JPH04346918A - 薬剤含有タンパク質結合リポソーム - Google Patents

薬剤含有タンパク質結合リポソーム

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JPH04346918A
JPH04346918A JP3118762A JP11876291A JPH04346918A JP H04346918 A JPH04346918 A JP H04346918A JP 3118762 A JP3118762 A JP 3118762A JP 11876291 A JP11876291 A JP 11876291A JP H04346918 A JPH04346918 A JP H04346918A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】癌等の各種疾病に対する選択的化
学療法剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする問題点】タン
パク質の反応性、特に抗体の特異的な反応性を利用して
薬剤を必要とされる作用部位に集積させるミサイル療法
剤は、その高い効果と副作用の低減が期待され、癌治療
をはじめ多くの医薬分野で期待を集めている。ミサイル
療法剤の実現にむけては抗体と薬剤の複合化技術の確立
は重要な点の一つである。これまで抗体と薬剤の結合は
化学的に薬剤を修飾して結合する方法、すなわち抗体と
薬剤を直接結合する方法や、デキストラン等の水溶性高
分子を介し結合する方法等が試みられている。しかし、
それらの方法では抗体１分子あたりに結合できる薬剤量
が少ないこと、また薬剤の修飾により活性が低下するな
どの問題が指摘されている。一方薬剤を修飾することな
く大量に運ぶ手段として、リポソームに薬剤を封入しそ
の表面に抗体を結合する方法、すなわち抗体結合リポソ
ームが提案されている。
【０００３】癌治療の分野でも抗癌剤封入抗体結合リポ
ソームが作製され、その優れた抗腫瘍効果が多くの研究
機関から報告されてきた（Ｋｏｎｎｏ　　ｅｔ　　ａｌ
　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ．４７　　４４７１（１９
８７）、橋本ら特開昭５８−１３４０３２号公報）。し
かし、同時に抗体結合リポソームの問題も指摘されてい
る。つまり、投与した抗体結合リポソームの多くが肝臓
、脾臓などの網内系器官で捕捉され十分な効果が発揮さ
れにくいという問題点である（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　　
ｅｔａｌ．Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ．４３　　５３２８
（１９８３））。
【０００４】一方、リポソームの一般的性質、すなわち
内封物のもれ、凝集、及び網内系器官での捕捉などの性
質を改良する方法としてリポソームにポリエチレングリ
コールなどをつけることが知られている（特開平１−２
４９７１７号公報、特開平２−１４９５１２号公報、Ａ
ｌｅｘａｎｄｅｒ　　Ｌ．Ｋｌｉｂａｎｏｖｅｔ　　ａ
ｌ　　ＦＥＢＳ　　ｌｅｔｔｅｒｓ　　２６８　　２３
５（１９９０））。
【０００５】しかし、この方法は、ポリエチレングリコ
ールと長鎖脂肪酸等の化合物を他のリポソーム構成脂質
に添加し作製時にポリエチレングリコール層をリポソー
ム表面に形成する方法または、リポソーム表面に導入し
たアミノ基とポリエチレングリコールを反応させる方法
であり、抗体結合リポソームに適用した場合、抗体の結
合が妨げられる、抗体の失活がおこる等の問題が考えら
