JPH0320397B2 - - Google Patents

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JPH0320397B2
JPH0320397B2 JP58172254A JP17225483A JPH0320397B2 JP H0320397 B2 JPH0320397 B2 JP H0320397B2 JP 58172254 A JP58172254 A JP 58172254A JP 17225483 A JP17225483 A JP 17225483A JP H0320397 B2 JPH0320397 B2 JP H0320397B2
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Takashi Nagai
Juichi Ochiai
Takihiro Inaba
Isao Myokan
Hiroshi Sadaki
Isamu Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication of JPH0320397B2 publication Critical patent/JPH0320397B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、セフアロスポリン類の製造法、すな
わち、抗菌剤として有用な一般式 〔「式中、R5aは水素原子またはカルボキシル
保護基を、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または式−CH2R7（式中、R7はヒドロ
キシル基または置換されていてもよいアシルオキ
シ，カルバモイルオキシ，アシルアミノ，アリー
ルもしくは複素環チオ基または３位エキソメチレ
ンと炭素−炭素結合する芳香族複素環式基もしく
は３位エキソメチレンと炭素−窒素結合する複素
環式基を示す。）で表わされる基を、−Ａ−はメチ
レン基または式
【式】〔式中、R2は水素原子 または置換されていてもよいアルキル，アルケニ
ル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルケ
ニル，アルアルキル，アリール、複素環式基また
はヒドロキシル保護基もしくは式
【式】（式 中、R3およびR4は同一または異なつて、ヒドロ
キシル，アルキル，アルアルキル，アリール，ア
ルコキシ，アルアルキルオキシまたはアリールオ
キシ基を示す。）で表わされる基を示し、はシ
ンまたはアンチ異性体でもよいし、それらの混合
物でもよいことを示す。〕で表わされる基を示
す。〕で表わされるセフアロスポリンまたはその
塩の製造法に関する。 さらに、詳しくは、一般式 〔式中、−Ａ−は前記と同じ意味を有し、R1は
置換されていてもよいアルキル，アルアルキルま
たはアリール基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式 〔式中、R5はカルボキシル保護基を示し、R6
は前記と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物を、三弗化硼素またはその錯
化合物の存在下に反応させ、必要に応じてカルボ
キシル保護基を脱離または塩に変換させて一般式
〔〕で表わされるセフアロスポリンまたはその
塩を製造する方法に関する。 本発明によつて得られる一般式〔〕のセフア
ロスポリンまたはその塩は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に
対して優れた抗菌活性を示すばかりでなく、バク
テリアが産出するβ−ラクタマーゼに対しても安
定な性質を示す。このため本発明化合物は、人な
らびに動物の疾病に対して経口および非経口によ
つて優れた治療効果を発揮するものである。 本発明の目的とするところは、安価で容易に得
られる一般式〔〕の化合物と一般式〔〕の化
合物を三弗化硼素またはその錯化合物の存在下に
反応させ、一般式〔〕の有用なセフアロスポリ
ンまたはその塩を製造するところにある。 従来、チオロエステル体と７位アミノ体との縮
合反応は種々知られているが、いずれもヘテロ環
チオ基が結合した活性チオロエステル体との反応
〔特開昭55−154980号、同56−152488号および同
56−73086号など〕が知られているにすぎない。
一方、一般式〔〕の化合物は、反応性が極めて
乏しいため、前述の公開公報による方法などでは
ほとんど目的物を得ることはできない。 このような状況下において、本発明者らは、鋭
意研究を重ねた結果、三弗化硼素または錯化合物
の存在下に一般式〔〕の化合物と一般式〔〕
の化合物を反応させ、必要に応じてカルボキシル
保護基を脱離または塩に変換させることによつて
一般式〔〕の有用なセフアロスポリンまたはそ
の塩が容易に得られることを見出し、本発明を完
成した。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 なお、本明細書において特にことわらない限
り、アルキル基とは、直鎖または分枝鎖状C1〜14
アルキル、たとえば、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，
sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシ
ル，ヘプチル，オクチルおよびドデシルなど；ア
ルケニルとは、C2〜10アルケニル、たとえば、ビ
ニル，アリル，イソプロペニル，２−ペンテニル
および，ブテニルなど；アルキニルとは、C2〜10
アルキニル、たとえば、エチニルおよび２−プロ
ピニルなど；シクロアルキルとは、C3〜7シクロア
ルキル、たとえば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシルおよびシク
ロヘプチルなど；シクロアルケニルとは、C5〜7シ
クロアルケニル、たとえば、シクロペンテニル，
シクロヘキセニルおよび，シクロヘプテニルな
ど；アリールとは、たとえば、フエニル，トリ
ル，ナフチルおよびインダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル，フエネチル，４−
メチルベンジルおよびナフチルメチルなど；アシ
ルとは、C1〜12アシルたとえば、アセチル，プロ
ピオニル，ブチリル，ピバロイル，ペンタンカル
ボニル，シクロヘキサンカルボニル，ベンゾイ
ル，ナフトイル，フロイルおよびテノイルなど；
複素環式基とは、環中に酸素、硫黄および窒素原
子から選定された少なくとも１個以上の複素原子
を含む複素環式基、たとえば、フリル，チエニ
ル，ピロリル，ピラゾリル，イミダゾリル，チア
ゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリル，イソオ
キサゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリル，
テトラゾリル，チアジアゾリル，イミダゾリジニ
ル，イミダゾリニル，ピロリジニル，ピラゾリニ
ル，ピロリニル，チアトリアゾリル，オキサトリ
アゾリル，インドリル，ピリジル，ピリミジニ
ル，ピリダジニル，ピラジニル，ピラニル，ピペ
ラジニル，ピペリジニル，ヘキサメチレンイミ
ノ，モルホリニル，トリアジニル，ベンゾチエニ
ル，ベンゾフリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾ
チアゾリル，プリニル，イソベンゾフリル，イソ
インドリル，イソダゾリル，キノリジニル，キノ
リルおよびイソキノリルなど；ならびにハロゲン
原子とは、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素原子
などをそれぞれ意味する。また低級とは炭素原子
数１〜５を意味する。 本発明で使用されている種々の用語中に、たと
えば、アルキル，アルケニル，アリール，アルア
ルキル，アシルおよび複素環式基などの用語があ
る場合も、特にことわらない限り上述した意味を
示す。 本明細書における−Ａ−はメチレン基または式
【式】〔式中、R2は水素原子または置換され ていいてもよいアルキル，アルケニル，アルキニ
ル，シクロアルキル，シクロアルケニル，アルア
ルキル，アリール，複素環式基またはヒドロキシ
ル保護基もしくは式
【式】（式中、R3および R4は同一または異なつて、ヒドロキシル，アル
キル，アルアルキル，アリール，アルコキシ，ア
ルアルキルオキシまたはアリールオキシ基を示
す。）で表わされる基を示し、はシンまたはア
ンチ異性体でもよいし、それらの混合物でもよい
ことを示す。〕で表わされる基を意味する。 ここにおいてヒドロキシル基の保護基として
は、通常ヒドロキシル基の保護基として使用でき
るすべての基を含み、たとえば、テトラヒドロピ
ラニル，テトラヒドロフラニル，ベンジルオキシ
カルボニル，４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル，４−ブロモベンジルオキシカルボニル，４−
メトキシベンジルオキシカルボニル，３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル，４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル，４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル，tert−ブトキシカルボニル，１，１−ジメ
チルプロボキシカルボニル，イソプロポキシカル
ボニル，ジフエニルメトキシカルボニル，２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル，２，
２，２−トリプロモエトキシカルボニル，２−フ
