JP6517018B2 - コンドロイチン硫酸グリカンのターゲティング - Google Patents
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Description
本発明は、VAR2CSAの最小結合フラグメントを含む機能的結合フラグメント、VAR2CSAの前記結合フラグメントに対する抗体、VAR2CSAの前記フラグメントをコードする核酸、ならびにそれらの生産方法に関する。さらに本発明は、最小結合フラグメントを含むVAR2CSAポリペプチドのコンジュゲートおよび融合タンパク質、ならびにそれらの使用、特にコンドロイチン硫酸A(CSA)の発現(例えばコンドロイチン硫酸A(CSA)の不適切な発現)に関連する状態の処置における使用に関する。
プロテオグリカンは、1つ以上のグリコサミノグリカン(GAG)鎖にコンジュゲートされたタンパク質である。これらのタンパク質は、細胞内部、細胞膜上、および細胞外マトリックスに分布して、さまざまな機能、すなわち軟骨マトリックス形成;組織の構造的編成;基底膜の編成;分泌小胞の役割の調節;サイトカイン、ケモカイン、成長因子、およびモルフォゲンの結合;プロテアーゼ受容体およびプロテアーゼインヒビター;補助受容体、チロシン−キナーゼ型成長因子受容体;エンドサイトーシス受容体としての機能を果たし、細胞付着、細胞間相互作用、および細胞運動性ならびに細胞遊走を助長する。
本発明の実施形態の目的は、コンドロイチン硫酸グリカンのターゲティングおよび/または検出に適したVAR2CSAの最小機能的結合フラグメントを提供することである。本発明の実施形態の別の目的は、コンドロイチン硫酸グリカン(例えばCSA)の発現(例えば不適切な発現)に関連する状態を処置するための方法であって、コンドロイチン硫酸グリカンの発現(例えば不適切な発現)を有する組織または細胞をターゲットとし、かつ/または検出するために、VAR2CSAポリペプチドまたはそのフラグメントが、単独で、またはコンジュゲートもしくは融合タンパク質の一部として使用される方法を提供することである。
本発明者らは、VAR2CSAが、一定のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンに高いアフィニティおよび特異性で結合するその能力を、ポリペプチド配列の最小構造要素に保持していることを見出した。より重要なことに、本発明者らは、VAR2CSAポリペプチドが、高い特異的アフィニティでがん細胞およびがん組織に結合することを見い出し、この結合は、がん細胞の表面または周囲の細胞外マトリックスに発現したコンドロイチン硫酸プロテオグリカンとの特異的相互作用によるものであると、本発明者らは考えている。したがって本発明者らは、この特定タイプのコンドロイチン硫酸プロテオグリカンが大量に、または他の形で発現している、例えば不適切に発現している、がん細胞または他の組織のターゲティングに、この特異的な高アフィニティ結合を使用することを提案する。
a)ID1、および
b)DBL2Xb、ならびに場合によっては
c)ID2a
の連続するアミノ酸配列(sequential amino acid sequence)からなるフラグメントに関する。
a)CD44、および/またはCSPG4、および/または他の任意のプロテオグリカン、例えば表1に列挙するプロテオグリカンを発現する細胞を含む生物学的試料を取得すること;
b)該生物学的試料を、場合によっては固形支持体にカップリングされた、ここに定義するタンパク質フラグメント、VAR2CSAポリペプチド、または本発明のコンジュゲートと接触させること;および
c)該CD44、および/またはCSPG4、および/または他の任意のプロテオグリカン、例えば表1に列挙するプロテオグリカンを発現する細胞と該タンパク質フラグメントまたはコンジュゲートとの複合体を精製または単離すること
を含む方法に関する。
a)CD44、および/またはCSPG4、および/または他の任意のプロテオグリカン、例えば表1に列挙するプロテオグリカンを含む生物学的試料を取得すること;
b)該生物学的試料を、場合によっては固形支持体にカップリングされた、ここに定義するタンパク質フラグメント、VAR2CSAポリペプチド、または本発明のコンジュゲートと接触させること;および
c)該CD44、および/またはCSPG4、および/または他の任意のプロテオグリカン、例えば表1に列挙するプロテオグリカンと該タンパク質フラグメントまたはコンジュゲートとの複合体を精製または単離すること
を含む方法に関する。
本発明は、マラリアタンパク質、いわゆるVAR2CSAの一部分が、がん特異的抗原および細胞外CSPGに、極めて高い特異性および極めて高い結合強度で結合することができるという事実に基づく。
1)VAR2CSAとCSAとの間の相互作用は、かつてない高いアフィニティを有し、高度に特異的である。
2)VAR2CSAは進化的に洗練されたマラリアタンパク質であり、それゆえに、治療が寛容性を破って患者の自己免疫反応を引き起こす可能性は低い。
3)VAR2CSAはよく特徴づけられた安定なタンパク質であり、大規模タンパク質生産に適合する生物において大量に発現させることができる。
4)VAR2CSAはいくつかの血清型(serovariant)を持つ多形タンパク質である。反復治療は、中和抗体による問題を避けるために異なる血清型によって施行することができるだろう。
5)VAR2CSAはもともと熱帯熱マラリア原虫感染赤血球上で細胞外に露出しているので、ヒト血清中では本質的に安定なタンパク質であり、プロテアーゼ耐性は高いことが示されている。
1)トレース可能な組換えVAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、がん患者における腫瘍および転移を追跡するために使用することができる。
2)組換えVAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、がん細胞におけるCSA活性を直接ターゲティングし中和するために使用することができる。
3)組換えVAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲート、例えば細胞毒性分子にカップリングされたVAR2CSAポリペプチドは、CSA陰性組織への有害な毒性を最小限に抑えつつ、がん細胞をターゲットとするために使用することができる。
4)タグ付き組換えVAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、がん細胞上のCSAを調べる研究ツールまたは臨床開発ツールとして使用することができる。
5)タグ付き組換えVAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、生物工学および生命科学においてCSA陽性細胞を選別するためのアッセイに使用することができる。これは、それをがん幹細胞などのCSPG4発現細胞を精製するために使用することができるように、そして効率のよい新規な生物工学ツールが得られるように、組換えVAR2CSAを樹脂にカップリングすることによって行うことができるだろう。
6)VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、自家移植の一部として、がん細胞などのCSPG4発現細胞のインビトロ枯渇に使用することができる。
