JPH0694723A - 流体流れ制御装置 - Google Patents
流体流れ制御装置Info
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- B01F25/43—Mixing tubes, e.g. wherein the material is moved in a radial or partly reversed direction
- B01F25/433—Mixing tubes wherein the shape of the tube influences the mixing, e.g. mixing tubes with varying cross-section or provided with inwardly extending profiles
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 粒子含有流体の流れを簡単にシミュレーショ
ンすることができる制御装置を提供する。 【構成】 粒子含有流体の流れをシミュレーションする
ことのできる制御装置であって、前記流れは分析機によ
り測定され、前記分析機は前記粒子含有流体が通過する
内部のチャンバーを収容する挿入可能な分析カートリッ
ジを利用し、前記装置は、挿入可能な制御カートリッ
ジ、前記制御カートリッジ中に位置して、前記分析機内
の光源と光検出器との間に存在する液晶セル(ここで前
記粒子含有流体の流れは前記光の検出により測定され
る)、及び前記制御カートリッジ中に位置する前記液晶
セルに密に近接する偏光フィルター(この偏光フィルタ
ーは、前記液晶セルへ印加される電圧が変調されると
き、前記光源および前記光検出器の間で光の通行を交互
に可能にしかつ遮断する)を含んで成ることを特徴とす
る制御装置。
ンすることができる制御装置を提供する。 【構成】 粒子含有流体の流れをシミュレーションする
ことのできる制御装置であって、前記流れは分析機によ
り測定され、前記分析機は前記粒子含有流体が通過する
内部のチャンバーを収容する挿入可能な分析カートリッ
ジを利用し、前記装置は、挿入可能な制御カートリッ
ジ、前記制御カートリッジ中に位置して、前記分析機内
の光源と光検出器との間に存在する液晶セル(ここで前
記粒子含有流体の流れは前記光の検出により測定され
る)、及び前記制御カートリッジ中に位置する前記液晶
セルに密に近接する偏光フィルター(この偏光フィルタ
ーは、前記液晶セルへ印加される電圧が変調されると
き、前記光源および前記光検出器の間で光の通行を交互
に可能にしかつ遮断する)を含んで成ることを特徴とす
る制御装置。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は分析に利用することがで
きる流体流れ制御装置に関する。
きる流体流れ制御装置に関する。
【0002】
【発明の背景】診断分野の発展において、測定すべき物
質の数は爆発的に多くなった。多くの場合、医学分野は
これらの測定のために臨床研究所を頼りにした。臨床研
究所は、高価な複雑は装置に依存し、そして医学社会の
種々の要求を満足させるために交互に訓練した技術的助
力を必要とした。しかしながら、高度に自動化された臨
床研究所において、最小の装置を用いて1種類または数
種類のアッセイを実施することが実質的に必要である。
質の数は爆発的に多くなった。多くの場合、医学分野は
これらの測定のために臨床研究所を頼りにした。臨床研
究所は、高価な複雑は装置に依存し、そして医学社会の
種々の要求を満足させるために交互に訓練した技術的助
力を必要とした。しかしながら、高度に自動化された臨
床研究所において、最小の装置を用いて1種類または数
種類のアッセイを実施することが実質的に必要である。
【0003】また、医師の診療室および家庭において分
析が可能であるようにするための必要性が増大した。慢
性の病気、例えば、糖尿病、喘息、てんかんおよび心臓
の患者へ投与される薬物のレベルを、それが生理学的流
体、例えば、血液中に現われる際に、監視することが絶
えず要求されている。問題の試験は、プロトロンビン時
間、カリウムイオンおよびコレステロールの試験を包含
する。赤血球の計数の決定も日常的試験である。糖尿病
の患者の場合において、尿または血液中の糖レベルを決
定することが必要である。
析が可能であるようにするための必要性が増大した。慢
性の病気、例えば、糖尿病、喘息、てんかんおよび心臓
の患者へ投与される薬物のレベルを、それが生理学的流
体、例えば、血液中に現われる際に、監視することが絶
えず要求されている。問題の試験は、プロトロンビン時
間、カリウムイオンおよびコレステロールの試験を包含
する。赤血球の計数の決定も日常的試験である。糖尿病
の患者の場合において、尿または血液中の糖レベルを決
定することが必要である。
【0004】多数のアプローチがこの目的に向って展開
され、これらは種々の程度に、結果の装置的又は視覚的
観察に依存する。これらの典型的はいわゆる「ディップ
−スティック(dip−stick)」である。これら
の方法は、一般に、その上に層状になって試薬含有マト
リックスを有するプラスチックのストリップを使用す
る。試料をストリップに適用し、そして分析対象の存在
または不存在は色形成反応により示される。
され、これらは種々の程度に、結果の装置的又は視覚的
観察に依存する。これらの典型的はいわゆる「ディップ
−スティック(dip−stick)」である。これら
の方法は、一般に、その上に層状になって試薬含有マト
リックスを有するプラスチックのストリップを使用す
る。試料をストリップに適用し、そして分析対象の存在
または不存在は色形成反応により示される。
【0005】このような装置は尿中の分析対象の存在の
定量に有用であることが証明され、そしておよその定量
分析にも使用することさえ可能であるが、それらは赤血
球の妨害作用が存在するため、全血については有用では
なく、また繊細な定量的区別を行うためには有用ではな
い。したがって、全血および他の複雑な試料を使用者の
操作を最小にして分析できる方法および装置の開発が依
然として要求されている。
定量に有用であることが証明され、そしておよその定量
分析にも使用することさえ可能であるが、それらは赤血
球の妨害作用が存在するため、全血については有用では
なく、また繊細な定量的区別を行うためには有用ではな
い。したがって、全血および他の複雑な試料を使用者の
操作を最小にして分析できる方法および装置の開発が依
然として要求されている。
【0006】分析の分野における多くの小型の装置は、
特定した特性、例えば、光学的透明度および機械加工性
を有するプラスチックの使用に依存する。機械加工性と
は、ここでは、プラスチック装置内に規定した寸法のチ
ャンバー、チャンネルおよび開口を形成する可能性を意
味する。多数のプラスチック装置が考案されてきたが、
製作技術は、装置または所望の測定結果が異なるため
に、互換性がない。
特定した特性、例えば、光学的透明度および機械加工性
を有するプラスチックの使用に依存する。機械加工性と
は、ここでは、プラスチック装置内に規定した寸法のチ
ャンバー、チャンネルおよび開口を形成する可能性を意
味する。多数のプラスチック装置が考案されてきたが、
製作技術は、装置または所望の測定結果が異なるため
に、互換性がない。
【0007】これはプラスチック材料の内部に小さい寸
法のチャンネルまたは他のチャンバーを含有する装置に
ついて特に真実である。微細なチャンネルはプラスチッ
クのマトリックス中に形成することが困難であり、そし
て互いに密封すべき2つのマトリックスの表面中に形成
する場合、多くの密封過程の間に容易に変形する。した
がって、分析的試験方法において使用するための新規な
装置、およびこれらの装置を製造する新規な方法をがな
お要求されている。
法のチャンネルまたは他のチャンバーを含有する装置に
ついて特に真実である。微細なチャンネルはプラスチッ
クのマトリックス中に形成することが困難であり、そし
て互いに密封すべき2つのマトリックスの表面中に形成
する場合、多くの密封過程の間に容易に変形する。した
がって、分析的試験方法において使用するための新規な
装置、およびこれらの装置を製造する新規な方法をがな
お要求されている。
【0008】
【従来の技術】パワーズ(Powers)ら、IEEEトラン
サクションズ・オン・バイオメディカル・エンジニアリ
ング(IEEE Trans.on Biomedical Engr.)(1983)BME-30
-228、ならびにはレイノルズ(Reynolds)、血栓栓塞症
の光散乱検出(Light Scattering Detection of Thromb
oemboli)、Trans.11th Annual Mfg.of the Soc.for Bio
marerials 、カリフォルニア州サンジエゴ、4月25−
28、1985年には、血小板の凝集の測定の小斑点模
様の検出が記載されている。
サクションズ・オン・バイオメディカル・エンジニアリ
ング(IEEE Trans.on Biomedical Engr.)(1983)BME-30
-228、ならびにはレイノルズ(Reynolds)、血栓栓塞症
の光散乱検出(Light Scattering Detection of Thromb
oemboli)、Trans.11th Annual Mfg.of the Soc.for Bio
marerials 、カリフォルニア州サンジエゴ、4月25−
28、1985年には、血小板の凝集の測定の小斑点模
様の検出が記載されている。
【0009】レイノルズ(Reynolds)およびサイモン
(Simon)、トランスヒュージョン(Transfusion)(1980)
20:669-677は、貯蔵血液中の微小凝集の大きさの分布の
測定を記載している。この同一分野において、次の米国
特許は興味あるものである:米国特許第2,616,7
96号、同第3,810,010号、同第3,915,
652号、同第4,040,742号、同第4,09
1,802号および同第4,142,796号。米国特
許第4,519,239号は、血液中の懸濁液の流れ剪
断応力を測定する装置を記載している。アブ・レオ(Ab
Leo)はヘモグロビンを測定するためのヘモキュー(H
emoCue登録商標)装置を販売している。
(Simon)、トランスヒュージョン(Transfusion)(1980)
20:669-677は、貯蔵血液中の微小凝集の大きさの分布の
測定を記載している。この同一分野において、次の米国
特許は興味あるものである:米国特許第2,616,7
96号、同第3,810,010号、同第3,915,
652号、同第4,040,742号、同第4,09
1,802号および同第4,142,796号。米国特
許第4,519,239号は、血液中の懸濁液の流れ剪
断応力を測定する装置を記載している。アブ・レオ(Ab
Leo)はヘモグロビンを測定するためのヘモキュー(H
emoCue登録商標)装置を販売している。
【0010】米国特許第4,088,448号は、ま
た、空胴をもつサンプリングのためのキュベットを記載
しており、この空胴は、毛管力により空胴の体積に関係
して精確に決定される量で、試料を空胴の中に吸引する
ような方法で定められている。多数のプラスチックのア
センブリー技術、とくに超音波アセンブリーは、ベイソ
ン・ソニック・パワー・カンパニー(Bras on Sonic Po
wer Company)、コネチカット州ダンブリー、発行の同一
名称の本の中に記載されている。
た、空胴をもつサンプリングのためのキュベットを記載
しており、この空胴は、毛管力により空胴の体積に関係
して精確に決定される量で、試料を空胴の中に吸引する
ような方法で定められている。多数のプラスチックのア
センブリー技術、とくに超音波アセンブリーは、ベイソ
ン・ソニック・パワー・カンパニー(Bras on Sonic Po
wer Company)、コネチカット州ダンブリー、発行の同一
名称の本の中に記載されている。
【0011】ガラガン(Gallagan) 、プラスチックス・
エンジニアリング(Plastics Engineering)1985年
8月、35−37は、また、プラスチックの超音波溶接
を記載している。米国特許第3,376,208号は、
コロナ放電を記載しているが、異なる目的に使用してい
る。米国特許第3,376,208号は、フィルム表面
を変性するために電気放電を使用することを記載してい
る。毛管流により液体を移送することは、米国特許第
4,233,029号に記載されている。
エンジニアリング(Plastics Engineering)1985年
8月、35−37は、また、プラスチックの超音波溶接
を記載している。米国特許第3,376,208号は、
コロナ放電を記載しているが、異なる目的に使用してい
る。米国特許第3,376,208号は、フィルム表面
を変性するために電気放電を使用することを記載してい
る。毛管流により液体を移送することは、米国特許第
4,233,029号に記載されている。
【0012】
【発明の概要】本発明は、規定されたチャンバーまたは
チャンネルが固体装置の内部空間の内部に形成されてい
るような装置の製作技術、得られた装置、およびこのよ
うな装置を使用することに関する技術を提供する。この
装置は、典型的には、試料をプラスチック装置の内部の
チャンバーの中に引込むために毛管力を使用することを
必要とする。
チャンネルが固体装置の内部空間の内部に形成されてい
るような装置の製作技術、得られた装置、およびこのよ
うな装置を使用することに関する技術を提供する。この
装置は、典型的には、試料をプラスチック装置の内部の
チャンバーの中に引込むために毛管力を使用することを
必要とする。
【0013】このような毛管流れ装置、とくに一定の流
速のために設計された毛管流装置は、典型的には、通常
試料の体積および反応時間を制御するための、ポンプと
して作用する少なくとも1つの毛管、チャンバー、入
口、通気口、および装置の少なくとも1つの表面に近接
する試薬を含む。毛管およびチャンバーは、表面作用に
より毛管流、および試薬とのアッセイ媒質の混合を提供
する。試薬は検出系の一部であり、これにより分析対象
の存在に関して検出可能な結果が起こる。
速のために設計された毛管流装置は、典型的には、通常
試料の体積および反応時間を制御するための、ポンプと
して作用する少なくとも1つの毛管、チャンバー、入
口、通気口、および装置の少なくとも1つの表面に近接
する試薬を含む。毛管およびチャンバーは、表面作用に
より毛管流、および試薬とのアッセイ媒質の混合を提供
する。試薬は検出系の一部であり、これにより分析対象
の存在に関して検出可能な結果が起こる。
【0014】この装置および対応する方法は、種々の流
体、とくに生理学的流体とともに使用して、薬物、病原
体、宿主に対して内因性の物質などを検出することがで
きる。大抵の場合において、光学的測定を実施し、これ
には透明材料の選択を必要とする。非常に有利な性質を
もつ装置は、次のようにして製造できる。すなわち、ア
クリロニトリル−ブタジエン−スチレンのコポリマー
(ABS)の射出成形して、ポリマーの少なくとも1つ
の面の表面中に定められた寸法のくぼみを形成し、少な
くともくぼみにより定められた部分の表面の湿潤性をプ
ラズマエッチングまたはコロナ放電より増加し、エネル
ギー方向づけうねを形成し、前記うねはくぼみに隣接し
たプラスチックの表面から突出するか、あるいはプラス
チックの第2片中に存在して、プラスチック表面中のく
ぼみに隣接した区域と接触するような形状をもち、そし
て2つのプラスチック表面を超音波溶接して、生ずる室
の周辺のまわりに気密シールを有する定めた寸法の内部
のチャンバーまたはチャンネルを形成する。
体、とくに生理学的流体とともに使用して、薬物、病原
体、宿主に対して内因性の物質などを検出することがで
きる。大抵の場合において、光学的測定を実施し、これ
には透明材料の選択を必要とする。非常に有利な性質を
もつ装置は、次のようにして製造できる。すなわち、ア
クリロニトリル−ブタジエン−スチレンのコポリマー
(ABS)の射出成形して、ポリマーの少なくとも1つ
の面の表面中に定められた寸法のくぼみを形成し、少な
くともくぼみにより定められた部分の表面の湿潤性をプ
ラズマエッチングまたはコロナ放電より増加し、エネル
ギー方向づけうねを形成し、前記うねはくぼみに隣接し
たプラスチックの表面から突出するか、あるいはプラス
チックの第2片中に存在して、プラスチック表面中のく
ぼみに隣接した区域と接触するような形状をもち、そし
て2つのプラスチック表面を超音波溶接して、生ずる室
の周辺のまわりに気密シールを有する定めた寸法の内部
のチャンバーまたはチャンネルを形成する。
【0015】この製作法は任意の寸法の内部のチャンバ
ーを形成するために使用できるが、毛管流を誘発するた
めに適する小さい寸法のチャンバーおよびチャンネルを
形成するためにとくに適する。本発明は、流体を移送
し、流体の測定、反応時間および試薬の混合の制御し、
かつ検出可能な信号を測定するために、毛管、チャンバ
ーおよびオリフィスに頼る装置および方法を提供する。
流体が流れる通路を変更することによって、種々の活
動、例えば、混合、インキュベーションおよび検出をな
すことができる。
ーを形成するために使用できるが、毛管流を誘発するた
めに適する小さい寸法のチャンバーおよびチャンネルを
形成するためにとくに適する。本発明は、流体を移送
し、流体の測定、反応時間および試薬の混合の制御し、
かつ検出可能な信号を測定するために、毛管、チャンバ
ーおよびオリフィスに頼る装置および方法を提供する。
流体が流れる通路を変更することによって、種々の活
動、例えば、混合、インキュベーションおよび検出をな
すことができる。
【0016】この方法は、特異的結合対の相補的構成員
を結合し、こうして複合体を形成することを包含する。
複合体の形成は、計器または可視的手段により検出可能
な種々の事象を提供することができる。あるいは、この
方法は、化学的反応、例えば、グルコースまたは血清酵
素の検出を包含し、これらは試料媒質中に検出可能な変
化を生ずる。この装置は流体の運動の制御に毛管および
他のチャンバーを使用するので、内部のチャンバーの寸
法の精確な調節が必須である。後述する製作技術は精確
な調節を提供する。
を結合し、こうして複合体を形成することを包含する。
複合体の形成は、計器または可視的手段により検出可能
な種々の事象を提供することができる。あるいは、この
方法は、化学的反応、例えば、グルコースまたは血清酵
素の検出を包含し、これらは試料媒質中に検出可能な変
化を生ずる。この装置は流体の運動の制御に毛管および
他のチャンバーを使用するので、内部のチャンバーの寸
法の精確な調節が必須である。後述する製作技術は精確
な調節を提供する。
【0017】試料は、採取源から得られるものを直接使
用する流体であることができ、あるいは種々な方法で予
備処理してその特性を変化させることができる。次い
で、試料を装置に入口を通して導入し、この入口は試料
をチャンバーまたは毛管の中に導入する。次いで、試料
は1または2以上の毛管またはチャンバーを通過して装
置中を進行し、ここで試料は1種または2種以上の試薬
と直面し、この試薬は検出可能な信号を生成する系中に
含まれる。通路を1または2以上の部位で大気へ接続す
るオリフィスを設けることによって、その部位までの流
れを停止しさせ、こうして媒質を種々の時間インキュベ
ーションするか、あるいは停止した動きを、例えば、測
定直前に、開始運動にさらすことができる。
用する流体であることができ、あるいは種々な方法で予
備処理してその特性を変化させることができる。次い
で、試料を装置に入口を通して導入し、この入口は試料
をチャンバーまたは毛管の中に導入する。次いで、試料
は1または2以上の毛管またはチャンバーを通過して装
置中を進行し、ここで試料は1種または2種以上の試薬
と直面し、この試薬は検出可能な信号を生成する系中に
含まれる。通路を1または2以上の部位で大気へ接続す
るオリフィスを設けることによって、その部位までの流
れを停止しさせ、こうして媒質を種々の時間インキュベ
ーションするか、あるいは停止した動きを、例えば、測
定直前に、開始運動にさらすことができる。
【0018】任意の液状試料を使用することができ、こ
こで試料は毛管のポンプ作用のために合理的な流速を有
するであろう。毛管作用は唯一の推進力であり、表面と
流体との間の表面作用に頼ることを理解すべきである。
試料が粘性であり過ぎる場合、それを希釈して、所望の
操作、例えば、混合を可能とし、かつアッセイの時間を
調節する合理的な流れ時間を得ることができるようにす
べきである。
こで試料は毛管のポンプ作用のために合理的な流速を有
するであろう。毛管作用は唯一の推進力であり、表面と
流体との間の表面作用に頼ることを理解すべきである。
試料が粘性であり過ぎる場合、それを希釈して、所望の
操作、例えば、混合を可能とし、かつアッセイの時間を
調節する合理的な流れ時間を得ることができるようにす
べきである。
【0019】試料は、任意の採取源、例えば、生理学的
流体、例えば、血液、唾液、眼のレンズの流体、脳脊椎
液、膿、汗、しん出物、尿、乳などであることができ
る。流体は、前処理、例えば、血液からの血清の調製、
膿、唾液などの希釈にかけることができる。この処理法
は、濾過、蒸留、透析などによる濃縮;希釈、蒸留、天
然成分の不活性化、濃縮、クロマトグラフィー、試薬の
添加、化学的処理などを包含することができる。
流体、例えば、血液、唾液、眼のレンズの流体、脳脊椎
液、膿、汗、しん出物、尿、乳などであることができ
る。流体は、前処理、例えば、血液からの血清の調製、
膿、唾液などの希釈にかけることができる。この処理法
は、濾過、蒸留、透析などによる濃縮;希釈、蒸留、天
然成分の不活性化、濃縮、クロマトグラフィー、試薬の
添加、化学的処理などを包含することができる。
【0020】生理学的流体のほかに、他の流体を使用す
ることができ、ここで問題の1種または2種以上の成分
は液体または固体および液状媒質中に溶解した1種また
は2種以上の固体であることができる。問題の試料は、
プセロス流、水、土、植物または他の植物、空気などを
包含する。問題の分析対象は、アッセイの目的および採
取源に依存して広く変化する。分析対象は、小さい有機
分子、例えば、薬物、ホルモン、ステロイド、神経伝達
物質、成長因子、商用化学物質、分解生成物、濫用の薬
物、代謝物、異化代謝産物などを包含する。大きい有機
分子、例えば、核酸、蛋白質、多糖類などを測定するこ
とができる。分子の凝集体も興味があり、とくに天然凝
集体、例えば、類ウイルス体、ウイルス、細胞、原核生
物および真核生物、例えば、単細胞の微生物、哺乳動物
の細胞、例えば、リンパ球、上皮細胞、新生細胞などで
あることができる。
ることができ、ここで問題の1種または2種以上の成分
は液体または固体および液状媒質中に溶解した1種また
は2種以上の固体であることができる。問題の試料は、
プセロス流、水、土、植物または他の植物、空気などを
包含する。問題の分析対象は、アッセイの目的および採
取源に依存して広く変化する。分析対象は、小さい有機
分子、例えば、薬物、ホルモン、ステロイド、神経伝達
物質、成長因子、商用化学物質、分解生成物、濫用の薬
物、代謝物、異化代謝産物などを包含する。大きい有機
分子、例えば、核酸、蛋白質、多糖類などを測定するこ
とができる。分子の凝集体も興味があり、とくに天然凝
集体、例えば、類ウイルス体、ウイルス、細胞、原核生
物および真核生物、例えば、単細胞の微生物、哺乳動物
の細胞、例えば、リンパ球、上皮細胞、新生細胞などで
あることができる。
【0021】測定できる問題の現象は、生理学的または
非生理学的プロセス、例えば、血液の凝固、血小板の凝
集、補体介在溶菌、重合、凝集などを示すものである。
試料の媒質は天然媒質であることができ、あるいは試料
を毛管の輸送作用および検出可能な信号のために必要な
所望の特性を提供する液状媒質の中に導入することがで
きる。多くの場合、水性媒質を使用し、水性媒質は本発
明において使用する媒質の典型であろう。水性媒質は、
種々の混和性液体、とくに酸素含有有機溶媒、例えば、
低級アルカノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトンなどの添加により変性することが
できる。
非生理学的プロセス、例えば、血液の凝固、血小板の凝
集、補体介在溶菌、重合、凝集などを示すものである。
試料の媒質は天然媒質であることができ、あるいは試料
を毛管の輸送作用および検出可能な信号のために必要な
所望の特性を提供する液状媒質の中に導入することがで
きる。多くの場合、水性媒質を使用し、水性媒質は本発
明において使用する媒質の典型であろう。水性媒質は、
種々の混和性液体、とくに酸素含有有機溶媒、例えば、
低級アルカノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトンなどの添加により変性することが
できる。
【0022】通常、溶媒は約40容量%より少なく、よ
り通常には約20容量%により少なく存在するであろ
う。他の溶媒のほかに、液体または固体の添加剤、例え
ば、糖類、ポリオール、ポリマー、洗浄剤および界面活
性剤などを媒質中に含めて、媒質の流れまたは他の性質
を変更することができ、これには湿潤、接着、層流、粘
度などの変化が含まれる。
り通常には約20容量%により少なく存在するであろ
う。他の溶媒のほかに、液体または固体の添加剤、例え
ば、糖類、ポリオール、ポリマー、洗浄剤および界面活
性剤などを媒質中に含めて、媒質の流れまたは他の性質
を変更することができ、これには湿潤、接着、層流、粘
度などの変化が含まれる。
【0023】前述の成分に加えて、他の添加剤を特別の
目的で添加することができる。緩衝剤は特定のpHを維持
するために望ましい。酵素の阻害剤を含めることができ
る。問題の他の試薬は、抗体、防腐剤、安定剤、活性化
剤、酵素の基質およびコファクター、オキシダント、還
元剤などである。さらに、濾過または捕捉装置を装置の
通路の中に含めて、ある大きさより大きい粒子を除去す
ることができる。
目的で添加することができる。緩衝剤は特定のpHを維持
するために望ましい。酵素の阻害剤を含めることができ
る。問題の他の試薬は、抗体、防腐剤、安定剤、活性化
剤、酵素の基質およびコファクター、オキシダント、還
元剤などである。さらに、濾過または捕捉装置を装置の
通路の中に含めて、ある大きさより大きい粒子を除去す
ることができる。
【0024】粒子は、細胞、ウイルス、ラテックス粒
子、高分子量ポリマー、核酸を、これら自体として、あ
るいは蛋白質、例えば、ヌクレオソーム、磁気粒子、リ
ガンドまたは受容体含有粒子などとの組合わせとして含
むことができる。試料は検出系の検出可能な成分を提供
することができ、あるいはこのような成分を添加するこ
とができる。1種または2種以上成分が検出系の性質に
依存して広く変化するであろう。1つの検出法は粒子の
使用を包含し、ここで粒子は光散乱または流速の変化を
提供する。この粒子は、:細胞、液系に対して非混和性
のポリマー粒子、ラテックス粒子、木炭粒子、金属粒
子、多糖類または蛋白質粒子、セラミック粒子、核酸粒
子、凝集粒子などであることができる。
子、高分子量ポリマー、核酸を、これら自体として、あ
るいは蛋白質、例えば、ヌクレオソーム、磁気粒子、リ
ガンドまたは受容体含有粒子などとの組合わせとして含
むことができる。試料は検出系の検出可能な成分を提供
することができ、あるいはこのような成分を添加するこ
とができる。1種または2種以上成分が検出系の性質に
依存して広く変化するであろう。1つの検出法は粒子の
使用を包含し、ここで粒子は光散乱または流速の変化を
提供する。この粒子は、:細胞、液系に対して非混和性
のポリマー粒子、ラテックス粒子、木炭粒子、金属粒
子、多糖類または蛋白質粒子、セラミック粒子、核酸粒
子、凝集粒子などであることができる。
【0025】粒子の選択は、検出の容易さ、分散液の分
散能力または安定性、不活性、流れの変化における関与
などに依存するであろう。粒子の大きさは、一般に、約
0.1〜100μ、より通常約5〜15μであろう。検
出可能な他の現象は、色の変化、光の吸収または透過、
蛍光、物理的相の変化などを包含する。純粋な試料また
は配合した試料を、この装置の受容ユニットの中に導入
する。受容ユニットは毛管またはチャンバーであること
ができる。受容ユニットは特定の試料の体積を測定する
ために使用することができ、あるいは単に試料を受容
し、そして試料を装置の次のユニットに向ける役目をす
ることができる。毛管ユニットは種々のはたらきをし、
例えば、体積の測定のための測定装置、液体を1つのチ
ャンバーから次のチャンバーへ移送するための計量ポン
プ、チャンバー間の流速を制御する流れコントローラ
ー、試薬を混合するためのミキサー、および検出のため
の検出器のはたらきをする。
散能力または安定性、不活性、流れの変化における関与
などに依存するであろう。粒子の大きさは、一般に、約
0.1〜100μ、より通常約5〜15μであろう。検
出可能な他の現象は、色の変化、光の吸収または透過、
蛍光、物理的相の変化などを包含する。純粋な試料また
は配合した試料を、この装置の受容ユニットの中に導入
する。受容ユニットは毛管またはチャンバーであること
ができる。受容ユニットは特定の試料の体積を測定する
ために使用することができ、あるいは単に試料を受容
し、そして試料を装置の次のユニットに向ける役目をす
ることができる。毛管ユニットは種々のはたらきをし、
例えば、体積の測定のための測定装置、液体を1つのチ
ャンバーから次のチャンバーへ移送するための計量ポン
プ、チャンバー間の流速を制御する流れコントローラ
ー、試薬を混合するためのミキサー、および検出のため
の検出器のはたらきをする。
【0026】多くの場合、毛管は移送ユニット、流れ制
御ユニットおよび検出ユニットとしてはたらく。チャン
バーおよび毛管は、方法のある実施態様における異なる
事項、例えば、反応区域、または異なる構造的実在物を
規定するために使用することができる。毛管は、通常、
流れの方向に対して横断する方向においてチャンバーよ
り実質的に小さい断面または直径のをもつであろう。流
れの方向の断面または長さは、同じであり、あるいは毛
管およびチャンバーの機能に依存して10又はより大き
な係数をもって異なることができる。毛管は通常約0.
