JP2602725B2 - 多特異抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤 - Google Patents

多特異抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤

Info

Publication number
JP2602725B2
JP2602725B2 JP1508790A JP50879089A JP2602725B2 JP 2602725 B2 JP2602725 B2 JP 2602725B2 JP 1508790 A JP1508790 A JP 1508790A JP 50879089 A JP50879089 A JP 50879089A JP 2602725 B2 JP2602725 B2 JP 2602725B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
leukocyte
antibody
conjugate
therapeutic
antibodies
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1508790A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03500419A (ja
Inventor
ハンセン、ハンス、ジェイ
ゴールデンベルグ、ミルトン、デビット
Original Assignee
イムノメディクス インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イムノメディクス インク filed Critical イムノメディクス インク
Publication of JPH03500419A publication Critical patent/JPH03500419A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2602725B2 publication Critical patent/JP2602725B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1018—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/866—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody fragment, e.g. fab', fab, fv, fc, heavy chain or light chain

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、炎症性又は感染性病変に対する少なくとも
１つの診断的又は治療的薬剤を目的とする薬剤に関す
る。２以上の異なる白血球細胞型に特異的な多特異（po
lyspecific）抗体複合体は本発明において用いられる少
なくとも１つ以上の診断的又は治療的薬剤に結合され
る。
白血球は感染又は炎症の局所的部位に多数集積するの
で、血液から白血球を取り出して適当な指示物質（In−
111が都合よく用いられる）で白血球を標識し、その後
それを血液にもどすことにより、そのような部位の検出
が可能である。体内に標識化白血球が再分布するのに十
分な一定時間の後、被験体を適切な装置で走査し、標識
化白血球の局在性を検出する。前記方法は有効ではある
が、白血球の分離、標識化及び特に再注入後の体内への
細分布に時間がかかるために多くの時間が消費される。
参考として全体が本明細書に組み込まれる米国特許第
4,634,586号［グッドウィン（Goodwin）等］には、抗白
血球単特異抗体とν−線放射性金属キレートとの免疫反
応性非白血球殺性結合体を患者に注射し、前記結合体が
白血球に局在化するのを待って患者に前記結合体に対す
る抗体を注射してバックグラウンドの非局在化結合体の
血液をクリアーし、シンチスキャンにより白血球を明視
化することによる、白血球の放射線免疫影像化が記載さ
れている。
前記先行技術においては、バックグラウンドに対する
目標物質の割合が不十分であるので白血球影像化は非常
に制限される。第２の抗体クリアランスを用いて局在化
割合を増加させ得ることが前記刊行物に記載されてい
る。しかし、各標的抗体は特異的白血球細胞型、顆粒性
白血球、単核白血球、Ｂ−リンパ球又はＴ−リンパ球の
いずれかにのみ結合するので、バックグラウンドに対す
る標的割合はなお問題がある。従って、標的部位に結合
されていないバックグラウンド中の特定の白血球細胞に
対して非常に反応性であり特異的である多くの抗体が存
在する。なぜなら感染又は炎症部位において特定な白血
球細胞型が測定できる濃度存在しないからである。
従って病変の、より有効な検出及び／又は治療を行う
ために高度に有効なそしてバックグラウンドに対する増
大した標的割合を有する、炎症又は感染病変に対する影
像剤又は治療剤を標的用にする方法の必要性が存在し続
けている。
発明の目的 本発明の目的は少なくとも１つの診断的又は治療的薬
剤に結合（conjugate）した多特異抗体を供給すること
であり、前記抗体は、２以上の異なった白血球細胞型に
選択的に結合する、バックグラウンドに対する標的（ta
rget）の増大した割合を有する、炎症性又は感染性病変
の標的用剤である。
本発明の他の目的は少なくとも１つの診断的又は治療
的薬剤に結合した多特異抗体を感染性又は炎症性病変に
対しての高度に効率の良いそしてバックグラウンドに対
する標的の増大した割合を有する標的用剤を与えること
である。
本発明の他の目的は感染性又は炎症性病変の、より有
効な検出及び／又は治療の薬剤を与えることである。
本発明の他の目的は、下記の記載によって当業者に
は、より有らかになるであろう。
発明の要旨 本発明のこれらの又は他の目的は、２以上の異なる実
質的に単特異抗体又は抗体フラグメントの免疫反応性多
特異的複合体を含み、少なくとも１つの影像剤（imagin
g agent）に結合（conjugate）した、白血球集積（accr
etion）の中心（focus）を標的にする多特異抗体−薬剤
結合物質を供給することにより達成され、２以上の前記
抗体又は抗体フラグメントは異なる白血球細胞型に特異
的に結合する。
そのような病変を有する患者に前記結合体を治療的有
効量、非経口的に注射をすることを包含する感染病変を
治療する方法も又、与える。多特異抗白血球抗体／フラ
グメント複合体も又、本発明による治療用標的用担体と
して用いられる。
又、本発明は前記方法を実施するのに用いる無菌の注
射製剤及びキットを与える。
発明の詳細な記載 白血球集積の中心を標的にする多特異抗体−薬剤結合
物質の使用に関する、グッドウィン（Goodwin）等の先
行技術の影像法の改良を与える。感染性又は炎症性病変
の発生に伴われる、異なる白血球細胞型（例えば顆粒性
白血球、単核白血球、Ｔ−及びＢ−リンパ球）は病変の
発生を起こす病原体の性質及び／又は病変年齢によっ
て、炎症性又は感染性病変において非常に異なる割合で
しばしば存在する。グッドウィンにより示されたように
単特異抗体の使用は、病変部位での白血球数の一部のみ
が標的用抗体に結合するなら病変の非効率的な標的用に
なり、このことは標的の、バックグラウンドに対する標
的割合（局在化割合）を減少させる。もし特異性の正し
い割合を用いると、抗体及び異なる白血球特異性の混合
物の使用により標的部位に到達する注射用量の百分率を
改良できるが、病変が主として単一の白血球細胞型を含
んでいると、さらに、非標的白血球への結合が増加され
得る。
本発明はこの矛盾を、２以上の異なる白血球細胞型に
結合できる多特異的標的用抗体複合体を用いることによ
って解決した。白血球細胞型の混合であるにもかかわら
ず、抗体−薬剤結合物質の影像剤成分はそれによって高
効率で標的部位に局在化しバックグラウンドに対する標
的割合を増加する。
多特異標的用抗体複合体は、２以上の異なった実質的
に単特異抗体又は抗体フラグメントを含み、２以上の抗
体又は抗体フラグメントは異なる白血球細胞型に特異的
に結合する。従って、その複合体の少なくとも１つの抗
原結合部位は第１の白血球細胞型に結合し、一方、同じ
標的用複合体の少なくとも第２の抗原結合部位は異なる
白血球細胞型に結合する。そのような複合体を本明細書
では「抗白血球複合体」と表す。抗体複合体は、２以上
の異なる抗原又は同じ白血球細胞型の同じ抗原のエピト
ープと結合する抗体及び／又はフラグメントも含む。白
血球細胞型は顆粒性白血球、単核白血球、Ｂ−リンパ球
及びＴ−リンパ球を含む。
実質的に単特異的な、好ましくはモノクローナルの本
発明の複合体をつくるのに用いられる抗体は感染性又は
炎症性病変に最適な結合を、又、非標的部位には最小の
結合を保証するように調整される。試薬を組み合わせた
診断的用途によって、白血球細胞型特異性物質、抗原特
異性物質及び特定の細胞型に存在する抗原のエピトープ
に対する特異性物質の混合及び標的抗原及び／又は細胞
型の結合定数すべてを、本発明による作用剤の選択性及
び標的用効率をうまく合わせるのに用いる。
本発明で用いられる影像剤は、二特異的、三特異的又
はより一般的には多特異的抗体／フラグメント複合体を
含み得て、影像放射性同位元素又は常磁性種に結合し
た。その結合体の抗体成分は、抗体全体又は抗体フラグ
メントを用いて製造することができる。
本明細書で用いる「抗体」という用語は抗体フラグメ
ントも含み、従ってこの論議において互換的に用いられ
る「抗体／フラグメント」と同意味である。抗体はいず
れかのクラスの完全な（whole）免疫グロブリン、例え
ば、IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、キメラ抗体又は二元抗
原又は多元抗原を有するハイブリッド抗体又はエピトー
プ特異性物質、又はフラグメント、例えばＦ（a
b′）２、Ｆ（ab）２、Fab′、Fab等であり得、ハイブ
リッドフラグメントを含み、又、すべての免疫グロブリ
ン又は、特異的抗原に結合して複合体を形成することに
よって抗体のように作用する天然の、合成された又は一
般的に遺伝子操作されたたんぱく質を含む。
抗体は、好ましくは、例えば、抗原をクロマトグラフ
ィーカラム充填物質、例えば、セファデックスに結合さ
せ、その抗血清をカラムに通し、それによって特異的な
抗体を保有させ、他の免疫グロブリン及び汚染物質を分
離して除き、次にカオトロピック（chaotropic）剤で溶
出させ、任意にはさらに精製し、純粋な抗体を回収する
ことによる従来技術の方法で好ましくは親和精製された
抗血清調製物質を含む。
モノクローナル抗体も本発明において用いるのに適し
ており、モノクローナル抗体は高特異性なために好まし
い。モノクローナル抗体は、哺乳動物を免疫原性抗原製
剤で免疫化、免疫リンパ又は脾臓細胞と不死の骨髄腫セ
ルラインとの融合及び特異的ハイブリドーマクローンの
単離のための、現在では一般に従来方法と考えられる方
法によって容易に製造される。本発明における有用性に
影響を与えるのは主に抗体の抗原特異性であるので、モ
ノクローナル抗体を製造する、異種間の融合、高変異的
領域の遺伝子操作のような、より非通常的な方法は除か
れない。
本発明は多特異抗体−薬剤結合体を形成する抗原特異
性フラグメントの使用も構想するものである。抗体フラ
グメントは従来方法で完全（whole）免疫グロブリンを
ペプシン又はパパイン消化によってつくることができ
る。抗体フラグメントは抗体をペプシンでの酵素分割に
よってＦ（ab′）２で表される5Sフラグメントを与える
ことによって生成される。このフラグメントはチオール
還元剤、任意にはジスルフィド結合を開裂することによ
って生じるメルカプト基の遮断基を用いてさらに分割さ
れて3,5S Fab′一価フラグメントが生成される。それ
に代わり、ペプシンを用いての酵素分解で２つの一価Fa
bフラグメント及びFcフラグメントを直接生成する。こ
れらの方法は特にゴールデンバーグ（Goldenberg）によ
る米国特許第4,036,945及び4,331,647号及びそれらに含
まれている引例文献に記載されている。前記米国特許、
ニソノフ（Nisonoff）等のArch.Biochem.Biophys第89
巻、第230頁（1960年）、ポーターによるBiochem.J.第7
3巻、第119頁（1959年）及びエデルマン（Edelman）等
の「メソッズ・イン・イムノロジイ・アンド・イムノケ
ミストリー」（Methods in immunology and Immunochem
istry）、第１巻、第422頁［アカデミー・プレス（Aca
d.Press）］（1967年）及び公知技術は本明細書に参考
として組み込まれる。
フラグメントが親抗体（parent antibodies）を生じ
させた白血球に対して特異性を維持する限り、重鎖を分
離して一価の軽−重鎖フラグメントを形成させ、さらに
フラグメントを分解させるような抗体を分解する他の方
法又は他の酵素的、化学的又は遺伝子的操作も用いられ
る。白血球抗原に対する抗体は患者からの白血球を宿主
に接種させることによって生成させる。例えば、ヒトに
用いる抗体はマウス又は他の哺乳動物にヒト白血球を免
疫化させることによってつくられる。抗ヒト白血球血清
は宿主から回収され、親和精製されて、複合体をつくる
ポリクローナル抗体が与えられる。その代わりに、脾臓
細胞は免疫化された宿主から摂取され体細胞ハイブリッ
ド化技術を用いて、適した腫瘍セルラインと融合させ抗
白血球抗体を生成するハイブリドーマを製造する。これ
らのハイブリドーマを単離し、サブクローニングし、培
養してモノクローナル抗体を生成させる。
白血球抗原を認識し、白血球抗原に結合するモノクロ
ーナル抗体又はフラグメントは市販されており、又は最
初にコフラー（Kohler）,B及びミルステイン（Milstei
n）Ｃによってネーチャー（Nature）（1975年）、第256
巻、第495−497頁に記載され、及びケネット（Kennet
t）,T.J.等編集によるプレナム（Plenum）（1980年）、
「モノクローナル抗体」に詳細に記載された体細胞ハイ
ブリッド化技術によって製造される。市販されている、
白血球抗原に対するモノクローナル抗体は、正常Ｔ−リ
ンパ球に結合するOKT抗Ｔモノクローナル抗体［オルソ
・ファーマシューティカル・カンパニー（Ortho Pharma
ceutical Company）により市販］;ATCC受託番号HB44、H
B55、HB12、HB78及びHB2を有するハイブリドーマにより
生産されるモノクローナル抗体;G7E11、W8E7、NKP15及
びGO22［ベクトン・ディッキンソン（Becton Dickinso
n）;NEN9.4［ニュー・イングランド・ニュークレアー
（New England Nuclear）］；及びFMC11［セラ・ラボラ
トリーズ（Sera Labs）］で表される。
イムノテック（Immunoteck）［マルセイユ、フランス
にあり、ペル・フリーズ（Pel Freeze）、プラウン・デ
ィーア（Brown Deer）ウイスコンシン州（WI）、米国を
含む世界的に販売をしている］のカタログに、市販のモ
ノクローナル抗白血球抗体−それらの多くは本発明の複
合体又は治療薬剤を製造するのに適している−が載って
いる。これらはＴ細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、単核白
血球及び顆粒性白血球に特異的に結合する抗体を含み、
それらの部分母集団も含む。一定の抗体は１より多い型
