JP4668534B2 - 免疫反応を調節するためのエナメルマトリックスタンパク質組成物 - Google Patents
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Description
Invest 4:120−125(2000)。
経過は、他と区別され、極めて予測不可能である。自己免疫疾患は、耐性メカニズムにおいて全身性の障害を示さず、特異的な自己抗原に対する特異反応の様相を呈する。
起こされる場合もある。慢性炎症は、マクロファージ、リンパ球およびサイトカインと成長因子との協調作用により誘発されるその他の細胞が補充および活性化されることによる、同時の炎症および修復を特徴とする。本発明の好ましい実施形態は、慢性炎症を治療および/または予防するための医薬組成物を製造するための活性エナメル物質の使用を含む。
として記載される)において、エナメルマトリックス誘導体の治療上の可能性がインビボで試験されている。
体スーパーファミリーメンバー1B(TNF−RSF1B)と称される)が説明されている。TNFαRは、NGFの低い親和性の受容体と、ヒト細胞表面抗原CD40とに関連し、刺激されたT細胞およびBリンパ球で多く発現される。第三の受容体サブタイプは、正常なヒト肝臓で発現される。これは、TNFαと結合するが、TNFβとは結合しない。
酵素は、熱または溶媒での処理により失活させることができ、この場合、誘導体は凍結乾燥しないで液状で保存することができる。
約10〜90%w/w、約15〜90%w/w、約20〜90%w/w、約30〜90%w/w、約40〜85%w/w、約50〜80%w/w、約60〜70%w/w、約70〜90%w/w、または約80〜90%w/wの範囲である。
ラチノサイト成長因子もしくはそれらのペプチド類似体と組み合わせて用いてもよい。また、酵素をエナメルマトリックス、エナメルマトリックス誘導体、および/または、エナメルマトリックスタンパク質と組み合わせて用いることができ、酵素は、エナメルマトリックスまたはそれらの製剤にもとから存在するものでも添加されたものでもよく、特にプロテアーゼである。
質である。このような添加剤は、通常は、国の医薬品機関が定める必要条件を満たす。イギリス薬局方、米国薬局方および欧州薬局方のような公式の薬局方が、周知の製薬上許容できる添加剤に関する基準を定めている。
全身への適用のために、本発明に係る組成物は、含まれるマイクロスフェアおよびリポソームに応じて、従来の非毒性の製薬上許容できるキャリアーおよび添加剤を含ませることができる。
溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、アルコール、血液、血漿、脊髄液、腹水およびリンパ液が挙げられる。
1.Foster,S.J.1992.Analysis of the autolysins of Bacillus subtilis168 during vegetative growth and differentiation by using renaturing polyacrylamide gel electrophoresis.J Bacteriol.174:464−70.
2.Gestrelius,S.,C.Andersson,D.Lidstrom,L.Hammarstrom,and M.Somerman.1997.In vitro studies on periodontal ligament cells
and enamel matrix derivative.J Clin Periodontol.24:685−92.
3.Hoang,A.M.,T.W.Gates,and D.L.Cochran.2000.In vitro wound healing responses to enamel matrix derivative[In Process Citation].J Periodontol.71:1270−7.
