JP7524197B2 - 前立腺ネオ抗原及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年10月11日出願の米国仮特許出願第62/913,969号、2019年8月7日出願の米国仮特許出願第62/883,786号、2019年5月22日出願の米国仮特許出願第62/851,273号、及び2019年1月10日出願の米国仮特許出願第62/790,673号の利益を主張し、上述の出願の内容全体が、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS-Webを介して提出される配列表を含み、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。2019年12月16日に作成されたASCIIテキストファイルは、JBI6160WOPCT2_ST25という名称であり、サイズは554キロバイトである。
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のうちの1つ以上のポリペプチド、又はこれらの断片をコードしているポリヌクレオチド;
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、若しくは458、又はこれらの断片のうちの1つ以上のポリヌクレオチド;
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、及び447、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、及び458、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、178、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号542又は配列番号551のポリヌクレオチド配列を含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号544又は配列番号553のポリヌクレオチド配列を含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド;
配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド;又は
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンの治療的に有効な量を初回免疫として当該対象に投与することと;
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンの治療的に有効な量を追加免疫として当該対象に投与することと;
を含み、それにより、当該対象における前立腺癌を治療又は予防する方法を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含み、当該第1の異種ポリペプチド及び当該第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含み、当該第1の異種ポリペプチド及び当該第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
本明細書に引用されている特許及び特許出願を含む(但しそれらに限定されない)全ての刊行物は、完全に記載されているかのように参照により、本明細書に援用される。
本開示は、前立腺ネオ抗原、それをコードしているポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、ネオ抗原又はネオ抗原をコードしているポリヌクレオチドを含むワクチン、前立腺ネオ抗原に結合するタンパク質性分子、並びにこれらを作製及び使用する方法に関する。本開示はまた、前立腺癌患者の集団において有病率の高い本開示の前立腺ネオ抗原を含むワクチンを提供し、それによって、限局性又は転移性前立腺癌などの前立腺癌の様々なステージであると診断された患者の広範な集団を治療するのに有用であり得る汎ワクチンを提供する。
本開示は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片をコードしている単離ポリヌクレオチドを提供する。
ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリヌクレオチド、及び異種ポリペプチドのバリアント、又はこれらの断片は、本開示の範囲内である。例えば、バリアントは、親と比較したときにバリアントが改善された特徴(免疫原性又は安定性など)を保持しているか又は有している限り、1つ以上の置換、欠失、又は挿入を含んでいてよい。いくつかの実施形態では、配列同一性は、親とバリアントとの間で約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であってよい。いくつかの実施形態では、バリアントは保存的置換により生成される。
本開示のポリヌクレオチド又はバリアントは、クローニングによって得られる又は合成的に生成される、RNAの形態又はDNAの形態であってよい。DNAは、二本鎖であっても一本鎖であってもよい。
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチド若しくは異種ポリヌクレオチド、又はこれらの断片若しくはバリアントを含むベクターを提供する。
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アデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス(Ad)由来だけでなく、ウシアデノウイルス(例えば、ウシアデノウイルス3、BAdV3)、イヌアデノウイルス(例えばCAdV2)、ブタアデノウイルス(例えば、PAdV3又は5)、又はチンパンジー(Pan)、ゴリラ(Gorilla)、オランウータン(Pongo)、ボノボ(Pan paniscus)、及びナミチンパンジー(Pan troglodytes)などの大型類人猿などの他の種に感染するアデノウイルス由来であってもよい。典型的には、天然に存在する大型類人猿アデノウイルスは、それぞれの大型類人猿の糞便サンプルから単離される。
ポックスウイルス(ポックスウイルス科)ベクターは、天然痘ウイルス(痘瘡)、ワクシニアウウイルス、牛痘ウイルス、又はサル痘ウイルスに由来していてよい。例示的なワクシニアウウイルスは、コペンハーゲンワクシニアウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、及び改変ワクシニアウイルス(MVA)である。
他のウイルスベクターとしては、AAV-2(アデノ随伴ウイルス2型)などのヒトアデノ随伴ウイルスに由来するベクターが挙げられる。AAVベクターの魅力的な特徴は、いかなるウイルス遺伝子も発現しないことである。AAVベクターに含まれる唯一のウイルスDNA配列は、145bpの逆位末端反復(ITR)である。したがって、ネイキッドDNAによる免疫においてみられるように、発現する唯一の遺伝子は、抗原又は抗原キメラのものである。加えて、AAVベクターは、ヒト末梢血単球由来樹状細胞などの分裂及び非分裂細胞の両方を、持続的に導入遺伝子が発現するように、並びに粘膜免疫を生じさせるための経口及び鼻腔内送達が可能であるように形質導入することが知られている。更に、必要とされるDNAの量は、数桁とはるかに少ないと考えられ、50μg又は約1015コピーのネイキッドDNAの用量とは対照的に、1010~1011の粒子又はDNAのコピーの用量で応答が最大になる。AAVベクターは、AAV ITRキメラタンパク質をコードしているコンストラクトに含まれるDNAと、ITRを含まずにAAVコード領域(AAV rep及びcap遺伝子)を含有するAAVヘルパープラスミドACG2とを好適な細胞株(例えば、ヒト293細胞)にコトランスフェクションすることによってパッケージングされる。続いて、細胞にアデノウイルスAd5を感染させる。ベクターは、当該技術分野において既知の方法(例えば、塩化セシウム密度勾配超遠心分離など)を使用して細胞溶解物から精製することができ、(例えば、細胞変性効果バイオアッセイによって)検出可能な複製可能AAV又はアデノウイルスを確実に含まないことが検証される。
本開示のポリヌクレオチド又は異種ポリヌクレオチドは、ベクター内の1つ以上の調節エレメントに操作可能に連結され得る。調節エレメントは、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル、リプレッサーなどを含んでいてよい。
本開示はまた、本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組み換えウイルスを含むか又は本開示の1つ以上のベクター若しくは本開示の1つ以上の組み換えウイルスが形質導入された細胞を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、宿主細胞である。
ポリペプチド若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、又はこれらをコードしているポリヌクレオチドは、対象に投与するのに好適な任意の既知の送達ビヒクルを利用して対象に送達されてもよい。ポリペプチド、異種ポリペプチド、又はこれらの断片は、使用される送達ビヒクルにかかわらず、対象において免疫原性であることが予想される。様々なウイルス株は、ヒト対象におけるポリペプチド又は異種ポリペプチドの送達を媒介するのに等しく有効であり、したがって互換的であり得ることが予想される。例えば、本明細書に開示される様々なMVA株は、同じ導入遺伝子カセットによってコードされている抗原に対する免疫応答を強めるのに等しく効率的であることが予想される。同様に、様々なアデノウイルス株は互換的であり、同じ導入遺伝子カセットによってコードされている抗原に対する免疫応答を強める能力が全く又は最小限しか変化しないことが予想される。ポリヌクレオチドは、DNA若しくはRNA、又はこれらの誘導体であってよい。RNAは、オリゴヌクレオチドRNA、tRNA(トランスファーRNA)、snRNA(核内低分子RNA)、rRNA(リボソームRNA)、mRNA(メッセンジャーRNA)、アンチセンスRNA、siRNA(低分子干渉RNA)、自己複製RNA、リボザイム、キメラ配列、又はこれらの群の誘導体の形態であってよい。
本開示はまた、本開示の1つ以上のワクチンを含むキットを提供する。
ナノ粒子
本開示のポリペプチド、若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、これらをコードしているポリヌクレオチド、又はポリヌクレオチドを含むベクターは、対象に送達するためにナノ粒子に結合させてもよい。ナノ粒子を使用する、ポリペプチド、若しくは異種ポリペプチド、又はこれらの断片、これらをコードしているポリヌクレオチド、又はポリヌクレオチドを含むベクターの送達は、ワクチン組成物中にウイルス又はアジュバントを含める必要性を排除し得る。ポリヌクレオチドは、DNA又はRNAであってよい。ナノ粒子は、ペプチドに対する免疫応答を有効に誘導するのに役立つ免疫危険シグナルを含有し得る。ナノ粒子は、ロバストな免疫応答に必要な樹状細胞(DC)の活性化及び成熟を誘導し得る。ナノ粒子は、細胞、例えば、抗原提示細胞によるナノ粒子、ひいては、ペプチドの取り込みを改善する非自己成分を含有していてもよい。
本開示はまた、前立腺ネオ抗原及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、前立腺ネオ抗原の断片及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、前立腺ネオ抗原のバリアント及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。本開示はまた、前立腺ネオ抗原の断片のバリアント及びHLAを含むタンパク質複合体を提供する。
本開示はまた、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片に特異的に結合する抗原結合ドメインを含むタンパク質性分子を提供する。タンパク質性分子は、ネオ抗原が由来する野生型タンパク質とごくわずかな結合しか有しない。
前立腺ネオ抗原又は前立腺ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体及び抗原結合ドメインは、既知の方法を使用して作製され得る。このような抗体は、任意の種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、又はサブクラスの免疫グロブリン分子を含み得る。
当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されている様々なスカフォールドを使用して、前立腺ネオ抗原又は前立腺ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する選択的スカフォールド(抗体模倣物質とも称される)を作製することができる。選択的スカフォールドは、タンパク質スカフォールドとしてのフィブロネクチン若しくはテネイシンのフィブロネクチンIII型ドメイン(Fn3)(米国特許第6,673,901号;同第6,348,584号)、又は米国特許出願公開第2010/0216708及び同第2010/0255056号に記載のテンコンなどの合成FN3ドメインを組み込むように設計されたモノボディであってよい。追加の選択的スカフォールドは、Adnectin(商標)、iMab、Anticalin(登録商標)、EETTI II/AGRP、クニッツドメイン、チオレドキシンペプチドアプタマー、Affibody(登録商標)、DARPin、Affilin、Tetranectin、Fynomer、及びAvimerを含む。選択的スカフォールドは、可変ドメイン内の挿入、欠失、又は他の置換を許容する立体構造許容性の高い可変ドメインに会合する高度に構造化されたコアを含有する単鎖ポリペプチドフレームワークである。多様性を1つ以上の可変ドメインに、場合によっては構造化コアに導入するライブラリは、既知のプロトコルを使用して作製することができ、得られたライブラリは、本開示のネオ抗原への結合についてスクリーニングすることができ、同定された結合剤は、既知の方法を使用して、その特異性について更に特性評価することができる。選択的スカフォールドは、プロテインA、特にそのZドメイン(アフィボディ)、ImmE7(免疫タンパク質)、BPTI/APPI(クニッツドメイン)、Ras結合タンパク質AF-6(PDZ-ドメイン)、カリブドトキシン(サソリ毒)、CTLA-4、Min-23(ノッチン)、リポカリン(アンチカリン)、ネオカリジノスタチン、フィブロネクチンドメイン、アンキリンコンセンサスリピートドメイン、又はチオレドキシン(Skerra,A.,「Alternative Non-Antibody Scaffolds for Molecular Recognition,」 Curr.Opin.Biotechnol.18:295-304 (2005);Hosse et al.,「A New Generation of Protein Display Scaffolds for Molecular Recognition,」 Protein Sci.15:14-27 (2006);Nicaise et al.,「Affinity Transfer by CDR Grafting on a Nonimmunoglobulin Scaffold,」 Protein Sci.13:1882-1891 (2004);Nygren and Uhlen,「Scaffolds for Engineering Novel Binding Sites in Proteins,」 Curr.Opin.Struc.Biol.7:463-469 (1997)に由来し得る。
前立腺ネオ抗原又は前立腺ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗原結合ドメインをCARの細胞外ドメインに組み込むことにより、前立腺ネオ抗原又は前立腺ネオ抗原/HLA複合体に結合するCARを作製することができる。CARは、遺伝的に操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、T細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。CARによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、CARを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。
前立腺ネオ抗原/HLA複合体に結合するTCRを作製することができる。TCRは、前立腺ネオ抗原/HLA複合体へのT細胞結合、T細胞の単離、及びT細胞で発現したTCRのシーケンシングに基づいて同定することができる。同定されたTCRは、αβT細胞又はγδT細胞から同定されてもよい。同定されたTCRは、その親和性、安定性、溶解度などを改善するために更に遺伝子操作されてもよい。TCRは、免疫グロブリンを親和性成熟させるために利用されるのと同じ技術を利用して親和性成熟させることができる。TCRは、システイン安定化された可溶性TCRとして発現させてもよく、これらは、遺伝子操作してα/β相互作用表面における変異、例えば、α鎖上のG192R及びβ鎖上のR208Gを導入することによって安定化され得る。TCRは、米国特許第7329731号、同第7871817(B2)号、同第7569664号、同第9133264号、同第9624292号、同第20120252742(A1)号、同第2016/0130319号、欧州特許第3215164(A1)号、同第3286210(A1)号、国際公開第2017091905(A1)号、又は米国特許第9884075号に記載の通り、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基を遺伝子操作してTCR定常ドメインに導入することによって、α鎖の11、13、19、21、53、76、89、91、又は94位などの疎水性コアに変異を導入することによって、α及びβ鎖Vドメイン、膜貫通ドメイン又は定常ドメインの間の交換を含むドメイン交換を利用して、安定化することもできる。
本開示の前立腺ネオ抗原/HLA複合体の本開示の前立腺ネオ抗原に特異的に結合するCAR又はTCRを発現する細胞は、本開示の範囲内である。本開示はまた、本開示のCAR又は本開示のTCRを含む単離細胞を提供する。いくつかの実施形態では、単離細胞に本開示のCAR又はTCRを形質導入し、その結果、本開示のCAR又はTCRが細胞表面上で構成的に発現する。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、1つ以上の共刺激分子を発現するように更に遺伝子操作してもよい。例示的な共刺激分子は、CD28、ICOS、LIGHT、GITR、4-1BB、及びOX40である。本開示のCAR又はTCRを発現する細胞は、更に、TNFα、IFNγ、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-11、IL-12、IL-15、IL-17又はIL-21などの1つ以上のサイトカイン又はケモカイン又は炎症促進性メディエータを産生するよう遺伝子操作してもよい。細胞は、既知の遺伝子編集技術を使用して不活性化された内因性TCR遺伝子座及び/又はHLA遺伝子座を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示のCAR又はTCRを含む細胞は、リンパ系細胞を分化させることができるT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞(Treg)、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆細胞、T細胞前駆細胞、多能性幹細胞、又は誘導多能性幹細胞(iPSC)である。
ポリペプチド、異種ポリペプチド、及びこれらに結合するタンパク質性分子は、細胞傷害性剤、治療薬、検出可能な標識などにコンジュゲートさせてもよい。これらの分子は、本明細書では免疫複合体と称される。前立腺ネオ抗原を含む免疫複合体を使用して、前立腺ネオ抗原に結合するHLA分子を発現している細胞を検出し、ペイロードを送達するか又は殺傷することができる。前立腺ネオ抗原又は前立腺ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合する抗体、抗原結合断片、又は選択的スカフォールドを含む免疫複合体を使用して、より大きなタンパク質の状況で若しくはHLAとの複合体で表面上に前立腺ネオ抗原を発現する細胞を検出し、ペイロードを送達するか若しくは殺傷することができる、又は細胞の溶解後に細胞内前立腺ネオ抗原を検出することができる。
