JPH02194A - ヒト血清アルブミンのn‐未端を含有するポリペプチド - Google Patents
ヒト血清アルブミンのn‐未端を含有するポリペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、組m D N A技法により製造することが
できそしてヒト血清アルブミンの多くの既存の用途のた
めに使用することができる新規なポリペプチドに関する
。
できそしてヒト血清アルブミンの多くの既存の用途のた
めに使用することができる新規なポリペプチドに関する
。
〔従来の技術〕
ヒト血清アルブミン(ISA)は最も豊富な血漿蛋白質
であって血漿の全蛋白質含量の60重量%を占める。I
SAの分子は585アミノ酸の、分子i66、500の
非グリコジル化単一ポリベプチド鎖から成る。ISAの
アミノ酸配列は蛋白質配列分析により確立されており
(Meloun等、1975゜Complete am
ino acid 5equence of huma
n serumalbumin”FEBs、Lette
rs : 58 : 1.136−317;Behre
ms等、1975.’5tructure of hu
man serum albumin”Fed、I’r
oc、34,591)、そしてさらに最近では遺伝子分
析により確立されている(Lawn等、1981.Nu
cleicAcids Re5earch 9 ; 6
102〜6114)。公表されたアミノ酸配列間にはく
い違いがある(幾らかは多形性に基<)が、第1図はヒ
ト集団中に存在するI S Aを最も代表すると現在信
じられているアミノ酸配列を示す。
であって血漿の全蛋白質含量の60重量%を占める。I
SAの分子は585アミノ酸の、分子i66、500の
非グリコジル化単一ポリベプチド鎖から成る。ISAの
アミノ酸配列は蛋白質配列分析により確立されており
(Meloun等、1975゜Complete am
ino acid 5equence of huma
n serumalbumin”FEBs、Lette
rs : 58 : 1.136−317;Behre
ms等、1975.’5tructure of hu
man serum albumin”Fed、I’r
oc、34,591)、そしてさらに最近では遺伝子分
析により確立されている(Lawn等、1981.Nu
cleicAcids Re5earch 9 ; 6
102〜6114)。公表されたアミノ酸配列間にはく
い違いがある(幾らかは多形性に基<)が、第1図はヒ
ト集団中に存在するI S Aを最も代表すると現在信
じられているアミノ酸配列を示す。
その比較的小さい分子量及び生理的pHにおける正味の
負電荷のため(PeLers、 1970. ”Ser
um albumin’。
負電荷のため(PeLers、 1970. ”Ser
um albumin’。
Adv、C11n、Chem、 13.37−111)
、I S Aは正常血漿の浸透圧効果の85%に寄与す
る。従って、ISAは血漿体積の主たる11節因子であ
る。I S Aの第二の役割はカタボリック(ca t
abo I ic)過程により生産される小分子(例え
ば脂肪酸及びビリルビン)を結合することである。アル
ブミンは、生理的p++において難溶であるこれらの重
要な代謝物質の輸送のための主たる手段を代表する。I
S Aの物理学的研究、化学的研究、免疫学的研究及
び限定蛋白質分解研究が示すところによれば、その分子
は酵素的手段による親分子からの分離の後にそれらのコ
ンホーメーション(conformation)を維持
する複数のポリペプチド鎖の領域から構成されている。
、I S Aは正常血漿の浸透圧効果の85%に寄与す
る。従って、ISAは血漿体積の主たる11節因子であ
る。I S Aの第二の役割はカタボリック(ca t
abo I ic)過程により生産される小分子(例え
ば脂肪酸及びビリルビン)を結合することである。アル
ブミンは、生理的p++において難溶であるこれらの重
要な代謝物質の輸送のための主たる手段を代表する。I
S Aの物理学的研究、化学的研究、免疫学的研究及
び限定蛋白質分解研究が示すところによれば、その分子
は酵素的手段による親分子からの分離の後にそれらのコ
ンホーメーション(conformation)を維持
する複数のポリペプチド鎖の領域から構成されている。
これらのポリペプチド鎖はその結合能力を維持しており
、これによって、該ペプチド鎖の特定の領域へのビリル
ビン、脂肪酸及び他の小分子の結合のための部位のマツ
ピングを容易にする(Kragh−Hansen、19
81+”Mo1ecular aspects of
ligandbinding to serum al
bumin”、A、Soc、Pharm、ExpL。
、これによって、該ペプチド鎖の特定の領域へのビリル
ビン、脂肪酸及び他の小分子の結合のための部位のマツ
ピングを容易にする(Kragh−Hansen、19
81+”Mo1ecular aspects of
ligandbinding to serum al
bumin”、A、Soc、Pharm、ExpL。
Ther、井、1.17−53)。この分野における情
報の多くが総説されている(Brown及び5hock
ley、 1982+”5erua+ albumin
:5tructure and characteri
sationof its目gand binding
5ites”)。
報の多くが総説されている(Brown及び5hock
ley、 1982+”5erua+ albumin
:5tructure and characteri
sationof its目gand binding
5ites”)。
ISAの療法用濃縮物の臨床的使用は主として血漿容積
拡張剤としての膨張(Oncotic)作用に特に関連
する。HS Aの濃縮物は1940年代以来療法的に、
特に、ショック、火傷、成人呼吸困難症候群、及び心肺
バイパスの症例において使用されてきた。アルブミンは
さらに、急性肝不全、硬変を有する患者からの腹水の除
去後、手術後、象、性腎症において、腎N透析において
、及び毒性物質を除去するための輸送蛋白質として、例
えば新生児の溶血症における深刻な黄度の場合に使用さ
れてきた。
拡張剤としての膨張(Oncotic)作用に特に関連
する。HS Aの濃縮物は1940年代以来療法的に、
特に、ショック、火傷、成人呼吸困難症候群、及び心肺
バイパスの症例において使用されてきた。アルブミンは
さらに、急性肝不全、硬変を有する患者からの腹水の除
去後、手術後、象、性腎症において、腎N透析において
、及び毒性物質を除去するための輸送蛋白質として、例
えば新生児の溶血症における深刻な黄度の場合に使用さ
れてきた。
療法剤としてのその使用に加えて、I S Aは組織培
養において補乳類細胞の増殖を支持するために使用され
る培地へ添加される血清の主成分である。直情の消費、
そしてそれ故にアルブミンの消費は、生物工学及び医薬
品会社が研究又は製造のために組織培養を拡張するに従
って、近年非常に増加した。これらの目的のためのより
低価格のそしてよりよく制御された血清の必要性が普遍
的に存在する。
養において補乳類細胞の増殖を支持するために使用され
る培地へ添加される血清の主成分である。直情の消費、
そしてそれ故にアルブミンの消費は、生物工学及び医薬
品会社が研究又は製造のために組織培養を拡張するに従
って、近年非常に増加した。これらの目的のためのより
低価格のそしてよりよく制御された血清の必要性が普遍
的に存在する。
微生物中でm換ポリペプチドを発現せしめるためにIS
AコードDNA配列を操作することが知られている、確
