JPH03500644A - 脳血液関門を通して輸送されるカチオン化抗体 - Google Patents
脳血液関門を通して輸送されるカチオン化抗体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
脳血゛関門を通して輸゛されるカチオン化抗体見匪立i元
本発明は、神経疾患の診断及び治療に使用される抗体に関する。より詳しくいう
と、本発明は、トランスサイト−シスにより、脳血液関門を通して輸送されるよ
うに改良した抗体に関するものである。
本発明は、米国政府の助成金弟DK 25744号を得て、米国国立衛生研究所
及びカリフォルニア大学によりなされたものである。
米国政府も、本発明に関する権利の一部を所有する。
抗体、特にモノクロナール抗体は、特異抗原の存在を検出する手段として、診断
テストにおいて広く使用される。酵素免疫測定法及び放射線免疫検定法は、抗体
を利用し、かつインビボで抗原を検出する一般的な診断技術である。
抗原はまた、放射能標識化抗体を生体に投与し、次に5それぞれの抗原を有する
特定器官によって隔絶された放射能標識化抗体を外部から検出することにより、
インビ、トロでの検出が可能である。
抗体はまた、ウィルス感染やその他の病気の治療にも広く用いられている。しか
し、神経疾患の診断や治療での抗体の使用は、非常に限られている。その理由は
、殆んどの抗体が、脳血液関門(BBBと略称する)を通過できず、脳への取り
込みがなされないためである。
を推動物の脳は、身体の別の器官とは異なる独特の毛細血管組織を有している。
この毛細血管組織は、脳血液関門を形成するという形態学的特徴を有している。
脳血液関門は、脳の間質空間を血液から分離させる全組織に及ぶ細胞膜として機
能する。
脳血液関門を形成している脳毛細血管の独特な形態学的特徴として、(a)脳毛
細血管のすべての内皮細胞を、文字通り一緒に結合させている上皮様高耐性密着
結合と、(b)僅かの飲作用、または周辺器官の内皮細胞に富んだ内皮側胞チャ
ンネル群とがある。
脳血液関門という独特な特徴があるため、身体の他の組織には容易に入り込む抗
体も、脳の中への取り込みは阻止される。
つまり、抗体の取り込み量は、非常に少ない。
抗体を脳の中へ導入させることを目的とする開発例は、殆んどなく、抗体の脳血
液関門通過は、まだ実現されていない。通常、最もよく用いられるのは、侵入方
法である。その場合、抗体は、Iisの中へ直接輸送され檄。
最も普通の方法は、カテーテルを脳室組織の中へ挿入し。
抗体を、脳血液関門を迂回して、脳へ直接送り込む、この方法は、エコーウィル
ス脳炎の治療に用いられている〔エーレンドソン(Erlendsson)等、
「免疫グロブリンの脳室内投与によるX染色体性低γ−グロブリン血症における
エコーウィルス脳炎の逆転(Successful Reversal of
Echoν1rus Encephc+1it−is in X−1inked
Hypoga+uiaglobulinemia by Intravent
ricularAdministration of Im+nunog1ob
ulin)、1985年、二ニー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシ
ン(New England journal ofMedicine)、31
2巻、6号、351〜353ページ参照〕。
上で述べたような脳室に抗体を直接送り込む侵入方法は、ある程度成功は収めて
いるが、抗体登脳の深部にまで送り込めないため、完全に満足のいくものである
と言い切ることはできなまた。侵入方法は、患者に対する危険性を大いにはらん
でいる。
従って、現在、診断と治療のため、抗体を、脳血液関門を通過させて脳へ取り込
ませることができる改良された方法が切望されている。
澄3引のJJケ
本発明によれば、トランスサイト−シスにより5Fs血液関門を通して5抗体を
直接的に取り込ませることができる方法が提本発明は、カチ万ン化された抗体が
1通常の非カチオン化抗体よりも、はるかに大量に脳血液関門を通過できるとい
う認識に基づいている。
神経診断学的目的及び神経薬剤学的目的のための抗体の有効性は、抗体のカチオ
ン化を行ない、約8.0〜11.0の等電点(PI)を有するカオチン化抗体を
提供することにより、増大される。
このように高塩基性の抗体は、通常の酸に対するトランスサイト−シス移動率よ
りも、また等電点が5〜6の範囲の中性抗体よりも、はるかに高い率で脳血液関
門を通過できる。
この方法は、従来の直接侵入法と異なり、トランスサイト−シスにより、抗体を