7)VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは抗CSPG4ワクチンに使用することができるだろう。動物をCSPG4−VAR2CSA複合体またはコンジュゲートで免疫化することにより、VAR2CSAは、CSPG4に対する寛容を破ることを目的とするCSPG4に対する免疫応答のための担体およびエンハンサーとして作用するかもしれない。
8)VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、悪性腫瘍に呼応する、体液(すなわち、尿、脊髄液、胸膜滲出液、関節、骨髄、およびリンパ液)中の増加したCSAレベルのモニタリングに使用することができるだろう。これは、VAR2CSAポリペプチドが低硫酸化CSAに対する特異性を有し、増加した非硫酸化CS(C0S)の比率の関数として腫瘍の進行を検出することができるだろうという事実に基づいている。
9)VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、関節炎および関節症の処置において使用することができるだろう。VAR2CSAポリペプチドは、関節炎および関節症において、プロテアーゼが媒介するアグリカンの分解をブロックするか、それをブロックする薬物をターゲティングすることができるだろう。VAR2CSAポリペプチドは、患部組織に抗炎症薬をターゲティングするため、ならびにADAMTS4およびADAMTS5インヒビターなどのインヒビターを送達するためにも、使用することができる。VAR2CSAポリペプチドは、軟骨細胞によるアグリカンの生産を刺激する薬物をターゲティングするために使用することができるだろう。VAR2CSAポリペプチドにカップリングされたアグリカンの反復i.v.注射は、アグリカンに対する寛容を誘導するために使用することができるだろう。
10)VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートは、神経組織中の細胞外CSPGに結合することにより、例えばチロシンホスファターゼ−シグマ受容体を介したシグナリングをブロックすることによって、神経突起伸長に対するCSPGの効果を不活化することができるだろう。VAR2CSAペプチドは、患部神経組織においてCSPGを分解するかCSPG生産を阻害する薬物をターゲティングすることができるだろう。例えば、次に挙げる薬物をVAR2CSAにカップリングすることが考えられるだろう:CSPG分子のタンパク質コアの糖鎖を切断するコンドロイチナーゼABC、またはCSPG生産を低減するキシロシド(xylocides)、またはCSPG生産にとって重要な酵素、例えばコンドロイチンシンターゼもしくはコンドロイチン重合化因子を阻害する薬物。そのような薬物の例として、4−フルオロ−グルコサミン、p−ニトロフェニル−β−D−キシロキシド(p−nitrophenyl−beta−D−xyloxide)、4−メチル−ウンベリフェリル−β−D−キシロピラノシドが挙げられる。
11)ADAMTS4の生産を刺激し、次にそれがCSPGを切断することになる、IL1−αなどのサイトカインをターゲティングし、維持するためにも、VAR2CSAポリペプチドまたはコンジュゲートを使用することができるだろう。
12)がん細胞上のCSPG4発現は薬物耐性に影響を及ぼしうる。多くの患者における腫瘍は、通常、最初は治療に応答するが、時間が経つと、化学療法抵抗性が発生し、がんが進行する。CSPG4発現は多剤耐性に関連し、これは、CSPG4発現と、PI3K経路のインテグリン誘発性活性化との関連によって媒介される。がん細胞上のCSPG4をターゲットとする組換えVAR2CSAポリペプチドは、化学療法抵抗性を低減しまたは妨害することができるので、例えばBRAFV600EインヒビターであるPLX4032との併用療法に使用することができるだろう。
本明細書において使用する用語「VAR2CSAポリペプチド」は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)と相互作用する熱帯熱マラリア原虫が発現し、配列番号55もしくは配列番号56の配列を有することを特徴とする、特殊な赤血球膜タンパク質1(PfEMP1)タンパク質の細胞外部分、またはプロテオグリカン(CSPG)上に提示されうるコンドロイチン硫酸A(CSA)に結合する能力を持つそのフラグメントもしくは変異体を指す。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:His、Lys、Arg;
5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;および
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
アルゴリズム:Needleman et al., J. Mol. Biol, 48:443−453 (1970);比較行列:Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:10915−10919 (1992)のBLOSUM62;ギャップペナルティ(Gap Penalty):12、ギャップ長ペナルティ(Gap Length Penalty):4、類似性の閾(Threshold of Similarity):0。
アルゴリズム: Needleman et al., J. Mol Biol., 48:443−453 (1970);比較行列:一致(match)=+10、不一致(mismatch)=0、ギャップペナルティ:50、ギャップ長ペナルティ:3。
本発明は、本発明のVAR2CSAポリペプチドおよび他のポリペプチドを調製する方法にも関係する。本明細書に記載する本発明のVAR2CSAポリペプチドおよび他のポリペプチドは、組換え核酸技法を使って生産することができる。一般的には、クローニングされた野生型VAR2CSA核酸配列を、所望のタンパク質をコードするように修飾する。次に、この修飾配列を発現ベクターに挿入し、次いでそれを、宿主細胞に形質転換またはトランスフェクトする。高等真核細胞、特に培養哺乳動物細胞を、宿主細胞として使用することができる。ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)または大腸菌(E. coli)などの原核細胞も、それらの原核生物がジスルフィド結合を生じさせることができる限り、またはタンパク質が正しくリフォールディングされるか正しくリフォールディングされうる限り、ポリペプチドを発現させるために使用することができる。加えて、サッカロミセス・セレビシア(Saccharomyces cerevisiae)およびP.ピキア(P. Pichia)などの酵母株も、タンパク質を発現させるために使用することができる。
本発明のVAR2CSAポリペプチドおよび他のポリペプチドは、細胞培養培地または乳汁から回収することができる。本発明のVAR2CSAポリペプチドおよび他のポリペプチドは、当技術分野において知られるさまざまな手法、例えば限定するわけではないが、クロマトグラフィー(例えばイオン交換、アフィニティ、疎水性、クロマトフォーカシング、およびサイズ排除)、電気泳動的手法(例えば分取用等電点電気泳動(IEF)、溶解度差(例えば硫酸アンモニウム沈殿)、または抽出などによって、精製することができる(例えば「Protein Purification」J.−C. Janson and Lars Ryden編、VCH Publishers、New York、1989参照)。好ましくは、それらを抗VAR2CSA抗体カラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製することができる。さらなる精製は、従来の化学的精製手段、例えば高速液体クロマトグラフィーなどによって達成することができる。クエン酸バリウム沈殿を含む他の精製方法も当技術分野では知られており、本明細書に記載する新規VAR2CSAポリペプチドおよび他のポリペプチドの精製に応用することができる(例えばScopes, R.「Protein Purification」Springer−Verlag, N.Y., 1982を参照されたい)。
