有用性に影響を与えるのは主に抗体の抗原特異性であ
るので、モノクローナル抗体を製造する、異種間の融
合、高変異的領域の遺伝子操作のような、より非通常的
な方法は除かれない。
【００２０】本発明は単特異抗体−薬剤結合体を形成す
る抗原特異性フラグメントの使用も構想するものであ
る。抗体フラグメントは従来方法で完全(whole)免疫グ
ロブリンをペプシン又はパパイン消化によってつくるこ
とができる。抗体フラグメントは抗体をペプシンでの酵
素分割によってＦ（ab′)2で表される５Ｓフラグメント
を与えることによって生成される。このフラグメントは
チオール還元剤、任意にはジスルフィド結合を開裂する
ことによって生じるメルカプト基の遮断基を用いてさら
に分割されて3.5Ｓ Ｆab′一価フラグメントが生成さ
れる。それに代わり、ペプシンを用いての酵素分解で２
つの一価Ｆabフラグメント及びＦｃフラグメントを直接
生成する。これらの方法は特にゴールデンバーグ（Gold
enberg)による米国特許第4,036,945及び4,331,647号及
びそれらに含まれている引例文献に記載されている。前
記米国特許、ニソノフ（Nisonoff)等のArch．Biochem.
Biophys第89巻、第230頁（1960年）、ポーターによるBi
ochem. J. 第73巻、第119頁（1959年）及びエデルマン
（Edelman)等の「メソッズ・イン・イムノロジイ・アン
ド・イムノケミストリー」（Methods in immunology an
d Immunochemistry)、第１巻、第422頁［アカデミー・
プレス（Acad.Press)](1967年）及び公知技術は本明細
書に参考として組み込まれる。フラグメントが親抗体(p
arent antibodies)を生じさせた白血球に対して特異性
を維持する限り、重鎖を分離して一価の軽−重鎖フラグ
メントを形成させ、さらにフラグメントを分解させるよ
うな抗体を分解する他の方法又は他の酵素的、化学的又
は遺伝子的操作も用いられる。白血球抗原に対する抗体
は患者からの白血球を宿主に接種させることによって生
成させる。例えば、ヒトに用いる抗体はマウス又は他の
哺乳動物にヒト白血球を免疫化させることによってつく
られる。抗ヒト白血球血清は宿主から回収され、親和精
製されて、複合体をつくるポリクローナル抗体が与えら
れる。その代わりに、脾臓細胞は免疫化された宿主から
摂取され体細胞ハイブリッド化技術を用いて、適した腫
瘍セルラインと融合させ抗白血球抗体を生成するハイブ
リドーマを製造する。これらのハイブリドーマを単離
し、サブクローニングし、培養してモノクローナル抗体
を生成させる。
【００２１】白血球抗原を認識し、白血球抗原に結合す
るモノクローナル抗体又はフラグメントは市販されてお
り、又は最初にコフラー(Kohler), B 及びミルステイン
（Milstein）Cによってネーチャー（Nature)(1975年)、
第256巻、第495−497頁に記載され、及びケネット(Kenn
ett),T.J.等編集によるプレナム(Plenum)(1980年)、
「モノクローナル抗体」に詳細に記載された体細胞ハイ
ブリッド化技術によって製造される。市販されている、
白血球抗原に対するモノクローナル抗体は、正常Ｔ−リ
ンパ球に結合するOKT抗Ｔモノクローナル抗体［オルソ
・ファーマシューティカル・カンパニー(Ortho Pharmac
eutical Company)により市販]；ATCC受託番号HB44、HB5
5、HB12、HB78及びHB2を有するハイブリドーマにより生
産されるモノクローナル抗体； G7E11、W8E7、NKP15及
びGO22［ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinso
n)；NEN9.4[ニュー・イングランド・ニュークレアー（N
ewEngland Nuclear)];及びFMC11[セラ・ラボラトリーズ
（Sera Labs)]で表される。
【００２２】イムノテック（Immunoteck)[マルセイユ、
フランスにあり、ペル・フリーズ（Pel Freeze)、ブラ
ウン・ディーア（Brown Deer)ウイスコンシン州（WI)、
米国を含む世界的に販売をしている］のカタログに、市
販のモノクローナル抗白血球抗体−それらの多くは本発
明の治療薬剤を製造するのに適している−が載ってい
る。これらはＴ細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、単核白血
球及び顆粒性白血球に特異的に結合する抗体を含み、そ
れらの部分母集団も含む。一定の抗体は１より多い型の
白血球、例えば、単核白血球及び顆粒性白血球、Ｂ細胞
及び顆粒性白血球、Ｔ細胞及びＢ細胞、Ｔ細胞及び顆粒
性白血球、Ｔ細胞及び単核白血球、及び顆粒性白血球及
びＢ細胞等に共通した抗原に結合する。イムノテックに
より製造され、販売された抗体は他の市販されているク
ローンからの他の抗体と同様である。
【００２３】適する抗Ｔ細胞抗体は、CD1、CD2、CD4、C
D6、CD7又はCD8抗原に結合する抗体を含む。好ましい抗
Ｔ細胞抗体はCD3抗原及びCD5抗原に結合するものであ
る。単核白血球及び顆粒性白血球の両方に結合する好ま
しい抗体は特にCDW14抗原に特別に結合するモノクロー
ナルである。Ｂ細胞に結合する好ましい抗体はCD19又は
CD21抗原に結合する抗体を含む。活性化Ｔ細胞に結合す
る抗体はCD25又はCD26抗原に結合するモノクローナルを
含む。それらのCD抗原は特別な白血球特異性を有する抗
体を決定する白血球決定子である。同じCD抗原上の同じ
エピトープに結合する１対の抗体は同じ白血球細胞型に
交叉遮断結合する。単核白血球、Ｂ−リンパ球及び活性
化Ｔ−リンパ球に共通のIa（HLA-DR)組織適合抗原に特
異的に結合する抗体は抗HLA-DRクラスII抗体と分類さ
れ、一定の用途に特に有用である。
【００２４】白血球抗原に対する市販のモノクローナル
抗体は、本発明の結合体を製造するのに用いられる適し
た抗体が、種又はIgクラスに関して限定されることを意
図していないにもかかわらず、一般的にはハツカネズミ