れる。そのため従来のポリエチレングリコール結合方法
は、必ずしも抗体結合リポソームへの適用は意図されて
いなかった。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、網内系
での取り込みの改良された薬剤含有抗体結合リポソーム
を提供すべく鋭意検討した結果、マレイミド基を有する
リポソームにまずチオール基を付与したタンパク質（チ
オール化タンパク質）を反応させ、次いで、残存マレイ
ミド基にチオール基を付与したポリアルキレングリコー
ル（チオール化ポリアルキレングリコール）部分を含む
化合物を反応させることによって目的を達成することを
見いだした。
【０００７】即ち本発明の要旨は、薬剤を内包するリポ
ソーム表面のマレイミド残基と、各々のチオール基を介
して結合するタンパク質及びポリアルキレングリコール
部分を含む化合物残基を有することを特徴とする薬剤含
有タンパク質結合リポソームに存する。以下に本発明に
ついて詳細に説明する。 （１）リポソーム ■リポソームの構成成分はフォスファチジルコリン、コ
レステロール、及びマレイミド化フォスファチジルエタ
ノールアミンから成るが、さらに電荷をあたえる物質と
してジパルミトイルフォスファチジン酸（ＤＰＰＡ）の
ようなフォスファチジン酸等を加えてもよい。
【０００８】好ましいものとして、ジパルミトイルフォ
スファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、コレステロール（Ｃ
ｈｏｌ）及びマレイミド化ジパルミトイルフォスファチ
ジルエタノールアミン（マレイミド化ＤＰＰＥ）から構
成されるリポソームが挙げられる。■マレイミド化フォ
スファチジルエタノールアミンはアミノ基に反応性を有
するマレイミド含有化合物とフォスファチジルエタノー
ルアミン（ＰＥ）のアミノ基との反応により得られる。 マレイミド含有化合物としてはＮ−（γ−マレイミドカ
プロイルオキシ）スクシンイミド、Ｎ−サクシンイミジ
ル　　４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレート、Ｎ
−サクシンイミジル　　４−（ｐ−マレイミドフェニル
）プロピオネート、Ｎ−（γ−マレイミドブチリルオキ
シ）スクシンイミド等が、ＰＥとしてはジパルミトイル
フォスファチジルエタノールアミン等が挙げられる。
【０００９】■各構成成分の使用割合はフォスファチジ
ルコリン１ｍｏｌ　に対しコレステロールは０．３−１
ｍｏｌ　、好ましくは０．４−０．６ｍｏｌ　、マレイ
ミド化フォスファチジルエタノールアミンは０．０１−
０．２ｍｏｌ　、好ましくは０．０２−０．１ｍｏｌ　
、フォスファチジン酸を加える場合は０−０．４ｍｏｌ
　、好ましくは０−０．１５ｍｏｌ　の組成比で用いら
れる。
【００１０】■リポソームの製造方法には、公知の方法
を用いることができる。例えば、溶媒を除去した脂質混
合物を水和しホモジナイザー等で乳化後、凍結融解しマ
ルチラメラリポソームを得る。さらに適当な粒径に調整
する為には超音波処理、高速ホモジナイズ、あるいは均
一ポアを持つメンブランで加圧ろ過する方法（Ｈｏｐｅ
　　Ｍ．Ｊ　　ｅｔ　　ａｌ　　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
　　ｅｔ　　ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ　　８１２
，５５（１９８５））等で調整する。
【００１１】このとき好ましいサイズとして３００ｎｍ
以下、好ましくは３０ｎｍから２０ｎｍのリポソームが