の白血球、例えば、単核白血球及び顆粒性白血球、Ｂ細
胞及び顆粒性白血球、Ｔ細胞及びＢ細胞、Ｔ細胞及び顆
粒性白血球、Ｔ細胞及び単核白血球、及び顆粒性白血球
及びＢ細胞等に共通した抗原に結合する。イムノテック
により製造され、販売された抗体は他の市販されている
クローンからの他の抗体と同様である。
適する抗Ｔ細胞抗体は、CD1、CD2、CD4、CD6、CD7又
はCD8抗原に結合する抗体を含む。好ましい抗Ｔ細胞抗
体はCD3抗原及びCD5抗原に結合するものである。単核白
血球及び顆粒性白血球の両方に結合する好ましい抗体は
特にCDW14抗原に特別に結合するモノクローナルであ
る。Ｂ細胞に結合する好ましい抗体はCD19又はCD21抗原
に結合する抗体を含む。活性化Ｔ細胞に結合する抗体は
CD25又はCD26抗原に結合するモノクローナルを含む。そ
れらのCD抗原は特別な白血球特異性を有する抗体を決定
する白血球決定子である。同じCD抗原上の同じエピトー
プに結合する１対の抗体は同じ白血球細胞型に交叉遮断
結合する。単核白血球、Ｂ−リンパ球及び活性化Ｔ−リ
ンパ球に共通のIa（HLA−DR）組織適合抗原に特異的に
結合する抗体は抗HLA−DRクラスII抗体と分類され、一
定の用途に特に有用である。
白血球抗原に対する市販のモノクローナル抗体は、本
発明の結合体を製造するのに用いられる適した抗体が、
種又はIgクラスに関して限定されることを意図していな
いにもかかわらず、一般的にはハツカネズミ又はラット
由来のものであり、一般的にはIgGs又はIgMsである。一
般的に、抗体は、当技術分野において公知の多くの従来
技術を用いて、ほとんどの抗原に対して生成される。哺
乳動物の体での炎症又は感染部位において十分の濃度見
出だされる白血球抗原に結合する抗体は本発明において
用いられる標的用多特異抗体複合体をつくるのに用いる
ことができる。
比較的高免疫活性の、すなわち、結合定数が約105
／モル以上、好ましくは約107／モル以上で、白血球
抗原に対して高免疫特異性、すなわち、約40％以上、好
ましくは約60％以上、より好ましくは約70−95％を有す
る抗体を用いるのが一般的に好ましい。
本発明においていくらか低い結合定数を有する抗体を
使用することも一定の用途には好ましい。高結合定数を
有する抗体は炎症又は感染部位の白血球に強固に結合す
るだけでなく、循環系、骨髄又は正常組織に存在する白
血球にも結合する。一方、より低い結合定数を有する抗
体は、質量作用効果の型によって、主に、病変部位での
濃縮された白血球中心に結合する傾向を有する。このこ
とは、時期尚早のクリアランス及び影像標識の非標的集
積又は、下記の治療用の治療薬剤を減らし、従って病変
を標的にするための有効量を増加させる。
影像用抗体複合体は単純なグルタルアルデヒド結合か
ら、より精密さと簡潔さを備えた、官能基間の特異的結
合までの種々の従来方法により製造される。抗体及び／
又は抗体フラグメントは好ましくは相互に直接、又は短
い又は長いリンカー部分を通して、抗体／フラグメント
の１以上の官能基、例えばアミン、カルボキシル、フェ
ニル、チオール又は水酸基を通して共有結合する。グル
タルアルデヒドの他に種々の従来のリンカー、例えばジ
イソシアネート、ジイソチオシアネート、ビス（ヒドロ
キシスクシンイミド）エステル、カルボジイミド、マレ
イミド−ヒドロキシスクシンイミドエステル等が用いら
れる。
簡単な方法は、グルタルアルデヒドの存在下で抗体／
フラグメントを混合し、抗体複合体を生成させる方法で
ある。初期のシッフ塩基結合は、例えば硼化水素によっ
て第二アミンに還元されて安定化される。この方法は、
たんぱく質の他の複合体、例えば、免疫組織化学上の用
途又は免疫学的検定上の用途のためのペルオキシダーゼ
−抗体複合体を製造するのに通常用いられている。ジイ
ソシアネート又はカルボジイミドはグルタルアルデヒド
の代わりに非部位特異的リンカーとして用いられる。
二特異抗体は、従来の種々の方法、例えばジスルフィ
ド開裂及び完全IgGの混合物又は、好ましくはＦ（a
b′）２フラグメントの混合物の再生成、１より多いク
ローンを融合して１より多い特異性を有する免疫グロブ
リンを生成するポリオーマウイルス（polyomas）を生成
させることにより及び遺伝子操作によりつくられる。二
特異抗体は１以上の白血球細胞型に結合できる。二特異
（ハイブリッド）抗体フラグメントは、異なる抗体の還
元的開裂により生じるFab′フラグメントの酸化的結合
によって製造される。これらの一部は、原抗体が生じる
両方の抗原に特異的なフラグメントを含む。このこと
は、２つの異なる抗体のペプシン消化により生じる２つ
の異なるＦ（ab′）２フラグメントを混合し、Fab′フ
ラグメントの混合物をつくるための還元的開裂、次に原
抗原のそれぞれに特異的なFab′部分を含むハイブリッ
ドフラグメントを含有するＦ（ab′）２フラグメントの
混合物を生成するためのジスルフィド結合の酸化的再生
成によって都合よく行われる。そのようなハイブリッド
抗体フラグメントを製造する方法は、フェテアヌ（Fete
anu）、「ラベルド・アンチボディース・イン・バイオ
ロジイ・アンド・メディスン（Labelled Antibodies in
Biologyand Medicine）」、第321−323頁［マクグロウ
ヒル・インターナショナル・ブック・カンパニー（McGr
aw−HillInt.Bk.Co.）、ニューヨーク等、1978年］；ニ
ソノフ等、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・
アンド・バイオフィジックス（Arch Biochem.Biophy
s.）、第93巻、第470頁（1961年）；ハンメルリング
等、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディス
ン（J.Exp.Med.）、第128巻、第1461頁（1968年）及び
米国特許第4,331,647号に記載されている。
より選択的な結合は、マレイミド−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルのような異種二官能価のリンカーを用
いて達成される。後者の抗体／フラグメントとの反応は
抗体／フラグメントのアミン基を誘導し、その誘導体は
次に、遊離のメルカプト基を有する抗体Fabフラグメン
ト［又は、より大きなフラグメント又は、例えばツラウ
ツ試薬（Traut′s Reagent）によりここに付着されたメ
ルカプトを有する完全な免疫グロブリン］と反応され
る。そのようなリンカーは同じ抗体中の基に交叉結合は
よりしにくく、結合の選択性を改善する。
抗原結合部位から離れた部位で抗体／フラグメントを
結合させるのは都合がよい。これは、例えば前記のよう
に、開裂した鎖間メルカプト基への結合によって達成さ
れる。他の方法は、その炭水化物部分が、酸化されてい
る抗体を少なくとも１つの遊離アミン基を有する他の抗
体で反応させることを包含する。これにより原シッフ塩
基（イミン）結合を生じる。その結合は、第二アミンへ
の還元、例えば硼化水素還元によって好ましくは安定化
され、最終複合体を生成する。そのような部位特異性結
合は小分子又はポリペプチドについて、又は固相ポリマ
ー支持体についての米国特許第4,671,958号に、より大
きなアデンド（addend）についての米国特許第4,699,78
4号に記載されている。
本発明の二特異抗体の種々の型に含まれるのは下記の
ものであり、それらは一定の用途に特に有用である：例
えば骨髄炎の検出及び治療用の、単核白血球及び顆粒性
白血球に特異的な抗体／フラグメントの複合体；例えば
クローン病の検出及び治療用の、Ｂ細胞及び単核白血球
に特異的な抗体／フラグメントの複合体；例えばサルコ
イドーシスの検出及び治療用の、Ｔ細胞及びＢ細胞に特
異的な抗体／フラグメントの複合体；例えば結核性病変
の検出及び治療用の、単核白血球及びリンパ球に特異的
な抗体／フラグメントの複合体及びわからない起因によ
る発熱に関係する感染、例えば肉芽種感染、結核性病
変、細菌感染等の検出及び治療用のIa（DR）組織適合抗
原及び顆粒性白血球に特異的な抗体／フラグメントの複
合体。
同様の反応が、複数の抗体及び／又は抗体フラグメン
ト、例えばFab又はＦ（ab′）２フラグメントを互いに
結合させて多特異複合体又は白血球細胞型に対して１つ
より多いエピトープ特異性を有する多特異複合体又は複
合体を生成するのに用いられ、標的病変に対して結合親
和力又は効率を増加させる。二特異複合体は例えば異種
二官能性マレイミド−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルリンカーを用いて、第３、４又はそれ以上の白血球細
胞型に特異的な抗体／フラグメントに結合され、アミン
基を誘導させ、次にその誘導体を遊離のメルカプト基を
有するフラグメントで反応させ、適宜、２−イミノチオ
ラン（２−iminothiolane）のような作用剤を導入させ
る。他の結合方法は二特異複合体形成の記載を基に当業
者には容易に明白になるものであり、少しの変更とその
ような方法の適用を必要とするのみである。
本発明の三特異又は多特異抗体複合体の種々の型のな
かで包含されるものは下記のものであり、それらは一定
の用途には特異に有用である：例えば移植片拒絶反応浸
潤の検出及び治療用の、Ｔ細胞、Ｂ細胞及び単核白血球
に特異的な抗体／フラグメントの複合体；例えば慢性感
染の検出及び治療用の、Ｂ細胞、Ｔ細胞、単核白血球及
び顆粒性白血球に特異的な抗体／フラグメントの複合
体；例えば甲状腺炎、移植片拒絶反応浸潤及び結核病変
の治療用のIa（DR）抗原、顆粒性白血球及びＴ−１抗原
に特異的な抗体／フラグメントの複合体。
抗体複合体は、診断用影像剤としての用途のために、
シンチグラム造影用放射性同位元素又は磁気共鳴影像増
強剤で標識するか又は、結合させるか又は結合用に適用
される。生体内用の、たんぱく質を標識するのに適す
る、放射性同位元素を使って識別する従来の方法は、複
合体を標識するのに一般的に適している。この方法は、
例えば、従来技術を用いるか又はより精巧な方法学を用
いて、ハロゲン又は金属イオンの放射性同位体で直接標
識するか又は放射性金属又は常磁性イオン用のキレート
化剤を付着させることによって達成される。そのような
キレート化剤及びそれらを抗体に付着する方法は当業者
によく知られた方法であり、とりわけ、チルズ（Child
s）等のJ.Nuc.Med.、第26卷、第293頁（1985年）及びゴ
ールデンバーグによる米国特許第4,331,647号、第4,34
8,376号、第4,361,544号、第4,468,457号、第4,444,744
号及び第4,624,846号に記載されている。典型的には、
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミ
ン四酢酸（DPTA）の誘導体である。これらは一般的に
は、側鎖にキレート化剤がそれによって抗体に結合でき
る基を有する。代わりには、キレート化剤上のカルボキ
シル又はアミン基が活性化され得て、次に公知の方法で
抗体複合体にカップリングする。例えば、Ga−67のキレ
ート化剤であるデフェロキサミン（deferoxamine）は、
適したリンカーで活性化され得て、活性化カルボキシ
ル、イソチオシアネート等の基を含み、次に抗体複合体
のアミンと結合できる遊離のアミン基を有している。
キレート化剤は直接、又は短又は長鎖リンカー部分に
よって、抗体上の１以上の官能基、例えばアミン、カル
ボキシル、フェニル、チオール又は水酸基により抗体複
合体に結合される。例えば、ジイソシアネート、ジイソ
チオシアネート、カルボジイミド、ビスヒドロキシスク
シンイミドエステル、マレイミドヒドロキシスクシンイ
ミドエステル、グルタルアルデヒド等の種々の従来のリ
ンカーを用いることができ、好ましくは、米国特許第4,
680,338号に記載の無水イソチオシアネートリンカーの
ような選択性逐次的リンカーである。
ヨウ素−131（Ｉ−131）又はヨウ素−123（Ｉ−123）
のどちらかを用いる標識化が、例えばグリーンウッド
（Greenwood）等によるバイオケミカル・ジャーナル（B
iochem.J.）、第89卷、第114頁（1963年）に報告されて
いるように、そしてマッコナヘイ（McConahey）等によ
るInt.Arch.Allergy Appl.Immunol.、第29卷、第185頁
（1969年）での改変によって、放射活性ヨウ化カリウム
又はヨウ化ナトリウム及び抗体の混合物をクロラミンＴ
で処理する酸化的方法を用いて容易に達成させる。この
方法は、試薬の割合及び反応条件により、チロシン残基
上にありそうな、あるいはトリプトファン及びフェニル
アラニン残基上にでさえありそうな抗体分子上の水素原
子をヨウ素原子に直接置換する。その代わりとして、前
記のフェテアヌ、第303頁及びその中の引例に記載され
ているように、ラクトペルオキシダーゼヨウ素化を用い
ることができる。
より進歩させた標識化の方法は、係属中の出願、米国
シリアル・ナンバー第742,436号（６−７−85）、084,5
44号（８−12−87）及び176,421号（４−１−88）に開
示されている。上記の特許及び出願のすべての記載を本
明細書に参考として組み込む。広範囲の標識化技術が、
フェテナウ、「ラベルド・アンチボディース・イン・バ
イオロジー・アンド・メディスン（Labeled Antibodies
in Biology and Medicine）」、第214−309頁（マクグ
ロウヒル・インターナショナル・ブック・カンパニー、
ニューヨーク等、1978年）に記載されている。種々の金
属放射性同位元素の導入は、ワーグナー（wagner）等に
よるJ.Nucl.Med.、第20卷、428頁（1979年）、サンバー
グ等によるJ.Med.Chem.、第17卷、第1304頁（1974年）
及びサハ（saha）等によるJ.Nucl.Med.、第６卷、第542
頁（1976年）に記載されている方法によって達成され
る。前記は当業者に公知のたんぱく質を放射性物質で標
識する多くの方法を単に例示したにすぎない。
MRI影像強化に有用な化合物の例として、常磁性イオ
ン、例えば、Gd（III）、Eu（III）、Dy（III）、Pr（I
II）、Pa（IV）、Mn（III）、Cr（III）、Co（III）、F
e（III）、Cu（II）、Ni（II）、Ti（III）、及びＶ（I
V）イオン又は基、例えばニトロキサイドを包含し、こ
れらは、常磁性イオンキレート化剤又はイオンに対して
の露出した例えば、SH、NH2、COOHのキレート化官能基
を担持する支持体、又はラジカルアデンド用のリンカー
に結合する。そのMRI強化剤は、適度に達成でき、患者
の安全性及び器械的設計と矛盾しない地場強さを用い
て、外部カメラによって検出が可能になるような十分な
量を存在させなければならない。そのような強化剤の要
件は、媒体中の水分子に効果を有するようなものとして
当業者に公知であり、それらは、とりわけ、例えば、ピ
ケット（Pykett）による「サイエンティフィック・アメ
リカン（Sientific American）第246巻、第78頁（1982
年）及びランゲ（Runge）等によるアメリカン・ジャー
ナル・オブ・ラジオロジイ（Am.J.Radiol.）第141巻、
第1209頁（1987年）に記載されている。
金属を直接又はキレートの形態で、抗体に導入する多
くの同じ方法は、MRI剤を本発明の抗体複合体に導入
し、感染病変に対する影像剤を形成させるのに適してい
ることがよく理解できるであろう。MRI剤は、多くの常