併用処置
本明細書において定義されるVAR2CSAポリペプチド、誘導体、またはコンジュゲートは、1つ以上の他の制がん剤(cancer agent)と共に、同時に投与するか、逐次的に投与することができ、かつ/または他の既知の治療法との併用処置に使用することができる。これらの因子は、両方の化合物を含有する単一剤形で供給するか、第1単位剤形としてのVAR2CSAポリペプチドの調製物と、第2単位剤形としての前記1つ以上の他の化合物の調製物とを含むパーツキット(kit−of−parts)の形態で供給することができる。本明細書において第1または第2または第3単位用量などという場合、これは、好ましい投与順序を示しているのではなく、便宜上そうしているにすぎない。
VAR2CSAポリペプチドまたはそのコンジュゲートは、CSAの発現(例えば不適切な発現)に関連する広範な適応症、例えばさまざまながん、例えば転移がん、例えば黒色腫(C32黒色腫など)、肉腫、肺癌、乏突起膠細胞種(oligodendrocytoma)、ヒト脳腫瘍、例えば神経膠腫、白血病、例えばリンパ芽球性白血病および急性骨髄性白血病、ならびに癌、例えば扁平上皮癌および乳癌、腎細胞癌、軟骨肉腫、および膵臓細胞癌などに使用することができる。VAR2CSAポリペプチドまたはそのコンジュゲートはがん幹細胞にも使用することができ、したがってがんに発展する前に、その細胞をターゲットとすることができる。CSAの発現(例えば不適切な発現)に関連する他の状態は、軟骨および/または瘢痕組織の発生の状態である。
細胞毒性部分および検出部分などの治療用または診断用エフェクター部分
本発明のいくつかの態様では、炎症剤(inflammatory agent)、ステロイドホルモン、細胞毒性剤などの治療用エフェクター部分、または有機分子、放射性核種、もしくは細胞毒性酵素などの検出剤または検出部分をさらに含む、本開示において定義するVAR2CSAポリペプチド、融合タンパク質またはコンジュゲートが提供される。
ポリアミノポリカルボキシレートキレーターにカップリングされたここに記載する態様のVAR2CSAポリペプチド、融合タンパク質またはコンジュゲートは、キレーターにカップリングされたVAR2CSAポリペプチド、融合タンパク質またはコンジュゲートと医学的イメージングに適した放射性核種(これらの放射性各種は、61Cu、64Cu、66Ga、67Ga、68Ga、110In、111In、44Sc、89Zrおよび86Yからなる群より選択される)または治療に適した放射性核種(これらの放射性核種は225Ac、212Bi、213Bi、67Cu、166Ho、177Lu、212Pb、149Pm、153Sm、227Thおよび90Yからなる群より選択される)との放射性キレートからなる放射標識ポリペプチドを提供するために使用することができ、ここでは、放射性核種が、キレーターなどを介して、VAR2CSAポリペプチドとの複合体を形成している。
本発明のいくつかの実施形態では、VAR2CSAポリペプチドを、ステロイドホルモンを含む抗炎症剤とコンジュゲートする。
本発明のいくつかの実施形態では、VAR2CSAポリペプチドをCSPG4とコンジュゲートする。
がん適応症の処置においてVAR2CSAポリペプチドのコンジュゲートを使用する目的には、CSPG4発現腫瘍細胞だけでなく、CD44発現細胞、例えばがん幹細胞、および例えば限定するわけではないが表1のプロテオグリカンなどのプロテオグリカンを発現する細胞をターゲットとするためにも、本発明のコンジュゲートを使用することができると考えられる。このターゲティングはCD44抗原上のCSAへの結合によって媒介される。したがって、本発明のコンジュゲートは、CSPG4陰性であるがCD44陽性である細胞をターゲットとするために使用することができる。これは、CSPG4発現腫瘍細胞のターゲティングの代替法として、またはCSPG4発現腫瘍細胞のターゲティングと同時に、使用することができる。
本発明のVAR2CSAポリペプチドの、例えばVAR2CSAポリペプチドのコンジュゲートの形態での、特異的高アフィニティ結合は、CD44および/またはCSPG4を発現する幹細胞、例えばがん幹細胞を単離するために使用することができる。
本発明のVAR2CSAポリペプチドの、例えばVAR2CSAポリペプチドのコンジュゲートの形態での、特異的高アフィニティ結合は、1つ以上のCSA含有プロテオグリカン(例えば表1に記載のもの)を発現する上皮由来および非上皮由来のCTCを単離または検出するために使用することができる。
VAR2CSAポリペプチドの使用に代えて、またはその使用に加えて、VAR2CSAを模倣する抗イディオタイプ抗体またはさらにはミモトープを使用することも可能である。抗原エピトープを模倣する抗イディオタイプ抗体を調製するための技術は当技術分野では知られており、VAR2CSAポリペプチドに結合する第1モノクローナル抗体の用意と、それに続いて該第1抗体のイディオタイプに結合する第2抗体の生産とを必要とする。ミモトープは、ランダムペプチドのライブラリーから単離することができ、このライブラリーは、VAR2CSAポリペプチドに特異的に結合する抗体に対して、ファージディスプレイでスクリーニングされる。
本明細書において説明するとおり、本発明は、VAR2CSAの単離されたタンパク質フラグメントであって、
a)ID1、および
b)DBL2Xb、ならびに場合によっては
c)ID2a
の連続するアミノ酸配列からなるフラグメントに関する。
>fcr3 745アミノ酸|640aa;下線付きの配列はFCR3のID1ドメインに対応し、ボールド体の配列はFCR3のDBL2Xbドメインに対応する。残りの配列はID2aである。(配列番号1)
融合VAR2CSA−PE38タンパク質は、修飾、例えばN末端のプロテアーゼインヒビター(BPTI)および/または免疫原性が低下している最適化PE38配列(PE38LR)を持ちうる。
>BPTI−ID1−ID2aFCR3−PE38LR(配列番号60)下線付きの配列はFCR3のID1ドメインに対応し、ボールド体の配列はFCR3のDBL2Xbドメインに対応し、下線付きボールド体配列はID2aである。
>DT388−DBL1−ID2a 3D7(配列番号72)