ルフリルオキシカルボニル，１−アダマンチルオ
キシカルボニル，１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル，８−キノリルオキシカルボニル，ホル
ミル，アセチル，（モノー，ジー，トリー）クロ
ロアセチル，ベンゾイルおよびトリフルオロアセ
チルなどの脱離しやすいアシル基；メタンスルホ
ニルおよびエタンスルホニルなどのアルキルスル
ホニル基；フエニルスルホニルおよびトルエンス
ルホニル基などのアリールスルホニル基；ならび
にベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、0
−ニトロフエニルスルフエニル基および２，４−
ジニトロフエニルスルフエニル基などのヒドロキ
シル基基の保護基が挙げられる。さらに、置換さ
れていてもよいアルキル，アルケニル，アルキニ
ル，シクロアルキル，シクロアルケニル，アルア
ルキル，アリールおよび複素環式基の置換基とし
ては、ハロゲン原子、オキソ基、シアノ基、ヒド
ロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、複素環式基また
は式−COOR5、
【式】、
【式】、式−NHCOR8もしくは式
【式】（式中、R5は前記と同じ意味を有 し、R8，R9およびR10は同一または異なつて、水
素原子、アルキル，アルアルキルまたはアリール
基を示す。）で表わされる基などが挙げられ、上
で示した種々の基は、これら一種以上の置換基で
置換されていてもよい。これらの置換基のうち、
ヒドロキシル基は前記したヒドロキシル基の保護
基で保護されていてもよい。 さらに、アミノ基の保護基としては、通常アミ
ノ基の保護基として使用できるすべての基を含
み、たとえば、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカ
ルボニル，ベンジルオキシカルボニル，Ｐ−トル
エンスルホニル，Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル，0−ブロモベンジルオキシカルボニル，
（モノー，ジー，トリー）クロロアセチル，トリ
フルオロアセチル，ホルミル，tert−アミルオキ
シカルボニル，tert−ブトキシカルボニル，Ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル，３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル，４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル，４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル，ピリジン−１−オキシド−２−イル−メト
キシカルボニル，２−フルフリルオキシカルボニ
ル，ジフエニルメトキシカルボニル，１，１−ジ
メチルプロポキシカルボニル，イソプロポキシカ
ルボニル，１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル，フタロイル，スクシニル，１−アダマンチル
オキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカル
ボニルなどの脱離しやすいアシル基；トリチル，0
−ニトロフエニルスルフエニル，２，４−ジニト
ロフエニルスルフエニル，２−ヒドロキシベンジ
リデン，２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデ
ン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン，３
−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン，１−メト
キシカルボニル−２−プロピリデン，１−エトキ
シカルボニル−２−プロピリデン，３−エトキシ
カルボニル−２−ブチリデン，１−アセチル−２
−プロピリデン，１−ベンゾイル−２−プロピリ
デン，１−〔Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバ
モイル〕−２−プロピリデン，１−〔Ｎ−（４−メ
トキシフエニル）カルバモイル〕−２−プロピリ
デン，２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ン，２−エトキシカルボニルシクロペンチリデ
ン，２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，
３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンな
どの脱離しやすい基ならびにジーもしくはトリー
アルキルシリル基などのアミノ基の保護基が挙げ
られる。 R1は置換されていてもよいアルキル，アルア
ルキルまたはアリール基を意味するが、その置換
基としては、たとえば、ハロゲン原子、ニトロ
基、アルキル基、アルアルキル基、アリール基、
アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、
シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
ニルアルキル基、カルバモイル基、アミノアルキ
ル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシ
アルキル基、カルボキシアルキル基、スルホアル
キル基、スルホ基、スルフアモイルアルキル基、
スルフアモイル基、カルバモイルアルキル基、カ
ルバモイルアルケニル基およびＮ−ヒドロキシカ
ルバモイルアルキル基などが挙げられ、前記した
アルキル，アルアルキルまたはアリール基はこれ
ら一種以上の置換基で置換されていてもよい。こ
れらの置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミ
ノ基は、R2のところで説明したヒドロキシル保
護基およびアミノ基の保護基で保護されていても
よく、またカルボキシル基は、後述するR5およ
びR5aのところで説明するカルボキシル保護基だ
保護されていてもよい。 つぎに、R5およびR5aのカルボキシル保護基と
しては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン
系化合物の分野で通常使用されているものが挙げ
られる。これらのカルボキシル保護基としては、
接触還元、化学的還元またはその他の緩和な条件
下で処理すれば容易に脱離するエステル形成基、
または生体内において容易に脱離するエステル形
成基などが挙げられる。 この種の保護基のうち好適な保護基としては、
具体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン，ニト
ロ，カルボアルコキシ，アシル，アルコキシ，オ
キソ，シアノ，シクロアルキル，アリール，アル
キルスルホニル，アルコキシカルボニル，５−ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４
−イル，１−インダニル，２−インダニル，フリ
ル，ピリジル，４−イミダゾリル，フタルイミ
ド，スクシンイミド，アゼチジノ，アジリジノ，
ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノ，チオモル
ホリノ，Ｎ−低級アルキルピペラジノ，ピロリ
ル，ピラゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，
オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアジアゾリ
ル，オキサジアゾリル，チアトリアゾリル，オキ
サトリアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，
キノリル，フエナジニル，ベンゾフリル，ベンゾ
チエニル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾチアゾリ
ル，クマリニル，２，５−ジメチルピロリジノ，
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル，４
−メチルピペリジノ，２，６−ジメチルピペリジ
ノ，４−（５−メチル−２−ピロリニル），４−
（２−ピロリニル），Ｎ−メチルピペリジニル，
１，３−ベンゾジオキソラニル，アルキルアミ
ノ，ジアルキルアミノ，アシルオキシ，アシルチ
オ，アシルアミノ，ジアルキルアミノカルボニ
ル，アルコキシカルボニルアミノ，アルケニルオ
キシ，アリールオキシ，アルアルキルオキシ，シ
クロアルキルオキシ，シクロアルケニルオキシ，
複素環オキシ，アルコキシカルボニルオキシ，ア
ルケニルオキシカルボニルオキシ，アリールオキ
シカルボニルオキシ，アルアルキルオキシカルボ
ニルオキシ，複素環オキシカルボニルオキシ，ア
ルケニルオキシカルボニル，アリールオキシカル
ボニル，アルアルキルオキシカルボニル，シクロ
アルキルオキシカルボニル，シクロアルケニルオ
キシカルボニル，複素環オキシカルボニル，アル
キルアニリノまたはハロゲン、低級アルキルもし
くは低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノである置換低級アルキル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−１，
３−ジオキソール４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換フエニル基、または式 〔式中、−Y1−は−CH＝CH−０−，−CH＝