磁性イオン又は影像強化用の基を都合よく有する。複数
のそのようなイオンを導入する１つの方法は、キレート
を担体ポリマーに載せ、その担体を抗体複合体に、好ま
しくは、前記複合体の抗原結合部位から離れた部位で部
位特異的に連結させる方法である。この方法は、多くの
キレート化剤が抗体のより少ない部位において抗体に結
合でき、免疫反応性がひどく譲歩されないという長所を
有する。抗体にキレート化剤を載せるのに有用なポリマ
ーの例として例えば、ポリオール、多糖類、ポリペプチ
ド等があげられる［米国特許第4,699,784号｛シフ（Shi
h）等｝及び第4,046,722号｛ロウランド（Rowland）｝
を参照」。多糖類の１つの型はデキストランである。キ
レート化剤は、より機能的にされ、デキストランヒドロ
キシルの方に反応基、たとえば無水物、イソシアネート
又はイソチオシアネート等を含有する。その代わりに、
デキストランは、多くの方法、例えばアミノデキストラ
ンへの変換により誘導される。下記でより詳しく述べる
ように、同様な方法が、複数の薬物分子を抗体複合体に
載せるのに有用であることが正しく認識されるであろ
う。
アミノデキストラン（AD）担体と抗体結合体を製造す
る方法は、通常、デキストランポリマー、都合よくは、
平均分子量（MW）が約10,000−100,000、好ましくは約1
0,000−40,000、より好ましくは約15,000のデキストラ
ンから出発する。デキストランを次に酸化剤と反応さ
せ、そのカルボキシレート環の一部の制御された酸化を
もたらし、アルデヒド基を発生させる。その酸化は、従
来の方法によって糖分解的化学的作用剤、例えばNaIO4
で都合よく達成される。
約40,000の平均分子量を有するデキストランには約50
−150、好ましくは100アルデヒド基が生じるように、他
の平均分子量を有するデキストランにはおおよそ同じ割
合のアルデヒド基が生じるように、酸化剤の量を調整す
るのが都合が良い。より多くのアルデヒド基、そして次
に生じるアミン基は、そのポリマーがつぎに、よりポリ
リジンのように挙動するのであまり有利ではない。より
少ない数では、キレート化剤又は硼素アデンドのより望
ましくない積み込みになり、不利益をもたらす。
酸化デキストランは次にポリアミン、好ましくは、ジ
アミン、より好ましくは、モノ、ポリヒドロキシジアミ
ンと反応させる。適したアミンは、例えばエチレンジア
ミン、プロピレンアミン又は同様のポリメチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミン又は同様のポリアミン、１、
３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン又は他の同様の
ヒドロキシル化ジアミン又はポリアミン等を含む。アル
デヒド官能基のシッフ塩基（イミン）基への、実質的に
完全な変換を確保するためにアルデヒド基に比較して過
剰のアミンが用いられ得る。
生成中間体の還元的安定はシッフ塩基中間体に還元
剤、例えば、NaBH4、NaBH3CN等を反応させることによっ
て達成される。イミン基の第２アミン基への実質的に完
全な還元を、そして非反応アルデヒド基のヒドロキシル
基への還元を確保するために過剰の還元剤が用いられ
る。生成した付加物をさらに、従来の大きさのカラムに
通して、架橋デキストランを除去することによってさら
に精製できる。AD上の利用できるアミノ基のおおよその
最初の数の推定は、秤量された試料のトリニトロベンゼ
ンスルホン酸との反応及び420nmでの光学濃度の標準と
の相関により達成される。この方法は通常、計算された
数のアルデヒド基のAD上の初期アミン基への本質的に完
全な変換を生じる。
その代わりに、アミン官能基に導入する従来の方法、
例えば、臭化シアンとの反応、次にジアミンとの反応に
よってデキストランが誘導される。そのADは、特定の薬
剤又はキレート化剤の誘導体を活性な形態で、好ましく
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）又はその
水溶性変形物質を用いて従来の方法で製造されるカルボ
キシル活性化誘導体と反応させるべきである。
上記の方法は又、治療薬剤と放射性核種の両者に結合
した抗体を製造するのに用いることができる。この態様
において、抗体／抗微生物剤結合体は、先の段落で詳述
した方法によって最初に製造される。ほとんどの放射性
核種が比較的短い半減期を有するために、抗体／抗微生
物剤／放射性核種結合体は、通常投与直前に製造され
る。
治療用放射性核種の例として、αエミッター、例えば
ビスマス−212及びアスタチン−211;βエミッター、例
えばイットリウム−90、レニウム−186、レニウム−18
8、銅−67及びヨウ素−131;及びその代わりに、ヨウ素1
25のような電子捕獲核種があげられる。
本発明のシンチグラム造影法は哺乳動物に、好ましく
はヒトに非経口的に放射性元素で標識した多特異抗白血
球抗体複合体をシンチグラム造影に有効な量注射するこ
とによって行われる。非経口的にとは、例えば静脈内、
動脈内、鞘内内（intrathecally）、組織間腔内（inter
stitially）又は体腔内にということを意味する。被験
者は、放射性同位元素で標識された結合体を約1mCi−50
mCiの量受ける。その量は特定の放射性核種及び投与の
形態の関数である。静脈内注射ではその量は、通常、約
２−10mCi、好ましくは約２−5mCiのＩ−131、約５−10
mCi、好ましくは約8mCiのＩ−123、約10−40mCi、好ま
しくは約20mCiのTc−99m、約２−5mCi、好ましくは約4m
CiのIn−111又はGa−67である。
放射性同位元素で標識した多特異抗白血球抗体複合体
は、シンチグラム造影法影像剤を白血球を含む感染性又
は炎症性病変への標的にするための、哺乳動物用の注射
製剤として、好ましくは、ヒト用の無菌の注射製剤とし
て、都合よく供給され、前記注射製剤は、生理的pH及び
濃度で、薬学的に許容できる無菌の注射用賦形剤、好ま
しくはリン酸緩衝塩水溶液（PBS）中に有効量の放射性
同位元素で標識された複合体を含有する無菌の注射溶液
から成る。非経口投与の部位のために必要とする、他の
従来の薬学的に許容できる賦形剤を用いることができ
る。
本発明によって非経口投与される代表的な製剤は、通
常、例えば、0.9％塩化ナトリウムを含む0.04Mリン酸緩
衝溶液［pH7.4、バイオウエア（Bioware）］ml当たり約
10mgのヒト血清アルブミン［１％米国薬局方、パークデ
ービス（Parke−Davis）］も有利に含む無菌溶液中に放
射性同位元素で標識した多特異抗体複合体を約0.1−20m
g、好ましくは約2mg含有する。
一端、十分な同位元素が標的部位に付着したら、従来
のプレイナー（planar）及びSPECTγ線カメラを使用す
ることによって、又は炎症又は病変の起源を突き止める
ために外部的に又は内部的に用いる手で支えるガンマプ
ローブ（gamma probe）スキャニングが達成される。シ
ンチグラムは、通常、50−500KgVの範囲のエネルギーを
探知する１以上の窓を有するγ線影像カメラにより撮ら
れる。標的部位は、比較的濃厚な病巣に存在する白血球
を有する感染病変、炎症性堆積物又は肉眼で見えない病
変のいずれかになり得る。白血球を含有する病変の局部
限定は、病変への標識化白血球の侵入と同様に非経口投
与時に多特異抗体−作用物質複合体と病変に存在する白
血球との反応性によって直接起きる。
磁気共鳴影像（MRI）影像剤が放射性同位元素でなくM
RI強化物質を含有する以外はシンチグラフィー影像と類
似の方法で達成される。磁気共鳴現象をシンチグラフィ
ーと異なる原則で達成させてもよい。通常は、発生する
信号は、像形成される病変の水分子の水素原子の核中の
陽子の磁気モーメントの緩和回数と相関する。磁気共鳴
影像増強剤は緩和割合を増加させることによって作用
し、それによって影像剤が付着した病変中の水分子と体
の他の場所の水分子とのコントラストを増す。しかし、
その作用剤の効果は、T1及びT2の両方を増加させる。前
者はより大きなコントラストになり、後者はより小さな
コントラストになる。よって、その現象は、濃度に依存
し、通常最大の効力に対する常磁性物質の最適濃度があ
る。最適濃度は用いる特定の作用剤、影像の中心、影像
の形態、例えば、スピンエコー、飽和回復（saturation
−recovery）、反転回復（inversion−recovery）及び
種々の他の強いT1依存又はT2依存影像技術によって、そ
してその作用剤を溶解させる又は懸濁させる媒体の組成
によって異なる。それらの因子及び相関的重要性は当技
術分野において公知である（例えば、ピケットによる前
記文献及びランゲ等による前記文献）。本発明のMRI法
は、哺乳動物、好ましくはヒトに非経口的に多特異抗白
血球抗体複合体とMRI増強剤の、本発明による複合体の
磁気共鳴影像用の有効量注射することによって行う。患
者（被験者）は、標識した複合体を、病変部位でのMRI
信号を少なくとも約20％、好ましくは50−500％増強さ
せるのに十分な量投与される。その量は、特定の常磁性
物質及び投与形態の相関関係である。
放射性同位元素で標識した多特異抗白血球抗体複合体
は、白血球を含む感染性又は炎症性病変に対するMRI剤
を標識するための、哺乳動物用の注射製剤として、好ま
しくは、ヒト用の無菌の注射製剤として、都合よく供給
され、無菌注射溶液は、生理的pH及び濃度で、薬学的に
許容できる無菌の注射用賦形剤、好ましくはリン酸緩衝
塩水（PBS）中に有効量の放射性同位元素で標識された
複合体を含有する無菌の注射溶液から成る。非経口投与
の部位のために必要とする、他の従来の薬学的に許容で
きる賦形剤を用いることができる。
本発明によって非経口投与される代表的な製剤は、通
常、例えば、0.9％塩化ナトリウムを含む0.04Mリン酸緩
衝溶液［pH7.4、バイオウエア（Bioware）］ml当たり約
10mgのヒト血清アルブミン［１％米国薬局方、パークデ
ービス（Parke−Davis）］を又有利に含む無菌溶液中に
標識した多特異抗体複合体を約0.1−20mg、好ましくは
約2mg含有する。一端、十分なMRI剤が標的部位に付着し
たら、病変を影像するのにスキャンは従来のMRIカメラ
を用いて達成される。
本発明の好ましい態様は、初期の標識した多特異抗体
−作用剤結合体は、ゴールデンバーグによる米国特許第
4,624,846号に関連影像剤について記載されているよう
に、標識されていない循環結合体を除去し、そのクリア
ランスを促進する。前記米国特許の全記載を本明細書に
参考として組み込む。この技術は同様に、下記のように
治療薬剤と結合した多特異抗白血球抗体複合体に適用で
きる。「局在化割合」という用語は、従来の意味、非標
的抗体複合体に対する標的抗体複合体の割合という意味
に用いられる。一般に、第２の抗体は第１の抗体複合体
の局在化割合を少なくとも約20％、一般的には50％以上
高めるような量で用いられる。
第１の抗体結合体自体より速く循環及び非標的区域か
ら除去（clear）される複合物を形成するために第２抗
体が第１抗体結合体と結合できる限り、第２の抗体は、
完全IgG又はIgM、又はIgG又はIgMのフラグメントでよ
い。好ましくは、第２の抗体は完全IgG又はIgMである。
第１の抗体がIgG又はIgMのフラグメントである場合、第
２の抗体は、第1/第２複合物が補体カスケードを活性化
する能力を維持するように完全IgG又はIgMであるのが好
ましい。逆に、第１の抗体が完全IgGである場合、もし
複合物が補体結合能力をなお維持するなら第２の抗体は
フラグメントであり得る。少なくとも１つの第1/第２の
一対は完全IgG又はIgMであるのが好ましい。IgMを用い
る１つの長所は、IgMが第１の抗体又は分離した結合
体、すなわち、薬剤、キレート化剤、放射性核種等のよ
うな診断及び／又は治療主成分と高分子量複合体を形成
することである。このことは、特に血液からの、非標的
第１抗体及び／又は主成分のクリアランスの割合及び効
率を増加させる。第２の抗体は前記のゴールデンバーグ
の米国特許第4,624,846号に記載の方法によって製造さ
れる。モノクローナル抗種IgGも又、本方法における第
２抗体として都合よく用いられる。非金属性結合体、例
えば、放射性ヨウ化結合基又はニトロキサイド（nitrox
ide）のような有機常磁性物質も又、第２抗体が特異的
なヘプテンになり得る。
第１多特異抗体−作用剤結合体を非経口投与し十分な
時間が経過して白血球によるその取り込みを最大にした
後、一般的には、第１投与後約２−72時間、好ましく
は、約24−48時間後投与で第２抗体を被験者に注射す
る。第１抗体が静注投与されなければ、第２抗体の少な
くとも一部は、同じ非経口投与によって投与するのが有
利である。しかし、循環系に拡散した第１抗体のクリア
ランスを促進するために第２抗体の少なくとも一部は静
注投与されるのが有利である。
循環している標識された第１抗体をクリアーし、第１
抗体の局在化割合を増加させるための第２抗体の使用
は、前記ゴールデンバーグの特許及びそれに記載されて
いる引用文献に記載された画像強調サブトラクション技
術の利用によりさらに増大される。これは、放射性核種
を標識した、無作用の（indifferent）抗体又はフラグ
メントが独立した検出の可能な、当技術分野で認められ
ている技術である。その抗体は、画像化に要する時間の
間、第１抗体と実質的に同じ、分布及び代謝の動態を有
する。そのような抗体の注射は、バックグラウンドを補
正することによって画像処理を増大させるのに用いるの
にとりわけ適した、Tc−99m−標識化血清アルブミンの
ようなサブトラクション剤と比較して好ましい。サブト
ラクション剤としての、放射性元素で標識した無作用の
抗体の使用は、循環系からの抗体のクリアランスを有効
にする臓器からの非標的バックグラウンド放射のための
コンピュータ補正をさせる。第２抗体が第１モノクロー
ナル抗体及び非標的区域からの無作用の抗体免疫グロブ
リンを実質的に同じ割合で消去するように第１モノクロ
ーナル抗体及びサブトラクション剤として用いられる無
作用の抗体は、好ましくは同じ種または骨髄腫／ハイブ
リドーマからのものであることは当業者に正しく認識さ
れるであろう。第２抗体は第１のそして無作用の免疫グ
ロブリン種の一定の領域に特異的であることがさらに好
ましい。
導入された第２抗体量は一般的に、循環する第１の抗
体を、２−72時間の間に10−85％減らすことができる量
である。クリアランスに影響を与える第１抗体に対する
第２抗体の割合は、第１及び第２抗体の一対の結合特性
による。適した割合の初期段階的推定を行うために患者
の血液の試験管内の予備的なスクリーニングを用いるこ
とができる。例えばゲル拡散試験での沈降素バンドを得
るのに必要な、第１抗体に対する第２抗体の割合を決定
するのに、そのスクリーニングは用いられる。それは、
生体内投与は、試験管内試験のようなもので示されるよ
りも第１抗体に対する第２抗体のより高い割合を必要と
するので第１抗体に対する第２抗体のモル比の一般的な
割合を示し、その割合の低い限界の測定として役に立
つ。
実際には、第１抗体に対する第２抗体のモル比の範囲
は臨界的ではないが一般的には５−50である。第１抗体
に対する第２抗体の、15−25の、好ましくは20−25モル
比は第１及び第２抗体の両方が完全IgGである場合有利
であるということが見出だされた。
ヒトに感染したり病変を起こす、細胞や微生物に細胞
毒性を与える多くの薬剤が知られている。それらはメル
ク・インデックス等の薬や毒素の容易に入手できる、技
術分野で認められた大要のいずれかにおいて見出だされ