かに、エシェリシへ・・コリ(Escherichia
coli)(英国特許No、 2.147,903
B)、バシルス・スブチリス(Bacillus s
ul+Li1is)(′:3−ロッパ特許出願No、
86304656.1)、及び酵母サン力ロミセス・セ
レビシェ−C8acchar憇y翌cerev is
1ae) (ヨーロッパ特許出願No、201.239
. DeltaB io techno logy社)
において前記の組換HS Aポリペプチドが生産されて
おり、従って、天然I SAと実質的に同一な組換ポリ
ペプチドを既知の方法を用いて種々の微生物宿主中で生
産することができることが一般に認められる。しかしな
がら、組換H3Aが生産されるすべての場合において、
構造及び生物学的機能が天然のl(S Aと同一な(n
ature−4dentical)分子を生産すること
が目標である。
AコードDNA配列を操作することが知られている、確
かに、エシェリシへ・・コリ(Escherichia
coli)(英国特許No、 2.147,903
B)、バシルス・スブチリス(Bacillus s
ul+Li1is)(′:3−ロッパ特許出願No、
86304656.1)、及び酵母サン力ロミセス・セ
レビシェ−C8acchar憇y翌cerev is
1ae) (ヨーロッパ特許出願No、201.239
. DeltaB io techno logy社)
において前記の組換HS Aポリペプチドが生産されて
おり、従って、天然I SAと実質的に同一な組換ポリ
ペプチドを既知の方法を用いて種々の微生物宿主中で生
産することができることが一般に認められる。しかしな
がら、組換H3Aが生産されるすべての場合において、
構造及び生物学的機能が天然のl(S Aと同一な(n
ature−4dentical)分子を生産すること
が目標である。
今や、短い形のHS Aを製造することが有利であるこ
とが見出された。
とが見出された。
C本発明の説明〕
本発明の一つの観点は、ヒト血清アルブミンのアミノ酸
残7JnまでのN−末端部分を含んで成るポリペプチド
(ここで、nは369〜419である)及びその誘導体
を提供する。
残7JnまでのN−末端部分を含んで成るポリペプチド
(ここで、nは369〜419である)及びその誘導体
を提供する。
以後、本発明の新規なポリペプチドをrllsA(1−
n)」と称する。
n)」と称する。
「ヒト血清アルブミン」は既知の形の及び今後発見され
る多形(poly morphic)形のI S Aを
含むがこれに限定されないことが意図される。例えば、
アルブミンNa5kapi はGlu−372の代りに
Lys−372を有し、そしてプロ−アルブミンChr
istchurchは変化したプロ−配列を有する。「
変異体」は残基1−n中の小さい人為的変化(例えば、
1もしくは少数の残基を欠き、残基の保存的置換もしく
はわずかな挿入を有し、又はアミノ酸構造のわずかな変
化を有する分子)を含むことが意図されるが、これに限
定されない。従って、lHSA(1−n )化合物と8
0%、好ましくは85%、90%、95%又は99%の
相同性を有するポリペプチドが「変異体」であると認め
られる。これらの変異体は好ましくは360〜430ア
ミノ酸長、さらに好ましくは369〜419アミノ酸長
、そして最も好ましくは386〜388アミノ酸長を有
する。さらに、これらの変異体はHSA(1−n )化
合物に生理的に同等であることが好ましい。すなわち、
変異体は少なくとも1つの薬理学的用途をHSA(1−
n )化合物と共有する。さらに、薬理学的に使用され
るべきすべての仮定の変異体は治療される動物(特にヒ
ト)において非−免疫原性であるべきである。
る多形(poly morphic)形のI S Aを
含むがこれに限定されないことが意図される。例えば、
アルブミンNa5kapi はGlu−372の代りに
Lys−372を有し、そしてプロ−アルブミンChr
istchurchは変化したプロ−配列を有する。「
変異体」は残基1−n中の小さい人為的変化(例えば、
1もしくは少数の残基を欠き、残基の保存的置換もしく
はわずかな挿入を有し、又はアミノ酸構造のわずかな変
化を有する分子)を含むことが意図されるが、これに限
定されない。従って、lHSA(1−n )化合物と8
0%、好ましくは85%、90%、95%又は99%の
相同性を有するポリペプチドが「変異体」であると認め
られる。これらの変異体は好ましくは360〜430ア
ミノ酸長、さらに好ましくは369〜419アミノ酸長
、そして最も好ましくは386〜388アミノ酸長を有
する。さらに、これらの変異体はHSA(1−n )化
合物に生理的に同等であることが好ましい。すなわち、
変異体は少なくとも1つの薬理学的用途をHSA(1−
n )化合物と共有する。さらに、薬理学的に使用され
るべきすべての仮定の変異体は治療される動物(特にヒ
ト)において非−免疫原性であるべきである。
保存的置換(conservative 5ubsti
tution)は、ポリペプチドの少なくとも二次構造
そして好ましくは三次構造が実質的に変化しないと当業
者が予想するように、1又は複数のアミノ酸が類似の性
質を有する他のアミノ酸によって置き換えられている場
合である。例えば、典型的なこれらの置換には、グリシ
ンに代るアラニン又はバリン、グルタミンに代るアルギ
ニン又はアスパラギン、アスパラギンに代るセリン、及
びリジンに代るヒスチジンが含まれる。これに代えて、
又はこれに加えて、変異体は任意の所与のlHSA(1
−n )と比べて10個以下(好ましくは1個又は2個
のみ)のアミノ酸残基を欠き、好ましくはこれらの欠失
は分子の100−369部分(成熟I S Aそれ自体
に関して)に存在する。同様に、10個以下、好ましく
は1個又は2個のみのアミノ酸が、好ましくはやはり1
00−369の部分において、付加されていてもよい。
tution)は、ポリペプチドの少なくとも二次構造
そして好ましくは三次構造が実質的に変化しないと当業
者が予想するように、1又は複数のアミノ酸が類似の性
質を有する他のアミノ酸によって置き換えられている場
合である。例えば、典型的なこれらの置換には、グリシ
ンに代るアラニン又はバリン、グルタミンに代るアルギ
ニン又はアスパラギン、アスパラギンに代るセリン、及
びリジンに代るヒスチジンが含まれる。これに代えて、
又はこれに加えて、変異体は任意の所与のlHSA(1
−n )と比べて10個以下(好ましくは1個又は2個
のみ)のアミノ酸残基を欠き、好ましくはこれらの欠失
は分子の100−369部分(成熟I S Aそれ自体
に関して)に存在する。同様に、10個以下、好ましく
は1個又は2個のみのアミノ酸が、好ましくはやはり1
00−369の部分において、付加されていてもよい。
「生理的に機能的な同等物」は、前記1−n配列+N−
末端における他の配列を含んで成るより大きな分子〔例
えば、プロ−1!SA(1−n )、プレ−プロ−II
s^(1−n) 、me t−H3^(1−n)、及び
I S Aにとって必ずしも本来的ではない適当なリー
ダー配列を有するns八(t−n)を包含する。
末端における他の配列を含んで成るより大きな分子〔例
えば、プロ−1!SA(1−n )、プレ−プロ−II
s^(1−n) 、me t−H3^(1−n)、及び
I S Aにとって必ずしも本来的ではない適当なリー
ダー配列を有するns八(t−n)を包含する。
後でさらに詳細に記載するように、形質転換された酵母
(S、セレビシェ−)を培養することによりHSA(1
−n)を製造しようとする場合、リーダー配列は例えば