脳に取り込ませることができる画期的なものである。
本発明によるカチオン化抗体は、所定のモノクローナルまたはポリクロナール抗
体を、ヘキサメチレンジアミンのようなカオチン化剤で処理することにより調製
できる。
ヘキサメチレンジアミンや、関連のアミン化合物のようなカオチン化剤により、
抗体表面のカルボキシル基は、第一級アミン基のような塩基性基で置き換えられ
る。カオチン化剤の量、および反応条件は、生成されるカオチン化抗体の等電点
が、8.0〜11.0(7)範囲、好ましくは、約8.0〜9.0の範囲になる
ように調整する。
本発明の一つの特徴として、抗体の免疫反応性は、カチオン化を行なう間、抗体
を過剰の対応抗原と最初に反応させておき、抗体上の免疫反応部位をブロックす
ることにより、確保される。
このようにブロックされた免疫反応部位は、次のカチオン化段階で反応を受けな
い。カチオン化段階の後に、抗原を、カチオン化抗体から切り離し、それにより
、ブロックされている免疫反応部位を復活させる。
本発明による抗体のカチオン化は、抗体を脳に取り込ませる必要がある時は、い
つでも使用できる。抗体は2神経科診断及び神経科治療の両分野で使用される。
特別な診断的用法としては、アルツハイマー病や脳腫瘍の診断、あるいは標識化
した抗体を脳の中に浮入し、特異抗原と反応させたり、特異抗原の検出を行なっ
たりするような他のあらゆる診断がある。
治療的な使い方としては、脳のウィルス感染の治療や、脳に抗体を漂入して、病
気の治療が必要とさ九る状態にあるその他の疾患の治療がある。
上で述べたこと以外に、本発明の他の多くの特徴及び利点は、以下の詳細な説明
によって理解が深まり、一層明白になることと思う。
図面の簡単な説明
第1図は、4℃と37℃における眉毛細血管によるカチオン化IgGの取り込み
量を示すグラフである。測定値は、1■当たりのIgG取り込み率を、パーセン
トで表わしたものである。
第2図は、同様に、眉毛細血管によるカチオン化IgGの取り込み量を示すグラ
フである。測定値は、眉毛細血管に対するIgGの取り込み率を、パーセントで
表わしたものである。
第3図は、生IgG及びカチオン化IgGそれぞれの濃度におけるカチオン化I
gGの取り込み率をプロットしたグラフである。
叉里勿二農l■更
本発明は、脳毛細血管壁、即ち脳血液関門(BBBと略称)を通して行なわれる
抗体の輸送に関するものである。
脳血液関門の性質、またペプチド及び蛋白質の輸送が、この関門を通して行なわ
れる際に派生する問題点に関しては、ダブリュー・エム・バードリッジ(lj、
M、Pardridge)による「インターナリゼーションによる脳血液関門を
通してのペプチド輸送(Recpttor−Mediated Peptide
Transport through the Blood−Brain B
arrier)J(エンドグリン0レビユー (Endocrine Revi
evs)、7巻、3号、1986年8月、314−330ページ)に記載されて
おり、その内容は5本発明を理解する上での参考とされる。
本発明は、脳の障害を診断したり、治療する際に有用であるあらゆる抗体に対し
、幅広い用途がある。
一般に、抗体は、脳血液関門を簡単に通過できない。それは、抗体が酸性である
こと、あるいは中性であることに起因する。
抗体の脳への取り込み、即ち輸送は、抗体のカオチン化、つまり、抗体を、等電
点が約8.0〜11.0の範囲となるようにカオチン化することにより、著しく
増大することが分かった。
抗体は、正の荷電と負の荷電を有する蛋白質である。そ九ぞれの荷電数は、抗体
溶液のPHに応じて定まる。正の荷電と負の荷電が等しくなっているpH値を1
等電点(PI)と呼ぶ。
抗体即ち蛋白質のPIの測定技術は、公知であり、通常5電気泳動による等電点
分離法が用いられる。既に述べたように、大抵の抗体は、約5〜6の範囲の等電
点を有している。
抗体の等電点が相当に低いのは、表面にカルボキシル基が存在するためである。
本発明は、多くの表面カルボキシル基を塩基性基に置き換え、抗体の等電点を、
約8.0〜11.0の範囲にすることにある。 PIは、約8.0〜9.0の範
囲が好ましく、約8.5とするのが特に好ましい。
カチオン化度は、抗体が集塊とならない程度に、できるだけ大きくするべきであ
る0等電点(PI)は高いほど好ましい、その理由は、脳血液関門を通して行な
われる抗体の輸送量が、PIが高いほど多くなるからである。しかし、これは、
カチオン化が高レベルになると、抗体の集塊形成が進む可能性があるので、注意
する必要がある。