CH−Ｓ−，−CH2CH2S−，−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ
−，−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝CH−
CO−もしくは−CO−CO−CH＝CH−を示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれる）、
または式
【式】 〔式中、−Y2−は−（CH2）３−または−
（CH2）4−のような低級アルキレン基を示す。〕 で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれる）の
ようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換基
である置換ベンジルのようなアルアルキル基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニル、脂環フタリジルまたは置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置換
誘導体、脂環テトラヒドロナフチルまたは置換基
がメチルもしくはハロゲンであるその置換誘導
体、トリチル、コレステリルもしくはビシクロ
〔４，４，０〕デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基であるそ
れらの置換誘導体。 これらの中で特に好ましいカルボキシル保護基
としては、たとえば、アルキル，アルアルキル，
ジフエニルメチル，フタリジル，アシルオキシア
ルキおよびアシルオキシアルアルキル基などが挙
げられる。アシルオキシアルキルおよびアシルオ
キシアルアルキルとしては、具体的に、たとえ
ば、アセトキシメチル，ビバロイルオキシメチ
ル，プロピオニルオキシメチル，プチリルオキシ
メチル，イソプチリルオキシメチル，バレリルオ
キシメチル，１−アセトキシエチル，１−アセト
キシ−ｎ−プロピル，１−ピバロイルオキシエチ
ル，１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル，ベン
ゾイルオキシメチル，１−ベンゾイルオキシエチ
ル，α−ピバロイルオキシベンジルおよびα−ア
セトキシベンジルなどが挙げられる。 つぎに、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基または式CH2R7（式中、R7はヒドロキ
シル基または置換されていてもよいアシルオキ
シ，カルバモイルオキシ，アシルアミノ，アリー
ルもしくは複素環チオ基または３位エキソメチレ
ンと炭素−炭素結合する芳香族複素環式基もしく
は３位エキソメチレンと炭素−窒素結合する複素
環式基を示す。）で表わされる基を示すが、３位
エキソメチレンと炭素−炭素結合する芳香族複素
環式基としては、たとえば、チエニル，フリル基
などが挙げられ、さらにまた、３位エキソメチレ
ンと炭素−窒素結合する複素環式基としては、た
とえば、テトラゾリル，トリアゾリル，ピラジニ
ル，ピリダジニル，ピリミジニル基および式
【式】（式中、Ｗは隣接する窒素原子およ びスルホニル基と一緒になつて、５員環または６
員環を形成する二価の基を示す。）で表わされる
基、たとえば、１，２，６−チアジアジン−１，
１−ジオキシド−２−イルおよびイソチアゾリジ
ン−１，１−ジオキシド−２−イル基などが挙げ
られる。さらに具体的には、１−（１，２，３，
４−テトラゾリル），２−（１，２，３，４−テト
ラゾリル），１−（１，２，３−トリアゾリル），
２−（１，２，３−トリアゾリル），１−（１，２，
４−トリアゾリル），４−（１，２，４−トリアゾ
リル），２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジニル，３，６−ジオキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロピリダジニル，６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリダジニル，２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピラジニル，６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリミジニル，２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリミジニル，１，２，６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド−２−イルおよ
びイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド−２−
イル基などが挙げられる。 なお、アシルオキシ，カルバモイルオキシ，ア
シルアミノ，アリール，複素環チオ、３位エキソ
メチレンと炭素−炭素結合する芳香族複素環式基
および３位エキソメチレンと炭素−窒素結合する
複素環式基における置換基としては、R1のとこ
ろで説明したアルキル，アルアルキルまたはアリ
ール基の置換基が挙げられ、上で示した種々の基
は、これら一種以上の置換基で置換されていても
よい。これらの置換基のうち、ヒドロキシル基お
よびアミノ基の保護基としては、R2のところで
説明したヒドロキシル保護基およびアミノ基の保
護基が挙げられ、カルボキシル基の保護基として
は、R5およびR5aのところで説明したカルボキシ
ル保護基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩としては、従来ペニ
シリンおよびセフアロスポリン系化合物の分野で
周知の塩基性基または酸性基における塩が挙げら
れる。そのような塩基性基における塩としては、
たとえば、塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸との
塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、
トルエン−４−スルホン酸、メシチレンスルホン
酸（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン
酸）、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン
−２−スルホン酸、フエニルメタルスルホン酸、
ベンゼン−１，３−ジスルホン酸、トルエン−
３，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジ
スルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン
酸、ナフタレン−2.7−ジスルホン酸、ベンゼン
−１，３，５−トリスルホン酸、ベンゼン−１，
２，４−トリスルホン酸またはナフタレン−１，
３，５−トリスルホン酸などのスルホン酸との塩
が挙げられ、また酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムまたはマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；
プロカイン，ジベンジルアミン，Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン，１−エフエナミン，Ｎ，
Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，トリエチルア
ミン，トリメチルアミン，トリプチルアミン，ピ
リジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−メチル
ピペリジン，Ｎ−メチルモルホリン，ジエチルア
ミンまたはジシクロヘキシルアミンなどの含窒素
有機塩基との塩が挙げられる。 本発明方法の実施態様について説明する。 本発明は一般式〔〕の化合物と一般式〔〕
の化合物を三弗化硼素またはその錯化合物の存在
下に反応させ、さらに必要に応じてカルボキシル
保護基を脱離または塩に変換させて一般式〔〕
のセフアロスポリンまたはその塩を得る製造法に
関するものである。 本発明で使用される三弗化硼素の錯化合物とし
ては、たとえば、三弗化硼素とジエチルエーテ
ル，ジ−ｎ−プロピルエーテルまたはジ−ｎ−プ
チルエーテルなどとのジアルキルエーテル錯化合
物；ギ酸エチルまたは酢酸エチルなどとのカルボ
ン酸エステル錯化合物；酢酸またはプロピオン酸
などとの脂肪酸錯化合物；フエノールなどとのフ
エノール錯化合物；またはアセトニトリルまたは
プロピオニトリルなどとのニトリル錯化合物が挙
げられる。特に好ましい三弗化硼素の錯化合物と
しては、三弗化硼素のジアルキルエーテル錯化合
物が挙げられる。 また、この反応においては有機溶媒を用いた場
合が好ましく、用いられる有機溶媒としては、本
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、た
とえば、ニトロメタン，ニトロエタンおよびニト
ロプロパンなどのニトロアルカン類；ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸およびプロ
ピオン酸などの有機カルボン酸類；ジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル，ジオキサン，テ
トラヒドロフラン，エチレングリコールジメチル
エーテル，アニソールおよびジメチルセロソルプ
などのエーテル類；ギ酸エチル，炭酸ジエチル，
酢酸メチル，酢酸エチル，シユウ酸ジエチル，ク
ロロ酢酸エチルおよび酢酸プチルなどのエステル
類；塩化メチレン，クロロホルムおよび１，２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；な