タンパク質切断はすべて、以前明確にされた境界に従って行った(Dahlbaeck M, Jorgensen LM, Nielsen MA, Clausen TM, Ditlev SB, et al. J Biol Chem 286: 15908−15917)。簡略化のために、本発明者らはCIDRPAMドメインを2つのドメインID2aとID2bとに分割した、ここで、ID2aはCIDR様配列を含有しないCIDRPAMのN末端部分であり、ID2bはCIDR様配列に相当する。本発明者らは、ID2aの93アミノ酸が組み込まれている新しいDBL2X境界も使用した。簡略化のために、本発明者らはこの境界をDBL2Xbと呼び、古い境界をDBL2Xaと呼ぶことにする。クローニングに使用したプライマーを表2に列挙する。フラグメントは、方法1で述べるように、バキュロウイルス感染昆虫細胞中で、可溶性タンパク質として発現させた。大半のタンパク質は、FCR3遺伝子型に基づいて生産された。いくつかのFCR3フラグメントは発現しなかったので、それらは代わりに3D7遺伝子型に基づいて作製した。本発明者らはどちらの遺伝子型からの組換えVAR2CSAもCSAに等価に結合することを示すので、これらのタンパク質は可換的に使用した。還元試料と非還元試料をSDS−PAGEで比較したところ、全てのタンパク質が、ゲル移動度のシフトを示した(方法2)。これは、分子内ジスルフィド橋の形成と合致する。いくつかのタンパク質は、非還元SDS−PAGEによって検出される高分子量複合体を形成した。これはおそらく、対を形成していないシステイン間の分子間ジスルフィド橋の形成によるのであろう。これは、DTTを使ってその複合体を単量体タンパク質に還元することによって確認された。
FCR3感染赤血球(IE)は、3D7またはNF54(IE)と比較すると、インビトロでCSAにはるかに強く接着する。この相違が、発現されたVAR2CSAの配列の相違に関係しているのだとすると、この情報は、接着過程に関与する残基を明確にするために使用することができるだろう。これを検証するために、本発明者らは、FCR3について本発明者らが以前調べたものと同じ一連のオーバーラップ3D7 VAR2CSAフラグメントを作製した。
水晶微量天秤バイオセンサー(Attana A100)を用いる速度論的実験で決定されたKD(nM)値として、アフィニティを記載する。N/A:CSAへの結合を欠くためにKD値を決定することができなかったタンパク質。
VAR2CSA中の最小CSA結合領域はDBL2X−ID2b内にあり、完全なアフィニティ結合には隣接ドメインを必要とすることが示唆されている(Dahlbaeck M, Jorgensen LM, Nielsen MA, Clausen TM, Ditlev SB et al. J Biol Chem 286:15908−15917)。ここで、本発明者らは、CSA結合に必要な領域をさらにマッピングするために、VAR2CSAのさらに短いフラグメントを解析した。
PMに対するVAR2CSAベースのワクチンは、強力な防御免疫応答を誘導することができなければならない。この際、最も重要な側面は、胎盤ゼクエストレーションを阻害する能力を有する抗VAR2CSA IgG抗体の形成である。本発明者らは、最適なワクチン抗原を設計する目的で、VAR2CSA−CSA相互作用の基礎にある分子機序を調べた。本発明者らが作製したVAR2CSA組換えフラグメントが接着阻止免疫応答を誘導する能力を示すかどうかを検証するために、それらをラットの免疫化に使用した(方法6)。
阻害性抗FV2応答が最小結合領域に対するものであるかどうかを調べるために、本発明者らは、以前記載したVAR2CSAフラグメントのうちの4つで、FV2抗体をアフィニティ精製した(方法7)。次に、フラグメント特異的抗体を、VAR2CSA発現寄生虫がCSPGに結合するのを阻害する能力について試験した(方法11)。固定化ID1−DBL4ε、DBL1X−ID2aおよびID1−ID2aで精製した抗体は、寄生虫接着を完全に阻害した。さらにまた、枯渇FV2試料は、その阻害能のかなりの部分を失った。これは、抗接着抗体を誘導するエピトープがこれらのフラグメント内に存在することを示している。DBL1X−DBL2Xaで精製した抗体は、低下した阻害能を示し、このフラグメントのCSA結合がないことと合致する(表3)。このデータは、阻害抗体の誘導の原因となるエピトープが、最小結合領域(ここではID1−ID2aによって例示されている)内に位置することを示唆している。
VAR2CSAとCSAとの間の相互作用の性質を特徴づけることは、多価PMワクチンの設計にとって重要である。この際、主要な部分は、特異的CSA結合部位の同定と、その基礎にある化学的相互作用の特徴づけである。最小CSA結合領域の配列解析により、保存された2つの推定GAG結合部位が明らかになった。一つはID1領域内に位置し、古典的なカルダン−ワイントラウブ(Cardin−Weintraub)XBBBXXBXモチーフを有する(Cardin, A.D., and Weintraub, H.J. (1989)Arteriosclerosis 9, 21−32)(458−NKKKECKD−465)。DBL2X中のもう一つは同じモチーフを逆向きに持っている(625−GKNLKKRY−632)。DBL2XのN末端部分に見いだされる二形性配列モチーフ(dimorphic sequence motif)(DSM)がCSAの結合に関与するという仮説も立てられている(Sander, A. F., Salanti, A., Lavstsen, T., Nielsen, M.A., Magistrado, P., Lusingu, J., Ndam, N.T., and Arnot, D.E. (2009)PLoS One 4, e6667)。これらの推定部位がCSA結合に機能を果たしているかどうかを調べるために、本発明者らは古典的GAG結合部位中の塩基性アミノ酸をアラニンで置換し、DSM領域内の表面露出ループの中央にある10アミノ酸(590−KLENVCEDVK−603)を欠失させた。全ての変異導入はDBL1X−ID2aフラグメントで行った。
CSPGへのVAR2CSA結合はイオン相互作用に依存しない
古典的カルダン−ワイントラウブGAG結合モチーフへの変異導入はCSPG結合に影響を及ぼさなかった。これは、VAR2CSA−CSA結合機序が、古典的GAG結合モデルにおける一般的な硫酸基結合様式とは異なることを示している。硫酸化GAG構造とのイオン相互作用に対する依存性をほとんど示さないGAG結合タンパク質の例がある。これが当てはまるかどうかを調べるために、本発明者らは多価電解質理論(polyelectrolyte theory)に従ってイオン依存性を調べた(Record, M.T., Jr., Lohman, M.L., and De Haseth, P. (1976)J Mol Biol 107, 145−158)。
VAR2CSA最小CSA結合領域はがん細胞の広範なパネルに特異的に結合する
多くの異なるがん細胞が、プロテオグリカンCSPG4の高発現と関連付けられている。この分子は、最初は黒色腫のマーカーとして記載されたが、最近になって、がん幹細胞を含む多くの形態のがんに見出されている。CSPG4に取り付けられているCS鎖は主としてCSAであることが知られている。最も小さいVAR2CSAフラグメントの一つ(ID1−ID2a)を、さまざまな癌細胞株の大きなパネルへの結合について、フローサイトメトリーによって解析した(方法12aおよび方法12b)。非CSA結合タンパク質ID1−DBL2Xaを陰性対照として使用した。VAR2CSA組換えタンパク質(ID1−ID2a)は、皮膚黒色腫(C32、MeWo)、肺癌(A549)、乳癌(HCC1395)、骨肉腫(U2OS、MNNG/HOS)、横紋筋肉腫(RH30)を含め、CSPG4を転写(マイクロアレイデータ)する全ての癌細胞株に、75nMで強く結合する(表4および表5)。このタンパク質は、CSPG4を発現しない皮膚T細胞性リンパ腫にも強く結合する(表4)。陰性対照タンパク質ID1−DBL2Xaは、試験したどの細胞株にも結合しなかった(表4)。加えて、ID1−ID2aは、対照細胞として使用したヒト赤血球とは相互作用しなかった。野生型およびGAG欠損型チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞も、ID1−ID2a相互作用について解析した。ID1−ID2aについて見られた野生型CHO細胞との強い相互作用は、GAG合成が破壊されているCHO−745細胞株を解析すると、完全に消滅していた。相互作用のCSA特異性は、VAR2CSAをCSA、CSCまたはHSと前もって混合することで細胞へのVAR2CSA結合を阻害することによっても立証された。CSCとHSが結合に何も影響を及ぼさなかったのに対し、CSAは、がん細胞へのVAR2CSAの結合を効率よく抑止した。