4.Petinaki,E.,S.Nikolopoulos,and E.Castanas.1998.Low stimulation of peripheral
lymphocytes,following in vitro application of Emdogain.J Clin Periodontol.25:715−20。
ヒト全血本来の免疫メカニズムへのアメロゲニンの可能性のある調節効果を調査することを本研究の目的とした。細菌の細胞壁産物に応じたサイトカイン放出および炎症性の表面受容体の調節に特に注目した。
健康な人材から末梢静脈血を得て、0.129Mクエン酸ナトリウムを含むバキュテイナー(Becton Dickinson Vacutainer Systems、Eur、Meylan Cedex、フランス)で回収した。Emdogain(R) の凍結乾燥粉末(BIORA AB、Malmoe、スウェーデン)を、リン酸緩衝食塩水(PBS)に最終濃度30μg/mlで溶解させた。Escherichia coli026:B6リポ多糖体(LPS;Difco Laboratories、デトロイト,ミシガン州、米国)を、パイロジェンフリー滅菌食塩水に懸濁し、10ng/mlのLPSをマイクロ遠心管中で血液サンプルに直接加えた。リポタイコ酸(LTA)をSigma chemicals(セントルイス、ミズーリ州、米国)から購入した。以前に説明されたようにして、ペプチドグリカン(PepG)をStaphylococcus aureusから単離した(Foster,S.J.1992 J Bacteriol.174:464−70)。栄養生長の間のBacillus subtilis168の自己溶解素および分化を再生ポリアクリルアミドゲル電気泳動(renaturing polyacrylamide gel electrophoresis)を用いて分析し、自己溶解素を血液サンプルに濃度10μg/mlで直接加えた。
健康な人から末梢静脈血を得て、0.129Mクエン酸ナトリウムを含むバキュテイナー(Becton Dickinson Vacutainer Systems、Eur、Meylan Cedex、フランス)で回収した。全血サンプルを1.5mlのマイクロ遠心管(Sorenson,BioScience Inc.,ソルトレイクシティー、ユタ州、米国)に等分した。LPS、PepGまたはLTAで刺激する前に、血液サンプルを、最終濃度0、45、150、300、450、600、または750g/mlで溶解したEmdogain(R) と共に37℃で2時間プレインキュベートした。次に、血液サンプルを、10ng/mlのLPS、10g/mlのPepGまたは100g/mlのLTAで別々に4〜6時間刺激した。その後、血液を氷上で冷やし、遠心分離し(14,000gで1分間)、サイトカインタンパク質検出のために血漿をピペットで取り除いた。コントロールとして、細菌産物のかわりに同量の0.9%NaClを加えた。血液を除去した直後に基礎となるサイトカイン量を測定した。予備研究によれば、PepGおよびLTAでは、刺激後6時間でTNFαのピーク値を生じ、これに比較して、LPSででは刺激では4時間後であったことが示された。従って、4時間のLPSでの刺激、および、6時間のPepGおよびLTAでの刺激が選択された。
TNFα、IL−6およびIL−10の血漿濃度を、市販の固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)キット(PeliKine Compact,CLB Labs、アムステルダム、オランダ)で製造元の説明書に従って測定した。TNFα、IL−6およびIL−10ELISAのの検出限界は、それぞれ3、0.4および3pg/mlであった。ELISAリーダー(サーモマックスマイクロプレートリーダー、Mol
ecular Devices、メンロパーク、カリフォルニア州、米国)でプレートを450nmで読み取った。
刺激に続いて、全血サンプルを直ちにファルコンポリスチレンチューブ(Beckton Dickinson、リンカーンパーク、ニュージャージー州、米国)に100μlに等分し、FITCまたはPE結合モノクローナル抗体10μlと共に、暗所で30分間、室温でインキュベートした。洗浄および固定の前に、赤血球をFACS溶解溶液(Beckton Dickinson、サンノゼ、カリフォルニア州、米国)を用いて溶解させた。サンプルをCellWash(Beckton Dickinson)で3回洗浄し、その後、ホルムアルデヒド1%(CellFIX、Beckton Dickinson、Erembodegem、ベルギー)で固定した。抗CD14(18D11、Diatec AS、オスロ、ノルウェイ)、抗CD44(Diatec AS、オスロ、ノルウェイ)、抗ICAM−1(Diatec AS、オスロ、ノルウェイ)、加えて、アイソタイプネガティブコントロール抗IgG1(1B9)および抗IgG2(5A7)(いずれもDiatec AS)10μlを用いたフローサイトメトリーにより抗原の発現を分析した。全サンプルをFACScan(Beckton Dickinson)でCellQuestソフトウェアを用いて分析した。結果を図1に示す。