選択される。 （２）薬剤 ■薬剤としてはアドリアマイシン、ダウノマイシン、マ
イトマイシン、シスプラチン、ビンクリスチン、エピル
ビシン、メトトレキセート、５ＦＵ、アクラシノマイシ
ン等の抗癌剤、ゲンタマイシン等のアミノ配糖体やスル
ペニシリン等のβラクタム系抗生物質、リシンＡ、ジフ
テリアトキシン等の毒素、ＨＩＶやｒａｓ遺伝子に対す
るアンチセンスＲＮＡ、アクチノプラノン（Ａｃｔｉｎ
ｏｐｌａｎｅ　　Ｒ−３０４から産出されるＰｏｌｙｃ
ｙｃｌｉｃ　　ｘａｎｔｈｏｎｅ類）（Ｋ．ｋｏｂａｙ
ａｓｈｉ　　ｅｔ　　ａｌ　　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ　　４１７４１（１９８８））等を用いることがで
きる。
【００１２】■薬剤のリポソームへの封入は、水溶性薬
剤の場合は脂質を薬剤水溶液で水和することで、脂溶性
薬剤の場合はいったん揮発性有機溶媒に薬剤と脂質を混
合し、溶媒を留去後得られる薬剤、脂質混合物を水和す
ることでリポソームに包埋することができる。またアド
リアマイシン、ダウノマイシン、エピルビシンついては
、ｐＨ勾配を利用したリモートローディング法（Ｌａｗ
ｒｅｎｃｅ　　Ｄ．Ｍａｙｅｒ　　ｅｔ．ａｌ．Ｃａｎ
ｃｅｒ　　Ｒｅｓ．４９，５９２２，（１９８９））を
用いて封入することもできる。 （３）チオール化タンパク質 ■リポソームに結合するタンパク質としては、抗体、Ｆ
ＧＦ，ＥＧＦ等の種々の生理活性物質が用いられるが、
好ましくは抗体が挙げられる。抗体は治療対象となる組
織、細胞、細菌、ウィルス等と反応性を有する抗体であ
り、各種動物のポリクロナール抗体、マウスモノクロナ
ール抗体、ヒトーマウスのキメラ抗体、ヒトモノクロナ
ール抗体等を用いることができる。異種動物のタンパク
質でない点からヒト型モノクロナール抗体がより望まし
い。
【００１３】■タンパク質へのチオール基の付与は、タ
ンパク質のアミノ基に対し通常タンパク質のチオール化
に用いるＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジ
チオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（Ｃａｒｌｓｓｏｎ
，Ｊ．　　ｅｔ　　ａｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７
３，７２３，（１９７８））やイミノチオラン、メルカ
プトアルキルイミデート（Ｔｒａｕｔ，Ｒ．Ｒ．ｅｔａ
ｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１２，３２６６（１９
７３））等の化合物を用いて行なう方法、また抗体の場
合は、内在性ジチオール基を還元しチオール基とする方
法も用いられる。抗体とリポソームとの結合においては
内在性チオール基を用いる後者の方法が活性維持の点か
らより好ましい。ＩｇＧを用いる場合はペプシン等の酵
素でＦ（ａｂ′）２化しさらにジチオスレイトール等で
還元して得られる　Ｆａｂ′に生じるチオール基をリポ
ソームとの結合反応に供する（Ｍａｒｔｉｎ，Ｆ．Ｊ．
　　ｅｔ　　ａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　２０，
４２２９（１９８１））。ＩｇＭの場合は、Ｍｉｌｌｅ
ｒらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２５７，２８６（
１９６５））に準じ、穏和な条件でＪ鎖を還元して得ら
れるＩｇＭｓのＦｃ部分のチオール基をリポソームとの
結合に供する。
【００１４】■マレイミド基含有リポソームとチオール