らびにスルホランのようなスルホラン類などが挙
げられるが、なかでもハロゲン化炭化水素類が好
ましい。また、これらの溶媒を二種以上混合して
用いることもできる。さらに、これらの有機溶媒
と三弗化硼素で形成される錯化合物を溶媒として
使用してもよい。三弗化硼素またはその錯化合物
および一般式〔〕の化合物の使用量は、一般式
〔〕の化合物に対して等モル以上であればよい
が、好ましいのは、１〜５倍モルである。 この反応は、一般に０〜100℃で行われ、数十
分〜数十時間で完了する。この反応の系内に水分
が存在するとβ−ラクタム環の開裂など好ましく
ない副反応を惹起することがあるので、反応系内
を無水の状態に保つことが望ましい。この条件を
満足させるために、反応系内に適当な脱水剤、た
とえば、無水硫酸マグネシウムおよびモレキユラ
シーブなどの脱水剤を添加してもよい。 また、この製造法において、−Ａ−が式
【式】（式中、R2およびは前記と同じ意味 を有する。）であるものが好ましい。 このようにして得られた一般式〔〕のセフア
ロスポリンまたはその塩は、通常の方法で単離精
製することができるばかりでなく、常法によつて
R5aがカルボキシル保護基である一般式〔〕の
化合物を、R5aが水素原子である一般式〔〕の
化合物またはその塩に容易に変換することができ
る。 次に、一般式〔〕の原料化合物の製造法につ
いて説明する。この化合物は、たとえば、下に示
す製造法にしたがつて製造することができる。
【表】 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R1，R2お
よびは前記と同じ意味を有する。〕 (イ) チオロエステル〔〕，〔〕の製造 ブレチン・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・オ
ブ・ジヤパン（Bull.Chem.Soc.J.）42，1322−
1324（1969）などに記載の方法によつて、ジケテ
ンから一般式〔〕のチオロエステル体を得るこ
とができる。 また、ジケテンと塩素または臭素などのハロゲ
ンとの反応〔ジヤーナル・オブ・サ・ケミカル・
ソサイエテイ（J.Chem.Soc.）、97，1987（1910）〕
によつて得られる４−ハロゲノ−３−オキソ−ブ
チリルハライドにチオール類を反応させることに
より、一般式〔IX〕の化合物を得ることができ
る。 この反応は、溶媒の存在下または不存在下、炭
酸アルカリ金属もしくは炭酸水素アルカリ金属な
どの無機塩基またはトリアルキルアミン，ピリジ
ンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど
の有機塩基などの脱酸剤、さらにはプロピレンオ
キシドのような脱酸剤の存在下行われる。 反応は、一般に冷却下から加熱下で行われ、１
〜10時間で完了する。 (ロ) ニトロソ化反応 一般式〔〕または〔〕の化合物に、ニトロ
ソ化剤を反応させることによつて、一般式〔〕
または〔〕のニトロソ体を得ることができる。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、水、酢酸、ベンゼン，メタノール，エタノー
ルおよびテトラヒドロフランなどの反応に不活性
な溶媒が使用できる。ニトロソ化剤の好ましい例
としては、亜硝酸およびその誘導体、たとえば、
塩化ニトロシルおよび臭化ニトロシルなどのハロ
ゲン化ニトロシル；亜硝酸ナトリウムおよび亜硝
酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩ならびに
亜硝酸ブチルエステルおよび亜硝酸ペンチルエス
テルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙げら
れる。また、ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使
用するときには、塩酸、硫酸、ギ酸もしくは酢酸
などの無機または有機の酸の存在下に反応を行う
のが好ましい。亜硝酸アルキルエステルをニトロ
ソ化剤として使用する場合には、アルカリ金属ア
ルコキシドのような強塩基の存在下に行うとよ
い。 反応は、一般に冷却下から室温下で行われ、10
分から10時間で完了する。 (ハ) エーテル化反応およびホスホリル化反応 つぎに、一般式〔〕または〔〕の化合物か
ら一般式〔〕または〔〕の化合物を得るに
は、一般式〔〕または〔〕の化合物をエーテ
ル化反応またはホスホリル化反応に付す。 このエーテル化反応およびホスホリル化反応
は、特開昭53−137988号、同55−105689号および
同55−149295号などに記載のエーテル化反応およ
びホスホリル化反応によつて行うことができる。 たとえば、アルキル化反応は常法にしたがつて
行うことができる。反応は、一般に−20〜60℃で
行われ、５分から10時間で完了する。 溶煤としては、本反応を阻害しない限りいかな
るものでもよく、たとえば、チトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，ジエチルエーテル，メタノー
ル，エタノール，クロロホルム，塩化メチレン，
酢酸エチル，酢酸ブチル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび
水など、またはこれらの混合物などが用いられ
る。 アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチ
ル，臭化メチル，ヨウ化エチルもしくは臭化エチ
ルなどのハロゲン化低級アルキル，ジメチル硫
酸，ジエチル硫酸，ジアゾエタン，クロロ酢酸・
tert−ブチルエステルまたはｐ−トルエンスルホ
ン酸メチルなどが用いられる。ジアゾメタンおよ
びジアゾエタン以外のアルキル化剤を用いるとき
は、一般に炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム
などのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水
酸化物またはトリエチルアミン，ピリジンもしく
はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基の存在下
に行う。 (ニ) ハロゲン化 一般式〔〕の化合物に、ハロゲン化剤を反応
させることによつて、一般式〔〕のハロゲン体
が得られる。ハロゲン化剤としては、臭素もしく
は塩素などのハロゲン；塩化スルフリルのような
のハロゲン化スルフリル；次亜塩素酸、次亜臭素
酸もしくは次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロ
ゲン酸またはその塩；Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド，Ｎ＋クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロ
モフタルイミドなどのＮ−ハロゲン化イミド化合
物；またはピリジニウムハイドロブロマイド・パ
ーブロマイドもしくは２−カルボキシエチルトリ
フエニルホスホニウム・パーブロマイドなどのパ
ーブロマイド化合物などが挙げられる。 この反応は、通常溶煤中で行われ、溶煤として
は、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素；酢酸およびプロピオン酸などの
有機酸；ならびにテトラヒドロフランおよびジオ
キサンなどのエーテルなど、反応に悪影響を及ぼ
さない溶煤が挙げられる。また、これらの溶煤を
二種以上混合して用いることもできる。 反応は、一般に冷却下から加温下で行われ、30
分〜24時間で完了する。 (ホ) 閉環反応 つぎに、一般式〔〕または〔〕の化合物に
チオ尿素を反応させれば、一般式〔ａ〕または
〔ｂ〕の化合物が得られる。この反応は、通常
溶煤中で行われる。溶煤としては、本反応を阻害
しない限りいかなるものでもよいが、たとえば、
水、メタノール，エタノール，アセトン，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよ
びＮ−メチルピリドンなど、またはこれら二種以
上の混合溶煤が用いられる。 脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セフア
ロスポリン骨格に変化を与えない範囲の脱酸剤を
添加すると円滑に反応が進行することもある。こ
の反応に用いられる脱酸剤としては、たとえば水
酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、
トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンなどの無機または有機塩基などが挙げら
れる。 反応は一般に０〜100℃の範囲で行われる。通
常、一般式〔〕または〔〕の化合物に対し、
それぞれ１〜数当量のチオ尿素類が用いられる。
反応時間は、通常１〜48時間、好ましくは１〜10
時間である。 以上説明した各々の反応において得られる化合
物は、常法によつて単離および分離（シン体およ
びアンチ体などの異性体の場合）することができ
るし、また、単離および分離を行わず、次の反応
に使用することもできる。 また、一般式〔〕の化合物は、たとえば、７
−アミノセフアロスポラン酸を酸の存在下に、通
常の三位変換反応（特願昭57−………同58−
114313号など）≫の記載を≪（特開昭59−93085
号、同59−98089号、同59−193893号、同60−
4191号および同60−6694号など）を行い、その後
４位のカルボキシル基に保護基を動入することに