データを平均値±平均値の標準誤差(SEM)で示した。データを一元配置の分散分析(ANOVA)で分析し、続いてTukeyテストで分析した。P<0.05で有意差があるとした。
敗血症のブタモデルを用いた本研究において、エナメルマトリックス誘導体の治療上の可能性をインビボで試験した。このモデルは、E.ColiのLPSの連続注入に基づき、急性炎症性反応を起こした。しばらくしてから(通常、LPS注入後30分〜1時間)、動物は、敗血症性ショックを起こし、重度の敗血症の重要な病理生理学的特徴を示した。このモデルは、インビトロでの研究結果に関する有効な手段である(場合によっては臨床試験も併用する)。
l中、エナメルマトリックス誘導体50mgを送達した。コントロールとして、3匹の「sham」ブタを、EMD投与の代わりに血清アルブミン(「プラセボ」)の注入および輸注を行った以外は同様に処理した。
ブタ1
身体データ:メス;体重23.5kg;健康、
外科手術:合併症なし、
治療:プラセボ(PBS50mlのボーラス注入に血清アルブミン25mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中に血清アルブミン10mg、総血清アルブミン投与量は75mg)、LPS(PBS4.5ml中に40μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は200μg)。
与の前に正常化された。ASAT値も実験を通して高いほうであったが、LPS注入により顕著な変化をまったく示さなかった。
身体データ:メス;体重21.5kg;健康、
外科手術:合併症なし、
治療:エナメルマトリックス誘導体(PBS50mlのボーラス注入にエナメルマトリックス誘導体21.5mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中にエナメルマトリックス誘導体10mg、総エナメルマトリックス誘導体投与量は71.5mg)、LPS(PBS4.5ml中37μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は185μg)。
身体データ:メス;体重25.0kg;健康、
外科手術:合併症なし、
治療:プラセボ(PBS100mlのボーラス注入に血清アルブミン125mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中に血清アルブミン50mg、総血清アルブミン投与量は375mg)、LPS(PBS4.5ml中、43μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は215μg)。
身体データ:メス;体重24.5kg;健康、
外科手術;合併症なし
治療:エナメルマトリックス誘導体(PBS100mlのボーラス注入にエナメルマトリックス誘導体125mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中にエナメルマトリックス誘導体50mg、総エナメルマトリックス誘導体投与量は375mg)、LPS(PBS4.5ml中に42μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は210μg)。
身体データ:メス;体重25.0kg;健康、
外科手術:合併症なし、
治療:エナメルマトリックス誘導体(PBS100mlのボーラス注入にエナメルマトリックス誘導体125mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中にエナメルマトリックス誘導体50mg、総エナメルマトリックス誘導体投与量は375mg)、LPS(PBS4.5ml中に43μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は215μg)。
物は、LPSにより誘発される敗血症性ショックおよび臓器不全を完全に防いだようであった。実験を通して臓器不全は観察されず、利尿作用は良好かつ安定していた。きわめて少量の腹水が生じ、震えが観察された。このような方法で中心の内毒素(LPS)注入に反応しないことは極めてまれである。血液学的および生化学的な値から、生命維持装置が正常に作動していたこと、観察された効果が、毒素注入によるものであって外科手術による外傷によるものではないことが示された。炎症性の状態から、ブタが最初は弱い敗血症の発病性ショックに罹っていなかったことが示される。しかしながら、IL−6およびTNF値の迅速な回復の明らかな徴候があった。IL−1β値は、エナメルマトリックス誘導体投与の影響を受けていないようであった。この動物が場合によっては実験で生き残ることは疑いの余地がない。
身体データ:メス;体重23.0kg;健康、
外科手術:合併症なし、
治療:エナメルマトリックス誘導体(PBS100mlのボーラス注入にエナメルマトリックス誘導体115mg、輸注1時間あたりリンガー液100ml中にエナメルマトリックス誘導体50mg、総エナメルマトリックス誘導体投与量は365mg)、LPS(PBS4.5ml中に39μg/時間、5時間の連続注入;総LPS投与量は195μg)。
コントロール(ブタ1および3)