化タンパク質の結合は中性の緩衝液（ｐＨ６．５−７．
５）中２−１６時間反応することで達成される。（４）
チオール化ポリアルキレングリコール部分を含む化合物
■上記化合物のポリアルキレングリコール部分としては
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが
挙げられる。好ましくは、ポリエチレングリコールであ
り、さらにその重合度は２０から４００のものが好まし
い。
【００１５】■ポリアルキレングリコールにチオール基
を導入するためには、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基及びトリアジンに対し通常用いられる各種チオール化
反応を用いることができる。以下にポリエチレングリコ
ールの場合の具体例を示すがそれによって限定されるも
のではない。モノメトキシポリオキシエチレンアミンと
各種チオールカルボン酸を脱水縮合する方法、モノメト
キシポリオキシエチレンアミンにＳＰＤＰでジチオピリ
ジンを導入しさらに還元する方法、モノメトキシポリオ
キシエチレンアミンにイミノチオランによりチオールを
導入する方法、モノメトキシポリオキシエチレンカルボ
ン酸の活性エステルと各種チオールアミンを結合させる
方法、ポリエチレングリコールトリアジン誘導体をチオ
ールアミンと結合する方法、等がある。
【００１６】さらに具体的に述べれば後述の実施例示す
様に２，４−ビス（ポリエチレングリコール）−６−ク
ロロ−ｓ−トリアジン（活性化ＰＥＧ２（生化学工業）
）をシスチンと反応させ、さらに還元しシスティン結合
活性化ＰＥＧ２を得ることができる。 （５）リポソーム表面へのチオール化タンパク質及びチ
オール化ポリアルキレングリコール部分を含む化合物の
担持 リポソーム表面に抗体及びポリエチレングリコールを結
合あるいは修飾させるに際しては、先ず過剰量のマレイ
ミド基を有するリポソームにチオール化タンパク質を加
え中性の緩衝液中で反応させる。チオール化抗体を例に
とると、この時、チオール化抗体はマレイミド基１ｍｏ
ｌ　に対し０．１％ｍｏｌ　から２０％ｍｏｌ　を用い
る。次いで残存マレイミド基に対し過剰量のチオール化
ポリアルキレングリコール、好ましくは２倍等量以上を
加え抗体結合ポリアルキレングリコール修飾リポソーム
をえる。この過程において、過剰な残存マレイミド基の
ブロック効果も同時に達成することができる。 （６）薬剤含有タンパク質結合リポソームの利用方法上
記のようにして得られた薬剤含有タンパク質結合リポソ
ーム、例えば、アドリアマイシン封入抗体結合ＰＥＧ修
飾リポソームは、公知の方法つまり、脱水法（特表平２
−５０２３４８号公報）、安定化剤を加え液剤として用
いる方法（特開昭６４−９３３１号公報）、凍結乾燥法
（特開昭６４−９９３１号公報）等により製剤化できる
。
【００１７】このようにして製剤化されたものは、癌等
の各種疾病に対し血管内投与法や膀胱内、腹くう内等、
局所投与等の方法で用いることができる。投与量は、ア
ドリアマイシン封入体を例に取れば、アドリアマイシン
量として５０ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは１０ｍｇ／ｋ
ｇ以下、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ以下で用いること
ができる。
【００１８】
【実施例】以下に実施例を示し、さらに詳細な説明を行
うが、本発明はこれらに限定されるわけではない。 実施例１　　ＰＥＧ修飾アドリアマイシン封入リポソー
ムの網内系回避効果の確認チオール化ポリエチレングリ
コールの作製 Ｌ−シスチン４８ｍｇを０．４Ｍほう酸緩衝液１０ｍｌ