酵母α−ファクター蛋白質と共に天然に見出されるそれ
であることができる。注目の他のポリペプチドとのC−
末端融合生成物を製造することができる。l3Aの既知
の形及び断片、例えば低収量で生産されるペプチド断片
であるlHSA(1−387) (Geisow及びB
eaven、Biochemj。
(S、セレビシェ−)を培養することによりHSA(1
−n)を製造しようとする場合、リーダー配列は例えば
酵母α−ファクター蛋白質と共に天然に見出されるそれ
であることができる。注目の他のポリペプチドとのC−
末端融合生成物を製造することができる。l3Aの既知
の形及び断片、例えば低収量で生産されるペプチド断片
であるlHSA(1−387) (Geisow及びB
eaven、Biochemj。
」■、619−624.1977;並びに前記、163
,477−484゜1977)は前記の定義から排除さ
れるものと明確にみなされる。これらの先行する論文は
この断片を1−386として同定しているが、しかしこ
れは著者が誤って公表された配列情報を使用したためで
あって、この断片は実際は1−387であることが明ら
かになった(例えば、Lawn等、前掲を参照のこと)
。同様に、flsA(1−n )及び残りのH3A残基
(番号n+1から585)を含んで成るC−末端融合蛋
白質の本発明の部分ではない。
,477−484゜1977)は前記の定義から排除さ
れるものと明確にみなされる。これらの先行する論文は
この断片を1−386として同定しているが、しかしこ
れは著者が誤って公表された配列情報を使用したためで
あって、この断片は実際は1−387であることが明ら
かになった(例えば、Lawn等、前掲を参照のこと)
。同様に、flsA(1−n )及び残りのH3A残基
(番号n+1から585)を含んで成るC−末端融合蛋
白質の本発明の部分ではない。
特に好ましい新規なlHSA(1−n )化合物にはH
SA(1−373) (すなわちC−末端VajJ、I
IsA(1−388) (すなわらC−末端11 e)
、HSA(1−389) (すなわち、C−末端L
yS) 、lHSA(1390) (すなわちC−末端
Gln)、及びlHSA(1407) (すなわち、C
−末端Leu)が含まれる。
SA(1−373) (すなわちC−末端VajJ、I
IsA(1−388) (すなわらC−末端11 e)
、HSA(1−389) (すなわち、C−末端L
yS) 、lHSA(1390) (すなわちC−末端
Gln)、及びlHSA(1407) (すなわち、C
−末端Leu)が含まれる。
)HSA(1−n)分子は好ましくは、天然H3Aの化
学的もしくは酵素的分解、又はペプチド合成によってで
はなく、組換DNA技法(場合によってはさらに蛋白質
分解的消化)によって製造される。
学的もしくは酵素的分解、又はペプチド合成によってで
はなく、組換DNA技法(場合によってはさらに蛋白質
分解的消化)によって製造される。
酵素的分解の場合、トリプシン様酵素はISAをLys
(389)とG I n (390)との間で開裂せ
しめるが、しかし同時にさらに他の開裂部位を開裂せし
める。
(389)とG I n (390)との間で開裂せ
しめるが、しかし同時にさらに他の開裂部位を開裂せし
める。
将来、ペプチド合成は419アミノ酸という長い分子に
ついて可能になるであろうが、しかし現在のところ実際
的な計画ではない。酵母における発現が特に好ましい。
ついて可能になるであろうが、しかし現在のところ実際
的な計画ではない。酵母における発現が特に好ましい。
形質転換された宿主の培養によりHSA(1−n )化
合物が生産される少なくとも幾つかの状況においては、
IIsA(1−387)より長い幾つかのlHSA(I
n)化合物は、その系中に天然に存在する酵素によりl
HSA(1−387)に蛋白質分解的に消化される。
合物が生産される少なくとも幾つかの状況においては、
IIsA(1−387)より長い幾つかのlHSA(I
n)化合物は、その系中に天然に存在する酵素によりl
HSA(1−387)に蛋白質分解的に消化される。
従って、所望により、所与のlHSA(1−n )化合
物に対応するヌクレオチド配列を用いて他のISA (
、1n)化合物を製造することができる。
物に対応するヌクレオチド配列を用いて他のISA (
、1n)化合物を製造することができる。
この明細書に記載する新規な分子は、血漿体積拡張剤と
して天然H3A又は天然物と同じ組換HS Aの有効な
代替物として使用され得る。天然I S A及び天然物
と同じ組換H3Aに対するlHSA(1−n)・の利点
は血液のコロイド浸透圧を上昇せしめる効力に関する。
して天然H3A又は天然物と同じ組換HS Aの有効な
代替物として使用され得る。天然I S A及び天然物
と同じ組換H3Aに対するlHSA(1−n)・の利点
は血液のコロイド浸透圧を上昇せしめる効力に関する。
本発明の蛋白質の分子量(約44kb)が小さいことは
、同等のコロイド浸透圧効果のために天然H3A又は天
然物と同じ組換HS Aの個体蛋白質投与量の半分〜3
分の2の投与量で足りることを意味する。従って、組換
DNA技法によるこの新規なポリペプチドの任意の製造
方法が、天然物と同じ組換H3Aの製造のための既知の
方法に比べて有利な経済的利点を提供する。効果的な投
与量のために実質的に少ない蛋白質材料を製造すれば足
りるからである。
、同等のコロイド浸透圧効果のために天然H3A又は天
然物と同じ組換HS Aの個体蛋白質投与量の半分〜3
分の2の投与量で足りることを意味する。従って、組換
DNA技法によるこの新規なポリペプチドの任意の製造
方法が、天然物と同じ組換H3Aの製造のための既知の
方法に比べて有利な経済的利点を提供する。効果的な投
与量のために実質的に少ない蛋白質材料を製造すれば足
りるからである。
従って、本発明の第二の観点はlHSA(1−n )プ
ラスを含んで成る医薬組成物を提供し、ここで11sA
(1−n )プラスとは前に定義したlHSA(1−n
)又はそれ自体知られているが医薬用としてはまだ提
案されていない任意のusAH−n)分子を意味する。
ラスを含んで成る医薬組成物を提供し、ここで11sA
(1−n )プラスとは前に定義したlHSA(1−n
)又はそれ自体知られているが医薬用としてはまだ提
案されていない任意のusAH−n)分子を意味する。
前記のようにISAの従来技術のペプシン消化物中に偶
然生産される断片であるHS^(1−387)はこのよ
うな医薬組成物中のIIsA(1−n)プラスとして特
に好ましい。この組成物は前に定義した11SA(1−
387)の「変異体」を含んで成ることができる。
然生産される断片であるHS^(1−387)はこのよ
うな医薬組成物中のIIsA(1−n)プラスとして特
に好ましい。この組成物は前に定義した11SA(1−
387)の「変異体」を含んで成ることができる。
本発明の第三の観点は、ショック、火傷、又はアルブミ
ンを必要とする他の状態のヒトの治療方法を提供し、こ
の方法はlHSA(1−n)プラスを含んで成るポリペ
プチドの無菌のパイロジエン不含有)8液の血液増量又
は血液浄化に有効で非毒性の里を静脈内に投与すること
を含んで成る。
ンを必要とする他の状態のヒトの治療方法を提供し、こ
の方法はlHSA(1−n)プラスを含んで成るポリペ
プチドの無菌のパイロジエン不含有)8液の血液増量又
は血液浄化に有効で非毒性の里を静脈内に投与すること
を含んで成る。
本発明の他の観点は、(a)tlsA(1−n)プラス
の発現をコードする、ベクター、プラスミド、及びセル
ラインを包含する形質転換された微生物:(b)ISA
