JPH0421478B2 - - Google Patents

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JPH0421478B2
JPH0421478B2 JP59175326A JP17532684A JPH0421478B2 JP H0421478 B2 JPH0421478 B2 JP H0421478B2 JP 59175326 A JP59175326 A JP 59175326A JP 17532684 A JP17532684 A JP 17532684A JP H0421478 B2 JPH0421478 B2 JP H0421478B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides

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  • Cosmetics (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニ
ン（SAMe）塩をSAMeに極めて富んでいる酵母
から大規模に工業的製造するための新しい方法に
関する。
スルホ−アデノシル−Ｌ−メチオニン(I)はメチ
ル基の主要な生物学的供与体であることが知られ
ている。
この特別の特徴はこの化合物を始めに生物学的
観点から、次いでその可能な治療への応用の観点
から極めて重要なものとしている。
この分子を大規模に使用する場合に関連する主
要問題は、室温においてすら見られるその熱的不
安定性ならびにその製造および精製の複雑さにあ
る。
従つて、安定な塩を得ることおよびこのような
塩の工業的規模で実施できる製造方法は広く研究
の対象とされ、本出願人による多くの特許の対象
であつた。安定なSAMe塩およびそれらの製造方
法の両方に関する本出願人の特許には、米国特許
第3893999号、同第3954726号、同第4057686号お
よびヨーロツパ特許出願第82107333.5号が含まれ
る。
前記諸特許に記載されている方法は限定された
塩または１群の塩に特定化されている。さらにま
た、これらの方法は制限した規模で使用すると優
れた結果をもたらすが、非常に大量のSAMe塩の
製造に使用するには厄介である。
この点で、現時点までに開示された方法は次の
操作の一つまたは二つ以上を包含している。
SAMeに富む（SAMeの５〜７ｇ／Kg）酵母溶
解物中に含まれているSAMeをピクロロン酸で沈
殿させ、次いでピクロロン酸アニオンを除去する
操作； SAMeを弱酸性イオン交換樹脂のコラムに通す
操作； 活性炭で処理することによるか、また活性炭の
カラムを通すことによりSAMe塩を精製する操
作； 30〜35℃で減圧下に濃縮する操作；および 最終塩を凍結乾燥させる操作。
これらの操作の全部が、比較的少量の生成物に
対して行なわれた場合には特別の問題は生じない
し、また経済的にも受け入れられないものではな
い。しかしながら、これらの操作は生成物の高い
製造レベルで適用すると、エネルギー価格および
包含される容積の点の両方からの理由で実用不可
能になる。
ここに、いづれのSAMe塩の大規模製造に対し
ても経済的に、しかも簡単に均等に使用でき、従
来達成されたことのなかつた非常に純粋な生成物
の生成を可能にする安定なSAMe塩の製造方法が
見出され、これが本発明の主題を形成している。
本発明による新規方法は基本的に次の工程を包
含する。
(a) 酵母濃縮物をメチオニンを用いて連続的に処
理することにより原料中のSAMeの濃度を含水
酵母の12〜20ｇ／Kgに調整する工程、 (b) 得られた濃縮物を酢酸エチルおよび硫酸で処
理した後、SAMeが高濃度で溶解している細胞
溶解物を採取する工程、 (c) この細胞溶解物を限外過処理する工程、 (d) 過生成物を100〜200メツシユの粒子寸法を