抗体のカチオン化は、蛋白質における表面カルボキシル基を塩基性カチオンで置
き換えうる公知のあらゆる方法により行なうことができる。
好適なカチオン化剤は、ヘキサメチレンジアミンのようなアミン化合物、および
関連のアミン化合物である。ヘキサメチレンジアミンは、簡単に入手でき、しか
も蛋白質をカチオン化するための技術も公知であるので、好適なカチオン化剤で
ある。
カチオン化剤の量、および抗体との反応条件は、最終的なカチオン化抗体のPI
が、脳血液関門輸送に要求される上述の範囲の値となるように、いろいろ変える
ことができる。
使用できる抗体は、脳に関連する診断や治療に用いられるものである限り、事実
上、無際限である。モノクロナール抗体は、診断上もしくは治療上の可能性が大
であるため、好適である。
脳血液関門トランスサイト−シスのためにカチオン化できる代表的な抗体は、ア
ルツハイマー病に特異的なペプチドの一つまたは複数の抗原部分に対する抗体で
ある〔バードリッジ等、「アルツハイマー病のアミロイド脈管障害二アミノ酸化
合物、および皮質微細血管から単離された4、200ダルトンペプチドの部分シ
ーケンス(Amyloid Angiopathy of Alzheimer
’s Disease:Am1no Ac1d Composi tion a
nd Partial 5equence of a 4,200−Dalto
n Peptide l5olated from Cortical Mic
rovessels)J 、ジャーナル・オブ・二ニーロケミスドリー(Jou
rnal of Neuro−chemistry)、1987年、001−0
0111ページ参照〕。
このような特異ペプチドに対する抗体は、放射性トレーサー。
または他の識別物質を用いて標識化を行ない、それから、ヘキサメチレンジアミ
ンによりカチオン化を行なって、PIを8.5にする。次に、標識化され、かつ
カチオン化された抗体を、製薬的に許容しうる適当なキャリヤー溶液を用いて、
静脈注射によって患者に投与する。
標識化され、かつカチオン化された抗体は、脳血液関門を通して脳に取り込まれ
、そこで、アルツハイマー病に特異なあらゆるペプチドに結合する。特異ペプチ
ドに結合された標識化・カチオン化抗体の検出を、神経造影技術、例えば外部検
出による核種計測法により行なう。
脳に取り込まれるようにカチオン化される他の診断用抗体が、各種の脳腫瘍を検
出する際に使用さhるものである。例えば、膠繊維酸性蛋白質(GFAP)のよ
うな腫瘍に特異な蛋白質に対するモノクロナール抗体は、公知のモノクロナール
調製技術を用いて調製できる。その他の例として、ヒトDR抗原及びヒト免疫不
全ウィルス(8m抗原が挙げられる・
得られたモノクロナール抗体を、ヘキサメチレンジアミンまたは他のカチオン化
剤で処理し、抗体のPIを、約8.0〜11.0の範囲に高める。抗体には、カ
チオン化処理の前か後に、放射性トレーサーにより標識化を行なう。
次に、得られた腫瘍に特異な標識化・カチオン化抗体を、静脈注射により患者に
投与して、脳血液関門を通しての輸送と。
あらゆる腫瘍特異抗原に対する結合状態を調べる。通常の放射性核種走査技術を
用いて、結合された抗体の検出を行なう。
エイズ(AIDS)とか、他の脳障害のようなウィルス性疾患を治療するために
使用されるカチオン化抗体も、上で述べた要領で調製できる。
特異な神経向性ウィルスや、他の病原体用として抗体を調製したら、その抗体を
カチオン化し−PIを、約8.0〜11.0の範囲に高める。次に、節円注射か
静脈注射により、抗体を患者に投与する。
抗体は、生理的食塩水のような適当な製薬的キャリヤーによる抗体溶液として投
与する。診断の目的か、治療の目的で投与されるカチオン化抗体の量は、非カチ
オン化抗体に対して確立されている投与量と同じにする。投与量は1診断のため
には、0.01〜1■の範囲、治療のためには1〜100■の範囲とする。
好適な抗体は、ヒト不変部ドメインとのマウス抗原結合ドメインを有している抗
体のように、低免疫原性を持たせてつくられたヒトキメラ抗体分子を含むもので
ある。このようなキメラ抗体については、ニス・エル°モリソン(S、L、Mo
rrison)等による報告あがる〔「ヒトキメラ抗体分子:マウス抗原結合ド
メインとヒト不変部ドメイン(Chimeric Human Antibod
y Mo1ecules:Mouse Antigen−binding Do
mains With Human Con5tant RegionDoma
ins)J 、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイ
エンス・オブ・ザ・ニーニスエイ(Proc、Nat’ 1.Aead、Sci
。
USA)、1984年11月、81巻、6851〜6855ページ参照〕。
ヘキサメチレンジアミンは、抗体をカチオン化するための好適な化合物であるが
、その他のカチオン化剤も使用できる。その例として、エチレンジアミン、N、
N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン、あるいはポリリシンが挙られる。
カチオン化は、カルボキシル基の活性化を触媒によって行なわせるため、ホアー
(Hoare)及びコシュランド(Koshlant3)による方法により−h
・−エテル−N”−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロ
リド(EDAC)を用いて行なう〔[蛋白質におけるカルボン酸基の変化による
定量的測定法(A Methodfor the Quantitative
Modification and Estimation ofCarbox
ylic Ac1d Groups in Proteins)J、ジャーナル
・カブ1バイオロジカルーケミストリー(J、Biol Chew、)、 19
67年2342巻。
2447〜2453ページ参照〕。
カチオン化の際に、抗体の免疫反応性における還元を防止するため、カチオン化
に先立ち、抗体を、取り扱われる抗原に結合させるのが好ましい。このように、
抗原と予め結合させておくことにより、抗体の免疫反応性部位がブロックされ、
カチオン化されるのを防止できる。
カチオン化が完了し、抗体のPIが約8.0〜11.0の範囲の所望する値にな
ったところで、抗体から抗原を切り離すために、カチオン化抗体の処理を行なう
。
切り離しは、公知の方法、つまり、抗体〜抗原複合体を酸で処理し、その抗体−
抗原結合を切断するという方法によって行なう。それから、抗体を回収するには
、カラムクロマトグラフィーにかけるか、あるいは他の通常の分離・回収技術を
用いる。
次に一つシIgGをカチオン化し、未処理のウシIgGと対照するテストによる
実施例を示す。
ウシIgG1gを、水10+aiに溶解した後、4℃の水に浸し一晩かけて透析
を行なう。これに、2Mのへキサメチレンジアミン55m1を、攪拌しながらゆ
っくり加える。pHを7.8に保つ。30分後、EDAC1g&加え、かつP)
Iを7.8にする。その溶液を、室温にて3〜4時間攪拌する0次にこの物を、
4℃にて、40μの水に浸し一晩かけて透析を行なった後、更に翌日まで蒸発乾
燥させる。
カチオン化抗体及び未処理ウシ抗体を、パートリクジ等によって報告されている
標準的方法を用い、″H−水素化ホウ素ナトリウムによる放射性同位元素標識化
を行なう〔「インビボまたはインビトロでの眉毛細血管におけるアルブミンレセ
プターの欠如(Abser+ce of Albumin Receptor
on Brain Cappillaries 1nVivo or in V
itro)J=アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Am−J、P
hysiol、)、249号、(191115年)、 E264〜E267ペー
ジ;「脳血液関門を通過する製薬的ペプチド輸送体としてのキメラペプチド(C
himeric Peptides as a Vehicle for Pe
ptidePharnlaceutical Delivery throug
h the Blood−Brain Barrier)J、バイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ(Biochem
、Biopbys−Res、Commum、)、146号、 1987年、30
7〜315ページ参照〕。
ウシの脳毛繍血管を、新鮮なウシの脳から分離し、かつパートリクジによる文献
に記載されているように、脳血液関門のインビトロモデル組織として使用する〔
「脳血液関門通過のレセプター結合型ペプチド輸送(Receptor−Med
iated Peptide Trans−port through the
Bloocl−brain Barrier)J−エンドクリン・レビュー、
7巻、1986年、314〜330ページ参照〕。
ウシIgGによる以上のテスト結果をまとめたものを、第1図乃至第3図に示す
。
第1図は、37℃と4℃における(”’I)カチオン化IgG及び(12’I)
未処理IgGの蛋白質1■当たりの取り込み率を、培養時間に対してプロットし