01mm〜2mm、通常約0.1mm〜1mmの範囲の直径を有
するであろう。
御ユニットおよび検出ユニットとしてはたらく。チャン
バーおよび毛管は、方法のある実施態様における異なる
事項、例えば、反応区域、または異なる構造的実在物を
規定するために使用することができる。毛管は、通常、
流れの方向に対して横断する方向においてチャンバーよ
り実質的に小さい断面または直径のをもつであろう。流
れの方向の断面または長さは、同じであり、あるいは毛
管およびチャンバーの機能に依存して10又はより大き
な係数をもって異なることができる。毛管は通常約0.
01mm〜2mm、通常約0.1mm〜1mmの範囲の直径を有
するであろう。
【0027】毛管の長さ、とくに通路中の第1毛管の長
さ、さらに特定すれば入口に接合する場合の第1毛管の
長さは少なくとも約3mm、より通常は少なくとも約5mm
であり、そして1cm以上、通常約2cm以下であることが
できるが、引き続く毛管は短いかあるいは長く、しばし
ば少なくとも1つはより長く、10cm程度に長く、通常
約5cmを越えない。
さ、さらに特定すれば入口に接合する場合の第1毛管の
長さは少なくとも約3mm、より通常は少なくとも約5mm
であり、そして1cm以上、通常約2cm以下であることが
できるが、引き続く毛管は短いかあるいは長く、しばし
ば少なくとも1つはより長く、10cm程度に長く、通常
約5cmを越えない。
【0028】第1毛管は、最初、一般に反応チャンバー
として作用するチャンバーの中への流速を制御する。こ
うして、毛管は、アッセイ媒質が毛管および/または反
応チャンバーの内部に収容されているかあるいはその壁
に結合している試薬と接触する時間、およびチャンバー
を通るアッセイの媒質の進行の制御を助けることができ
る。
として作用するチャンバーの中への流速を制御する。こ
うして、毛管は、アッセイ媒質が毛管および/または反
応チャンバーの内部に収容されているかあるいはその壁
に結合している試薬と接触する時間、およびチャンバー
を通るアッセイの媒質の進行の制御を助けることができ
る。
【0029】チャンバー内の流速に影響を及ぼしうる他
の要素は、そらせ板、壁またはチャンバーの他の妨害
物、チャンバーの形状寸法、チャンバー内の試薬、およ
び毛管およびチャンバー中の表面の性質を包含する。多
くの場合において、アッセイ媒質と試薬との最初の接触
が結果に影響を及ぼしうるので、接触は十分にゆるやか
にして、溶解、反応などに関して、平衡が起こりうるよ
うにすることが望ましい。
の要素は、そらせ板、壁またはチャンバーの他の妨害
物、チャンバーの形状寸法、チャンバー内の試薬、およ
び毛管およびチャンバー中の表面の性質を包含する。多
くの場合において、アッセイ媒質と試薬との最初の接触
が結果に影響を及ぼしうるので、接触は十分にゆるやか
にして、溶解、反応などに関して、平衡が起こりうるよ
うにすることが望ましい。
【0030】毛管の制御および比較的薄い熱伝導性壁の
使用は、急速な熱の移動および等温条件を可能とし、あ
るいは厚い壁は断熱条件を提供できる。こうして、チャ
ンバーおよび毛管内の流体の小さい体積は、急速な熱交
換または効率よい断熱を可能とする。さらに、細い毛管
は、光学的に密な試料、例えば、全血を使用して、光学
的測定、とくに光りの透過に基づく測定を可能とする。
急速な効率よい混合のための他の機会が存在し、この場
合、超音波処理により、全試料を均一に混合することが
できる。
使用は、急速な熱の移動および等温条件を可能とし、あ
るいは厚い壁は断熱条件を提供できる。こうして、チャ
ンバーおよび毛管内の流体の小さい体積は、急速な熱交
換または効率よい断熱を可能とする。さらに、細い毛管
は、光学的に密な試料、例えば、全血を使用して、光学
的測定、とくに光りの透過に基づく測定を可能とする。
急速な効率よい混合のための他の機会が存在し、この場
合、超音波処理により、全試料を均一に混合することが
できる。
【0031】毛管は液体が装置を通して動くための唯一
の駆動力を提供する。したがって、毛管の精確な寸法の
注意深い製作が要求される。この装置は通常水平位置で
使用されるので、重力は流速に影響を及ぼさない。毛管
の壁の組成は所望程度の湿潤性及び表面張力を提供する
ように選択され、または壁は所望の物理的性質を提供す
るように変性される。装置は補助的な駆動力、例えば、
ポンプ、重力などを用いないで使用される。
の駆動力を提供する。したがって、毛管の精確な寸法の
注意深い製作が要求される。この装置は通常水平位置で
使用されるので、重力は流速に影響を及ぼさない。毛管
の壁の組成は所望程度の湿潤性及び表面張力を提供する
ように選択され、または壁は所望の物理的性質を提供す
るように変性される。装置は補助的な駆動力、例えば、
ポンプ、重力などを用いないで使用される。
【0032】チャンバーは、また、種々の機能を有し、
1種または2種以上の試薬の保護、試薬の溶解および/
または試薬との反応のための混合チャンバー、体積の測
定、インキュベーションおよび検出の機能をし、ここで
検出可能な信号は流れなどに関連する信号以外である。
チャンバーは主として混合、インキュベーションおよび
液体の保持のために使用する。
1種または2種以上の試薬の保護、試薬の溶解および/
または試薬との反応のための混合チャンバー、体積の測
定、インキュベーションおよび検出の機能をし、ここで
検出可能な信号は流れなどに関連する信号以外である。
チャンバーは主として混合、インキュベーションおよび
液体の保持のために使用する。
【0033】特定の系に依存して、毛管の長さ、毛管の
断面積、種々のチャンバーの体積、およびそれらの長さ
および形状は広く変化することができる。毛管の各々に
ついての1つの制限は流れのために毛管のポンプ作用を
提供することである。したがって、毛管を取り巻く空間
における空気の漏れ(設計した接近口を除外する)は許
容することができない。多くの場合において、チャンバ
ーはまた毛管作用を提供し、一方毛管の表面の性質によ
り影響を受けるであろう流速は毛管の毛管作用によって
主として決定されるであろう。
断面積、種々のチャンバーの体積、およびそれらの長さ
および形状は広く変化することができる。毛管の各々に
ついての1つの制限は流れのために毛管のポンプ作用を
提供することである。したがって、毛管を取り巻く空間
における空気の漏れ(設計した接近口を除外する)は許
容することができない。多くの場合において、チャンバ
ーはまた毛管作用を提供し、一方毛管の表面の性質によ
り影響を受けるであろう流速は毛管の毛管作用によって
主として決定されるであろう。
【0034】装置の使用者による試薬の取扱いを最小に
するために、試薬は装置内に供給することができ、ここ
で試薬との混合が装置内で起こる。装置は拡散的にまた
は非拡散的に装置の表面に結合して存在することがで
き、すなわち、接着、吸収、吸着または共有結合するこ
とができるので、試薬は流体中に溶解するようになるこ
とができ、あるいは表面に固定してとどまることができ
る。
するために、試薬は装置内に供給することができ、ここ
で試薬との混合が装置内で起こる。装置は拡散的にまた
は非拡散的に装置の表面に結合して存在することがで
き、すなわち、接着、吸収、吸着または共有結合するこ
とができるので、試薬は流体中に溶解するようになるこ
とができ、あるいは表面に固定してとどまることができ
る。
【0035】試薬が拡散的に結合する(非共有結合でか
つ弱く結合する)場合、種々の場合を包含できる。1つ
の場合は、液体の前面が試薬のすべてを溶解し、こうし
て液体の前面が高い濃度の試薬を受取り、そして反応の
大部分が液体の前面で起こる場合である。第2の場合
は、制限した溶解度をもつ試薬の過剰量を使用する場合
である。
つ弱く結合する)場合、種々の場合を包含できる。1つ
の場合は、液体の前面が試薬のすべてを溶解し、こうし
て液体の前面が高い濃度の試薬を受取り、そして反応の
大部分が液体の前面で起こる場合である。第2の場合
は、制限した溶解度をもつ試薬の過剰量を使用する場合
である。
【0036】この場合において、試薬は液体媒質中に実
質的に均一な濃度で存在することができる。第3の場合
は制限された試薬を欠乏させ、こうして流体の早い部分
のみが比較的一定の試薬の濃度を有する場合である。多
くの場合において、試薬が定められた領域または反応チ
ャンバー内に存在することができることが必須であり、
これは内部チャンバーを製作し、次いで試薬を添加する
ことを事実上不可能にする。
質的に均一な濃度で存在することができる。第3の場合
は制限された試薬を欠乏させ、こうして流体の早い部分
のみが比較的一定の試薬の濃度を有する場合である。多
くの場合において、試薬が定められた領域または反応チ
ャンバー内に存在することができることが必須であり、
これは内部チャンバーを製作し、次いで試薬を添加する
ことを事実上不可能にする。
【0037】多くの場合、試薬は装置の1または2以上
のユニット中に存在するであろうが、試薬は、また、種
々の技術により機械的に導入することができる。例え
ば、セプタムを使用することにより、注射器を試薬の導
入のために使用することができる。あるいは、オリフィ
スを準備し、そして点眼器または他の手段を使用して液
状試薬をユニット中に導入することができるであろう。
通常、必須ではないかぎり、これらの代替の技術は回避
されるであろう。
のユニット中に存在するであろうが、試薬は、また、種
々の技術により機械的に導入することができる。例え
ば、セプタムを使用することにより、注射器を試薬の導
入のために使用することができる。あるいは、オリフィ
スを準備し、そして点眼器または他の手段を使用して液
状試薬をユニット中に導入することができるであろう。
通常、必須ではないかぎり、これらの代替の技術は回避
されるであろう。
【0038】試薬は試料、分析対象、および検出可能な
信号を発生させる方法に依存して異なるであろう。化学
的反応は共有結合の形成、例えば、酸化または還元、加
水分解など、または非共有結合の形成、例えば、リガン
ドと受容体との間の複合体の形成、例えば、核酸間の複
合体の形成のために起こるであろう。同一または異なる
試薬が種々のユニット中に存在することができるので、
逐次的反応が起こることができ、あるいは試薬を動く媒
質中に連続的に供給することができる。また、複数のチ
ャンバーおよび毛管のチャンネルを設けることができる
であろう。しばしば、第1ユニットは試薬を有するであ
ろう。
信号を発生させる方法に依存して異なるであろう。化学
的反応は共有結合の形成、例えば、酸化または還元、加
水分解など、または非共有結合の形成、例えば、リガン
ドと受容体との間の複合体の形成、例えば、核酸間の複
合体の形成のために起こるであろう。同一または異なる
試薬が種々のユニット中に存在することができるので、
逐次的反応が起こることができ、あるいは試薬を動く媒
質中に連続的に供給することができる。また、複数のチ
ャンバーおよび毛管のチャンネルを設けることができる
であろう。しばしば、第1ユニットは試薬を有するであ
ろう。
【0039】チャンバーは大きさおよび目的を異にし、
異なるインキュベーション時間、異なる反応時間、異な
る毛管からの媒質の混合などを提供する。任意の数のチ
ャンバーを使用することができ、その数は通常6を越え
ず、より通常約4を越えず、ここでチャンバーは直列で
あるいは並列であることができる。試薬を固定する場
合、試薬と接触する滞留時間がアッセイ媒質と接触する
試薬の面積により影響を受けるので、ユニット、毛管ま
たはチャンバーの大きさはとくに重要であることがあ
る。
異なるインキュベーション時間、異なる反応時間、異な
る毛管からの媒質の混合などを提供する。任意の数のチ
ャンバーを使用することができ、その数は通常6を越え
ず、より通常約4を越えず、ここでチャンバーは直列で
あるいは並列であることができる。試薬を固定する場
合、試薬と接触する滞留時間がアッセイ媒質と接触する
試薬の面積により影響を受けるので、ユニット、毛管ま
たはチャンバーの大きさはとくに重要であることがあ
る。
【0040】種々の濾過または捕捉装置(例えば、機械
的または磁気的)を使用することにより、毛管チャンネ
ルからチャンバーへまたはその逆の粒子の移送を阻止す
ることができる。このようにして、赤血球を血液から除
去することができ、試料の種々の成分を除去することが
でき、あるいは、2つの結果が興味ある場合には、分岐
するチャンネルを使用することにより、1つのチャンネ
ルから粒子を除去し、そして粒子は他のチャンネルに保
持することができる。
的または磁気的)を使用することにより、毛管チャンネ
ルからチャンバーへまたはその逆の粒子の移送を阻止す
ることができる。このようにして、赤血球を血液から除
去することができ、試料の種々の成分を除去することが
でき、あるいは、2つの結果が興味ある場合には、分岐
するチャンネルを使用することにより、1つのチャンネ
ルから粒子を除去し、そして粒子は他のチャンネルに保
持することができる。
【0041】任意に、装置の使用は2つの異なる概念に
分割されるであろう。第1の概念は流速の変化以外の特
性を含むであろう。ほとんどの場合、これは光の吸収、
散乱または放射を含むであろう。広範な種類のプロトコ
ールおよび試薬を用いることができ、これらは試料中の
分析対象の量に関して、吸収、散乱または放射の結果と
して、測定された光の変化を提供する。
分割されるであろう。第1の概念は流速の変化以外の特
性を含むであろう。ほとんどの場合、これは光の吸収、
散乱または放射を含むであろう。広範な種類のプロトコ
ールおよび試薬を用いることができ、これらは試料中の
分析対象の量に関して、吸収、散乱または放射の結果と
して、測定された光の変化を提供する。
【0042】使用できる標識は、酵素、これと組み合わ
せた基質、コファクターまたは阻害剤、蛍光物質、蛍光
物質とクエンチャー(quencher)との組み合わ
せ、染料などを包含する。ある場合において、化学反応
は、検出可能な信号を提供する分析対象の存在の結果と
して、あるいは分析対象とで起こる。適当なプロトコー
ルを使用することによって、検出ユニット中の光の吸収
または放射の量を試料中の分析対象の量に関係づけるこ
とができる。
せた基質、コファクターまたは阻害剤、蛍光物質、蛍光
物質とクエンチャー(quencher)との組み合わ
せ、染料などを包含する。ある場合において、化学反応
は、検出可能な信号を提供する分析対象の存在の結果と
して、あるいは分析対象とで起こる。適当なプロトコー
ルを使用することによって、検出ユニット中の光の吸収
または放射の量を試料中の分析対象の量に関係づけるこ
とができる。
【0043】流速の変化の検出は標識の反応から生ずる
信号であることができ、あるいは流速に影響を及ぼす複
数の実在物の組み合わせの結果であることがでる。流速
の変化は凝集、重合、高分子量の化合物間の複合体の形
成または凝結などの結果であることができる。光、例え
ば、散乱の測定を使用してサイズ集団の変化を測定する
ことができる。これは凝集、集団の形成、凝固物の形成
または溶解などの測定にとくに有用である。レーザーは
流速を変化させないで粒子の大きさを区別することがで
きる。小さい粒子は低い周波数および高い振幅を有し、
そして大きい粒子(凝集した粒子)は低い周波数(より
少ない合計の粒子)およびより高い振幅(各粒子はより
大きい)を有する。こうして、粒子の大きさの分布を既
知の回路を使用する積分したノイズにより検出可能であ
る。
信号であることができ、あるいは流速に影響を及ぼす複
数の実在物の組み合わせの結果であることがでる。流速
の変化は凝集、重合、高分子量の化合物間の複合体の形
成または凝結などの結果であることができる。光、例え
ば、散乱の測定を使用してサイズ集団の変化を測定する
ことができる。これは凝集、集団の形成、凝固物の形成
または溶解などの測定にとくに有用である。レーザーは
流速を変化させないで粒子の大きさを区別することがで
きる。小さい粒子は低い周波数および高い振幅を有し、
そして大きい粒子(凝集した粒子)は低い周波数(より
少ない合計の粒子)およびより高い振幅(各粒子はより
大きい)を有する。こうして、粒子の大きさの分布を既
知の回路を使用する積分したノイズにより検出可能であ
る。
【0044】アッセイ媒質が粒子(散乱が可能な実在
物)をもたないか、あるいは粒子、例えば、細胞、ラテ
ックスのビーズなどを有することができる種々の場合が
含まれ、ここで反応の結果は粒子の大きさの分布(粒子
の不存在からの粒子の形成を包含する)を変化させるこ
とである。また、粒子、例えば、血液の凝固物、を使用
して開始し、そして反応の結果として、粒子の大きさお
よび数を減少させる機会、例えば、血液の凝固物を溶解
する機会が存在する。
物)をもたないか、あるいは粒子、例えば、細胞、ラテ
ックスのビーズなどを有することができる種々の場合が
含まれ、ここで反応の結果は粒子の大きさの分布(粒子
の不存在からの粒子の形成を包含する)を変化させるこ
とである。また、粒子、例えば、血液の凝固物、を使用
して開始し、そして反応の結果として、粒子の大きさお
よび数を減少させる機会、例えば、血液の凝固物を溶解
する機会が存在する。
【0045】使用できるプロトコールは、米国特許第
3,817,837号、同第3,839,153号、同
第3,998,943号、同第3,935,074号、
同第4,174,834号、同第4,233,402
号、同第4,208,479号、同第4,235,86
9号、同第4,287,300号などに記載されている
ものを包含する。
3,817,837号、同第3,839,153号、同
第3,998,943号、同第3,935,074号、
同第4,174,834号、同第4,233,402
号、同第4,208,479号、同第4,235,86
9号、同第4,287,300号などに記載されている
ものを包含する。
【0046】本発明の方法において使用できる現在利用
可能な多数の種々のプロトコールが存在するので、ほん
のわずかを例示し、そして異なるプロトコールを記載す
る多数の特許を参照することができる。第1の典型的な
プロトコールにおいては蛍光の測定を実施し、この場
合、入口として単一の毛管を使用し、この毛管は分析対
象に対する抗体で被覆されている。試料を分析対象と蛍
光物質との接合体(conjugate)を含有する緩
衝化試薬で希釈し、これにより蛍光性試薬のすべては試
料中の分析対象の不存在下に毛管中で結合するようにな
るであろう。
可能な多数の種々のプロトコールが存在するので、ほん
のわずかを例示し、そして異なるプロトコールを記載す
る多数の特許を参照することができる。第1の典型的な
プロトコールにおいては蛍光の測定を実施し、この場
合、入口として単一の毛管を使用し、この毛管は分析対
象に対する抗体で被覆されている。試料を分析対象と蛍
光物質との接合体(conjugate)を含有する緩
衝化試薬で希釈し、これにより蛍光性試薬のすべては試
料中の分析対象の不存在下に毛管中で結合するようにな
るであろう。
【0047】次いで、毛管を試料中に導入し、そして毛
管上の指標点までの量の液体を取入れ、次いで毛管を試
料から抜出し、そして液体のチャンバーの中に進行させ
る。チャンバーが部分的にあるいは完全に充填されたと
き、チャンバーの蛍光を試料中の分析物の量の指示とし
て読むことができる。酵素では、プロトコールまたは装
置を変更して、酵素とその基質または阻害剤との間の早
すぎる相互作用を防止することができる。1つの毛管お
よび1つのチャンバーを用いる簡単な2ユニット装置を
使用する場合、一方の酵素の生産物は他方の酵素の基質
であるような酵素の組み合わせ(チャンネリングと呼
ぶ)を使用することができる。
管上の指標点までの量の液体を取入れ、次いで毛管を試
料から抜出し、そして液体のチャンバーの中に進行させ
る。チャンバーが部分的にあるいは完全に充填されたと
き、チャンバーの蛍光を試料中の分析物の量の指示とし
て読むことができる。酵素では、プロトコールまたは装
置を変更して、酵素とその基質または阻害剤との間の早
すぎる相互作用を防止することができる。1つの毛管お
よび1つのチャンバーを用いる簡単な2ユニット装置を
使用する場合、一方の酵素の生産物は他方の酵素の基質
であるような酵素の組み合わせ(チャンネリングと呼
ぶ)を使用することができる。
【0048】このようにして、一方のユニットにおい
て、第1酵素の基質と組合せた第2酵素を存在させ、一
方第2ユニットは第2酵素の基質と組合せた第1酵素を
有する。反応を種々の手段によって調節することができ
る。例えば、分析対象に対する抗体を第1ユニットに存
在させ、そして試料を抗体−第1酵素阻害剤接合体の緩
衝化溶液と混合することができる。こうして、第2ユニ
ットに入る酵素阻害剤の量は、試料中の分析対象の量に
関係づけられるであろう。2ユニットの系を準備する代
わりに、3ユニットの系を準備することができ、ここで
第1ユニットは試料を酵素阻害剤接合体と混合して、試
料を液状媒質と混合する必要性を排除する。試料が着色
されている場合、例えば、血液である場合、赤血球を濾
過または捕捉し、色または蛍光の発現を可能にし、ある
いは波長の範囲を見出ることが必要であり、ここで特定
の光吸収性物質の発現を読むことができる。
て、第1酵素の基質と組合せた第2酵素を存在させ、一
方第2ユニットは第2酵素の基質と組合せた第1酵素を
有する。反応を種々の手段によって調節することができ
る。例えば、分析対象に対する抗体を第1ユニットに存
在させ、そして試料を抗体−第1酵素阻害剤接合体の緩
衝化溶液と混合することができる。こうして、第2ユニ
ットに入る酵素阻害剤の量は、試料中の分析対象の量に
関係づけられるであろう。2ユニットの系を準備する代
わりに、3ユニットの系を準備することができ、ここで
第1ユニットは試料を酵素阻害剤接合体と混合して、試
料を液状媒質と混合する必要性を排除する。試料が着色
されている場合、例えば、血液である場合、赤血球を濾
過または捕捉し、色または蛍光の発現を可能にし、ある
いは波長の範囲を見出ることが必要であり、ここで特定
の光吸収性物質の発現を読むことができる。
【0049】複数のユニットを用いることにより、分析
対象に接合する単一の酵素を使用することができる。酵
素−分析対象接合体を第1ユニット中に存在させ、次い
で分析対象に対する抗体を第2ユニット中に存在させ、
そして酵素の基質を含有する第3ユニットを反応チャン
バーとして使用することによって、測定を第3ユニット
において実施することができる。
対象に接合する単一の酵素を使用することができる。酵
素−分析対象接合体を第1ユニット中に存在させ、次い
で分析対象に対する抗体を第2ユニット中に存在させ、
そして酵素の基質を含有する第3ユニットを反応チャン
バーとして使用することによって、測定を第3ユニット
において実施することができる。
【0050】フィルターと粒子との組み合わせを使用す
ることによっても同様な効果を達成することができる。
例えば、第1ユニット中に酵素−分析対象接合体を使用
することができ、この接合体はアッセイ媒質中に完全に
溶解している。次いで、第2ユニットは分析対象に対す
る抗体を含有する粒子を含有することができる。抗体に
結合する酵素−分析対象接合体は試料中の分析対象の量
に依存するであろう。第2ユニットの出口にフィルター
を設けることにより、粒子のすべてはフィルターに捕捉
され、そして結合しない酵素接合体のみはフィルターを
通過して第3ユニットに入るであろう。次いで、第3ユ
ニットは酵素基質を含有するので、酵素と基質との反応
を監視できる。
ることによっても同様な効果を達成することができる。
例えば、第1ユニット中に酵素−分析対象接合体を使用
することができ、この接合体はアッセイ媒質中に完全に
溶解している。次いで、第2ユニットは分析対象に対す
る抗体を含有する粒子を含有することができる。抗体に
結合する酵素−分析対象接合体は試料中の分析対象の量
に依存するであろう。第2ユニットの出口にフィルター
を設けることにより、粒子のすべてはフィルターに捕捉
され、そして結合しない酵素接合体のみはフィルターを
通過して第3ユニットに入るであろう。次いで、第3ユ
ニットは酵素基質を含有するので、酵素と基質との反応
を監視できる。
【0051】流速の変化を検出するために、広範な種類