又はラット由来のものであり、一般的にはIgGs又はIgMs
である。一般的に、抗体は、当技術分野において公知の
多くの従来技術を用いて、ほとんどの抗原に対して生成
される。哺乳動物の体での炎症又は感染部位において十
分の濃度見出だされる白血球抗原に結合する抗体は本発
明において用いられる標的用単特異抗体をつくるのに用
いることができる。
【００２５】比較的高免疫活性の、すなわち、結合定数
が約105リットル／モル以上、好ましくは約107リットル
／モル以上で、白血球抗原に対して高免疫特異性、すな
わち、約40％以上、好ましくは約60％以上、より好まし
くは約70-95％を有する抗体を用いるのが一般的に好ま
しい。
【００２６】本発明においていくらか低い結合定数を有
する抗体を使用することも一定の用途には好ましい。高
結合定数を有する抗体は炎症又は感染部位の白血球に強
固に結合するだけでなく、循環系、骨髄又は正常組織に
存在する白血球にも結合する。一方、より低い結合定数
を有する抗体は、質量作用効果の型によって、主に、病
変部位での濃縮された白血球中心に結合する傾向を有す
る。このことは、時期尚早のクリアランス又は、下記の
治療用の治療薬剤を減らし、従って病変を標的にするた
めの有効量を増加させる。
【００２７】特願平1-508790号の発明において、影像用
抗体複合体は単純なグルタルアルデヒド結合から、より
精密さと簡潔さを備えた、官能基間の特異的結合までの
種々の従来方法により製造される。抗体及び／又は抗体
フラグメントは好ましくは相互に直接、又は短い又は長
いリンカー部分を通して、抗体／フラグメントの１以上
の官能基、例えばアミン、カルボキシル、フェニル、チ
オール又は水酸基を通して共有結合する。グルタルアル
デヒドの他に種々の従来のリンカー、例えばジイソシア
ネート、ジイソチオシアネート、ビス（ヒドロキシスク
シンイミド）エステル、カルボジイミド、マレイミド−
ヒドロキシスクシンイミドエステル等が用いられる。
【００２８】簡単な方法は、グルタルアルデヒドの存在
下で抗体／フラグメントを混合し、抗体複合体を生成さ
せる方法である。初期のシッフ塩基結合は、例えば硼化
水素によって第二アミンに還元されて安定化される。こ
の方法は、たんぱく質の他の複合体、例えば、免疫組織
化学上の用途又は免疫学的検定上の用途のためのペルオ
キシダーゼ−抗体複合体を製造するのに通常用いられて
いる。ジイソシアネート又はカルボジイミドはグルタル
アルデヒドの代わりに非部位特異的リンカーとして用い
られる。
【００２９】二特異抗体は、従来の種々の方法、例えば
ジスルフィド開裂及び完全IgGの混合物又は、好ましく
はF(ab′)2フラグメントの混合物の再生成、１より多い
クローンを融合して１より多い特異性を有する免疫グロ
ブリンを生成するポリオーマウイルス(polyomas)を生成
させることにより及び遺伝子操作によりつくられる。二
特異抗体は１以上の白血球細胞型に結合できる。二特異
（ハイブリッド）抗体フラグメントは、異なる抗体の還
元的開裂により生じるFab′フラグメントの酸化的結合
によって製造される。これらの一部は、原抗体が生じる
両方の抗原に特異的なフラグメントを含む。このこと
は、２つの異なる抗体のペプシン消化により生じる２つ
の異なるF(ab′)2フラグメントを混合し、Fab′フラグ
メントの混合物をつくるための還元的開裂、次に原抗原
のそれぞれに特異的なFab′部分を含むハイブリッドフ
ラグメントを含有するF(ab′)2フラグメントの混合物を
生成するためのジスルフィド結合の酸化的再生成によっ
て都合よく行われる。そのようなハイブリッド抗体フラ
グメントを製造する方法は、フェテアヌ(Feteanu)、
「ラベルド・アンチボディース・イン・バイオロジイ・
アンド・メディスン（Labelled Antibodies in Biology
and Medicine）」、第321-323頁［マクグロウヒル・イ
ンターナショナル・ブック・カンパニー(McGraw-HillIn
t. Bk. Co.)、ニューヨーク等、1978年］；ニソノフ
等、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド
・バイオフィジックス(Arch Biochem. Biophys.)、第93
巻、第470頁（1961年)；ハンメルリング等、ジャーナル
・オブ・エクスペリメンタル・メディスン(J.Exp. Me
d.)、第128巻、第1461頁（1968年）及び米国特許第4,33
1,647号に記載されている。
【００３０】より選択的な結合は、マレイミド−ヒドロ
キシスクシンイミドエステルのような異種二官能価のリ
ンカーを用いて達成される。後者の抗体／フラグメント
との反応は抗体／フラグメントのアミン基を誘導し、そ
の誘導体は次に、遊離のメルカプト基を有する抗体Fab
フラグメント［又は、より大きなフラグメント又は、例
えばツラウツ試薬(Traut′s Reagent)によりここに付着
されたメルカプトを有する完全な免疫グロブリン］と反
応される。そのようなリンカーは同じ抗体中の基に交叉
結合はよりしにくく、結合の選択性を改善する。
【００３１】抗原結合部位から離れた部位で抗体／フラ
グメントを結合させるのは都合がよい。これは、例えば
前記のように、開裂した鎖間メルカプト基への結合によ
って達成される。他の方法は、その炭水化物部分が、酸
化されている抗体を少なくとも１つの遊離アミン基を有
する他の抗体で反応させることを包含する。これにより
原シッフ塩基（イミン）結合を生じる。その結合は、第
二アミンへの還元、例えば硼化水素還元によって好まし
くは安定化され、最終複合体を生成する。そのような部
位特異性結合は小分子又はポリペプチドについて、又は
固相ポリマ−支持体についての米国特許第4,671,958号
に、より大きなアデンド(addend)についての米国特許第
4,699,784号に記載されている。
【００３２】特願平1-508790号の発明の二特異抗体の種
々の型に含まれるのは下記のものであり、それらは一定
の用途に特異に有用である：例えば骨髄炎の検出及び治
療用の、単核白血球及び顆粒性白血球に特異的な抗体／
