JPH07300426A - コラーゲン分解促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 線維症障害の治療に有用なコラーゲン分解促
進剤及び線維症障害治療剤を提供することを目的とす
る。 【構成】 本発明のコラーゲン分解促進剤及び線維症障
害治療剤は、それぞれＨＧＦ（Hepatocyte Growth Fact
or, 肝細胞増殖因子）類を有効成分として含有すること
からなる。有効成分であるＨＧＦ類は、コラーゲンの分
解（コラゲナーゼ活性の増加）を促進する作用を有して
おり、線維症障害を有効に治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コラーゲン分解促進剤
及び線維症障害治療剤に関する。より詳細には、ＨＧＦ
(Hepatocyte Growth Factor)類を有効成分としたコラー
ゲン分解促進剤及び線維症障害治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】線維症とは、結合組織成分の過度の蓄積
で特徴づけられる疾患であり、線維症においてその中心
をなし最も注目すべきものはコラーゲンである。コラー
ゲンの蓄積は種々の内臓で生じ、例えば、肺においては
肺線維症、肝臓においては肝線維症のような病態で生じ
る。また、皮膚においても、例えば、皮膚ケロイド生成
のような病態で生じる。多くの場合、線維症におけるコ
ラーゲンの正味の蓄積は、コラーゲンの生産及び分解を
起す因子の間の不均衡の結果である。線維症の疾患及び
障害を治療するために種々の投薬法が行われてきたが、
一般にそれらは障害の対症療法が中心であり、そのもと
である病理すなわちコラーゲンその他の結合組織成分の
生産及び分解を調節する代謝因子のなかの不均衡を解消
することを目指したものではなかった。それゆえ、これ
らの治療法のなかには、組織の改善という点で特に有効
とされるものはなかった。すなわち、例えば、皮膚ケロ
イド生成の初期の炎症段階を治療するのに局部コルチコ
ステロイドが使用されて或る程度成功したが、過度のコ
ラーゲン生産の結果としてケロイドが実際に生成した場
合のような後期の線維症の段階ではそのようなステロイ
ドは殆ど又は全く効果がない。このように、従来技術で
は、安全で有効な方法でヒトの線維症障害を治療して、
それ以上の線維症の組織の生成を阻止し、既に生成して
いる線維症の病巣を減少させ又は完全に除去するような
方法は見出せなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、組織内における過度に蓄積された結合性組
織のコラーゲンマトリックスの分解を誘導することので
きるコラーゲン分解促進剤及び線維症障害の治療に有用
な治療剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ＨＧＦ類が
コラーゲンの分解を促進する作用を有し、その作用に基
づき線維症障害の治療に有効であることを見出し、本発
明を完成させた。すなわち、本発明は、 ＨＧＦ類の少なくとも一種を有効成分として含有する
ことを特徴とするコラーゲン分解促進剤； ＨＧＦ類の少なくとも一種を有効成分として含有する
ことを特徴とする線維症障害治療剤；に関する。

【０００５】本発明において、ＨＧＦ類とは、肝細胞増
殖活性を示す蛋白質をいい、例えば、ＨＧＦ(Hepatocyt
e Growth Factor)などが挙げられる。本発明で使用され
るＨＧＦ類としては、医薬として使用できる程度に精製
されたものであれば、種々の方法で調製されたものを用
いることができる。ＨＧＦの調製方法としては、各種の
方法が知られている。例えば、ラット、ウシ、ウマ、ヒ
ツジなどの哺乳動物の肝臓、脾臓、肺臓、骨髄、脳、腎
臓、胎盤等の臓器、血小板、白血球等の血液細胞や血
漿、血清などから抽出、精製して得ることができる(FEB
S Letters, 224, 312, 1987、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 86, 5844, 1989など参照)。また、ＨＧＦを産生す
る初代培養細胞や株化細胞を培養し、培養物（培養上
清、培養細胞等）から分離精製してＨＧＦを得ることも
できる。あるいは遺伝子工学的手法によりＨＧＦをコー
ドする遺伝子を適切なベクターに組込み、これを適当な
宿主に挿入して形質転換し、この形質転換体の培養上清
から目的とする組換えＨＧＦを得ることができる(例え
ば、Nature, 342, 440, 1989、Biochem. Biophys. Res.
Commun., 163, 967, 1989など参照)。上記の宿主細胞
は特に限定されず、従来から遺伝子工学的手法で用いら
れている各種の宿主細胞、例えば大腸菌、枯草菌、酵
母、糸状菌、植物又は動物細胞などを用いることができ
る。