る。そのような抗生物質薬剤は抗白血球抗体複合体と結
合され、本発明による治療剤を形成し、そしてその部位
での有効濃度を増加させるように感染病変への抗生物質
薬剤の標的を改良するような結合体の使用は本発明の一
部である。１以上の抗生物質は、治療用に、ポリマー担
体に結合され、その担体は次に抗体又は抗体複合体に結
合される。ある場合において、抗体の結合体の部分とし
ての薬剤を一部又は完全に非毒性化することが可能であ
り、一方、体に循環しているときに薬剤の組織的副作用
を減らし、そしてその薬剤の組織的投与が容認できない
ときにその使用を可能にすることができる。ポリマーに
結合し、そのポリマーがさらに抗体に結合した薬剤のよ
り多い分子の投与は組織的毒性を移動させながら治療を
可能にする。
本発明の方法体系は、第１抗体複合体を抗生物質薬剤
に結合することによって感染病変の治療処理に適用でき
る。抗生物質薬剤を免疫グロブリンに結合する、当技術
分野で認められた方法は、例えば当技術分野で公知の、
ドラッグ・キャリアース・イン・バイオロジィ・アンド
・メディスン（Drug Carriersin Biology and Medicine
s）中の「ザ・ユース・オブ・アンティボディース・ア
ズ・ドラッグ・キャリアース（The Use of Antibodies
as Drug Carriers）」［ジー・グレゴリアディス（G.Gr
egoriadis）等編集、アカデミック・プレス・ロンドン
（1979年）］という標題のオニール（Ｏ′Neil）による
章；アーノン（Arnon）等のリーセント・リザルツ・イ
ン・キャンサー・リサーチ（Recent Results in Cancer
Res.）、第75巻、第236頁（1980年）；モールトン（Mo
olton）等のイムノロジカル・リサーチ（Immunolog.Re
s.）、第62巻、第47頁（1982年）に記載されている。こ
れらの方法は、細菌、ウイルス、糸状菌及び種々の寄生
体のような種々の病気を起こす微生物に有効な薬剤を、
それらの微生物、それらの生成物又はそれらの病変に関
連した抗原に対して生じた抗体に結合するのに用いられ
る方法にまったくよく類似している。
そのような抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗糸
状菌剤及び関連薬剤、例えばスルホンアミド類、ペニシ
リン類及びセファロスポリン類、アミノグリコシド類、
テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、ピペラジ
ン、クロロキン、ジアミノピリジン類、メトロニアジッ
ド、イソニアジッド、リファンピン類、ストレプトマイ
シン類、スルホン類、エリスロマイシン類、ポリミキシ
ン類、ナイスタチン、アンフォテリシン類、５−フルオ
ロサイトシン、５−ヨード−２′−デオキシウリジン、
１−アダマンタンアミン、アデニンアラビノシッド、ア
マニチン類及びアジドチミジン（AZT）が、適した複数
特異抗体／複数フラグメント複合体及び１特異抗体/1フ
ラグメント複合体に結合させるのに好ましい。本発明に
用いる種々の他の可能な抗微生物剤は、当技術分野にお
いて公知のグッドマン（Goodman）等の「ザ・ファーマ
コロジカル・ベーシス・オブ・セラポイティックス（Th
e Pharmacological Basis of Therapeutics）」［第６
版、エー・ジー・ギルマン（A.G.Gilman）等編集、マク
ミラン・パブリッシング・カンパニー（Macmillan Publ
ishing Co.）ニューヨーク、1098年］に載っている。特
定の標的部位に対しての標的薬剤のための種々の適した
そして所望の条件は例えば、そのような標的がいかに感
染病変疾患の患者に利益を与えるかという臨床的知見を
記載したトロウェツ（Trouet）等によるターゲッティン
グ・オブ・ドラッグス（Targeting of Drugs）［シー・
グレゴリアディス（G.Gregoriadis）等編集、プレナム
・プレス（Plenum Press）、ニューヨーク及びロンド
ン、1982年］第19−30頁に記載されている。
放射性療法は病理学的病変を処置する方法としてよく
知られている。治療的放射性核種は、前記の係属中の米
国特許シリアル・ナンバー第742,436、084,544及び176,
421号と同様にグリーンウッド等による前記の方法及び
マッコナヘイ（McConahey）等により変更された方法を
用いて免疫グロブリンに結合される。
それに加え、腫瘍及び病理学的病変の中性子活性化放
射療法については、ハウソーン（Howthorne）による米
国特許第4,824,659号に記載されており、その全記載を
本明細書に参考として組み込む。多くのホウ素含有基が
結合した多特異抗白血球抗体複合体を病理学的病変への
標的用にし、その後、非標的結合体の適切なクリアラン
スのための十分な時間の後にその標的病変に熱的中性子
照射を行い、それによってα−粒子の治療量を周囲の組
織に与えることにより達成される。
本発明の治療方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに放
射性同位元素で標識した多特異抗白血球抗体複合体を非
経口的に治療有効量注射することによって実施される。
放射性同位元素で標識した結合体の企図する量は、使用
する特定の同位元素、投与回数及び患者の血液生成状態
により変化する。通常、５−250mCiの放射性核種量が示
されれる。特に、イットリウム−90の通常量は１投与量
20−30mCiであり、一方、ヨウ素−131は40−100mCi投与
される。他の放射性元素及びホウ素結合体の用量は、熟
練した臨床医により慣習的に決定される。放射性同位元
素で標識した多特異抗白血球複合体は、好ましくは、薬
学的に認容される無菌の注射賦形剤、好ましくは、生理
的pH及び濃度でのリン酸緩衝塩水（PBS）中に放射性同
位元素で標識した複合体の有効量を含有する無菌の注射
用溶液を含む、白血球を含む感染性又は炎症性病変への
治療的放射性核種を標的用にする哺乳動物用の注入製
剤、好ましくは、ヒト用の無菌注入製剤として都合よく
供給される。非経口投与部位に必要な他の従来の薬学的
に認容される賦形剤を用いることができる。
発明により非経口的に投与される代表的な製剤は、約
5.0−150mg、好ましくは10−50mg、より好ましくは15−
25mgの放射性同位元素で標識した多特異抗体複合体を無
菌溶液中に含有する。
標識された多特異抗白血球複合体の最適な局在化に十
分な時間の後に、影像剤およびMRI剤に関して前に記載
したように、非標識化第２抗体の使用によって放射性核
種の有害な効果を最小にし、非標的な循環している結合
体を除去し、そのクリアランスを促進する。
本発明の好ましい態様において、抗微生物剤及び治療
的放射性核種と結合した抗白血球抗体は、本明細書中に
記載された影像剤及び薬剤との結合体を製造するために
記載された方法によって製造される。両治療剤の多特異
抗体複合体への結合は、単独で投与されるときの治療剤
の通常用量の50−100％の用量にする付加的なそして相
乗的な効果を生じる。イオン化放射物は遠距離におい
て、炎症性及び感染性病変及びそれらの原因物質、例え
ば細菌、糸状菌及びウイルスの「バイスタンダー（byst
ander）」放射物を備えることによって効果的であるこ
とが示されてきた。
上記の第２抗体の使用は診断的影像結合体に対するの
と同様に治療剤の有効性を増加する。治療剤の有効性は
その治療係数という言葉で表され、それは従来の意味で
用いられ、望ましくない副作用に対する治療効果の割合
として定義されている。しばしば、効力対毒性の量的測
定、例えば50％致死量（LD50）対50％有効量（ED50）の
割合という言葉で表される。本明細書に記載されている
第２抗体の使用は非標的第１抗体及び／又は分離した治
療的主成分を除去することによって抗白血球抗体複合体
結合体の治療係数を増加させる。治療製剤の場合に、上
記のように、第１モノクローナル抗体に特異的であるの
に加え、第２抗体は治療薬剤に特異的でありえる。第２
抗体は、治療剤の担体にも特異的であり得る。
ここで企図する治療的製剤は抗生物質に結合した多特
異抗白血球抗体／フラグメント複合体を含む。さらに他
の治療的製剤は治療的放射性核種に結合した多特異抗体
／フラグメント複合体を含み得る。又、他の治療的製剤
は抗微生物剤及び治療的に有効な放射性核種に結合した
多特異抗白血球抗体／フラグメント複合体を含み得る。
治療的製剤は又、上記のような別に充填された第２抗体
も含み得る。適した賦形剤とは、当技術分野においてよ
く知られており、例えば先に述べたように、診断的影像
剤の投与用に用いられる無菌PBS溶液の類似物を包含す
る。
本発明による、抗白血球多特異影像結合物質及び又は
多特異治療結合物質は、白血球の中心を含む、感染性又
は炎症性病変を標的とする抗体用の治療的又は診断的キ
ットにおいて都合よく提供される。典型的にはそのよう
なキットは、凍結乾燥した製剤として又は注射用賦形剤
中の本発明の抗体結合体を含有するガラス瓶から成り、
その結合体がシンチグラフィ影像用に用いられるなら冷
結合体として、及び放射性元素使用標識用試薬及び付属
物質とともに別々の容器で一般的に供給される。一方、
MRI剤及び治療的結合剤は、すでに抗体／フラグメント
複合体と結合させた常磁性体種又は抗生物質とともに一
般に供給される。抗微生物剤及び放射性核種から成る治
療的結合体は一般に、抗体／フラグメント複合体にすで
に結合させた抗微生物剤として、放射性同位元素使用標
識用試薬及び付属物質とともに別々の容器で供給され
る。そのキットはさらに、第２の別々に包装された標識
されていない、抗体又は抗体フラグメント又は治療薬剤
に特異的な抗体又は抗体フラグメント、そのための担体
又は放射性核種又は常磁性イオン用のキレート化剤を含
有する。影像製剤及び本発明の方法は、少なくともIn−
111で標識した白血球を用いる消失膿瘍の決定用の従来
の物質と同様に効果があり、コスト、試薬の潜在的毒性
及び最も重要な使用容易さに関しては明らかにより有利
である。治療的薬剤及び本発明の方法は、抗生物質試薬
及び／又は放射性核種を用いて炎症及び微生物感染の部
位を標的にする手段を与え、薬剤及び放射性核種の治療
係数を改良し、組織的副作用を減らし効力を高める。
さらに詳述しなくても、当業者は先の記載を用いて本
発明を完全に用いることができると考える。従って、下
記の好ましい特定な態様は単なる例示的なものと解釈さ
れるべきであり、他の記載を何ら制限するものではな
い。下記の実施例において、すべての温度は他に示され
なければ℃で訂正されないで示され、すべての部及び百
分率は重量によって示される。
実施例 １ 二特異抗白血球複合体 二特異抗体複合体は顆粒性白血球に高度に特異的なモ
ノクローナル抗体の（Fab′）２フラグメントから製造
された。軽−重鎖開裂を避けるように注意して、鎖間ジ
スルフィド結合をシステインを用いて注意深く還元し
（reduce）、Fab′−SHフラグメントを形成させた。SH
基を過剰のビスマレイミド・リンカー［（1,1′−メチ
レンジ−4,1−フェニレン）ビスマレイミド、アルドリ
ッヒ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）
ミルウォーキー、ウィスコンシン州］を用いて活性化し
た。Ｂ−リンパ球細胞及び大食細胞（抗−Ia）と共通の
抗原に高度に特異的な第２モノクローナル抗体をＦ−a
b′−SHに変換し、次に活性化抗顆粒性白血球フラグメ
ントと反応させ、二特異複合体を得た。その複合体は２
−イミノチオラン（２−iminothiolane）と反応させ、
複合体を上記のビスマレイミド活性化処理を用いて第３
抗体／フラグメントに結合させるのに用いるか又は例え
ば還元した（例えばSnCl2を用いて）パーテクネタート
（pertechnetate）からTc−99mを用いて直接金属化（me
tallation）に用いるために１以上のメルカプト基を導
入した。
実施例 ２ 多特異抗白血球複合体 Fab′−SHフラグメントに変換させ、ビスマレイミド
・リンカーを用いて活性化し、次に、２−イミノチオラ
ンを用いてSH基を結合することによって活性化された上
記の二特異フラグメントに結合したＴ−リンパ球（抗Ｔ
−１）に特異的モノクローナル抗体から多特異抗体複合
体を製造した。その多特異複合体をRAIDによって感染性
病変又は炎症性堆積物を検出するのに用いる影像用に有
用ないくつかの放射性核種（Tc−99m、Ｉ−123、Ga−6
7、In−111）の１つで標識した。
実施例 ３ シンチグラフィー影像キット ゴムの隔壁（septum）を取り付けた、実施例２のチオ
ール活性化多特異複合体を凍結乾燥の形で含有する第１
無菌ガラス瓶、pH7.4のリン酸緩衝塩水を含有する第２
無菌［隔壁密封（septum−sealed）］ガラス瓶、99m−
パーテクネタートの還元のためのスズのグルコヘプトナ
ート（glucoheptonate）の溶液を含有する第３無菌（隔
壁密閉）ガラス瓶、及び付加的な隔壁密閉無菌ガラス瓶
及び製剤の標識及び注射用の無菌注射器を含む。任意
に、そのキットは局在化後、循環標識化複合体を迅速に
除去するための第２抗体、例えば親和性精製ウサギ抗マ
ウス抗体を含有する別の無菌ガラス瓶を含み得る。
実施例 ４ 診断的影像 24才の女性患者が帝王切開によって男児を出産後１週
間で発熱及び異常な痛みを生じた。その患者は２週間抗
生物質静注治療を行ったが熱と異常な持続する痛みが続
いた。CATスキャンは、何ら異常な集団を示さなかっ
た。実施例３のキット成分及び発生剤生成（generator
−produced）ナトリウムパーテクネタート（sodium per
technetate）を用いてTc−99m放射性同位元素で直接標
識した、実施例２の多特異抗白血球複合体を用いて、免
疫シンチグラフイー検査を行った。20mCiの放射性同位
元素で標識した複合体の注射を用いて、患者をSPECTモ
ードでγカメラを用いてスキャンした。患者の腹部の走
査でTc−99mの集積の中心が示された。手術が行われ、T
c−99m活性の部位に腫瘍が見出だされた。その膿瘍は排
膿しており、病理は単核白血球、Ｂ−リンパ球及び活性
化Ｔ−リンパ球と同様に膿状物質に存在する多くの顆粒
性白血球を示した。２日後、患者の熱及び痛みはなくな
った。
実施例 ５ 診断的影像 腎盂腎炎のため処置されていた58才の老女性患者が熱
と鋭い脊椎圧痛を生じた。堆骨骨髄炎が疑われたが脊椎
の放射性写真は正常だった。実施例３のキット成分及び
発生剤生成ナトリウムパーテクネタートを用いて直接Tc
−99m放射性同位元素で標識した実施例２の多特異抗白
血球複合体を用いて免疫シンチグラフィー検査を行っ
た。20mCiの放射性同位元素で標識した複合体の注射を
用い、標識した複合体を投与して24時間後２次元影像モ
ードでγカメラを用いて患者を、スキャンした。そのス
キャンは脊髄の末端のちょうど上にTc−99mの強度の中
心を示した。堆骨弓切除術および硬膜外空間（epidural
spaces）の排膿法を標的部位で行った。排膿流体中の
膿状物質の病理は第１に、少数の顆粒性白血球とともに
多くの単核リンパ様細胞を含有する肉芽贅生組織を示し
た。
前記実施例において用いられたものに関して、本発明
の一般に又は特定に記載された反応物質及び／又は操作
条件を置き換えることによって前記実施例を同様に成功
して繰り返すことができる。
上記記載から当業者は本発明の本質的な特徴を容易に
確認できそして本発明の範囲を離れることなく種々の使
用および条件を適用するために本発明の種々の変更を行
うことができる。