(1−n)プラスを発現するように形質転換された微生
物(セルラインを包含する)による適切な条件下での発
酵を含んで成るlHSA(1−n)プラスの製造方法;
及び(c)IIsA(1−n)プラスを含んで成る実験
室用培地、を提供する。
の発現をコードする、ベクター、プラスミド、及びセル
ラインを包含する形質転換された微生物:(b)ISA
(1−n)プラスを発現するように形質転換された微生
物(セルラインを包含する)による適切な条件下での発
酵を含んで成るlHSA(1−n)プラスの製造方法;
及び(c)IIsA(1−n)プラスを含んで成る実験
室用培地、を提供する。
少なくとも幾種類かのusA(t−n)プラス分子の天
然物と同じ組換HS Aに対する他の利点は、それらの
小さいサイズそしてそれ故に少ないアミノ酸含量が、天
然物と同じ組換HS Aについて現在得られる収量に比
べて、微生物宿主中で得られる収量(乾燥細胞重量当り
の分子数)の増加を導くことが見出されたことである。
然物と同じ組換HS Aに対する他の利点は、それらの
小さいサイズそしてそれ故に少ないアミノ酸含量が、天
然物と同じ組換HS Aについて現在得られる収量に比
べて、微生物宿主中で得られる収量(乾燥細胞重量当り
の分子数)の増加を導くことが見出されたことである。
従って、工程規模を縮小することができるのみならず、
組換宿主生物における生産性をも増強することができる
。
組換宿主生物における生産性をも増強することができる
。
本発明の化合物は血液増量(血漿拡張)剤として、H3
Aそれ自体と同様の方法で、そしてそれと同様の製剤と
して使用することができるが、lHSA(1−n)プラ
スの投与量(重量)は一般に、その効果が大きいだけH
3Aのそれよりも少ない。
Aそれ自体と同様の方法で、そしてそれと同様の製剤と
して使用することができるが、lHSA(1−n)プラ
スの投与量(重量)は一般に、その効果が大きいだけH
3Aのそれよりも少ない。
熟練した薬剤師又は臨床医は日常的且つ非発明的実験に
よってHSA(1−n)プラス化合物の最適投与量を容
易に決定することができる。一般に、投与されるlHS
A(1−n )プラスの量は、投与されるかもしれない
H3Aの量の約3分の2である。
よってHSA(1−n)プラス化合物の最適投与量を容
易に決定することができる。一般に、投与されるlHS
A(1−n )プラスの量は、投与されるかもしれない
H3Aの量の約3分の2である。
osA(t−n)プラス化合物はさらに、(1)組織培
養培地中でISA又はより一般的にはウシ血清アルブミ
ン(BSA)の代替物として使用して、例えばウィルス
及びマイコプラズマによる培地の汚染の危険を低下せし
めることができ; (2)エナンチオマー等の分離のた
めの液体クロマトグラフィーにおける固定相中のBSA
の代替物として使用することができる。
養培地中でISA又はより一般的にはウシ血清アルブミ
ン(BSA)の代替物として使用して、例えばウィルス
及びマイコプラズマによる培地の汚染の危険を低下せし
めることができ; (2)エナンチオマー等の分離のた
めの液体クロマトグラフィーにおける固定相中のBSA
の代替物として使用することができる。
次に、本発明を例によってさらに具体的に説明する。
標準的組換DNA手順は特にことわらない限りMani
atis等(1982)により記載された通りである。
atis等(1982)により記載された通りである。
M 13M1喚クローンの作製及び分析はMess i
ng (1983)及びSanger等(1977)に
より記載されている通りである。
ng (1983)及びSanger等(1977)に
より記載されている通りである。
下記の分子の作製において使用されたヒト血清アルブミ
ンコード配列はプラスミドM13mp19.7(ヨーロ
ッパ特許出願Na 20L239 ; Delta B
iotech−nology社)に由来し、又はこの配
列の部分と同等のオリゴヌクレオチドの合成によった。
ンコード配列はプラスミドM13mp19.7(ヨーロ
ッパ特許出願Na 20L239 ; Delta B
iotech−nology社)に由来し、又はこの配
列の部分と同等のオリゴヌクレオチドの合成によった。
オリゴヌクレオチドはアプライド・ハイオシステムス3
800オリゴヌクレオチド合成機上でホスホラミデート
法を用いて、製造者の指示(AB Inc、ワーリント
ン。
800オリゴヌクレオチド合成機上でホスホラミデート
法を用いて、製造者の指示(AB Inc、ワーリント
ン。
チェスシャー、イングランド)に従って合成した。
以下余白
[j lHSA (1−389)
I S A分泌シグナル及び389位のアミノ酸リジン
まで(これを含む)の成qB I S Aをコードする
DNAがS、セレビシェ−(S、 cerevisi
ae)ホスホグリセレート・キナーゼ遺伝子(PC,K
)プロモーターの下流に置かれており、そしてその後に
終止コドン及びPGK転写ターミネータ−が置かれてい
る発現ベクターを作製した。次に、このベクターを形質
転換によりS、セレビシェ−に導入し、そしてH3Aの
N−末端側の389個のアミノ酸の分子の発現及び細胞
からの分泌を指令した。
まで(これを含む)の成qB I S Aをコードする
DNAがS、セレビシェ−(S、 cerevisi
ae)ホスホグリセレート・キナーゼ遺伝子(PC,K
)プロモーターの下流に置かれており、そしてその後に
終止コドン及びPGK転写ターミネータ−が置かれてい
る発現ベクターを作製した。次に、このベクターを形質
転換によりS、セレビシェ−に導入し、そしてH3Aの
N−末端側の389個のアミノ酸の分子の発現及び細胞
からの分泌を指令した。
既知ISAコード配列(第2図)のPst1部位(10
92、第2図)からバリン381のコドン(このコドン
はGTCからGTCに変っている)までの部分を代表す
るオリゴヌクレオチド(リンカ−1)を合成した。
92、第2図)からバリン381のコドン(このコドン
はGTCからGTCに変っている)までの部分を代表す
るオリゴヌクレオチド(リンカ−1)を合成した。
以下余白
リンカ−1
列分析によりmflOB12 (第3図)と称する必要
なりNA配列を有する分子を同定した。
なりNA配列を有する分子を同定した。
M13mp19.7はM13mp19 (Norran
der等、1983)中成PH8Aのコード配列から成
り、ここでH3Aの第一アミノ酸のコドンGATがユニ
ークXho I部位とオーバーラツプして、 ^5p Ala 5′−W四へフATGCA 3’ 3′髪とシソ口TACGT 5’ V駈■ となっている(EPA Nα210239 AI)。旧
3mp19.7をXho Iで消化し、Sl−ヌクレア
ーゼ処理により平滑末端化し、そして次に、下記のオリ
ゴヌクレオチド(リンカ−2): 韮之左二I 5・TCTTTTATCC予7四コ了GG3’AGAA
AATAGGT−ニrCGAACC肛ml■ ATA 八 ^ ^ GA3’ TATTTTCT 5’ と連結した。
der等、1983)中成PH8Aのコード配列から成
り、ここでH3Aの第一アミノ酸のコドンGATがユニ
ークXho I部位とオーバーラツプして、 ^5p Ala 5′−W四へフATGCA 3’ 3′髪とシソ口TACGT 5’ V駈■ となっている(EPA Nα210239 AI)。旧
3mp19.7をXho Iで消化し、Sl−ヌクレア
ーゼ処理により平滑末端化し、そして次に、下記のオリ
ゴヌクレオチド(リンカ−2): 韮之左二I 5・TCTTTTATCC予7四コ了GG3’AGAA
AATAGGT−ニrCGAACC肛ml■ ATA 八 ^ ^ GA3’ TATTTTCT 5’ と連結した。