両方のコントロールは、正常な挙動を示した、すなわち、LPS注入の開始後約30分間で敗血症性ショック状態に陥った。両方のブタは、LPS注入後5時間は生存したが、体温上昇、多臓器不全、腎機能不全、低血圧および心拍出量の減少を伴う重度のコントロール不能な敗血症性ショックの明らかな臨床徴候を示した。血液の分析からも、敗血症性ショックの明らかな徴候が示された。炎症性の状態はまた、TNFαとインターロイキン−6との強い発現を伴う急性毒素により誘発される敗血症性ショックと適合した。実験が終了するころのこれらブタの状態は、引き続き生存することが無理であると判断されるほど重篤であった。
低いエナメルマトリックス誘導体投与量を投与されたブタも、敗血症性ショック状態に陥った。しかしながら、LPSに対する急性炎症性反応の発病は、sham動物と比べて約30〜60分間遅かった。敗血症の発病後、ブタは安定し、続いてゆっくりショックから回復した。この動物は、わずかに良好な臨床的なパラメーターを示し、腎不全の徴候(利尿作用により測定された)を示さなかった。LPS注入による発病後、計画的に5時間でブタを安楽死させた。このブタにおいて、エナメルマトリックス誘導体の「低い」投与量でのボーラス注入およびそれに続く輸注は、いかなる副作用の臨床徴候も引き起こさず、エナメルマトリックス誘導体注入に反応したパラメーターはまったく観察されなかった。このブタはまた、TNF値およびIL−6値の減少傾向を示した。この観察は、臨床的な観察とあわせて、この動物がショックから回復していたことを示す。
高いエナメルマトリックス誘導体投与量を投与された3匹の動物は、いずれもLPS注入による重度の敗血症性ショック状態を経験しなかった。2匹の動物(ブタ4およびブタ6)は、初期の、ただし一時的な内毒素反応を経験したが、状態は即座に安定し、この動物は迅速に回復し、実験中、「コントロールされた」状態のままであった。第三の動物(ブタ5)は、LPS注入に全く反応しなかった。これら動物はいずれも、多臓器不全または腎機能不全の徴候を示さなかった。そのブタのうち1匹だけが(ブタ6)、LPS注入により誘発された典型的な震えを経験した。震えの発症は、コントロールと比べて顕著に遅くなった(4時間)。LPS注入の開始後、計画的に5時間で、ブタを安楽死させた。
Claims (13)
- 哺乳動物の全身性炎症を予防または治療するための医薬組成物を製造するための、エナメルマトリックスタンパク質またはエナメルマトリックスタンパク質製剤の使用であって、該エナメルマトリックスタンパク質は、20kDa、14kDaおよび5kDaのタンパク質ピークにおいて、それぞれの質量比率が80/8/12であり、少なくとも90%w/wのアメロゲニンを含んでなることを特徴とする前記使用。
- 全身性炎症は、自己免疫疾患を特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 自己免疫疾患は、アレルギー、硬化症、動脈硬化症、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、重症筋無力症、線維筋痛症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、ギラン−バレー症候群、および、強皮症からなる群より選択される、請求項2に記載の使用。
- 全身性炎症は、外傷、やけど、外科手術、透析、ショック、および/または、細菌感染もしくはウイルス感染に関連するものである、請求項1に記載の使用。
- 全身性炎症は、体外循環膜式酸素加治療法(ECMO)、ショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)、敗血症、多臓器不全、臓器またはプロテーゼインプラントの拒絶反応、心臓および肺のバイパス手術、慢性炎症、喘息、および/または、肺のストレス関連疾患、細菌感染、壊疽、軟部組織感染、および創傷感染からなる群より選択される疾患に関連するものである、請求項1に記載の使用。
- 感染は、グラム陰性微生物およびグラム陽性微生物からなる群より選択される細菌での汚染により引き起こされる、請求項4または5に記載の使用。
- 感染は、微生物により生産された内毒素および/または外毒素により引き起こされる、請求項6に記載の使用。
- 感染は、黄色ブドウ球菌のペプチドグリカンにより引き起こされる、請求項7に記載の使用。
- 感染は、大腸菌のリポポリサッカライドにより引き起こされる、請求項7に記載の使用。
- エナメルマトリックスタンパク質製剤は、分子量が異なるエナメルマトリックスタンパク質の混合物を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 製剤中のエナメルマトリックスタンパク質含量は、0.005%w/w〜100%w/wの範囲である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬組成物は、製薬上許容できる添加剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 製薬上許容できる添加剤は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項12に記載の使用。
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