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも２つの異なる実質的に単特異抗
    体又は抗体フラグメントの免疫反応性多特異的複合体を
    含有し、影像剤、又は治療的抗微生物剤、ホウ素含有ア
    デンド又は放射性核種に結合し、少なくとも２つの前記
    抗体又は抗体フラグメントが異なった白血球細胞型に特
    異的に結合する、白血球集積の中心を標的とするための
    多特異抗白血球結合体。
  2. 【請求項２】前記免疫反応性の多特異的複合体が影像剤
    に結合され、前記影像剤が50−500KeVの範囲のγ線放射
    をする放射性同位元素又は各磁気共鳴影像増強剤であ
    る、請求項１に記載の抗白血球結合体。
  3. 【請求項３】前記免疫反応性の多特異的複合体が、抗菌
    剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤および駆虫剤からなる群か
    ら選択される治療的抗微生物剤に結合された、請求項１
    に記載の抗白血球結合体。
  4. 【請求項４】前記免疫反応性の多特異的複合体が治療的
    放射性核種に結合された、請求項１に記載の抗白血球結
    合剤。
  5. 【請求項５】前記免疫反応性の多特異的複合体が複数の
    ホウ素−10原子を含むアデンドに結合された、請求項１
    に記載の抗白血球結合体。
  6. 【請求項６】前記免疫反応性の多特異的複合体が治療的
    抗微生物剤及び治療的放射性核種又はホウ素含有アデン
    ドに結合させた、請求項１に記載の抗白血球結合体。
  7. 【請求項７】前記白血球細胞型の各々が顆粒性白血球、
    単核白血球、Ｂ−リンパ球又はＴ−リンパ球から成る群
    から選択される、請求項１乃至６のいずれか１請求項に
    記載の抗白血球結合体。
  8. 【請求項８】前記抗体又は抗体フラグメントの各々がモ
    ノクローナル抗体又は抗体フラグメントである、請求項
    １乃至７のいずれか１請求項に記載の抗白血球結合体。
  9. 【請求項９】別々の製剤として、 （ａ）標的用としての有効量の請求項１乃至８のいずれ
    か１請求項に記載の抗白血球結合体及び （ｂ）前記抗白血球結合体の局在化割合を少なくとも約
    20％増加させ、又は治療的結合体の場合はその治療係数
    を２−72時間以内に少なくとも約10％増加させるのに十
    分な量の、前記抗白血球結合体に特異的に結合する第２
    の標識されない抗体又は抗体フラグメント を含む作用剤。
  10. 【請求項１０】２以上の異なる、実質的に単特異抗体又
    は抗体フラグメントの免疫反応性の多特異的複合体を含
    み、影像剤に結合された多特異抗白血球抗体及び 薬剤的に許容できる無菌の賦形剤 を含む、影像剤が炎症性又は感染性病変に対する標的用
    にするための哺乳動物用非経口的注射用剤。
  11. 【請求項１１】前記影像剤が放射性同位元素であるか又
    は、核磁気共鳴影像増強剤である、請求項10に記載の非
    経口的注射用剤。
  12. 【請求項１２】異なる白血球細胞型に特異的に結合す
    る、２以上の異なる実質的に単特異的抗体又は抗体フラ
    グメントの免疫反応性の多特異複合体を、抗白血球結合
    体を標的用とするために有効な量、含み、治療のために
    有効な量の治療用抗微生物剤、ホウ素含有アデンド又は
    放射性核種に結合された、抗白血球結合体及び薬剤的に
    許容できる賦形剤 を含む、炎症性又は感染性病変の治療用の及び前記病変
    を有する哺乳動物の非経口的注射用剤。
  13. 【請求項１３】前記注射用剤が、別々の製剤として、前
    記抗白血球結合体に特異的に結合する第２の標識されて
    いない抗体又は抗体フラグメントを抗白血球結合体の局
    在割合を２乃至72時間以内に少なくとも約20％増加させ
    るのに十分な量又は、治療的結合体の場合は、その治療
    係数を少なくとも約10％増加させるのに十分な量、付加
    的に含む、請求項10乃至請求項12のいずれか１請求項に
    記載の非経口的注射用剤。
JP1508790A 1988-07-29 1989-07-26 多特異抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤 Expired - Lifetime JP2602725B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US226,180 1988-07-29
US07/226,180 US4925648A (en) 1988-07-29 1988-07-29 Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8156106A Division JP3051339B2 (ja) 1988-07-29 1996-05-28 治療的抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03500419A JPH03500419A (ja) 1991-01-31
JP2602725B2 true JP2602725B2 (ja) 1997-04-23