フラグメントの複合体；例えばクローン病の検出及び治
療用の、Ｂ細胞及び単核白血球に特異的な抗体／フラグ
メントの複合体；例えばサルコイドーシスの検出及び治
療用の、Ｔ細胞及びＢ細胞に特異的な抗体／フラグメン
トの複合体；例えば結核性病変の検出及び治療用の、単
核白血球及びリンパ球に特異的な抗体／フラグメントの
複合体及びわからない起因による発熱に関係する感染、
例えば肉芽種感染、結核性病変、細菌感染等の検出及び
治療用のIa(DR)組織適合抗原及び顆粒性白血球に特異的
な抗体／フラグメントの複合体。
【００３３】同様の反応が、複数の抗体及び／又は抗体
フラグメント、例えばFab又はF(ab′)2フラグメントを
互いに結合させて多特異複合体又は白血球細胞型に対し
て１つより多いエピトープ特異性を有する多特異複合体
又は複合体を生成するのに用いられ、標的病変に対して
結合親和力又は効率を増加させる。二特異複合体は例え
ば異種二官能性マレイミド−ヒドロキシスクシンイミド
エステルリンカーを用いて、第３、４又はそれ以上の白
血球細胞型に特異的な抗体／フラグメントに結合され、
アミン基を誘導させ、次にその誘導体を遊離のメルカプ
ト基を有するフラグメントで反応させ、適宜、２−イミ
ノチオラン(2-iminothiolane)のような作用剤を導入さ
せる。他の結合方法は二特異複合体形成の記載を基に当
業者には容易に明白になるものであり、少しの変更とそ
のような方法の適用を必要とするのみである。
【００３４】特願平1-508790号の発明の三特異又は多特
異抗体複合体の種々の型のなかで包含されるものは下記
のものであり、それらは一定の用途には特異に有用であ
る：例えば移植片拒絶反応浸潤の検出及び治療用の、Ｔ
細胞、Ｂ細胞及び単核白血球に特異的な抗体／フラグメ
ントの複合体；例えば慢性感染の検出及び治療用の、Ｂ
細胞、Ｔ細胞、単核白血球及び顆粒性白血球に特異的な
抗体／フラグメントの複合体；例えば甲状腺炎、移植片
拒絶反応浸潤及び結核病変の治療用のIa(DR)抗原、顆粒
性白血球及びＴ−１抗原に特異的な抗体／フラグメント
の複合体。
【００３５】抗体複合体は、診断用影像剤としての用途
のために、シンチグラム造影用放射性同位元素又は磁気
共鳴影像増強剤で標識するか又は、結合させるか又は結
合用に適用される。生体内用の、たんぱく質を標識する
のに適する、放射性同位元素を使って識別する従来の方
法は、複合体を標識するのに一般的に適している。この
方法は、例えば、従来技術を用いるか又はより精巧な方
法学を用いて、ハロゲン又は金属イオンの放射性同位体
で直接標識するか又は放射性金属又は常磁性イオン用の
キレート化剤を付着させることによって達成される。そ
のようなキレート化剤及びそれらを抗体に付着する方法
は当業者によく知られた方法であり、とりわけ、チルズ
(Childs)等のJ.Nuc.Med.、第26卷、第293頁(1985年)及
びゴールデンバーグによる米国特許第4,331,647号、第
4,348,376号、第4,361,544号、第4,468,457号、第4,44
4,744号及び第4,624,846号に記載されている。典型的に
は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリ
アミン四酢酸(DPTA)の誘導体である。これらは一般的に
は、側鎖にキレート化剤がそれによって抗体に結合でき
る基を有する。代わりには、キレート化剤上のカルボキ
シル又はアミン基が活性化され得て、次に公知の方法で
抗体複合体にカップリングする。例えば、Ga-67のキレ
ート化剤であるデフェロキサミン(deferoxamine)は、適
したリンカーで活性化され得て、活性化カルボキシル、
イソチオシアネート等の基を含み、次に抗体複合体のア
ミンと結合できる遊離のアミン基を有している。
【００３６】キレート化剤は直接、又は短又は長鎖リン
カー部分によって、抗体上の１以上の官能基、例えばア
ミン、カルボキシル、フェニル、チオール又は水酸基に
より抗体複合体に結合される。例えば、ジイソシアネー
ト、ジイソチオシアネート、カルボジイミド、ビスヒド
ロキシスクシンイミドエステル、マレイミドヒドロキシ
スクシンイミドエステル、グルタルアルデヒド等の種々
の従来のリンカーを用いることができ、好ましくは、米
国特許第4,680,338号に記載の無水イソチオシアネート
リンカーのような選択性逐次的リンカーである。
【００３７】ヨウ素−131(Ｉ−131)又はヨウ素−123(Ｉ
−123)のどちらかを用いる標識化が、例えばグリーンウ
ッド（Greenwood)等によるバイオケミカル・ジャーナル
(Biochem. J.)、第89卷、第114頁(1963年）に報告され
ているように、そしてマッコナヘイ(McConahey)等によ
るInt. Arch. Allergy Appl. Immunol.、第29卷、第185
頁(1969年)での改変によって、放射活性ヨウ化カリウム
又はヨウ化ナトリウム及び抗体の混合物をクロラミンＴ
で処理する酸化的方法を用いて容易に達成させる。この
方法は、試薬の割合及び反応条件により、チロシン残基
上にありそうな、あるいはトリプトファン及びフェニル
アラニン残基上にでさえありそうな抗体分子上の水素原
子をヨウ素原子に直接置換する。その代わりとして、前
記のフェテアヌ、第303頁及びその中の引例に記載され
ているようように、ラクトペルオキシダーゼヨウ素化を
用いることができる。
【００３８】より進歩させた標識化の方法は、係属中の
出願、米国シリアル・ナンバー第742,436号（6-7-85)、
084,544号(8-12-87)及び176,421号(4-1-88)に開示され
ている。上記の特許及び出願のすべての記載を本明細書
に参考として組み込む。広範囲の標識化技術が、フェテ
ナウ、「ラベルド・アンチボディース・イン・バイオロ
ジー・アンド・メディスン（Labeled Antibodies in Bi
ology and Medicine）」、第214-309頁（マクグロウヒ
ル・インターナショナル・ブック・カンパニー、ニュー
ヨーク等、1978年）に記載されている。種々の金属放射
性同位元素の導入は、ワーグナー（wagner)等による J.