細胞を培地のみ(ブランク)または75nMの組換えタンパク質(ID1−DBL2またはID1−ID2a)と共に30分間インキュベートし、次に、1:800で抗V5−FITC(Invitrogen)と共にインキュベートし、各インキュベーションの間に細胞を3回洗浄した。FC500フローサイトメーター(Becton Dickinson)を使って最低5000細胞から記録された平均FITC蛍光値を示す。
細胞を培地のみ(ブランク)または75nMの組換えタンパク質(DBL1−ID2aまたはID1−ID2a)と共に30分間インキュベートし、次に、1:800で抗V5−FITC(Invitrogen)と共にインキュベートし、各インキュベーションの間に細胞を3回洗浄した。HAL100 Zeiss顕微鏡を使った最低4つの高倍率視野像から記録されたFITC蛍光強度の中間スコア(medium score)を示す。NS:染色なし;+:弱い;++:中間;+++:強い;++++:極めて強い。
方法12で述べるようにフローサイトメトリーによって結合を測定した。
NS:染色なし;+:弱い;++:中間;+++:強い;++++:極めて強い。
方法12で述べるようにフローサイトメトリーによって結合を測定した。
表示の値は200nMのタンパク質濃度を使った場合の平均蛍光強度である。
組換えVAR2CSAはがん細胞に高いアフィニティで結合する
水晶微量天秤バイオセンサー(Attana Cell 200)を使って、がん細胞株C32黒色腫および2つのCho細胞株(実施例8に記載)への組換えVAR2CSAフラグメントDBL1−ID2aの結合アフィニティを解析した。それぞれの新たなタンパク質注入の間に結合表面の再生を行いながら、タンパク質の2倍希釈系列(25〜400nM)を、細胞表面への結合について解析した。結合アフィニティは名のモル濃度域にあると推定され(表8)、これは純粋な受容体への結合アフィニティに似ている(表3)。
N/A:細胞への結合を欠くためにKD値を決定することができなかった。
組換えVAR2CSAタンパク質はがん組織に高い特異性で結合する
ヒト患者から得た初代がん組織への組換えVAR2CSAの結合を、免疫組織化学(IHC)を使って調べる。陽性対照としてヒト胎盤組織を使用し、陰性対照として扁桃および肝臓組織を使用して、この方法を開発した。染色プロトコールは、エピトープ回復なしで、Ventana Discovery XTプラットフォームにおいて最適化した。ガラススライド上にスポットしたパラフィン包埋組織を0.1〜500nMのV5−VAR2CSA(ID1−ID2a)またはV5−対照タンパク質(DBL4)と共に室温で1時間インキュベートし、8分間洗浄し、1:700マウス抗V5抗体と共に30分間インキュベートし、8分間洗浄した。次に、結合している抗V5を、UltraMap抗マウスHRPを使って検出した。V5−VAR2CSAは0.5nM濃度でヒト胎盤を染色するが、扁桃または正常な肝臓では染色がない。反応緩衝液に200μg/μlのCSAを加えることにより、染色を完全に阻止することができる。V5−対照タンパク質は試験したどの濃度でもヒト胎盤組織を染色しない。24の正常臓器を表す多臓器組織マイクロアレイ(TMA)は1nM V5−VAR2CSAでの染色時に低い染色または無染色を示したが、胸部、大腸、直腸、前立腺、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、扁平細胞、肺、胆嚢、胃、精巣、卵巣、子宮、副腎、甲状腺および胸腺、造血系、ならびに結合組織(肉腫)のがん標本は、ヒト胎盤陽性対照組織と同等またはそれ以上の強度で、陽性に染色された(表9)。
組換えVAR2CSAタンパク質による形質転換パラメータ(transformation−parameter)の阻害
インビトロでの腫瘍細胞形態に対する、カップリングされていないVAR2CSAの阻害効果を、3つの異なるアッセイで調べる:
i)軟寒天コロニー形成アッセイでは、三次元マトリックスで増殖するがん細胞の能力を、VAR2CSAが阻害できるかどうかを扱う。
ii)遊走アッセイでは、ボイデンチャンバーにおいて化学誘引物質に向かって垂直に遊走するがん細胞の能力を、VAR2CSAが阻害できるかどうかを扱う。
iii)浸潤アッセイでは、人工基底膜を通って侵入するがん細胞の能力を、VAR2CSAが阻害できるかどうかを扱う。
CSA含有プロテオグリカンによって調節されるがん細胞形質転換パラメータを制御する細胞内シグナリング事象の解析
CSPG4は、Ras、Rac1およびPI3キナーゼ依存的機序によって増殖、遊走および浸潤を助長する。実施例10で得られた結果に基づいて、本発明者らは、増殖、遊走および浸潤の潜在的VAR2CSA媒介性阻害につながる細胞内シグナリング事象を調べることにする。これは、Rac1活性化アッセイ、経路構成要素の免疫ブロッティング、および反応性酸素種(ROS)生成の細胞内測定など(ただしこれらに限るわけではない)、最新の生化学的および分子生物学的方法を使って行われる。この一連の実験により、CSA含有プロテオグリカンへのVAR2CSA結合が影響を及ぼすシグナリング経路が明白になるであろう。
組換えVAR2CSAによって修飾される細胞内シグナリング事象の不偏解析(unbiased analysis)
VAR2CSAが細胞内シグナリング事象に与える幅広い影響は、発現マイクロアレイ技術を使って解析することができる。MG63骨肉腫細胞を、処置なしで、またはVAR2CSAもしくは対照(DBL4)と共に、24時間血清飢餓させ、1時間の血清添加後にRNAを収穫した。全RNAを品質検査し(RIN<8)、Affymetrix(登録商標)プローブ構築用のテンプレートとして使用し、Affymetrix U133Aplus2.0(登録商標)チップシステムにハイブリダイズさせた。この読出しは、血清を1時間戻した後に活性化されたまたは不活化されたシグナリングのスナップショットになる。予備データにより、ERKシグナリングに対する阻害効果が確認された。
組換えVAR2CSAタンパク質によるインビボでのがん細胞成長の阻害
免疫不全マウスにおけるインビボ皮下および転移異種移植片モデルには、インビトロ解析からの結果に基づいて、適当な細胞株が選択されるであろう。インビボ試験が取り扱うのは、次に挙げる5つの主要な疑問である:
i)i.v.投与またはi.p.投与された組換えVAR2CSAは、インビボで、ヒトがん細胞をトレースし、ヒトがん細胞に結合することができるか?
ii)組換えVAR2CSAのi.v.投与またはi.p.投与は、インビボで腫瘍形成を阻害することができるか?
iii)組換えVAR2CSAのi.v.投与またはi.p.投与は、インビボで、樹立した腫瘍の成長を阻害することができるか?
iv)組換えVAR2CSAのi.v.投与またはi.p.投与は、インビボで、ヒトがん細胞の転移拡散を阻害することができるか?
v)組換えVAR2CSAのi.v.投与またはi.p.投与は、インビボで、ヒトがん細胞における、CSA含有プロテオグリカンが支配するシグナリング事象を変化させるか(剖検病理学および生化学)?