対象に本開示の前立腺ネオ抗原を導入するために使用することができる本開示の様々な分子、例えば、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリペプチド、ベクター、組み換えウイルス、及びワクチンは、対象における前立腺癌を治療するために使用することができる。対象に本開示の前立腺ネオ抗原を導入するために使用することができる本開示の様々な分子、例えば、本開示のポリヌクレオチド、異種ポリヌクレオチド、ポリペプチド、異種ポリペプチド、ベクター、組み換えウイルス、及びワクチンは、対象における前立腺癌を予防するために使用することもできる。本開示の前立腺ネオ抗原又は本開示の前立腺ネオ抗原/HLA複合体に特異的に結合するタンパク質性分子を使用して、対象における前立腺癌を治療又は予防することができる。
本明細書に記載の同定されたネオ抗原は、その汎用前立腺癌ワクチンへの含有について更に検証し、優先順位を付けることができる。含有に関する検討事項は、例えば、正常前立腺組織及び他の正常組織(肝臓、腎臓、膵臓、卵巣、前立腺、乳腺、結腸、胃、骨格筋、及び肺など)に対する前立腺癌組織における高発現、又は正常組織における検出不可能な発現、既知のアッセイにおいてCD8+T細胞の活性化を媒介するネオ抗原又はその断片の能力、HLAへの結合、ネオ抗原に由来するペプチド断片のHLAへの実証されているインビボにおけるプロセシング及び提示、並びに前立腺癌対象における十分な有病率である。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンの治療的に有効な量を初回免疫として当該対象に投与することと;
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41個のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンの治療的に有効な量を追加免疫として当該対象に投与することと;
を含み、それにより、当該対象における前立腺癌を治療又は予防する方法を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含み、当該第1の異種ポリペプチド及び当該第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、方法を提供する。
配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号541のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号543のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号550のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号552のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号541のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンであって、組み換えGad20である第1のワクチンと、
配列番号543のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号550のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンであって、組み換えGAd20である第1のワクチンと、
配列番号552のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号541のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号543のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号550のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
配列番号552のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号541のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンであって、組み換えGad20である第1のワクチンと、
配列番号543のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号550のアミノ酸配列を含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンであって、組み換えGAd20である第1のワクチンと、
配列番号552のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、
を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
配列番号543のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、を提供する。
配列番号552のアミノ酸配列を含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチンであって、組み換えMVAである第2のワクチンと、を提供する。
本開示のワクチンは、前立腺癌を治療するための少なくとも1つの追加の癌治療剤と組み合わせて使用してもよい。
本開示はまた、
配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスを含む第1のワクチンと、
配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスを含む第2のワクチンと、
を含むキットを提供する。
配列番号541の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスを含む第1のワクチンと、
配列番号543の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスを含む第2ワクチンと、
を含むキットを提供する。
配列番号550の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスを含む第1のワクチンと、
配列番号552の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスを含む第2ワクチンと、
を含むキットを提供する。
本開示はまた、以下からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む単離異種ポリペプチドを提供する:
アミノ酸配列WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR(配列番号275)を含むAS18;
アミノ酸配列YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF(配列番号381)を含むP87;
アミノ酸配列DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC(配列番号333)を含むAS55;
アミノ酸配列TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL(配列番号337)を含むAS57;
アミノ酸配列VLRFLDLKVRYLHS(配列番号269)を含むAS15;
アミノ酸配列DYWAQKEKGSSSFLRPSC(配列番号253)を含むAS7;
アミノ酸配列VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI(配列番号309)を含むAS43;
アミノ酸配列GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD(配列番号325)を含むAS51;
アミノ酸配列GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG(配列番号271)を含むAS16;
アミノ酸配列EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR(配列番号305)を含むAS41;
アミノ酸配列DYWAQKEKISIPRTHLC(配列番号251)を含むAS6;
アミノ酸配列VAMMVPDRQVHYDFGL(配列番号245)を含むAS3;
アミノ酸配列VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA(配列番号261)を含むAS11;
アミノ酸配列KRSFAVTERII(配列番号265)を含むAS13;
アミノ酸配列FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV(配列番号317)を含むAS47;
アミノ酸配列LVLGVLSGHSGSRL(配列番号255)を含むAS8;
アミノ酸配列QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN(配列番号277)を含むAS19;
アミノ酸配列CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG(配列番号297)を含むAS37;
アミノ酸配列KIQNKNCPD(配列番号285)を含むAS23;
アミノ酸配列HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ(配列番号437)を含むMS1;
アミノ酸配列RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG(配列番号439)を含むMS3;
アミノ酸配列YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ(配列番号442)を含むMS6;
アミノ酸配列TMPAILKLQKNCLLSL(配列番号444)を含むMS8;と、
アミノ酸配列YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP(配列番号379)を含むP82、並びにこれらの断片。
アミノ酸配列GVPGDSTRRAVRRMNTF(配列番号343)を含むP16;
アミノ酸配列CGASACDVSLIAMDSA(配列番号211)を含むFUS1;
アミノ酸配列SLYHREKQLIAMDSAI(配列番号349)を含むP22;
アミノ酸配列TEYNQKLQVNQFSESK(配列番号213)を含むFUS2;
アミノ酸配列TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ(配列番号215)を含むFUS3;
アミノ酸配列CEERGAAGSLISCE(配列番号221)を含むFUS6;
アミノ酸配列NSKMALNSEALSVVSE(配列番号219)を含むFUS5;
アミノ酸配列WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT(配列番号225)を含むFUS8;
アミノ酸配列HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP(配列番号345)を含むFUS15;
アミノ酸配列NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP(配列番号353)を含むP35;
アミノ酸配列KMHFSLKEHPPPPCPP(配列番号235)を含むFUS19;と、
アミノ酸配列LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR(配列番号223)を含むFUS7、並びにこれらの断片。
アミノ酸配列GVPGDSTRRAVRRMNTF(配列番号343)を含むP16;
アミノ酸配列CGASACDVSLIAMDSA(配列番号211)を含むFUS1;
アミノ酸配列SLYHREKQLIAMDSAI(配列番号349)を含むP22;
アミノ酸配列TEYNQKLQVNQFSESK(配列番号213)を含むFUS2;
アミノ酸配列TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ(配列番号215)を含むFUS3;
アミノ酸配列CEERGAAGSLISCE(配列番号221)を含むFUS6;
アミノ酸配列NSKMALNSEALSVVSE(配列番号219)を含むFUS5;
アミノ酸配列WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT(配列番号225)を含むFUS8;
アミノ酸配列HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP(配列番号345)を含むFUS15;
アミノ酸配列NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP(配列番号353)を含むP35;
アミノ酸配列KMHFSLKEHPPPPCPP(配列番号235)を含むFUS19;と、
アミノ酸配列LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR(配列番号223)を含むFUS7、並びにこれらの断片。
アミノ酸配列WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR(配列番号275)を含むAS18;
アミノ酸配列YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF(配列番号381)を含むP87;
アミノ酸配列DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC(配列番号333)を含むAS55;
アミノ酸配列TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL(配列番号337)を含むAS57;
アミノ酸配列VLRFLDLKVRYLHS(配列番号269)を含むAS15;
アミノ酸配列DYWAQKEKGSSSFLRPSC(配列番号253)を含むAS7;
アミノ酸配列VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI(配列番号309)を含むAS43;
アミノ酸配列GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD(配列番号325)を含むAS51;
アミノ酸配列GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG(配列番号271)を含むAS16;
アミノ酸配列EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR(配列番号305)を含むAS41;
アミノ酸配列DYWAQKEKISIPRTHLC(配列番号251)を含むAS6;
アミノ酸配列VAMMVPDRQVHYDFGL(配列番号245)を含むAS3;
アミノ酸配列VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA(配列番号261)を含むAS11;
アミノ酸配列KRSFAVTERII(配列番号265)を含むAS13;
アミノ酸配列FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV(配列番号317)を含むAS47;
アミノ酸配列LVLGVLSGHSGSRL(配列番号255)を含むAS8;
アミノ酸配列QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN(配列番号277)を含むAS19;
アミノ酸配列CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG(配列番号297)を含むAS37;
アミノ酸配列KIQNKNCPD(配列番号285)を含むAS23;
アミノ酸配列HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ(配列番号437)を含むMS1;
アミノ酸配列RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG(配列番号439)を含むMS3;
アミノ酸配列YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ(配列番号442)を含むMS6;
アミノ酸配列TMPAILKLQKNCLLSL(配列番号444)を含むMS8;と、
アミノ酸配列YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP(配列番号379)を含むP82、並びにこれらの断片。
アミノ酸配列IARELHQFAFDLLIKSH(配列番号167)を含むM84;
アミノ酸配列QPDSFAALHSSLNELGE(配列番号171)を含むM86;
アミノ酸配列FVQGKDWGLKKFIRRDF(配列番号19)を含むM10;
アミノ酸配列FVQGKDWGVKKFIRRDF(配列番号23)を含むM12;と、
アミノ酸配列QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFT(配列番号177)を含むFR1、並びにこれらの断片。
TGGAAATTCGAGATGAGCTACACGGTGGGTGGCCCGCCTCCCCATGTTCATGCTAGACCCAGGCATTGGAAAACTGATAGAのポリヌクレオチド配列(配列番号276)(AS18をコードしている);
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGGTAAGATACTTTTCTTTCTCTTCCTCCTCCTTCCTCTCTCCCCCTTCTCCCTCATTTTCのポリヌクレオチド配列(配列番号382)(P87をコードしている);
GATGGCCACTCCTACACATCCAAGGTGAATTGTTTACTCCTTCAAGATGGGTTCCATGGCTGTGTGAGCATCACCGGGGCAGCTGGAAGAAGAAACCTGAGCATCTTCCTGTTCTTGATGCTGTGCAAATTGGAGTTCCATGCTTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号334)(AS55をコードしている);
ACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGCTCCTGGCCCTCAGTCTCTCCCCTCCACTCCATTCTCCACCTACCCACAGTGGGTCATTCTGATCACCGAACTGのポリヌクレオチド配列(配列番号338)(AS57をコードしている);
GTGCTGCGCTTTCTGGACTTAAAGGTGAGATACCTGCACTCTのポリヌクレオチド配列(配列番号270)(AS15をコードしている);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGGGATCATCTTCATTCCTGCGACCATCCTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号254)(AS7をコードしている);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACGTGAGTGTCCTGGAGGGGCTCCGTCAAGGCCGGCTTGGGGGTCCCTGTTCATGTCACTGCCCAAGACCTTCCCAGGCCAGGCTCACGCCAGTGGATGTGGCAGGTCCCTTCTTGTGTCTGGGGGATCCTGGGCTGTTCCCCCCAGTCAAGAGCAGTATCのポリヌクレオチド配列(配列番号310)(AS43をコードしている);
GGCATGGAGTGCACCCTGGGGCAGGTGGGTGCCCCGTCCCCTCGGAGGGAGGAGGACGGTTGGCGTGGGGGCCACAGCCGATTCAAGGCTGATGTACCAGCACCGCAGGGACCCTGCTGGGGTGGCCAACCTGGCTCTGCCCCCTCCTCAGCTCCTCCTGAACAGTCATTATTAGATのポリヌクレオチド配列(配列番号326)(AS51をコードしている);
GGCAACACCACCCTCCAGCAGCTGGGTGAGGCCTCCCAGGCGCCCTCAGGCTCCCTCATCCCTCTGAGGCTGCCTCTGCTCTGGGAAGTGAGGGGCのポリヌクレオチド配列((配列番号272)(AS16をコードしている);
GAGGCCTTCCAGAGGGCCGCTGGTGAGGGCGGCCCGGGCCGCGGTGGGGCACGGCGCGGTGCCAGGGTGTTGCAGAGCCCCTTTTGCAGGGCAGGAGCTGGGGAGTGGTTAGGACATCAGTCCCTCAGGのポリヌクレオチド配列(配列番号306)(AS41をコードしている);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号252)(AS6をコードしている);