の系を使用することができる。とくに興味あるものは、
凝固を含む自然の系であり、これは試料が血液試料であ
るとき便利である。こうして、凝固のカスケードの1種
または2種以上の成分あるいは存在する天然成分を活性
化する成分を添加することにより、凝固は流速を変化さ
せることができる。とくに、これらの試薬はトロンボプ
ラスチン、因子I,II,IV,V,VII ,VIII,IX,X,
XIおよびXII 、を包含する。
の系を使用することができる。とくに興味あるものは、
凝固を含む自然の系であり、これは試料が血液試料であ
るとき便利である。こうして、凝固のカスケードの1種
または2種以上の成分あるいは存在する天然成分を活性
化する成分を添加することにより、凝固は流速を変化さ
せることができる。とくに、これらの試薬はトロンボプ
ラスチン、因子I,II,IV,V,VII ,VIII,IX,X,
XIおよびXII 、を包含する。
【0052】これらの成分は個々にあるいは組み合わせ
で添加できる。特定の組み合わせは、イントリンシック
通路(VIII,IX,XI及びXII )またはエクストリンシッ
ク通路(III ,VII )および共通の通路の因子I,II,
V,VIIIを包含する。凝固アッセイは問題の種々の分析
対象の測定に使用できる。凝固アッセイは、抗凝固剤ま
たは凝固剤の存在の検出に使用できる。
で添加できる。特定の組み合わせは、イントリンシック
通路(VIII,IX,XI及びXII )またはエクストリンシッ
ク通路(III ,VII )および共通の通路の因子I,II,
V,VIIIを包含する。凝固アッセイは問題の種々の分析
対象の測定に使用できる。凝固アッセイは、抗凝固剤ま
たは凝固剤の存在の検出に使用できる。
【0053】さらに、凝固アッセイは、凝固に要求され
る特定の成分あるいは凝固物の溶解に関与する成分のレ
ベルの検出に使用できる。例示的な分析対象は、上に示
した種々の因子、ワルファリン、組織プラスミノゲンア
クチベーター、ヘパリン、ストレプトキナーゼ、ビタミ
ンK、抗血小板薬、硫酸プロタミンなどを包含する。凝
固アッセイは、また、凝固に必要な因子と関連する分析
対象を準備することによって、問題の分析対象を測定す
るために使用できる。例えば、受容体のための分析対象
との拮抗できる化合物にトロンボプラスチンを接合さ
せ、ここでトロンボプラスチン−受容体複合体は非活性
であり、こうして分析物の存在を決定できる。
る特定の成分あるいは凝固物の溶解に関与する成分のレ
ベルの検出に使用できる。例示的な分析対象は、上に示
した種々の因子、ワルファリン、組織プラスミノゲンア
クチベーター、ヘパリン、ストレプトキナーゼ、ビタミ
ンK、抗血小板薬、硫酸プロタミンなどを包含する。凝
固アッセイは、また、凝固に必要な因子と関連する分析
対象を準備することによって、問題の分析対象を測定す
るために使用できる。例えば、受容体のための分析対象
との拮抗できる化合物にトロンボプラスチンを接合さ
せ、ここでトロンボプラスチン−受容体複合体は非活性
であり、こうして分析物の存在を決定できる。
【0054】試料を分析対象の受容体と混合し、こうし
て受容体の結合部位は存在する分析対象により占められ
るであろう。分析対象または模倣類似体に接合したトロ
ンボプラスチンは反応チャンバー中の試薬であろう。凝
固に必要なすべての他の成分は、分析対象のための抗体
と一緒に試料中に含められるであろう。これは、このよ
うな他の成分は試料中に十分な量で天然に存在しなかっ
た場合である。
て受容体の結合部位は存在する分析対象により占められ
るであろう。分析対象または模倣類似体に接合したトロ
ンボプラスチンは反応チャンバー中の試薬であろう。凝
固に必要なすべての他の成分は、分析対象のための抗体
と一緒に試料中に含められるであろう。これは、このよ
うな他の成分は試料中に十分な量で天然に存在しなかっ
た場合である。
【0055】分析対象により占めれなかった受容体の部
位は、トロンボプラスチンに接合した分析対象に結合
し、ここで得られる特異的結合複合体はトロンボプラス
チンの活性を欠くであろう。残る複合化しないトロンボ
プラスチン接合体は活性であり、そして凝固を開始する
であろう。適当な標準を使用することにより、流れ停止
までの時間を試料中の分析対象の量に関係づけることが
できる。あるいは、限界のレベルより上の分析対象の量
で、その流れの停止が起こったか、あるいは起こらなか
ったかを知ることができる。
位は、トロンボプラスチンに接合した分析対象に結合
し、ここで得られる特異的結合複合体はトロンボプラス
チンの活性を欠くであろう。残る複合化しないトロンボ
プラスチン接合体は活性であり、そして凝固を開始する
であろう。適当な標準を使用することにより、流れ停止
までの時間を試料中の分析対象の量に関係づけることが
できる。あるいは、限界のレベルより上の分析対象の量
で、その流れの停止が起こったか、あるいは起こらなか
ったかを知ることができる。
【0056】凝固の外に、凝集、沈殿または他の手段に
よるプラグ(plug)の形成、あるいは、適当なら
ば、粘度の増加を検出計画の一部として使用できる。凝
固以外によるプラグの形成または流れの遅延のため、粒
子を一般に媒質中に含め、粒子は存在する分析物の量に
関係して架橋するようになる。これは、受容体および受
容体に対して特異的なリガンドを使用し、こうして非共
有結合が粒子間の多数の連結を与え、プラグとして作用
できる架橋した構造体を生ずるようにすることによって
達成できる。
よるプラグ(plug)の形成、あるいは、適当なら
ば、粘度の増加を検出計画の一部として使用できる。凝
固以外によるプラグの形成または流れの遅延のため、粒
子を一般に媒質中に含め、粒子は存在する分析物の量に
関係して架橋するようになる。これは、受容体および受
容体に対して特異的なリガンドを使用し、こうして非共
有結合が粒子間の多数の連結を与え、プラグとして作用
できる架橋した構造体を生ずるようにすることによって
達成できる。
【0057】免疫複合体に特異的に結合するS.アウレ
ウス(S.aureus)のような粒子、リガンド、リ
ウマトイド因子、抗体、天然受容体などが接合する合成
または天然粒子を使用することによって、粒子の交差結
合を分析対象の存在または不存在により遅延または促進
させることができる。こうして、抗原の場合において
は、抗原は異なる抗体間の架橋としてはたらき、一方ハ
プテンの場合においては、個々のハプテンはポリハプテ
ン分子から生ずる架橋を阻害することができる。
ウス(S.aureus)のような粒子、リガンド、リ
ウマトイド因子、抗体、天然受容体などが接合する合成
または天然粒子を使用することによって、粒子の交差結
合を分析対象の存在または不存在により遅延または促進
させることができる。こうして、抗原の場合において
は、抗原は異なる抗体間の架橋としてはたらき、一方ハ
プテンの場合においては、個々のハプテンはポリハプテ
ン分子から生ずる架橋を阻害することができる。
【0058】本発明の流れ変化法において使用できる異
なる組み合わせについて、種々の例示を挙げることがで
きる。例えば、試薬はアガロースビーズを包含し、この
ビーズに問題の抗原に対するポリクローナル抗体または
モノクローナル抗体を結合せしめ、ここで異なる粒子は
抗原の異なるエピトープ部位に対して特異的である。試
料は検出成分および存在しうる分析対象のいずれかを含
むことのみが必要である。
なる組み合わせについて、種々の例示を挙げることがで
きる。例えば、試薬はアガロースビーズを包含し、この
ビーズに問題の抗原に対するポリクローナル抗体または
モノクローナル抗体を結合せしめ、ここで異なる粒子は
抗原の異なるエピトープ部位に対して特異的である。試
料は検出成分および存在しうる分析対象のいずれかを含
むことのみが必要である。
【0059】試料は抗体接合粒子と反応ユニット中で混
合し、次いで出口ユニットに流入する。分析対象が存在
すると、粒子の架橋が生じ、大きい非晶質粒子が小さい
粒子の流れを大きく遅延させる。粒子の付着が増大する
につれて、究極的にはプラグが形成され、そして流れは
停止する。ハプテンの場合においては、試料をハプテン
に対する抗体と混合することができる。試薬はポルグラ
ス(Plrglas)ビーズに接合したハプテンである
ことができる。入手可能な抗体はハプテン接合ビーズを
架橋して、究極的にプラグを形成することができ、この
プラグはそれ以上の流れを阻止するであろう。
合し、次いで出口ユニットに流入する。分析対象が存在
すると、粒子の架橋が生じ、大きい非晶質粒子が小さい
粒子の流れを大きく遅延させる。粒子の付着が増大する
につれて、究極的にはプラグが形成され、そして流れは
停止する。ハプテンの場合においては、試料をハプテン
に対する抗体と混合することができる。試薬はポルグラ
ス(Plrglas)ビーズに接合したハプテンである
ことができる。入手可能な抗体はハプテン接合ビーズを
架橋して、究極的にプラグを形成することができ、この
プラグはそれ以上の流れを阻止するであろう。
【0060】同様な技術は血球凝集についても使用する
ことができ、ここで粒子は赤血球であり、これに特定の
抗原を結合せしめるか、あるいはすでに結合している。
表面の膜の一部として同一の抗原を有する細胞を含有し
ているかもしれない試料を、抗原接合赤血球粒子と混合
する。試薬は分析対象に対する抗体である。プラグの形
成速度は、同一の抗原を含有する細胞が存在するか否か
に依存して変化する。
ことができ、ここで粒子は赤血球であり、これに特定の
抗原を結合せしめるか、あるいはすでに結合している。
表面の膜の一部として同一の抗原を有する細胞を含有し
ているかもしれない試料を、抗原接合赤血球粒子と混合
する。試薬は分析対象に対する抗体である。プラグの形
成速度は、同一の抗原を含有する細胞が存在するか否か
に依存して変化する。
【0061】それ以外の例示はポリマーを包含し、この
ポリマーにポリクローナル抗体が付加され、ここでポリ
マーはアッセイ媒質中に適度の溶解度をもつように選択
される。抗原の架橋への結合が不溶化(desolub
ilization)を生じさせる。ポリマーを前もっ
て選択した配列に対して相補的な核酸配列と接合せしめ
ることができる。配列は問題ヌクレオチド配列に対して
あるいは互いに対して相補的でないであろう。試料は適
当な水性媒質中ウイルスまたは病原性生物体の溶菌物で
あることができ、この場合、ゲノム性ポリヌクレオチド
を剪断することができる。試料はポリマー試薬と混合す
ることができる。
ポリマーにポリクローナル抗体が付加され、ここでポリ
マーはアッセイ媒質中に適度の溶解度をもつように選択
される。抗原の架橋への結合が不溶化(desolub
ilization)を生じさせる。ポリマーを前もっ
て選択した配列に対して相補的な核酸配列と接合せしめ
ることができる。配列は問題ヌクレオチド配列に対して
あるいは互いに対して相補的でないであろう。試料は適
当な水性媒質中ウイルスまたは病原性生物体の溶菌物で
あることができ、この場合、ゲノム性ポリヌクレオチド
を剪断することができる。試料はポリマー試薬と混合す
ることができる。
【0062】次いで、試料を反応チャンバー内で、問題
のヌクレオチド配列に対して相補的な配列とポリマーに
結合した配列に対して相補的な配列とのハイブリドであ
るヌクレオチド配列と反応させ、こうして、問題の核酸
はポリマー分子を架橋するブリッジとして機能し、毛管
中で流れを実質的に遅延させかつ、必要に応じて、プラ
グを形成するポリマー構造体を構成する。
のヌクレオチド配列に対して相補的な配列とポリマーに
結合した配列に対して相補的な配列とのハイブリドであ
るヌクレオチド配列と反応させ、こうして、問題の核酸
はポリマー分子を架橋するブリッジとして機能し、毛管
中で流れを実質的に遅延させかつ、必要に応じて、プラ
グを形成するポリマー構造体を構成する。
【0063】他の例示は二重受容体(dual rec
eptor)、例えば、分析対象に対する抗体、および
粒子、例えば、赤血球(RBC)の抗原、に対する抗体
を使用する。多価抗原を定量するとき、抗原の存在下で
は、抗原、二重受容体およびRBCの間で架橋が起こっ
て、流速を変化させる大きい複合体が形成され、一方抗
原の不存在下では、複合体は形成されないであろう。
eptor)、例えば、分析対象に対する抗体、および
粒子、例えば、赤血球(RBC)の抗原、に対する抗体
を使用する。多価抗原を定量するとき、抗原の存在下で
は、抗原、二重受容体およびRBCの間で架橋が起こっ
て、流速を変化させる大きい複合体が形成され、一方抗
原の不存在下では、複合体は形成されないであろう。
【0064】このアッセイは、試料を装置に導入する前
に、試料をRBCと混合することによって、あるいはR
BSを試料受容チャンバー室中に準備することによって
実施できる。反応チャンバーは二重受容体を有し、ここ
で複合体の形成が開始される。1価の分析対象またはハ
プテン性分析物のために、試料の装置への導入前に試料
に添加できるポリハプテン試薬を使用することによっ
て、アッセイを改変することができる。ハプテンの存在
は、多価抗原分析対象を使用して観察される結果と対照
的に、複合体の形成を減少させるであろう。
に、試料をRBCと混合することによって、あるいはR
BSを試料受容チャンバー室中に準備することによって
実施できる。反応チャンバーは二重受容体を有し、ここ
で複合体の形成が開始される。1価の分析対象またはハ
プテン性分析物のために、試料の装置への導入前に試料
に添加できるポリハプテン試薬を使用することによっ
て、アッセイを改変することができる。ハプテンの存在
は、多価抗原分析対象を使用して観察される結果と対照
的に、複合体の形成を減少させるであろう。
【0065】流速を変化させ、あるいは流速に影響を及
ぼす試薬または系にカップリングできる系は測定可能で
ある。流速を変化させる種々の系はすでに示されてい
る。問題の化合物にカップリングできる他の系は、集合
の光開始触媒反応、レクチンの架橋により開始された細
胞の凝集、水溶性モノマー、例えば、ヒドロキシアルキ
ルアクリレート組み合わせ重合を開始する酵素反応など
である。
ぼす試薬または系にカップリングできる系は測定可能で
ある。流速を変化させる種々の系はすでに示されてい
る。問題の化合物にカップリングできる他の系は、集合
の光開始触媒反応、レクチンの架橋により開始された細
胞の凝集、水溶性モノマー、例えば、ヒドロキシアルキ
ルアクリレート組み合わせ重合を開始する酵素反応など
である。
【0066】この系は種々のプロトコールおよび試薬を
許す広範な種類の変更を可能とすることは明らかであ
る。こうして、毛管中に流すことができる問題の物質
は、本発明に従い検出可能である。毛管チャンネルユニ
ット中の流れは、流体の流れを検出する種々の技術、例
えば、流れセンサーまたは圧力センサーによって、ある
いは可視的にまたはダイオードアッセイにより検出可能
な成分をアッセイ媒質中に存在させることによって、検
出できる。流体の流れを測定できる技術は、摩擦電気を
測定する手段、液体の通過速度を検出する手段、ドップ
ラー効果の検出などの使用を包含する。好ましくは、受
容チャンバーを出る第1毛管チャンネルを通る成分の通
過を検出することによって流れを検出する成分を媒質中
で使用する。
許す広範な種類の変更を可能とすることは明らかであ
る。こうして、毛管中に流すことができる問題の物質
は、本発明に従い検出可能である。毛管チャンネルユニ
ット中の流れは、流体の流れを検出する種々の技術、例
えば、流れセンサーまたは圧力センサーによって、ある
いは可視的にまたはダイオードアッセイにより検出可能
な成分をアッセイ媒質中に存在させることによって、検
出できる。流体の流れを測定できる技術は、摩擦電気を
測定する手段、液体の通過速度を検出する手段、ドップ
ラー効果の検出などの使用を包含する。好ましくは、受
容チャンバーを出る第1毛管チャンネルを通る成分の通
過を検出することによって流れを検出する成分を媒質中
で使用する。
【0067】流れは、第1毛管チャンネル中の粒子の動
き、および干渉光源、例えば、レーザー光、またはLE
Dのチャンネル中の通過から生ずる、小斑点模様の発生
により検出可能である。〔パワーズ(Powers)
ら、supra参照。〕小斑点模様は、粒子と干渉光と
の相互作用から生ずる。粒子の流れ(動き)は、流速に
関連する周波数で小斑点を動かせ、そして光または小斑
点の変動は光検出器により検出可能である。光検出器
は、ほぼ小斑点の大きさより大きくない区域を検出する
ように設計される。複数の光検出器要素を使用して、異
なる区域を検出しかつ各区域からの信号を平均すること
ができる。小斑点模様は、また、小斑点の大きさの分析
により粒子の大きさを決定するためにも使用できる。
き、および干渉光源、例えば、レーザー光、またはLE
Dのチャンネル中の通過から生ずる、小斑点模様の発生
により検出可能である。〔パワーズ(Powers)
ら、supra参照。〕小斑点模様は、粒子と干渉光と
の相互作用から生ずる。粒子の流れ(動き)は、流速に
関連する周波数で小斑点を動かせ、そして光または小斑
点の変動は光検出器により検出可能である。光検出器
は、ほぼ小斑点の大きさより大きくない区域を検出する
ように設計される。複数の光検出器要素を使用して、異
なる区域を検出しかつ各区域からの信号を平均すること
ができる。小斑点模様は、また、小斑点の大きさの分析
により粒子の大きさを決定するためにも使用できる。
【0068】光検出器を使用することにより、流速の変
化の結果としての光の模様の変化を、適当な電子手段、
例えば、光ダイオードまたは光トランジスタにより検出
することができ、それらは変動する光から生ずる電気信
号を適当な回路に供給する。流れる液体と静止液体との
区別はとくに容易である。こうして、流れの遅延または
停止は容易に検出可能であり、そして流速の変化および
第1毛管の通過時間は流れの開始から流れの停止まで決
定できる。
化の結果としての光の模様の変化を、適当な電子手段、
例えば、光ダイオードまたは光トランジスタにより検出
することができ、それらは変動する光から生ずる電気信
号を適当な回路に供給する。流れる液体と静止液体との
区別はとくに容易である。こうして、流れの遅延または
停止は容易に検出可能であり、そして流速の変化および
第1毛管の通過時間は流れの開始から流れの停止まで決
定できる。
【0069】本発明の毛管流れ装置において起こりうる
1つの可能な問題は、検出可能な事象、例えば、凝固に
より生ずる流れの停止が測定される前に、血液または他
の試料が溜から消耗することである。溜中の液体が抜き
出され、こうして溜中に本質的にそれ以上流体が存在し
ないとき、毛管力は両方向に作用するので、流れは停止
するであろう。したがって、この事象により生ずる流れ
の停止が測定すべき流れの停止として採用されるのを防
止するために、この特異な結果を検出する手段を設ける
ことは有用である。
1つの可能な問題は、検出可能な事象、例えば、凝固に
より生ずる流れの停止が測定される前に、血液または他
の試料が溜から消耗することである。溜中の液体が抜き
出され、こうして溜中に本質的にそれ以上流体が存在し
ないとき、毛管力は両方向に作用するので、流れは停止
するであろう。したがって、この事象により生ずる流れ
の停止が測定すべき流れの停止として採用されるのを防
止するために、この特異な結果を検出する手段を設ける
ことは有用である。
【0070】毛管チャンネルおよび他のチャンバーを含
有する実際の装置は典型的には平坦なカートリッジであ
り、このカートリッジは種々の電子的測定を行う計器の
中の挿入され、溜の消耗の検出は反応カートリッジを保
持する電子装置の中に種々のセンサーを埋込むことによ
って達成できる。溜は一般に電子装置に対して外部に存
在するので、血液または他の流体は溜に直接適用でき、
溜中の流体の消耗の測定は、典型的には、周囲光の存在
下にかつ他の周囲の条件下になされ、ここでの変動はな
んらかの測定技術において考慮されなくてはならない。
1つの適当な技術は、装置の反応チャンバーおよび他の
部分へ導かれる毛管に隣接した領域において、溜へ変調
した光を適用することである。
有する実際の装置は典型的には平坦なカートリッジであ
り、このカートリッジは種々の電子的測定を行う計器の
中の挿入され、溜の消耗の検出は反応カートリッジを保
持する電子装置の中に種々のセンサーを埋込むことによ
って達成できる。溜は一般に電子装置に対して外部に存
在するので、血液または他の流体は溜に直接適用でき、
溜中の流体の消耗の測定は、典型的には、周囲光の存在
下にかつ他の周囲の条件下になされ、ここでの変動はな
んらかの測定技術において考慮されなくてはならない。
1つの適当な技術は、装置の反応チャンバーおよび他の
部分へ導かれる毛管に隣接した領域において、溜へ変調
した光を適用することである。
【0071】粒子、例えば、赤血球を含有する流体にお
いて、光を溜に対して垂直に当ててさえ、光は流体を通
してすべての方向に散乱される。ある光は入口毛管の下
方に散乱され、その時その毛管は光ガイドとして作用す
る。しかしながら、毛管中に存在する流体中の粒子の存
在は、再び、散乱光を生じ、この光は光ガイド(毛管)
の透明な壁を通過して外に出、ここでそれを光検出器に
より測定できる。
いて、光を溜に対して垂直に当ててさえ、光は流体を通
してすべての方向に散乱される。ある光は入口毛管の下
方に散乱され、その時その毛管は光ガイドとして作用す
る。しかしながら、毛管中に存在する流体中の粒子の存
在は、再び、散乱光を生じ、この光は光ガイド(毛管)
の透明な壁を通過して外に出、ここでそれを光検出器に
より測定できる。
【0072】血液が充填された毛管チャンネルは光のた
めの漏れ(leaky)導波管と考えることができる。
なぜなら、低い屈折率の物質(毛管チャンネル)により
境界された血液(高い屈折率)の間の屈折率の差は光案
内を提供し、一方赤血球の存在は毛管チャンネルの壁を
通して光を散乱させ、これにより漏れの効果を提供する
からである。光は赤血球または他の粒子の存在下にはじ
めて散乱するので、チャンネルに密に近接して位置する
検出器は散乱した光を検出するであろう。
めの漏れ(leaky)導波管と考えることができる。
なぜなら、低い屈折率の物質(毛管チャンネル)により
境界された血液(高い屈折率)の間の屈折率の差は光案
内を提供し、一方赤血球の存在は毛管チャンネルの壁を
通して光を散乱させ、これにより漏れの効果を提供する
からである。光は赤血球または他の粒子の存在下にはじ
めて散乱するので、チャンネルに密に近接して位置する
検出器は散乱した光を検出するであろう。
【0073】適用される光の変調は、検出器を周囲の干
渉から隔離する。光が定められた周波数で変調されかつ
検出エレクトロニクスがその周波数に対してのみ感受性
である場合、周囲の影響は排除される。変調が電子手段
または機械的手段によりつくられかつ検出されるかぎ
り、光に適用される変調は任意のタイプ、例えば、正弦
波またはチョッピングであることができる。周囲光から
の干渉は赤外線の使用によりさらに排除され、これは散
乱および透過の増大という追加の利点(血液が試料であ
るとき)提供する。
渉から隔離する。光が定められた周波数で変調されかつ
検出エレクトロニクスがその周波数に対してのみ感受性
である場合、周囲の影響は排除される。変調が電子手段
または機械的手段によりつくられかつ検出されるかぎ
り、光に適用される変調は任意のタイプ、例えば、正弦
波またはチョッピングであることができる。周囲光から
の干渉は赤外線の使用によりさらに排除され、これは散
乱および透過の増大という追加の利点(血液が試料であ
るとき)提供する。
【0074】溜中の流体の消耗を検出するこの技術は、
他の技術よりもいくつかの利点を提供する。毛管チャン
ネル中の流体の検出は、通常、チャンネルを通過する光
の吸収または透過の変化を測定することによって達成さ
れる。しかしながら、ある場合においては、これは、溜
および毛管装置中のその位置、および毛管装置が挿入さ
れる電子装置についての物理的制限のための不可能であ
ろう。
他の技術よりもいくつかの利点を提供する。毛管チャン
ネル中の流体の検出は、通常、チャンネルを通過する光
の吸収または透過の変化を測定することによって達成さ
れる。しかしながら、ある場合においては、これは、溜