よつて得られる。 つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。 参考例 １ (1) 水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0gおよび３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1gを加
え、５〜８℃で撹拌下4N硫酸210mlを30分を要し
て滴下する。滴下終了後、同温度で30分間反応さ
せた後、反応液を酢酸エチル500ml中に導入する。
有機層を分取し、水500mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶煤を留去
する。得られた残留物を炭酸ナトリウム106gを
含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノール150
mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7gを15
〜20℃で滴下した後、同温度で２時間反応させ
る。ついで、反応液を酢酸エチル１中に導入し
た後、有機層を分取し、水300mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
煤を留去し、得られた残留物を減圧蒸留すれば、
沸点80〜86℃／２mmHgを示す２−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル
（シンおよびアンチ体の混合物）60.4g（収率68.9
％）を得る。 この混合物をカラムクロマトグラフイー（和光
シリカゲルＣ−200，溶出溶煤；ｎ−ヘキサン−
ベンゼン）にて分離精製すれば、各々油状物の２
−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステルおよび２−（アンチ）−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエ
ステルが得られる。 〇 ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝０ 1720，1690，
1670 NMR（CDC13）δ値； 2.42（3H，ｓ）， 2.48（3H，ｓ）， 4.18（3H，ｓ） 〇 ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝０ 1750，1680 NMR（CDC13）δ値； 2.41（3H，ｓ）， 2.42（3H，ｓ）， 4.16（3H，ｓ） (2) (1)で得られた２−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびア
ンチ体の混合物）10.0gを1.4−ジオキサン150ml
に溶解させ、ピリジニウムハイドロブロマイド・
パーブロマイド20.1gを加えて、室温で４時間反
応させる。ついで、減圧下に溶煤を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加
える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水100ml
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶煤を留去すれば、４−ブロモ
−２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ
−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合
物）11.6g（収率80.0％）を得る。 この混合物をカラムクロマトグラフイー（和光
シリカゲルＣ−200，溶出溶煤；ｎ−ヘキサン−
ベンゼン）ひて分離精製すれば、各々油状物の４
−プロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルおよび４−プ
ロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。 〇 ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1705，1665 NMR（CDC13）δ値； 2.52（3H，ｓ−SCH3）， 4.21（3H，ｓ−OCH3）， 4.42（2H，sBrCH2−） 〇 ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1720，1655 NMR（CDC13）δ値； 2.41（3H，ｓ−SCH3）， 4.21（3H，ｓ，−OCH3）， 4.23（2H，ｓ，BrCH2−） (3) チオ尿素3.3gをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド50mlに溶解させ、水冷下、(2)で得られた４−ブ
ロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）10.0gを加えた後、室温で１時間反応させ
る。 ついで、反応液を、酢酸エチル150mlおよ
び水100mlの混合溶媒中へ導入し、炭酸水素ナト
リウムでpH7.0に調整する。有機層を分取し、水
100mlおよび飽和食塩水100mlで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；
ベンゼン−酢酸エチル）で分離精製すれば、融点
178〜179℃を示す２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−メチルエステル4.6g（収率50.5％）およ
び融点200℃以上を示す２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（アンチ）−メトキシイミノ
チオ酢酸−Ｓ−メチルエステル1.6g（収率17.6％）
を得る。 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチル
エステル IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1725，1660 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.48（3H，ｓ，−SCH3）， 3.98（3H，ｓ，−OCH3）， 7.07（1H，ｓ，
【式】）， 7.11（2H，bs，−NH2） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アンチ）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチ
ルエステル IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1660 NMR（d6−DMSO）δ値； 2.40（3H，ｓ，−SCH3）， 4.25（3H，ｓ，−OCH3）， 7.78（1H，ｓ
【式】）， 9.50（2H，bs，−NH2） 参考例 ２ (1) ３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル
10.2gを酢酸60mlに溶解させ、15〜20℃に保ちな
がら亜硝酸ナトリウム5.8gを10分間を要して加え
る。同温度で50分間反応させた後、反応液を酢酸
エチル300mlおよび水100mlの混合溶媒中に導入す
る。有機層を分取し、飽和食塩水50mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリウ
ム14.8gを含む水溶液200mlに溶解させた後、メタ
ノール70mlを加える。この溶液にジメチル硫酸
9.7gを５〜10℃で滴下した後、室温で60分間反応
させる。ついで、反応液を酢酸エチル150ml中に
導入した後、有機層を分取し、水50mlおよび飽和
食塩水30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を減圧蒸留すれば、沸点95〜100℃／
１mmHgを示す２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−エチルエステル（シンおよびアン
チ体の混合物）7.0g（収率53.0％）を得る。 この混合物をカラムクロマトグラフイー（和光
シリカゲルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−
ベンゼン）にて分離精製すれば、各々油状物の２
−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−エチルエステルおよび２−（アンチ）−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチルエ
ステルが得られる。 〇 ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−エチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1700，1670 NMR（CDC13）δ値； 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 2.41（3H，ｓ，
【式】）， 3.10（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2−CH3）， 4.13（3H，ｓ，−OCH3） 〇 ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−エチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝０ 1730，1675，
1660 NMR（CDC13）δ値； 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 2.36（3H，ｓ，
【式】）， 2.99（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.11（3H，ｓ，−OCH3） (2) (1)で得られた２−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル（シンおよびア
ンチ体の混合物）を参考例１−(2)と同様に反応さ
せて、ブロモ体（シンおよびアンチ体の混合物；
収率76.5％）を得た。ついで、得られたブロモ体
（シンおよびアンチ体の混合物）を参考例１−(3)
と同様に反応およびカラム分離させ、閉環体（シ
ン体；収率49.0％、アンチ体；収率16.5％）を得
た。なお、これらを分離したものの物性は下記に
示す通りである。 〇 ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル 油状物 IR（ニート）cm−１；υc＝０ 1700，1665 NMR（d6−DMSO）δ値； 1.31（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.14（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.20（3H，ｓ−OCH3）， 4.69（2H，ｓ，BrCH2−） 〇 ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル 油状物 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1720，1660 NMR（d6−DMSO）δ値； 1.25（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.01（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.14（3H，ｓ，−OCH3）， 4.59（2H，ｓ，BrCH2−） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−エチル
エステル 融点152〜153℃ IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1725，1655 NMR（d6−DMSO）δ値； 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.12（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.95（3H，ｓ，−OCH3）， 6.98（1H，ｓ，
【式】）， 7.40（2H，bs，−NH2） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アンチ）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−エチ
ルエステル 融点102〜103℃ IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1660 NMR（d6−DMSO）δ値； 1.25（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.00（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.10（3H，ｓ，−OCH3）， 7.21（1H，ｓ，
【式】）， 7.49（2H，bs，−NH2） 参考例 ３ (1) ３−オキソチオ酪酸−Ｓ−tert−ブチルエス
テル1.74gを酢酸10mlに溶解させ、15〜20℃に保
ちながら亜硝酸ナトリウム0.81gを10分間を要し
て加える。室温で50分間反応させた後、反応液を
酢酸エチル50mlおよび水30mlの混合溶媒中に導入
する。有機層を分取し、飽和食塩水20mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物に6.8％ジア
ゾメタンのジエチルエーテル溶液13mlを加え、室
温で60分間反応させる。ついで、反応液を減圧下
に濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製すれば、油状
の２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ
酪酸−Ｓ−tert−ブチルエステル1.08g（収率49.7
％）を得る。 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1695，1665，
1580 NMR（CDC13）δ値； 1.59（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 2.40（3H，ｓ，
【式】）， 4.15（3H，ｓ，CH3O−）， (2) (1)で得られた２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−tert−ブチルエステル
を参考例１−(2)と同様に反応させて、ブロモ体
（シンおよびアンチ体の混合物；収率82％）を得
た。ついで、得られたブロモ体（シンおよびアン
チ体の混合物）を参考例１−(3)と同様に反応およ
びカラム分離させ、閉環体（シン体；収率54.2
％、アンチ体；収率20.3％）を得た。なお、これ
らを分離したものの物性は下記に示す通りであ
る。 〇 ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−tert−ブチルエステル 油状物 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1705，1660 NMR（CDC13）δ値； 1.58（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 4.21（3H，ｓ−OCH3）， 4.42（2H，ｓ，BrCH2−） 〇 ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−tert−ブチルエステ
ル 油状物 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1730，1655 NMR（CDC13）δ値； 1.54（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 4.18（3H，ｓ，−OCH3）， 4.22（2H，ｓ，BrCH2−） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−tert−
ブチルエステル IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1660 NMR（CDC13）δ値； 1.60（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 4.01（3H，ｓ，−OCH3）， 6.12（2H，bs，−NH2）， 6.72（1H，ｓ，
【式】） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アンチ）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−tert
−ブチルエステル IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1725，1660 NMR（CDC13）δ値； 1.53（9H，ｓ，CH3）3）， 4.12（3H，ｓ，−OCH3）， 5.85（2H，bs，−NH2）， 7.35（1H，ｓ，
【式】） 参考例 ４ (1) ジケテン8.4gを無水塩化メチレン40mlに溶解
させ、−40℃に冷却し、−40〜−35℃に保ちながら
臭素14.4gを60分間を要して滴下した後、−30〜−
20℃で30分間反応させる。一方、エタンチオール
7.48gおよびプロピレンオキシド5.84gを無水塩化
メチレン60mlに溶解させ、−40℃に冷却した後、
この中へ上記反応液を導入する。ついで、60分間
を要して室温まで昇温し、さらに同温度で60分間
反応させる。反応液を５℃の水100ml中に導入し、
炭酸水素ナトリウムでpH6.0に調整する。有機層
を分取し、飽和食塩水30mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を減圧蒸留すれば、沸点
110〜120℃／４mmHgを示す４−ブロモ−３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル11.8g（収率
58.0％）を得る。 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1725，1675，
1625 NMR（CDC13）δ値； 1.33（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.05（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.95（2H×１／３，ｓ，BrCH2−）， 4.04（2H×２／３，ｓ，−COCH2CO−）， 4.21（2H×２／３，ｓ，BrCH2−）， 5.83（1H×１／３，ｓ，Ｃ＝CH−） （なお、この化合物においては、ケト型：エノ
ール型≒２：１で存在する為このような表記法を
用いた。） (2) (1)で得られた４−ブロモ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−エチルエステル1.13gを酢酸６mlに溶解