次に、連結混合物を用いてE、コリXLI−Blueを
形質転換し、幾つかのプラークから鋳型DNAを調製し
、そして次にDNA配列決定により分析して正しい配列
を有するクローンpDBDl (第4図)を同定した。
形質転換し、幾つかのプラークから鋳型DNAを調製し
、そして次にDNA配列決定により分析して正しい配列
を有するクローンpDBDl (第4図)を同定した。
HS Aコード領域の5′−末端及び挿入されたオリゴ
ヌクレオチドリンカーの半分を代表する1、1kbの坦
ndI[[−焉3tl断片をp口BDIからアガロース
ゲル電気泳動により単離した。次に、この断片を、1l
indl[l及びPstlによりあらかじめ消化した二
本鎖m1lOB12と連結し、そして連結混合物を使用
してE、コリXLI−Blueをトランスフェクトした
。
ヌクレオチドリンカーの半分を代表する1、1kbの坦
ndI[[−焉3tl断片をp口BDIからアガロース
ゲル電気泳動により単離した。次に、この断片を、1l
indl[l及びPstlによりあらかじめ消化した二
本鎖m1lOB12と連結し、そして連結混合物を使用
してE、コリXLI−Blueをトランスフェクトした
。
幾つかのプラークの成熟バクテリオファージ粒子から単
鎖鋳型DNAを調製した。デオキシヌクレオシドトリホ
スフェートの存在下、DNAポリメラーゼIの1eno
−断片を用いてのアニールされた配列決定ブライマーか
らの延長によりインビトロで二本鎖にした。このDNA
の制限酵素分析は、正しい配置を有するクローンm1l
OB15 (第4図)の同定を可能にした。
鎖鋳型DNAを調製した。デオキシヌクレオシドトリホ
スフェートの存在下、DNAポリメラーゼIの1eno
−断片を用いてのアニールされた配列決定ブライマーか
らの延長によりインビトロで二本鎖にした。このDNA
の制限酵素分析は、正しい配置を有するクローンm1l
OB15 (第4図)の同定を可能にした。
下記のオリゴヌクレオチド(リンカ−3)は、成熟H3
Aの382位のアミノ酸のコドン(グルタミン酸、GA
A)から389位のリジンのコドンまで、並びにこれに
続く終止コドン(TAA)及び11indI[1部位及
び次にBamH[接着末端を表す。
Aの382位のアミノ酸のコドン(グルタミン酸、GA
A)から389位のリジンのコドンまで、並びにこれに
続く終止コドン(TAA)及び11indI[1部位及
び次にBamH[接着末端を表す。
リンカ−3
EEPQNLTK
5 ’ GAA GAG CCT CAG
AAT TTA ATCAAA3 ’ CTT
CTCGGA GTCTTA AAT TAG TTT
TAA GCTTG 3 ’ ATT CGAACCTAG 5 ’ これを、HincU及びBamHIによりあらかじめ消
化された二本鎖mHOB15に連結した。連結の後、D
NAをHincUにより消化してすべての非組換分子を
破壊し、そして次にE、コリXLI−Blueをトラン
スフェクトするために用いた。多数のクローンのバクテ
リオファージ粒子から一本1N D N Aを調製し、
そしてDNA配列分析にかけた。正しいDNA配列を有
する1つのクローンをmHO[116(第4図)と命名
した。
AAT TTA ATCAAA3 ’ CTT
CTCGGA GTCTTA AAT TAG TTT
TAA GCTTG 3 ’ ATT CGAACCTAG 5 ’ これを、HincU及びBamHIによりあらかじめ消
化された二本鎖mHOB15に連結した。連結の後、D
NAをHincUにより消化してすべての非組換分子を
破壊し、そして次にE、コリXLI−Blueをトラン
スフェクトするために用いた。多数のクローンのバクテ
リオファージ粒子から一本1N D N Aを調製し、
そしてDNA配列分析にかけた。正しいDNA配列を有
する1つのクローンをmHO[116(第4図)と命名
した。
成gt5 HS Aコード領域がISA分泌シグナルに
融合している分子を次の様にして形成した。次のリンカ
−4ニ リンカ−4 MKWVSFIS 5 ’ GATCCATG AAG TGG GTA
AGCTTT ATT TCCG TACTCCAC
CCAT TCG AAA TAA AGGL
LFLFSSAYS CTT CTT TTT CTCTTT AGCTCG
GCT TAT TCCGAA GAA AAA
GAG ^へA ACG AGCCGA
ATA AGGGVFRR AGG GGT GTG TTT CG 3 ’
TCCCCA CACAAA GCAGCT
5 ’を、BamHI及びXho lで消化したM1
3mp19.7に挿入することによりpDBD2を形成
した(第5図)。このリンカ−において、最初のメチオ
ニンの後の4番目のアミノ酸のコドン、すなわちISA
プレ−プロ−リーダー配列(Lawn等、1981)中
のスレオニンのACCがセリンのAGCに変えられ、H
indI[[部位が形成されている。
融合している分子を次の様にして形成した。次のリンカ
−4ニ リンカ−4 MKWVSFIS 5 ’ GATCCATG AAG TGG GTA
AGCTTT ATT TCCG TACTCCAC
CCAT TCG AAA TAA AGGL
LFLFSSAYS CTT CTT TTT CTCTTT AGCTCG
GCT TAT TCCGAA GAA AAA
GAG ^へA ACG AGCCGA
ATA AGGGVFRR AGG GGT GTG TTT CG 3 ’
TCCCCA CACAAA GCAGCT
5 ’を、BamHI及びXho lで消化したM1
3mp19.7に挿入することによりpDBD2を形成
した(第5図)。このリンカ−において、最初のメチオ
ニンの後の4番目のアミノ酸のコドン、すなわちISA
プレ−プロ−リーダー配列(Lawn等、1981)中
のスレオニンのACCがセリンのAGCに変えられ、H
indI[[部位が形成されている。
この構成物の5′−末端を□It I −Pvu II
断片として取り出し、そして二本tMmllOB16の
Pvu IIBamHI断片(端が切られたH3A遺伝
子の3′末端を示す)と共にpMA91 (Mello
r等、1983)に町BII部位において連結してpH
0B31を形成した(第4図)。この分子は、S、セレ
ビシェ−PGK遺伝子のプロモーターとターミネータ−
との間に端が切られたH3Aコード領域と共にH3A3
Aシグナルを含有し、該遺伝子の5′末端が該プロモー
ターに接している。この分子はまた、酵母形質転換のた
めの選択マーカー国及び酵母2趨プラスミドの部分を含
有し、酵母中での自律複製が可能にされている。
断片として取り出し、そして二本tMmllOB16の
Pvu IIBamHI断片(端が切られたH3A遺伝
子の3′末端を示す)と共にpMA91 (Mello
r等、1983)に町BII部位において連結してpH
0B31を形成した(第4図)。この分子は、S、セレ
ビシェ−PGK遺伝子のプロモーターとターミネータ−
との間に端が切られたH3Aコード領域と共にH3A3
Aシグナルを含有し、該遺伝子の5′末端が該プロモー
ターに接している。この分子はまた、酵母形質転換のた
めの選択マーカー国及び酵母2趨プラスミドの部分を含
有し、酵母中での自律複製が可能にされている。
標準的方法(Beggs、 1978)を用いる形質転
換により、プラスミド9110831をS、セレビシェ
−Δ!122(llinnen等、1978)に導入し
た。純化された形質転換体をYεPDブロス(1%酵母
エキス、2%ペプトン、2%グルコース)中で30°C
にて3日間増殖せしめ、そして次に培養上清をロケット
ゲル電気泳動によりISA−関連物質の存在について分