および毛管装置中のその位置、および毛管装置が挿入さ
れる電子装置についての物理的制限のための不可能であ
ろう。
【0075】例えば、血液がフィンガースチック(fi
nger stick)から得られるとき、指の大きさ
は、溜が十分に電子装置から離れていて、溜の上に指を
配置させることを必要とする。これが意味するように、
単に隣接する毛管装置の両側は、少なくとも一方の側が
指に対して接近可能でなくてはならないので、電子装置
と接触しない。
nger stick)から得られるとき、指の大きさ
は、溜が十分に電子装置から離れていて、溜の上に指を
配置させることを必要とする。これが意味するように、
単に隣接する毛管装置の両側は、少なくとも一方の側が
指に対して接近可能でなくてはならないので、電子装置
と接触しない。
【0076】前述の方法では、毛管の両側が光の透過お
よび検出に利用可能であることを必要としない。散乱効
果を使用するので、検出器がチャンネルに隣接して位置
するかぎり、毛管の光が適用されるのと同一の側に、反
対側に、あるいは他のいかなる物理的関係でも存在する
ことができる。追加の有用な制御装置は、毛管チャンネ
ルを通して血液の流れをシミュレーションして、カート
リッジが挿入されている電子装置が完全に操作されてい
るかどうかを決定する手段である。この結果を達成する
多数の手段を利用可能であるが、同様にして従来使用さ
れていたのとは信じられない1つの有用な技術を後述す
る。
よび検出に利用可能であることを必要としない。散乱効
果を使用するので、検出器がチャンネルに隣接して位置
するかぎり、毛管の光が適用されるのと同一の側に、反
対側に、あるいは他のいかなる物理的関係でも存在する
ことができる。追加の有用な制御装置は、毛管チャンネ
ルを通して血液の流れをシミュレーションして、カート
リッジが挿入されている電子装置が完全に操作されてい
るかどうかを決定する手段である。この結果を達成する
多数の手段を利用可能であるが、同様にして従来使用さ
れていたのとは信じられない1つの有用な技術を後述す
る。
【0077】前述のように、血液の流れを測定する1つ
の有用な技術は、粒子と干渉光との相互作用から生ずる
小斑点模様の存在を検出することである。このような検
出系が使用されているとき、血液の流れをシミュレーシ
ョンする技術は、光の小斑点模様をシミュレーションす
ることを必要とするであろう。検出器および干渉光源は
典型的には互いに反対方向に密な空間的関係に位置する
ので、毛管装置の挿入は装置のチャンネルを直接通過し
て検出器に至る干渉光源からの光を生じ、血液の流れの
シミュレーションは光線を変調できる電子装置の中にあ
る装置を挿入することを必要とする。
の有用な技術は、粒子と干渉光との相互作用から生ずる
小斑点模様の存在を検出することである。このような検
出系が使用されているとき、血液の流れをシミュレーシ
ョンする技術は、光の小斑点模様をシミュレーションす
ることを必要とするであろう。検出器および干渉光源は
典型的には互いに反対方向に密な空間的関係に位置する
ので、毛管装置の挿入は装置のチャンネルを直接通過し
て検出器に至る干渉光源からの光を生じ、血液の流れの
シミュレーションは光線を変調できる電子装置の中にあ
る装置を挿入することを必要とする。
【0078】これは、例えば、変調した光を生成できる
第2装置を使用することによって達成することができ、
有用な1つの技術はエレクトロニクスおよび変調装置を
毛管装置中に直接含め、こうして実際の測定を実施する
直前に、各毛管カートリッジを使用して干渉光源を含有
する電子装置および検出器の操作特性を決定することで
ある。しかしながら、これには小斑点模様の発生器が実
際の測定を妨害しないようなものであることが必要であ
る。
第2装置を使用することによって達成することができ、
有用な1つの技術はエレクトロニクスおよび変調装置を
毛管装置中に直接含め、こうして実際の測定を実施する
直前に、各毛管カートリッジを使用して干渉光源を含有
する電子装置および検出器の操作特性を決定することで
ある。しかしながら、これには小斑点模様の発生器が実
際の測定を妨害しないようなものであることが必要であ
る。
【0079】これらの結果を達成する1つの手段は、測
定を実施している位置に液晶表示型装置を含めることで
ある。液晶材料は、それを通過する偏光した光を回転さ
せるように選択し、これは液晶を操作させる典型的な手
段である。偏光フィルターをカートリッジ自体またはカ
ートリッジを挿入する電子装置の中に存在させ、これに
より液晶装置が回転するとき、光は偏光フィルターを通
過する。しかしながら、液晶装置が電圧の印加により活
性化されると、光の通過は遮断される。
定を実施している位置に液晶表示型装置を含めることで
ある。液晶材料は、それを通過する偏光した光を回転さ
せるように選択し、これは液晶を操作させる典型的な手
段である。偏光フィルターをカートリッジ自体またはカ
ートリッジを挿入する電子装置の中に存在させ、これに
より液晶装置が回転するとき、光は偏光フィルターを通
過する。しかしながら、液晶装置が電圧の印加により活
性化されると、光の通過は遮断される。
【0080】典型的には、液晶装置が活性化されると、
それはレーザー光線の偏光を回転させ、これにより光の
通過が減少しかつ光の振幅が変動し、これらは通常毛管
チャンネルを常態で流れる粒子含有流体の薄いフィルム
に干渉光を通過させることによって発生される動く小斑
点模様と同等のものとして検出される。屈折率の変化が
大きい(これにより急速な変動を可能とする)低粘度の
液晶材料が望ましい。典型的な設計は結晶発振子および
1連の2進カウンタを使用し、これらから液晶表示のド
ライバー信号ならびに測定を実施すべき時間の基準が誘
導される。
それはレーザー光線の偏光を回転させ、これにより光の
通過が減少しかつ光の振幅が変動し、これらは通常毛管
チャンネルを常態で流れる粒子含有流体の薄いフィルム
に干渉光を通過させることによって発生される動く小斑
点模様と同等のものとして検出される。屈折率の変化が
大きい(これにより急速な変動を可能とする)低粘度の
液晶材料が望ましい。典型的な設計は結晶発振子および
1連の2進カウンタを使用し、これらから液晶表示のド
ライバー信号ならびに測定を実施すべき時間の基準が誘
導される。
【0081】本発明をさらに考察するため、使用できる
多数の例示的装置をここで考える。すでに示したよう
に、少なくとも1つの毛管チャンネルユニット、1つの
チャンバーユニット、入口、通気口および表面に結合し
た試薬を有する。装置は、適当な物理的性質、例えば、
光学的透過率、熱伝導率、および機械的性質を有し、そ
して試薬の均一な被覆および安定性、ならびに媒質との
適合性、例えば、血液との適合性を有する材料から製作
する。血液が媒質であるとき、いったん凝固が開始した
ら、材料はすぐに血液の流れの停止または遅延を保証す
るような形状をもつべきである。
多数の例示的装置をここで考える。すでに示したよう
に、少なくとも1つの毛管チャンネルユニット、1つの
チャンバーユニット、入口、通気口および表面に結合し
た試薬を有する。装置は、適当な物理的性質、例えば、
光学的透過率、熱伝導率、および機械的性質を有し、そ
して試薬の均一な被覆および安定性、ならびに媒質との
適合性、例えば、血液との適合性を有する材料から製作
する。血液が媒質であるとき、いったん凝固が開始した
ら、材料はすぐに血液の流れの停止または遅延を保証す
るような形状をもつべきである。
【0082】この目的のために適当なプラスチックは、
表面の自由エネルギーが大きくかつ水の吸収率が低いも
の、例えば、PETG、ポリエステル〔マイラー(My
lar登録商標)〕、ポリカーボネート、〔レキサン
(Lexan登録商標)〕、ポリ塩化ビニル、ポリスチ
レンおよびSANを包含する。とくに好ましいプラスチ
ックはアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンのコポ
リマー(ABS)、とくにボルグ・ワーナー(Borg
Wanenr)から商品名サイコラク(Cycola
c)で供給されるABSである。
表面の自由エネルギーが大きくかつ水の吸収率が低いも
の、例えば、PETG、ポリエステル〔マイラー(My
lar登録商標)〕、ポリカーボネート、〔レキサン
(Lexan登録商標)〕、ポリ塩化ビニル、ポリスチ
レンおよびSANを包含する。とくに好ましいプラスチ
ックはアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンのコポ
リマー(ABS)、とくにボルグ・ワーナー(Borg
Wanenr)から商品名サイコラク(Cycola
c)で供給されるABSである。
【0083】しかしながら、これらのプラスチックは疎
水性であり、そして劣った試薬の被覆および劣った血液
の流れを示すので、プラスチックは、プラズマエッチン
グまたはコロナ放電を使用して、アルゴンプラズマで処
理することにより、親水性とすることができる。適当な
条件は13.56MHz および1トルの室圧力で5〜10
分間10〜25ワットである。
水性であり、そして劣った試薬の被覆および劣った血液
の流れを示すので、プラスチックは、プラズマエッチン
グまたはコロナ放電を使用して、アルゴンプラズマで処
理することにより、親水性とすることができる。適当な
条件は13.56MHz および1トルの室圧力で5〜10
分間10〜25ワットである。
【0084】あるいは、蛋白質アルブミンの被膜を、あ
る場合において、約1〜5%の血清アルブミンを含有す
る溶液を装置に通過させ、この溶液を30分間放置し、
すすぎおよび乾燥することによって、使用することがで
きる。他の変更を、または、応用できる。プラズマエッ
チングおよびコロナ放電は、著しくすぐれた流れ制御使
用の特性および再現性を提供する。
る場合において、約1〜5%の血清アルブミンを含有す
る溶液を装置に通過させ、この溶液を30分間放置し、
すすぎおよび乾燥することによって、使用することがで
きる。他の変更を、または、応用できる。プラズマエッ
チングおよびコロナ放電は、著しくすぐれた流れ制御使
用の特性および再現性を提供する。
【0085】装置は種々の方法で製作できる。受容チャ
ンバーおよび反応チャンバーは、プラスチックシート中
に真空成形(PETG)、射出成形(PETG、ポリエ
ステル、SAN)または熱打抜きにより形成できる。毛
管はチャンネルをプラスチック中にエッチングすること
によって形成できる。この装置はベースシート上にカバ
ースリップ(入口および通気口に適当な通気孔を有す
る)を配置し、そして超音波溶接および溶媒結合により
シールすることによって密閉することができる。これら
の技術のうちで、著しくすぐれた製品はプラスチック装
置を射出成形して、少なくとも1つのプラスチック片の
少なくとも1つの表面中にくぼみを形成することによっ
て得られる。
ンバーおよび反応チャンバーは、プラスチックシート中
に真空成形(PETG)、射出成形(PETG、ポリエ
ステル、SAN)または熱打抜きにより形成できる。毛
管はチャンネルをプラスチック中にエッチングすること
によって形成できる。この装置はベースシート上にカバ
ースリップ(入口および通気口に適当な通気孔を有す
る)を配置し、そして超音波溶接および溶媒結合により
シールすることによって密閉することができる。これら
の技術のうちで、著しくすぐれた製品はプラスチック装
置を射出成形して、少なくとも1つのプラスチック片の
少なくとも1つの表面中にくぼみを形成することによっ
て得られる。
【0086】ABSポリマーは射出成形にとくに適し、
そして多数の光学的検出技術に適する透明なプラスチッ
クをさらに提供する。ABSポリマーは、また、超音波
溶接に適する。2つの実質的に平らなプラスチック片か
らチャンバーを形成し、ここで毛管および他のチャンバ
ーは2つの異なる造型プラスチック片の2つの表面中に
合致するくぼみを生成することによって形成される。
そして多数の光学的検出技術に適する透明なプラスチッ
クをさらに提供する。ABSポリマーは、また、超音波
溶接に適する。2つの実質的に平らなプラスチック片か
らチャンバーを形成し、ここで毛管および他のチャンバ
ーは2つの異なる造型プラスチック片の2つの表面中に
合致するくぼみを生成することによって形成される。
【0087】うねの1つ〔エネルギーの方向づけ体(e
nergy director)として知られている〕
は密な間隔の関係でくぼみを完全に取囲んで、2片を一
緒に配置したとき、第1接触の表面を形成することが好
ましい。ABSを使用するとき、うねはプラスチックの
表面より典型的には0.19mm±0.013mm(7.5
ミル±0.5ミル)より上に存在する。うねは典型的に
は三角形、典型的には正三角形の形状に形成される。
nergy director)として知られている〕
は密な間隔の関係でくぼみを完全に取囲んで、2片を一
緒に配置したとき、第1接触の表面を形成することが好
ましい。ABSを使用するとき、うねはプラスチックの
表面より典型的には0.19mm±0.013mm(7.5
ミル±0.5ミル)より上に存在する。うねは典型的に
は三角形、典型的には正三角形の形状に形成される。
【0088】うねの中央は典型的にはチャンバーを形成
するくぼみのへりから0.44mm±0.013mm(1
7.5ミル±0.5ミル)である。超音波溶接でこのよ
うなエネルギー方向づけ体を使用すると、2枚のシート
を一緒に超音波溶接するとき形成される内部のチャンバ
ーのへりのまわりに、高度に再現性あるシールが形成す
る。
するくぼみのへりから0.44mm±0.013mm(1
7.5ミル±0.5ミル)である。超音波溶接でこのよ
うなエネルギー方向づけ体を使用すると、2枚のシート
を一緒に超音波溶接するとき形成される内部のチャンバ
ーのへりのまわりに、高度に再現性あるシールが形成す
る。
【0089】接近口(access port)は、典
型的には、溶接前に、個々のプラスチック片のくぼみを
もつ表面中に穴を成形しあるいは開けることによって形
成される。したがって、溶接したうねは内部のチャンバ
ーの横のへりのまわりに完全なシールを形成する。ある
いは、パターンを適当な厚さの両面接着テープ〔例え
ば、3M No.666テープ、ファッソン・ファステー
プ(Fasson Fastape)A〕中に打抜き、
次いでこれをプラスチックのベースおよびカバースライ
ドの間に挟む。あるいは、サンドイッチの層を適当な厚
さのプラスチック片から打抜き、これらの片を接着剤で
被覆し、そしてテープと同一の方法でサンドイッチにす
る。接着剤は、また、ベース上にスクリーン印刷して、
所望厚さの盛り上がった模様を形成することができる。
型的には、溶接前に、個々のプラスチック片のくぼみを
もつ表面中に穴を成形しあるいは開けることによって形
成される。したがって、溶接したうねは内部のチャンバ
ーの横のへりのまわりに完全なシールを形成する。ある
いは、パターンを適当な厚さの両面接着テープ〔例え
ば、3M No.666テープ、ファッソン・ファステー
プ(Fasson Fastape)A〕中に打抜き、
次いでこれをプラスチックのベースおよびカバースライ
ドの間に挟む。あるいは、サンドイッチの層を適当な厚
さのプラスチック片から打抜き、これらの片を接着剤で
被覆し、そしてテープと同一の方法でサンドイッチにす
る。接着剤は、また、ベース上にスクリーン印刷して、
所望厚さの盛り上がった模様を形成することができる。
【0090】毛管チャンネルの区域における装置のシー
トの厚さは、一般に、約0.051mm(2ミル)に等し
いあるいはこれを越えて、毛管作用による圧縮を防止す
る。サンドイッチを含む実施態様において、上部および
底部からなるプラスチック層の各々は少なくとも0.2
54mm(10ミル)の厚さであろう。他の材料、例え
ば、ガラスを製作に使用できるが、ほとんどの場合、こ
れらの材料は示した材料の所望の特性の1または2以上
を欠き、それゆえ説明しなかった。しかしながら、ガラ
ス、セラミックまたは他の材料が応用される用途、例え
ば光学的に透明であるためのガラス窓、表面張力の変更
などに使用される特定の場合が存在しうる。
トの厚さは、一般に、約0.051mm(2ミル)に等し
いあるいはこれを越えて、毛管作用による圧縮を防止す
る。サンドイッチを含む実施態様において、上部および
底部からなるプラスチック層の各々は少なくとも0.2
54mm(10ミル)の厚さであろう。他の材料、例え
ば、ガラスを製作に使用できるが、ほとんどの場合、こ
れらの材料は示した材料の所望の特性の1または2以上
を欠き、それゆえ説明しなかった。しかしながら、ガラ
ス、セラミックまたは他の材料が応用される用途、例え
ば光学的に透明であるためのガラス窓、表面張力の変更
などに使用される特定の場合が存在しうる。
【0091】装置は通常、反応チャンバー内に試薬を含
む。1種または2種以上の試薬の配合において、それは
純粋な形態で、あるいは種々の添加剤と一緒に配合でき
る。それを配合し、反応チャンバーに導入し、そして反
応室チャンバーに維持する方法は、試料との急速な混
合、チャンバー内の再現性ある分布、貯槽中の安定性、
および試料との再現性がある反応を提供しなくてはなら
ない。
む。1種または2種以上の試薬の配合において、それは
純粋な形態で、あるいは種々の添加剤と一緒に配合でき
る。それを配合し、反応チャンバーに導入し、そして反
応室チャンバーに維持する方法は、試料との急速な混
合、チャンバー内の再現性ある分布、貯槽中の安定性、
および試料との再現性がある反応を提供しなくてはなら
ない。
【0092】分布の再現性を保証するために、種々の技
術を試薬のチャンバー中への導入に用いることができ
る。装置を一緒に適合する2つの部分として製造すると
き、試薬を噴霧し、塗装し、チャンバー中へ液体として
導入し、凍結乾燥しあるいは蒸発させ、共有結合的に接
合などすることができる。活性な試薬は種々の安定剤、
賦形剤、緩衝剤または反応に含まれる他の添加剤と組み
合わせることができる。
術を試薬のチャンバー中への導入に用いることができ
る。装置を一緒に適合する2つの部分として製造すると
き、試薬を噴霧し、塗装し、チャンバー中へ液体として
導入し、凍結乾燥しあるいは蒸発させ、共有結合的に接
合などすることができる。活性な試薬は種々の安定剤、
賦形剤、緩衝剤または反応に含まれる他の添加剤と組み
合わせることができる。
【0093】あるいは、小さいバイアルまたは他のホル
ダーを反応ユニット、通常反応チャンバーに取り付け、
液体として貯蔵することができ、ここで液体は試料を反
応ユニットに導入する前にあるいはそれと同時に、反応
ユニットに導入することができる。第2の受容チャンバ
ーを使用し、毛管チャンネルにより反応ユニットに接続
することができ、ここで第2受容チャンバー中の試薬の
反応ユニットへの移送は試料の導入に関連して開始され
る。例えば、第2受容チャンバーを充填しそして密閉
し、次いで、試料を試料受容ユニットに導入するとき
に、それを開くことができる。
ダーを反応ユニット、通常反応チャンバーに取り付け、
液体として貯蔵することができ、ここで液体は試料を反
応ユニットに導入する前にあるいはそれと同時に、反応
ユニットに導入することができる。第2の受容チャンバ
ーを使用し、毛管チャンネルにより反応ユニットに接続
することができ、ここで第2受容チャンバー中の試薬の
反応ユニットへの移送は試料の導入に関連して開始され
る。例えば、第2受容チャンバーを充填しそして密閉
し、次いで、試料を試料受容ユニットに導入するとき
に、それを開くことができる。
【0094】混合を増強するために、種々の機械的また
は超音波手段を用いて試料および試薬を攪拌することが
でき、ここで混合手段は内部または外部に存在できる。
振動機、超音波トランスジューサー、磁気棒または他の
材料混合手段、流れ混乱装置、混合そらせ板またはバリ
ヤー、流れ方向づけ手段などを使用できる。攪拌を実施
する特定の方法は、準備する場合、要求する攪拌の程
度、装置の設計などに依存して広く変化することができ
る。
は超音波手段を用いて試料および試薬を攪拌することが
でき、ここで混合手段は内部または外部に存在できる。
振動機、超音波トランスジューサー、磁気棒または他の
材料混合手段、流れ混乱装置、混合そらせ板またはバリ
ヤー、流れ方向づけ手段などを使用できる。攪拌を実施
する特定の方法は、準備する場合、要求する攪拌の程
度、装置の設計などに依存して広く変化することができ
る。
【0095】種々の化学物質を使用して均一な溶解を増
進することができる。このような化学物質は、界面活性
剤、ポリオール、糖類、軟化剤、液体などを包含する。
試薬の性質に依存して、試薬は種々の方法で配合して、
急速かつ均一な混合を保証することができる。他の化学
物質もまた、試薬室に存在できる。例えば、本願と同日
に提出されかつ「全血対照試料」と題する出願(これを
ここに引用によって加える)(この出願は本願と同一の
譲受人に譲渡された)に記載されるように、例えば、プ
ロトロンビン時間の測定に装置を使用しかつヘパリンを
含有する対照試料を使用する場合、ヘパリン拮抗剤を使
用してプロトロンビン時間測定へのヘパリンの作用を排
除することができる。典型的なヘパリン拮抗剤は、硫酸
プロタミンおよびポリブレンを包含する。
進することができる。このような化学物質は、界面活性
剤、ポリオール、糖類、軟化剤、液体などを包含する。
試薬の性質に依存して、試薬は種々の方法で配合して、
急速かつ均一な混合を保証することができる。他の化学
物質もまた、試薬室に存在できる。例えば、本願と同日
に提出されかつ「全血対照試料」と題する出願(これを
ここに引用によって加える)(この出願は本願と同一の
譲受人に譲渡された)に記載されるように、例えば、プ
ロトロンビン時間の測定に装置を使用しかつヘパリンを
含有する対照試料を使用する場合、ヘパリン拮抗剤を使
用してプロトロンビン時間測定へのヘパリンの作用を排
除することができる。典型的なヘパリン拮抗剤は、硫酸
プロタミンおよびポリブレンを包含する。
【0096】試薬は装置の表面へ被覆または結合する必
要はなく、可溶性スポンジまたはゲルとして準備するこ
とができ、あるいは不溶性スポンジ、膜、紙(例えば、
濾紙)またはゲル上に吸収させ、これを反応単位に導入
することができる。このようにして、流体はフォーム構
造体を通過して試薬を溶解し、反応混合物を形成でき
る。
要はなく、可溶性スポンジまたはゲルとして準備するこ
とができ、あるいは不溶性スポンジ、膜、紙(例えば、
濾紙)またはゲル上に吸収させ、これを反応単位に導入
することができる。このようにして、流体はフォーム構
造体を通過して試薬を溶解し、反応混合物を形成でき
る。
【0097】試薬はマイクロカプセル中の液体の形態で
準備できる。液状試薬は反応単位の壁への圧力を加え、
マイクロカプセルを破壊し、そして液状試薬を開放する
ことによってマイクロカプセルから開放されうる。ま
た、すでに示したように、試薬は単一の反応ユニットに
限定する必要はない。同一または異なる試薬を毛管中に
あるいは連続する反応ユニットに導入することができ
る。このようにして、カスケード反応(cascadi
ng reaction)を実施することができ、ここ
で1つの序列の各反応工程を前もって決定した時間進行
させた後、次の試薬に直面させることを意図している。
準備できる。液状試薬は反応単位の壁への圧力を加え、
マイクロカプセルを破壊し、そして液状試薬を開放する
ことによってマイクロカプセルから開放されうる。ま
た、すでに示したように、試薬は単一の反応ユニットに
限定する必要はない。同一または異なる試薬を毛管中に
あるいは連続する反応ユニットに導入することができ
る。このようにして、カスケード反応(cascadi
ng reaction)を実施することができ、ここ
で1つの序列の各反応工程を前もって決定した時間進行
させた後、次の試薬に直面させることを意図している。
【0098】多数の反応ユニットは、また、所望の反応
を妨害しうる試料中の成分の除去を可能とする。第1ユ
ニット中に受容体を存在させることによって、1種また
は2種以上の内因性成分を除去できる。粒子を除去すべ
き場合、フィルターを反応単位の入口または出口に使用
できる。化学試薬に加えて、微小粒子を反応単位中に含