に溶解し、２、４−ビス（ポリエチレングリコール）−
６−クロロ−ｓ−トリアジン（活性化ＰＥＧ２　　生化
学工業）２００ｍｇを加え室温で一夜反応した。得られ
たシステイン結合ＰＥＧにジチオスレイトール（ＤＴＴ
）６２ｍｇを加え３７℃で６時間反応させることでシス
テイン結合ＰＥＧを含む溶液を得た。さらに反応液をゲ
ル濾過（ＧＨ−２５生化学工業）等で脱塩し１０ｍ　Ｍ
リン酸緩衝液ｐＨ７．４、０．１５Ｍ　　ＮａＣｌ（Ｐ
ＢＳ）に置換した後ＰＢＳで平衡化したチオプロピルセ
ファロースＣＬ６Ｂ（ファルマシア）７ｍｌに添加し、
非結合物をＰＢＳで洗浄除去した。ゲルに結合したシス
テイン結合ＰＥＧを５０ｍ　Ｍ　　ＤＴＴを含むＰＢＳ
で溶出後、ゲル濾過等で余剰のＤＴＴを脱塩除去し標品
を得た。
【００１９】マレイミド化−ジパルミトイルフォスファ
チジルエタノールアミンの作製ジパルミトイルフォスフ
ァチジルエタノールアミン１２７ｍｇ、Ｎ−（ε−マレ
イミドカプロイルオキシ）スクシンイミド（ＥＭＣＳ）
８０ｍｇ、トリエチルアミン４４ｕｌを５／１のクロロ
ホルム、メタノール溶液を加え窒素気流下で反応した。 ３時間後、さらに２０ｍｇのＥＭＣＳを追加しさらに室
温３時間反応した。
【００２０】反応溶液のニンヒドリン反応が陰性になっ
たことを確認後、減圧乾固し、少量のクロロホルムに再
溶解した。マレイミド化ジパルミトイルフォスファチジ
ルエタノールアミンはＵＮＩＳＩＬ（ガスクロ工業）を
用いたクロマトグラフィーで精製した。クロロホルムで
平衡化した同カラムに添加しクロロホルム／メタノール
＝１０／１の溶離液で展開し目的物質を得た。
【００２１】マレイミド含有アドリアマイシン封入リポ
ソームの作製 ＤＰＰＣ／ｃｈｏｌ／ＤＰＰＡ／マレイミド化ＤＰＰＥ
＝１８／１０／２／０．５（ｍｏｌ　比）からなる固形
脂質混合物（日本精化）１００ｍｇに０．４Ｍクエン酸
緩衝液ｐＨ４を１ｍｌ加え攪拌し、さらに凍結融解を５
回繰り返し水和することによりマルチラメラリポソーム
を作製した。ついでマルチラメラリポソームを２００ｎ
ｍのポアサイズをもつポリカーボネート膜（ヌクレオポ
ア、マイクロサイエンス）を装着した加圧装置（ｅｘｔ
ｒｕｄｅｒ；Ｌｉｐｅｘ　　Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ
）で６０℃に加温しつつ１０回加圧濾過を繰り返すこと
で整粒されたリポソームを得た。このリポソーム溶液を
１Ｍ　　ＮａＯＨ溶液で中和し６０℃に加温しつつ脂質
重量の１／１０重量のアドリアマイシン（協和発酵）を
加えた。リポソーム内外のｐＨ勾配に従って９７％以上
のアドリアマイシンが能動的にリポソームに封入され、
マレイミド含有アドリアマイシン封入リポソームが作製
された。
【００２２】マレイミド含有リポソームへのチオール化
ＰＥＧの導入上記マレイミド含有リポソームにチオール
化ＰＥＧを５ｕｍｏｌ加え、ＰＢＳ中室温で６時間反応
することによりＰＥＧ修飾アドリアマイシン封入リポソ
ームを作製した。さらにセファロースＣＬ６Ｂ（ファル
マシア）でゲル濾過し未反応のシステイン結合ＰＥＧを
分離後、評価実験用に供された。
【００２３】体内動態の検討 作製したリポソームをマウス尾静脈からアドリアマイシ
ン換算５ｍｇ／ｋｇ投与し３０分後に屠殺し摘出した各
臓器のアドリアマイシンをｋｏｎｎｏらの方法に従って
抽出し定量した。すなわち各臓器を０．３Ｍ塩酸５０％
エタノール中でホモジナイズし、加温後、遠心上精をＥ
ｘ４９０ｎｍ、Ｅｍ５９０ｎｍの蛍光で測定した。
【００２４】表１に示すように肝臓、脾臓のアドリアマ
イシン量の低下及び血中での高い維持結果が認められた
。
【００２５】
【表１】