有する弱酸性樹脂に通し、次いで酸溶液で溶出
する工程、 (e) 溶出液をイオン交換樹脂に通し、次いで酸水
溶液で溶出する工程、 (f) 溶出液をNaCl拒絶性逆浸透脱塩膜を用いて
逆浸透処理し、得られた濃縮SAMe溶液を化学
量論量の酸で処理して、これを所要の量の塩に
変換する工程、および、 (g) 得られたSAMeの塩の濃縮溶液を噴霧乾燥機
中で乾燥させる工程。
濃縮工程(a)はいずれか適当な酵母〔たとえばサ
ツカロマイセス・セレビシアエ
（Saccharomyces cerevisiae）、トルロプシス・
ウチリス（Torulopsis utilis）、カンジダ・ウチ
リス（Candida utilis）等〕に対して既知のシユ
レンク（Shlenk）濃縮法〔Enzymologia、29、
238頁（1965年）〕を用いてメチオニンを添加する
ことにより実施できる。
しかしながら、本出願人はこの濃縮操作を、含
水酵母の最終SAMeイオン濃度が12〜20ｇ／Kgに
なるまで数回繰返すことが、本発明による方法の
実施において必須であることを見い出した。
現時点までに開示された全ての方法は６〜７
ｇ／KgのSAMeを含有する濃縮原料酵母を使用し
ていた。SAMe塩の工業的製造において、これよ
り高い濃度は考えられなかつたしまた有利である
とは考えられなかつた。
工程(b)は12〜20ｇ／KgまでのSAMeを含有する
濃縮酵母を、先ず水および酢酸エチルで、次いで
0.1N〜0.5N、好ましくは0.35Nの硫酸で周囲温度
において処理し、このようにして細胞を水解さ
せ、存在するSAMeの実質的に100％を溶液中に
移行させることにより行なう。
含水細胞の重量の1/20〜1/5の量の水とアセテ
ートとを使用すると好ましく、処理は15〜45分間
の間、好ましくは30分間続けると好ましい。
硫酸を次いで加え、細胞水解を１〜２時間、好
ましくは1.5時間続ける。
前記細胞水解法は既知方法であるばかりでな
く、また溶液を細胞残留物から容易に取できる
ような条件下に周囲温度で実施するのが好適な方
法であることに留意されるべきである。
限外過工程(c)は本発明の目的に対して必須で
はないが、細胞溶解物がタンパク質残留物を含有
する場合には実施すると好ましい。この観点で、
このようなタンパク質残留物は次の工程で使用す
る樹脂に付着し、その活性を漸進的に減じること
が見い出された。
限外過は10000の公称カツトオフ値を有し、
平板状または管状の、好ましくは管状の膜を使用
して実施すべきである。
細胞溶解物をこれらの条件で限外過処理する
と、次の工程で使用する樹脂カラムを格別に長い
平均寿命を有し、これは製造価格の決定的利点で
あることが見い出された。限外過により精製し
た細胞溶解物は工程(d)で100〜200メツシユの粒子
寸法を有するH+形の弱酸性樹脂（COOH）のカ
ラムに3.5〜７のPH、好ましくは５のPHおよび樹
脂の容積当り１〜３容量、好ましくは２容量の
液／時間速度で装入する。
前記したように、精製の目的で弱酸性イオン交
換樹脂カラムにSAMe溶液を通す操作は既知の操
作である。しかしながら、前記特徴を有し、しか
も100〜200メツシユの粒子寸法を有する樹脂（通
常使用されていたカラムの50メツシユより大きい
粒子寸法に比較して）を使用すると、非常に純粋
なSAMeを含有し、特に有機塩、ポリペプチドお
よび分解生成物を含有しない溶出液が得られるこ
とが驚くべきことに見い出された。本発明による
この処理の唯一の残留不純物は5′−デオキシ−
5′−メチルチオアデノシン（３−10％）および少
量のアデニン並びに痕跡量の着色化合物である。
樹脂の使用量はSAMeの１Kg当り10〜50、好
ましくは30である。
細胞溶解物はこのようなカラムに通し、一定量
の蒸留水で、次いで0.1M酢酸で溶出液のPHが３
より小になるまで洗浄し、次いで再度一定量の蒸
留水で洗浄し、その後SAMeを0.2N H2SO4で溶
出する。