析して、好結果を得た。第5図は電気泳動図を示す。l
HSA(1−389)をコードするプラスミドを有する
形質転換体からのHSA−関連物質の収量は、天然成熟
tl S Aを分泌する形質転換体からの収量より顕著
に高かった。
換により、プラスミド9110831をS、セレビシェ
−Δ!122(llinnen等、1978)に導入し
た。純化された形質転換体をYεPDブロス(1%酵母
エキス、2%ペプトン、2%グルコース)中で30°C
にて3日間増殖せしめ、そして次に培養上清をロケット
ゲル電気泳動によりISA−関連物質の存在について分
析して、好結果を得た。第5図は電気泳動図を示す。l
HSA(1−389)をコードするプラスミドを有する
形質転換体からのHSA−関連物質の収量は、天然成熟
tl S Aを分泌する形質転換体からの収量より顕著
に高かった。
しかしながら、HSA(1−389)の生産は、アミン
末端配列分析及びカルボキシ末端配列分析の両者により
lHSA(1−387) (例2を参照のこと)と区別
される生成物をもたらした。これはおそらく、COOI
+−末端配列ILe−Lysの効率的な除去により説明
される。
末端配列分析及びカルボキシ末端配列分析の両者により
lHSA(1−387) (例2を参照のこと)と区別
される生成物をもたらした。これはおそらく、COOI
+−末端配列ILe−Lysの効率的な除去により説明
される。
l 邦人0−二邪の−
11SA(1−387)をコードするプラスミドの作製
は、11sA(1−389)プラスミドpH0B31の
作製方法と同じであった。但し、リンカ−3の代りに下
記のリンカ−5を用いた。
は、11sA(1−389)プラスミドpH0B31の
作製方法と同じであった。但し、リンカ−3の代りに下
記のリンカ−5を用いた。
以下余白
ユ詠ぜじ二足
E E P Q N L 5t
op5 ’ GAA GAG CCT CA
G AAT TTA TAA GCTTG
3 ’3 ’ CTT CTCGG
A GTCTTA AAT ATT CGAA
CCTAG 5 ’このリンカ−5は成熟I S
Aの382位のアミノ酸のコドン(グルタミン酸、GA
A)から387位のロイシンのコドンまで、並びにこれ
に続く終止コドン及び旧ndl11部位及びBam1l
I接着末端を有する。作製法の他の部分はpH0B3
1について前記した通りであり、プラスミドpDBD5
を得た。
op5 ’ GAA GAG CCT CA
G AAT TTA TAA GCTTG
3 ’3 ’ CTT CTCGG
A GTCTTA AAT ATT CGAA
CCTAG 5 ’このリンカ−5は成熟I S
Aの382位のアミノ酸のコドン(グルタミン酸、GA
A)から387位のロイシンのコドンまで、並びにこれ
に続く終止コドン及び旧ndl11部位及びBam1l
I接着末端を有する。作製法の他の部分はpH0B3
1について前記した通りであり、プラスミドpDBD5
を得た。
炭3. HSA(1−369)
ISA(1−369)をコードするプラスミドを作製す
るため、成熟H3Aの均11部位(1092位、第3図
)から369位のシスティンのコドン並びにこれに続く
終止コドン(TAA) 、HindI[1部位及び次に
Ban+)I I接着末端から成るリンカ−6を合成し
た。
るため、成熟H3Aの均11部位(1092位、第3図
)から369位のシスティンのコドン並びにこれに続く
終止コドン(TAA) 、HindI[1部位及び次に
Ban+)I I接着末端から成るリンカ−6を合成し
た。
リンカ−6
D P HE C5top5 ’
GAT CCT CAT GAA TGCTA
A GCTTG3 ’ A CGT CTA G
GA GTA CTT ACG ATT C
GAACCTAGこのリンカ−を、プレプロH3Aの5
′部分に相当するpDBD2のBam1l I −Ps
t I断片と共に、pMA91にI11部位において連
結した。正しい配置を有するプラスミf’pDBD3と
命名した(第6図)。
GAT CCT CAT GAA TGCTA
A GCTTG3 ’ A CGT CTA G
GA GTA CTT ACG ATT C
GAACCTAGこのリンカ−を、プレプロH3Aの5
′部分に相当するpDBD2のBam1l I −Ps
t I断片と共に、pMA91にI11部位において連
結した。正しい配置を有するプラスミf’pDBD3と
命名した(第6図)。
pDBD3により形質転換されたS、セレビシェ−を培
養すること炙こよるlHSA(1−369)の生産は低
収量をもたらし、この生成物は使用された酵母発現系に
おいて不安定であることが示された。
養すること炙こよるlHSA(1−369)の生産は低
収量をもたらし、この生成物は使用された酵母発現系に
おいて不安定であることが示された。
■土 HSA(1−419)
H5^(1−419)をコードするプラスミドの作製の
ため、pDBD2のBan+HI 1linc II
断片を、アニールされた自己相補的オリゴヌクレオチド
(リンカ−7)ニ リンカーフ 5’ATAAGCTTGGATCCAAGCTTAT
3’と連結し、そしてこの連結混合物をBam1l
rにより消化し、そしてその断片をpMA91に連結
してpDBD4を得た(第7図)。コの構成物中、pD
BD2の1Iinc11部位(1256、第3図)が4
19位のセリンのコドンの第二塩基の後に平滑末端を生
じさせ、そしてこのコドンはリンカ−6によって再生さ
れ、このコドンの後に終止コドン、HindH[部位及
びBam1l 1部位がくる。
ため、pDBD2のBan+HI 1linc II
断片を、アニールされた自己相補的オリゴヌクレオチド
(リンカ−7)ニ リンカーフ 5’ATAAGCTTGGATCCAAGCTTAT
3’と連結し、そしてこの連結混合物をBam1l
rにより消化し、そしてその断片をpMA91に連結
してpDBD4を得た(第7図)。コの構成物中、pD
BD2の1Iinc11部位(1256、第3図)が4
19位のセリンのコドンの第二塩基の後に平滑末端を生
じさせ、そしてこのコドンはリンカ−6によって再生さ
れ、このコドンの後に終止コドン、HindH[部位及
びBam1l 1部位がくる。
S、セレビシェ−でのプラスミドpDBD5によるII
s^(1−419)の発現は正しいアミノ末端配列(A
spAla−旧S・・・)を有する分子を生成したがC
00H−末端残基はセリンではなくロイシンであった。
s^(1−419)の発現は正しいアミノ末端配列(A
spAla−旧S・・・)を有する分子を生成したがC
00H−末端残基はセリンではなくロイシンであった。
システィン392に結合するはずである共有結合標識を
用いてC00H−末端ペプチドを単離する試みも不成功
であった。HSA(1−419)のC0011−末端の
部分の蛋白質分解が起ったと結論された。このことは、
酵母において同様にして生産された全長II S Aの
同じ部位で小比率での蛋白質分解が観察される(Sle
ep等、1988) ことと−敗する。
用いてC00H−末端ペプチドを単離する試みも不成功
であった。HSA(1−419)のC0011−末端の
部分の蛋白質分解が起ったと結論された。このことは、
酵母において同様にして生産された全長II S Aの
同じ部位で小比率での蛋白質分解が観察される(Sle
ep等、1988) ことと−敗する。
、i郊1.51)1sA(1−n 7””ス(7)実
験室発酵槽に、その名目有効容積の半分まで初期回分培
地を入れた。この培地は50d/F、塩混合物(114
g / 1のにozpon、12 g/1.のMg5O
,,3,0g/lのCaCl 2 ・68zO及び2.