GTTGCTATGATGGTTCCTGATAGACAGGTTCATTATGACTTTGGATTGのポリヌクレオチド配列(配列番号246)(AS3をコードしている);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACCAGAGAACAGCACAAGGGGCTCCTGGGATCCACCACGCGGCTTCCCCCGTTGCTGCCAACCTCTGCGACCCGGCGAGACACGCACAGCACACACGCATCCCCTGCGGCGCTGGCCAAGTGCGTGCTGGCCGAGGTCCCGAAGCAGGTGGTGGAGTACTACAGCCACAGAGGCCTGCCCCCGAGAAGCCTGGGTGTCCCTGCCGGAGAGGCCAGCCCAGGCTGCACACCGTGAAGATGTGGAGGGCGのポリヌクレオチド配列(配列番号262)(AS11をコードしている);
AAGAGAAGTTTTGCTGTCACGGAGAGGATCATCのポリヌクレオチド配列(配列番号266)(AS13をコードしている);
TTCAAGAAGTTCGACGGCCCTTGTGGTGAGCGCGGCGGCGGGCGCACGGCTCGAGCTCTGTGGGCGCGCGGCGACAGCGTCCTGACTCCTGCCCTCGACCCCCAGACCCCTGTCAGGGCGCCCTCCCTGACCCGAGCCGCAGCTGCCGTGのポリヌクレオチド配列(配列番号318)(AS47をコードしている);
CTTGTACTTGGTGTATTGAGCGGGCACAGTGGCTCACGCCTAのポリヌクレオチド配列(配列番号256)(AS8をコードしている);
CAGTGGCAGCACTACCACCGGTCAGGTGAGGCCGCAGGGACTCCCCTCTGGAGACCCACAAGAAACのポリヌクレオチド配列(配列番号278)(AS19をコードしている);
TGCCACCTCTTCCTGCAGCCCCAGGTTGGCACCCCCCCCCCCCACACTGCCAGTGCTCGAGCCCCCAGTGGTCCACCCCACCCTCATGAAAGTTGCCCTGCAGGGCGAAGACCTGCGAGAGCTGCGCAGACATGTGCACGCCGACAGCACGGACTTCCTGGCTGTGAAGAGGCTGGTACAGCGCGTGTTCCCAGCCTGCACCTGCACCTGCACCAGGCCGCCCTCGGAGCAGGAAGGGGCCGTGGGTGGGGAGAGGCCTGTGCCCAAGTACCCCCCTCAAGAGGCのポリヌクレオチド配列(配列番号298)(AS37をコードしている);
AAAATTCAGAATAAAAATTGTCCAGACのポリヌクレオチド配列(配列番号286)(AS23をコードしている);
CACTACAAATTAATTCAACAACCCATATCCCTCTTCTCCATCACTGATAGGCTCCATAAGACGTTCAGTCAGCTGCCCTCGGTCCATCTCTGCTCAATCACCTTCCAGTGGGGACACCCGCCCATTTTCTGCTCAACAAATGATATCTGTGTCACGGCCAACTTCTGCATCTCGGTCACATTCCTTAAACCGTGCTTCCTCCTACATGAGGCATCTGCCTCACAGのポリヌクレオチド配列(配列番号448)(MS1をコードしている);
AGGACCGCCCTGACACACAATCAGGACTTCTCTATCTACAGGCTCTGTTGCAAGAGGGGGTCCCTCTGCCACGCTTCCCAGGCCAGATCCCCGGCTTTCCCGAAGCCGGTCAGACCTCTTCCTGCCCCCATCACCAGAATCACCCCCCAACTGGGGGGACAATCTGACTCGAGTCAACCCCTTCTCACTACGGGAAGACCTCAGGGGTGGCAAGATCAAGCTCTTAGACACACCCAGCAAGCCAGTCCTGCCTCTTGTGCCACCATCACCATTCCCATCCACTCAGCTGCCCTTGGTGACCACTCCGGAGACCCTGGTCCAGCCTGGGACACCTGCCCGCCGCTGCCGCTCACTACCCTCATCCCCCGAGCTCCCCCGCCGTATGGAGACAGCACTGCCAGGTCCTGGCCCTCCCGCTGTGGGCCCCTCGGCのポリヌクレオチド配列(配列番号450)(MS3をコードしている);
TATGCTTACAAGGACTTTCTCTGGTGTTTTCCTTTTTCTTTAGTTTTTCTCCAAGAGATTCAAATCTGCTGCCATGTTAGCTGTCTTTGCTGTATCTGCTGTAGTACACGAATATGCCTTGGCTGTTTGCTTGAGCTTTTTCTATCCCGTGCTCTTCGTGCTCTTCATGTTCTTTGGAATGGCTTTCAACTTCATTGTCAAのポリヌクレオチド配列(配列番号453)(MS6をコードしている);
ACCATGCCTGCTATTTTAAAGTTACAGAAGAATTGTCTTCTCTCCTTAのポリヌクレオチド配列(配列番号455)(MS8をコードしている);と、
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGAAAAATTCCGGGTTGGCAATTGCAAGCATCTCAAAATGACCAGACCCのポリヌクレオチド配列(配列番号380)(P82をコードしている);並びにこれらの断片。
GGAGTTCCAGGAGATTCAACCAGGAGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCのポリヌクレオチド配列(配列番号344)(P16をコードしている);
TGCGGGGCCTCTGCCTGTGATGTCTCCCTCATTGCTATGGACAGTGCTのポリヌクレオチド配列(配列番号212)(FUS1をコードしている);
TCCCTCTACCACCGGGAGAAGCAGCTCATTGCTATGGACAGTGCTATCのポリヌクレオチド配列(配列番号350)(P22をコードしている);
ACCGAATACAACCAGAAATTACAAGTGAATCAATTTAGTGAATCCAAAのポリヌクレオチド配列(配列番号214)(FUS2をコードしている);
ACAGAAATTTCATGTTGCACCCTGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCCAAGACCAGAGTGGCAGCTCCAGのポリヌクレオチド配列(配列番号216)(FUS3をコードしている);
TGTGAGGAGCGCGGCGCGGCAGGAAGCCTTATCAGTTGTGAGのポリヌクレオチド配列(配列番号222)(FUS6をコードしている);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCAGAAGCCTTATCAGTTGTGAGTGAGのポリヌクレオチド配列(配列番号220)(FUS5をコードしている);
TGGGGGATGGAGTTGGCAGCGTCTCGGAGGTTCTCCTGGGACCACCACTCCGCCGGGGGGCCGCCCAGAGTGCCAAGCGTCCGATCCGGCGCCGCCCAAGTGCAGCCCAAGGACCCGCTCCCGCTCCGCACCCTGGCAGGCTGCCTAGCCAGGACTGCGCACCTGCGCCCTGGGGCGGAGTCCTTACCCCAACCCCAGCTTCACTGCACAのポリヌクレオチド配列(配列番号226)(FUS8をコードしている);
CACGTGGTGGGCTATGGCCACCTTGATACTTCCGGGTCATCCTCCTCCTCCTCCTGGCCCのポリヌクレオチド配列(配列番号346)(FUS15をコードしている);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCATTAAACTCCATTGATGATGCACAGTTGACAAGAATTGCCCCTCCAAGATCTCATTGCTGTTTCTGGGAAGTAAACGCTCCTのポリヌクレオチド配列(配列番号354)(P35をコードしている);
AAAATGCACTTCTCCCTCAAGGAGCACCCACCGCCCCCTTGCCCGCCTのポリヌクレオチド配列(配列番号236)(FUS19をコードしている);と、
CTGTGGTTCCAGAGCAGTGAGCTGTCCCCGACGGGAGCGCCATGGCCCAGCCGCCGCCCGACGTGGAGGGGGACGACTGTCTCCCCGCGTACCGCCACCTCTTCTGCCCGGACCTGCTGCGGGACAAAGTGGCCTTCATCACAGGAGGCGGCTCTGGGATTGGGTTCCGGATTGCTGAGATTTTCATGCGGCACGGCTGCCATACGGのポリヌクレオチド配列(配列番号224)(FUS7をコードしている)、並びにこれらの断片。
GGAGTTCCAGGAGATTCAACCAGGAGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCのポリヌクレオチド配列(配列番号344)(P16をコードしている);
TGCGGGGCCTCTGCCTGTGATGTCTCCCTCATTGCTATGGACAGTGCTのポリヌクレオチド配列(配列番号212)(FUS1をコードしている);
TCCCTCTACCACCGGGAGAAGCAGCTCATTGCTATGGACAGTGCTATCのポリヌクレオチド配列(配列番号350)(P22をコードしている);
ACCGAATACAACCAGAAATTACAAGTGAATCAATTTAGTGAATCCAAAのポリヌクレオチド配列(配列番号214)(FUS2をコードしている);
ACAGAAATTTCATGTTGCACCCTGAGCAGTGAGGAGAATGAATACCTTCCAAGACCAGAGTGGCAGCTCCAGのポリヌクレオチド配列(配列番号216)(FUS3をコードしている);
TGTGAGGAGCGCGGCGCGGCAGGAAGCCTTATCAGTTGTGAGのポリヌクレオチド配列(配列番号222)(FUS6をコードしている);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCAGAAGCCTTATCAGTTGTGAGTGAGのポリヌクレオチド配列(配列番号220)(FUS5をコードしている);
TGGGGGATGGAGTTGGCAGCGTCTCGGAGGTTCTCCTGGGACCACCACTCCGCCGGGGGGCCGCCCAGAGTGCCAAGCGTCCGATCCGGCGCCGCCCAAGTGCAGCCCAAGGACCCGCTCCCGCTCCGCACCCTGGCAGGCTGCCTAGCCAGGACTGCGCACCTGCGCCCTGGGGCGGAGTCCTTACCCCAACCCCAGCTTCACTGCACAのポリヌクレオチド配列(配列番号226)(FUS8をコードしている);
CACGTGGTGGGCTATGGCCACCTTGATACTTCCGGGTCATCCTCCTCCTCCTCCTGGCCCのポリヌクレオチド配列(配列番号346)(FUS15をコードしている);
AACAGCAAGATGGCTTTGAACTCATTAAACTCCATTGATGATGCACAGTTGACAAGAATTGCCCCTCCAAGATCTCATTGCTGTTTCTGGGAAGTAAACGCTCCTのポリヌクレオチド配列(配列番号354)(P35をコードしている);
AAAATGCACTTCTCCCTCAAGGAGCACCCACCGCCCCCTTGCCCGCCTのポリヌクレオチド配列(配列番号236)(FUS19をコードしている);と、
CTGTGGTTCCAGAGCAGTGAGCTGTCCCCGACGGGAGCGCCATGGCCCAGCCGCCGCCCGACGTGGAGGGGGACGACTGTCTCCCCGCGTACCGCCACCTCTTCTGCCCGGACCTGCTGCGGGACAAAGTGGCCTTCATCACAGGAGGCGGCTCTGGGATTGGGTTCCGGATTGCTGAGATTTTCATGCGGCACGGCTGCCATACGGのポリヌクレオチド配列(配列番号224)(FUS7をコードしている)。
TGGAAATTCGAGATGAGCTACACGGTGGGTGGCCCGCCTCCCCATGTTCATGCTAGACCCAGGCATTGGAAAACTGATAGAのポリヌクレオチド配列(配列番号276)(AS18をコードしている);
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGGTAAGATACTTTTCTTTCTCTTCCTCCTCCTTCCTCTCTCCCCCTTCTCCCTCATTTTCのポリヌクレオチド配列(配列番号382)(P87をコードしている);
GATGGCCACTCCTACACATCCAAGGTGAATTGTTTACTCCTTCAAGATGGGTTCCATGGCTGTGTGAGCATCACCGGGGCAGCTGGAAGAAGAAACCTGAGCATCTTCCTGTTCTTGATGCTGTGCAAATTGGAGTTCCATGCTTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号334)(AS55をコードしている);
ACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGCTCCTGGCCCTCAGTCTCTCCCCTCCACTCCATTCTCCACCTACCCACAGTGGGTCATTCTGATCACCGAACTGのポリヌクレオチド配列(配列番号338)(AS57をコードしている);
GTGCTGCGCTTTCTGGACTTAAAGGTGAGATACCTGCACTCTのポリヌクレオチド配列(配列番号270)(AS15をコードしている);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGGGATCATCTTCATTCCTGCGACCATCCTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号254)(AS7をコードしている);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACGTGAGTGTCCTGGAGGGGCTCCGTCAAGGCCGGCTTGGGGGTCCCTGTTCATGTCACTGCCCAAGACCTTCCCAGGCCAGGCTCACGCCAGTGGATGTGGCAGGTCCCTTCTTGTGTCTGGGGGATCCTGGGCTGTTCCCCCCAGTCAAGAGCAGTATCのポリヌクレオチド配列(配列番号310)(AS43をコードしている);
GGCATGGAGTGCACCCTGGGGCAGGTGGGTGCCCCGTCCCCTCGGAGGGAGGAGGACGGTTGGCGTGGGGGCCACAGCCGATTCAAGGCTGATGTACCAGCACCGCAGGGACCCTGCTGGGGTGGCCAACCTGGCTCTGCCCCCTCCTCAGCTCCTCCTGAACAGTCATTATTAGATのポリヌクレオチド配列(配列番号326)(AS51をコードしている);
GGCAACACCACCCTCCAGCAGCTGGGTGAGGCCTCCCAGGCGCCCTCAGGCTCCCTCATCCCTCTGAGGCTGCCTCTGCTCTGGGAAGTGAGGGGCのポリヌクレオチド配列((配列番号272)(AS16をコードしている);
GAGGCCTTCCAGAGGGCCGCTGGTGAGGGCGGCCCGGGCCGCGGTGGGGCACGGCGCGGTGCCAGGGTGTTGCAGAGCCCCTTTTGCAGGGCAGGAGCTGGGGAGTGGTTAGGACATCAGTCCCTCAGGのポリヌクレオチド配列(配列番号306)(AS41をコードしている);
GACTACTGGGCTCAAAAGGAGAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGTのポリヌクレオチド配列(配列番号252)(AS6をコードしている);
GTTGCTATGATGGTTCCTGATAGACAGGTTCATTATGACTTTGGATTGのポリヌクレオチド配列(配列番号246)(AS3をコードしている);
GTGCCCTTCCGGGAGCTCAAGAACCAGAGAACAGCACAAGGGGCTCCTGGGATCCACCACGCGGCTTCCCCCGTTGCTGCCAACCTCTGCGACCCGGCGAGACACGCACAGCACACACGCATCCCCTGCGGCGCTGGCCAAGTGCGTGCTGGCCGAGGTCCCGAAGCAGGTGGTGGAGTACTACAGCCACAGAGGCCTGCCCCCGAGAAGCCTGGGTGTCCCTGCCGGAGAGGCCAGCCCAGGCTGCACACCGTGAAGATGTGGAGGGCGのポリヌクレオチド配列(配列番号262)(AS11をコードしている);
AAGAGAAGTTTTGCTGTCACGGAGAGGATCATCのポリヌクレオチド配列(配列番号266)(AS13をコードしている);
TTCAAGAAGTTCGACGGCCCTTGTGGTGAGCGCGGCGGCGGGCGCACGGCTCGAGCTCTGTGGGCGCGCGGCGACAGCGTCCTGACTCCTGCCCTCGACCCCCAGACCCCTGTCAGGGCGCCCTCCCTGACCCGAGCCGCAGCTGCCGTGのポリヌクレオチド配列(配列番号318)(AS47をコードしている);
CTTGTACTTGGTGTATTGAGCGGGCACAGTGGCTCACGCCTAのポリヌクレオチド配列(配列番号256)(AS8をコードしている);
CAGTGGCAGCACTACCACCGGTCAGGTGAGGCCGCAGGGACTCCCCTCTGGAGACCCACAAGAAACのポリヌクレオチド配列(配列番号278)(AS19をコードしている);
TGCCACCTCTTCCTGCAGCCCCAGGTTGGCACCCCCCCCCCCCACACTGCCAGTGCTCGAGCCCCCAGTGGTCCACCCCACCCTCATGAAAGTTGCCCTGCAGGGCGAAGACCTGCGAGAGCTGCGCAGACATGTGCACGCCGACAGCACGGACTTCCTGGCTGTGAAGAGGCTGGTACAGCGCGTGTTCCCAGCCTGCACCTGCACCTGCACCAGGCCGCCCTCGGAGCAGGAAGGGGCCGTGGGTGGGGAGAGGCCTGTGCCCAAGTACCCCCCTCAAGAGGCのポリヌクレオチド配列(配列番号298)(AS37をコードしている);
AAAATTCAGAATAAAAATTGTCCAGACのポリヌクレオチド配列(配列番号286)(AS23をコードしている);
CACTACAAATTAATTCAACAACCCATATCCCTCTTCTCCATCACTGATAGGCTCCATAAGACGTTCAGTCAGCTGCCCTCGGTCCATCTCTGCTCAATCACCTTCCAGTGGGGACACCCGCCCATTTTCTGCTCAACAAATGATATCTGTGTCACGGCCAACTTCTGCATCTCGGTCACATTCCTTAAACCGTGCTTCCTCCTACATGAGGCATCTGCCTCACAGのポリヌクレオチド配列(配列番号448)(MS1をコードしている);
AGGACCGCCCTGACACACAATCAGGACTTCTCTATCTACAGGCTCTGTTGCAAGAGGGGGTCCCTCTGCCACGCTTCCCAGGCCAGATCCCCGGCTTTCCCGAAGCCGGTCAGACCTCTTCCTGCCCCCATCACCAGAATCACCCCCCAACTGGGGGGACAATCTGACTCGAGTCAACCCCTTCTCACTACGGGAAGACCTCAGGGGTGGCAAGATCAAGCTCTTAGACACACCCAGCAAGCCAGTCCTGCCTCTTGTGCCACCATCACCATTCCCATCCACTCAGCTGCCCTTGGTGACCACTCCGGAGACCCTGGTCCAGCCTGGGACACCTGCCCGCCGCTGCCGCTCACTACCCTCATCCCCCGAGCTCCCCCGCCGTATGGAGACAGCACTGCCAGGTCCTGGCCCTCCCGCTGTGGGCCCCTCGGCのポリヌクレオチド配列(配列番号450)(MS3をコードしている);
TATGCTTACAAGGACTTTCTCTGGTGTTTTCCTTTTTCTTTAGTTTTTCTCCAAGAGATTCAAATCTGCTGCCATGTTAGCTGTCTTTGCTGTATCTGCTGTAGTACACGAATATGCCTTGGCTGTTTGCTTGAGCTTTTTCTATCCCGTGCTCTTCGTGCTCTTCATGTTCTTTGGAATGGCTTTCAACTTCATTGTCAAのポリヌクレオチド配列(配列番号453)(MS6をコードしている);