トレーサーをカップリングした組換えVAR2CSAペプチドによるインビボでの微小転移の追跡
組換えVAR2CSAは、社外パートナーと協力して、または契約に基づく同意による外部委託で、応用可能な異なるトレーサー分子にカップリングされるであろう。トレース可能な組換えVAR2CSA分子を、異種移植片マウスモデルとトランスジェニックマウスモデルとの両方で、微小転移を追跡しレポートするその能力について解析する。インビボモデルは実施例12で述べたように樹立される。トレーサーをカップリングしたVAR2CSAをインビボで試験するために、転移がんを持つマウスを、微小転移を追跡し、そこに結合するVAR2CSAの能力について、インビボイメージングによって解析する。
組換えVAR2CSAタンパク質のインターナリゼーション
組換えVAR2CSAはがん細胞によってインターナライズされる。これは、まずVAR2CSAフラグメント(DBL1−ID2a)を発蛍光団とコンジュゲートし、次にVAR2CSAの取り込みを、ライブイメージングによって解析すると共に、固定細胞でも解析することによって示された。がん細胞株(C32黒色腫およびMDA−MB−231)を播種し、60〜80%コンフルエントまで終夜成長させた。細胞を発蛍光団コンジュゲートVAR2CSAと共に4℃で10〜15分間インキュベートして、VAR2CSAを表面結合させた。次に、細胞を洗浄して未結合のVAR2CSAを除去してから、37℃でインキュベートすることにより、10分間、1時間、2時間、4時間および最長22時間のインターナリゼーションを開始した。最終的にリソソームに至るトランスフェリンの古典的クラスリン依存性取り込みを追跡するために、発蛍光団コンジュゲートトランスフェリンを使用した。加えて、いくつかの実験については、リソソームを検出するために、発蛍光団コンジュゲートデキストランを使用した。ライブイメージング解析により、VAR2CSAはおよそ4時間後にリソソームに到達し始め、22時間後には全てのVAR2CSAがリソソームコンパートメントに局在化されうることが示された。しかし、VAR2CSAとトランスフェリンとの共局在はほとんどなく、VAR2CSAはトランスフェリンよりはるかに遅く取り込まれた。組換えVAR2CSAががん細胞によって取り込まれるという事実から、がん細胞の内部で活性になる細胞毒性化合物にVAR2CSAを融合またはコンジュゲートすることが可能になる。表10に、組換えVAR2CSAのインターナリゼーションについて試験した表示のがん細胞株からの結果を要約する。
+:弱い;++:中間;+++:強い;++++:極めて強い。
融合VAR2CSA−毒素タンパク質はがん細胞を殺す
DBL1−ID2aおよびID1−ID2a VAR2CSA遺伝子フラグメントを、シュードモナス外毒素Aおよびジフテリア毒素に、さまざまなコンストラクトとして融合した(配列番号60〜70、72)。これらの融合VAR2CSA−毒素タンパク質を大腸菌で発現させる。VAR2CSA由来のID1−ID2aとPE38とに基づくBPTI−ID1−ID2aFCR3−PE38LR(配列番号60)と呼ばれるタンパク質コンストラクトは生産に成功しており、がん細胞への結合(表11)と、方法13に述べる細胞毒性活性について解析されている。予備データは、この融合VAR2CSA−毒素タンパク質がCSA発現がん細胞に結合すること、および細胞死を誘発できることを示している(U2OS細胞株の場合、IC50は1nM未満である)。
Myla2059細胞(T細胞リンパ腫)への、200nMのDBL1−ID2a(裸のタンパク質)およびID1−ID2a−PE38の結合を、抗ペンタHIS抗体および抗マウス−FITC抗体で検出し、フローサイトメトリーによって解析した。結合を平均蛍光強度(MFI)として記載する。a)細胞表面からCS鎖を除去するために細胞をコンドロイチナーゼABCで処理した、b)タンパク質を可溶性CSA(400μg/m)と混合してから細胞に加えた、c)対照は、第1層および第2層の抗体だけで染色された細胞に等しい。
組換えVAR2CSAにカップリングされた細胞毒性化合物の抗腫瘍効果の解析
実施例14での結果に基づいて、組換えVAR2CSAを関連細胞毒性化合物にカップリングして、その働きをインビボで試験することになるだろう。VAR2CSAへの関連化合物のカップリングは、社外パートナーと協力して、または契約に基づく同意による外部委託で、行われるであろう。特に、本発明者らは、これらのVAR2CSA:化合物−融合物が
i)インビボで腫瘍環境に特異的に送達されうるかどうか、
ii)インビボの腫瘍環境において特異的に濃縮され(up−concentrated)、保持されうるかどうか、
iii)インビボで、正常組織への損傷を最小限に抑えつつ、腫瘍細胞を特異的に殺すことができるかどうか、
を解析する。インビボモデルは実施例12で述べたように樹立される。非コンジュゲートタンパク質について実施例12で述べたように、マウスを細胞毒性VAR2CSAコンジュゲートで処置し、アッセイする。
不均一細胞集団からのCSA発現幹細胞の精製
多能性幹細胞は高レベルのCSPG4を発現すると報告されている。幹細胞は、VAR2CSAが結合することのできる他のCSA含有プロテオグリカン、例えばCD44も発現する。そこで、組換えVAR2CSAを適当な樹脂(ビーズ)にコンジュゲートし、不均一な、しかし幹細胞またはがん幹細胞を含有する細胞集団と混合し、従来の遠心分離プロトコールで精製することが考えられる。精製された細胞は、免疫ブロッティング(実施例11と同様)、顕微鏡法およびFACS(実施例9と同様)により、CD44、CD31、CD4、OCT4、SOX2、ネスチンおよびNanogを含む多様な幹細胞マーカーの発現について解析されるであろう。がん幹細胞の一般的形質は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ1Aの高発現(ALDH1 High)である。これはAldeFluor(登録商標)キット(Stem Cell Technologies)を使って便利に測定することができる。MDA−MB−231への組換えVAR2CSA結合は、ALDH1 High細胞の亜集団を検出することから、VAR2CSAがヒトがん幹細胞に結合できることが示唆される。
CD44発現がん幹細胞の同定およびターゲティング
CD44は現在最もよく知られているがん幹細胞のマーカーであり、これは、組換えVAR2CSAに結合することができるCSA含有プロテオグリカンである。実施例12〜15と同じアプローチを使うことにより、無修飾および修飾組換えVAR2CSAペプチドが高抵抗性CD44陽性がん幹細胞の位置を特定し、それに結合し、それを精製し、潜在的にそれを殺すことができるかどうかが調べられるであろう。
循環腫瘍細胞の検出
本発明者らは、組換えVAR2CSAをがん再発の予後マーカーとして使用することができるかどうかを調べるであろう。がん細胞は、原発腫瘍から剥離した後、血液系を通って拡散する。循環腫瘍細胞(CTC)の発生に続くリスクは血管外遊出と転移である。CTCを検出するために使用されている現在のアッセイは感度が低く、転移のリスクと直接的に相関させることができない。VAR2CSAをカップリングした磁気ビーズとフローサイトメトリーとを使って、本発明者らは、血流中のCS発現がん細胞を検出することの予後的価値(prognostic value)を調べるであろう。この方法は迅速で痛みのない患者の検査として使用されるであろう。
VAR2CSAのターゲットとなった潜在的CSPG分子の同定
V5タグを持つ組換えVAR2CSAタンパク質(DBL1−ID2a)を、3000を上回るヒト膜受容体を発現するトランスフェクトHEK293細胞のパネルへの結合についてスクリーニングした。VAR2CSAの潜在的ターゲットとして25の受容体のセットが同定された(表12)。VAR2CSAとこれらの受容体との間の相互作用は、HEK293系とELISAとの両方で、CSAおよびHSを使った阻害による結合特異性の解析を行うことで、さらに立証されるであろう。
マラリアは最も一般的な感染性疾患の一つであり、最も大きな世界的健康問題の一つである。妊婦は、事前の獲得免疫にもかかわらず、とりわけ感染しやすい。この研究において本発明者らは、PMにおけるVAR2CSA−CSA相互作用の背景にある分子機序に関する基本的疑問に取り組んだ。
方法1−クローニングと昆虫細胞におけるタンパク質発現