めることもでき、微小粒子は動く前面とともに連行さ
れ、ここで微小粒子は流れの停止のためのプラグ形成機
構を助けることができる。
を妨害しうる試料中の成分の除去を可能とする。第1ユ
ニット中に受容体を存在させることによって、1種また
は2種以上の内因性成分を除去できる。粒子を除去すべ
き場合、フィルターを反応単位の入口または出口に使用
できる。化学試薬に加えて、微小粒子を反応単位中に含
めることもでき、微小粒子は動く前面とともに連行さ
れ、ここで微小粒子は流れの停止のためのプラグ形成機
構を助けることができる。
【0099】アッセイを実施するとき、試料を取り、そ
して適当ならば処理する。例えば、とくに特定の凝固因
子または抗凝固因子の測定に興味ある場合、血液を希釈
し、そして種々の試薬を添加できる。特定のアッセイに
おいて、特異的結合構成員、例えば、ハプテン、リガン
ドおよび受容体、とくに抗体の添加により官能化され
た、種々の粒子を添加することができる。ある場合にお
いて、凝固が分析対象の不存在下に起こる系を考案でき
る。こうして、分析対象の不存在下に、反応室内で劣化
する試薬を添加する。
して適当ならば処理する。例えば、とくに特定の凝固因
子または抗凝固因子の測定に興味ある場合、血液を希釈
し、そして種々の試薬を添加できる。特定のアッセイに
おいて、特異的結合構成員、例えば、ハプテン、リガン
ドおよび受容体、とくに抗体の添加により官能化され
た、種々の粒子を添加することができる。ある場合にお
いて、凝固が分析対象の不存在下に起こる系を考案でき
る。こうして、分析対象の不存在下に、反応室内で劣化
する試薬を添加する。
【0100】いったん種々の材料を混合して試料媒質を
形成した後、試料媒質を受容ユニット中に導入し、そし
て毛管作用により次のユニットに移送する。流速の変化
の視的評価あるいは電気機械的評価を用いることができ
る。第1毛管チャンネルまたは連続する毛管チャンネル
を通る流れの開始は、測定の開始時間として、あるいは
中間のある時点として選択することができる。すでに示
したように、種々の手段を使用して流速または流れの停
止までの時間を決定することができる。
形成した後、試料媒質を受容ユニット中に導入し、そし
て毛管作用により次のユニットに移送する。流速の変化
の視的評価あるいは電気機械的評価を用いることができ
る。第1毛管チャンネルまたは連続する毛管チャンネル
を通る流れの開始は、測定の開始時間として、あるいは
中間のある時点として選択することができる。すでに示
したように、種々の手段を使用して流速または流れの停
止までの時間を決定することができる。
【0101】血液中に存在するような、粒子を使用して
得られる小斑点模様を測定するため、半導体レーザーお
よび光検出器からなる装置を使用できる。十分に小さい
面積の検出器を小斑点模様に露出することにより、不規
則な信号(ノイズ)が観測される。DC信号として観測
される不規則信号の平均は赤血球の密度に反比例し、そ
して変動の変化は、流れの停止、例えば、凝固が起こる
まで、続く。このような装置は、装置を受容しかつ保持
しうるハウジング、および温度を制御する手段を含む。
得られる小斑点模様を測定するため、半導体レーザーお
よび光検出器からなる装置を使用できる。十分に小さい
面積の検出器を小斑点模様に露出することにより、不規
則な信号(ノイズ)が観測される。DC信号として観測
される不規則信号の平均は赤血球の密度に反比例し、そ
して変動の変化は、流れの停止、例えば、凝固が起こる
まで、続く。このような装置は、装置を受容しかつ保持
しうるハウジング、および温度を制御する手段を含む。
【0102】個々の光検出器により検出される面積の大
きさは、種々の方法で制御できる。上に示したような1
つの方法は、ほぼ小斑点の大きさまでの小さい感光性面
積を有する光検出器を使用することである。他の方法は
光学繊維を使用することである。繊維のパラメーターを
調節することにより、繊維が光を受容する面積を調節す
ることができる。繊維の代わりに、レンズを使用して観
測面積を限定することができ、これらのレンズは装置と
分離するか、あるいは装置中に成形することができる。
きさは、種々の方法で制御できる。上に示したような1
つの方法は、ほぼ小斑点の大きさまでの小さい感光性面
積を有する光検出器を使用することである。他の方法は
光学繊維を使用することである。繊維のパラメーターを
調節することにより、繊維が光を受容する面積を調節す
ることができる。繊維の代わりに、レンズを使用して観
測面積を限定することができ、これらのレンズは装置と
分離するか、あるいは装置中に成形することができる。
【0103】流れ以外が含まれる場合、種々の分光光度
計、蛍光計などを使用して検出可能な信号を検出でき
る。アッセイのプロトコールの性質に依存して、単一の
測定または多数の測定を、固定した値または動的測定に
基づいてなすことができる。種々の装置を主題のアッセ
イのために考案することができる。図1のAおよび図1
のBに、単一のチャンバー及び1または2以上の毛管単
位を含む装置が示されている。
計、蛍光計などを使用して検出可能な信号を検出でき
る。アッセイのプロトコールの性質に依存して、単一の
測定または多数の測定を、固定した値または動的測定に
基づいてなすことができる。種々の装置を主題のアッセ
イのために考案することができる。図1のAおよび図1
のBに、単一のチャンバー及び1または2以上の毛管単
位を含む装置が示されている。
【0104】これらの装置は種々の方法で、例えば、2
枚または3枚のシートを準備することによって製作する
ことができ、ここで2枚のシートの場合において、シー
トの各々は特定のユニットを定めるように成形されてお
り、あるいはシートの一方はユニットを定め、そして他
方はカバーシートであるか、あるいは3枚のシートの場
合において、ユニットを定めるカットアウトを有するシ
ートを他の2枚のシートの間に挟み、ここで一方または
他方のシートは種々の口のために必要なオリフィスを提
供する。他の技術は、また、チャンバーおよびチャンネ
ルの空胴を形成するために有用であることがわかった。
枚または3枚のシートを準備することによって製作する
ことができ、ここで2枚のシートの場合において、シー
トの各々は特定のユニットを定めるように成形されてお
り、あるいはシートの一方はユニットを定め、そして他
方はカバーシートであるか、あるいは3枚のシートの場
合において、ユニットを定めるカットアウトを有するシ
ートを他の2枚のシートの間に挟み、ここで一方または
他方のシートは種々の口のために必要なオリフィスを提
供する。他の技術は、また、チャンバーおよびチャンネ
ルの空胴を形成するために有用であることがわかった。
【0105】図1のAの装置10を使用するとき、毛管
12を試料中に導入し、ここで入口14が試料中に完全
に沈むようにする。気泡を回避することが重要であり、
ここで気泡は測定を妨害することがある。毛管12の上
部の内表面を試薬16で被覆し、こうして液状試料が毛
管12を進行するとき、試薬16は試料中に溶解するよ
うになる。
12を試料中に導入し、ここで入口14が試料中に完全
に沈むようにする。気泡を回避することが重要であり、
ここで気泡は測定を妨害することがある。毛管12の上
部の内表面を試薬16で被覆し、こうして液状試料が毛
管12を進行するとき、試薬16は試料中に溶解するよ
うになる。
【0106】液体の前面が指標18に到達するとき、毛
管を試料から取り出し、試料の体積を定め、そして毛管
を第2流体中に挿入して連続の流れを維持する。そうで
なければ、試料の滴は受器を入口14の外側に維持する
ことができる。試料は毛管12を通って通気口22を有
するチャンバー20に流入する。第2試薬24を反応チ
ャンバー20の内表面上に被覆し、ここでアッセイ媒質
は第2反応を行なう。
管を試料から取り出し、試料の体積を定め、そして毛管
を第2流体中に挿入して連続の流れを維持する。そうで
なければ、試料の滴は受器を入口14の外側に維持する
ことができる。試料は毛管12を通って通気口22を有
するチャンバー20に流入する。第2試薬24を反応チ
ャンバー20の内表面上に被覆し、ここでアッセイ媒質
は第2反応を行なう。
【0107】この装置を使用するとき、アッセイ媒質は
分析対象を含有することが推測される流体および酵素−
分析対象接合体の緩衝化混合物を含む試料として調製で
きる。試薬16は分析対象に対する抗体であり、こうし
てアッセイ媒質中に存在する酵素−分析対象接合体は、
アッセイ媒質中の分析対象の量に関係する量で抗体に結
合するようになるであろう。
分析対象を含有することが推測される流体および酵素−
分析対象接合体の緩衝化混合物を含む試料として調製で
きる。試薬16は分析対象に対する抗体であり、こうし
てアッセイ媒質中に存在する酵素−分析対象接合体は、
アッセイ媒質中の分析対象の量に関係する量で抗体に結
合するようになるであろう。
【0108】次いで、アッセイ媒質はチャンバー20に
入り、ここで試薬は酵素のための基質であろう。制限し
た溶解度をもつ基質を使用することができ、こうして基
質の量は急速に平衡に到達し、そして測定の間一定にと
どまる。また、可溶性基質の濃度を高くして、測定の
間、基質の濃度を一定に維持することができる。次い
で、生成物の形成速度を測定することができ、これはチ
ャンバー中に存在する活性酵素の量に依存するであろ
う。活性酵素の量を分析対象の量に関係づけることがで
きるので、この速度はそれゆえ試料中の分析対象の量に
比例するであろう。着色した、あるいは光性の生成物を
生成する基質および酵素を使用することにより、速度は
前もって決定した時間にわたる色の変化または蛍光の変
化により監視できる。
入り、ここで試薬は酵素のための基質であろう。制限し
た溶解度をもつ基質を使用することができ、こうして基
質の量は急速に平衡に到達し、そして測定の間一定にと
どまる。また、可溶性基質の濃度を高くして、測定の
間、基質の濃度を一定に維持することができる。次い
で、生成物の形成速度を測定することができ、これはチ
ャンバー中に存在する活性酵素の量に依存するであろ
う。活性酵素の量を分析対象の量に関係づけることがで
きるので、この速度はそれゆえ試料中の分析対象の量に
比例するであろう。着色した、あるいは光性の生成物を
生成する基質および酵素を使用することにより、速度は
前もって決定した時間にわたる色の変化または蛍光の変
化により監視できる。
【0109】図1のBにおいて、装置30は毛管32を
有し、この毛管32はそれぞれ試薬38および40を含
有するチャンネル34および36に分割されている。2
つのチャンネルは共通の入口42を共有する。チャンネ
ル34は試薬38を含み、これらを第1チャンネルおよ
び第1試薬と呼び、第1試薬は第1エピトープに対する
抗体が接合する微小粒子であることができるであろう。
有し、この毛管32はそれぞれ試薬38および40を含
有するチャンネル34および36に分割されている。2
つのチャンネルは共通の入口42を共有する。チャンネ
ル34は試薬38を含み、これらを第1チャンネルおよ
び第1試薬と呼び、第1試薬は第1エピトープに対する
抗体が接合する微小粒子であることができるであろう。
【0110】チャンネル36および試薬40は、第2チ
ャンネルおよび第2試薬と呼び、第2エピトープに対す
るモノクローナル抗体を含有するであろう。各場合にお
いて、モノクローナル抗体の量は直面するであろう分析
対象より実質的に過剰な量であろう。問題の分析対象
は、第1試薬に結合する単一のエピトープおよび第2試
薬に結合する単一のエピトープを有するであろう。試料
はチャンネルを通して実質的に一定の速度で移動し、適
当なエピトープを有する物質とに反応が起こる。
ャンネルおよび第2試薬と呼び、第2エピトープに対す
るモノクローナル抗体を含有するであろう。各場合にお
いて、モノクローナル抗体の量は直面するであろう分析
対象より実質的に過剰な量であろう。問題の分析対象
は、第1試薬に結合する単一のエピトープおよび第2試
薬に結合する単一のエピトープを有するであろう。試料
はチャンネルを通して実質的に一定の速度で移動し、適
当なエピトープを有する物質とに反応が起こる。
【0111】適当なエピトープを有するアッセイ媒質中
に存在する成分のすべては、粒子の接合体と反応し、そ
して粒子の接合体に結合するようになるであろう。次い
で、粒子の接合体はチャンネル34および36を出て、
インキュベーション室44に入る。このチャンバーは、
また、毛管作用を与え、そのアコーディオンの形状およ
び羽根46のために攪拌を与えて室44内に乱流を生じ
させる。こうして、アッセイ媒質がチャンネル34およ
び36を出るとき、微小粒子は混合しそして、同一分子
上に2つのエピトープを有する分析対象が存在した場
合、交差結合する。
に存在する成分のすべては、粒子の接合体と反応し、そ
して粒子の接合体に結合するようになるであろう。次い
で、粒子の接合体はチャンネル34および36を出て、
インキュベーション室44に入る。このチャンバーは、
また、毛管作用を与え、そのアコーディオンの形状およ
び羽根46のために攪拌を与えて室44内に乱流を生じ
させる。こうして、アッセイ媒質がチャンネル34およ
び36を出るとき、微小粒子は混合しそして、同一分子
上に2つのエピトープを有する分析対象が存在した場
合、交差結合する。
【0112】インキュベーションチャンバーにおいて、
粒子は凝集するために十分な時間を有するので、出口毛
管48へ入ると、形成する粒子は毛管48中の流速に有
意の影響を与えるであろう。流速を測定するか、あるい
は毛管中の粒子の大きさまたは数を決定することによ
り、両者のエピトープを有する分析物の存在および量を
決定することができる。流速および他のパラメーター
は、最小の光強度の変動、散乱のレベルなどを使用し
て、ある大きさより大きい粒子が光路を移動する速度に
よって決定することができる。
粒子は凝集するために十分な時間を有するので、出口毛
管48へ入ると、形成する粒子は毛管48中の流速に有
意の影響を与えるであろう。流速を測定するか、あるい
は毛管中の粒子の大きさまたは数を決定することによ
り、両者のエピトープを有する分析物の存在および量を
決定することができる。流速および他のパラメーター
は、最小の光強度の変動、散乱のレベルなどを使用し
て、ある大きさより大きい粒子が光路を移動する速度に
よって決定することができる。
【0113】主題の装置は複数の毛管が試料を複数の部
分に分割する機械を例示し、ここで部分の各々は異なる
ように処理できる。次いで、異なるように処理された部
分を一緒に単一のチャンバーに入れ、ここで異なる部分
を所望のプロトコールに従い相互作用させることができ
る。プロトコールの性質に依存して、次いで得られるア
ッセイ媒質は測定を提供する毛管へ移送することがで
き、あるいはさらに追加のチャンバーへ移送してさらに
変性を行なうことができる。
分に分割する機械を例示し、ここで部分の各々は異なる
ように処理できる。次いで、異なるように処理された部
分を一緒に単一のチャンバーに入れ、ここで異なる部分
を所望のプロトコールに従い相互作用させることができ
る。プロトコールの性質に依存して、次いで得られるア
ッセイ媒質は測定を提供する毛管へ移送することがで
き、あるいはさらに追加のチャンバーへ移送してさらに
変性を行なうことができる。
【0114】図2のAおよび図2のBにおいて、複数の
チャンバーを有しかつ流れを中断させる装置が示されて
いる。装置50は3枚のシート、すなわち、上のシート
52、下のシート54および間隔シート56から製作さ
れており、間隔シート56は種々の毛管ユニットおよび
チャンバーユニットを定める。この装置は3つのチャン
バー、すなわち、受容チャンバー58、反応チャンバー
60および流出チャンバー62を有する。入口64は試
料を受容し、この試料はチャンバー58を充填しそして
第1毛管66に到達することによって測定される。受容
チャンバー58は第1試薬68で被覆されているので、
試料は受容チャンバー58内で反応しかつ変性される。
チャンバーを有しかつ流れを中断させる装置が示されて
いる。装置50は3枚のシート、すなわち、上のシート
52、下のシート54および間隔シート56から製作さ
れており、間隔シート56は種々の毛管ユニットおよび
チャンバーユニットを定める。この装置は3つのチャン
バー、すなわち、受容チャンバー58、反応チャンバー
60および流出チャンバー62を有する。入口64は試
料を受容し、この試料はチャンバー58を充填しそして
第1毛管66に到達することによって測定される。受容
チャンバー58は第1試薬68で被覆されているので、
試料は受容チャンバー58内で反応しかつ変性される。
【0115】次いで、変性された試料は毛管66を通過
し、反応チャンバー60へ入り、この反応チャンバー6
0は第2試薬で被覆されている。第2試薬は、第1試薬
と同様に、検出系の一部であって検出可能な信号を提供
する。通気口72は流れを停止させ、そして反応チャン
バー60における変動を可能とする。これは、検出系の
発現における遅い段階が複合体の形成である場合、とく
に有用であることがある。プロトコールの性質に依存し
て、インキュベーションの期間は特別に時間を限ったイ
ンキュベーションであることができ、あるいは十分な時
間静置して完結を確保し、次いで測定を行うようにする
ものであることができる。
し、反応チャンバー60へ入り、この反応チャンバー6
0は第2試薬で被覆されている。第2試薬は、第1試薬
と同様に、検出系の一部であって検出可能な信号を提供
する。通気口72は流れを停止させ、そして反応チャン
バー60における変動を可能とする。これは、検出系の
発現における遅い段階が複合体の形成である場合、とく
に有用であることがある。プロトコールの性質に依存し
て、インキュベーションの期間は特別に時間を限ったイ
ンキュベーションであることができ、あるいは十分な時
間静置して完結を確保し、次いで測定を行うようにする
ものであることができる。
【0116】流出チャンバー62は出口通気口74を有
して、中間の通気口72が閉じているとき、中間の通気
口72を通過する流れを可能とする。中間の通気口72
が閉じると、次いでアッセイ媒質は毛管76を通して流
れて流出チャンバー62に入る。この通気口を密閉する
代わりに、他の代替手段、例えば、圧力または遠心力を
加えて流れを再開始させることができる。
して、中間の通気口72が閉じているとき、中間の通気
口72を通過する流れを可能とする。中間の通気口72
が閉じると、次いでアッセイ媒質は毛管76を通して流
れて流出チャンバー62に入る。この通気口を密閉する
代わりに、他の代替手段、例えば、圧力または遠心力を
加えて流れを再開始させることができる。
【0117】この装置はブロック78から構成されてお
り、このブロック78はアッセイ測定のための計器の中
に導入するような形状にすることができる。すでに示し
たように、種々のシートを構成して、毛管作用に耐えか
つアッセイ媒質の流れおよび検出可能な信号の検出のた
めに必要な特性を与えるために、十分な機械的安定性を
確保するようにする。
り、このブロック78はアッセイ測定のための計器の中
に導入するような形状にすることができる。すでに示し
たように、種々のシートを構成して、毛管作用に耐えか
つアッセイ媒質の流れおよび検出可能な信号の検出のた
めに必要な特性を与えるために、十分な機械的安定性を
確保するようにする。
【0118】主題の装置は流れの停止、例えば、凝固の
ために使用でき、ここで凝固は流出チャンバー62内で
起こさせることができる。毛管66中の流速を測定する
ことができ、あるいは、とくに毛管76が細長く(図5
参照)かつプラグが毛管76中に形成する場合、流れの
停止の時間を決定することができる。この装置におい
て、粒子を計数することができ、ここで第1チャンバー
はビーズ接合リガンドであり、そして問題の分析対象は
特定の抗体である。試料を受容チャンバー58に導入
し、ここで反応はビーズ接合リガンドと試料中に存在す
る抗体との間で起こるであろう。
ために使用でき、ここで凝固は流出チャンバー62内で
起こさせることができる。毛管66中の流速を測定する
ことができ、あるいは、とくに毛管76が細長く(図5
参照)かつプラグが毛管76中に形成する場合、流れの
停止の時間を決定することができる。この装置におい
て、粒子を計数することができ、ここで第1チャンバー
はビーズ接合リガンドであり、そして問題の分析対象は
特定の抗体である。試料を受容チャンバー58に導入
し、ここで反応はビーズ接合リガンドと試料中に存在す
る抗体との間で起こるであろう。
【0119】次いで、試料は反応チャンバー60へ流
れ、チャンバー60は抗体−リガンド複合体に特異的に
結合する試薬、例えば、S.アウレウス(S.aure
us)のプロテインAまたはリウマトイド因子〔これは
ポリ(抗体−リガンド)複合体に特異的に結合する〕を
含有するであろう。こうして、抗体と結合するようにな
るビーズ接合体は、アッセイ媒質の液相から除去される
であろう。次いで、装置50を計器の中に挿入すること
ができ、この計器は通気口72を覆い、毛管76を通る
流れを可能とするであろう。次いで、チャンバー62ま
たは毛管76内のアッセイ媒質中の粒子またはビーズの
数を、試料中の抗体の量の測度として決定できる。
れ、チャンバー60は抗体−リガンド複合体に特異的に
結合する試薬、例えば、S.アウレウス(S.aure
us)のプロテインAまたはリウマトイド因子〔これは
ポリ(抗体−リガンド)複合体に特異的に結合する〕を
含有するであろう。こうして、抗体と結合するようにな
るビーズ接合体は、アッセイ媒質の液相から除去される
であろう。次いで、装置50を計器の中に挿入すること
ができ、この計器は通気口72を覆い、毛管76を通る
流れを可能とするであろう。次いで、チャンバー62ま
たは毛管76内のアッセイ媒質中の粒子またはビーズの
数を、試料中の抗体の量の測度として決定できる。
【0120】あるいは、Fab断片および細胞の主要組
織適合性抗原の複合体の形成を受容チャンバー58内で
実施できる。こうして、試薬68は主要組織適合性抗原
に対して特異的なモノクローナル抗体のFab断片であ
ろう。Fab断片はモノクローナル抗体のネズミまたは
他のヒト以外の起源からのものであることができる。次
いで、試薬70は抗ネズミ免疫グロブリンがそれに接合
する粒子である。このようにして、Fab結合細胞が反
応室60に入るとき、それらはラテックス粒子接合体に
結合して延長した構造体を形成するであろう。装置50
を計器の中に導入することにより通気口72を閉じる
と、媒質は毛管76を通して流れ、ここで大きい粒子は
光の散乱、または毛管を透過する光の模様および細胞粒
子の凝集による遮断により測定することができる。
織適合性抗原の複合体の形成を受容チャンバー58内で
実施できる。こうして、試薬68は主要組織適合性抗原
に対して特異的なモノクローナル抗体のFab断片であ
ろう。Fab断片はモノクローナル抗体のネズミまたは
他のヒト以外の起源からのものであることができる。次
いで、試薬70は抗ネズミ免疫グロブリンがそれに接合
する粒子である。このようにして、Fab結合細胞が反
応室60に入るとき、それらはラテックス粒子接合体に
結合して延長した構造体を形成するであろう。装置50
を計器の中に導入することにより通気口72を閉じる
と、媒質は毛管76を通して流れ、ここで大きい粒子は
光の散乱、または毛管を透過する光の模様および細胞粒
子の凝集による遮断により測定することができる。
【0121】図3において、単一の試料中の複数の分析
対象の測定に典型的な装置が示されている。装置80は
入口84をもつ受容チャンバー82を有する。試料を受
容チャンバー82に導入し、そして毛管作用によりチャ
ンネル86を通して輸送されて反応チャンバー88に入
る。反応チャンバー88において、1種または2種以上
の試薬108が存在し、これらは検出系の一部を構成す
る。次いで、反応チャンバー88から、アッセイ媒質は
毛管90,92および94により、それぞれチャンバー
96,98および100へ輸送される。
対象の測定に典型的な装置が示されている。装置80は
入口84をもつ受容チャンバー82を有する。試料を受
容チャンバー82に導入し、そして毛管作用によりチャ
ンネル86を通して輸送されて反応チャンバー88に入