ACCATGCCTGCTATTTTAAAGTTACAGAAGAATTGTCTTCTCTCCTTAのポリヌクレオチド配列(配列番号455)(MS8をコードしている);と、
TATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGAAAAATTCCGGGTTGGCAATTGCAAGCATCTCAAAATGACCAGACCCのポリヌクレオチド配列(配列番号380)(P82をコードしている)、並びにこれらの断片を含む。
ATTGCGAGAGAGCTGCATCAGTTCGCTTTTGACCTGCTAATCAAGTCACACのポリヌクレオチド配列(配列番号168)(M84をコードしている);
CAGCCCGACTCCTTTGCAGCCTTGCACTCTAGCCTCAATGAACTGGGAGAGのポリヌクレオチド配列(配列番号172)(M86をコードしている);
TTTGTGCAAGGCAAAGACTGGGGATTAAAGAAATTCATCCGTAGAGATTTTのポリヌクレオチド配列(配列番号20)(M10をコードしている);
TTTGTGCAAGGCAAAGACTGGGGAGTCAAGAAATTCATCCGTAGAGATTTTのポリヌクレオチド配列(配列番号24)(M12をコードしている);と、
CAGAACCTGCAGAATGGAGGGGGGAGCAGGTCTTCAGCCACACTGCCGGGGCGGCGGCGGCGGCGGTGGCTGCGGCGGCGGCGGCAGCCAATATCAGTAGCTCCTGCGGGGCCCCCTCGCCGACCAAACCAAAAACCAAACCCACCTGGCGGTGCGAGGTGTGTGATTATGAGACCAACGTGGCCAGGAACCTCCGCATTCACAのポリヌクレオチド配列(配列番号178)(FR1をコードしている);並びにこれらの断片。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド、
配列番号541の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号542の異種ポリヌクレオチド、
配列番号550の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号551の異種ポリヌクレオチド、
配列番号554の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号555の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号556の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号623の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、又は
配列番号624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
を含む、細胞を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリヌクレオチド、
配列番号541の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号542の異種ポリヌクレオチド、
配列番号550の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号551の異種ポリヌクレオチド、
配列番号554の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号555の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号556の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号623の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、又は
配列番号624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
を含む、ワクチンを提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む異種ポリヌクレオチド、
配列番号543の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号544の異種ポリヌクレオチド、
配列番号552の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号553の異種ポリヌクレオチド、
配列番号557の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号558の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号559の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号625の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、又は
配列番号626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
を含む、細胞を提供する。
配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリヌクレオチド、
配列番号543の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号544の異種ポリヌクレオチド、
配列番号552の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号553の異種ポリヌクレオチド、
配列番号557の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号558の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号559の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
配列番号625の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、又は
配列番号626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチド、
を含む、ワクチンを提供する。
ペプチド合成
ペプチドは、New England Peptideによって合成され、純度は>80%であった。凍結乾燥させたペプチドを100% DMSOに可溶化した。
転移性去勢抵抗性前立腺癌を有するヒト患者からのPBMCを、培地(Glutamax、10% HI FBS、及び1×ピルビン酸ナトリウムを補給したRPMI 1640)を使用して解凍した。細胞を計数し、250,000生細胞/ウェルの濃度で96ウェル丸底マイクロプレートにプレーティングした。凍結乾燥させたペプチドを100% DMSO中に可溶化し、培地で10μg/mLに希釈した。最終濃度を5μg/mLにするために、等体積のネオ抗原ペプチドをPBMCに添加した。CEFペプチドプール「Plus」(Cellular Technologies,Ltd.)を陽性対照として利用し、実験ペプチドと同じ最終濃度のDMSOを陰性対照として利用した。ヒトIL-15(Peprotech)を最終濃度10ng/mLで全てのウェルに添加した。
ヒト正常PBMCから単離されたCD1c+樹状細胞(DC)を、培地(グルタミン、HEPES、5%ヒト血清(Sigma)、及び1×Pen-Strepを補給したIMDM(Gibco))を使用して解凍した。IL-4(Peprotech、80ng/mL)及びGM-CSF(Gibco、80ng/mL)を補給した培地にDC細胞を再懸濁させ、6ウェルマイクロプレートにプレーティングし、37℃(5%CO2)で一晩静置した。次の日、DC細胞を計数し、30,000生細胞/ウェルの濃度で96ウェル丸底マイクロプレートにプレーティングした。凍結乾燥させたペプチド(15mer重複ペプチド)を100% DMSO中に可溶化し、ネオ抗原により5mg/mL~20mg/mLになるようにプールした。ネオ抗原ペプチドプールを、最終濃度2.5μg/mL~10μg/mLになるようにDCに添加し、37℃(5%CO2)で2時間静置した。CEFペプチドプール「Plus」(Cellular Technologies,Ltd.)を陽性対照として利用し、実験ペプチドと同じ最終濃度のDMSOを陰性対照として利用した。2時間後、DC細胞に50グレイの電離放射線を照射した。ヒト正常PBMCから単離された自家CD3+汎T細胞を、培地を使用して解凍した。照射後、1ウェル当たり300,000個の生細胞で、照射されたDCに自家汎T細胞を添加した。ヒトIL-15(Peprotech)を最終濃度10ng/mLで全てのウェルに添加した。
ヒト正常PBMCから単離されたCD1c+樹状細胞(DC)を、培地(グルタミン、HEPES、5%ヒト血清(Sigma)、及び1×Pen-Strepを補給したIMDM(Gibco))を使用して解凍した。IL-4(Peprotech、80ng/mL)及びGM-CSF(Gibco、80ng/mL)を補給した培地にDC細胞を再懸濁させ、6ウェルマイクロプレートにプレーティングし、37℃(5%CO2)で一晩静置した。次の日、DC細胞を計数し、30,000生細胞/ウェルの濃度で96ウェル丸底マイクロプレートにプレーティングした。プラーク形成ユニットに基づいてMOI(感染多重度)が5000になるように、Ad5ベクター(Vector Biolabs)を培地で希釈した。CEFプールのAd5ベクター及び「ヌル」を対照として使用した。37℃(5%CO2)で一晩、DCにAd5ベクターを形質導入した。次の日、滅菌リン酸緩衝生理食塩水を使用して、3回の連続遠心分離/吸引工程によってプレートからAd5ベクターを洗い流した。最後の洗浄後、形質導入されたDCを100μL培地に再懸濁させた。ヒト正常PBMCから単離された自家CD3+汎T細胞を、培地を使用して解凍した。1ウェル当たり300,000個の生細胞(100μL/ウェル)で、照射されたDCに自家汎T細胞を添加した。ヒトIL-15(Peprotech)を最終濃度10ng/mLで全てのウェルに添加した。
バイオインフォマティクス分析により同定された9merペプチドを、6つの共通HLAクラスI対立遺伝子(HLA-A*01:01、A*02:01、A*03:01、A*24:02、B*07:02、B*08:01)に対する結合の性質について分析した。方法の原理については以下に簡潔に記載するが、2つの部分からなっており、1つは、紫外線(UV)放射によって誘導される陽性対照へのペプチドの交換を伴い、2つ目は、安定なHLA-ペプチド及び空のHLA複合体を検出するための酵素イムノアッセイである。
遺伝子融合事象、イントロン保持、選択的にスプライシングされたバリアント、及び発生的にサイレンシングされた遺伝子の異常発現などの異常な転写プログラムから生じた共通の前立腺癌ネオ抗原を同定するために、バイオインフォマティクス手段によって様々な前立腺癌RNA-seqデータセットを分析するためのコンピュテーショナルフレームワークを開発した。
・ Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium。このデータセットは、49個の正常組織からの6137個RNA-seqデータセットを包含し、正常組織におけるRNAのフィーチャーをアノテーションし、正常組織における潜在的な前立腺ネオ抗原候補の頻度を評価するために使用した。
・ Cancer Genome Atlas Prostate Adenocarcinoma (TCGA PRAD) (Cancer Genome Atlas Research Network.Cell.2015 Nov 5;163(4):1011-25.doi:10.1016/j.cell.2015.10.025)。このデータセットは、508人の前立腺癌対象からのRNA-seqデータセットを包含し、限局性前立腺腺癌におけるネオ抗原候補を同定するために使用した。
・ Stand Up To Cancer (SU2C) (Robinson D et al.,Cell.2015 May 21;161(5):1215-1228.doi:10.1016/j.cell.2015.05.001)。このデータセットは、43人のmCRPC対象からのRNA-seqデータセットを包含する。
FusionMapアルゴリズム(Ge H et al.,Bioinformatics.2011 Jul 15;27(14):1922-8.doi:10.1093/bioinformatics/btr310.Epub 2011 May 18)を使用して、上記の前立腺癌データセットにおける遺伝子融合事象を同定した。FusionMapは、リードの中央領域に融合切断点位置を含むシードリードに基づいて融合接合部を検出する。アルゴリズムは、シードリードからのマッピングされた融合接合部の一致に基づいて、疑似融合転写物/配列ライブラリを動的に作成する。次いで、FusionMapは、マッピングされていない可能性のある融合リードを疑似融合レファレンスにアラインメントして、レスキューされたリードを更に同定する。プログラムは、検出された融合接合部のリスト、サポーティングリードの統計、融合遺伝子対、並びに融合遺伝子を塩基対分解能で総合的に特徴付ける切断点及び接合部の配列のゲノム位置を報告する。
ペアエンドRNA-seqデータを解析して選択的スプライシング事象から生じる潜在的なネオ抗原を同定するために、カスタムバイオインフォマティックソフトウェアを開発した。開発されたプロセスを利用して、図3に示す通り、選択的5’又は3’スプライス部位、保持されたイントロン、除外されたエキソン、選択的終止、又は新規カセットの挿入を有するスプライスバリアントを同定した。プロセスは、次の2つの主要な機能を介してRefSeq遺伝子モデルには存在しなかったスプライスバリアントを同定した。1)6bp以上のギャップ及びギャップの各側にアラインメントされた少なくとも15bpの配列を有するリードに基づく新規接合部の同定(以後スプリットマッピングされたリードと称される)。少なくとも5つのスプリットマッピングされたリード及び各末端において接合部に隣接するリードの1メイトペアによって表された場合、新規接合部を報告した。2)アラインメントしたリードのアイランドの同定(以後カバレッジアイランドと称される)。アイランドの境界を決定するために使用されるパラメータに関する更なる詳細を以下に記載する。図4は、アプローチの模式図を示す。
2. イントロン/エキソンカバレッジ比率(IECR):イントロンカバレッジの中央値と全ハウスキーピング遺伝子イントロンの最近接上流エキソンのカバレッジの中央値との比の90パーセンタイル
選択的3’/5’スプライス部位の同定:
- 新規スプライス部位は、少なくとも5つのスプリットマッピングされたリード、及び接合部に隣接する1メイトペアのリードによってサポートされた。
- スプライス部位を使用して得られたイントロン領域(適用可能な場合)はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- イントロン領域における2つの新規スプライス部位は、少なくとも5つのスプリットマッピングされたリード、及び接合部に隣接する1メイトペアのリードによってサポートされた。
- 2つのスプライス部位間の領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- イントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- 少なくとも5つのリードが、イントロン-エキソン境界の両方にまたがり、境界の各側に少なくとも15bpがアラインメントされる。
- 3’境界は、カノニカルエキソンの3’末端の60bp以内に収まらなかったカバレッジアイランドの縁部として定義される
- カノニカルエキソンの5’末端と3’境界との間の任意のイントロン領域はIECRを超え、領域全体はIDCを超えていた。
- 新規接合部は、少なくとも5つのスプリットマッピングされたリード、及び1つ以上のカノニカルエキソンがスキップされた接合部に隣接する1メイトペアのリードによってサポートされた。
前立腺癌患者からのエキソームシーケンシングデータを含有する上記のTCGA、SU2C、及び統合DFCI/Sloane Ketteringデータセット(Integrated DFCI/Sloane Ketteringデータセット(Armenia et al.,Nat Genet.2018 May;50(5):645-651.doi:10.1038/s41588-018-0078-z。Epub 2018 Apr 2)を調べた。これらのデータセットを作成したコンソーシアムによって公開された変異コールをダウンロードし、患者集団の>10%に又は前立腺癌のドライバであることが知られている遺伝子(ARなど)内に存在していた遺伝子変異を同定した。選択された各単一点変異について、その中心に変異したアミノ酸を有する17merペプチドを、更なる検証研究のために同定した。
特定の場合では、ネオエピトープ配列に先行するカノニカルペプチド配列に影響を及ぼし得る、同定されたスプライシング事象の上流に複数のリーティングフレーム及びエキソンが存在していた。これらの遺伝子では、エキソン境界に存在するスプリットマッピングされたリードに基づいて、どのカノニカルなエキソンが各ネオエピトープのフィーチャーに隣接しているかを決定した。予測されるネオエピトープを含有し得る事象の有病率が最も高い疾患コホートにおいて最も高い平均発現を有する最も高発現したアイソフォームを、アイソフォームに関連するオープンリーディングフレームの選択によって、対応するタンパク質への翻訳のために選択した。タンパク質配列のネオエピトープ部分を抽出したところ、最初の変化したアミノ酸の上流に追加の8個のアミノ酸残基が含まれており、その後の検証研究に使用した。同様の手順に従って、DNAフレームシフト変化から推定免疫原性抗原を同定した。フレームシフト欠失及び挿入の両方について、得られたDNA配列を、適切なオープンリーディングフレームの選択によって対応するタンパク質に翻訳し、タンパク質配列のフレームシフトが変化した部分を抽出したところ、最初の変化したアミノ酸の上流に追加の8個のアミノ酸残基が含まれていた。
実施例2に記載の更なるクエリによって、追加のネオ抗原配列を同定した。表11に、追加のネオ抗原のアミノ酸配列を示す。表12は、対応するポリヌクレオチド配列を示す。
実施例3に記載の様々なアプローチを使用して同定されたネオ抗原のアミノ酸配列を、全ての可能な固有の連続する9merアミノ酸断片に分割し、netMHCpan4.0を用いてこれら9merのそれぞれについて、6つの共通HLA対立遺伝子(HLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、HLA-B*08:01)に対するHLAの結合予測を実施した。試験したHLA対立遺伝子のうちの1つ以上に結合する可能性及び前立腺癌患者における有病率によるランキングに基づいて、更なる解析のためにいくつかの9mer断片を選択した。
表13に示す9mer断片を、リードアウトとしてCD8+T細胞によるTNFα及びIFNγの産生を使用し、実施例1に記載の患者PBMC再刺激アッセイを使用して、T細胞を活性化する能力について評価した。表15に示す自己抗原もアッセイで使用した。図5A、図5B、図5C、図5D、及び図5Eは、刺激無し(DMSO陰性対照)後(図5A)、CEFペプチドによる刺激後(陽性対照(図5B)、P16による刺激後(図5C)、P98による刺激後(図5D)、及びP3による刺激後(図5E)のPBMCサンプルにおけるTNFα+IFNγ+CD8+T細胞の頻度を表すフローサイトメトリードットプロットを示す。表16は、分析した各ペプチドについて、TNFα+IFNγ+CD8+T細胞の最高頻度及び陰性対照に対する最高倍数変化を示し、ペプチドについて評価したPBMCドナーにわたってTNFα+IFNγ+CD8+T細胞の最高頻度及び得られた倍数変化を示す。評価したネオ抗原は全て、CD8+T細胞を刺激することが見出された。図6は、PBMCサンプルが特定のネオ抗原に対して陽性免疫応答を示した前立腺癌患者の数を示す。10人の患者からのPBMCを評価した。
選択されたネオエピトープのHLA-A*01:01、HLA-A*02:01、HLA-A*03:01、HLA-A*24:02、HLA-B*07:02、及びHLA-B*08:01に対する結合を、実施例1に記載のアッセイを用いて評価した。様々なネオ抗原のHLAに対する結合の結果を表17に示す。試験した各HLA対立遺伝子は、対象とするペプチドが交換された対応する陽性対照(Pos)及び陰性対照(Neg)ペプチドを有していた。したがって、Posとの交換率が100%であることは、対象とするペプチドのHLA対立遺伝子に対する結合親和性が、陽性対照ペプチドと同じであることを意味する。更なる評価のための基準として、更なる評価のために検討した6つのHLA対立遺伝子のうちの少なくとも1つについて、対応するPosペプチドと少なくとも10%の交換率を有するペプチド。このように同定された24個のネオ抗原の対立遺伝子特異的なPosペプチドとの交換率を以下の表17にまとめる。より高い百分率は、HLA対立遺伝子に対するより強力な結合に対応する。