たものである。
411Iwt化・カチオン化工gGまたは未処理IgGを、脳血液関門輸送のイ
ンビトロモデル組織として使用される分離ウシ脳毛細血管を用y)て培養する。
結果をみると、カチオン化処理が、IgGの取り込みを約50倍も高めており、
また低温は、多少抑制気味に作用する。
第2図は、(””工)カチオン化IgG−または(1″&I)未処理IgGの取
り込み率を、試験管につきρg単位で示したウシ脳毛細血管蛋白質の量に対して
プロットしたものである。
カチオン化されたIgGの取り込みは、約25倍も高くなっている。
第3図は1分離ウシ脳毛細血管の蛋白質IK当たりの(17″5I)カチオン化
IgGの取り込み率を、未標識のカチオン化IgG、または未処理IgGの濃度
に対してプロットしたものである。
データが示すように、(25工)カチオン化IgGの取り込みは、濃度が100
0倍になる間、未処理IgGの濃度と無関係である。
しかし、未標識カチオン化1gGのの存在が、但濃度における取り込みを刺激し
、また高濃度における取り込みを著しく抑制している。50%閣害をもたらすカ
チオン化IgGの濃度は、約2.5■/++M、即ち約15μHカチオン化Ig
Gである。
さらに、例を挙げて説明する。
アルツハイマー病アミロイド脈管障害の4200ダルトンアミロイドペプチドに
相当する合成ペプチドに対するモノクロナール抗体を調製することができる〔バ
ードリッジ等、「アルツハイマー病のアミロイド脈管障害二アミノ酸組成物、お
よび皮質微細血管から分離した部分シーケンスの4 、200ダルトンペプチド
(Amyloid angiopathy of Alzheimer’s d
isease: amino acidcomposition and pa
rtial 5equence of a 4,200−DaltonPept
ide 1solated from cort^cal m1crovess
els)J、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J 、 Neuroc
hem 、 )、49号、1987年を参照〕。
このアミロイドは、BBBの脇側にたまるため、アミロイドペプチドに対するモ
ノクロナール抗体は、この抗体がBBBを通して輸送可能でなければ、神経造影
手段として使用することができない。
合成アミロイドペプチドに対するモノクロナール抗体は、抗体における活性抗原
結合部位を保護するため、飽和濃度の合成アミロイドペプチドの存在の下に、ヘ
キサメチレンジアミン及びEDACを用い、等電点が8〜11となるようにカチ
オン化する。
次に、このカチオン化抗体を、0.1Mグリシン(pH=2.5)の存在の下に
、ゲルI過により抗原と分離する。
カチオン化抗体を含む高分子ピークを、pH=1.4に中和すればテクネチウム
99I11またはヨウ素131のような標準放射性核種を用いての放射性標識化
に好適となる。
ヒトGFAPに対するモノクロナール抗体は、#It準技術を用いて、ヒトの解
剖脳からGFAPを分離するか、あるいは原核細胞もしくは真核細胞から組換え
ヒトGFAPを分離することによりaSできる。
GFAPに対するモノクロナール抗体を、高濃度のGFAPの存在の下に−へキ
サメチレンジアミン及びEDACによりカチオン化し、次に、上で述べた要領で
、抗原からカチオン化抗体を分離する。
ヒトGFAPに対するカチオン化モノクロナール抗体を、テクネチウム99mも
しくはヨウ素131、あるいは他の放射性核種により、放射性標識化する。
このようにして、 BBBを通して輸送可能な、GFAPに対する放射性標識化
抗体が得られ、それを、脳神経膠腫瘍の早期検出のため神経造影手段として用い
ることができる。
別の実施例として、ヒトDR−抗原に対して直接向けられるヒト−マウスキメラ
抗体の調製について説明する。
このヒト−マウスキメラ抗体を、飽和濃度の組換えDR−抗原の存在の下に、ヘ
キサメチレンジアミン及びHDACを用いてカチオン化し5その後、遊MDR−
抗原からカチオン化抗体を分離する。
ヒトDR−抗原に対するカチオン化ヒト−マウスキメラモノクロナール抗体を、
免疫的根拠があり、かつDR−抗原に対する抗体の投与により発病を軽減させる
ことができる多発性硬化症のような脱髄性疾患を有する患者に対し、皮下注射に
より投与する。
例えば、スリラム(Sriram)及びスタインマン(Steinman) [
r抗ニーA抗体による活性石を髄炎の抑制:工R遺伝子関連の疾患に対する治療
モデル(Anti I−A Antibody 5uppresses act