硫酸塩以外の塩が要求される場合には、要求さ
れる酸の0.2N溶液で溶出する。
この処理の後の残留不純物の量および質は既知
技法で必須であると考えられている溶出後の活性
炭によるSAMeの処理を省略させる。
活性炭は効果的であるが活性炭はそれ自体の重
量の15％に少なくとも等しい量のSAMeを保留す
る性質を有するので、著しい収率の減少をもたら
すことから、この省略は本発明の新規方法の極め
て有利なもう一つの利点である。
これに対して、100〜200メツシユの粒子寸法を
有する弱酸性樹脂を通過した後のSAMe中に含ま
れる不純物が、単純な吸収性重合体に通すことに
より全体的に除去されることが予想外に見い出さ
れた。
適当な重合体はアンバーライトXAD2，XAD4
およびXAD7であり、これらは工程(d)からの溶出
液のような強酸性溶出液からのSAMeを実質的に
保留しない。
工程(e)は溶出液を前記樹脂のカラムに樹脂の容
積当り0.2〜１容量、好ましくは0.5容量の液／時
間速度で通すことにより実施する。
樹脂の使用量はSAMe1Kg当り10〜50、好ま
しくは30である。SAMe溶液はカラムを通過さ
せ、次いでSAMeが溶出液から消失するまで
20mN H2SO4（またはその他の所望の酸）で洗浄
する。
非常に高純度のSAMeを約10ｇ／の量で含有
する溶出液を次の濃縮工程に装入する。
逆浸透を使用する濃縮工程(f)は工程(e)からの溶
出液を、高NaCl拒絶性逆浸透脱塩膜を用いる逆
浸透処理に付することにより実施する。この膜は
SAMeを実質的に完全に保留できるが、水および
過剰の硫酸またはその他の均等な酸は透過して排
除することができる。
ポリアミド膜はこれらが強酸性溶液中で良好な
耐性を示すことから好適に使用できる。
逆浸透による濃縮は工程(e)からの溶出液を10
ｇ／から100〜200ｇ／、好ましくは120ｇ／
に濃縮することを可能にする。
その他の従来既知の方法（たとえば減圧下に濃
縮する方法）に比較して、SAMe溶液の濃縮に逆
浸透を用いると、下記の２大利点が得られる。
(1) 濃縮は減圧下濃縮に必要な30〜35℃と比較し
て、20℃の最高温度で行なわれる。このことは
SAMeの熱的不安定性の観点から非常に重要で
ある。
(2) 溶出液が最終塩の化学量論量より過剰の
H2SO4を含有する場合に、この酸が逆浸透処
理中に除去される。これはその沈殿のための
Ba水酸化物の使用を排除することにより、従
つてBaSO4の過の困難な問題および相応し
て増大する価格の問題を排除することになる。
前記したように本発明による新規方法において
格別の利点を有するこの濃縮方法の使用はこれら
の工程を出るSAMeが特別の濃度および純度レベ
ルを有することを可能にし、この方法は既知技術
の方法でかつて使用されたことはなかつた。
逆浸透により濃縮されたSAMeの溶液をその
SAMeおよび硫酸（または別の塩が所望された場
合はその他の酸）の濃度について分析し、硫酸お
よび（または）その他の酸を適当に加えて、所望
の化学量論的組成が得られる。
たとえば、化学量論的組成を調整して、
SAMe2硫酸塩−ｐ−トルエンスルホン酸塩が得
られる。
この溶液を次いで噴霧乾燥を含む次の工程(g)に
装入して最終生成物が得られる。
工程(g)では、生成物を熱い空気の装入により乾
燥室中で霧化する。
導入口溶液の濃度（SAMeイオンとして表わ
す）は100〜200ｇ／、好ましくは120ｇ／で
ある。
乾燥用空気、好ましくは予め除湿した空気の装
入温度は140〜200℃、好ましくは160℃である。
排出口の空気温度は40〜100℃、好ましくは60℃
である。
これらの条件下に、この工程を出る生成物は40
〜50℃の温度を有し、これを次いで除湿空気によ
り周囲温度に迅速に冷却させる。工場は乾燥生成
物を連続的に分離する適当な装置を具備すべきで
ある。
前記の全条件は乾燥処理を受けるSAMe塩が分
解を受ける温度に達するのを防止するために必須