【０００６】より具体的には、ＨＧＦを生体組織から抽
出精製する方法としては、例えば、ラットに四塩化炭素
を腹腔内投与し、肝炎状態にしたラットの肝臓を摘出し
て粉砕し、Ｓ−セファロース、ヘパリンセファロースな
どのゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等の通常
の蛋白質精製法にて精製することができる。また、遺伝
子組換え法を用い、ヒトＨＧＦのアミノ酸配列をコード
する遺伝子を、ウシパピローマウィルスＤＮＡなどのベ
クターに組み込んだ発現ベクターによって動物細胞、例
えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、マ
ウスＣ１２７細胞、サルＣＯＳ細胞などを形質転換し、
その培養上清より得ることができる。

【０００７】かくして得られたＨＧＦ類は、ＨＧＦ類と
実質的に同効である限り、そのアミノ酸配列の一部が欠
失又は他のアミノ酸により置換されていたり、他のアミ
ノ酸配列が一部挿入されていたり、Ｎ末端及び／又はＣ
末端に１又は２以上のアミノ酸が結合していたり、ある
いは糖鎖が同様に欠失又は置換されていてもよい。

【０００８】本発明のコラーゲン分解促進剤は上記のＨ
ＧＦ類を有効成分とし、ＨＧＦ類は後記試験例に示され
るように、コラーゲンの分解（コラゲナーゼ活性の増
加）を促進する作用を有する。従って、下記の線維症障
害の治療の他、その予防にも有用であり、またコラゲナ
ーゼ活性が低下した疾患、例えば、大理石骨病などの治
療・予防に有用である。また、本発明の線維症障害治療
剤は、同様に上記のＨＧＦ類を有効成分とし、コラーゲ
ン、フィブロネクチン及びグリコサミノグリカン（ＧＡ
Ｇ）を含む結合性組織マトリックスの過度の線維芽細胞
生産によって特徴づけられる線維症障害の治療に有用で
ある。これには下記の障害が包含される。

【０００９】動脈硬化、慢性糸球体腎炎、皮膚ケロイド
生成、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、肝線維症、肺線
維症、嚢胞性線維症、慢性の対宿主移植片疾患、硬皮症
（局部及び全身）、ペイロニー氏病、陰茎の線維症、膀
胱鏡検査後の尿道狭窄症、外科手術後の内部癒着、骨髄
線維症、特発性後部腹膜線維症

【００１０】本発明のコラーゲン分解促進剤及び線維症
障害治療剤は、ヒトの他、哺乳動物（例えば、ウシ、ウ
マ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）におけるコラーゲン
分解促進及び線維症障害治療に適用される。

【００１１】本発明のコラーゲン分解促進剤及び線維症
障害治療剤は種々の製剤形態（例えば、液剤、固形剤、
カプセル剤等）をとりうるが、一般的には有効成分であ
るＨＧＦ類のみ又はそれと慣用の担体と共に注射剤、吸
入剤、坐剤又は経口剤とされる。当該注射剤は常法によ
り調製することができ、例えば、ＨＧＦ類を適切な溶剤
（例えば、滅菌された水、緩衝液、生理食塩水等）に溶
解した後、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌
的な容器に充填することにより調製することができる。
注射剤中のＨＧＦ類含量としては、通常0.0002〜0.2(W/
V%)程度、好ましくは0.001〜0.1(W/V%)程度に調整され
る。また、経口薬としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁
剤、シロップ剤などの剤形に製剤化され、これらの製剤
は製剤化の常法に準じて調製することができる。坐剤も
慣用の基剤（例えば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロ
ゼラチン、マクロゴール、ウィテップゾル等）を用いた
製剤上の常法によって調製することができる。また、吸
入剤も製剤上の常套手段に準じて調製することができ
る。製剤中のＨＧＦ類含量は、剤形、適用疾患などに応
じて適宜調整することができる。