させ、15〜20℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム
0.41gを10分間を要して加える。ついで、室温で
50分間反応させた後、反応液を酢酸エチル30mlお
よび水20mlの混合溶媒中に導入する。有機層を分
取し、飽和食塩水10mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジエチルエーテル10mlに溶
解させた後、6.8％ジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液６mlを加えて室温で60分間反応させる。
ついで、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）
にて精製すれば、油状の４−ブロモ−２−（シン）
−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エ
チルエステル0.53g（収率39.0％）を得る。なお、
この化合物の物性（IR，NMR）は参考例２−(2)
で得られたものと一致した。 (3) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステルを参考
例１−(3)と同様に反応させて２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノチオ酢酸−Ｓ−エチルエステルを得た。な
お、この化合物の物性（融点、IR，NMR）は、
参考例２−(2)で得られたものと一致した。 (4) さらに、上記(1)，(2)，(3)と同様に反応させて
次の化合物を得た。 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−フエニ
ルエステル 融点130〜134℃ IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1670，1605 NMR（d6−DMSO）δ値； 3.93（3H，ｓ，−OCH3）， 6.97（1H，ｓ，
【式】）， 7.41（2H，bs，−NH2）， 7.58（5H，ｓ，
【式】） 参考例 ５ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−エチルエステル1.75gをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド10mlに溶解させ、炭酸カリウム
1.38gを加える。ついで、氷冷下、クロロ酢酸・
tertr−ブチルエステル1.81gを加えて、室温で２
時間反応させる。反応液を酢酸エチル30mlおよび
水30mlの混合溶媒中に導入し、有機層を分取した
後、水30mlずつで２回、飽和食塩水20mlで１回洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−
200、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）で精
製すれば、油状の２−（シン）−tert−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
Ｓ−エチルエステル2.11g（収率72.9％）を得る。 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1750，1660，
1600 NMR（CDC13）δ値； 1.34（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 1.50（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 2.39（3H，ｓ，CH3CO−）， 3.12（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.69（2H，ｓ，−OCH2CO−） (2) ２−（シン））−tert−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−エチル
エステル2.89gを１，４−ジオキサン45mlに溶解
させ、ピリジニウムハイドロブロマイド・パーブ
ロマイド3.20gを加えて、室温で４時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢
酸エチル50mlおよび水50mlを加える。ついで、有
機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液
50ml、水50mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、溶出
溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）で精製すれば、
４−ブロモ−２−（シン）−tert−ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
エチルエステル2.05g（収率55.8％）を得る。 IR（ニート）cm−１；υc＝Ｏ 1730，1660 NMR（CDC13）δ値； 1.42（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 1.58（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 3.21（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.43（2H，ｓ，BrCH2−）， 4.99（2H，ｓ，−OCH2CO−） (3) ４−ブロモ−２−（シン）−tert−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−
Ｓ−エチルエステル3.68gをＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド15mlに溶解させ、氷冷下にチオ尿素
0.84gを加えて、室温で１時間反応させる。反応
液を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶媒中へ
導入し、炭酸水素ナトリウムでpH5.0に調整す
る。ついで、有機層を分取し、水50mlずつで２
回、飽和食塩水30mlで１回洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジエチルエーテルで固化さ
せ、取すれば、融点168〜169℃を示す２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
tert−ブトキシカルボニルメトキシイミノチオ酢
酸−Ｓ−エチルエステル1.10g（収率31.8％）を得
る。また、取を減圧下に濃縮し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200、溶出溶媒；ベンゼン−酢酸エチル）で
精製すれば、融点78〜79℃を示す２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（アンチ）−tert
−ブトキシカルボニルメトキシイミノチオ酢酸−
Ｓ−エチルエステル0.44g（収率12.8％）を得る。 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−tert−ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノチオ酢酸−Ｓ−エチルエステル IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1720，1660 NMR（CDC13）δ値； 1.38（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 1.53（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 3.17（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.66（2H，ｓ，−OCH2CO−）， 6.58（2H，bs，H2N−）， 6.76（1H，ｓ，
【式】） 〇 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（アンチ）−tert−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノチオ酢酸−Ｓ−エチルエステル IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1740，1670 NMR（CDC13）δ値； 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 1.51（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3）， 2.98（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 4.72（2H，ｓ，−OCH2CO−）， 6.00（2H，bs，H2N−）， 7.50（1H，ｓ，
【式】） 参考例 ６ 参考例４−(1)で得られた４−ブロモ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−エチルエステル2.25gをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド7.0mlに溶解させ、氷冷
下にチオ尿素1.14gを加えて、室温で１時間反応
させる。反応液を酢酸エチル50mlおよび水50mlの