Nucl. Med.、第20卷、428頁（1979年）、サンバーグ等
による J. Med. Chem.、第17卷、第1304頁（1974年）及
びサハ（saha)等による J. Nucl. Med.、第６卷、第542
頁（1976年）に記載されている方法によって達成され
る。前記は当業者に公知の、たんぱく質を放射性物質で
標識する多くの方法を単に例示したにすぎない。
【００３９】MRI影像強化に有用な化合物の例として、
常磁性イオン、例えば、Gd(III)、Eu(III)、Dy(III)、P
r(III)、Pa(IV)、Mn(III)、Cr(III)、Co(III)、Fe(II
I)、Cu(II)、Ni(II)、Ti(III)、及びV(IV）イオン又は
基、例えばニトロキサイドを包含し、これらは、常磁性
イオンキレート化剤又はイオンに対しての露出した例え
ば、SH、NH2、COOHのキレート化官能基を担持する支持
体、又はラジカルアデンド用のリンカーに結合する。そ
のMRI強化剤は、適度に達成でき、患者の安全性及び器
械的設計と矛盾しない磁場強さを用いて、外部カメラに
よって検出が可能になるような十分な量を存在させなけ
ればならない。そのような強化剤の要件は、媒体中の水
分子に効果を有するようなものとして当業者に公知であ
り、それらは、とりわけ、例えば、ピケット（Pykett）
による「サイエンティフィック・アメリカン（Sientifi
c American）、第246巻、第78頁（1982年）及びランゲ
（Runge)等によるアメリカン・ジャーナル・オブ・ラジ
オロジイ（Am. J. Radiol.)第141巻、第1209頁（1987
年)に記載されている。
【００４０】金属を直接又はキレートの形態で、抗体に
導入する多くの同じ方法は、MRI剤を特願平1-508790号
の発明の抗体複合体に導入し、感染病変に対する影像剤
を形成させるのに適していることがよく理解できるであ
ろう。MRI剤は、多くの常磁性イオン又は影像強化用の
基を都合よく有する。複数のそのようなイオンを導入す
る１つの方法は、キレートを担体ポリマーに載せ、その
担体を抗体複合体に、好ましくは、前記複合体の抗原結
合部位から離れた部位で部位特異的に連結させる方法で
ある。この方法は、多くのキレート化剤が抗体のより少
ない部位において抗体に結合でき、免疫反応性がひどく
譲歩されないという長所を有する。抗体にキレート化剤
を載せるのに有用なポリマーの例として例えば、ポリオ
ール、多糖類、ポリペプチド等があげられる［米国特許
第4,699,784号｛シフ(Shih)等｝及び第4,046,722号｛ロ
ウランド（Rowland)}を参照］。多糖類の１つの型はデ
キストランである。キレート化剤は、より機能的にさ
れ、デキストランヒドロキシルの方に反応基、たとえば
無水物、イソシアネート又はイソチオシアネート等を含
有する。その代わりに、デキストランは、多くの方法、
例えばアミノデキストランへの変換により誘導される。
下記でより詳しく述べるように、同様な方法が、複数の
薬物分子を抗体に載せるのに有用であることが正しく認
識されるであろう。
【００４１】アミノデキストラン（AD)担体と抗体結合
体を製造する方法は、通常、デキストランポリマー、都
合よくは、平均分子量（MW)が約10,000-100,000、好ま
しくは約10,000-40,000、より好ましくは約15,000のデ
キストランから出発する。デキストランを次に酸化剤と
反応させ、そのカルボキシレート環の一部の制御された
酸化をもたらし、アルデヒド基を発生させる。その酸化
は、従来の方法によって糖分解的化学的作用剤、例えば
NaIO4で都合よく達成される。
【００４２】約40,000の平均分子量を有するデキストラ
ンには約50-150、好ましくは100アルデヒド基が生じる
ように、他の平均分子量を有するデキストランにはおお
よそ同じ割合のアルデヒド基が生じるように、酸化剤の
量を調整するのが都合が良い。より多くのアルデヒド
基、そして次に生じるアミン基は、そのポリマーがつぎ
に、よりポリリジンのように挙動するのであまり有利で
はない。より少ない数では、キレート化剤又は硼素アデ
ンドのより望ましくない積み込みになり、不利益をもた
らす。
【００４３】酸化デキストランは次にポリアミン、好ま
しくは、ジアミン、より好ましくは、モノ、ポリヒドロ
キシジアミンと反応させる。適したアミンは、例えばエ
チレンジアミン、プロピレンジアミン又は同様のポリメ
チレンジアミン、ジエチレントリアミン又は同様のポリ
アミン、１、３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン又
は他の同様のヒドロキシル化ジアミン又はポリアミン等
を含む。アルデヒド官能基のシッフ塩基（イミン）基へ
の、実質的に完全な変換を確保するためにアルデヒド基
に比較して過剰のアミンが用いられ得る。
【００４４】生成中間体の還元的安定はシッフ塩基中間
体に還元剤、例えば、NaBH4、NaBH3CN等を反応させるこ
とによって達成される。イミン基の第２アミン基への実
質的に完全な還元を、そして非反応アルデヒド基のヒド
ロキシル基への還元を確保するために過剰の還元剤が用
いられる。生成した付加物をさらに、従来の大きさのカ
ラムに通して、架橋デキストランを除去することによっ
てさらに精製できる。AD上の利用できるアミノ基のおお
よその最初の数の推定は、秤量された試料のトリニトロ
ベンゼンスルホン酸との反応及び420nmでの光学濃度の
標準との相関により達成される。この方法は通常、計算
された数のアルデヒド基のAD上の初期アミン基への本質
的に完全な変換を生じる。
【００４５】その代わりに、アミン官能基に導入する従
来の方法、例えば、臭化シアンとの反応、次にジアミン
との反応によってデキストランが誘導される。そのAD
は、特定の薬剤又はキレート化剤の誘導体を活性な形態
で、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）又はその水溶性変形物質を用いて従来の方法で製
造されるカルボキシル活性化誘導体と反応させるべきで
ある。
【００４６】上記の方法は又、治療薬剤と放射性核種の
両者に結合した抗体を製造するのに用いることができ
る。この態様において、抗体／抗微生物剤結合体は、先
の段落で詳述した方法によって最初に製造される。ほと
んどの放射性核種が比較的短い半減期を有するために、
抗体／抗微生物剤／放射性核種結合体は、通常投与直前
に製造される。
【００４７】治療用放射性核種の例として、αエミッタ
ー、例えばビスマス−212及びアスタチン−211；βエミ
ッター、例えばイットリウム−90、レニウム−186、レ
ニウム−188、銅−67及びヨウ素−131；及びその代わり
に、ヨウ素125のような電子捕獲核種があげられる。
【００４８】特願平1-508790号の発明のシンチグラム造
影法は哺乳動物に、好ましくはヒトに非経口的に放射性
元素で標識した多特異抗白血球抗体複合体をシンチグラ
ム造影に有効な量注射することによって行われる。非経
口的にとは、例えば静脈内、動脈内、鞘内内(intrathec
ally)、組織間腔内（interstitially)又は体腔内にとい