【００１２】製剤化に際して、好ましくは安定化剤が添
加され、安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロ
ブリン、ゼラチン、グリシン、マンニトール、グルコー
ス、デキストラン、ソルビトール、エチレングリコール
などが挙げられる。さらに、本発明の製剤は製剤化に必
要な添加物、例えば、賦形剤、溶解補助剤、酸化防止
剤、無痛化剤、等張化剤等を含んでいてもよい。液状製
剤とした場合は凍結保存、又は凍結乾燥等により水分を
除去して保存するのが望ましい。凍結乾燥製剤は、用時
に注射用蒸留水などを加え、再溶解して使用される。

【００１３】本発明のコラーゲン分解促進剤及び線維症
障害治療剤は、その製剤形態に応じた適当な投与経路に
より投与され得る。例えば、注射剤の形態にして静脈、
動脈、皮下、筋肉内などに投与することができる。その
投与量は、患者の症状、年齢、体重などにより適宜調整
されるが、通常ＨＧＦ類として0.05mg〜500mg、好まし
くは１mg〜100mgであり、これを１日１回ないし数回に
分けて投与するのが適当である。

【００１４】

【発明の効果】本発明の有効成分であるＨＧＦ類は、コ
ラーゲンの分解（コラゲナーゼ活性の増加）を促進し、
もって線維症障害を有効に治療することができる。

【００１５】

【実施例】以下、製造例及び実施例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。 製造例１ＨＧＦ製剤の生産例 (1) ＨＧＦ ２０μｇ ヒト血清アルブミン １００ｍｇ 上記物質をｐＨ７．０の０．０１ＭのＰＢＳで溶解し、
全量を２０ｍｌに調製し、滅菌後、バイアル瓶に２ｍｌ
ずつ分注し、凍結乾燥密封した。 (2) ＨＧＦ ４０μｇ ツイーン８０ １ｍｇ ヒト血清アルブミン １００ｍｇ 上記物質を注射用生理食塩水に溶解し、全量を２０ｍｌ
に調製し、滅菌後、バイアル瓶に２ｍｌずつ分注し、凍
結乾燥密封した。

【００１６】実施例１ジメチルニトロサミン肝線維化ラットに対するＨＧＦの
線維化抑制作用と症状改善効果 １．試験方法 使用動物：ウィスター系雄ラット、５週齢 試験スケジュール ジメチルニトロサミン（ＤＭＮ）を毎週火、水、木曜日
に１０μｌ／ｋｇの用量で４週にわたり腹腔内投与し
た。ＨＧＦはＤＭＮ初回投与時より５００μｇ／ｋｇを
１日２回（１０００μｇ／ｋｇ／日）２８日間静脈内投
与した(下記投与スケジュール１参照)。２９日目に試験
ラットを下記の測定に供した。

【００１７】

【００１８】測定 ラットを解剖して肝重量を測定した。また、肝組織中の
ヒドロキシプロリン含量(Hyp;線維化の指標)及びコラゲ
ナーゼ（コラーゲン分解酵素）活性を、それぞれKiviri
kkoらの方法(Anal. Biochem， 19, 249, 1967)及びMura
wakiらの方法(J. Biochem, 108, 241, 1990)により測定
した。更に、肝組織中のＤＮＡ及び蛋白含量は、それぞ
れDishe法のBurtonによる変法(Biochem, J, 62, 315, 1
956)及びプロテインアッセイキット(バイオラット社製)
により測定した。その結果を表１に示す。また、同時に
後大静脈より採血し、採取した血清の臨床生化学検査は
日立7150型自動分析装置により分析した。血液検査は、
後大静脈より採取したＥＤＴＡ加血液で血小板数、白血
球数、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度
を多項目自動血球計数装置（Ｅ−４０００，Ｓｙｓｍｅ
ｘ）を用いて測定した。また、３．８％クエン酸ナトリ
ウム水溶液と後大静脈より採取した血液を１：９の割合
で混合した血漿で、血漿凝固能（プロトロンビン時間、
フィブリノーゲン量、ヘパプラスチンテストとトロンボ
テストによる凝固時間）を自動凝固能測定装置（ＫＣ−
４０）を用いて測定した。その結果を表２に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】２．結果 表１及び表２に示すように、ＤＭＮの反復投与により、
溶媒投与群（対照）では顕著な肝の線維化の伸展と萎縮
が観察され、臨床生化学、血液及び凝固系検査値から明
らかな肝機能の低下が認められた。これに対し、ＨＧＦ
投与群の肝機能検査値は溶媒投与群のそれらの値より有
意な差で健常動物に近い値を示し、明らかな改善効果を
示していた。また、ＨＧＦ投与により肝組織中のＤＮ
Ａ、蛋白量、コラゲナーゼ活性が有意に上昇し、線維化
の指標であるヒドロキシプロリン含量は有意に低下し、
肝重量はほぼ正常レベルまで回復した。