0g/nのNazEDTAを含有する);10m1/l
の微量元素溶液(3g/lのZnSO4・711zO1
10g/lのFe5Oa・71hO13,2g / 1
.のMn5Oa ・4HzO179mg/I!、のC
u5OJ・5Hg8 1.5 g / lのH2BO
:l 、0.2 g /2のKl、0.5 g / i
のNazMoO6・2HzO10,56g/IlのCo
Cj2 z ’ 61120及び15mR/lのll
□Po、を含有する);20g/i!、のシュークロー
ス;50m1/1.のビタミン混合物(1,6g/fの
パントテン酸カルシウム、1.2g/I!、のニコチン
酸、12.8g / lのイノシトール、0.32 g
/ 12のチアミン11 C/、8■/I!、のピリ
ドキシンHCf及び8 mg/lのビオチンを含有する
)を含有する。■00戚/1の前記塩溶液、20d/f
fの微量元素?8液、500g/j!のシュークロース
及び100m1/lのビタミン溶液を含有する同容量の
フィード培地を、計量ポンプによって前記発酵槽に連結
された別の容器に保持した。
験室発酵槽に、その名目有効容積の半分まで初期回分培
地を入れた。この培地は50d/F、塩混合物(114
g / 1のにozpon、12 g/1.のMg5O
,,3,0g/lのCaCl 2 ・68zO及び2.
0g/nのNazEDTAを含有する);10m1/l
の微量元素溶液(3g/lのZnSO4・711zO1
10g/lのFe5Oa・71hO13,2g / 1
.のMn5Oa ・4HzO179mg/I!、のC
u5OJ・5Hg8 1.5 g / lのH2BO
:l 、0.2 g /2のKl、0.5 g / i
のNazMoO6・2HzO10,56g/IlのCo
Cj2 z ’ 61120及び15mR/lのll
□Po、を含有する);20g/i!、のシュークロー
ス;50m1/1.のビタミン混合物(1,6g/fの
パントテン酸カルシウム、1.2g/I!、のニコチン
酸、12.8g / lのイノシトール、0.32 g
/ 12のチアミン11 C/、8■/I!、のピリ
ドキシンHCf及び8 mg/lのビオチンを含有する
)を含有する。■00戚/1の前記塩溶液、20d/f
fの微量元素?8液、500g/j!のシュークロース
及び100m1/lのビタミン溶液を含有する同容量の
フィード培地を、計量ポンプによって前記発酵槽に連結
された別の容器に保持した。
例2からのプラスミドpDBD3により前記の様にして
形質転換されたサッカロミセス・セレビシエーを前記の
発酵槽に接種した。アンモニア又は硫酸の自動添加によ
りpHを5.7±0.2に維持し、温度を30°Cに維
持し、そしてl v / v /minの空気流速にお
いて空気飽和の20%以上の溶存酸素濃度(DOT)を
与えるように撹拌速度を調整した。最初の基質が消費さ
れた時、計量ポンプのスイッチを入れ、約0.15h″
1の増殖速度を維持した。
形質転換されたサッカロミセス・セレビシエーを前記の
発酵槽に接種した。アンモニア又は硫酸の自動添加によ
りpHを5.7±0.2に維持し、温度を30°Cに維
持し、そしてl v / v /minの空気流速にお
いて空気飽和の20%以上の溶存酸素濃度(DOT)を
与えるように撹拌速度を調整した。最初の基質が消費さ
れた時、計量ポンプのスイッチを入れ、約0.15h″
1の増殖速度を維持した。
許容される最小値である空気飽和の15%より低くDO
Tを下げることなくポンプ速度を増加することができな
い最高値に撹拌速度が達するまでこの増殖速度を維持す
るようにポンプ速度を増加する。発泡センサーに応答し
てPPG2000が添加される。フィード溶液の50%
以上が添加されるまでなにも添加されない。添加の最終
レベルは0.2g/!である。
Tを下げることなくポンプ速度を増加することができな
い最高値に撹拌速度が達するまでこの増殖速度を維持す
るようにポンプ速度を増加する。発泡センサーに応答し
てPPG2000が添加される。フィード溶液の50%
以上が添加されるまでなにも添加されない。添加の最終
レベルは0.2g/!である。
+1sA(1−387)は培地中に分泌される。
形 HSA 1−387へのビiルピンの 入USA(
1−387)へのヘム代謝産物ビリルビンへの結合を蛍
光増強法(Beaven及びGratzen(1973
)Eur。
1−387)へのヘム代謝産物ビリルビンへの結合を蛍
光増強法(Beaven及びGratzen(1973
)Eur。
J、Biochem、33,500−510)により行
った。第8図が示すところによれば、蛋白質/ビリルビ
ン比率の関数としてのビリルビン蛍光の増強はlHSA
(1−387)及び臨床グレードのHSAについて区別
できない。
った。第8図が示すところによれば、蛋白質/ビリルビ
ン比率の関数としてのビリルビン蛍光の増強はlHSA
(1−387)及び臨床グレードのHSAについて区別
できない。
HSA及びビリルビンの相互作用は蛋白質のコンホーメ
ーションに対して非常に敏感であり(Heaven及び
Gratzen 、前掲)そしてこれらの結果は、lH
SA(1−387)により代表されるI S Aの領域
のコンホーメーションの大きな変化はより短い分子の発
現の間に生じなかったことを示している。
ーションに対して非常に敏感であり(Heaven及び
Gratzen 、前掲)そしてこれらの結果は、lH
SA(1−387)により代表されるI S Aの領域
のコンホーメーションの大きな変化はより短い分子の発
現の間に生じなかったことを示している。
桝工 11SA(1−387)の暖吸星執115A(1
−387)を0.9 v / v%塩溶液に、54mg
/ mlの最終蛋白質濃度まで濃縮した。この濃縮物の
稀釈物を臨床グレードのHS A (100mg/ m
l )の稀釈物と共にコロイド浸透圧計において浸透圧
効果について比較した。第9図が示すところによれば、
所与の蛋白質濃度において、lHSA(1−387)は
全長[I S Aのコロイド浸透圧に比べて約3分の1
高いコロイド浸透圧を与えた。重要なことには、蛋白質
濃度に伴うコロイド浸透圧の上昇は血漿濃度である5
v / v%までの範囲にわたっておよそ直線的であっ
た。
−387)を0.9 v / v%塩溶液に、54mg
/ mlの最終蛋白質濃度まで濃縮した。この濃縮物の
稀釈物を臨床グレードのHS A (100mg/ m
l )の稀釈物と共にコロイド浸透圧計において浸透圧
効果について比較した。第9図が示すところによれば、
所与の蛋白質濃度において、lHSA(1−387)は
全長[I S Aのコロイド浸透圧に比べて約3分の1
高いコロイド浸透圧を与えた。重要なことには、蛋白質
濃度に伴うコロイド浸透圧の上昇は血漿濃度である5
v / v%までの範囲にわたっておよそ直線的であっ
た。
このことは、HSA(1−387)が有用な実用臨床濃
度範囲において自己会合しないことを示している。
度範囲において自己会合しないことを示している。
l 庄■■盟剋
本発明のlHSA(1−n )プラスは、種々の(典型
的には2%〜17%の、例えば3%、13%又は17%
の濃度で、20mft〜500dの範囲の大きさの容器
に入れることができる。
的には2%〜17%の、例えば3%、13%又は17%
の濃度で、20mft〜500dの範囲の大きさの容器
に入れることができる。
投与用溶液は無菌であり、そしてパイロジエン不含であ
る。3%溶液は浸透圧的にヒトの血漿に類似する。全蛋
白質の96%以上が好ましくはアルブミンである。ナト
リウムイオン含量は一般に130=160mmoff
/ lであり、そしてカリウムイオン含量は一般に2
mmoj! / 1未満である。pHは6.9±0.5
に調整される。クエン酸塩の濃度は一般に20 o+m
oj? / 1未満であり、そして全く存在しなくても