VAR2CSA配列フラグメントを、コドン最適化FCR3(GenBankアクセッション番号GU249598)または3D7(GenBankアクセッション番号JQ247428)VAR2CSA遺伝子から、特異的プライマー(表2)を使って増幅した。1段階PCRでシンプルなフラグメント(simple fragments)を増幅した。アミノ酸置換コンストラクトは2段階PCRで作製した。第1PCRでは、コドン最適化FCR3テンプレートから、オーバーラップする相補的末端を含有する2つのフラグメントを増幅した。第2PCRでは、それら2つのオーバーラップフラグメントをテンプレートとして使用し、外側の境界に特異的なプライマーを使って、コンストラクト全体を増幅した。全てのフラグメントを検証のために配列決定した。フラグメントをバキュロウイルスベクターpAcGP67−A(BD Biosciences)にクローニングし、C末端にV5およびHisタグを含有するように修飾した。タンパク質を、バキュロウイルス感染昆虫細胞において、細胞培養上清中に分泌される可溶性タンパク質として発現させた。簡単に述べると、組換えウイルス粒子を生成させるために、線状化したBakpak6バキュロウイルスDNA(BD Biosciences)をpAcGP67−Aプラスミドと共にSf9昆虫細胞に同時トランスフェクトした。10mlの第2増幅物を使って、400ml無血清培地(10486、GIBCO)中、1×106細胞/mlのHigh−Five細胞に感染させた。初回感染の3日後に、分泌された組換えタンパク質を、上清から収穫した。上清を濾過し(0.2μm)、透析し、濃縮してから、タンパク質精製を行った。
分泌された組換えタンパク質を含有する濾過済み上清を、AEKTAcrossflow(GE Healthcare)を使って透析した。透析は、10mM NaH2PO4(pH7.4、Sigma−Aldrich)および500mM NaCl中で行った。その結果得られた溶液を濾過(0.2μm)し、イミダゾール(imidiazole)を最終濃度が15mMになるように加えた。次にタンパク質を1ml HisSelectカラム(H8286、Sigma−Aldrich)で精製した。結合したタンパク質を、10mM NaH2PO4(pH7.4)、500mM NaCl、および500mMイミダゾールで溶出させた。水晶微量天秤測定およびSAXSに必要なタンパク質を、さらに精製して、20mMトリス(pH8)および200mM NaCl中のHiLoad16/60 Superdex200カラム(GE Healthcare)を使ったサイズ排除クロマトグラフィーで、モノマーを得た。タンパク質の純度および構造の完全性をSDS−PAGEで検証した。
Falconマイクロタイタープレート(351172、BD Biosciences)を、CSPG(ウシ)(D8428、Sigma)またはHSPG(H4777、Sigma)の場合は3μg/ml、CSA(C9819、Sigma)、CSC(400675、生化学工業)、およびCSB(C3788、Sigma)の場合は100μg/mlの濃度で、4℃で終夜インキュベートした。次にプレートを、TSM結合緩衝液(20mMトリス、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.05%ツイーン20、1%BSA、25℃でPH7.4)により、振盪機上、37℃で2時間、ブロッキングした。タンパク質の2倍希釈系列(1.56mM〜100mM)をTSM結合緩衝液中に調製し、プレートに加え、それを振盪機上、37℃で1時間インキュベートした。測定は全て三重に行った。プレートをTSM洗浄緩衝液(20mMトリス、150mM NaCl、2mM CaCl2、0.05%ツイーン20、25℃でPH7.4)中で3回洗浄した。次にプレートをTSM結合緩衝液中、1:3000の抗V5−HRP抗体(R96125、Invitrogen)と共に、振盪機上、37℃で1時間インキュベートした。プレートをTSM洗浄緩衝液中で3回洗浄した。最後にプレートをo−フェニレンジアミン基質(DAKO)で15分間発色させた。反応を2.5M H2SO4でクエンチした。吸光度を490nmで測定した。
実験は、金メッキ10MHz、ATカット水晶振動子、ポリスチレンチップ(3611−3103 Attana AB)を使って、Attana A100(Attana AB)で行った。緩衝液と試薬類は全て0.2μmで濾過した。リガンドは、100μg/mlの濃度でコーティングしたCSPG(ウシ)(D8428、Sigma)またはHSPG(H4777、Sigma)であった。コーティングは、リガンド溶液を加え、室温で30分間インキュベートすることにより、定常状態で行った。続いて、0.1%IgフリーBSA(BSA−50、Rockland)を含有するPBSを使って、プレートを室温で30分間ブロッキングした。各実験に先立って、製造者による既定の日常洗浄プログラムを使って、Attana A100を1%SDSで洗浄した。洗浄後に、ランニング緩衝液を25℃で流速25μL/分のPBSに切り替え、機械を0.5Hz/分の最大周波数変化に安定させた。安定したら、PBSを複数回注入して、注入プロセスがベースラインに極わずかな影響しか及ぼさないことを示した。試料注入に先立って、PBSをブランクとして注入した。分析物は、最低濃度から出発して1:3希釈系列(0.25μg/ml〜60μg/ml)で注入した。会合時間は84秒に設定し、解離時間は5分に設定した。高い結合アフィニティゆえに、注入後に結合表面を再生することはできなかった。収集したデータはAttester Evaluationソフトウェア(Attana AB)で処理した。曲線を単純な1:1モデルにフィッティングした。カーブフィッティングによってkonとkoffを決定し、KD=koff/konに基づいてKDを算出した。
VAR2CSA−CSA結合のイオン依存性をELISAベースの結合アッセイで試験した。CSPGを3μg/mlでコーティングした。タンパク質の1:2希釈系列(400〜1.56nM)を、いくつかの異なるNaCl濃度(150mM、200mM、250mM、および300mM)において加えた。実験は全て三重に行った。Graphpad Prismで非線形回帰(ヒル係数の最小二乗フィッティング)を使うことで、各タイトレーション系列について、KD値を算出した。
動物免疫化は全て国内および欧州の規制を遵守した。ウィスターラットの皮下にフロイント完全アジュバント(F5881、Sigma−Aldrich)中の組換えタンパク質30μgを注射した。フロイント不完全アジュバント(F5506、Sigma−Aldrich)中のタンパク質15μgを使って、3週間間隔で、3回、追加免疫を行った。各追加免疫の1週間後に血液試料を採取し、遠心分離によって血清を抽出した。
完全長FCR3 VAR2CSA(FV2)で免疫化したラットからの血清のプールを、固定化マルチドメインFCR3タンパク質(DBL1X−DBL2Xa、DBL1X−ID2a、ID1−ID2a、またはID1−DBL4ε)および完全長FV2を含有する1mlのNHS活性化HPカラム(HiTrap NHS活性化HP、17−0716−01、GE Healthcare)で、アフィニティ精製した。精製は、製造者のプロトコールに従って行った。手短に述べると、カラムへのリガンドのカップリングは、カップリング緩衝液(0.2M NaHCO3、0.5M NaCl、pH8.3)とリガンド(濃度0.5〜10mg/ml)との1:1溶液1mlをカラムに加えることによって行った。カラムを密封し、室温で30分間インキュベートした後、4℃で終夜インキュベートした。カラムを、6mlの緩衝液A(0.5Mエタノールアミン、0.5M NaCl、pH8.3)、6mlの緩衝液B(0.1M酢酸塩、0.5M NaCl、pH4)、そして最後に6mlの緩衝液Aで洗浄した。室温で30分のインキュベーション期間後に、逆の順序(緩衝液B、A、B)で洗浄を繰り返した。血清を精製する前に、8〜10mlのPBSを注入することでpHを調節した。試料をカラムに3〜5回通した。カラムを10mlのPBSで洗浄してから、抗体を10mlの溶出緩衝液(0.1Mクエン酸、pH2.7)で溶出させた。