【００２６】実施例２　　抗体結合ＰＥＧ修飾リポソー
ムの反応性の確認 蛍光マーカーである０．１Ｍ　　６−カルボキシフルオ
レッセイン１ｍｌをＤＰＰＣ／ｃｈｏｌ／マレイミド化
ＤＰＰＥ　　１８／１０／０．５（ｍｏｌ　比）からな
る固形脂質混合物（日本精化）を１００ｍｇ加え実施例
１に示す方法で水和し整粒し、マレイミド含有蛍光色素
封入リポソームを得た。
【００２７】チオール化抗体の作製 抗腫瘍マウスモノクロナル抗体（１ｇ　Ｇ）を０．１Ｍ
酢酸緩衝液ｐＨ３．５で１／４０ｍｏｌ　量のペプシン
（Ｃｏｏｐｅｒ　　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を加え３７
℃で一夜反応させＦ（ａｂ′）２　に切断した。さらに
陽イオン交換樹脂（ｍｏｎｏ　　Ｓ，ファルマシア）に
よるクロマト分離でＦ（ａｂ′）２　を単離した。分離
は０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．０中０Ｍから１．０Ｍ　
　ＮａＣｌのｌｉｎｅｒ　　ｇｒａｄｉｅｎｔにより行
った。
【００２８】さらに　Ｆａｂ′に還元するため０．１５
ＭＮａＣｌを含む０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５で、抗
体１ｍｇにつき１０％ＤＴＴ１２ｕｌを加え室温で８０
分間放置した。反応終了後ＰＢＳに平衡化したゲル濾過
カラム（ＰＤ−１０ファルマシア）で脱塩し　Ｆａｂ′
を調製した。上記脂質１００ｍｇから得られるリポソー
ムに　Ｆａｂ′５ｍｇを加え３７℃で８時間反応させ、
さらに５ｕｍｏｌのチオール化ポリエチレングリコール
を加えることで過剰のマレイミドと反応させ抗体結合Ｐ
ＥＧ修飾リポソームをえた。
【００２９】 ＰＥＧ修飾抗体結合リポソームの結合活性確認用いたモ
ノクロナール抗体との反応性が確認されているヒト胃癌
細胞株ＭＫＮ４５を用いＰＥＧ修飾抗体結合リポソーム
の反応性をｉｎ　　ｖｉｔｒｏで確認した。トリプシン
で浮遊化したＭＫＮ４５　　８×１０５　コに上記カル
ボキシフルオレッセイン封入抗体結合ＰＥＧ修飾リポソ
ームをくわえ９０％ヒト非動化血清中３７℃で２３０分
反応した。細胞の遠心ペレットをＰＢＳで洗浄後、６０
℃で１０％ｔｒｉｔｏｎ×１００でカルボキシフルオレ
ッセインを遊離させ蛍光測定により細胞との結合量を算
出した。
【００３０】図１に示すように抗体結合ＰＥＧ修飾リポ
ソームにおいても対象細胞との高い反応性が認められた
。 実施例３　　アドリアマイシン封入モノクロナール抗体
結合ＰＥＧ修飾リポソームの薬効確認 ＤＰＰＣ／ｃｈｏｌ／マレイミド化ＤＰＰＥ＝１８／１
０／０．５（ｍｏｌ　比）からなる固形脂質混合物を実
施例１に示す方法で処理しアドリアマイシン封入マレイ
ミド含有リポソームを得た。
【００３１】ヒトモノクロナール抗体（１ｇ　Ｇ）を用
いて、またその時、ペプシン切断化のｐＨを４．０にす
ること以外は実施例２に示す方法で　Ｆａｂ′化抗体を
得、リポソームとの結合に共した。さらに同様にチオー
ル化ＰＥＧで修飾しアドリアマイシン封入ヒトモノクロ
ナール抗体結合ＰＥＧ修飾リポソームを得た。ヒト胃癌
細胞株移植ヌードマウス系をもちいた薬効評価本抗体と
ｉｎ　　ｖｉｔｒｏで反応性が認められまたｉｎ　　ｖ
ｉｖｏヌードマウス移植系で集積性が認められるヒト胃
癌細胞株ＭＫＮ４５を用い抗腫瘍効果を検討した。
【００３２】治療実験は培養したＭＫＮ４５　　１×１
０６　個をヌードマウス皮下に移植し１０日後、腫瘍重
量が約１００ｍｇになった時点から開始した。治療開始
１日目、４日目及び９日目にアドリアマイシン換算で５
ｍｇ／ｋｇを尾静脈投与した。その腫瘍増殖の経時変化