る。反応チャンバー88において、1種または2種以上
の試薬108が存在し、これらは検出系の一部を構成す
る。次いで、反応チャンバー88から、アッセイ媒質は
毛管90,92および94により、それぞれチャンバー
96,98および100へ輸送される。
【0122】次いで、チャンバー96および98中の媒
質は側面の毛管102および104により最後のチャン
バー106へ輸送される。このようにして、種々の反応
が起こることができ、ここで試薬は種々の側面のチャン
バーへ供給されて、さらに反応して複数のエピトープ部
位の検出を可能とする。上の装置の例示として、溶菌物
から特定の病原体の血清型を決定できる。溶菌物を入口
84を通して受容チャンバー82へ導入し、次いで反応
チャンバー88の中に輸送する。反応チャンバーに試薬
108が存在し、試薬108は特定の病原体のパブリッ
クエピトープに対するモノクローナル抗体−ビーズ接合
体である。
質は側面の毛管102および104により最後のチャン
バー106へ輸送される。このようにして、種々の反応
が起こることができ、ここで試薬は種々の側面のチャン
バーへ供給されて、さらに反応して複数のエピトープ部
位の検出を可能とする。上の装置の例示として、溶菌物
から特定の病原体の血清型を決定できる。溶菌物を入口
84を通して受容チャンバー82へ導入し、次いで反応
チャンバー88の中に輸送する。反応チャンバーに試薬
108が存在し、試薬108は特定の病原体のパブリッ
クエピトープに対するモノクローナル抗体−ビーズ接合
体である。
【0123】次いで、毛管90,92および94中の粒
子を計数し、これはチャンバー96,98および100
中に存在すべき粒子の計数のためのベースラインを提供
する。チャンバー96,98および100の各々におい
て、特定の血清型に対して特異的なエピトープに対する
モノクローナル抗体が存在し、ここで抗体はより大きい
ビーズに接合し、これらのビーズはチャンバー108中
のビーズと光散乱性質によって区別することができる。
こうして、信号の特徴がチャンバー96,98または1
00において変化する場合、これは特定の血清型を指示
する。
子を計数し、これはチャンバー96,98および100
中に存在すべき粒子の計数のためのベースラインを提供
する。チャンバー96,98および100の各々におい
て、特定の血清型に対して特異的なエピトープに対する
モノクローナル抗体が存在し、ここで抗体はより大きい
ビーズに接合し、これらのビーズはチャンバー108中
のビーズと光散乱性質によって区別することができる。
こうして、信号の特徴がチャンバー96,98または1
00において変化する場合、これは特定の血清型を指示
する。
【0124】血清が問題の他の抗原を有するかどうかを
決定しようとするとき、チャンバー106に特定の抗原
に対する抗体を供給できる。チャンバー106は粒子の
遮断を受けやすい狭い室であり、通気口110を有して
チャンバー106への流れが可能となる。毛管102お
よび104はアッセイ媒質をチャンバー96および98
からチャンバー106中に輸送し、ここで特定の抗原の
存在が抗原の架橋を生じさせる。抗原の架橋はプラグを
形成させる。
決定しようとするとき、チャンバー106に特定の抗原
に対する抗体を供給できる。チャンバー106は粒子の
遮断を受けやすい狭い室であり、通気口110を有して
チャンバー106への流れが可能となる。毛管102お
よび104はアッセイ媒質をチャンバー96および98
からチャンバー106中に輸送し、ここで特定の抗原の
存在が抗原の架橋を生じさせる。抗原の架橋はプラグを
形成させる。
【0125】標識とプロトコールとの他の組み合わせを
用いることができる。アッセイ媒質を多数の通路の中に
分割することにより、アッセイ媒質を多数の異なる方法
で処理し、そして、必要に応じて、上に示したような単
一のチャンバーで再混合することができる。これは次の
場合に有用であろう。すなわち、エピトープの異なる組
み合わせを有することができる異なる分析対象を対象と
する場合、あるいは分析対象を異なる方法で処理して、
検出可能な信号を得なくてはならない場合、あるいは標
識の異なる組み合わせを分析対象に添加し、ここで観測
された結果を検査しようとする場合など。
用いることができる。アッセイ媒質を多数の通路の中に
分割することにより、アッセイ媒質を多数の異なる方法
で処理し、そして、必要に応じて、上に示したような単
一のチャンバーで再混合することができる。これは次の
場合に有用であろう。すなわち、エピトープの異なる組
み合わせを有することができる異なる分析対象を対象と
する場合、あるいは分析対象を異なる方法で処理して、
検出可能な信号を得なくてはならない場合、あるいは標
識の異なる組み合わせを分析対象に添加し、ここで観測
された結果を検査しようとする場合など。
【0126】図4において、試料のバックグラウンド値
および検出可能な信号を同時に決定できる装置が示され
ている。この装置120は仕切り124で分離された入
口122を有し、仕切り124は毛管126、チャンバ
ー128および第2毛管130を通して延びている。毛
管130は、通気口134を有する流出チャンバー13
2の中に入る。チャンバー128は2つの半チャンバー
または準チャンバー136および138に分割されてい
る。
および検出可能な信号を同時に決定できる装置が示され
ている。この装置120は仕切り124で分離された入
口122を有し、仕切り124は毛管126、チャンバ
ー128および第2毛管130を通して延びている。毛
管130は、通気口134を有する流出チャンバー13
2の中に入る。チャンバー128は2つの半チャンバー
または準チャンバー136および138に分割されてい
る。
【0127】準チャンバー136において、2種類の試
薬が存在し、傾斜線および交差線により示されている。
傾斜線は分析対象上のエピトープに対して特異的なモノ
クローナル抗体であり、ここで抗体は表面へ拡散的に結
合している。交差線は蛍光物質へ接合したモノクローナ
ル抗体を示し、ここでモノクローナル抗体は分析対象の
異なるエピトープに結合する。蛍光物質接合体は、毛管
126の入口140および142付近の区域において、
2つのチャンバー136および138の表面へ可逆的に
結合する。
薬が存在し、傾斜線および交差線により示されている。
傾斜線は分析対象上のエピトープに対して特異的なモノ
クローナル抗体であり、ここで抗体は表面へ拡散的に結
合している。交差線は蛍光物質へ接合したモノクローナ
ル抗体を示し、ここでモノクローナル抗体は分析対象の
異なるエピトープに結合する。蛍光物質接合体は、毛管
126の入口140および142付近の区域において、
2つのチャンバー136および138の表面へ可逆的に
結合する。
【0128】アッセイを実施するとき、試料の入口を試
料中に沈め、そして試料が毛管126中を上昇できるよ
うにする。十分な試料が2つのチャンバー136および
138中に導入される。試料が2つの準チャンバーを通
過するとき、異なる事象が起こるであろう。試料の反応
チャンバーにおいて、分析対象は表面へ結合した抗体お
よび蛍光物質接合体の両者に結合するようになるので、
試料反応チャンバー136中に残る蛍光物質接合体の量
は試料中の分析対象の量に依存するであろう。対照的
に、対照反応チャンバー138を通る試料は蛍光物質接
合体に結合するが、このチャンバーを進行し続けて毛管
130の中に入る。
料中に沈め、そして試料が毛管126中を上昇できるよ
うにする。十分な試料が2つのチャンバー136および
138中に導入される。試料が2つの準チャンバーを通
過するとき、異なる事象が起こるであろう。試料の反応
チャンバーにおいて、分析対象は表面へ結合した抗体お
よび蛍光物質接合体の両者に結合するようになるので、
試料反応チャンバー136中に残る蛍光物質接合体の量
は試料中の分析対象の量に依存するであろう。対照的
に、対照反応チャンバー138を通る試料は蛍光物質接
合体に結合するが、このチャンバーを進行し続けて毛管
130の中に入る。
【0129】適当な光学装置により、2つの毛管区域1
44および146からの蛍光を読むことができる。毛管
区域144は分析対象の量の決定のための区域であり、
一方毛管区域146は対照として作用する。こうして、
区域146において観測される蛍光の量は試料および蛍
光物質の接合体の組み合わせから得られる蛍光の最高量
であろう。毛管区域144における蛍光の減少は、分析
対象の存在の直接の結果であろう。次いで、2つの流れ
は出て流出チャンバー132に入る。
44および146からの蛍光を読むことができる。毛管
区域144は分析対象の量の決定のための区域であり、
一方毛管区域146は対照として作用する。こうして、
区域146において観測される蛍光の量は試料および蛍
光物質の接合体の組み合わせから得られる蛍光の最高量
であろう。毛管区域144における蛍光の減少は、分析
対象の存在の直接の結果であろう。次いで、2つの流れ
は出て流出チャンバー132に入る。
【0130】図5に示すように、次の実施態様160は
曲がりくねった通路を提供する。この装置はハウジング
162を有し、このハウジングは読取り装置(図示せ
ず)の中に適合する形状の長方形のプラスチックブロッ
クである。このブロックは装置に対する整合のために部
位164にインデックスを有する。受容チャンバー16
6は反応チャンバーの体積のほぼ1.5倍の体積を有す
る。
曲がりくねった通路を提供する。この装置はハウジング
162を有し、このハウジングは読取り装置(図示せ
ず)の中に適合する形状の長方形のプラスチックブロッ
クである。このブロックは装置に対する整合のために部
位164にインデックスを有する。受容チャンバー16
6は反応チャンバーの体積のほぼ1.5倍の体積を有す
る。
【0131】2つのチャンバーは第1毛管チャンネル1
68により接続されている。入口170は注射器、点眼
器、または他の便利な手段により、アッセイ試料の導入
ができるようにする。曲がりくねった毛管通路172は
反応チャンバー176の出口174に接続されている。
曲がりくねったチャンネル172は、出口180を有す
る受容チャンバー178において終る。
68により接続されている。入口170は注射器、点眼
器、または他の便利な手段により、アッセイ試料の導入
ができるようにする。曲がりくねった毛管通路172は
反応チャンバー176の出口174に接続されている。
曲がりくねったチャンネル172は、出口180を有す
る受容チャンバー178において終る。
【0132】特定の場合において、種々の他の形状を用
いることができる。例えば、「Y」字形の装置を使用
し、ここでYの一方のアームは入口が閉じられた試料受
容チャンバーである。試料受容チャンバーは第1導管を
介して混合部材に接続されており、そして混合部材はY
の幹として作用する。第1導管は流体が充填されてお
り、この流体は緩衝溶液または他の希釈剤であることが
できる。
いることができる。例えば、「Y」字形の装置を使用
し、ここでYの一方のアームは入口が閉じられた試料受
容チャンバーである。試料受容チャンバーは第1導管を
介して混合部材に接続されており、そして混合部材はY
の幹として作用する。第1導管は流体が充填されてお
り、この流体は緩衝溶液または他の希釈剤であることが
できる。
【0133】Yの第2アームは口の上に可動密閉手段を
有する流体チャンバーである。流体チャンバーには流体
が充填されており、この流体は希釈剤、試薬源などとし
てはたらくことができる。流体チャンバーは所望の大き
さを有し、こうして所望の流体対試料の比を提供でき
る。流体チャンバーは混合チャンバーへ第2導管を介し
て接続されており、この第2導管は、また、流体チャン
バーの流体が充填されている。第1および第2の導管
は、適切な流体対試料の容量比を提供するように選択さ
れる。
有する流体チャンバーである。流体チャンバーには流体
が充填されており、この流体は希釈剤、試薬源などとし
てはたらくことができる。流体チャンバーは所望の大き
さを有し、こうして所望の流体対試料の比を提供でき
る。流体チャンバーは混合チャンバーへ第2導管を介し
て接続されており、この第2導管は、また、流体チャン
バーの流体が充填されている。第1および第2の導管
は、適切な流体対試料の容量比を提供するように選択さ
れる。
【0134】混合部材は毛管またはチャンバーであるこ
とができる。混合部材は装置の最後の要素であるか、あ
るいは追加の要素に接続されていることができる。こう
して、混合部材に出口を設けることにより、Yは完全な
装置としてはたらき、あるいは混合部材の追加の毛管お
よび/または室に接続することにより、Yはより大きい
装置の一部であることができる。
とができる。混合部材は装置の最後の要素であるか、あ
るいは追加の要素に接続されていることができる。こう
して、混合部材に出口を設けることにより、Yは完全な
装置としてはたらき、あるいは混合部材の追加の毛管お
よび/または室に接続することにより、Yはより大きい
装置の一部であることができる。
【0135】このYを使用するため、密閉手段を流体チ
ャンバーおよび試料チャンバーから除去し、一方出口の
密閉して保持して流れを防止する。次いで、入口を試料
と接触させかつ存在下を開く。2つの室からの試料およ
び流体は流れ始め、そして適切な比率で混合部材中で混
合される。特定のプロトコールに依存して、毛管の一方
中の流体の流れを読むことによって、ある数の異なる事
象を決定できる。
ャンバーおよび試料チャンバーから除去し、一方出口の
密閉して保持して流れを防止する。次いで、入口を試料
と接触させかつ存在下を開く。2つの室からの試料およ
び流体は流れ始め、そして適切な比率で混合部材中で混
合される。特定のプロトコールに依存して、毛管の一方
中の流体の流れを読むことによって、ある数の異なる事
象を決定できる。
【0136】1つの応用は流体チャンバー中に蛍光性の
抗体を準備することである。試料が相同配位子を有する
細胞を含有する場合、蛍光性抗体と細胞とを混合する
と、相同抗原が細胞上に存在するため、大きい蛍光性粒
子が生ずる。次いで、これらの大きい蛍光性粒子は種々
の手段により検出できる。図6は、超音波溶接前の2つ
の射出成形されたプラスチック片(かならずしも前の図
面には示されていない)から超音波溶接により製造され
る仮想の装置のある区画を通る断面図を示す。内部のチ
ャンバーを形成するために使用する2つのプラスチック
片202および204は、図6のAに適切の見当合せさ
れ(整合され)ていることが示されている。
抗体を準備することである。試料が相同配位子を有する
細胞を含有する場合、蛍光性抗体と細胞とを混合する
と、相同抗原が細胞上に存在するため、大きい蛍光性粒
子が生ずる。次いで、これらの大きい蛍光性粒子は種々
の手段により検出できる。図6は、超音波溶接前の2つ
の射出成形されたプラスチック片(かならずしも前の図
面には示されていない)から超音波溶接により製造され
る仮想の装置のある区画を通る断面図を示す。内部のチ
ャンバーを形成するために使用する2つのプラスチック
片202および204は、図6のAに適切の見当合せさ
れ(整合され)ていることが示されている。
【0137】「見当合せ(registratio
n)」はここでは印刷の意味で使用し、内部のチャンバ
ーおよび毛管を形成するために使用する2片の表面中に
存在するくぼみの適切な整合(alignment)に
呼ぶ。適切な見当合せは、2片を射出成形して、一方の
片上に突起を形成し、この突起が第2片中の穴またはく
ぼみ(毛管および室を形成するくぼみ以外)の中に嵌合
するようにさせることによって、促進することができ
る。
n)」はここでは印刷の意味で使用し、内部のチャンバ
ーおよび毛管を形成するために使用する2片の表面中に
存在するくぼみの適切な整合(alignment)に
呼ぶ。適切な見当合せは、2片を射出成形して、一方の
片上に突起を形成し、この突起が第2片中の穴またはく
ぼみ(毛管および室を形成するくぼみ以外)の中に嵌合
するようにさせることによって、促進することができ
る。
【0138】それぞれ単一の回旋くぼみ206および2
08が各片の表面中に形成されているが、図面に示す断
面図は3つの別々の位置におけるくぼみを切断してお
り、これらのうちの2つは毛管空間を発生させ(図6の
Bにおいて210)、一方残りの位置はより大きい反応
室を形成させる(図6のBにおいて212)。エネルギ
ー方向づけうね214は2つのプラスチック片の一方
(204)の表面中にくぼみの周辺に隣接して見ること
ができる。
08が各片の表面中に形成されているが、図面に示す断
面図は3つの別々の位置におけるくぼみを切断してお
り、これらのうちの2つは毛管空間を発生させ(図6の
Bにおいて210)、一方残りの位置はより大きい反応
室を形成させる(図6のBにおいて212)。エネルギ
ー方向づけうね214は2つのプラスチック片の一方
(204)の表面中にくぼみの周辺に隣接して見ること
ができる。
【0139】図6のBは、超音波溶接後の同一断面図を
示す。プラスチックはエネルギー方向づけうねの領域に
おいて選択的に溶融されているので、2つのプラスチッ
ク片は互いの中に溶融して、毛管および反応室のまわり
にシールを形成する。超音波溶接により生ずる熱の破壊
的作用を最小にするため、超音波溶接はシールが形成す
るまでにのみ実施し、そして完全なプラスチック表面が
一緒に溶接してしまうまで実施する必要はない。
示す。プラスチックはエネルギー方向づけうねの領域に
おいて選択的に溶融されているので、2つのプラスチッ
ク片は互いの中に溶融して、毛管および反応室のまわり
にシールを形成する。超音波溶接により生ずる熱の破壊
的作用を最小にするため、超音波溶接はシールが形成す
るまでにのみ実施し、そして完全なプラスチック表面が
一緒に溶接してしまうまで実施する必要はない。
【0140】溶接されていない接触表面は図6のBにお
いて参照番号216で示されている。エネルギーうねの
使用および短い溶接時間は、また、くぼみの寸法が溶接
の事象によって影響を受けないことを保証する。溶接時
間は、溶融(溶接)がくぼみのへりにほとんど到達する
が、非常に接近しないように、選択される。毛管の区域
において2つの片間に残る極めて小さい割れは、毛管作
用に悪影響を及ぼさないであろう。
いて参照番号216で示されている。エネルギーうねの
使用および短い溶接時間は、また、くぼみの寸法が溶接
の事象によって影響を受けないことを保証する。溶接時
間は、溶融(溶接)がくぼみのへりにほとんど到達する
が、非常に接近しないように、選択される。毛管の区域
において2つの片間に残る極めて小さい割れは、毛管作
用に悪影響を及ぼさないであろう。
【0141】図7は、毛管留装置を通る血液の流れをシ
ミュレーションするために利用できる電子回路を示す。
この回路は結晶制御の発振器を含み、ここで220は結
晶を表わし、そして222は発振器を表わす。発振器か
らの信号は2つの分周器(224および226)を駆動
させ、これらの分周器は液晶表示セル230の駆動装置
228のための出力信号を発生する。
ミュレーションするために利用できる電子回路を示す。
この回路は結晶制御の発振器を含み、ここで220は結
晶を表わし、そして222は発振器を表わす。発振器か
らの信号は2つの分周器(224および226)を駆動
させ、これらの分周器は液晶表示セル230の駆動装置
228のための出力信号を発生する。
【0142】セル230は、特定速度の信号、例えば、
128Hzを有する振動信号によりバイアスされている。
したがって、セルは128Hzの速度でその偏光を回転さ
せる。したがって、偏光子231はセル230と組み合
って作動して、回転する偏光の結果、光を交互に遮断し
かつ通過させる。2つの分周器(232および234)
は論理ANDゲート(236)を駆動し、このゲートの
出力は論理回路の最下点(low)へ定めた間隔で、例
えば、ほぼ20秒毎に行く。出力が論理最下点に行く
と、論理ORゲート(238)は駆動装置をリセット
し、これによりこのプロセスを停止させる。したがっ
て、液晶表示セル230のための変調信号は設定した時
間、上の実施例において20秒の間発生する。
128Hzを有する振動信号によりバイアスされている。
したがって、セルは128Hzの速度でその偏光を回転さ
せる。したがって、偏光子231はセル230と組み合
って作動して、回転する偏光の結果、光を交互に遮断し
かつ通過させる。2つの分周器(232および234)
は論理ANDゲート(236)を駆動し、このゲートの
出力は論理回路の最下点(low)へ定めた間隔で、例
えば、ほぼ20秒毎に行く。出力が論理最下点に行く
と、論理ORゲート(238)は駆動装置をリセット
し、これによりこのプロセスを停止させる。したがっ
て、液晶表示セル230のための変調信号は設定した時
間、上の実施例において20秒の間発生する。
【0143】この装置は開始スイッチ240を有する。
スイッチ240が閉じられると、リセット信号はクリア
ーされ、そしてこのプロセスは再開される。発振器、駆
動装置、論理ゲートおよび液晶表示セルは、CMOS技
術、電子製作の標準技術を使用して準備することができ
る。CMOS装置は、コイン型リチウム電池により電力
を与えるとき、10,000サイクルより大きいサイク
ルで容易に動力供給できる。
スイッチ240が閉じられると、リセット信号はクリア
ーされ、そしてこのプロセスは再開される。発振器、駆
動装置、論理ゲートおよび液晶表示セルは、CMOS技
術、電子製作の標準技術を使用して準備することができ
る。CMOS装置は、コイン型リチウム電池により電力
を与えるとき、10,000サイクルより大きいサイク
ルで容易に動力供給できる。
【0144】図8は、溜中に存在する試料が消耗した時
を決定するための装置を示す。この図面において、血液
が試料であるとして仮定する。血液を試料の溜242に
適用すると、それは毛管作用により毛管チャンネル24
4を直ちに流れ始める。光源246、典型的には赤外線
発生ダイオード(LED)、は毛管の入口に近い血液溜
に近接して位置する。
を決定するための装置を示す。この図面において、血液
が試料であるとして仮定する。血液を試料の溜242に
適用すると、それは毛管作用により毛管チャンネル24
4を直ちに流れ始める。光源246、典型的には赤外線
発生ダイオード(LED)、は毛管の入口に近い血液溜
に近接して位置する。
【0145】光源246は変調器248、典型的には正
弦波または方形波の発生器により変調される。典型的な
変調周波数は約8KHz である。変調されて光は血液中の
赤血球により散乱され、そしてこの光の小部分はプラス
チックの毛管流れ装置250中に形成された毛管チャン
ネル244により案内されるであろう。試料中の赤血球
はこの案内された光をさらに散乱するので、光検出器2
52は散乱した光の一部を捕獲する。典型的には、この
光検出器252は毛管チャンネルの入口254に密に近
接して位置する。光検出器の信号出力は、周囲光と散乱
した光との重ね合わせから成るであろう。
弦波または方形波の発生器により変調される。典型的な
変調周波数は約8KHz である。変調されて光は血液中の
赤血球により散乱され、そしてこの光の小部分はプラス
チックの毛管流れ装置250中に形成された毛管チャン
ネル244により案内されるであろう。試料中の赤血球
はこの案内された光をさらに散乱するので、光検出器2
52は散乱した光の一部を捕獲する。典型的には、この
光検出器252は毛管チャンネルの入口254に密に近
接して位置する。光検出器の信号出力は、周囲光と散乱
した光との重ね合わせから成るであろう。
【0146】散乱した光成分は周囲光から帯域フィルタ
ーにより分離され、そしてさらに増幅器258により増
幅される。この信号は整流器260により整流され、そ
して積分器262により積分されて、散乱した光に比例
する直流電圧を発生する。他の型の信号発生器を使用し
て、周囲光およびその可能な変形から分離されうる検出
可能な信号を生成することができる。
ーにより分離され、そしてさらに増幅器258により増
幅される。この信号は整流器260により整流され、そ
して積分器262により積分されて、散乱した光に比例
する直流電圧を発生する。他の型の信号発生器を使用し
て、周囲光およびその可能な変形から分離されうる検出