よい。
る。3%溶液は浸透圧的にヒトの血漿に類似する。全蛋
白質の96%以上が好ましくはアルブミンである。ナト
リウムイオン含量は一般に130=160mmoff
/ lであり、そしてカリウムイオン含量は一般に2
mmoj! / 1未満である。pHは6.9±0.5
に調整される。クエン酸塩の濃度は一般に20 o+m
oj? / 1未満であり、そして全く存在しなくても
よい。
安定剤、例えば、lHSA(1−n )プラスg当り0
、16mMナトリウムアセチルトリプトファネート、又
は0.08mMナトリウムアセチルトリプトファネート
及び0.0BraFIカプリル酸ナトリウムを用いるこ
とができる。
、16mMナトリウムアセチルトリプトファネート、又
は0.08mMナトリウムアセチルトリプトファネート
及び0.0BraFIカプリル酸ナトリウムを用いるこ
とができる。
丞二」跋
Beggs、 J、 D、 (1978) 、Na t
ure、275.104−109゜Brown、J、R
,及び5hockley、 P、 + (1982)
in″Lipid−Protein Interact
ions’よ、25−68. )!集11ayes。
ure、275.104−109゜Brown、J、R
,及び5hockley、 P、 + (1982)
in″Lipid−Protein Interact
ions’よ、25−68. )!集11ayes。
0、及びJost、P、C。
11innen、A、等(1978) 、Proc、N
atl、Acad、Sci、USA+互、 1929−
1933゜ Lawn+R,M、 等(1981)、Nucl、八
cid、Res、 9.6103−6114゜ Maniatis、T、等(19B2)、Mo1ecu
lar cloning:八1aboratory n
+anua1. Co1d Spring Harbo
r Labo−ratory、Co1d Spring
l1arbor、 ニューヨーク。
atl、Acad、Sci、USA+互、 1929−
1933゜ Lawn+R,M、 等(1981)、Nucl、八
cid、Res、 9.6103−6114゜ Maniatis、T、等(19B2)、Mo1ecu
lar cloning:八1aboratory n
+anua1. Co1d Spring Harbo
r Labo−ratory、Co1d Spring
l1arbor、 ニューヨーク。
Mellor、J、等(1983) 、Gene、 2
4.1−14゜Messing、J、(1983)、M
ethods Enzyn+o1.101.20−78
゜Norrander、J、等(1983)、Gene
、26.101−106゜Sanger+F、等(19
77) 、 Proc、Natl、^cad、Sci、
USA。
4.1−14゜Messing、J、(1983)、M
ethods Enzyn+o1.101.20−78
゜Norrander、J、等(1983)、Gene
、26.101−106゜Sanger+F、等(19
77) 、 Proc、Natl、^cad、Sci、
USA。
74.5463−5467゜
5Ieep、D、Be1field、G、P、及びGo
odey、八、R,(1988)Yeast 4.5
168゜ 以下余白
odey、八、R,(1988)Yeast 4.5
168゜ 以下余白
第1図は、天然I S Aを最も代表するものと現在考
えられているアミノ酸配列を示し、HSA(1−n)の
代替され得るC−末端が枠で囲んである。 第2図は、成熟ISAをコードするDNA配列を示す。 第3図は、n+HOB16の作製を模式的に示す。 第4図は、pH0B31の作製を模式的に示す。 第5図は、完全なl3Aに比べて(7)IIsA(1−
389)の収量の増加を示ずロケッ]・電気泳動図であ
る。 レーン!〜4は完全なI S Aコード領域を含有する
プラスミドにより形質転換されたS、セレビシェ−AI
+22からの培養上清についての結果であり、レーン5
〜8はlHSA(1−389)をコードするプラスミド
についての同様な結果を示す。 第6図は、pDBD3の作製を模式的に示す。 第7図は、pDBDllの作製を模式的に示す。 第8図は、HSA(1−387)及び臨床用H3A(7
)、蛋白質/ビリルビン比率とビリルビン蛍光強度との
関係を示す。 第9図は、lHSA(1−387)及び全長ISAの、
蛋白質濃度とコロイド浸透圧との関係を示す。
えられているアミノ酸配列を示し、HSA(1−n)の
代替され得るC−末端が枠で囲んである。 第2図は、成熟ISAをコードするDNA配列を示す。 第3図は、n+HOB16の作製を模式的に示す。 第4図は、pH0B31の作製を模式的に示す。 第5図は、完全なl3Aに比べて(7)IIsA(1−
389)の収量の増加を示ずロケッ]・電気泳動図であ
る。 レーン!〜4は完全なI S Aコード領域を含有する
プラスミドにより形質転換されたS、セレビシェ−AI
+22からの培養上清についての結果であり、レーン5
〜8はlHSA(1−389)をコードするプラスミド
についての同様な結果を示す。 第6図は、pDBD3の作製を模式的に示す。 第7図は、pDBDllの作製を模式的に示す。 第8図は、HSA(1−387)及び臨床用H3A(7
)、蛋白質/ビリルビン比率とビリルビン蛍光強度との
関係を示す。 第9図は、lHSA(1−387)及び全長ISAの、
蛋白質濃度とコロイド浸透圧との関係を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、成熟ヒト血清アルブミンのアミノ酸残基nまでのN
−末端部分(nは369〜419であるが387ではな
い)を含んで成るポリペプチド、及びその変異体。 2、前記ポリペプチドがHSA(1−373)、HSA
(1−388)、HSA(1−389)、HSA(1−
390)及びHSA(1−407)並びにこれらの変異
体から選択されたものである、請求項1に記載のポリペ
プチド。 3、請求項1又は2に記載のポリペプチドを含んで成る
医薬組成物。 4、前記ポリペプチドがHSA(1−387)又はその
変異体である請求項3に記載の組成物。 5、成熟ヒト血清アルブミンのアミノ酸残基nまでのN
−末端部分(nは369〜419である)を含んで成る
ポリペプチド又はその変異体ポリペプチドをコードする
ヌクレオチド配列であって、該ヌクレオチド配列はその
3′末端において成熟ヒト血清アルブミンのアミノ酸残
基n+1から585までをコードする他のヌクレオチド
配列に連結されていないことを特徴とする、ヌクレオチ
ド配列。 6、nが387である、請求項5に記載のヌクレオチド
配列。 7、請求項5又は6に記載のヌクレオチド配列がその5
′−末端においてHSAのプロ−、プレ−もしくはプレ
−プロ−位、メチオニン残基又は他のリーダー配列に対
応するペプチドをコードするヌクレオチド配列に連結さ
れているヌクレオチド配列。 8、請求項6〜8のいずれか1項に記載のDNA配列か
ら成るヌクレオチド配列を含んで成るベクターであって
、選択された宿主の形質転換及び該宿主中での発現のた
めに適当な発現ベクター。 9、請求項8に記載のベクターにより形質転換された宿
主生物。 10、サッカロミセス・セレビシエー(Sacchar
o−myces cerevisiae)である請求項
9に記載の宿主生物。 11、請求項9又は10に記載の宿主微生物を適切な条
件下で培養することを含んで成る、前記ヌクレオチド配
列によりコードされたポリペプチドの製造方法。 12、請求項1に記載のポリペプチドを含んで成る、微
生物の増殖用実験室培地。 13、nが387である、請求項12に記載の培地。
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