前立腺癌(腺癌、臨床ステージII~IV、グリーソンスコア8~9、対象は、治療未経験であったか、又はCASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、LUPRON DEPOT(登録商標)(デポー懸濁液用酢酸ロイプロリド)、又はFIRMAGON(登録商標)(デガレリクス)で治療された)からの約90個のFFPE組織サンプル、肝臓、腎臓、膵臓、卵巣、前立腺、乳腺、結腸、胃、骨格筋、及び肺を含む正常組織のパネル、健常対象から得られたPBMC、並びにDU145-1、MDA-MB-436-1、LREX-1、22RV1-1、H660-1を含む前立腺癌細胞における発現について、同定された前立腺ネオ抗原をプロファイリングした。加えて、NCI-H2106-1、L-363-1、HCI-N87-1、OCI-AML5-1、MDA-PCa-2b-1、及びGDM-1-1を含む他の組織細胞株。キットのプロトコルに従って、CELLDATAのRNAstorm-RNA単離キットを使用して、ホルマリン固定パラフィン包埋組織サンプルから全RNAを抽出した。標準的な方法を使用し、Qiagen RNA単離キットを使用して、培養細胞株及びPBMCからRNAを単離した。FFPEサンプルからの全RNA200ngを使用して、高容量cDNA逆転写キット(ABI)及び標準プロトコルを使用してcDNAを調製した。cDNA37.5ngを、TaqManプレ増幅キット(ThermoFisher Scientific)及び標準プロトコルを使用して15μLプレ増幅ミックス中の遺伝子マーカーを用いてプレ増幅した。様々なサンプル中の同定されたネオ抗原の遺伝子発現を試験するために、同定された前立腺ネオ抗原のそれぞれについて、切断点配列にまたがるプライマーを設計し、Fluidigm Biomark(商標)HDを使用して発現を評価した。前立腺癌サンプルにおいて計算された相対平均CTを用いて、各ネオ抗原についての発現陽性FFPE前立腺癌サンプルのパーセント(%)を記録した。選択されたネオ抗原の発現プロファイリングの結果を表21に示す。TCGA、SU2C、及びGTExデータベースにおける各ネオ抗原の有病率を表22に示す。
同定されたネオ抗原を、その汎用前立腺癌ワクチンへの含有について検証し、優先順位を付けた。前立腺癌サンプルにわたる発現、正常組織における低発現、HLAへの結合、及び免疫原性に基づいて、同定されたネオ抗原のうちの41個を、発現カセットに含まれるように選択した。選択された41個のネオ抗原は、表21及び表22に示され、以下を含む
AS18 (WKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDR;配列番号275)、
P87 (YEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIF;配列番号381)、
AS55 (DGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHAC;配列番号333)、
AS57 (TGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITEL;配列番号337)、
AS15 (VLRFLDLKVRYLHS;配列番号269)、
AS7 (DYWAQKEKGSSSFLRPSC;配列番号253)、
AS43 (VPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSI;配列番号309)、
AS51 (GMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLD;配列番号325)、
AS16 (GNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRG;配列番号271)、
AS41 (EAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLR;配列番号305)、
AS6 (DYWAQKEKISIPRTHLC (配列番号251)、
AS3 (VAMMVPDRQVHYDFGL (配列番号245)、
AS11 (VPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRA;配列番号261)、
AS13 (KRSFAVTERII;配列番号265)、
AS47 (FKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAV;配列番号317)、
AS8 (LVLGVLSGHSGSRL;配列番号255)、
AS19 (QWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRN;配列番号277)、
AS37 (CHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRG;配列番号297)、
AS23 (KIQNKNCPD;配列番号285)、
MS1 (HYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQ;配列番号437)、
MS3 (RTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLG;配列番号439)、
MS6 (YAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQ;配列番号442)、
MS8 (TMPAILKLQKNCLLSL;配列番号444)、
P82 (YEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRP;配列番号379).
P16 (GVPGDSTRRAVRRMNTF;配列番号343)、
FUS1 (CGASACDVSLIAMDSA;配列番号211)、
P22 (SLYHREKQLIAMDSAI;配列番号349)、
FUS2 (TEYNQKLQVNQFSESK;配列番号213)、
FUS3 (TEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQ;配列番号215)、
FUS6 (CEERGAAGSLISCE;配列番号221)、
FUS5 (NSKMALNSEALSVVSE;配列番号219)、
FUS8 (WGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCT;配列番号225)、
FUS15 (HVVGYGHLDTSGSSSSSSWP;配列番号345)、
P35 (NSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP;配列番号353)、
FUS19 (KMHFSLKEHPPPPCPP;配列番号235)、及び
FUS7 (LWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR;配列番号223)、
M84 (IARELHQFAFDLLIKSH;配列番号167)、
M86 (QPDSFAALHSSLNELGE;配列番号171)、
M10 (FVQGKDWGLKKFIRRDF;配列番号19)、
M12 (FVQGKDWGVKKFIRRDF;配列番号23)、及び
FR1 (QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFT;配列番号177)。
41個のネオ抗原アミノ酸配列を、ヘッドトゥーテールで接合させた。ネオ抗原配列の順序は、2つの隣接するネオ抗原ペプチドの並置によって作製され得る予測接合エピトープの形成を最小化する戦略に従って決定した。
配列番号554:FR1-AS13-AS8-P87-FUS3-AS43-AS57-AS51-AS7-AS6-AS18-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
配列番号555:FR1-AS13-FUS3-P87-AS7-AS43-AS57-AS51-AS6-AS8-AS18-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
配列番号556:FR1-AS13-AS7-AS43-AS8-P87-FUS3-AS57-AS51-AS6-AS18-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35
ID番号623:P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-FR1-AS13-AS8-P87-FUS3-AS43-AS57-AS51-AS7-AS6-AS18
配列番号624:AS16-M86-M84-M10-FUS8-FUS7-FUS19-AS41-FUS15-P35-P16-P82-FUS5-FUS1-M12-MS6-FUS2-P22-FUS6-MS8-MS3-AS55-AS23-AS47-MS1-AS37-AS15-AS19-AS11-AS3-FR1-AS13-FUS3-P87-AS7-AS43-AS57-AS51-AS6-AS8-AS18
配列番号557:FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS55-AS37-MS1-AS3-AS23-AS15-AS11-AS19-AS47-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7
配列番号558:AS55-AS19-AS3-AS15-AS23-AS11-AS37-MS1-AS47-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7
ID番号559:AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-AS55-AS19-AS3-AS23-AS15-AS11-AS37-MS1-AS47-P16-FUS1-FUS2-P82-MS8-FUS5-FUS6-P22-M12-MS3-MS6-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57
ID番号625:AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS55-AS19-AS3-AS15-AS23-AS11-AS37-MS1-AS47-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-MS8-FUS5-P82-FUS2-MS3-MS6
配列番号626:AS55-AS11-AS19-AS23-AS3-AS15-AS37-MS1-AS47-FR1-AS51-AS6-AS18-AS7-AS43-FUS3-P87-AS8-AS13-AS57-AS16-P35-M10-AS41-FUS8-M84-FUS19-FUS15-M86-FUS7-P16-FUS1-FUS6-P22-M12-P82-MS8-FUS5-FUS2-MS3-MS6
ニシキテグリ不変鎖からの28aa長を有する小さなペプチド断片(MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAV;配列番号549)を、41個のネオ抗原をコードしている各導入遺伝子のN末端に配置した。前臨床データは、この配列がウイルスベクターの免疫応答を増加させることを示していた。7アミノ酸の小さなセグメント(TAG配列;配列:SHHHHHH;配列番号627)を、コードされている導入遺伝子の発現をモニタリングする目的で、導入遺伝子のC末端に付加した。
以下の機構を可能な限り回避するために追加の制約を適用し、ヒトコドン使用頻度に従ったコドン最適化を使用して、アミノ酸配列からヌクレオチド配列への変換を実施した。
・ 内部TATAボックス、カイ部位、及びリボソーム進入部位
・ ATリッチ又はGCリッチ配列ストレッチ
・ RNA不安定性モチーフ
・ リピート配列及びRNA二次構造
・ 高等真核生物における(潜在)スプライスドナー及びアクセプター部位
・ MVAベクターについてのTTTTTnT終止モチーフ
TCEをコードしているポリヌクレオチド:ATGGGCCAGAAAGAGCAGATCCACACACTGCAGAAAAACAGCGAGCGGATGAGCAAGCAGCTGACCAGATCTTCTCAGGCCGTG;配列番号546
セリンヒスチジンタグをコードしているポリヌクレオチド:AGCCATCACCCACACCAT;配列番号547
TCEのポリペプチド配列:MGQKEQIHTLQKNSERMSKQLTRSSQAV;配列番号549
GAd20ウイルスベクターの生成
GAd20導入遺伝子を、ECOR1-NOT1制限部位を介して2つのTetOリピートを有するCMVプロモーターとBGHポリAとの間のシャトルプラスミドにサブクローニングした。
Ccattgcatacgttgtatccatatcataatatgtacatttatattggctcatgtccaacattaccgccatgttgacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctctccctatcagtgatagagatctccctatcagtgatagagatcgtcgacgagctcgtttagtgaaccgtcagatcgcctggagacgccatccacgctgttttgacctccatagaagacaccgggaccgatccagcctccgcggccgggaacggtgcattggaacgcggattccccgtgccaagagtga
ctgtgccttctagttgccagccatctgttgtttgcccctcccccgtgccttccttgaccctggaaggtgccactcccactgtcctttcctaataaaatgaggaaattgcatcgcattgtctgagtaggtgtcattctattctggggggtggggtggggcaggacagcaagggggaggattgggaagacaatagcaggcatgctggggatgcggtgggctctatggcc
MVA(FlankIII-1及び-2領域)の欠失III遺伝子座に対して相同な配列の間に、ワクシニアP7.5初期/後期プロモーター(配列番号630)の制御下で、BAMH1-ASC1制限部位を介して、MVA導入遺伝子をp94シャトルプラスミドにサブクローニングした。「Z」と命名した反復配列に隣接している、eGFPタンパク質のための更なる発現カセットが、Flank III領域間のp94シャトルプラスミド中に存在していた。
GATCACTAATTCCAAACCCACCCGCTTTTTATAGTAAGTTTTTCACCCATAAATAATAAATACAATAATTAATTTCTCGTAAAAGTAGAAAATATATTCTAATTTATTGCACGGTAAGGAAGTAGAATCATAAAGAACAGTGACGGATC
QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTKRSFAVTERIIDYWAQKEKGSSSFLRPSCDYWAQKEKISIPRTHLCLVLGVLSGHSGSRLYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFTEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACKIQNKNCPDFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQCHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGVLRFLDLKVRYLHSQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRAVAMMVPDRQVHYDFGLGVPGDSTRRAVRRMNTFYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPNSKMALNSEALSVVSECGASACDVSLIAMDSAFVQGKDWGVKKFIRRDFYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQTEYNQKLQVNQFSESKSLYHREKQLIAMDSAICEERGAAGSLISCETMPAILKLQKNCLLSLRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGQPDSFAALHSSLNELGEIARELHQFAFDLLIKSHFVQGKDWGLKKFIRRDFWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTLWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIRKMHFSLKEHPPPPCPPEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAP
CAGAACCTGCAGAACGGCGGAGGCTCTAGAAGCTCTGCTACACTTCCTGGCAGGCGGCGGAGAAGATGGCTGAGAAGAAGGCGGCAGCCTATCTCTGTGGCTCCTGCTGGACCTCCTAGACGGCCCAACCAGAAGCCTAATCCTCCTGGCGGAGCCAGATGCGTGATCATGAGGCCTACATGGCCTGGCACCAGCGCCTTCACCAAGAGAAGCTTTGCCGTGACCGAGCGGATCATCGACTATTGGGCTCAAAAAGAGAAGGGCAGCAGCAGCTTCCTGCGGCCTAGCTGTGATTATTGGGCCCAGAAAGAAAAGATCAGCATCCCCAGAACACACCTGTGCCTGGTGCTGGGAGTGCTGTCTGGACACTCTGGCAGCAGACTGTATGAGGCCGGCATGACACTCGGCGGCAAGATCCTGTTCTTCCTGTTCCTGCTGCTCCCTCTGAGCCCCTTCAGCCTGATCTTCACCGAGATCAGCTGCTGCACCCTGAGCAGCGAGGAAAACGAGTACCTGCCTAGACCTGAGTGGCAGCTGCAGGTCCCCTTCAGAGAGCTGAAGAACGTTTCCGTGCTGGAAGGCCTGAGACAGGGCAGACTTGGCGGCCCTTGTAGCTGTCACTGCCCCAGACCTAGTCAGGCCAGACTGACACCTGTGGATGTGGCCGGACCTTTCCTGTGTCTGGGAGATCCTGGCCTGTTTCCACCTGTGAAGTCCAGCATCACAGGCGGCAAGTCCACATGTTCTGCCCCTGGACCTCAGAGCCTGCCTAGCACACCCTTCAGCACATACCCTCAGTGGGTCATCCTGATCACCGAACTCGGCATGGAATGCACCCTGGGACAAGTGGGAGCCCCATCTCCTAGAAGAGAAGAGGATGGCTGGCGCGGAGGCCACTCTAGATTCAAAGCTGATGTGCCCGCTCCTCAGGGCCCTTGTTGGGGAGGACAACCTGGATCTGCCCCATCTTCTGCCCCACCTGAACAGTCCCTGCTGGATTGGAAGTTCGAGATGAGCTACACCGTCGGCGGACCTCCACCTCATGTTCATGCCAGACCTCGGCACTGGAAAACCGACAGAGATGGCCACAGCTACACCAGCAAAGTGAACTGCCTCCTGCTGCAGGATGGCTTCCACGGCTGTGTGTCTATTACTGGCGCCGCTGGCAGACGGAACCTGAGCATCTTTCTGTTTCTGATGCTGTGCAAGCTCGAGTTCCACGCCTGCAAGATCCAGAACAAGAACTGCCCCGACTTCAAGAAGTTCGACGGCCCTTGCGGAGAAAGAGGCGGAGGCAGAACAGCTAGAGCCCTTTGGGCTAGAGGCGACAGCGTTCTGACACCAGCTCTGGACCCTCAGACACCTGTTAGGGCCCCTAGCCTGACAAGAGCTGCCGCCGCTGTGCACTACAAGCTGATCCAGCAGCCAATCAGCCTGTTCAGCATCACCGACCGGCTGCACAAGACATTCAGCCAGCTGCCAAGCGTGCACCTGTGCTCCATCACCTTCCAGTGGGGACACCCTCCTATCTTTTGCTCCACCAACGACATCTGCGTGACCGCCAACTTCTGTATCAGCGTGACCTTCCTGAAGCCTTGCTTTCTGCTGCACGAGGCCAGCGCCTCTCAGTGCCACTTGTTTCTGCAGCCCCAAGTGGGCACACCTCCTCCACATACAGCCTCTGCTAGAGCACCTAGCGGCCCTCCACATCCTCACGAATCTTGTCCTGCCGGAAGAAGGCCTGCCAGAGCCGCTCAAACATGTGCCAGACGACAGCACGGACTGCCTGGATGTGAAGAGGCTGGAACAGCCAGAGTGCCTAGCCTGCACCTCCATCTGCATCAGGCTGCTCTTGGAGCCGGAAGAGGTAGAGGATGGGGCGAAGCTTGTGCTCAGGTGCCACCTTCTAGAGGCGTGCTGAGATTCCTGGACCTGAAAGTGCGCTACCTGCACAGCCAGTGGCAGCACTATCACAGATCTGGCGAAGCCGCCGGAACACCCCTTTGGAGGCCAACAAGAAACGTGCCCTTCCGGGAACTGAAGAACCAGAGAACAGCTCAGGGCGCTCCTGGAATCCACCATGCTGCTTCTCCAGTGGCCGCCAACCTGTGTGATCCTGCCAGACATGCCCAGCACACCAGGATTCCTTGTGGCGCTGGACAAGTGCGCGCTGGAAGAGGACCTGAAGCAGGCGGAGGTGTTCTGCAACCTCAAAGACCCGCTCCTGAGAAGCCTGGCTGCCCTTGCAGAAGAGGACAGCCTAGACTGCACACCGTGAAAATGTGGCGAGCCGTGGCCATGATGGTGCCCGATAGACAGGTCCACTACGACTTTGGACTGGGCGTGCCAGGCGATAGCACTCGGAGAGCCGTCAGACGGATGAACACCTTTTACGAAGCCGGGATGACCCTGGGCGAGAAGTTCAGAGTGGGCAACTGCAAGCACCTGAAGATGACCCGGCCTAACAGCAAGATGGCCCTGAATAGCGAGGCCCTGTCTGTGGTGTCTGAATGTGGCGCCTCTGCCTGTGACGTGTCCCTGATCGCTATGGACTCCGCCTTTGTGCAGGGCAAAGACTGGGGCGTGAAGAAGTTCATCCGGCGGGACTTCTACGCCTACAAGGACTTCCTGTGGTGCTTCCCCTTCTCTCTGGTGTTCCTGCAAGAGATCCAGATCTGCTGTCATGTGTCCTGCCTGTGCTGCATCTGCTGTAGCACCAGAATCTGCCTGGGCTGTCTGCTGGAACTGTTCCTGAGCAGAGCCCTGAGAGCACTGCACGTGCTGTGGAACGGATTCCAGCTGCACTGCCAGACCGAGTACAACCAGAAACTGCAAGTGAACCAGTTCAGCGAGAGCAAGAGCCTGTACCACCGGGAAAAGCAGCTCATTGCCATGGACAGCGCCATCTGCGAAGAGAGAGGCGCCGCAGGATCTCTGATCTCCTGCGAAACAATGCCCGCCATCCTGAAGCTGCAGAAGAATTGCCTCCTAAGCCTGCGAACCGCTCTGACACACAACCAGGACTTCAGCATCTACAGACTGTGTTGCAAGCGGGGCTCCCTGTGCCATGCAAGCCAAGCTAGAAGCCCCGCCTTTCCTAAACCTGTGCGACCTCTGCCAGCTCCAATCACCAGAATTACCCCTCAGCTCGGCGGCCAGAGCGATTCATCTCAACCTCTGCTGACCACCGGCAGACCTCAAGGCTGGCAAGACCAAGCTCTGAGACACACCCAGCAGGCTAGCCCTGCCTCTTGTGCCACCATCACAATCCCCATCCACTCTGCCGCTCTGGGCGATCATTCTGGCGATCCTGGACCAGCCTGGGACACATGTCCTCCACTGCCACTCACAACACTGATCCCTAGGGCTCCTCCACCTTACGGCGATTCTACCGCTAGAAGCTGGCCCAGCAGATGTGGACCACTCGGAGGCAACACAACCCTCCAGCAACTGGGAGAAGCCTCTCAGGCTCCTAGCGGCTCTCTGATCCCTCTCAGACTGCCTCTCCTGTGGGAAGTTCGGGGCCAGCCTGATTCTTTTGCCGCACTGCACAGCTCCCTGAACGAGCTGGGAGAGATCGCTAGAGAGCTGCACCAGTTCGCCTTCGACCTGCTGATCAAGAGCCACTTCGTGCAAGGCAAGGATTGGGGCCTCAAAAAGTTTATCCGCAGAGACTTCTGGGGCATGGAACTGGCCGCCAGCAGAAGATTCAGCTGGGATCATCATAGCGCAGGCGGCCCACCTAGAGTGCCATCTGTTAGAAGCGGAGCTGCCCAGGTGCAGCCTAAAGATCCTCTGCCACTGAGAACACTGGCCGGCTGCCTTGCTAGAACAGCCCATCTTAGACCTGGCGCCGAGTCTCTGCCTCAGCCACAACTGCACTGTACCCTGTGGTTCCAGTCCAGCGAGCTGTCTCCTACTGGTGCCCCTTGGCCATCTAGACGCCCTACTTGGAGAGGCACCACCGTGTCACCAAGAACCGCCACAAGCAGCGCCAGAACCTGTTGTGGCACAAAGTGGCCCTCCAGCCAAGAAGCCGCTCTCGGACTTGGAAGCGGACTGCTGAGGTTCTCTTGTGGAACCGCCGCCATTCGGAAGATGCACTTTAGCCTGAAAGAACACCCTCCACCACCTTGTCCTCCAGAGGCTTTCCAAAGAGCTGCTGGCGAAGGCGGACCTGGTAGAGGTGGTGCTAGAAGAGGTGCTAGGGTGCTGCAGAGCCCATTCTGTAGAGCAGGCGCAGGCGAATGGCTGGGCCATCAGAGTCTGAGACATGTCGTCGGCTACGGCCACCTGGATACAAGCGGAAGCAGCTCTAGCTCCAGCTGGCCTAACTCAAAAATGGCTCTGAACAGCCTGAACTCCATCGACGACGCCCAGCTGACAAGAATCGCCCCTCCTAGATCTCACTGCTGCTTTTGGGAAGTGAACGCCCCA
QNLQNGGGSRSSATLPGRRRRRWLRRRRQPISVAPAGPPRRPNQKPNPPGGARCVIMRPTWPGTSAFTGMECTLGQVGAPSPRREEDGWRGGHSRFKADVPAPQGPCWGGQPGSAPSSAPPEQSLLDDYWAQKEKISIPRTHLCWKFEMSYTVGGPPPHVHARPRHWKTDRDYWAQKEKGSSSFLRPSCVPFRELKNVSVLEGLRQGRLGGPCSCHCPRPSQARLTPVDVAGPFLCLGDPGLFPPVKSSITEISCCTLSSEENEYLPRPEWQLQYEAGMTLGGKILFFLFLLLPLSPFSLIFLVLGVLSGHSGSRLKRSFAVTERIITGGKSTCSAPGPQSLPSTPFSTYPQWVILITELDGHSYTSKVNCLLLQDGFHGCVSITGAAGRRNLSIFLFLMLCKLEFHACQWQHYHRSGEAAGTPLWRPTRNVAMMVPDRQVHYDFGLKIQNKNCPDVLRFLDLKVRYLHSVPFRELKNQRTAQGAPGIHHAASPVAANLCDPARHAQHTRIPCGAGQVRAGRGPEAGGGVLQPQRPAPEKPGCPCRRGQPRLHTVKMWRACHLFLQPQVGTPPPHTASARAPSGPPHPHESCPAGRRPARAAQTCARRQHGLPGCEEAGTARVPSLHLHLHQAALGAGRGRGWGEACAQVPPSRGHYKLIQQPISLFSITDRLHKTFSQLPSVHLCSITFQWGHPPIFCSTNDICVTANFCISVTFLKPCFLLHEASASQFKKFDGPCGERGGGRTARALWARGDSVLTPALDPQTPVRAPSLTRAAAAVGVPGDSTRRAVRRMNTFCGASACDVSLIAMDSACEERGAAGSLISCESLYHREKQLIAMDSAIFVQGKDWGVKKFIRRDFTMPAILKLQKNCLLSLNSKMALNSEALSVVSEYEAGMTLGEKFRVGNCKHLKMTRPTEYNQKLQVNQFSESKRTALTHNQDFSIYRLCCKRGSLCHASQARSPAFPKPVRPLPAPITRITPQLGGQSDSSQPLLTTGRPQGWQDQALRHTQQASPASCATITIPIHSAALGDHSGDPGPAWDTCPPLPLTTLIPRAPPPYGDSTARSWPSRCGPLGYAYKDFLWCFPFSLVFLQEIQICCHVSCLCCICCSTRICLGCLLELFLSRALRALHVLWNGFQLHCQGNTTLQQLGEASQAPSGSLIPLRLPLLWEVRGNSKMALNSLNSIDDAQLTRIAPPRSHCCFWEVNAPFVQGKDWGLKKFIRRDFEAFQRAAGEGGPGRGGARRGARVLQSPFCRAGAGEWLGHQSLRWGMELAASRRFSWDHHSAGGPPRVPSVRSGAAQVQPKDPLPLRTLAGCLARTAHLRPGAESLPQPQLHCTIARELHQFAFDLLIKSHKMHFSLKEHPPPPCPPHVVGYGHLDTSGSSSSSSWPQPDSFAALHSSLNELGELWFQSSELSPTGAPWPSRRPTWRGTTVSPRTATSSARTCCGTKWPSSQEAALGLGSGLLRFSCGTAAIR
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ネオGAd20及びネオMVAに組み込まれた各ネオ抗原にまたがるように、重複する15merペプチドを設計して、リードアウトとしてCD8+及びCD4+T細胞によるTNFα及びIFNγの産生を使用し、プールとして実施例1に記載の外因性自家正常ドナー再刺激アッセイを使用して、T細胞を活性化する能力を評価した。表25は、分析したペプチドのプールについて、TNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度、並びに陰性対照に対する最高倍数変化を示し、ペプチドについて評価した正常ドナーにわたるTNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度及び得られる倍数変化を示す。表26は、使用したペプチド配列を示す。図7は、選択されたネオ抗原についての各試験したペプチドプールごとの陽性CD8+応答を有する患者の数を示す。図8は、選択されたネオ抗原についての各試験したペプチドプールごとの陽性CD4+応答を有する患者の数を示す。
ネオ抗原のうちの3つについて、正常樹状細胞にネオ抗原を形質導入するようにAd5ベクターを設計した。このアッセイは、リードアウトとしてCD8+及びCD4+T細胞によるTNFα及びIFNγ産生を利用し、実施例1に記載の内因性自家正常ドナー再刺激アッセイを使用して、重複する15merペプチドプールの再刺激後に自家T細胞を活性化する、内在的に発現及び提示されたネオ抗原の能力を評価した。表27は、分析したペプチドのプールについて、TNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度、並びに陰性対照に対する最高倍数変化を示し、ペプチドについて評価した正常ドナーにわたるTNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度及び得られる倍数変化を示す。16人のドナーを使用して、内因性免疫原性を評価した。
様々な追加の同定されたネオ抗原の免疫原性を評価した。実施例11で行ったものと同様に、各ネオ抗原にまたがるように、重複する15merペプチドを設計して、リードアウトとしてCD8+及びCD4+T細胞によるTNFα及びIFNγ産生を使用し、プールとして実施例1に記載の外因性自家正常ドナー再刺激アッセイを使用して、T細胞を活性化する能力を評価した。表28は、分析したペプチドのプールについて、TNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度、並びに陰性対照に対する最高倍数変化を示し、ペプチドについて評価した正常ドナーにわたるTNFα+IFNγ+CD8+及びTNFα+IFNγ+CD4+T細胞の最高頻度及び得られる倍数変化を示す。表29は、各ネオ抗原についてのアッセイで使用したペプチドのアミノ酸配列を示す。
以下の態様を包含し得る。
[1] 異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンであって、前記異種ポリペプチドが、配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、ワクチン。
[2] 前記異種ポリヌクレオチドが、以下を含む、上記[1]に記載のワクチン:
a)配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチド;
b)配列番号459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、及び499、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチド;又は
c)配列番号500、501、461、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、477、519、520、521、522、523、524、525、485、486、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチド。
[3] 前記断片が、配列番号387、388、390、392、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、又は712のポリペプチドを含む、上記[1]に記載のワクチン。
[4] 前記ワクチンが投与された対象における細胞性免疫応答を惹起することができる、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載のワクチン。
[5] 前記細胞性免疫応答が、配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、又は177のうちの1つ以上のポリペプチドの断片に対して特異的である、上記[4]に記載のワクチン。
[6] 前記細胞性免疫応答が、ワクチン特異的なCD8 + T細胞、CD4 + T細胞、又はCD8 + T細胞及びCD4 + T細胞の活性化であり、前記活性化が、CD8 + T細胞、CD4 + T細胞、又はCD8 + T細胞及びCD4 + T細胞によるTNFα、IFNγ、又はTNFα及びIFNγの産生の増加によって評価される、上記[4]又は[5]に記載のワクチン。
[7] 前記異種ポリヌクレオチドが、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化部位、コザック配列、終止コドン、T細胞エンハンサー(TCE)、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載のワクチン。
[8] 前記プロモーターが、CMVプロモーター又はワクシニアP7.5プロモーターを含む、上記[7]に記載のワクチン。
[9] 前記TCEが、配列番号546のポリヌクレオチドによってコードされており、前記CMVプロモーターが、配列番号628のポリヌクレオチドを含み、前記ワクシニアP7.5プロモーターが、配列番号630のポリヌクレオチドを含み、前記ポリアデニル化部位が、配列番号629のウシ成長ホルモンポリアデニル化部位を含む、上記[7]又は[8]に記載のワクチン。
[10] 前記異種ポリペプチドが、配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のアミノ酸配列を含む、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載のワクチン。
[11] 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号542又は配列番号551のポリヌクレオチド配列を含む、上記[10]に記載のワクチン。
[12] 前記異種ポリペプチドが、配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列を含む、上記[1]~[9]のいずれか一項に記載のワクチン。
[13] 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号544又は配列番号553のポリヌクレオチド配列を含む、上記[12]に記載のワクチン。
[14] 前記異種ポリヌクレオチドが、DNA又はRNAである、上記[1]~[13]のいずれか一項に記載のワクチン。
[15] RNAが、mRNA又は自己複製RNAである、上記[14]に記載のワクチン。
[16] 前記ワクチンが組み換えウイルスである、上記[1]~[14]のいずれか一項に記載のワクチン。
[17] 前記組み換えウイルスが、アデノウイルス(Ad)、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、又はレトロウイルスに由来する、上記[16]に記載のワクチン。
[18] 前記組み換えウイルスが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、PanAd3、コペンハーゲンワクシニアウウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、又は改変ワクシニアアンカラ(MVA)に由来する、上記[17]に記載のワクチン。
[19] 前記組み換えウイルスが、GAd20に由来する、上記[16]~[18]のいずれか一項に記載のワクチン。
[20] 前記組み換えウイルスが、MVAに由来する、上記[16]~[18]のいずれか一項に記載のワクチン。
[21] 前記組み換えウイルスが、hAd26に由来する、上記[16]~[18]のいずれか一項に記載のワクチン。
[22] 配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチン。
[23] 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号542又は551のポリヌクレオチド配列を含む、上記[22]に記載のワクチン。
[24] 前記ワクチンが、GAd20に由来する組み換えウイルスである、上記[22]又は23]に記載のワクチン。
[25] 配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチン。
[26] 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号544又は553のポリヌクレオチド配列を含む、上記[25]に記載のワクチン。
[27] 前記ワクチンが、MVAに由来する組み換えウイルスである、上記[25]又は[26]に記載のワクチン。
[28] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な量の上記[1]~[27]のいずれか一項に記載の1つ以上のワクチンを前記対象に投与することを含む、方法。
[29] 対象における免疫応答を誘導する方法であって、上記[1]~[27]のいずれか一項に記載の1つ以上のワクチンを前記対象に投与することを含む、方法。
[30] 前記対象が、前立腺癌を有する、有すると疑われる、又は発症すると疑われる、上記[28]又は上記[29]に記載の方法。
[31] 前記前立腺癌が、再発性前立腺癌、難治性前立腺癌、転移性前立腺癌、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[28]~[30]のいずれか一項に記載の方法。
[32] 前記対象が、治療未経験である、上記[28]~[31]のいずれか一項に記載の方法。
[33] 前記対象が、アンドロゲン除去療法を受けたことがある、上記[38]~[31]のいずれか一項に記載の方法。
[34] 前記対象が、上昇したレベルの前立腺特異的抗原(PSA)を有する、上記[28]~[33]のいずれか一項に記載の方法。
[35] 前記ワクチンが、配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスである、上記[28]~[34]のいずれか一項に記載の方法。
[36] 前記ワクチンが、配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスである、上記[28]~[35]のいずれか一項に記載の方法。
[37] 前記対象に追加の癌治療剤を投与することを含む、上記[28]~[36]のいずれか一項に記載の方法。