熱帯熱マラリア原虫FCR3型寄生虫は、25mM NaHCO3、0.125μg/ml硫酸ゲンタマイシン(BE02012E、Lonza)、0.125μg/ml AlbuMAX II(11021029、Invitrogen)および2%正常ヒト血清を補足した寄生虫培地RPMI−1640(BE12115F、Lonza)中の5%ヘマトクリット(ヒト血液型O Rh+)を使って、培養維持した。IEは、CSA接着表現型を維持するために、BeWo細胞(CCL98、ATCC)で繰り返しパンニングした。さらにまた、分離株を検査してマイコプラズマ陰性であることを確かめ、ネステッドGLURP(グルタミン酸リッチタンパク質)およびMSP−2(メロゾイト表面タンパク質2)プライマーを用いるPCRによって、遺伝子型を定期的に同定した。
MACS CS−カラム(130−041−305、Miltenyi Biotec)およびVario−MACSマグネット(Miltenyi Biotec)を使って、強い磁場下で、寄生虫培養物を、後期トロフォゾイト期およびシゾント期について濃縮した。簡単に述べると、寄生虫培養物上清をカラムに適用した。次に、PBS中の2%ウシ胎仔血清(F6178、Sigma−Aldrich)でカラムを洗浄した。マグネットからの分離後に後期感染赤血球をカラムから溶出させ、遠沈し、PBS中の2%ウシ胎仔血清に再懸濁し、2×106IE/mlの濃度まで希釈した。
精製後期トロフォゾイト感染赤血球上のネイティブVAR2CSAへの抗体結合を、フローサイトメトリー(FCM)によって測定した。2%FCSを含むPBS中、2×105IE/mlの濃度の精製後期寄生虫100μlを、血清(非感染赤血球と共にプレインキュベートすることによって非特異的結合を枯渇させたもの)により、1:10の最終濃度で標識した。2%FCSを含むPBSで細胞を3回洗浄した。次に細胞を、最終濃度2μg/mlの臭化エチジウム(15585011、Invitrogen)と、FITC標識二次抗ラットIgG抗体(62−9511、Invitrogen)の1:100希釈液とで、さらに標識した。陰性対照として、後期寄生虫を、VAR2CSA以外の抗原で免疫化したラットからの血清および二次抗体のみともインキュベートした。FC500フローサイトメーター(Beckmann Coulter)を使って5000の臭化エチジウム陽性IEからのデータを収集した。最後に、WinList 5.0ソフトウェア(Verify Software House)を使って、中央蛍光強度を決定した。
血清抗体を、CSPGへのIE結合を阻害するその能力について解析した。これは、ロボット標準化洗浄方法を使って、96穴プレートフォーマットで行った。ウェルを2μg/mlのCSPG(D8428、Sigma−Aldrich)でコーティングした。100μL中の合計2×105個のトリチウム標識(ヒポキサンチン一塩酸塩、PerkinElmer、NET177005MC)後期IEを、ウェルに三重に加えた。次に、標識IEを血清と共に37℃で90分間インキュベートした。結合していないIEをピペッティングロボット(Beckman Coulter)で洗い流した。接着IEの比率をTopcount NXT(Perkin−Elmer)での液体シンチレーション計数によって決定した。
フローサイトメトリー(FCM)を使って、さまざまな細胞株の表面上に発現したCSPGに対するVAR2CSA最小結合ポリペプチドの反応性を試験した。細胞は、10%ウシ胎仔血清(CHO細胞、C32)、ハムF12(BeWo)を補足したRPMI中で培養し、37℃で5%二酸化炭素下に保つか、CPD緩衝液中にヒト血液試料から精製した(赤血球)。細胞のアリコート(1×105)を、逐次、FACS2(PBS+2%FCS)に希釈したVAR2CSA最小結合ポリペプチド(150、75または37nM)およびα−V5−FITC(1:800)(Invitrogen)に、暗所、+4Cで、静かに撹拌しながら、30分間、暴露した。陰性対照として、最小結合ポリペプチドの切断型およびFACS2緩衝液を使用した。前方散乱シグナルおよび側方散乱シグナルに基づいて無傷の細胞をゲーティングした。データはFC500フローサイトメーター(Beckman Coulter)を使って最低5000個の細胞から取得した。特定細胞株に関係する全ての試料を、単一のアッセイで処理し、解析した。
上記フローサイトメトリーアッセイに代わる方法として、細胞を、HBSSに希釈したVAR2CSA最小結合ポリペプチドおよびα−V5−FITC(1:500)(Invitrogen)と共にインキュベートした。VAR2CSAポリペプチドは上記と同じ濃度で使用した。α−V5−FITC染色後に細胞をHBSSで3回洗浄し、酵素非含有細胞剥離緩衝液(Invitrogen)に収集し、FACS Calibur(BD Biosciences)でFL−1シグナル強度について解析した。
実験の前日に、500,0細胞/ウェルで、がん細胞株を96穴プレートに播種した。実験当日、融合VAR2CSA−毒素および対照タンパク質(毒素なしのVAR2CSA)の10倍希釈系列(10μg/mlから0.01ng/mlまでの範囲)を別々のウェルに加えた。400μg/mlのCSAも含有する同様の希釈系列を両タンパク質について作成し、別々のウェルに加えた。細胞をタンパク質と共に37℃で72時間インキュベートした。読出しが570nmにおける吸光度であるMTT細胞増殖アッセイによって細胞死を解析した。
ヒト患者から得た初代がん組織への組換えVAR2CSAの結合を、免疫組織化学(IHC)を使って調べる。ガラススライド上にスポットしたパラフィン包埋組織を0.1〜500nMのV5−VAR2CSA変異体またはV5−対照タンパク質(DBL4)と共に室温で1時間インキュベートし、8分間洗浄し、1:700マウス抗V5抗体と共に30分間インキュベートし、8分間洗浄した。次に、Ventana Discovery XTプラットフォームを使用し、UltraMap抗マウスHRPを使って、結合している抗V5を検出した。
Claims (5)
- がんの処置のための、VAR2CSAポリペプチド、またはVAR2CSAポリペプチドと、抗がん剤もしくは固形支持体とを含む、コンジュゲートまたは融合タンパク質を含む、医薬組成物であって、前記VAR2CSAポリペプチドが、配列番号56として同定されるFCR3由来のVAR2CSAの細胞外N末端部分のDBL1X−ID2aに対応するアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントからなるものであり、ここでVAR2CSAポリペプチドが、コンドロイチン硫酸Aに結合する能力を有する、医薬組成物。
- がんの診断のための、VAR2CSAポリペプチド、またはVAR2CSAポリペプチドと、診断用エフェクター部分もしくは固形支持体とを含む、コンジュゲートまたは融合タンパク質を含む、組成物であって、前記VAR2CSAポリペプチド、コンジュゲートまたは融合タンパク質が、体液および/または組織中のバイオマーカーとして使用され、前記VAR2CSAポリペプチドが、配列番号56として同定されるFCR3由来のVAR2CSAの細胞外N末端部分のDBL1X−ID2aに対応するアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントからなるものであり、ここでVAR2CSAポリペプチドが、コンドロイチン硫酸Aに結合する能力を有する、組成物。
- がん細胞を精製、単離および/または検出するための、VAR2CSAポリペプチド、またはVAR2CSAポリペプチドと、診断用エフェクター部分もしくは固形支持体とを含む、コンジュゲートまたは融合タンパク質を含む、組成物であって、前記VAR2CSAポリペプチドが、配列番号56として同定されるFCR3由来のVAR2CSAの細胞外N末端部分のDBL1X−ID2aに対応するアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントからなるものであり、ここでVAR2CSAポリペプチドが、コンドロイチン硫酸Aに結合する能力を有する、組成物。
- 請求項3に記載されるコンジュゲートまたは融合タンパク質を含む組成物であって
a)がん細胞を含む生物学的試料を接触させること、;および
b)該がん細胞と該コンジュゲートまたは融合タンパク質との複合体を精製、単離および/または検出すること
を含む方法に用いられるための、組成物。 - がんの診断のための、VAR2CSAポリペプチドと磁気ビーズとを含む、請求項2または3に記載の組成物。
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