Family

ID=22847899

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1508790A Expired - Lifetime JP2602725B2 (ja) 1988-07-29 1989-07-26 多特異抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤
JP8156106A Expired - Lifetime JP3051339B2 (ja) 1988-07-29 1996-05-28 治療的抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8156106A Expired - Lifetime JP3051339B2 (ja) 1988-07-29 1996-05-28 治療的抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4925648A (ja)
EP (1) EP0353960B1 (ja)
JP (2) JP2602725B2 (ja)
KR (1) KR0135632B1 (ja)
AT (1) ATE89746T1 (ja)
AU (1) AU614659B2 (ja)
CA (1) CA1340071C (ja)
DE (1) DE68906728T2 (ja)
DK (1) DK79390A (ja)
FI (1) FI901551A0 (ja)
IE (1) IE64480B1 (ja)
IL (1) IL91147A (ja)
NO (1) NO901425D0 (ja)
WO (1) WO1990001339A1 (ja)
ZA (1) ZA895780B (ja)

Families Citing this family (318)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1329119C (en) * 1988-03-29 1994-05-03 Milton David Goldenberg Cytotoxic therapy
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US4925648A (en) * 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) * 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
DE68924783T2 (de) * 1988-09-30 1996-03-28 Neorx Corp Wässrige additivsysteme, verfahren und polymerteilchen.
US5066789A (en) * 1988-09-30 1991-11-19 Neorx Corporation Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages
US4986979A (en) * 1989-03-14 1991-01-22 Neorx Corporation Imaging tissue sites of inflammation
US5332567A (en) * 1989-08-24 1994-07-26 Immunomedics Detection and treatment of infections with immunoconjugates
CA1339415C (en) * 1989-08-24 1997-09-02 Milton David Goldenberg Detection and treatment of infections with immunoconjugates
WO1991003493A1 (en) * 1989-08-29 1991-03-21 The University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
KR0162259B1 (ko) * 1989-12-05 1998-12-01 아미 펙터 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체
US5340935A (en) * 1990-01-05 1994-08-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. DNAS encoding proteins active in lymphocyte-medicated cytotoxicity
US5079343A (en) * 1990-01-05 1992-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Intracellular antigen found in subpopulation of cd8+ t lymphocytes and monoclonal antibody reactive with same
ES2138122T3 (es) * 1990-04-10 2000-01-01 Imarx Pharmaceutical Corp Polimeros como medios de contraste para resonancia magnetica.
US5368840A (en) * 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
DK176290D0 (da) * 1990-07-24 1990-07-24 Novo Nordisk As Terapeutisk og diagnostisk praeparat
US5277892A (en) * 1990-08-08 1994-01-11 Rhomed Incorporated In vivo lymphocyte tagging
US5223241A (en) * 1990-10-01 1993-06-29 The General Hospital Corporation Method for early detection of allograft rejection
EP0485664A1 (en) * 1990-11-13 1992-05-20 Mallinckrodt Diagnostica (Holland) B.V. Method of preparing a diagnostic agent for detecting inflammations
CA2065658A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Tse-Wen Chang Conjugates of liposomes or microbeads and antibodies specific for t lymphocytes and their use in vivo immune modulators
US6106835A (en) * 1991-04-19 2000-08-22 Tanox, Inc. Modified binding molecules specific for T or B lymphocytes and their use as in vivo immune modulators
US5401489A (en) * 1991-05-01 1995-03-28 University Of New Mexico Biomodulators as universal imaging agents
US5240693A (en) * 1991-05-01 1993-08-31 University Of New Mexico Image enhancement by coadministration of biomodulators and structurally modified imaging agents
WO1992019264A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 University Of New Mexico Biomodulators as universal imaging agents
US5364612A (en) * 1991-05-06 1994-11-15 Immunomedics, Inc. Detection of cardiovascular lesions
DE4140142A1 (de) * 1991-12-05 1993-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De Multivalentes dextranreagenz zum einsatz in praezipitationstests
US5248772A (en) * 1992-01-29 1993-09-28 Coulter Corporation Formation of colloidal metal dispersions using aminodextrans as reductants and protective agents
US5643549A (en) * 1992-02-20 1997-07-01 Rhomed Incorporated Leukostimulatory agent for in vivo leukocyte tagging
US5508020A (en) 1992-06-05 1996-04-16 Diatech, Inc. Technetium-99M labeled peptides for imaging
US6096289A (en) * 1992-05-06 2000-08-01 Immunomedics, Inc. Intraoperative, intravascular, and endoscopic tumor and lesion detection, biopsy and therapy
US6228362B1 (en) 1992-08-21 2001-05-08 Immunomedics, Inc. Boron neutron capture therapy using pre-targeting methods
GB9225448D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Erba Carlo Spa Improved synthesis of polymer bioactive conjugates
US5648218A (en) * 1993-02-12 1997-07-15 Sealite Sciences, Inc. Preparation of photoprotein conjugates and methods of use thereof
WO1994018342A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Sealite Sciences, Inc. Preparation of photoprotein conjugates and methods of use thereof
US5951964A (en) * 1993-06-04 1999-09-14 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
WO1994029724A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Coulter Corporation Anti-cd3 antibody-aminodextran conjugates for induction of t-cell activation and proliferation
US7820798B2 (en) * 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7597886B2 (en) * 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
US7964190B2 (en) * 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US5891741A (en) * 1997-05-16 1999-04-06 Coulter International Corp. Antibody-aminodextran-phycobiliprotein conjugates
WO1999026658A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Wong Johnson T Methods for treatment of hiv or other infections using a t cell or viral activator and anti-retroviral combination therapy
CA2323776C (en) 1998-03-19 2010-04-27 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
EP1079862B1 (en) * 1998-05-20 2010-07-07 Immunomedics, Inc. Therapeutics using a bispecific anti-hla class ii invariant chain x anti-pathogen antibody
EP2357192A1 (en) 1999-02-26 2011-08-17 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US20040001826A1 (en) * 1999-06-30 2004-01-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
US7291714B1 (en) * 1999-06-30 2007-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
EP2267026A1 (en) 2000-04-12 2010-12-29 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7700359B2 (en) * 2000-06-02 2010-04-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Gene products differentially expressed in cancerous cells
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
EP1294949A4 (en) 2000-06-15 2004-08-25 Human Genome Sciences Inc HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR DELTA AND EPSILON
AU6842701A (en) 2000-06-16 2002-01-14 Human Genome Sciences Inc Antibodies that immunospecifically bind to blys
EP2027874B1 (en) 2000-11-28 2013-10-16 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
ES2649037T3 (es) 2000-12-12 2018-01-09 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly & Company Mammalian proteins and in particular CD200
CA2437811A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
AU2002250236A1 (en) * 2001-03-02 2002-09-19 Medimmune, Inc. Cd2 antagonists for treatment of autoimmune or inflammatory disease
SE0100728D0 (sv) * 2001-03-05 2001-03-05 Sidec Technologies Ab Karolins New method
DE60236646D1 (de) 2001-04-13 2010-07-22 Human Genome Sciences Inc Anti-VEGF-2 Antikörper
US20070015144A9 (en) * 2001-05-25 2007-01-18 Genset, S.A. Human cDNAs and proteins and uses thereof
US6867189B2 (en) * 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
PT1463751E (pt) 2001-12-21 2013-08-26 Human Genome Sciences Inc Proteínas de fusão de albumina
DE60326931D1 (de) 2002-01-08 2009-05-14 Novartis Vaccines & Diagnostic In kanzerösen mammazellen differentiell exprimierte genprodukte und ihre verwendungsverfahren
EP1534739A4 (en) * 2002-01-18 2006-05-31 Bristol Myers Squibb Co IDENTIFICATION OF POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES FOR PREDICTING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS THAT INTERACT WITH TYROSINE KINASE PROTEINS AND / OR TYROSINE KINASE PROTEIN PATHWAYS
EP1483682A2 (de) 2002-01-19 2004-12-08 PACT XPP Technologies AG Reconfigurierbarer prozessor
US8877901B2 (en) 2002-12-13 2014-11-04 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
US7591994B2 (en) 2002-12-13 2009-09-22 Immunomedics, Inc. Camptothecin-binding moiety conjugates
DE60325184D1 (de) 2002-03-01 2009-01-22 Immunomedics Inc Rs7 antikörper
CA2478239A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
AU2003226065B2 (en) * 2002-04-12 2009-02-26 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
WO2003090780A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Direct cell target analysis
US7563882B2 (en) * 2002-06-10 2009-07-21 University Of Rochester Polynucleotides encoding antibodies that bind to the C35 polypeptide
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
MXPA04012656A (es) 2002-06-14 2005-08-15 Immunomedics Inc Anticuerpo hpam4 monoclonal humanizado.
CA2495251C (en) 2002-08-14 2018-03-06 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
CA2497628A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Medimmune, Inc. Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists
US20060024289A1 (en) * 2002-10-02 2006-02-02 Ruggles Sandra W Cleavage of VEGF and VEGF receptor by wild-type and mutant proteases
US7939304B2 (en) * 2002-10-02 2011-05-10 Catalyst Biosciences, Inc. Mutant MT-SP1 proteases with altered substrate specificity or activity
WO2004035537A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Euro-Celtique S.A. Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof
US7651689B2 (en) * 2002-11-15 2010-01-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods of applying ionization radiation for therapy of infections
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
JP2006518997A (ja) * 2003-01-21 2006-08-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 新規アシルコエンザイムａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−３（ｍｇａｔ３）をコードするポリヌクレオチドおよびその用途
US7695752B2 (en) * 2003-01-24 2010-04-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target activated microtransfer
CA2513646C (en) * 2003-01-24 2013-09-17 Michael R. Emmert-Buck Target activated microtransfer
US7662387B2 (en) 2003-02-20 2010-02-16 Seattle Genetics Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
WO2005009363A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Medimmune, Inc. Treatment of pre-cancerous conditions and prevention of cancer using pcdgf-based therapies
JP4818917B2 (ja) * 2003-08-08 2011-11-16 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 腫瘍および罹患細胞のアポトーシスを誘発するための二重特異性抗体
EP1708751B1 (en) * 2003-12-04 2011-09-28 Vaccinex, Inc. Methods of killing tumor cells by targeting internal antigens exposed on apoptotic tumor cells
WO2005058961A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Amgen Inc. Antibodies specific for human galanin, and uses thereof
SG10201404273QA (en) 2003-12-23 2014-10-30 Genentech Inc Novel anti-il 13 antibodies and uses thereof
PL1729795T3 (pl) 2004-02-09 2016-08-31 Human Genome Sciences Inc Białka fuzyjne albuminy
ES2741574T3 (es) 2004-03-31 2020-02-11 Massachusetts Gen Hospital Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
EP2308967B1 (en) 2004-04-12 2017-08-23 Catalyst Biosciences, Inc. Mutant mt-sp1 polypeptides
CN101014245A (zh) 2004-08-03 2007-08-08 比奥根艾迪克Ma公司 神经元功能中的taj
WO2006034292A2 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
EP2422811A2 (en) 2004-10-27 2012-02-29 MedImmune, LLC Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
EP1661584A1 (en) * 2004-11-26 2006-05-31 Heinz Dr. Faulstich Use of conjugates of amatoxins and phallotoxins with macromolecules for cancer and inflammation therapy
EP1835935A4 (en) * 2004-12-30 2009-06-17 Univ Rockefeller COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DENDRITIC CELL REPRODUCTION AND FUNCTION
CN105535967B (zh) 2005-02-15 2022-05-03 杜克大学 抗cd19抗体及其在肿瘤学中的应用
JP4976376B2 (ja) * 2005-04-08 2012-07-18 メディミューン，エルエルシー 哺乳動物メタニューモウイルスに対する抗体
US20060269556A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-30 Karl Nocka Mast cell activation using siglec 6 antibodies
AU2006236225C1 (en) 2005-04-19 2013-05-02 Seagen Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
AU2006244445B2 (en) 2005-05-05 2013-04-18 Duke University Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease
CN101198624B (zh) 2005-05-06 2012-10-10 津莫吉尼蒂克斯公司 Il-31单克隆抗体及使用方法
EP1893647A2 (en) 2005-06-23 2008-03-05 MedImmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
KR101245462B1 (ko) 2005-07-08 2013-03-20 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 Ｓｐ35 항체 및 그의 용도
WO2007008604A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
JP2009502180A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 アデレイド リサーチ アンド イノベーション ピーティーワイ リミテッド 多糖シンターゼ
US8217147B2 (en) 2005-08-10 2012-07-10 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US20070202512A1 (en) * 2005-08-19 2007-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof
US7957466B2 (en) * 2005-09-16 2011-06-07 Sony Corporation Adaptive area of influence filter for moving object boundaries
US7422899B2 (en) 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
AU2006344395B2 (en) 2005-10-13 2013-05-02 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases
KR20170002684A (ko) 2005-11-04 2017-01-06 제넨테크, 인크. 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도
EP1945261A4 (en) 2005-11-07 2010-05-12 Scripps Research Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING THE SPECIFICITY OF TISSUE FACTOR SIGNALING
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP1859811B1 (en) * 2006-05-27 2011-08-24 Faulstich, Heinz, Dr. Use of conjugates of amatoxins or phallotoxins with macromolecules for tumor and inflammation therapy
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
SG10201504662WA (en) 2006-06-14 2015-07-30 Macrogenics Inc Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity
AU2007261247A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibodies for treating cancer
HUE030269T2 (en) 2006-06-26 2017-04-28 Macrogenics Inc FC RIIB-specific antibodies and methods for their use
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
KR20150033726A (ko) 2006-07-05 2015-04-01 카탈리스트 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 프로테아제 스크리닝 방법 및 이에 의해 확인된 프로테아제
EP2759549B1 (en) 2006-09-01 2015-08-19 ZymoGenetics, Inc. IL-31 monoclonal antibodies and methods of use
US20080096208A1 (en) 2006-09-06 2008-04-24 Connors Richard W Biomarkers for assessing response to c-met treatment
WO2008048545A2 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Medimmune, Llc. Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
BRPI0719409A2 (pt) 2006-12-18 2014-02-11 Genentch Inc "regiões variáveis da cadeia pesada ("vh"), sequências da cadeia vh, ácido nucléico, vetor, célula, anticorpos, uso do anticorpo, método para produzir um anticorpo, anticorpo anti-notch3 e forma humanizada do anticorpo"
CN101636168B (zh) 2007-01-09 2013-05-29 比奥根艾迪克Ma公司 Sp35抗体及其用途
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
US7807168B2 (en) * 2007-04-10 2010-10-05 Vaccinex, Inc. Selection of human TNFα specific antibodies
JP5575636B2 (ja) 2007-05-07 2014-08-20 メディミューン，エルエルシー 抗ｉｃｏｓ抗体ならびに、腫瘍、移植および自己免疫疾患の治療におけるその使用
JP2010527356A (ja) 2007-05-14 2010-08-12 メディミューン，エルエルシー 好酸球レベルを低下させる方法
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
WO2009070642A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Medimmune, Llc Protein formulation
EP3561494B1 (en) 2007-12-06 2022-03-02 Genalyte, Inc. METHOD FOR IDENTIFYING A SEQUENCE OF NUCLEOTIDES IN AN UNKNOWN SPECIES OF NUCLEIC ACID 
AND DEVICE FOR CARRYING OUT THE METHOD
NZ586544A (en) 2007-12-26 2012-07-27 Vaccinex Inc Anti-c35 antibody in combination with an ani-her2 antibody in cancer therapies and methods
EP2260102A1 (en) 2008-03-25 2010-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
CA2723197C (en) 2008-05-02 2017-09-19 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
EP2315779A2 (en) 2008-07-09 2011-05-04 Biogen Idec MA Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
US20120128684A1 (en) 2008-08-25 2012-05-24 Burnham Institute For Medical Research Conserved Hemagglutinin Epitope, Antibodies to the Epitope and Methods of Use
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
US9846126B2 (en) 2008-10-27 2017-12-19 Genalyte, Inc. Biosensors based on optical probing and sensing
MX2011004558A (es) 2008-10-29 2011-06-01 Wyeth Llc Procedimientos para la purificacion de moleculas de union a antigeno de un unico dominio.
US9393304B2 (en) 2008-10-29 2016-07-19 Ablynx N.V. Formulations of single domain antigen binding molecules
US8642280B2 (en) 2008-11-07 2014-02-04 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
CA2743469C (en) 2008-11-12 2019-01-15 Medimmune, Llc Antibody formulation
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
CN102341411A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 比奥根艾迪克Ma公司 抗-淋巴细胞毒素抗体
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