【００２２】実施例２四塩化炭素肝線維化ラットに対するＨＧＦの作用 ウィスター系雄ラット（６週齢）に四塩化炭素を毎週
月、木曜日に０．７ｍｌ／ｋｇの用量で１２週間経口投
与して肝線維化モデルを作成した。この四塩化炭素肝線
維化ラットを下記の２つの試験に供した。

【００２３】試験Ａ反復投与試験 上記の四塩化炭素肝線維化ラット（１群１３〜１４匹）
に、ＨＧＦを５０及び５００μｇ／ｋｇで１日２回（１
００及び１０００μｇ／ｋｇ／日）７日間静脈内投与し
た。ＨＧＦ投与開始から３、５、７日目の血清中のＧＯ
Ｔ、ＧＰＴ、γ−ＧＴＰ値の変化を溶媒投与群（対照）
と比較した（下記投与スケジュール２参照）。その結果
を図１に示す。図１に示されるように、１０００μｇ／
ｋｇ／日で５日目、１００μｇ／ｋｇ／日で７日目から
回復促進作用が認められた。

【００２４】

【００２５】試験Ｂ点滴注入試験 各群１２〜１３匹の上記四塩化炭素肝線維化ラットを用
い、頸静脈に留置したカテーテルより、ＨＧＦを１００
及び１０００μｇ／ｋｇ／日の割合で持続点滴注入し、
ＨＧＦ投与開始から７２時間後に解剖した(下記投与ス
ケジュール３参照)。

【００２６】

【００２７】血清中のＧＯＴ、ＧＰＴ、血清総蛋白、ア
ルブミンは日立７１５０型自動分析装置により、３．８
％クエン酸ナトリウム水溶液と後大静脈より採取した血
液を１：９の割合で混合した血漿の凝固能については、
ヘパプラスチンテストの凝固時間を自動凝固能測定装置
（ＫＣ−４０）で測定した。また、線維化の指標として
肝組織中ヒドロキシプロリン含量(Hyp)は、前掲のKivir
ikkoらの方法により測定した。その結果を表３及び図２
に示す。表３及び図２に示されるように、ＨＧＦは１０
０μｇ／ｋｇ／日以上で用量に依存した肝機能検査値の
改善、低蛋白血症の回復及び線維化の改善を示唆する肝
組織中ヒドロキシプロリン含量の低下が観察された。

【００２８】

【表３】

【００２９】実施例３ＤＭＮによって惹起されたラット肝線維化とそれに伴う
肝機能不全に対するＨＧＦの効果 試験Ａ ＤＭＮによって惹起された肝線維化ラットに対するＨＧ
Ｆ投与群及び非投与群における生存率を試験した。薬剤
の投与スケジュールを図３の上方に示す。生理食塩水に
１％の濃度で溶解したＤＭＮを、ＳＤ系雄性ラットの体
重１ｋｇあたりＤＭＮとして１０μｌの割合で、１週間
に３回つづ６週間矢印で示した日に腹腔内投与した。ヒ
トＨＧＦ又は生理食塩液は、ＤＭＮ投与開始後２１日目
よりハッチングした帯で示した期間毎日静脈内投与し、
試験ラットの生存率（％）を経日的に調べた。その結果
を図３に示す。図３において、点線は生理食塩液投与群
（対照群、ｎ＝１０）、破線はＨＧＦ５０μｇ／ｋｇ体
重投与群（ｎ＝５）、実線はＨＧＦ２００μｇ／ｋｇ体
重投与群（ｎ＝５）を示す。図３に示されるように、Ｈ
ＧＦの投与により生存率が向上し、特にＨＧＦ２００μ
ｇ／ｋｇ体重投与群においては死亡例は認められなかっ
た。