可能な信号を生成することができる。
【0147】例は波長(例えば、赤外光源の使用)、光
パルス、正弦波の発生、およびディジタル符号化を包含
する。周波数の変調以外の方法を使用して検出可能な信
号を生成するとき、この明細書で使用する語「フィルタ
ー」は検出可能な信号を周囲光の変動から分離するいか
なる手段をも意味する。血液の溜と毛管との間の接合部
に関する周囲光源および検出器の精確な位置は毛管の大
きさ、光源の強さ、検出器の検出限界、試料の吸着など
に依存して変化するが、とくに高度に吸収性の試料、例
えば、血液を利用するとき、光源および検出の両者は接
合部に比較的近いことが好ましい。赤外光源を使用する
とき、光源を毛管入口から0.5〜2mmのところに配置
し、赤外感受性光検出器は接合部から1〜4mmのところ
に位置することが好ましい。
パルス、正弦波の発生、およびディジタル符号化を包含
する。周波数の変調以外の方法を使用して検出可能な信
号を生成するとき、この明細書で使用する語「フィルタ
ー」は検出可能な信号を周囲光の変動から分離するいか
なる手段をも意味する。血液の溜と毛管との間の接合部
に関する周囲光源および検出器の精確な位置は毛管の大
きさ、光源の強さ、検出器の検出限界、試料の吸着など
に依存して変化するが、とくに高度に吸収性の試料、例
えば、血液を利用するとき、光源および検出の両者は接
合部に比較的近いことが好ましい。赤外光源を使用する
とき、光源を毛管入口から0.5〜2mmのところに配置
し、赤外感受性光検出器は接合部から1〜4mmのところ
に位置することが好ましい。
【0148】血液の溜が毛管流れのために空になるにつ
れて、光源246と光検出器252との間の光路は中断
され、これにより積分器262からの電圧の出力を減少
する。積分器からの出力を比較器264へ接続すること
によって、溜中の試料の存在または不存在を示す論理レ
ベルが得られる。さらに、光源の位置または比較器の基
準電圧を調節することによって、「試料が無い」という
決定をなす、溜中の試料の体積を制御できる。
れて、光源246と光検出器252との間の光路は中断
され、これにより積分器262からの電圧の出力を減少
する。積分器からの出力を比較器264へ接続すること
によって、溜中の試料の存在または不存在を示す論理レ
ベルが得られる。さらに、光源の位置または比較器の基
準電圧を調節することによって、「試料が無い」という
決定をなす、溜中の試料の体積を制御できる。
【0149】赤外光源は、紫外線発生ダイオードに比較
して、電流を光に変換する効率が多いために好ましい。
数キロヘルツ(好ましくは3〜20KHz )の変調周波数
を選択して、人工的照明中に存在する低い60Hzの調和
振動から変調周波数を動かし、これにより周囲光と信号
光との分離を簡素化する。分離は赤外光源の選択により
さらにいっそう増大される。
して、電流を光に変換する効率が多いために好ましい。
数キロヘルツ(好ましくは3〜20KHz )の変調周波数
を選択して、人工的照明中に存在する低い60Hzの調和
振動から変調周波数を動かし、これにより周囲光と信号
光との分離を簡素化する。分離は赤外光源の選択により
さらにいっそう増大される。
【0150】明らかなように、個々のチャンバーおよび
チャンネルの種々の設計を行うことができる。設計およ
びチャンネルは、特定のアッセイのための最適な感度が
得られるように選択される。チャンバーの体積は適切な
試料体積を収容するように選択される。第1毛管チャン
ネルの性質および断面は、反応チャンバーの大きさと一
緒に、反応室チャンバーのアッセイ媒質の滞留時間を制
御する。
チャンネルの種々の設計を行うことができる。設計およ
びチャンネルは、特定のアッセイのための最適な感度が
得られるように選択される。チャンバーの体積は適切な
試料体積を収容するように選択される。第1毛管チャン
ネルの性質および断面は、反応チャンバーの大きさと一
緒に、反応室チャンバーのアッセイ媒質の滞留時間を制
御する。
【0151】ある形において、反応、例えば、抗原−抗
体複合体の形成、プロ酵素対酵素の反応は試料が反応チ
ャンバーを出るとき停止し、ここで成分はチャンバーの
表面に結合している。反応チャンバー内で起こる反応
は、第2毛管チャンネル中の遮断を生成するか、あるい
は遮断の形成を防止する生成物を生ずることができる。
反応チャンバー中の反応の滞留時間は、毛管チャンネル
および反応チャンバーの寸法、ならびに温度を調節する
ことによって、注意して制御できる。
体複合体の形成、プロ酵素対酵素の反応は試料が反応チ
ャンバーを出るとき停止し、ここで成分はチャンバーの
表面に結合している。反応チャンバー内で起こる反応
は、第2毛管チャンネル中の遮断を生成するか、あるい
は遮断の形成を防止する生成物を生ずることができる。
反応チャンバー中の反応の滞留時間は、毛管チャンネル
および反応チャンバーの寸法、ならびに温度を調節する
ことによって、注意して制御できる。
【0152】流れの停止前の適当な体積および時間を用
いる型の毛管チャンネルを使用できることは、明らかで
ある。種々の設計、例えば、曲がりくねった、直線状
の、U字形、ひだを有する形などを使用できる。チャン
ネルの断面は、円形、楕円形、長方形、またはそれらの
組み合わせであることができる。チャンネルの長さは、
含まれる他のパラメーターに依存して実験的に決定でき
る。
いる型の毛管チャンネルを使用できることは、明らかで
ある。種々の設計、例えば、曲がりくねった、直線状
の、U字形、ひだを有する形などを使用できる。チャン
ネルの断面は、円形、楕円形、長方形、またはそれらの
組み合わせであることができる。チャンネルの長さは、
含まれる他のパラメーターに依存して実験的に決定でき
る。
【0153】最初のチャンネルまたは計量チャンネル
は、断面が一定のもの、あるいは変化するものであるこ
とができる。断面が一定のものでは、観測される流れは
横ぎる長さとともに減少する。したがって、測度の観測
される変化は2つの成分を有する:(1)流体通路の長
さとともに増加する摩擦に関係した測度の固有の減少、
および(2)反応が起こるための媒質の測度の増加また
は減少。
は、断面が一定のもの、あるいは変化するものであるこ
とができる。断面が一定のものでは、観測される流れは
横ぎる長さとともに減少する。したがって、測度の観測
される変化は2つの成分を有する:(1)流体通路の長
さとともに増加する摩擦に関係した測度の固有の減少、
および(2)反応が起こるための媒質の測度の増加また
は減少。
【0154】流体通路の長さの影響を排除するために、
テーパーをもつ毛管を使用できる。テーパーは、チャン
ネルの通路に沿った各点についてのチャンネルの断面、
例えば、高さおよび幅を決定することによって計算でき
る。下の等式を使用する。この等式は流体力学の既知の
原理に基づく〔例えば、R・バイロン・バード(Byron
Bird)、ワレン(Warren)E.ステワート(Stewart)、
エドウィン(Edwin)N.ライトフート(Lightfoot)、輸
送現象(Transport Phenomena )、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ・インコーポレーテッド(Johon Willey
& Sons Inc.)1960〕。
テーパーをもつ毛管を使用できる。テーパーは、チャン
ネルの通路に沿った各点についてのチャンネルの断面、
例えば、高さおよび幅を決定することによって計算でき
る。下の等式を使用する。この等式は流体力学の既知の
原理に基づく〔例えば、R・バイロン・バード(Byron
Bird)、ワレン(Warren)E.ステワート(Stewart)、
エドウィン(Edwin)N.ライトフート(Lightfoot)、輸
送現象(Transport Phenomena )、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ・インコーポレーテッド(Johon Willey
& Sons Inc.)1960〕。
【0155】流速、Q、レーザーにより測定した(第1
毛管チャンネルにおいて)は、次により定義できる: ここで、Vは第2毛管中の測度であり、そしてAは第1
毛管チャンネルの面積であり、そして: r=第2毛管チャンネルの半径 μ=流体の粘度 z=第2毛管チャンネルの下る距離 ΔP=第2毛管の圧力低下;これは次により定義され
る: ここで: γ=流体の表面張力 φ=流体と表面との接触角。 (1)および(2)を組み合わせると、流速、Qは次の
ようになる: (3)から理解できるように、第2毛管チャンネルの半
径はチャンネルを下る距離、zに比例する: r=kz1/3 ここで そしてQ*は第2毛管チャンネル中の所望の一定の流速
である。
毛管チャンネルにおいて)は、次により定義できる: ここで、Vは第2毛管中の測度であり、そしてAは第1
毛管チャンネルの面積であり、そして: r=第2毛管チャンネルの半径 μ=流体の粘度 z=第2毛管チャンネルの下る距離 ΔP=第2毛管の圧力低下;これは次により定義され
る: ここで: γ=流体の表面張力 φ=流体と表面との接触角。 (1)および(2)を組み合わせると、流速、Qは次の
ようになる: (3)から理解できるように、第2毛管チャンネルの半
径はチャンネルを下る距離、zに比例する: r=kz1/3 ここで そしてQ*は第2毛管チャンネル中の所望の一定の流速
である。
【0156】上の等式を使用し、そして所望のQ*を選
択することにより、下表はk=0.034について、z
により定められる位置における半径の変化を示す。 長さ 半径 流速 体積の増加 体積 流速 (Inc Vol) mm mm mm3 /sec mm3 mm3 sec 5 0.090 0.206 0.13 0.127 0.62 10 0.090 0.103 0.13 0.254 1.85 15 0.090 0.069 0.13 0.382 3.70 20 0.092 0.056 0.13 0.515 6.11 25 0.099 0.056 0.16 0.671 8.91 30 0.106 0.056 0.18 0.846 12.06 35 0.111 0.056 0.19 1.040 15.56 40 0.116 0.056 0.21 1.253 19.38 45 0.121 0.056 0.23 1.482 23.51 50 0.125 0.056 0.25 1.729 27.95 55 0.129 0.056 0.26 1.992 32.68 60 0.133 0.056 0.28 2.270 37.68 65 0.137 0.056 0.29 2.563 42.97 70 0.140 0.056 0.31 2.872 48.52 75 0.143 0.056 0.32 3.195 54.33 80 0.147 0.056 0.34 3.532 60.40 85 0.149 0.056 0.35 3.883 66.72 90 0.152 0.056 0.36 4.248 73.28 95 0.155 0.056 0.38 4.626 80.08 100 0.158 0.056 0.39 5.017 87.12 105 0.160 0.056 0.40 5.421 94.40 110 0.163 0.056 0.42 6.838 101.90 115 0.165 0.056 0.43 6.267 109.63 120 0.168 0.056 0.44 6.709 117.58 125 0.170 0.056 0.45 7.163 125.75 130 0.172 0.056 0.47 7.629 134.13 135 0.174 0.056 0.48 8.107 142.73 140 0.177 0.056 0.49 8.596 151.55 145 0.179 0.056 0.50 9.098 160.79 150 0.181 0.056 0.51 9.610 169.56 155 0.183 0.056 0.52 10.134 179.22 160 0.185 0.056 0.54 10.669 188.85 上の表から明らかなように、通路は一定の半径の毛管か
ら、距離とともに半径が増加する(例えば、漏斗)ある
いは減少する毛管に変化する。この式を使用して、液体
が毛管のトラックを動き下るか、あるいは試薬の区域を
通るとき、測度を所望なように変化させることができ
る。脈動する流れを想像することができる。
択することにより、下表はk=0.034について、z
により定められる位置における半径の変化を示す。 長さ 半径 流速 体積の増加 体積 流速 (Inc Vol) mm mm mm3 /sec mm3 mm3 sec 5 0.090 0.206 0.13 0.127 0.62 10 0.090 0.103 0.13 0.254 1.85 15 0.090 0.069 0.13 0.382 3.70 20 0.092 0.056 0.13 0.515 6.11 25 0.099 0.056 0.16 0.671 8.91 30 0.106 0.056 0.18 0.846 12.06 35 0.111 0.056 0.19 1.040 15.56 40 0.116 0.056 0.21 1.253 19.38 45 0.121 0.056 0.23 1.482 23.51 50 0.125 0.056 0.25 1.729 27.95 55 0.129 0.056 0.26 1.992 32.68 60 0.133 0.056 0.28 2.270 37.68 65 0.137 0.056 0.29 2.563 42.97 70 0.140 0.056 0.31 2.872 48.52 75 0.143 0.056 0.32 3.195 54.33 80 0.147 0.056 0.34 3.532 60.40 85 0.149 0.056 0.35 3.883 66.72 90 0.152 0.056 0.36 4.248 73.28 95 0.155 0.056 0.38 4.626 80.08 100 0.158 0.056 0.39 5.017 87.12 105 0.160 0.056 0.40 5.421 94.40 110 0.163 0.056 0.42 6.838 101.90 115 0.165 0.056 0.43 6.267 109.63 120 0.168 0.056 0.44 6.709 117.58 125 0.170 0.056 0.45 7.163 125.75 130 0.172 0.056 0.47 7.629 134.13 135 0.174 0.056 0.48 8.107 142.73 140 0.177 0.056 0.49 8.596 151.55 145 0.179 0.056 0.50 9.098 160.79 150 0.181 0.056 0.51 9.610 169.56 155 0.183 0.056 0.52 10.134 179.22 160 0.185 0.056 0.54 10.669 188.85 上の表から明らかなように、通路は一定の半径の毛管か
ら、距離とともに半径が増加する(例えば、漏斗)ある
いは減少する毛管に変化する。この式を使用して、液体
が毛管のトラックを動き下るか、あるいは試薬の区域を
通るとき、測度を所望なように変化させることができ
る。脈動する流れを想像することができる。
【0157】本発明によれば、問題の分析対象を含む広
範な種類の試料の特性を測定する新規な装置および方法
が提供される。この装置は簡単な体積の測定、試薬の混
合、インキュベーション、および結果の視的および計器
による決定を提供する。検出系は光の吸収および放射、
または流れの変調、例えば、遅延、停止、あるいはそれ
らの逆を含むことができる。
範な種類の試料の特性を測定する新規な装置および方法
が提供される。この装置は簡単な体積の測定、試薬の混
合、インキュベーション、および結果の視的および計器
による決定を提供する。検出系は光の吸収および放射、
または流れの変調、例えば、遅延、停止、あるいはそれ
らの逆を含むことができる。
【0158】凝固を測定することができ、あるいは試薬
が凝固に影響を及ぼす血液の使用はとくに重要である。
また、天然化合物または合成薬物を包含する、広範の種
類の分析対象は重要である。この装置は2つの媒質から
の薬物の制御および比較を同時に実施することができ
る。さらに、チャンネルおよびチャンバーの種々の組み
合わせを使用し、こうして通路を放散および収束し、複
数の通路に分割することができ、あるいは試料を複数の
通路中に分割しかつ種々の方法で処理することができ
る。この装置は製作が簡単であり、そして曲がりくねっ
た通路は既知の製作技術を使用して容易に考案すること
ができ、とくに有利な装置はここに記載する好ましい技
術を使用して得ることができる。
が凝固に影響を及ぼす血液の使用はとくに重要である。
また、天然化合物または合成薬物を包含する、広範の種
類の分析対象は重要である。この装置は2つの媒質から
の薬物の制御および比較を同時に実施することができ
る。さらに、チャンネルおよびチャンバーの種々の組み
合わせを使用し、こうして通路を放散および収束し、複
数の通路に分割することができ、あるいは試料を複数の
通路中に分割しかつ種々の方法で処理することができ
る。この装置は製作が簡単であり、そして曲がりくねっ
た通路は既知の製作技術を使用して容易に考案すること
ができ、とくに有利な装置はここに記載する好ましい技
術を使用して得ることができる。
【0159】次の実施例により本発明を説明するが、こ
れらの実施例は本発明の範囲を限定しない。
れらの実施例は本発明の範囲を限定しない。
【0160】実験 実施例1 :プロトロンビン時間の決定 図5に類似する装置またはカートリッジを使用する。厚
さ10.16mm(40ミル)の酢酸セルロースの2つの
片を、刻みをつけたファスト(Fast)テープBによ
り分離して、適切の設計のチャンネルおよびチャンバー
を形成した。反応チャンバーはトロンボプラスチン試薬
を含有し、ここでトロンボプラスチンの水溶液をこのチ
ャンバーに導入し、水を蒸発させ、トロンボプラスチン
で被覆されたチャンバーを残す。
さ10.16mm(40ミル)の酢酸セルロースの2つの
片を、刻みをつけたファスト(Fast)テープBによ
り分離して、適切の設計のチャンネルおよびチャンバー
を形成した。反応チャンバーはトロンボプラスチン試薬
を含有し、ここでトロンボプラスチンの水溶液をこのチ
ャンバーに導入し、水を蒸発させ、トロンボプラスチン
で被覆されたチャンバーを残す。
【0161】トロンボプラスチン試薬の組成は次の通り
である:15mg/mlのウサギの脳のトロンボプラスチン
の抽出物;1%のグリシン;0.01%のチメロソル
(thimerosol);0.01%の硫酸ストレプ
トマイシン;0.01%のトリトンX100;0.08
%のフェノール;1%のポリエチレングリコール350
0;4%のスクロース;0.001%のポリブレン(p
olybrene登録商標)。
である:15mg/mlのウサギの脳のトロンボプラスチン
の抽出物;1%のグリシン;0.01%のチメロソル
(thimerosol);0.01%の硫酸ストレプ
トマイシン;0.01%のトリトンX100;0.08
%のフェノール;1%のポリエチレングリコール350
0;4%のスクロース;0.001%のポリブレン(p
olybrene登録商標)。
【0162】この混合物を凍結乾燥し、そして脱イオン
水でもとの体積の0.25倍に再構成する。次いで、再
構成した液体の3μlをこの装置の試薬区域上に配置
し、次いでこの装置の他のシートすなわちカバーを取り
付ける前に、空気乾燥する。次いで、カバーをチャンバ
ーおよびチャンネルの上に配置し、そして15μlの血
液の試料を受容チャンバーの中に導入する。
水でもとの体積の0.25倍に再構成する。次いで、再
構成した液体の3μlをこの装置の試薬区域上に配置
し、次いでこの装置の他のシートすなわちカバーを取り
付ける前に、空気乾燥する。次いで、カバーをチャンバ
ーおよびチャンネルの上に配置し、そして15μlの血
液の試料を受容チャンバーの中に導入する。
【0163】次いで、この装置をモニターの中に挿入
し、このモニターは25℃または37℃にサーモスタッ
ト制御することができ、ここで波長0.78μのヒ素化
ガリウムの半導体のレーザーは受容チャンバーと反応チ
ャンバーとを接合するチャンネルの端の間のある部位に
ビームを向ける。レーザーの反対側には、チャンネルを
通して流れる赤血球の振動する小斑点模様を検出するた
めに十分に小さい面積のシリコン光検出器が存在する。
し、このモニターは25℃または37℃にサーモスタッ
ト制御することができ、ここで波長0.78μのヒ素化
ガリウムの半導体のレーザーは受容チャンバーと反応チ
ャンバーとを接合するチャンネルの端の間のある部位に
ビームを向ける。レーザーの反対側には、チャンネルを
通して流れる赤血球の振動する小斑点模様を検出するた
めに十分に小さい面積のシリコン光検出器が存在する。
【0164】DC信号は大きい変動をともなって観測さ
れる。このDC信号は赤血球の密度に反比例し、そして
変動は凝固が起こるまで続く。次いで、時間を既知の標
準に関係づけて、血液の凝固特性を決定する。ワルファ
リンを血液源に投与する場合、凝固の時間をワルファリ
ンの血液凝固時間への影響に関係づけることができる。
さらに、チャンネル中の光の吸収を決定して、血液試料
のそれ以上の特性として、ヘマクリットを得ることがで
きる。光の通路の長さは短いために、希釈しない血液を
使用することができ、これは便利さをさらに提供する。
れる。このDC信号は赤血球の密度に反比例し、そして
変動は凝固が起こるまで続く。次いで、時間を既知の標
準に関係づけて、血液の凝固特性を決定する。ワルファ
リンを血液源に投与する場合、凝固の時間をワルファリ
ンの血液凝固時間への影響に関係づけることができる。
さらに、チャンネル中の光の吸収を決定して、血液試料
のそれ以上の特性として、ヘマクリットを得ることがで
きる。光の通路の長さは短いために、希釈しない血液を
使用することができ、これは便利さをさらに提供する。
【0165】実施例2:ラテックスの凝集による架橋し
たフィブリン二量体の検出 材料 :「ダイマーテスト(Dimertest)ラテッ
クス」試薬および対照血清(MABCOリミテッド)。
図5のそれに類似するカートリッジを使用する。射出成
形により形成されたポリスチレンの2枚の平らな片を一
緒に溶接して、チャンネルおよび試薬チャンバーを形成
する。受容チャンバー(166)は、幅0.467cm×
深さ0.09cmである。第1毛管チャンネル(168)
は、幅1.3mm×深さ0.09mmである。試薬チャンバ
ー(176)は長軸12mmおよび短軸6mmの楕円形であ
り、そして深さ0.09mmである。曲がりくねった毛管
通路(172)は長さ160mmであり、試薬チャンバー
の出口における0.09mmの変形から出口(180)に
おける0.185mmまでテーパーをもつ。
たフィブリン二量体の検出 材料 :「ダイマーテスト(Dimertest)ラテッ
クス」試薬および対照血清(MABCOリミテッド)。
図5のそれに類似するカートリッジを使用する。射出成
形により形成されたポリスチレンの2枚の平らな片を一
緒に溶接して、チャンネルおよび試薬チャンバーを形成
する。受容チャンバー(166)は、幅0.467cm×
深さ0.09cmである。第1毛管チャンネル(168)
は、幅1.3mm×深さ0.09mmである。試薬チャンバ
ー(176)は長軸12mmおよび短軸6mmの楕円形であ
り、そして深さ0.09mmである。曲がりくねった毛管
通路(172)は長さ160mmであり、試薬チャンバー
の出口における0.09mmの変形から出口(180)に
おける0.185mmまでテーパーをもつ。
【0166】実験:試料(10μlの緩衝液または陽性
の対照)を抗体被覆したラテックス(40μl)と混合
する;3分のおだやかな振盪後、40μlの混合物を試
薬を含有するカートリッジに注入し、そして実施例1に
記載するモニターの中に挿入した。レーザー検出器から
の信号をオメガ(Omega)チャートレコーダー(1
202型)上に5Vの全規模感度および6cm/分のチャ
ート速度を使用して記録した。