iveEncephalolIIyelitis: Treatment Mo
del for Diseases Linkedto IRGenes)J、
ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メデイシン(J、Exp、Med、)
、158巻、1983年、1362−1367ページ参照〕は、免疫関連の脱髄
性疾患を、クラス■組織適合抗原に対する抗体の投与により治療できることを実
証している。
以上、本発明の好適実施例について説明したが、関係技術者であれば1本発明の
範囲内で、上記以外の変形変更につき思い至ることができると思う。従って5本
発明の範囲は、上記の実施例に制約されるものではなく、請求の範囲によっての
み限定さ九るものである。
取・)柊剖I恰J蛋1(、Z)
さ ggga さ
o 0
3際調査報告
mleMI+lewlAINLl14hNL PCT/’JS a8.C276
0二国際調査報告
US 8802760
SA 24264
Claims (20)
- 1.神経病診断のため個体に対して投与され、かつ脳血液開門を通しての輸送量 が相当に低い一つまたは複数の抗体からなる診断用組成物において、 前記抗体をカチオン化して、約8.0〜11.0の範囲の等電点を有するものに し、それにより、カチオン化抗体の脳血液関門を通しての輸送量を増大させたこ とを特徴とする診断用組成物。
- 2.抗体が、モノクロナール抗体からなる請求項1記載の診断用組成物。
- 3.カチオン化抗体の等電点が、約8.0〜9.0の範囲である請求項2記載の 診断用組成物。
- 4.抗体が、アルツハイマー病アミロイドペプチドに対する抗体からなる請求項 1記載の診断用組成物。
- 5.抗体が、膠繊維酸性蛋白質(GFAP)に存在する一つまたは複数の抗原に 対する抗体である請求項1記載の診断用組成物。
- 6.神経病治療のために個体に対して投与され、かつ脳血液関門を通しての輸送 量が相当に低い一つまたは複数の抗体からなる神経薬剤組成物において、 前記抗体をカチオン化して、約8.0〜11.0の範囲の等電点を有するものに し、それにより、カチオン化抗体の脳血液関門を通しての輸送量を増大させたこ とを特徴とする神経薬剤組成物。
- 7.抗体が、モノクロナール抗体からなる請求項6記載の神経薬剤組成物。
- 8.カチオン化抗体の等電点が、約8.0〜9.0の範囲である請求項7記載の 神経薬剤組成物。
- 9.抗体が、アルツハイマー病アミロイドペプチド、ヒト膠繊維酸性蛋白質(G FAP)、ヒトDR−抗原、およびヒト免疫不全ウィルス(HIV)よりなる群 から選択された抗原に対する抗体である請求項6記載の神経薬剤組成物。
- 10.脳血液関門を通して大量に輸送される抗体を製造する方法であって、 抗体を、有効量のカチオン化剤で処理し、約8.0〜11.0の範囲の等電点を 有するカチオン化抗体を生成させる段階からなることを特徴とする抗体の製造方 法。
- 11.抗体が、モノクロナール抗体である請求項10記載の抗体の製造方法。
- 12.抗体を、それに対する抗原で処理し、抗体のカチオン化に先立って、抗原 によりブロックされた免疫反応性部位を有する抗体を生成させる段階と、 カチオン化抗体の処理を行ない、それから抗原を取り除き、ブロックが解かれた 免疫反応性部位を有するカチオン化抗体を生成させる段階とを含む請求項10記 載の抗体の製造方法。
- 13.カチオン化剤として、アミンカチオン化剤を用いる請求項10記載の抗体 の製造方法。
- 14.アミンカチオン化剤として、ヘキサメチレンジアミンを用いる請求項13 記載の抗体の製造方法。
- 15.等電点が約8.0〜9.0の範囲であるカチオン化抗体を生成する請求項 10記載の抗体の製造方法。
- 16.等電点が約8.5であるカチオン化抗体を生成する請求項14記載の抗体 の製造方法。
- 17.診断用抗体をつくる請求項10記載の抗体の製造方法。
- 18.抗体が治療用抗体である請求項10記載の抗体の製造方法。
- 19.抗体が、アルツハイマー病アミロイドペプチドに対する抗体、膠繊維酸性 蛋白質(GFAP)に対する抗体、DR−抗原に対する抗体、及び免疫不全ウィ ルス(HIV)に対する抗体よりなる群から選択されたものである請求項17記 載の抗体の製造方法。
- 20.抗体として、アルツハイマー病アミロイドペプチド、GFAP蛋白質、D R−抗原、及びHIV抗原よりなる群から選択された、抗原に対する抗体を用い る請求項18記載の抗体の製造方法。
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