【００３０】試験Ｂ ＨＧＦ投与又は非投与下において、ＤＭＮを投与したラ
ット肝臓のタイプＩコラーゲン沈着（組織所見）を調べ
た。即ち、線維化基質の検出のために、図３に示した試
験において４２日目にラットを殺し肝臓を採取した。コ
ラーゲンの免疫蛍光染色には、肝臓をＯＴＣ化合物のな
かですばやく凍結し、作成した切片はウサギ由来抗ラッ
トコラーゲンタイプＩ抗体（ＬＳＬ社製）、そして蛍光
標識化ヤギ由来抗ウサギＩｇＧ抗体と反応させた後、標
本の写真撮映を行った。その結果を図４に示す。図４に
示されるように、肝臓におけるタイプＩコラーゲンの沈
着には有意な違いがあった。生理食塩液投与群の対照ラ
ットでは、タイプＩコラーゲンの肝臓での沈着は明瞭で
あり、血管や肝細胞周囲に太い或いは細いタイプＩコラ
ーゲン線維の東が広範に集積していた。これらの所見は
ＨＧＦの投与によって用量依存的に消失し、また小葉構
造の改善はＨＧＦ投与群においてより顕著であった。こ
のように、ＨＧＦの肝線維化防止効果は肝臓切片の組織
所見から明らかになった。

【００３１】試験Ｃ ＨＧＦ投与による、プロトロンビン時間、肝細胞逸脱酵
素及び肝ヒドロキシプロリン含量の変化を調べた。即
ち、ラットは図３で示した実験計画に従い処置した。プ
ロトロンビン時間（ＰＴ）、アルブミン（Ａｌｂ）、グ
ルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯ
Ｔ）、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（Ｇ
ＰＴ）及びアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）の血清
（血漿）中の値、並びに肝ヒドロキシプロリン含量（Ｈ
ＹＰ）は、健常ラット群（ｎ＝５、表４において健常ラ
ットと表示）、ＤＭＮ処理を５週間し生理食塩液のみを
投与した群（ｎ＝５、表４において５Ｗと表示）、ＤＭ
Ｎ処理を６週間し生理食塩液のみを投与した群（ｎ＝
１、表４において６Ｗと表示）又は生理食塩液の代りに
ＨＧＦを５０μｇ／ｋｇ体重（ｎ＝３、表４において５
０と表示）と２００μｇ／ｋｇ体重（ｎ＝５、表４にお
いて２００と表示）で投与した群でそれぞれ測定した。
その結果を表４に示す。なお、表中、５Ｗと表示した値
は３５日目にラットを屠殺して得た値であり、これ以外
の値はＤＭＮ処置開始後４２日目にラットを屠殺し得た
ものである。表４に示されるように、ＨＧＦの投与によ
り、肝臓の線維化及び肝機能不全の緩和が図られている
ことが判明した。