WO2010093993A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
CN102448494B (zh) 2009-02-13 2016-02-03 免疫医疗公司 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物
WO2010100247A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel therapy for anxiety
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
AR076284A1 (es) 2009-04-29 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
US8496938B2 (en) 2009-05-08 2013-07-30 Vaccinex, Inc. Anti-CD100 neutralizing neutralizing antibodies and methods of using the same
WO2011020079A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Calmune Corporation Antibodies against human respiratory syncytial virus (rsv) and methods of use
EP2292266A1 (en) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Treating cancer by modulating copine III
WO2011036118A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mex-3
EP2483289B1 (en) 2009-10-02 2019-03-20 Biogen MA Inc. Methods of preventing and removing trisulfide bonds
RU2583298C2 (ru) 2009-10-07 2016-05-10 Макродженикс, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
WO2011107586A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, Smoc1, tenascin-c and brain cancers
US20130034543A1 (en) 2010-04-19 2013-02-07 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Modulating xrn1
EP2580239A1 (en) 2010-06-10 2013-04-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
CA3062786C (en) 2010-07-09 2022-04-19 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
EP2593476A2 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Ablynx N.V. Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
AU2011295902B2 (en) 2010-09-02 2014-12-04 Vaccinex, Inc. Anti-CXCL13 antibodies and methods of using the same
WO2012032143A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
US9272052B2 (en) 2010-10-22 2016-03-01 Seattle Genetics, Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the PI3K-AKT mTOR pathway
CN103429620B (zh) 2010-11-05 2018-03-06 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
CA3060724A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Genalyte, Inc. Optical analyte detection systems and methods of use
WO2012065937A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
WO2012131053A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Ablynx Nv Methods of treating immune disorders with single domain antibodies against tnf-alpha
US20140127240A1 (en) 2011-04-21 2014-05-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel Binder-Drug Conjugates (ADCs) and Use of Same
WO2012158551A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Biogen Idec Ma Inc. Methods of preventing and removing trisulfide bonds
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
WO2012168259A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
CN104053671A (zh) 2011-11-01 2014-09-17 生态学有限公司 治疗癌症的抗体和方法
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
ES2697674T3 (es) 2011-11-01 2019-01-25 Bionomics Inc Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas
AU2012332590B2 (en) 2011-11-01 2016-10-20 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
PT2773671T (pt) 2011-11-04 2021-12-14 Zymeworks Inc Geração de anticorpo heterodimérico estável com mutações no domínio fc
EP2776838A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Early diagnostic of neurodegenerative diseases
US20140314787A1 (en) 2011-11-08 2014-10-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Treatment for neurodegenerative diseases
MX2014007121A (es) 2011-12-14 2014-09-04 Seattle Genetics Inc Nuevos conjugados de principio activo-ligante (adc) y su uso.
WO2013102825A1 (en) 2012-01-02 2013-07-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
EP2812702B1 (en) 2012-02-10 2019-04-17 Seattle Genetics, Inc. Diagnosis and management of CD30-expressing cancers
US9890213B2 (en) 2012-03-02 2018-02-13 Vaccinex, Inc. Methods for the treatment of B cell-mediated inflammatory diseases
EP2825885B1 (en) 2012-03-12 2021-05-12 The Board of Trustees of the University of Illinois Optical analyte detection systems with magnetic enhancement
EP2831112A1 (en) 2012-03-29 2015-02-04 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Inhibition of interleukin- 8 and/or its receptor cxcrl in the treatment her2/her3 -overexpressing breast cancer
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
AU2013258834B2 (en) 2012-05-10 2017-09-07 Zymeworks Bc Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the Fc domain
EP2849786B1 (en) 2012-05-15 2019-11-06 Eisai Inc. Methods for treatment of gastric cancer
MX369626B (es) 2012-05-24 2019-11-13 Mountgate Group Ltd Composiciones y metodos relacionados con la prevencion y el tratamiento de infecciones por rabia.
US20150218238A1 (en) 2012-06-29 2015-08-06 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
WO2014006114A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
EP2888283B1 (en) 2012-08-24 2018-09-19 The Regents of The University of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
CA2884313C (en) 2012-12-13 2023-01-03 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity
WO2014122605A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel methods for the targeted introduction of viruses into cells
BR112015021964A2 (pt) 2013-03-08 2017-08-29 Vaccinex Inc Anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígenos do mesmo que se liga especificamente a cxcl13, composição e seus usos
WO2014144600A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US9983206B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and compositions for enhancing immunoassays
RS61778B1 (sr) 2013-05-06 2021-06-30 Scholar Rock Inc Kompozicije i postupci za modulaciju faktora rasta
EP3030902B1 (en) 2013-08-07 2019-09-25 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research New screening method for the treatment friedreich's ataxia
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
JP2016536018A (ja) 2013-10-28 2016-11-24 ドッツ テクノロジー コーポレイションＤＯＴＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． アレルゲン検出
US10335494B2 (en) 2013-12-06 2019-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-CD30 antibodies
PT3086814T (pt) 2013-12-23 2020-09-04 Bayer Pharma AG Conjugados de fármaco de anticorpo (adcs) com inibidores de ksp
KR102352573B1 (ko) 2014-04-04 2022-01-18 바이오노믹스 인코포레이티드 Ｌｇｒ５에 결합하는 인간화된 항체들
RU2689145C2 (ru) 2014-04-16 2019-05-24 Биокон Лтд. Стабильные белковые препараты, содержащие молярный избыток сорбитола
EP3888690A3 (en) 2014-05-16 2021-10-20 MedImmune, LLC Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
US20170137824A1 (en) 2014-06-13 2017-05-18 Indranil BANERJEE New treatment against influenza virus
EP3157634B1 (en) 2014-06-23 2018-12-12 Bionomics, Inc. Antibodies that bind lgr4
WO2015198202A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
WO2015200260A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
WO2016001830A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
WO2016029079A2 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Walter Reed Army Institute Of Research Department Of The Army Monoclonal antibodies for treatment of microbial infections
WO2016046768A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Lats and breast cancer
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
JP6951973B2 (ja) 2014-11-12 2021-10-20 シージェン インコーポレイテッド グリカン相互作用化合物及び使用方法
EP3220900B1 (en) 2014-11-21 2020-09-23 University of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
JP6743015B2 (ja) 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
BR112017020955A2 (pt) 2015-03-31 2018-07-10 Medimmune Limited forma de il33, formas mutadas de il33, anticorpos, ensaios e métodos de uso dos mesmos
SG10201908685QA (en) 2015-06-22 2019-10-30 Bayer Pharma AG Antibody drug conjugates (adcs) and antibody prodrug conjugates (apdcs) with enzymatically cleavable groups
EP3313523A2 (en) 2015-06-23 2018-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Targeted conjugates of ksp inhibitors
CN107921145A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与抗‑tweakr抗体的抗体药物缀合物（adc）
CN108025086A (zh) 2015-06-23 2018-05-11 拜耳制药股份公司 Ksp抑制剂与抗b7h3抗体的抗体-活性物质缀合物(adc)
EP3316885B1 (en) 2015-07-01 2021-06-23 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US11384138B2 (en) 2015-08-19 2022-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods of generating antibodies
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
WO2017072669A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-w and biliary tract cancers
WO2017083582A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
JP2019509322A (ja) 2016-03-22 2019-04-04 バイオノミクス リミテッド 抗ｌｇｒ５モノクローナル抗体の投与
JP7251981B2 (ja) 2016-03-24 2023-04-04 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 酵素開裂基を有する細胞毒性活性剤のプロドラッグ
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
AU2017306709A1 (en) 2016-08-05 2019-03-14 Humabs, BioMed SA Anti-o2 antibodies and uses thereof
CN109789206A (zh) 2016-09-16 2019-05-21 生态有限公司 抗体和检查点抑制剂的组合疗法
JP7160484B2 (ja) 2016-10-19 2022-10-25 メディミューン，エルエルシー 抗ｏ１抗体およびその使用
WO2018094143A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
AU2017373945A1 (en) 2016-12-07 2019-06-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
JP7030811B2 (ja) 2016-12-21 2022-03-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤を有する特異的抗体－薬物コンジュゲート（ａｄｃ）
WO2018114798A1 (de) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs von cytotoxischen wirkstoffen mit enzymatisch spaltbaren gruppen
EP3558388A1 (de) 2016-12-21 2019-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Binder-wirkstoff-konjugate (adcs) mit enzymatisch spaltbaren gruppen
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
AU2018226824A1 (en) 2017-03-03 2019-09-19 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
US11203629B2 (en) 2017-04-22 2021-12-21 Immunomic Therapeutics, Inc. LAMP constructs
AU2018263923A1 (en) 2017-05-02 2019-10-31 Immunomic Therapeutics, Inc. LAMP (lysosomal associated membrane protein) constructs comprising cancer antigens
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
WO2019035001A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research NEW METHODS FOR TARGETED INTRODUCTION OF VIRUSES IN CELLS AND TISSUES
AU2018347406A1 (en) 2017-10-11 2020-04-23 Seagen Inc. Methods of reducing side effects of anti-CD30 antibody drug conjugate therapy
CN111630069B (zh) 2017-10-13 2024-05-31 勃林格殷格翰国际有限公司 针对Thomsen-nouvelle(Tn)抗原的人抗体
SG11202003955UA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Seattle Genetics Inc Methods of reducing side effects of anti-cd30 antibody drug conjugate therapy
JP2021502125A (ja) 2017-11-09 2021-01-28 ピンテオン セラピューティクス インコーポレイテッド ヒト化コンホメーション特異的リン酸化タウ抗体の作製および使用のための方法および組成物
JP2021512103A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎａｍｐｔ阻害剤を含む抗体薬物複合体（ａｄｃｓ）
EP3768714A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Seagen Inc. Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor
KR20210044183A (ko) 2018-05-07 2021-04-22 젠맵 에이/에스 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
BR112020022265A2 (pt) 2018-05-07 2021-02-23 Genmab A/S método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo.
WO2019222281A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunomic Therapeutics, Inc Improved lamp constructs comprising allergens
WO2019243159A1 (de) 2018-06-18 2019-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil
CR20200653A (es) 2018-07-03 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y métodos de uso
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA3114922A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Seagen Inc. Methods of treating peripheral t cell lymphoma using anti-cd30 antibody drug conjugate therapy
UA127902C2 (uk) 2018-10-30 2024-02-07 Генмаб А/С Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку
WO2020163225A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2020198731A2 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Danisco Us Inc Engineered antibodies
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
CA3150762A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Aptevo Research And Development Llc 4-1 bb and ox40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1 bb, antibodies against ox40
JP2022549495A (ja) 2019-09-25 2022-11-25 シージェン インコーポレイテッド 造血器がんの治療のための抗ｃｄ３０ ａｄｃ、抗ｐｄ－１、および化学療法剤の併用
AU2020358859A1 (en) 2019-10-04 2022-05-12 Seagen Inc. Anti-PD-L1 antibodies and antibody-drug conjugates
CA3153850A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Teri Heiland Improved lamp constructs comprising cancer antigens
WO2021091815A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Seagen Inc. Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of hiv infection
MX2022005222A (es) 2019-11-07 2022-06-08 Genmab As Metodos para tratar el cancer con una combinacion de un anticuerpo anti muerte programada 1 (pd-1) y un conjugado de anticuerpo anti factor tisular-farmaco.
TW202131954A (zh) 2019-11-07 2021-09-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 利用鉑類劑與抗組織因子抗體－藥物共軛體之組合來治療癌症之方法
TW202138388A (zh) 2019-12-30 2021-10-16 美商西根公司 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法
AU2021207586A1 (en) 2020-01-13 2022-07-21 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of IL-7 protein and a bispecific antibody
IL295202A (en) 2020-01-31 2022-10-01 Seagen Inc Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma
WO2021231568A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Seagen Inc. Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
EP4192871A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Seagen Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
CA3192526A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Sars-cov-2 vaccines and antibodies
WO2022081436A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
WO2022108931A2 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
AU2021390501A1 (en) 2020-12-01 2023-06-29 Aptevo Research And Development Llc Heterodimeric psma and cd3-binding bispecific antibodies
JP2024503657A (ja) 2021-01-13 2024-01-26 メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
MX2023008285A (es) 2021-01-13 2023-09-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Conjugado de anticuerpo anti-dll3-farmaco.
EP4348263A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting cm-tma biomarkers
JP2024522213A (ja) 2021-06-14 2024-06-11 アルジェニクス ビーブイ 抗ｉｌ－９抗体及びその使用方法
KR20240025597A (ko) 2021-06-29 2024-02-27 씨젠 인크. 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
WO2023057534A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
IL312110A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Seagen Inc Cancer treatment methods with a combination of anti-PD-1 antibody and antibody-CD30 conjugate
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023192436A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Singleplex or multiplexed assay for complement markers in fresh biological samples
WO2023201201A1 (en) 2022-04-10 2023-10-19 Immunomic Therapeutics, Inc. Bicistronic lamp constructs comprising immune response enhancing genes and methods of use thereof
TW202408583A (zh) 2022-05-06 2024-03-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法
WO2024054436A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic and prognostic biomarker profiles in patients with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (hsct-tma)
WO2024097816A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
WO2024108053A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024105205A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Antibody-drug conjugates (a2dcs) with enzymatically cleavable groups
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331647A (en) * 1980-03-03 1982-05-25 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers
EP0149709B2 (en) * 1983-07-29 1995-11-29 Milton David Goldenberg Method for enhancing target specificity of antibody localization and clearance of non-target diagnostic and therapeutic principles
US4624846A (en) * 1983-07-29 1986-11-25 Immunomedics, Inc. Method for enhancing target specificity of antibody localization and clearance of non-target diagnostic and therapeutic principles
US4634586A (en) * 1984-05-21 1987-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reagent and method for radioimaging leukocytes
US4665897A (en) * 1984-05-25 1987-05-19 Lemelson Jerome H Composition and method for detecting and treating cancer
US4735210A (en) * 1985-07-05 1988-04-05 Immunomedics, Inc. Lymphographic and organ imaging method and kit
US4834976A (en) * 1986-07-03 1989-05-30 Genetic Systems Corporation Monoclonal antibodies to pseudomonas aeruginosa flagella
US4844893A (en) * 1986-10-07 1989-07-04 Scripps Clinic And Research Foundation EX vivo effector cell activation for target cell killing
EP0294703B1 (en) * 1987-06-10 1995-05-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional antibody constructs and method for selectively destroying cell populations
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US4925648A (en) * 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5332567A (en) * 1989-08-24 1994-07-26 Immunomedics Detection and treatment of infections with immunoconjugates