うことを意味する。被験者は、放射性同位元素で標識さ
れた結合体を約１mCi−50mCiの量受ける。その量は特定
の放射性核種及び投与の形態の関数である。静脈内注射
ではその量は、通常、約２−10mCi、好ましくは約２−
５mCiのI-131、約５−10mCi、好ましくは約８mCiのI-12
3、約10−40mCi、好ましくは約20mCiのTc-99m、約２−
５mCi、好ましくは約４mCiのIn-111又はGa-67である。
【００４９】放射性同位元素で標識した多特異抗白血球
抗体複合体は、シンチグラム造影法影像剤を白血球を含
む感染性又は炎症性病変への標的にするための、哺乳動
物用の注射製剤として、好ましくは、ヒト用の無菌の注
射製剤として、都合よく供給され、前記注射製剤は、生
理的ｐＨ及び濃度で、薬学的に許容できる無菌の注射用
賦形剤、好ましくはリン酸緩衝塩水溶液（PBS)中に有効
量の放射性同位元素で標識された複合体を含有する無菌
の注射溶液から成る。非経口投与の部位のために必要と
する、他の従来の薬学的に許容できる賦形剤を用いるこ
とができる。
【００５０】特願平1-508790号の発明によって非経口投
与される代表的な製剤は、通常、例えば、0.9％塩化ナ
トリウムを含む0.04Ｍリン酸緩衝溶液［ｐＨ7.4、バイ
オウエア（Bioware)］ml当たり約10mgのヒト血清アルブ
ミン［１％米国薬局方、パークデービス（Parke-Davi
s)］も有利に含む無菌溶液中に放射性同位元素で標識し
た多特異抗体複合体を約0.1−20mg、好ましくは約２mg
含有する。
【００５１】一端、十分な同位元素が標的部位に付着し
たら、従来のプレイナー（planar)及びSPECT γ線カメ
ラを使用することによって、又は炎症又は病変の起源を
突き止めるために外部的に又は内部的に用いる手で支え
るガンマプローブ（gamma probe)スキャニングが達成さ
れる。シンチグラムは、通常、50−500 KeVの範囲のエ
ネルギーを探知する１以上の窓を有するγ線影像カメラ
により撮られる。標的部位は、比較的濃厚な病巣に存在
する白血球を有する感染病変、炎症性堆積物又は肉眼で
見えない病変のいずれかになり得る。白血球を含有する
病変の局部限定は、病変への標識化白血球の侵入と同様
に非経口投与時に多特異抗体−作用物質複合体と病変に
存在する白血球との反応性によって直接起きる。
【００５２】磁気共鳴影像（MRI)影像剤が放射性同位元
素でなくMRI強化物質を含有する以外はシンチグラフィ
ー影像と類似の方法で達成される。磁気共鳴現象をシン
チグラフィーと異なる原則で達成させてもよい。通常
は、発生する信号は、像形成される病変の水分子の水素
原子の核中の陽子の磁気モーメントの緩和回数と相関す
る。磁気共鳴影像増強剤は緩和割合を増加させることに
よって作用し、それによって影像剤が付着した病変中の
水分子と体の他の場所の水分子とのコントラストを増
す。しかし、その作用剤の効果は、Ｔ1及びＴ2の両方を
増加させる。前者はより大きなコントラストになり、後
者はより小さなコントラストになる。よって、その現象
は、濃度に依存し、通常最大の効力に対する常磁性物質
の最適濃度がある。最適濃度は用いる特定の作用剤、影
像の中心、影像の形態、例えば、スピンエコー、飽和回
復（saturation-recovery)、反転回復（inversion-reco
very)及び種々の他の強いＴ1依存又はＴ2依存影像技術
によって、そしてその作用剤を溶解させる又は懸濁させ
る媒体の組成によって異なる。それらの因子及び相関的
重要性は当技術分野において公知である（例えば、ピケ
ットによる前記文献及びランゲ等による前記文献）。
【００５３】特願平1-508790号の発明のMRI法は、哺乳
動物、好ましくはヒトに非経口的に多特異抗白血球抗体
複合体とMRI増強剤の、この発明による複合体の磁気共
鳴影像用の有効量注射することによって行う。患者（被
験者）は、標識した複合体を、病変部位でのMRI信号を
少なくとも約20％、好ましくは50−500％増強させるの
に十分な量投与される。その量は、特定の常磁性物質及
び投与形態の相関関係である。
【００５４】放射性同位元素で標識した多特異抗白血球
抗体複合体は、白血球を含む感染性又は炎症性病変に対
するMRI剤を標識するための、哺乳動物用の注射製剤と
して、好ましくは、ヒト用の無菌の注射製剤として、都
合よく供給され、無菌注射溶液は、生理的ｐＨ及び濃度
で、薬学的に許容できる無菌の注射用賦形剤、好ましく
はリン酸緩衝塩水（PBS)中に有効量の放射性同位元素で
標識された複合体を含有する無菌の注射溶液から成る。
非経口投与の部位のために必要とする、他の従来の薬学
的に許容できる賦形剤を用いることができる。
【００５５】特願平1-508790号の発明によって非経口投
与される代表的な製剤は、通常、例えば、0.9%塩化ナト
リウムを含む0.04Ｍリン酸緩衝溶液［ｐＨ7.4、バイオ
ウエア（Bioware)]ml当たり約10mgのヒト血清アルブミ
ン[１％米国薬局方、パークデービス（Parke-Davis)]を
又有利に含む無菌溶液中に標識した多特異抗体複合体を
約0.1−20mg、好ましくは約２mg含有する。一端、十分
なMRI剤が標的部位に付着したら、病変を影像するのに
スキャンは従来のMRIカメラを用いて達成される。
【００５６】特願平1-508790号の発明の好ましい態様
は、初期の標識した多特異抗体−作用剤結合体は、ゴー
ルデンバーグによる米国特許第4,624,846号に関連影像
剤について記載されているように、標識されていない循
環結合体を除去し、そのクリアランスを促進する。前記
米国特許の全記載を本明細書に参考として組み込む。こ
の技術は同様に、下記のように治療薬剤と結合した多特
異抗白血球抗体複合体に適用できる。「局在化割合」と
いう用語は、従来の意味、非標的抗体複合体に対する標
的抗体複合体の割合という意味に用いられる。一般に、
第２の抗体は第１の抗体複合体の局在化割合を少なくと
も約20％、一般的には50％以上高めるような量で用いら
れる。
【００５７】第１の抗体結合体自体より速く循環及び非
標的区域から除去(clear)される複合物を形成するため
に第２抗体が第１抗体結合体と結合できる限り、第２の
抗体は、完全IgG又はIgM、又はIgG又はIgMのフラグメン
トでよい。好ましくは、第２の抗体は完全IgG又はIgMで
ある。第１の抗体がIgG又はIgMのフラグメントである場
合、第２の抗体は、第１／第２複合物が補体カスケード
を活性化する能力を維持するように完全IgG又はIgMであ
るのが好ましい。逆に、第１の抗体が完全IgGである場
合、もし複合体が補体結合能力をなお維持するなら第２
の抗体はフラグメントであり得る。少なくとも１つの第
１／第２の一対は完全IgG又はIgMであるのが好ましい。
IgMを用いる１つの長所は、IgMが第１の抗体又は分離し
た結合体、すなわち、薬剤、キレート化剤、放射性核種
等のような診断及び／又は治療主成分と高分子量複合体
を形成することである。このことは、特に血液からの、
非標的第１抗体及び／又は主成分のクリアランスの割合