【００３２】

【表４】

【００３３】実施例４ＤＭＮ肝線維化ラットでのＨＧＦ投与による肝線維減少
効果 方法 ５週齢のＳＤ系雄性ラットに、ＤＭＮを１０μｌ／ｋｇ
の用量で週３回（月、火、水）４週間腹腔内投与し肝線
維化ラットを作製した。このラットに１ｍｇ／ｋｇのＨ
ＧＦ又は１ｍｌ／ｋｇの溶媒（ＨＳＡ ２．５ｍｇ／ｍ
ｌ、ツイーン８０ ０．０１％を含むリン酸緩衝生理食
塩水）を週５回（月、火、水、木、金）ＤＭＮ投与開始
時より投与し、４週目の４日目まで投与した。４週目の
５日目にラットを屠殺、肝臓を採取後中性ホルマリンに
固定し、切片作製後に線維組織を染め分けるマッソント
リクローム染色を施した。なお、比較のために健常ラッ
トの肝臓も同様に染色した。染色した各個体の肝臓組織
標本について、画像解析装置(T. Watanabe et al. Anal
ytical Cellular Pathology 4 (3), 248, 1992)を用
い、組織切片の全面積中の線維化した組織の面積を計算
して線維化の程度を比較した。なお、解析に用いた個体
数は、健常ラット８例、ＤＭＮ＋溶媒投与群（ＤＭＮ）
８例、ＤＭＮ＋ＨＧＦ投与群（ＨＧＦ＋ＤＭＮ）につい
ては血清中にＨＧＦ中和活性の生成した個体を除いた６
例であった。

【００３４】結果 結果を図５に示した。図中の各点は、健常ラット（ｎ＝
８）、ＤＭＮ投与ラット（ｎ＝８）、ＤＭＮ＋ＨＧＦ投
与ラット（ｎ＝６）の各個体肝臓の線維組織の割合をパ
ーセントで示したものである。また、横線のバーは平均
値を示す。図５に示されるように、健常ラットと比較す
ると、ＤＭＮでは肝臓組織中の線維組織の割合が、平均
１．３％に対して７．３％に増加した。これに対してＤ
ＭＮ＋ＨＧＦでは２．８％に低下し、ＨＧＦの投与によ
ってＤＭＮによる肝線維化軽減が示された。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２の試験Ａにおける、ＧＯＴ、ＧＰＴ及
びγ−ＧＴＰの測定結果を示す図である。

【図２】実施例２の試験Ｂにおける、ＧＯＴ、ＧＰＴ、
ヘパプラスチンテスト及び肝臓Ｈｙｐ（ヒドロキシプロ
リン）含量の測定結果を示す図である。

【図３】実施例３の試験Ａにおける、肝線維化ラットに
対するＨＧＦの延命効果を示す図である。図３におい
て、点線は生理食塩液投与群（対照群、ｎ＝１０）、破
線はＨＧＦ５０μｇ／ｋｇ体重投与群（ｎ＝５）、実線
はＨＧＦ２００μｇ／ｋｇ体重投与群（ｎ＝５）を示
す。

【図４】実施例３の試験Ｂにおける、肝線維化ラットに
対するＨＧＦの肝線維化軽減効果を示す写真（生物の形
態）である。

【図５】実施例４における、各個体肝臓の線維組織の割
合（％）を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/22 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＡ Ｃ０７Ｋ 1/16 8318−4Ｈ 14/52 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＡ (72)発明者 塩田 明 栃木県下都賀郡岩舟町静和544−５ (72)発明者 藤瀬 暢彰 栃木県下都賀郡石橋町石橋223−２ 石橋 ハイツ201号 (72)発明者 並木 充夫 兵庫県宝塚市桜ケ丘１番12号

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＨＧＦ類の少なくとも一種を有効成分
   として含有することを特徴とするコラーゲン分解促進
   剤。
2. 【請求項２】 ＨＧＦ類として、ＨＧＦを含有する請
   求項１記載のコラーゲン分解促進剤。
3. 【請求項３】 ＨＧＦ類の少なくとも一種を有効成分
   として含有することを特徴とする線維症障害治療剤。
4. 【請求項４】 上記線維症障害が、動脈硬化、慢性糸
   球体腎炎、皮膚ケロイド生成、進行性全身性硬化症（Ｐ
   ＳＳ）、肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の対
   宿主移植片疾患、硬皮症（局部及び全身）、ペイロニー
   氏病、陰茎の線維症、膀胱鏡検査後の尿道狭窄症、外科
   手術後の内部癒着、骨髄線維症及び特発性後部腹膜線維
   症からなる群から選ばれることを特徴とする請求項３記
   載の線維症障害治療剤。
5. 【請求項５】 ＨＧＦ類として、ＨＧＦを含有する請
   求項３又は４記載の線維症障害治療剤。