Also Published As

Publication number Publication date
IE64480B1 (en) 1995-08-09
US4925648A (en) 1990-05-15
NO901425L (no) 1990-03-28
KR900701326A (ko) 1990-12-01
DE68906728D1 (de) 1993-07-01
FI901551A0 (fi) 1990-03-28
AU4062889A (en) 1990-03-05
IL91147A0 (en) 1990-03-19
AU614659B2 (en) 1991-09-05
EP0353960B1 (en) 1993-05-26
ZA895780B (en) 1990-04-25
JPH03500419A (ja) 1991-01-31
KR0135632B1 (ko) 1998-04-23
IL91147A (en) 1996-01-31
JP3051339B2 (ja) 2000-06-12
IE892462L (en) 1990-01-29
JPH09104639A (ja) 1997-04-22
US5705158A (en) 1998-01-06
DK79390D0 (da) 1990-03-28
EP0353960A3 (en) 1990-05-02
NO901425D0 (no) 1990-03-28
DE68906728T2 (de) 1993-09-23
ATE89746T1 (de) 1993-06-15
EP0353960A2 (en) 1990-02-07
CA1340071C (en) 1998-10-06
DK79390A (da) 1990-05-29
WO1990001339A1 (en) 1990-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2602725B2 (ja) 多特異抗白血球結合体及び哺乳動物用非経口的注射剤
US5637288A (en) Chimeric antibody for detection and therapy of infectious and inflammatory lesions
US6319500B1 (en) Detection and treatment of infections with immunoconjugates
JP3936339B2 (ja) 調節された浄化時間を有する修飾抗体
US5439665A (en) Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
CA1339415C (en) Detection and treatment of infections with immunoconjugates
CA1338982C (en) Detection of infectious and inflammatory lesions using anti-leukocyte antibody conjugates
Endo et al. Tumor imaging by monoclonal antibodies labeled with radioactive metal ions

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080129

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090129

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100129

Year of fee payment: 13