の対照)を抗体被覆したラテックス(40μl)と混合
する;3分のおだやかな振盪後、40μlの混合物を試
薬を含有するカートリッジに注入し、そして実施例1に
記載するモニターの中に挿入した。レーザー検出器から
の信号をオメガ(Omega)チャートレコーダー(1
202型)上に5Vの全規模感度および6cm/分のチャ
ート速度を使用して記録した。
【0167】光線を通るラテックス粒子の動きは、わず
かにノイズをもつ軌跡を生成した(〜チャート分割(d
ivision){0.01全規模}のピーク−ピー
ク)。分析対象の存在により生じたラテックスの凝集
(架橋したフィブリン凝集生成物)は、ノイズの有意の
増加を生じた(〜チャート分割ピーク−ピーク)。
かにノイズをもつ軌跡を生成した(〜チャート分割(d
ivision){0.01全規模}のピーク−ピー
ク)。分析対象の存在により生じたラテックスの凝集
(架橋したフィブリン凝集生成物)は、ノイズの有意の
増加を生じた(〜チャート分割ピーク−ピーク)。
【0168】実施例3:赤血球の凝集による直接の血液
の分類 材料 :クエン酸ナトリウムで抗凝固化した既知の型のヒ
ト血液試料。血液分類用抗血清〔アメリカン・デイド
(American Dade)〕。実験 :再懸濁した血液(40μl)を抗血清(40μ
l)と混合し、そして40μlの混合物を空のカートリ
ッジ(実施例2におけるような)中に注入し、そして結
果を実施例2におけるように分析した。陽性の凝集はノ
イズレベルの急速な増加として観測され、陰性の反応は
定常の低いノイズレベルを与えた。
の分類 材料 :クエン酸ナトリウムで抗凝固化した既知の型のヒ
ト血液試料。血液分類用抗血清〔アメリカン・デイド
(American Dade)〕。実験 :再懸濁した血液(40μl)を抗血清(40μ
l)と混合し、そして40μlの混合物を空のカートリ
ッジ(実施例2におけるような)中に注入し、そして結
果を実施例2におけるように分析した。陽性の凝集はノ
イズレベルの急速な増加として観測され、陰性の反応は
定常の低いノイズレベルを与えた。
【0169】実施例4:流れの停止による直接の血液の
分類 材料 :実施例3におけるような血液試料。実施例2に記
載するカートリッジを使用した。カートリッジの2つの
部分を溶接する前に、下の部分の曲がりくねったトラッ
クを5μlの抗血清〔アメリカン・デイド(Ameri
can Dade)〕で均一に被覆し、この抗血清は
0.01%のトリトンX−100、2%のスクロースお
よび0.5%のポリエチレングリコール−3500を含
有する1%のグリシン(Na+ )pH7.5に対して透析
されていた。次いで、溶媒(水)を蒸発により除去し、
そしてカートリッジの2つの部分を一緒に溶接した。
分類 材料 :実施例3におけるような血液試料。実施例2に記
載するカートリッジを使用した。カートリッジの2つの
部分を溶接する前に、下の部分の曲がりくねったトラッ
クを5μlの抗血清〔アメリカン・デイド(Ameri
can Dade)〕で均一に被覆し、この抗血清は
0.01%のトリトンX−100、2%のスクロースお
よび0.5%のポリエチレングリコール−3500を含
有する1%のグリシン(Na+ )pH7.5に対して透析
されていた。次いで、溶媒(水)を蒸発により除去し、
そしてカートリッジの2つの部分を一緒に溶接した。
【0170】実験:カートリッジをモニター(実施例1
に記載した)中に挿入した後、血液(40μl)をカー
トリッジに注意して注入した。レーザービームを過ぎる
赤血球の流れが停止する時間を記録した。 血液# 型 試薬 時間 陽性また (秒) は陰性 1 A A 43 + B 175 − 3 A A 69 + B 190 − 4 B A >270 − B 58 + 8 O A >200 − B >187 − *陽性の反応は時間<120秒として定義した。 血液の前縁における赤血球の凝集は、トラックの詰まり
および流れの停止を引き起こした。すべての血液試料は
適当な反応を与えた。
に記載した)中に挿入した後、血液(40μl)をカー
トリッジに注意して注入した。レーザービームを過ぎる
赤血球の流れが停止する時間を記録した。 血液# 型 試薬 時間 陽性また (秒) は陰性 1 A A 43 + B 175 − 3 A A 69 + B 190 − 4 B A >270 − B 58 + 8 O A >200 − B >187 − *陽性の反応は時間<120秒として定義した。 血液の前縁における赤血球の凝集は、トラックの詰まり
および流れの停止を引き起こした。すべての血液試料は
適当な反応を与えた。
【0171】実施例5:流速の測定による血液の分類 材料 :実施例3におけるような血液試料。3μlの血液
分類用抗血清〔アメリカン・デイド(American
Dade)〕を有するカートリッジ(実施例3に記載
するような)を(実施例4に記載するように)試薬チャ
ンバーに供給し、そして乾燥した。
分類用抗血清〔アメリカン・デイド(American
Dade)〕を有するカートリッジ(実施例3に記載
するような)を(実施例4に記載するように)試薬チャ
ンバーに供給し、そして乾燥した。
【0172】実験:血液(50μl)を室温においてカ
ートリッジ中に注入した。血液が狭いトラックに沿って
既知の距離に到達するのに要する時間を記録した。次い
で、流速を距離の関数としてトラックの断面の知識から
計算した。 血液の 型 試薬 150秒における 陽性また試料# 流速(mm3 /秒) は陰性 6 B A 0.045 − B 0.025 + 1 A A 0.018 − B 0.045 + 8 O A 0.047 − B 0.047 − *陽性反応は流速<0.030mm2 /秒として定めた。 赤血球の凝集は流速の有意な減少を生じさせた。
ートリッジ中に注入した。血液が狭いトラックに沿って
既知の距離に到達するのに要する時間を記録した。次い
で、流速を距離の関数としてトラックの断面の知識から
計算した。 血液の 型 試薬 150秒における 陽性また試料# 流速(mm3 /秒) は陰性 6 B A 0.045 − B 0.025 + 1 A A 0.018 − B 0.045 + 8 O A 0.047 − B 0.047 − *陽性反応は流速<0.030mm2 /秒として定めた。 赤血球の凝集は流速の有意な減少を生じさせた。
【0173】実施例6:試料の組成を変更するためのフ
ィルターの使用 a.抗ヒト赤血球で含浸した乾燥した濾紙のディスクを
通して濾過して、赤血球を全血から定量的に取り出し
た。ベックマン・パラゴン(Beckman Para
gon登録商標)電気泳動用吸取紙(厚さ約0.57m
m)からディスクを切断して、カートリッジの試料適用
部位に適合させた。直径0.467cmの金属のパンチを
使用した。ディスクをトラックの試料部位にきちんと挿
入した後、10μlのウサギ抗ヒト赤血球〔カッペル
(Cappel)を添加した。これは紙を飽和するため
に十分に液状である。
ィルターの使用 a.抗ヒト赤血球で含浸した乾燥した濾紙のディスクを
通して濾過して、赤血球を全血から定量的に取り出し
た。ベックマン・パラゴン(Beckman Para
gon登録商標)電気泳動用吸取紙(厚さ約0.57m
m)からディスクを切断して、カートリッジの試料適用
部位に適合させた。直径0.467cmの金属のパンチを
使用した。ディスクをトラックの試料部位にきちんと挿
入した後、10μlのウサギ抗ヒト赤血球〔カッペル
(Cappel)を添加した。これは紙を飽和するため
に十分に液状である。
【0174】血液(40μl)をディスクで適用したと
き、約7μlの血漿が流れの停止前にトラックの中に侵
入した。 b.濾紙のディスク(上のような)をナトリウムデオキ
シコレート(10μl×10%)で含浸し、真空乾燥
し、そして試料の適用部位に配置した。血液(40μ
l)を37℃で適用した。すべての赤血球を含まない透
明な均一な赤色溶液を濾過してトラックの中に入れかつ
充填した。残留する溶血物の吸収は精確なヘモグロビン
濃度を与えることができる。
き、約7μlの血漿が流れの停止前にトラックの中に侵
入した。 b.濾紙のディスク(上のような)をナトリウムデオキ
シコレート(10μl×10%)で含浸し、真空乾燥
し、そして試料の適用部位に配置した。血液(40μ
l)を37℃で適用した。すべての赤血球を含まない透
明な均一な赤色溶液を濾過してトラックの中に入れかつ
充填した。残留する溶血物の吸収は精確なヘモグロビン
濃度を与えることができる。
【0175】実施例7:電子カートリッジ カートリッジを通る全血の流れをシミュレーションする
ことができる電子カートリッジを、2つの第1〜16の
分周器を駆動する32768Hzの結晶制御の振動子を使
用して製造し、前記装置は図7に記載する電子ダイヤグ
ラムに従い調製した液晶表示セルの駆動装置のための信
号を発生した。このセルは128Hzの間隔で変調した2
048Hzの信号によりバイアスした。したがって、この
セルは128Hzの速度でその偏光を回転させた。
ことができる電子カートリッジを、2つの第1〜16の
分周器を駆動する32768Hzの結晶制御の振動子を使
用して製造し、前記装置は図7に記載する電子ダイヤグ
ラムに従い調製した液晶表示セルの駆動装置のための信
号を発生した。このセルは128Hzの間隔で変調した2
048Hzの信号によりバイアスした。したがって、この
セルは128Hzの速度でその偏光を回転させた。
【0176】さらに2つの駆動装置は論理ANDゲート
を駆動し、その出力は論理最低点に20秒毎に送られ
た。この時点において、論理ORゲートの出力は駆動装
置をリセットし、このプロセスを停止させた。したがっ
て、LCDは動力を受け、そして20秒の間隔で変調さ
れた。始動スイッチを準備してリセット信号をクリアー
し、そしてこのプロセスを再始動させた。振動子、駆動
装置、論理ゲート、およびLCD駆動装置はCMOS技
術で準備し、そしてコイン型リチウム電池で電力を与え
た。この電子カートリッジは10,000サイクルより
多い寿命を有した。
を駆動し、その出力は論理最低点に20秒毎に送られ
た。この時点において、論理ORゲートの出力は駆動装
置をリセットし、このプロセスを停止させた。したがっ
て、LCDは動力を受け、そして20秒の間隔で変調さ
れた。始動スイッチを準備してリセット信号をクリアー
し、そしてこのプロセスを再始動させた。振動子、駆動
装置、論理ゲート、およびLCD駆動装置はCMOS技
術で準備し、そしてコイン型リチウム電池で電力を与え
た。この電子カートリッジは10,000サイクルより
多い寿命を有した。
【0177】実施例8:血液外の検出器 次の試料消耗装置を実施例8の方法で製造した。赤外L
EDを分析装置の表面中に埋込み、この装置に毛管流カ
ートリッジを挿入するようになっており、これによりそ
の光は毛管入口から1mmのところに存在する血液溜に行
当たるであろう。LEDは約8KHz の方形波発生器とし
て構成された演算増幅器により動力を受ける。
EDを分析装置の表面中に埋込み、この装置に毛管流カ
ートリッジを挿入するようになっており、これによりそ
の光は毛管入口から1mmのところに存在する血液溜に行
当たるであろう。LEDは約8KHz の方形波発生器とし
て構成された演算増幅器により動力を受ける。
【0178】赤外感受性光検出器は、試料溜と毛管チャ
ンネルとの接合部から2mmのところに位置した。検出器
の信号出力は、8KHz の中心および500Hzの帯域幅を
有する帯域フィルターへ行き、そしてさらに増幅器のよ
り増幅された。増幅された信号は整流されかつ積分さ
れ、これにより散乱した光に比例する所望の直流電圧を
発生した。
ンネルとの接合部から2mmのところに位置した。検出器
の信号出力は、8KHz の中心および500Hzの帯域幅を
有する帯域フィルターへ行き、そしてさらに増幅器のよ
り増幅された。増幅された信号は整流されかつ積分さ
れ、これにより散乱した光に比例する所望の直流電圧を
発生した。
【0179】血液試料を溜に添加し、そして血液試料が
毛管作用により毛管を通して試験カートリッジの他の部
分の中に入るとき、LEDと光検出器との間の光路は溜
が空になったとき中断される。積分器の電圧出力が50
〜30ミリボルト以下に低下すると、比較器へのこの電
圧の入力は血液溜中の血液の不存在を示すであろう。
毛管作用により毛管を通して試験カートリッジの他の部
分の中に入るとき、LEDと光検出器との間の光路は溜
が空になったとき中断される。積分器の電圧出力が50
〜30ミリボルト以下に低下すると、比較器へのこの電
圧の入力は血液溜中の血液の不存在を示すであろう。
【0180】実施例9:製作 プラスチックのカートリッジを、ボルグ−ワーナー・ケ
ミカルズ・インコーポレーテッド(Borg-Warner Chemic
als, Inc.)から入手したサイコラク(Cycolac登
録商標)CTB樹脂(アクリロニトリル−ブタジエン−
スチレンのコポリマー)から射出成形した。カートリッ
ジの毛管チャンネルおよび全体の構造の設計は図5に示
すものに類似し、ここでそれは試料溜、最初の短い毛
管、試薬チャンバーおよび第2の長い毛管を含む。
ミカルズ・インコーポレーテッド(Borg-Warner Chemic
als, Inc.)から入手したサイコラク(Cycolac登
録商標)CTB樹脂(アクリロニトリル−ブタジエン−
スチレンのコポリマー)から射出成形した。カートリッ
ジの毛管チャンネルおよび全体の構造の設計は図5に示
すものに類似し、ここでそれは試料溜、最初の短い毛
管、試薬チャンバーおよび第2の長い毛管を含む。
【0181】しかしながら、実際のチャンバーおよび毛
管の形状は示すものと異なる。カートリッジは0.76
mm(30ミル)のベースと0.76mm(30ミル)のカ
バーから成っていた。カバーおよびベースの両者をLE
F1002型プラズマシステムにより、次の設定でプラ
ズマエッチングした:アルゴン圧力、2トン;アルゴン
流れ、1〜3;前進のRF動力、100;エッチング時
間、20分。
管の形状は示すものと異なる。カートリッジは0.76
mm(30ミル)のベースと0.76mm(30ミル)のカ
バーから成っていた。カバーおよびベースの両者をLE
F1002型プラズマシステムにより、次の設定でプラ
ズマエッチングした:アルゴン圧力、2トン;アルゴン
流れ、1〜3;前進のRF動力、100;エッチング時
間、20分。
【0182】次いで、3μlのバイオトラック(Bio
track)トロンボプラスチンをカートリッジのベー
スにおいて卵形の区域のベースに適用し、そして25℃
および10%の相対湿度に保持した環境内で10分間乾
燥させた。次いで、エッチングしたカバーをベースの上
に配置し、それに対してブランソン(Branson)
8400Z超音波溶接装置により次の設定で溶接した:
加工速度、3秒;保持時間、0.5秒;溶接エネルギ
ー、0.5キロジュール;および溶接時間0.26〜
0.30秒。
track)トロンボプラスチンをカートリッジのベー
スにおいて卵形の区域のベースに適用し、そして25℃
および10%の相対湿度に保持した環境内で10分間乾
燥させた。次いで、エッチングしたカバーをベースの上
に配置し、それに対してブランソン(Branson)
8400Z超音波溶接装置により次の設定で溶接した:
加工速度、3秒;保持時間、0.5秒;溶接エネルギ
ー、0.5キロジュール;および溶接時間0.26〜
0.30秒。
【0183】製作後、カートリッジを全血の対照(異常
および正常の凝固時間)を使用して試験した。これは本
願と同日に提出されかつ「全血の対照試料」と題する同
時継続出願にバイオトラック(Biotrack)10
00型モニターを使用して記載されている。プロトロン
ビン時間を記録した。さらに、試薬を使用したカートリ
ッジ中の血液の流速を測定した。
および正常の凝固時間)を使用して試験した。これは本
願と同日に提出されかつ「全血の対照試料」と題する同
時継続出願にバイオトラック(Biotrack)10
00型モニターを使用して記載されている。プロトロン
ビン時間を記録した。さらに、試薬を使用したカートリ
ッジ中の血液の流速を測定した。
【0184】この試験の結果を統計的に分析した。反復
実験を実施したとき、変動の平均および計数は、正常の
対照について12.3秒および4.9%であり、そして
異常の対照について20.0秒および2.9%であっ
た。4日後の毛管チャンネル中の流速は0.06mm3 /
秒で一定であった。これらの結果はこの明細書中に記載
される他の製作技術(例えば、実施例1に記載するテー
プを使用する例、これは10〜20%の範囲の変動計数
を与えた)より非常にすぐれる。
実験を実施したとき、変動の平均および計数は、正常の
対照について12.3秒および4.9%であり、そして
異常の対照について20.0秒および2.9%であっ
た。4日後の毛管チャンネル中の流速は0.06mm3 /
秒で一定であった。これらの結果はこの明細書中に記載
される他の製作技術(例えば、実施例1に記載するテー
プを使用する例、これは10〜20%の範囲の変動計数
を与えた)より非常にすぐれる。
【0185】この明細書中に述べたすべての刊行物およ
び特許明細書は、本発明が関係するこの分野の水準を示
すものであり、そして個々の特許明細書および刊行物が
個々に引用によって加える。以上、本発明の理解を明瞭
とする目的で例示および実施例によりある程度詳述した
が、ある種の変化および変更は特許請求の範囲内で実施
することができることは明らかである。
び特許明細書は、本発明が関係するこの分野の水準を示
すものであり、そして個々の特許明細書および刊行物が
個々に引用によって加える。以上、本発明の理解を明瞭
とする目的で例示および実施例によりある程度詳述した
が、ある種の変化および変更は特許請求の範囲内で実施
することができることは明らかである。
【図1】図1は、本発明の2つの実施態様の平面図であ
り、図1のAは単一の毛管およびチャンバーを使用し、
そして図1のBはチャンバーにより分離された2本の毛
管を使用する。
り、図1のAは単一の毛管およびチャンバーを使用し、
そして図1のBはチャンバーにより分離された2本の毛
管を使用する。
【図2】図2は、3つのチャンバーを使用する装置の平
面図および側面図である。
面図および側面図である。
【図3】図3は、複数の同時測定のための装置の平面図
である。
である。
【図4】図4は、試料を2つのチャンネルの分割する別
の実施態様の平面図である。
の実施態様の平面図である。
【図5】図5は、延長した毛管通路を使用する別の実施
態様の平面図である。
態様の平面図である。
【図6】図6は、製作の間のチャンネルの位置およびエ
ネルギー方向づけうねを示す実施態様の断面図である。
ネルギー方向づけうねを示す実施態様の断面図である。
【図7】図7は、制御サイクルにおける毛管を通る血液
の通路をシミュレーションする電子毛管カートリッジ装
置における使用に適する電子回路のブロック線図であ
る。
の通路をシミュレーションする電子毛管カートリッジ装
置における使用に適する電子回路のブロック線図であ
る。
【図8】図8は、毛管装置の溜中の試料の消耗を決定す
ることのできる検出器の物理的位置および電子回路の線
図である。
ることのできる検出器の物理的位置および電子回路の線
図である。
12…毛管 14…入口 16…試薬 18…指標 20…チャンバー 22…通気口 24…試薬 30…装置 32…毛管 34…チャンネル 36…チャンネル 38…試薬 40…試薬 42…入口 44…チャンバー 46…羽根 48…出口毛管 50…装置 52…上のシート 54…下のシート 56…間隔シート 58…受容チャンバー、充填チャンバー 60…反応チャンバー 62…流出チャンバー 64…入口 66…第1毛管 68…第1試薬 70…第2試薬 72…通気口、中間の通気口 73…出口通気口 74…出口通気口 76…毛管 78…ブロック 80…装置 82…受容チャンバー 84…入口 86…チャンネル 88…反応チャンバー 90…毛管 92…毛管 94…毛管 96…チャンバー 98…チャンバー 100…チャンバー 102…側面の毛管 104…側面の毛管 106…最後のチャンバー 108…試薬 110…通気口 120…装置 122…入口 124…仕切 126…毛管 128…チャンバー 130…毛管 132…流出チャンバー 134…通気口 136…準チャンバー、試料反応チャンバー 138…対照反応チャンバー 144…毛管領域 146…毛管領域 160…実施態様 162…ハウジング 164…部位 166…受容チャンバー 168…第1毛管チャンネル 170…入口 172…曲がりくねった毛管通路 174…出口 176…反応チャンバー 178…受容チャンバー 180…出口 202…プラスチック片 204…プラスチック片 206…回旋くぼみ 208…回旋くぼみ 210…毛管空間 212…反応チャンバー 214…エネルギー方向づけうね 216…溶接されていない接触表面 220…結晶 222…振動子 224…分周器 226…分周器 228…駆動装置 230…液晶表示セル 231…偏光子 232…分周器 234…分周器 236…論理ANDゲート 238…論理ORゲート 240…開始スイッチ 242…試料の溜 244…毛管チャンネル 246…光源 248…変調器 250…プラスチックの毛管流れ装置 252…光検出器 254…入口 256…帯域フィルター 258…増幅器 260…整流器 262…積分器 264…比較器
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 G01N 35/00 Z 7370−2J (72)発明者 マイケル イー.コブ アメリカ合衆国,カリフォルニア 95112, サン ホセ,サウス ワンハンドレッド アンド サーティーンス ストリート 656 (72)発明者 ロバート エス.ヒルマン アメリカ合衆国,カリフォルニア 95014, カパティーノ,マジェスティック オーク ウェイ 22774 (72)発明者 ローラ ジェイ.ウィンフレイ アメリカ合衆国,カリフォルニア 94022, ベルモント プルマン 2215 (72)発明者 ウラジミル イー.オストイッチ アメリカ合衆国,カリフォルニア 95136, サン ホセ,レッド リバー ウェイ 160
Claims (5)
- 【請求項1】 粒子含有流体の流れをシミュレーション
することのできる制御装置であって、前記流れは分析機
により測定され、前記分析機は前記粒子含有流体が通過
する内部のチャンバーを収容する挿入可能な分析カート
リッジを利用し、前記装置は、 挿入可能な制御カートリッジ、 前記制御カートリッジ中に位置して、前記分析機内の光
源と光検出器との間に存在する液晶セル、及び前記制御
カートリッジ中に位置する前記液晶セルに密に近接する
偏光フィルターであって、前記液晶セルへ印加される電
圧が変調されるとき、前記光源および前記光検出器の間
で光の通行を交互に可能にしかつ遮断する偏光フィルタ
ー、を含んで成ることを特徴とする制御装置。 - 【請求項2】 前記制御カートリッジが、さらに、動力
供給装置および制御回路を含み、そして前記制御回路は
前記液晶セルへ印加される電圧を変調することができる
請求項2記載の制御装置。 - 【請求項3】 分析が行われる内部チャンバーを含む分
析カートリッジを用いる分析機において使用するための
品質制御装置であって、該分析カートリッジは、該分析
機中で生じた光が該チャンバーを通過しそして該分析機
中の光検出器により検出されるような該分析機中の位置
に挿入可能であり、前記装置は前記位置に挿入可能な制
御カートリッジ、 前記分析機中の光源と光検出器との間に入るように前記
制御カートリッジ中に位置する液晶セル、及び前記液晶
に与えられる電圧が調節される場合に前記光源と前記光
検出器との間の光の通過を許容し又はその通過を遮断す
るように該光源と該光検出器との間に位置する偏光フィ
ルター、を有することを特徴とする装置。 - 【請求項4】 前記偏光フィルターが前記制御カートリ
ッジ中に位置する、請求項3に記載の品質制御装置。 - 【請求項5】 前記偏光フィルターが前記分析機中に位
置する、請求項3に記載の品質制御装置。
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