である。
SAMe塩の噴霧乾燥はこれらの塩の高温に対す
る感受性の故に従来は可能でなかつたことに留意
されるべきである。
このような新しい処理工程の実行可能性は新し
い逆浸透工程を出る生成物の濃度の程度の結果と
して、および生成物をいづれの分解を受けること
なく乾燥させることを可能にする限定的な入口お
よび出口の空気温度、除湿および分離速度条件の
決定の結果として生じる。
本発明によるSAMe塩の噴霧乾燥が既知の乾燥
方法、特に凍結乾燥による乾燥法に比較して、装
置およびエネルギーの点で格別の価格減少を導く
ことにまた留意されるべきである。
結論として、その工程の各々が新規であり、ま
た総合的に新規である本発明による工業的規模で
のSAMe塩の新規製造方法は従来決して達成され
なかつた収率、すなわち90％近くまたはそれ以上
の収率で非常に高い純度の生成物を得ることを可
能にし、しかもこの方法は従来既知の全ての方法
に比較してはるかに簡単で安価である。
この真に驚くべき結果は本発明の新規方法を支
配している或る数の限定的パラメーターが予想外
に見い出された結果として得られたものである。
本発明による方法をさらに容易に再現できるよ
うにするために、および得られる利点のかなりを
例示するために、次例を純粋に例示の目的で示す
が、これらの例は本発明の範囲および特許請求の
範囲をいづれの場合でも制限するものではない。
例 １ SAMe2硫酸塩−ｐ−トルエンスルホン酸塩の
製造 Schlenk法〔Enzymologia、29、238頁（1965
年）〕によりSAMeについて濃縮された（17ｇ／
Kg）酵母720Kgに、酢酸エチル110および水110
を周囲温度で加える。
30分間、強力にかきまぜた後に、0.35N硫酸
1000を加え、撹拌をさらに1.5時間続ける。
混合物を回転フイルターに通して過し、過
ケーキを水で洗浄して、SAMe4.40ｇ／（これ
は原料中に存在したSAMeの99.5％に相当する）
を含有する溶液2800が得られる。
このようにして得られたSAMe溶液（PH2.5）
を10000のカツトオフ値を有する管状膜を用いる
限外過設備に装入する。
膜を去る透過液を適当な容器に採取し、他方濃
縮物はこれが200の最終容量に達するまで連続
的に再循環させる。この時点で、蒸留水を加え、
SAMeが完全に抽出されるまで再循環を続ける。
得られた限外過した細胞溶解物3500のPHを
2N NaOHの添加により５に調整する。
H+形のアンバーライトCG50 400を含有する
カラムを作り、蒸留水で注意深く洗浄する。
この樹脂カラムに細胞溶解物を800／時間の
速度で通し、この速度は処理全体を通して一定に
維持する。
蒸留水400、0.1M酢酸3200、次いで蒸留水
400を順次通す。
SAMeを0.2N硫酸800で溶出する。この方法
で得られた溶出液800はSAMe約11.6Kgを含有
する。
0.1N NaOH800および0.1N H2SO4800で
予め活性化したアンバーライトXAD4 400を含
有するカラムを作り、次いで蒸留水で注意して洗
浄する。
前工程で得られたSAMe溶液をこのカラムに
200／時の速度で通し、この速度は処理全体を
通して一定に維持する。
次いで20mN硫酸400を通す。
SAMe含有溶出液（SAMe11.3Kgを含有する約
1000）を採取する。
このようにして得られた溶液をポリアミド脱塩
膜を含む平板状の逆浸透装置に装入する。
この装置で、SAMe溶液をSAMe11.2Kgを含有
する80に濃縮する。
濃H2SO41.8Kgおよびｐ−トルエンスルホン酸
4.8Kgを加える。
このようにして得られた溶液を160℃で空気と
ともに噴霧乾燥機に装入する。
乾燥した生成物を噴霧乾燥機から連続的に取り
出す。
得られた粉末2.16Kgを分析すると、次の組成を
示す： SAMe 51％ H2SO4 25％ ｐ−トルエンスルホン酸 22％ H2O ２％ これはSAMe・2H2SO4・ｐ−トルエンスルホ