及び効率を増加させる。第２の抗体は前記のゴールデン
バーグの米国特許第4,624,846号に記載の方法によって
製造される。モノクローナル抗種IgGも又、本方法にお
ける第２抗体として都合よく用いられる。非金属性結合
体、例えば、放射性ヨウ化結合基又はニトロキサイド
（nitroxide)のような有機常磁性物質も又、第２抗体が
特異的なヘプテンになり得る。
【００５８】第１特異抗体−作用剤結合体を非経口投与
し十分な時間が経過して白血球によるその取り込みを最
大にした後、一般的には、第１投与後約２−72時間、好
ましくは、約24−48時間後投与で第２抗体を被験者に注
射する。第１抗体が静注投与されなければ、第２抗体の
少なくとも一部は、同じ非経口投与によって投与するの
が有利である。しかし、循環系に拡散した第１抗体のク
リアランスを促進するために第２抗体の少なくとも一部
は静注投与されるのが有利である。
【００５９】循環している標識された第１抗体をクリア
ーし、第１抗体の局在化割合を増加させるための第２抗
体の使用は、前記ゴールデンバーグの特許及びそれに記
載されている引用文献に記載された画像強調サブトラク
ション技術の利用によりさらに増大される。これは、放
射性核種を標識した、無作用の(indifferent)抗体又は
フラグメントが独立した検出の可能な、当技術分野で認
められている技術である。その抗体は、画像化に要する
時間の間、第１抗体と実質的に同じ、分布及び代謝の動
態を有する。そのような抗体の注射は、バックグラウン
ドを補正することによって画像処理を増大させるのに用
いるのにとりわけ適した、Tc−99m−標識化血清アルブ
ミンのようなサブトラクション剤と比較して好ましい。
サブトラクション剤としての、放射性元素で標識した無
作用の抗体の使用は、循環系からの抗体のクリアランス
を有効にする臓器からの非標的バックグラウンド放射の
ためのコンピューター補正をさせる。第２抗体が第１モ
ノクローナル抗体及び非標的区域からの無作用の抗体免
疫グロブリンを実質的に同じ割合で消去するように第１
モノクローナル抗体及びサブトラクション剤として用い
られる無作用の抗体は、好ましくは同じ種または骨髄腫
／ハイブリドーマからのものであることは当業者に正し
く認識されるであろう。第２抗体は第１のそして無作用
の免疫グロブリン種の一定の領域に特異的であることが
さらに好ましい。
【００６０】導入された第２抗体量は一般的に、循環す
る第１の抗体を、２−72時間の間に10−85％減らすこと
ができる量である。クリアランスに影響を与える第１抗
体に対する第２抗体の割合は、第１及び第２抗体の一対
の結合特性による。適した割合の初期段階的推定を行う
ために患者の血液の試験管内の予備的なスクリーニング
を用いることができる。例えばゲル拡散試験での沈降素
バンドを得るのに必要な、第１抗体に対する第２抗体の
割合を決定するのに、そのスクリーニングは用いられ
る。それは、生体内投与は、試験管内試験のようなもの
で示されるよりも第１抗体に対する第２抗体のより高い
割合を必要とするので第１抗体に対する第２抗体のモル
比の一般的な割合を示し、その割合の低い限界の測定と
して役に立つ。
【００６１】実際には、第１抗体に対する第２抗体のモ
ル比の範囲は臨界的ではないが一般的には５−50であ
る。第１抗体に対する第２抗体の、15−25の、好ましく
は20−25のモル比は第１及び第２抗体の両方が完全IgG
である場合有利であるということが見出だされた。
【００６２】ヒトに感染したり病変を起こす、細胞や微
生物に細胞毒性を与える多くの薬剤が知られている。そ
れらはメルク・インデックス等の薬や毒素の容易に入手
できる、技術分野で認められた大要のいずれかにおいて
見出だされる。そのような抗生物質薬剤は抗白血球抗体
と結合され、本発明による治療剤を形成し、そしてその
部位での有効濃度を増加させるように感染病変への抗生
物質薬剤の標的を改良するそのような結合体の使用は本
発明の一部である。１以上の抗生物質は、治療用に、ポ
リマー担体に結合され、その担体は次に抗体に結合され
る。ある場合において、抗体の結合体の部分としての薬
剤を一部又は完全に非毒性化することが可能であり、一
方、体に循環しているときに薬剤の組織的副作用を減ら
し、そしてその薬剤の組織的投与が容認できないときに
その使用を可能にすることができる。ポリマーに結合
し、そのポリマーがさらに抗体に結合した薬剤のより多
い分子の投与は組織的毒性を移動させながら治療を可能
にする。本発明の方法体系は、第１抗体を抗生物質薬剤
に結合することによって感染病変の治療処置に適用でき
る。抗生物質薬剤を免疫グロブリンに結合する、当技術
分野で認められた方法は、例えば当技術分野で公知の、
ドラッグ・キャリアース・イン・バイオロジィ・アンド
・メディスン(Drug Carriersin Biology and Medicine
s)中の「ザ・ユース・オブ・アンティボディース・アズ
・ドラッグ・キャリアース(TheUse of Antibodies as D
rug Carriers)」［ジー・グレゴリアディス（G. Gregor
iadis)等編集、アカデミック・プレス・ロンドン(1979
年)]という標題のオニール（O′Neil）による章；アー
ノン（Arnon)等のリーセント・リザルツ・イン・キャン
サー・リサーチ（Recent Results in Cancer Res.)、第
75巻、第236頁（1980年);モールトン（Moolton）等のイ
ムノロジカル・リサーチ（Immunolog. Res.)、第62巻、
第47頁(1982年）に記載されている。これらの方法は、
細菌、ウイルス、糸状菌及び種々の寄生体のような種々
の病気を起こす微生物に有効な薬剤を、それらの微生
物、それらの生成物又はそれらの病変に関連した抗原に
対して生じた抗体に結合するのに用いられる方法にまっ
たくよく類似している。
【００６３】そのような抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生
虫剤、抗糸状菌剤及び関連薬剤、例えばスルホンアミド
類、ペニシリン類及びセファロスポリン類、アミノグリ
コシド類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコー
ル、ピペラジン、クロロキン、ジアミノピリジン類、メ
トロニアジッド、イソニアジッド、リファンピン類、ス
トレプトマイシン類、スルホン類、エリスロマイシン
類、ポリミキシン類、ナイスタチン、アンフォテリシン
類、５−フルオロサイトシン、５−ヨ−ド−２´−デオ
キシウリジン、１−アダマンタンアミン、アデニンアラ
ビノシッド、アマニチン類及びアジドチミジン（AZT)
が、適した複数特異抗体／複数フラグメントに結合させ
るのに好ましい。本発明に用いる種々の他の可能な抗微
生物剤は、当技術分野において公知のグッドマン(Goodm
an)等の「ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・
セラポイティックス（The Pharmacological Basis of T
herapeutics)」［第６版、エー・ジー・ギルマン（A.