[38] 前記追加の癌治療剤が、手術、化学療法、アンドロゲン除去療法、放射線、チェックポイント阻害剤、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[37]に記載の方法。
[39] 前記追加の癌治療剤が、CTLA-4抗体、CTLA4リガンド、PD-1軸阻害剤、PD-L1軸阻害剤、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、STINGアンタゴニスト、RIG-1アンタゴニスト、TCR-T療法、CAR-T療法、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、CD3リダイレクション分子、ポマリミブ、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、若しくはGPRC5D抗体、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[38]に記載の方法。
[40] 前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、セトレリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ.セミプリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドストラリマブ、スパルタリズマブ、プロルゴリマブ、バルスチリマブ、ブジガリマブ、ササンリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、エンバホリマブ、若しくはヨーダポリマブ、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[38]に記載の方法。
[41] 対象において前立腺癌を治療又は予防する方法であって、前記対象に以下を投与することを含む、方法:
a)配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
b)配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチン。
[42] 対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に以下を投与することを含む、方法:
a)配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第1の異種ポリペプチドをコードしている第1の異種ポリヌクレオチドを含む第1のワクチンと、
b)配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む第2の異種ポリペプチドをコードしている第2の異種ポリヌクレオチドを含む第2のワクチン。
[43] 前記第1の異種ポリペプチド及び前記第2の異種ポリペプチドが、異なるアミノ酸配列を有する、上記[41]又は[42]に記載の方法。
[44] 前記対象が、前立腺癌を有する、有すると疑われる、又は発症すると疑われる、上記[41]~[43]のいずれか一項に記載の方法。
[45] 前記第1の異種ポリヌクレオチド及び前記第2の異種ポリヌクレオチドが、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化部位、コザック配列、終止コドン、TCE、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[41]~[44]のいずれか一項に記載のワクチン。
[46] 前記第1の異種ポリペプチドが、配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のアミノ酸配列を含む、上記[41]~[45]のいずれか一項に記載の方法。
[47] 前記第2の異種ポリペプチドが、配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列を含む、上記[41]~[46]のいずれか一項に記載の方法。
[48] 前記第1のワクチン及び前記第2のワクチンが、前記第1のワクチン及び前記第2のワクチンが投与された対象における細胞性免疫応答を惹起することができる、上記[41]~[47]のいずれか一項に記載の方法。
[49] 前記細胞性免疫応答が、配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、若しくは177、又はこれらの任意の組み合わせのポリペプチドのうちの1つ以上の断片に対して特異的である、上記[48]に記載の方法。
[50] 前記細胞性免疫応答が、ワクチン特異的なCD8 + T細胞、CD4 + T細胞、又はCD8 + T細胞及びCD4 + T細胞の活性化であり、前記活性化が、CD8 + T細胞、CD4 + T細胞、又はCD8 + T細胞及びCD4 + T細胞によるTNFα、IFNγ、又はTNFα及びIFNγの産生の増加によって評価される、上記[48]~[49]のいずれか一項に記載の方法。
[51] 前記第1のワクチン、前記第2のワクチン、又は前記第1のワクチン及び前記第2のワクチンの両方が、DNAワクチンである、上記[41]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[52] 前記第1のワクチン、前記第2のワクチン、又は前記第1のワクチン及び前記第2のワクチンの両方が、RNAワクチンである、上記[41]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[53] 前記第1のワクチン、前記第2のワクチン、又は前記第1のワクチン及び前記第2のワクチンの両方が、組み換えウイルスである、上記[41]~[50]のいずれか一項に記載の方法。
[54] 前記組み換えウイルスが、Ad、ポックスウイルス、AAV、又はレトロウイルスに由来する、上記[53]に記載の方法。
[55] 前記組み換えウイルスが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAdI9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、PanAd3、コペンハーゲンワクシニアウウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、又はMVAに由来する、上記[54]に記載の方法。
[56] 前記組み換えウイルスが、GAd20に由来する、上記[55]に記載の方法。
[57] 前記組み換えウイルスが、MVAに由来する、上記[55]に記載の方法。
[58] 前記前立腺癌が、再発性前立腺癌、難治性前立腺癌、転移性前立腺癌、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[41]~[57]のいずれか一項に記載の方法。
[59] 前記対象が、治療未経験である、上記[41]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[60] 前記対象が、アンドロゲン除去療法を受けたことがある、上記[41]~[58]のいずれか一項に記載の方法。
[61] 前記対象が、上昇したレベルのPSAを有する、上記[41]~[60]のいずれか一項に記載の方法。
[62] 前記第1のワクチンが、配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスである、上記[41]~[61]のいずれか一項に記載の方法。
[63] 前記第2のワクチンが、配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスである、上記[41]~[62]のいずれか一項に記載の方法。
[64] 前記対象に追加の癌治療剤を投与することを含む、上記[41]~[63]のいずれか一項に記載の方法。
[65] 前記追加の癌治療剤が、手術、化学療法、アンドロゲン除去療法、放射線、チェックポイント阻害剤、標的療法、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[64]に記載の方法。
[66] 前記追加の癌治療剤が、CTLA-4抗体、CTLA4リガンド、PD-1軸阻害剤、PD-L1軸阻害剤、TLRアゴニスト、CD40アゴニスト、OX40アゴニスト、ヒドロキシウレア、ルキソリチニブ、フェドラチニブ、41BBアゴニスト、CD28アゴニスト、STINGアンタゴニスト、RIG-1アンタゴニスト、TCR-T療法、CAR-T療法、FLT3リガンド、硫酸アルミニウム、BTK阻害剤、CD38抗体、CDK阻害剤、CD33抗体、CD37抗体、CD25抗体、GM-CSF阻害剤、IL-2、IL-15、IL-7、CD3リダイレクション分子、ポマリミブ、IFNγ、IFNα、TNFα、VEGF抗体、CD70抗体、CD27抗体、BCMA抗体、若しくはGPRC5D抗体、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[64]に記載の方法。
[67] 前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、セトレリマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、シンチリマブ.セミプリマブ、トリパリマブ、カムレリズマブ、チスレリズマブ、ドストラリマブ、スパルタリズマブ、プロルゴリマブ、バルスチリマブ、ブジガリマブ、ササンリマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、エンバホリマブ、若しくはヨーダポリマブ、又はこれらの任意の組み合わせである、上記[65]に記載の方法。
[68] 前記第1のワクチンが、前記対象に1回以上投与される、上記[41]~[67]のいずれか一項に記載の方法。
[69] 前記第2のワクチンが、前記対象に1回以上投与される、上記[41]~[68]のいずれか一項に記載の方法。
[70] 前記第1のワクチンが、前記第2のワクチンを投与する約1~16週間前に投与される、上記[41]~[69]のいずれか一項に記載の方法。
[71] 配列番号541、550、554、555、556、623、又は624の異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含む、GAd20に由来する組み換えウイルスを含む第1のワクチンと、
配列番号543、552、557、558、559、625、又は626の異種ポリペプチドをコードしている異種異種ポリヌクレオチドを含む、MVAに由来する組み換えウイルスを含む第2のワクチンと、
を含むキット。
[72] 配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドをコードしている単離異種ポリヌクレオチド。
[73] 配列番号276、382、334、338、270、254、310、326、272、306、252、246、262、266、318、256、278、298、286、448、450、453、455、380、344、212、350、214、216、222、220、226、346、354、236、224、168、172、20、24、及び178、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む、上記[72]に記載の単離異種ポリヌクレオチド。
[74] 配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のポリペプチドをコードしている、上記[72]又は[73]に記載の単離異種ポリヌクレオチド。
[75] 配列番号542又は配列番号551のポリヌクレオチド配列を含む、上記[74]に記載の単離異種ポリヌクレオチド。
[76] 配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のポリペプチドをコードしている、上記[72]又は[73]に記載の単離異種ポリヌクレオチド。
[77] 配列番号544又は配列番号553のポリヌクレオチド配列を含む、上記[76]に記載の単離異種ポリヌクレオチド。
[78] 上記[71]~[77]のいずれか一項に記載の異種ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[79] 前記ベクターが発現ベクターである、上記[78]に記載のベクター。
[80] 前記ベクターが組み換えウイルスベクターである、上記[78]に記載のベクター。
[81] 前記組み換えウイルスベクターが、Ad、ポックスウイルス、AAV、又はレトロウイルスに由来する、上記[80]に記載のベクター。
[82] 前記組み換えウイルスベクターが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAdI6、ChAdI7、ChAdI9、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、PanAd3、コペンハーゲンワクシニアウウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、又はMVAに由来する、上記[81]に記載のベクター。
[83] 前記組み換えウイルスが、GAd20に由来する、上記[80]~[82]のいずれか一項に記載のベクター。
[84] 前記組み換えウイルスが、MVAに由来する、上記[80]~[82]のいずれか一項に記載のベクター。
[85] 上記[72]~[77]のいずれか一項に記載の異種ポリヌクレオチド又は上記[78]~[84]のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[86] 前記宿主細胞が、原核細胞又は真核細胞である、上記[85]に記載の宿主細胞。
[87] 前記宿主細胞が、PER.C6、PER.C6 TetO、ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)、CHO、HEK、又はAge1細胞である、上記[86]に記載の宿主細胞。
[88] a)配列番号275、381、333、337、269、253、309、325、271、305、251、245、261、265、317、255、277、297、285、437、439、442、444、379、343、211、349、213、215、221、219、225、345、353、235、223、167、171、19、23、及び177、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチド;又は
b)配列番号541、550、554、555、556、623、624、543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列、
を含む、単離異種ポリペプチド。
[89] 上記[88]に記載の異種ポリぺプチドを含む、ワクチン。
[90] 前記異種ポリペプチドが発現する条件下で上記[85]~[87]のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することと、前記異種ポリペプチドを精製することと、を含む、上記[88]に記載の異種ポリペプチドを作製する方法。
[91] 上記[88]に記載の異種ポリペプチドに特異的に結合する、単離タンパク質性分子。
[92] 前記タンパク質性分子が、抗体、選択的スカフォールド、キメラ抗原受容体(CAR)、又はT細胞受容体(TCR)である、上記[91]に記載の単離タンパク質性分子。
[93] 上記[92]に記載のCAR又はTCRを含む、単離細胞。
[94] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、上記[88]に記載の異種ポリペプチド、上記[89]に記載のワクチン、上記[91]に記載のタンパク質性分子、又は上記[93]に記載の細胞を前記対象に投与することを含む、方法。
[95] 配列番号541、550、554、555、556、623、624、543、552、557、558、559、625、又は626のポリペプチドの断片と、HLAと、を含むタンパク質複合体。
[96] a)前記断片が、約6~約25アミノ酸長であり、又は
b)前記断片が、配列番号387、388、390、392、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、631、632、633、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、693、694、695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、又は712のポリペプチドを含む、上記[95]に記載のタンパク質複合体。
[97] 前記断片が、1つ以上の変異、逆ペプチド結合、アミノ酸のD-異性体、若しくは化学修飾、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[95]又は[96]に記載のタンパク質複合体。
[98] 前記HLAが、クラスI HLA又はクラスII HLAである、上記[95~[97]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
[99] 前記タンパク質複合体が、検出可能な標識又は細胞傷害性剤に更にコンジュゲートされる、上記[95]~[98]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
[100] 上記[95]~[99]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体に特異的に結合する、単離タンパク質性分子。
[101] 前記タンパク質性分子が、抗体、抗原結合断片、選択的スカフォールド、CAR、又はTCRである、上記[100]に記載の単離タンパク質性分子。
[102] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、上記[95]~[99]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又は上記[100]若しくは[101]に記載のタンパク質性分子を前記対象に投与することを含む、方法。
[103] a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片をコードしている;
b)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片に対して少なくとも90%同一であるポリペプチドをコードしている;
c)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、若しくは540のポリヌクレオチド配列、又はこれらの断片を含む;又は
d)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、若しくは540のポリヌクレオチド配列、又はこれらの断片に対して少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
[104] 上記[103]に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[105] 前記ベクターが発現ベクターである、上記[104]に記載のベクター。
[106] 前記ベクターがウイルスベクターである、上記[104]に記載のベクター。
[107] 上記[103]~[105]のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[108] a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、及び447、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている;又は
b)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む、単離異種ポリヌクレオチド。
[109] 上記[108]に記載の異種ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[110] 前記ベクターが、ウイルスベクターである、上記[109]に記載のベクター。
[111] 前記ウイルスベクターが、Adベクター、AAVベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアベクター、又はMVAベクターである、上記[110]に記載のベクター。
[112] 前記アデノウイルスベクターが、ヒトアデノウイルス、任意選択で、hAd26、hAd5、hAd7、hAd11、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、又はhAd50に由来する、上記[111]に記載のベクター。
[113] 前記アデノウイルスベクターが、大型類人猿アデノウイルス、任意選択でGAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、又はPanAd3に由来する、上記[112]に記載のベクター。