ン酸に相当する。収率：約90％。
例 ２ SEMe2硫酸塩2p−トルエンスルホン酸塩の製
造 逆浸透による濃縮工程（この工程を含む）まで
は例１の方法に従う。
逆浸透工程からの濃縮溶液に、濃H2SO41.8Kg
およびｐ−トルエンスルホン酸9.6Kgを加える。
乾燥は例１のとおりに行なう。
得られた粉末26.5Kgを分析すると次の組成を示
す： SAMe 41.5％ H2SO4 20.5％ ｐ−トルエンスルホン酸 36％ H2O ２％ これはSAMe・2H2SO4・ｐ−トルエンスルホ
ン酸に相当する。収率：約90％。
例 ３ SAMe・2.5硫酸塩の製造 逆浸透による濃縮工程（この工程を含む）まで
は例１の方法に従う。
逆浸透工程からの濃縮溶液に、濃H2SO43.5Kg
を加える。
乾燥は例１のとおりに行なう。
得られた粉末18.2Kgを分析すると、次の組成を
示す： SAMe 60.6％ H2SO4 37.4％ H2O ２％ これはSAMe・2.5H2SO4塩に相当する。収
率：約90％。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（SAMe）
    を含有する酵母濃縮物からSAMeの安定な塩を製
    造する方法であつて、 (a)酵母濃縮物をメチオニンを用いて連続的に処
    理することにより原料中のSAMeの濃度を含水酵
    母の12〜20ｇ／Kgに調整する工程、(b)得られた濃
    縮物を酢酸エチルおよび硫酸で処理した後、
    SAMeが高濃度で溶解している細胞溶解物を採取
    する工程、(c)この細胞溶解物を限外過処理する
    工程、(d)過生成物を100〜200メツシユの粒子寸
    法を有する弱酸性樹脂に通し、次いで酸溶液で溶
    出する工程、(e)溶出液をイオン交換樹脂に通し、
    次いで酸水溶液で溶出する工程、(f)溶出液を
    NaCl拒絶性逆浸透脱塩膜を用いて逆浸透処理し、
    得られた濃縮SAMe溶液を化学量論量の酸で処理
    して、これを所要の量の塩に変換する工程、およ
    び(g)得られたSAMeの塩の濃縮溶液を噴霧乾燥機
    中で乾燥させる工程 よりなることを特徴とする、前記SAMeの安定な
    塩の製造方法。 ２ 前記工程(c)を、10000の公称カツトオフ値を
    有する膜を用いて行なう、特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 ３ 前記工程(d)をH+形の弱酸性樹脂（COOH）
    をPH3.5〜７および１〜３容量の液／時間速度で
    用いて行なう特許請求の範囲第１項に記載の方
    法。 ４ 前記工程(e)を、アンバーライトXAD2、アン
    バーライトXAD4およびアンバーライトXAD7よ
    りなる群から選ばれるイオン交換樹脂を使用し、
    溶出液を0.2〜１容量の液／時間速度で通すこと
    により行なう特許請求の範囲第１項に記載の方
    法。 ５ 前記工程(f)を高いNaCl拒絶性の逆浸透脱塩
    膜を使用し、100〜200ｇ／のSAMe含有量の濃
    縮物が得られるまで行なう特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 ６ 前記の工程(g)を140〜200℃の入口温度および
    40〜100℃の出口温度を有する除湿空気により行
    なう特許請求の範囲第１項に記載の方法。
JP59175326A 1983-08-24 1984-08-24 安定なｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン塩の製造方法 Granted JPS6070097A (ja)

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