G. Gilman)等編集、マクミラン・パブリッシング・カン
パニー（Macmillan Publishing Co.)ニューヨーク、109
8年］に載っている。特定の標的部位に対しての標的薬
剤のための種々の適したそして所望の条件は例えば、そ
のような標的がいかに感染病変疾患の患者に利益を与え
るかという臨床的知見を記載したトロウェツ（Trouet)
等によるターゲッティング・オブ・ドラッグス（Target
ing of Drugs)［ジー・グレゴリアディス（G. Gregoria
dis）等編集、プレナム・プレス（Plenum Press)、ニュ
ーヨーク及びロンドン、1982年］第19−30頁に記載され
ている。
【００６４】放射性療法は病理学的病変を処置する方法
としてよく知られている。治療的放射性核種は、前記の
係属中の米国特許シリアル・ナンバー第742,436、084,5
44及び176,421号と同様にグリーンウッド等による前記
の方法及びマッコナヘイ（McConahey)等により変更され
た方法を用いて免疫グロブリンに結合される。
【００６５】それに加え、腫瘍及び病理学的病変の中性
子活性化放射療法については、ハウソーン（Howthorne)
による米国特許第4,824,659号に記載されており、その
全記載を本明細書に参考として組み込む。多くのホウ素
含有基が結合した多特異抗白血球抗体を病理学的病変へ
の標的用にし、その後、標的結合体の適切なクリアラン
スのための十分な時間の後にその非標的病変に熱的中性
子照射を行い、それによってα−粒子の治療量を周囲の
組織に与えることにより達成される。
【００６６】本発明の治療方法は、哺乳動物、好ましく
はヒトに放射性同位元素で標識した単特異抗白血球抗体
を非経口的に治療有効量注射することによって実施され
る。放射性同位元素で標識した結合体の企図する量は、
使用する特定の同位元素、投与回数及び患者の血液生成
状態により変化する。通常、５−250 mCiの放射性核種
量が示されれる。特に、イットリウム−90の通常量は１
投与量20−30 mCiであり、一方、ヨウ素−131は40−100
mCi投与される。他の放射性元素及びホウ素結合体の用
量は、熟練した臨床医により慣習的に決定される。
【００６７】放射性同位元素で標識した単特異抗白血球
抗体は、好ましくは、薬学的に認容される無菌の注射賦
形剤、好ましくは、生理的pH及び濃度でのリン酸緩衝塩
水（PBS)中に放射性同位元素で標識した複合体の有効量
を含有する無菌の注射用溶液を含む、白血球を含む感染
性又は炎症性病変への治療的放射性核種を標的用にする
哺乳動物用の注入製剤、好ましくは、ヒト用の無菌注入
製剤として都合よく供給される。非経口投与部位に必要
な他の従来の薬学的に認容される賦形剤を用いることが
できる。
【００６８】発明により非経口的に投与される代表的な
製剤は、約5.0−150mg、好ましくは10−50mg、より好ま
しくは15−25mgの放射性同位元素で標識した単特異抗体
を無菌溶液中に含有する。
【００６９】標識された単特異抗白血球抗体の最適な局
在化に十分な時間の後に、影像剤およびMRI剤に関して
前に記載したように、非標識化第２抗体の使用によって
放射性核種の有害な効果を最小にし、非標的な循環して
いる結合体を除去し、そのクリアランスを促進する。
【００７０】本発明の好ましい態様において、抗微生物
剤及び治療的放射性核種と結合した抗白血球抗体は、本
明細書中に記載された影像剤及び薬剤との結合体を製造
するために記載された方法によって製造される。両治療
剤の多特異抗体複合体への結合は、単独で投与されると
きの治療剤の通常用量の50−100％の用量にする付加的
なそして相乗的な効果を生じる。イオン化放射物は遠距
離において、炎症性及び感染性病変及びそれらの原因物
質、例えば細菌、糸状菌及びウイルスの「バイスタンダ
ー（bystander)」放射物を備えることによって効果的で
あることが示されてきた。
【００７１】上記の第２抗体の使用は診断的影像結合体
に対するのと同様に治療剤の有効性を増加する。治療剤
の有効性はその治療係数という言葉で表され、それは従
来の意味で用いられ、望ましくない副作用に対する治療
効果の割合として定義されている。しばしば、効力対毒
性の量的測定、例えば50％致死量（LD50）対50％有効量
（ED50）の割合という言葉で表される。本明細書に記載
されている第２抗体の使用は非標的第１抗体及び／又は
分離した治療的主成分を除去することによって抗白血球
抗体結合体の治療係数を増加させる。治療製剤の場合
に、上記のように、第１モノクローナル抗体に特異的で
あるのに加え、第２抗体は治療薬剤に特異的でありえ
る。第２抗体は、治療剤の担体にも特異的であり得る。
【００７２】ここで企図する治療製剤は、先に定義し、
非経口投与用の適した賦形剤中の治療的有効薬剤に結合
した単特異抗白血球抗体／フラグメントを含む。他の治
療的製剤は非経口投与用の適した賦形剤中の単特異抗体
／フラグメントに結合した治療的に有効な放射性核種を
含み得る。他に、治療的製剤は、非経口投与用の適した
賦形剤中の、治療的抗微生物剤及び治療的放射性核種に
結合した単特異抗白血球抗体／フラグメントを含み得
る。治療的製剤は又、上記のような別に充填された第２
抗体も含み得る。適した賦形剤とは、当技術分野におい
てよく知られており、例えば先に述べたように、診断的
影像剤の投与用に用いられる無菌PBS溶液の類似物を包
含する。
【００７３】本発明による、抗白血球単特異又は多特異
治療結合物質は、白血球の中心を含む、感染性又は炎症
性病変を標的とする抗体用の治療的又は診断的キットに
おいて都合よく提供される。典型的にはそのようなキッ
トは、凍結乾燥した製剤として又は注射用賦形剤中の本
発明の抗体結合体を含有するガラス瓶から成り、治療的
結合剤は、すでに単特異抗体／フラグメントと結合させ
た常磁性体種又は抗生物質とともに一般に供給される。
抗微生物剤及び放射性核種から成る治療的結合体は一般
に、単特異抗体／フラグメントにすでに結合させた抗微
生物剤として、放射性同位元素使用標識用試薬及び付属
物質とともに別々の容器で供給される。そのキットはさ
らに、第２の別々に包装された標識されていない、抗体
又は抗体フラグメント又は治療薬剤に特異的な抗体又は
抗体フラグメント、そのための担体又は放射性核種又は
常磁性イオン用のキレート化剤を含有する。影像製剤及