を測定するため、バッテリーコロンバス法に従って腫瘍
の短径×短径×長径／２の計算式で推定腫瘍重量を求め
、その推移を治療開始時点での腫瘍重量を基準として示
した。
【００３３】その結果図２に示すようにアドリアマイシ
ン封入モノクロナール抗体結合ＰＥＧ修飾リポソームの
強い抗腫瘍効果が示された。
【００３４】
【発明の効果】本発明で得られるリポソームによれば、
従来のリポソームで見られたような肝臓、脾臓等の網内
系での非特異的取り込みを抑制することができ、選択的
化学療法剤、特に癌治療剤として有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒト胃癌細胞株、ＭＫＮ４５に対する抗体結合
リポソームの反応性を、ＰＥＧ修飾及び未修飾リポソー
ムについて示したものである。縦軸は、ＭＫＮ４５に対
する結合量を、６−カルボキシフルオレッセイン（ＣＦ
）量で示した。図中、ｌｉｐはＣＦ封入リポソームを、
抗体結合ｌｉｐはＣＦ封入抗体結合リポソームを示す。
【図２】ヌードマウス移植癌に対するアドリアマイシン
封入抗体結合ＰＥＧ修飾リポソームの抗腫瘍効果を示し
た。横軸は治療実験開始後の日数を、縦軸は推定腫瘍重
量を示す。図中◆は薬剤投与日を示す。また、ＰＢＳは
リン酸緩衝生理食塩水を、ＡＤＲはアドリアマイシン単
独を、ＰＭはアドリアマイシン封入ＰＥＧ修飾リポソー
ムを、ＰＭ（ＧＡＨ）はアドリアマイシン封入ヒトモノ
クロナール抗体結合ＰＥＧ修飾リポソームを示す。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　薬剤を内包するリポソーム表面のマレ
    イミド残基と、各々のチオール基を介して結合するタン
    パク質及びポリアルキレングリコール部分を含む化合物
    残基を有することを特徴とする薬剤含有タンパク質結合
    リポソーム。
  2. 【請求項２】　　タンパク質が抗体である請求項１記載
    の薬剤含有タンパク質結合リポソーム。
  3. 【請求項３】　　リポソームが、ジパルミトイルフォス
    ファチジルコリン、コレステロール及びマレイミド化ジ
    パルミトイルフォスファチジルエタノールアミンから成
    る請求項１記載の薬剤含有タンパク質結合リポソーム。
  4. 【請求項４】　　マレイミド化ジパルミトイルフォスフ
    ァチジルエタノールアミンが、Ｎ−（γ−マレイミドカ
    プロイルオキシ）スクシンイミドとジパルミトイルフォ
    スファチジルエタノールアミンとを反応させて得られる
    ものである請求項２記載の薬剤含有タンパク質結合リポ
    ソーム。
  5. 【請求項５】　　マレイミド残基とチオール基を介して
    結合するタンパク質が、リポソーム表面のマレイミド残
    基とチオール化タンパク質とを反応させて得られるもの
    である請求項１記載の薬剤含有タンパク質結合リポソー
    ム。
  6. 【請求項６】　　マレイミド残基とチオール基を介して
    結合するポリアルキレングリコール部分を含む化合物残
    基が、リポソーム表面のマレイミド残基とチオール化ポ
    リアルキレングリコールとを反応させて得られるもので
    ある請求項１記載の薬剤含有タンパク質結合リポソーム
    。
  7. 【請求項７】　　抗腫瘍性物質を内包するリポソーム表
    面のマレイミド残基とチオール基を介して結合してなる
    抗体及びポリアルキレングリコール残基を有することを
    特徴とする抗腫瘍薬剤。
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