混合溶媒中に導入し、炭酸水素ナトリウムで
pH6.0に調整する。ついで、有機層を分取し、水
50mlずつで２回、飽和食塩水50mlで１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチル20ml
で再結晶すれば、融点76〜77℃を示す２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−チオ酢酸−Ｓ−
エチルエステル1.32g（収率65.5％）を得る。 IR（KBr）cm−１；υc＝Ｏ 1655 NMR（CDC13）δ値； 1.22（3H，tJ＝7Hz，−CH2CH3）， 2.89（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz，−CH2CH3）， 3.74（2H，bs，
【式】）， 5.76（2H，bs，H2N−）， 6.29（1H，ｓ，
【式】） 実施例 １ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエ
ステル6.94gを無水塩化メチレン50mlに懸濁させ、
氷冷下に三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩
4.26gを加えて溶解させる。ついで、ビバロイル
オキシメチル＝７−アミノ−３−〔２−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾリル）〕メチル−
Δ3−セフエム−４−カルボキシレート4.10gを含
む無水塩化メチレン溶液40mlを加えて、室温で７
時間反応させる。反応液を水50ml中に導入し、有
機層を分取した後、水50mlを加えて6N塩酸で
pH0.5に調整する。ついで、有機層を分取し、水
50mlを加えて炭酸水素ナトリウムでpH5.0に調整
する。さらに、有機層を分取し、飽和食塩水50ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物
に酢酸エチル80mlを加えて溶解させた後、メシチ
レンスルホン酸・２水和物2.36gを加えて30分間
撹拌し、析出した結晶を取すれば、融点218〜
220℃（分解）を示すピパロイルオキシメチル＝
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）〕メチル−Δ3−セフエム−４−カルボキシ
レートのメシチレンスルホン酸塩7.05g（収率88.8
％）を得る。 IR（KBr）cm−１；υC＝Ｏ 1782，1745，1680 NMR（d6−DMSO）δ値； 1.15（9H，ｓ，−Ｃ（CH3）3， 2.14（3H，ｓ，
【式】）， 2.43（3H，ｓ，
【式】）， 2.53（6H，ｓ，
【式】）， 3.52（2H，bs，C2−Ｈ）， 3.93（3H，ｓ，−OCH3）， 5.20（IH，ｄ，Ｊ＝5Hz，C6−Ｈ）， 5.56（2H，bs，
【式】）， 5.78（1H，dd，Ｊ＝5Hz，Ｊ＝8Hz，C7−
Ｈ）， 5.85（2H，ｓ，−OCH2O−） 6.75（2H，ｓ，
【式】）， 6.94（1H，ｓ，
【式】）， 下記の反応条件で、上記と同様に反応を行え
ば、ピパロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−〔２−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾリル）〕メチル−
Δ3−セフエム−４−カルボキシレートのメシチ
レンスルホン酸塩を得る。なお、得られたものの
物性（融点、IR，NMR）は、上記で得られた化
合物の物性と一致した。
【表】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエ
ステルの代わりに、下記の原料を用いて、上記と
同様に反応を行えば、ピパロイルオキシメチル＝
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）〕メチル−Δ3−セフエム−４−カルボキシ
レートのメシチレンスルホン酸塩を得る。なお、
得られたものの物性（融点、IR，NMR）は上記
で得られた化合物の物性と一致した。
【表】 実施例 ２ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチル
エステル1.39gを無水塩化メチレン10mlに懸濁さ
せ、氷冷下に三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩
0.85gを加えて溶解させる。ついで、ジフエニル
メチル＝７−アミノ−３−メチル−Δ3−セフエ
ム−４−カルボキシレート0.76gを含む無水塩化
メチレン溶液10mlを加えて、室温で４時間反応さ
せる。反応液を水20ml中に導入した後、有機層を
分取し、水20mlを加えて、6N塩酸でpH0.5に調
整する。ついで、有機層を分取し、水20mlを加え
て、炭酸水素ナトリウムでpH5.0に調整する。さ
らに、有機層を分取し、飽和食塩水10mlで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、溶出
溶媒；クロロホルム−メタノール）で精製すれ
ば、融点104〜106℃（分解）を示すジフエニルメ
チル＝７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メチル−Δ3−セフエム−４−カルボキシ
レート0.95g（収率84.0％）を得る。 IR（KBr）cm−１；νC＝Ｏ 1770，1720，
1670，1610 NMR（CDCI3）δ値； 2.10（3H，ｓ，−CH3）， 3.35（2H，bs，C2−Ｈ）， 4.06（3H，ｓ，−OCH3）， 5.11（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，C6−Ｈ）， 6.04（1H，dd，Ｊ＝5Hz，Ｊ＝8Hz，C7−
Ｈ）， 6.78（1H，ｓ，
【式】）， 7.03（1H，ｓ，−CH）， 7.19〜7.78（10H，ｍ，
【式】）， 8.40（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz，−CONH−） ジフエニルメチル＝７−アミノ−３−メチル−
Δ3−セフエム−４−カルボキシレートの代わり
に下表−３の原料を用いて上記と同様に反応を行
えば、表中の目的化合物を得る。
【表】
【表】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエ
ステルおよびジフエニルメチル＝７−アミノ−３
−メチル−Δ3−セフエム−４−カルボキシレー
トの代わりに、下記の原料を用い、上記と同様に
反応を行えば、表中の目的化合物を得る。
【表】 注 ＊ 物性を表〓５に示す。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (1)一般式 「式中、R1は置換されていてもよいアルキル，
    アルアルキルまたはアリール基を、−Ａ−はメチ
    レン基または式【式】［式中、R2は水素 原子または置換されていてもよいアルキル，アル
    ケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロア
    ルケニル，アルアルキル，アリール、複素環式基
    またはヒドロキシル保護基もしくは式【式】 （式中、R3およびR4は同一または異なつて、ヒド
    ロキシル，アルキル，アルアルキル，アリール，
    アルコキシ，アルアルキルオキシまたはアリール
    オキシ基を示す。）で表わされる基を示し、〜は
    シンまたはアンチ異性体でもよいし、それらの混
    合物でもよいことを示す。］で表わされる基を示
    す。」で表わされる化合物と、一般式 「式中、R5はカルボキシル保護基を、R6は水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または式
    −CH2R7（式中、R7はヒドロキシル基または置換
    されていてもよいアシルオキシ，カルバモイルオ
    キシ，アシルアミノ，アリールもしくは複素環チ
    オ基または３位エキソメチレンと炭素−炭素結合
    する芳香族複素環式基もしくは３位エキソメチレ
    ンと炭素−窒素結合する複素環式基を示す。）で
    表わされる基を示す。」 で表わされる化合物を、三弗化硼素またはその
    錯化合物の存在下に反応させ、必要に応じて、カ
    ルボキシル保護基を脱離または塩に変換させるこ
    とを特徴とする一般式 「式中、R6およびＡは前記と同じ意味を有し、
    R5aは水素原子またはカルボキシル保護基を示
    す。」 で表わされるセフアロスポリンまたはその塩の製
    造法。 (2) R1が置換されていてもよいアルキル基であ
    る特許請求の範囲第(1)項記載のセフアロスポリン
    またはその塩の製造法。 (3) R1が置換されていてもよいアリール基であ
    る特許請求の範囲第(1)項記載のセフアロスポリン
    またはその塩の製造法。 (4) −Ａ−が式【式】 （式中、R2および〜は前記と同じ意味を有す
    る。）で表わされる基である特許請求の範囲第(1)
    〜(3)項いずれかの項記載のセフアロスポリンまた
    はその塩の製造法。 (5) 反応を有機溶媒中で行う特許請求の範囲第(1)
    〜(4)項いずれかの項記載のセフアロスポリンまた
    はその塩の製造法。 (6) 有機溶媒がハロゲン化炭化水素である特許請
    求の範囲第(5)項記載のセフアロスポリンまたはそ
    の塩の製造法。
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