び本発明の方法は、少なくともIn−111で標識した白血
球を用いる消失膿瘍の決定用の従来の物質と同様に効果
があり、コスト、試薬の潜在的毒性及び最も重要な使用
容易さに関しては明らかにより有利である。治療的薬剤
及び本発明の方法は、抗生物質試薬及び／又は放射性核
種を用いて炎症及び微生物感染の部位を標的にする手段
を与え、薬剤及び放射性核種の治療係数を改良し、組織
的副作用を減らし効力を高める。
【００７４】さらに詳述しなくても、当業者は先の記載
を用いて本発明を完全に用いることができると考える。
従って、下記の好ましい特定な態様は単なる例示的なも
のと解釈されるべきであり、他の記載を何ら制限するも
のではない。下記の実施例において、すべての温度は他
に示されなければ℃で訂正されないで示され、すべての
部及び百分率は重量によって示される。
【００７５】実施例 １治療 42才のエイズにかかった男性は通常の広範囲スペクトル
抗生物質の治療に反応しなかった両側性（bilateral)肺
炎が現れた。臨床的所見及び痰細胞学では進行しそして
深刻な呼吸困難を起こしているニューモサイスチス（Pn
eumocystis)カリニイ肺炎であることを示唆した。顆粒
性白血球と単核白血球抗原に結合するモノクローナル抗
体の混合物は、約15,000分子量（MW)であり、平均約25
分子のトリメトプリム（ウエルカム社製）を有する平均
１つのアミノデキストラン担体にそれぞれ部位特異的に
結合され、メソトレキセート誘導体がその担体にシッフ
等の前記特許の方法学を適用することによってその担体
に結合された。抗体複合体混合物の約25mgのゆっくりの
静脈内点滴により肺病変に治療用量の抗生物質を運び３
日毎日続けて繰り返した。２日後、患者は改善を示し始
め、熱は低くなり、このことは３日後に胸のＸ線像に改
善により確認された。肺炎のほとんどが抗体−薬剤結合
体処置の２週間以内に消失した。患者はこの間、一般
の、体力を持たせるのに有効な処置を受けていた。ホウ
素結合体を含有する治療的放射性同位元素及び／又は放
射性同位元素及び薬剤の組み合わせがトリメトプリムの
代わりに又はそれに加えてこの患者の治療及び類似の条
件のために用いられた。
【００７６】前記実施例において用いられたものに関し
て、本発明の一般に又は特定に記載された反応物質及び
／又は操作条件を置き換えることによって前記実施例を
同様に成功して繰り返すことができる。
【００７７】上記記載から当業者は本発明の本質的な特
徴を容易に確認できそして本発明の範囲を離れることな
く種々の使用および条件を適用するために本発明の種々
の変更を行うことができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年５月２９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１つの、免疫反応性の少なく
    とも１つの白血球細胞型に特異的に結合する実質的に単
    特異抗体又は抗体フラグメントを含有し、治療的抗微生
    物剤、ホウ素含有アデンド（addend)又は放射性核種に
    結合された、白血球集積（accretion)の中心を標的とす
    るための治療的抗白血球結合体。
  2. 【請求項２】 前記免疫反応性の実質的に単特異抗体又
    は抗体フラグメントが、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌
    剤および駆虫剤からなる群から選択される治療的抗微生
    物剤に結合された、請求項１に記載の抗白血球結合体。
  3. 【請求項３】 前記免疫反応性の実質的に単特異抗体又
    は抗体フラグメントが治療的放射性核種に結合された、
    請求項１に記載の抗白血球結合剤。
  4. 【請求項４】 前記免疫反応性の実質的に単特異抗体又
    は抗体フラグメントが複数のホウ素−10原子を含むアデ
    ンドに結合された、請求項１に記載の抗白血球結合体。
  5. 【請求項５】 前記免疫反応性の実質的に単特異抗体又
    は抗体フラグメントが治療的抗微生物剤及び治療的放射
    性核種又はホウ素含有アデンドに結合させた、請求項１
    に記載の抗白血球結合体。
  6. 【請求項６】 前記白血球細胞型の各々が顆粒性白血
    球、単核白血球、Ｂ−リンパ球又はＴ−リンパ球から成
    る群から選択される、請求項１乃至５のいずれか１請求
    項に記載の抗白血球結合体。
  7. 【請求項７】 前記抗体又は抗体フラグメントの各々が
    モノクローナル抗体又は抗体フラグメントである、請求
    項１乃至６のいずれか１請求項に記載の抗白血球結合
    体。
  8. 【請求項８】 別々の製剤として、(a) 標的用としての
    有効量の請求項１乃至７のいずれか１請求項に記載の抗
    白血球結合体及び(b) 前記抗白血球結合体の局在化割合
    を少なくとも約20％増加させるか、又は治療的結合体の
    治療係数を２−72時間以内に少なくとも約10％増加させ
    るのに十分な量の、前記抗白血球結合体に特異的に結合
    する第２の標識されない抗体又は抗体フラグメントを含
    む作用剤。
  9. 【請求項９】 １以上の免疫反応性の実質的に単特異抗
    体又は抗体フラグメントを、標的用とするために有効な
    量、含み、治療のために有効な量の治療用抗微生物剤、
    ホウ素含有アデンド又は放射性核種に結合された、抗白
    血球結合体及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む、炎症
    性又は感染性病変の治療用の及び前記病変を有する哺乳
    動物の非経口的注射用剤。
  10. 【請求項１０】 前記注射用剤が、別々の製剤として、
    前記抗白血球結合体に特異的に結合する第２の標識され
    ていない抗体又は抗体フラグメントを抗白血球結合体の
    局在割合を２乃至72時間以内に少なくとも約20％増加さ
    せるのに十分な量又は、治療的結合体の場合は、その治
    療係数を少なくとも約10％増加させるのに十分な量、付
    加的に含む、請求項９に記載の非経口的注４４射用剤。
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