[114] 前記MVAベクターが、MVA 476 MG/14/78、MVA-571、MVA-572、MVA-574、MVA-575、又はMVA-BNに由来する、上記[113]に記載のベクター。
[115] 上記[109]~[114]のいずれか一項に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[116] 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のアミノ酸配列、又はこれらの断片を含む単離ポリペプチド。
[117] 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチド。
[118] 配列番号387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、又は621、377、378、415、417、418、420、502、518、526、527、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、74、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、487、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、又は548のアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチド。
[119] 配列番号387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、又は621、377、378、415、417、418、420、502、518、526、527、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、74、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、487、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、又は548のアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、単離ポリペプチド。
[120] 前記ポリペプチドが、1つ以上の逆ペプチド結合、アミノ酸のD-異性体、若しくは化学修飾、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[116]~[119]のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
[121] 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、及び447、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、単離異種ポリペプチド。
[122] 配列番号387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、又は621、377、378、415、417、418、420、502、518、526、527、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、74、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、487、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、及び548からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む、単離異種ポリペプチド。
[123] 前記異種ポリペプチドが、1つ以上の逆ペプチド結合、アミノ酸のD-異性体、若しくは化学修飾、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[121]又は[122]に記載の単離異種ポリペプチド。
[124] 上記[116]~[120]のいずれか一項に記載のポリペプチド又は上記[121]~[123]のいずれか一項に記載の異種ポリペプチドに特異的に結合する、単離タンパク質性分子。
[125] 前記タンパク質性分子が、抗体、選択的スカフォールド、CAR、又はTCRである、上記[124]に記載の単離タンパク質性分子。
[126] 上記[125]に記載のCAR又はTCRを含む、単離細胞。
[127] 対象における免疫応答を誘導する方法であって、上記[116]~[120]のいずれか一項に記載のポリペプチド、上記[121]~[123]のいずれか一項に記載の異種ポリペプチド、上記[124]又は125]に記載のタンパク質性分子、又は上記[126]に記載の細胞を前記対象に投与することを含む、方法。
[128] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、上記[116]~[120]のいずれか一項に記載のポリペプチド、上記[121]~[123]のいずれか一項に記載の異種ポリペプチド、上記[124]又は[125]に記載のタンパク質性分子、又は上記[126]に記載の細胞を前記対象に投与することを含む、方法。
[129] 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、若しくは385のポリペプチド、又はこれらの断片と、HLAと、を含むタンパク質複合体。
[130] a)前記断片が、約6~約25アミノ酸長である、又は
b)前記断片が、配列番号387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、又は621、377、378、415、417、418、420、502、518、526、527、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、74、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、800、801、802、803、804、805、806、807、808、809、810、811、812、813、814、815、816、817、818、819、820、821、822、823、824、825、826、827、828、829、830、831、832、833、834、835、836、837、838、839、840、841、842、843、844、845、846、487、848、849、850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、861、862、863、864、865、866、867、868、869、870、871、872、873、874、875、876、877、878、879、880、881、882、883、884、885、886、887、888、889、890、891、892、893、894、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、908、909、910、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、923、924、925、926、927、928、929、930、931、932、933、934、935、936、937、938、939、940、941、942、943、944、945、946、947、948、949、950、951、952、953、954、955、956、957、958、959、960、961、962、963、964、965、966、967、968、969、970、971、972、973、974、975、976、977、978、979、980、又は548のポリペプチドを含む、上記[129]に記載のタンパク質複合体。
[131] 前記断片が、1つ以上の変異、逆ペプチド結合、アミノ酸のD-異性体、若しくは化学修飾、又はこれらの任意の組み合わせを含む、上記[129]又は[130]に記載のタンパク質複合体。
[132] 前記HLAが、クラスI HLA又はクラスII HLAである、上記[129]~[131]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
[133] 前記タンパク質複合体が、検出可能な標識又は細胞傷害性剤に更にコンジュゲートされる、上記[129]~[132]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
[134] 上記[129]~[133]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体に特異的に結合する、単離タンパク質性分子。
[135] 前記タンパク質性分子が、抗体、抗原結合断片、選択的スカフォールド、CAR、又はTCRである、上記[134]に記載の単離タンパク質性分子。
[136] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、上記[129]~[133]のいずれか一項に記載のタンパク質複合体又は上記[134]若しくは[135]に記載のタンパク質性分子を前記対象に投与することを含む、方法。
[137] a)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、若しくは447のポリペプチド、又はこれらの断片に対して少なくとも90%同一であるポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチド;
b)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、若しくは540のポリヌクレオチド配列、又はこれらの断片に対して少なくとも90%同一であるポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド;
c)配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129、131、133、135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、257、259、261、263、265、267、269、271、273、275、277、279、281、283、285、287、289、291、293、295、297、299、301、303、305、307、309、311、313、315、317、319、321、323、325、327、329、331、333、335、337、339、341、343、345、347、349、351、353、355、357、359、361、363、365、367、369、371、373、375、379、381、383、385、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、及び447、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリペプチドを含む異種ポリペプチドをコードしている単離異種ポリヌクレオチド;又は
d)配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300、302、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、326、328、330、332、334、336、338、340、342、344、346、348、350、352、354、356、358、360、362、364、366、368、370、372、374、376、380、382、384、386、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、519、520、521、522、523、524、525、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、及び540、並びにこれらの断片からなる群から選択される2つ以上のポリヌクレオチドを含む単離異種ポリヌクレオチド、を含むワクチン。
[138] 前記ポリヌクレオチド又は前記異種ポリヌクレオチドが、RNA又はDNAである、上記[137]に記載のワクチン。
[139] RNAが、mRNA又は自己複製RNAである、上記[138]に記載のワクチン。
[140] 前記ワクチンが、組み換えウイルスである、上記[138]に記載のワクチン。
[141] 前記組み換えウイルスが、Ad、ポックスウイルス、AAV、又はレトロウイルスに由来する、上記[140]に記載のワクチン。
[142] 前記組み換えウイルスが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、Gad19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、PanAd3、コペンハーゲンワクシニアウウイルス(W)、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、又はMVAに由来する、上記[141]に記載のワクチン。
[143] 上記[137]~[142]のいずれか一項に記載のワクチンと、医薬的に許容される担体又はアジュバントと、を含む、医薬組成物。
[144] 対象における前立腺癌を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な量の上記[137]~[142]のいずれか一項に記載のワクチン又は上記[143]に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[145] 対象における上記[116]に記載のポリペプチドに対する免疫応答を誘導する方法であって、上記[137]~[142]のいずれか一項に記載のワクチン又は上記[143]に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[146] 前記対象が、上記[116]に記載の1つ以上のポリペプチドを発現する又は発現すると疑われる、上記[144]又は[145]に記載の方法。
[147] 上記[116]に記載の1つ以上のポリペプチドが、前立腺癌を有する対象集団において、少なくとも約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約11%以上、約12%以上、約13%以上、約14%以上、約15%以上、約16%以上、約17%以上、約18%以上、約19%以上、約20%以上、約21%以上、約22%以上、約23%以上、約24%以上、約25%以上、約26%以上、約27%以上、約28%以上、約29%以上、約30%以上、約35%以上、約40%以上、約45%以上、約50%以上、約55%以上、約60%以上、約65%以上、又は約70%以上の頻度で存在する、上記[146]に記載の方法。
Claims (27)
- 前立腺癌を治療又は予防することに用いるための、異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンであって、前記異種ポリペプチドが、配列番号541、543、550、554、555、556、623、624、552、557、558、559、625、又は626を含む、ワクチン。
- 前記ワクチンが投与された対象における細胞性免疫応答を惹起することができる、請求項1に記載のワクチン。
- 前記細胞性免疫応答が、ワクチン特異的なCD8+T細胞、CD4+T細胞、又はCD8+T細胞及びCD4+T細胞の活性化であり、前記活性化が、CD8+T細胞、CD4+T細胞、又はCD8+T細胞及びCD4+T細胞によるTNFα、IFNγ、又はTNFα及びIFNγの産生の増加によって評価される、請求項2に記載のワクチン。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化部位、コザック配列、終止コドン、T細胞エンハンサー(TCE)、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記プロモーターが、CMVプロモーター又はワクシニアP7.5プロモーターを含む、請求項4に記載のワクチン。
- 前記TCEが、配列番号546のポリヌクレオチドによってコードされており、前記CMVプロモーターが、配列番号628のポリヌクレオチドを含み、前記ワクシニアP7.5プロモーターが、配列番号630のポリヌクレオチドを含み、前記ポリアデニル化部位が、配列番号629のウシ成長ホルモンポリアデニル化部位を含む、請求項4又は5に記載のワクチン。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号542、配列番号544、配列番号551、又は配列番号553のポリヌクレオチド配列を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、DNA又はRNAである、請求項1~7のいずれか一項に記載のワクチン。
- RNAが、mRNA又は自己複製RNAである、請求項8に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、組み換えウイルスである、請求項1~8のいずれか一項に記載のワクチン。
- 前記組み換えウイルスが、アデノウイルス(Ad)、ポックスウイルス、アデノ随伴ウイルス(AAV)、又はレトロウイルスに由来する、請求項10に記載のワクチン。
- 前記組み換えウイルスが、hAd5、hAd7、hAd11、hAd26、hAd34、hAd35、hAd48、hAd49、hAd50、GAd20、GAd19、GAd21、GAd25、GAd26、GAd27、GAd28、GAd29、GAd30、GAd31、ChAd3、ChAd4、ChAd5、ChAd6、ChAd7、ChAd8、ChAd9、ChAd10、ChAd11、ChAd16、ChAd17、ChAd19、ChAd20、ChAd22、ChAd24、ChAd26、ChAd30、ChAd31、ChAd37、ChAd38、ChAd44、ChAd55、ChAd63、ChAd73、ChAd82、ChAd83、ChAd146、ChAd147、PanAd1、PanAd2、PanAd3、コペンハーゲンワクシニアウウイルス、ニューヨーク弱毒ワクシニアウイルス(NYVAC)、ALVAC、TROVAC、又は改変ワクシニアアンカラ(MVA)に由来する、請求項11に記載のワクチン。
- 前記組み換えウイルスが、GAd20に由来する、請求項12に記載のワクチン。
- 前記組み換えウイルスが、MVAに由来する、請求項12に記載のワクチン。
- 前記組み換えウイルスが、hAd26に由来する、請求項12に記載のワクチン。
- 前立腺癌を治療又は予防することに用いるための、異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンであって、前記異種ポリペプチドが、配列番号541、550、554、555、556、623、又は624のアミノ酸配列を含む、ワクチン。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号542、又は551のポリヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載のワクチン。
- 前記ワクチンがGAd20に由来する組み換えウイルスである、請求項16又は17に記載のワクチン。
- 前立腺癌を治療又は予防することに用いるための、異種ポリペプチドをコードしている異種ポリヌクレオチドを含むワクチンであって、前記異種ポリペプチドが、配列番号543、552、557、558、559、625、又は626のアミノ酸配列を含む、ワクチン。
- 前記異種ポリヌクレオチドが、配列番号544、又は553のポリヌクレオチド配列を含む、請求項19に記載のワクチン。
- 前記ワクチンがMVAに由来する組み換えウイルスである、請求項19又は20に記載のワクチン。
- 前記異種ポリペプチドが、配列番号541のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、自己複製RNAであるか、又はGAd20、MVA、又はhAd26に由来する組み換えウイルスである、請求項22に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、GAd20に由来する組み換えウイルスである、請求項23に記載のワクチン。
- 前記異種ポリペプチドが、配列番号543のアミノ酸配列を含む、請求項19に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、自己複製RNAであるか、又はGAd20、MVA、又はhAd26に由来する組み換えウイルスである、請求項25に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、MVAに由来する組み換えウイルスである、請求項25に記載のワクチン。
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