KR20200027499A - 암 치료용 신생항원 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열에 융합된 적어도 4개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원을 포함하는 폴리펩타이드, 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 이러한 핵산 서열을 포함하는 벡터 및 이러한 벡터를 포함하는 벡터의 수집물을 제공한다. 또한 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩타이드, 핵산 서열, 벡터 또는 벡터의 수집물 및 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 다른 유형의 면역조절인자를 포함하는 혼합물 또는 별도로 백신을 포함하는 물질의 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 적어도 하나의 T 세포 인핸서(enhancer) 아미노산 서열에 융합된 적어도 4개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원(neo-antigen)을 포함하는 폴리펩타이드, 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 이러한 핵산 서열을 포함하는 벡터(vector) 및 이러한 벡터를 포함하는 벡터들의 수집물(collection)을 제공한다. 또한 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩타이드, 핵산 서열, 벡터 또는 벡터들의 수집물 및 체크포인트 분자(checkpoint molecule)의 적어도 하나의 조절인자(modulator) 또는 다른 유형의 면역조절인자를 포함하는 혼합물 또는 별도로 백신 속에 포함하는 물질의 조성물이 제공된다.
발명의 배경
매우 최근에, 암의 치료를 위한 새로운 양상이 개발되어 왔다. 면역계와 종양 사이의 상호작용에 대한 연구는 T-세포 항-종양 활성력을 촉발하기 위한 면역 체크포인트 억제제(CPI) 항체의 개발을 허용하는 숙주 면역 반응을 회피하기 위한 주요 경로를 확인하였다. 이들의 성공에도 불구하고, 체크포인트 억제제는 치료된 환자 중의 소수에서 효과적이다. CPI 치료 동안 T 세포 면역 반응의 양상의 분석은 종양 세포에 대한 매우 제한된 수의 T 세포 특이성을 CPI 치료 동안에 재활성화시킬 수 있을을 나타내었다(Alsaab, H.O., et al. (2017) Front Pharmacol, 8: p. 561).
수개의 종양 항원이 확인되었고 상이한 부류로 분류되었다: 암-배선(cancer-germ-line), 조직 분화 항원 및 돌연변이된 자가-단백질로부터 유래된 신생-항원. Fritsch, E.F., et al. (2014) Cancer Immunol Res. 2(6): 522-9. CPI를 사용한 치료 동안 자가-항원에 대한 면역 반응의 기여는 여전히 논쟁의 사안이다(참고: Fritsch, E.F., et al. (2014) 상기 참고). CPI 치료 동안 재활성화되는 것으로 밝혀진 암 항원의 특수하고 바람직한 범주는 신생-항원이다. 최근에, 유력한 증거는 발현된 유전자의 암호화 서열내에서의 돌연변이의 결과로서 종양 내에서 생성된, 신생-항원이 암에 대한 예방접종을 위한 촉망되는 표적을 나타낸다는 개념을 뒷받침한다(Kandoth, C., et al. (2013) Nature 502(7471): 333). 게놈의 암호화 영역내에서 유전적 변화로부터 유래된 돌연변이된 단백질은 암-특이적인 신생-항원을 형성할 수 있다. 암 신생-항원은 종양 세포에서는 독점적으로 존재하며 정상 세포에서는 존재하지 않는 항원이다. 신생-항원은 종양 세포내에서 DNA 돌연변이에 의해 생성되며 T 세포 매개된 면역 반응에 의해 종양 세포의 인식 및 사멸에 유의적인 역활을 담당하는 것으로 밝혀졌다.
암 게놈의 완전한 서열을 적시에 및 저렴한 방식으로 측정하도록 하는, 차세대 서열분석(next generation sequencing: NGS)의 출현은 사람 종양의 돌연변이 스펙트럼을 밝혀내었다(Ott, P.A., et al. (2017) Nature 547(7662): 217). 가장 흔한 유형의 돌연변이는 유사하지 않은 단일 뉴클레오타이드 변이체(SNV)이며 종양내에서 발견된 중위수의 단일 뉴클레오타이드 변이체는 이들의 조직학에 따라 현저히 변한다. NSCLC 및 흑색종과 같은 일부 종양은 높은 돌연변이 부담 및 200개를 초과하는 중위 수의 돌연변이를 가지며, 일부 열외자는 1000개 이상의 돌연변이를 갖는다.
최근에 RNA 또는 펩타이드를 기반으로 한 2개의 상이한 개별화된 백신화 접근법이 제I 상 임상 연구에서 평가되었다. 수득된 데이타는 예방접종이 제한된 수의 기존의 신생항원-특이적인 T 세포를 확장시키고 암 환자내에서 새로운 T-세포 특이성의 보다 광범위한 레퍼토리를 유도할 수 있음을 나타낸다(Ott, P.A., et al. (2017) 상기 참고 및 Sahin, U., et al. (2017) Nature 547(7662): 222). 접근법 둘 다의 주요 한계는 이러한 예방접종 접근법에 의해 표적화되는 신생항원의 최대 수이다. 발표된 데이타를 기반으로 한, 펩타이드-기반의 접근법에 대한 상한치는 20개의 펩타이드이며 일부 경우에 펩타이드는 합성될 수 없으므로 모든 환자에서 이에 도달하지 않았다. 10개의 돌연변이를 포함하는 것만이 각각의 백신내에 포함되었으므로, RNA-기반한 접근법에 대한 기술된 상한치는 훨씬 더 낮다. 이러한 예방접종 접근법의 효능을 나타내는 임상 데이타는 여전히 이용가능하지 않다. 암 예방접종시, 백신 유도된 T 세포에 의해 인식되지 않는 종양 변이체의 출현을 통해 종양 탈출을 피하는 것이 중요하다. 암을 치유하기 위한 암 백신에 대한 과제(challenge)는 암 세포의 최대 수를 한번에 인식하여 제거할 수 있는 면역 T 세포의 외견상 다양한 집단을 유도하는 것이므로, 백신이 매우 큰 수의 종양 항원을 암호화하는 것이 바람직하다.
또한, 제WO_2017/118702_A1호는 그러나 단지 소수의 신생-항원의 면역원성을 입증하지만 효능은 입증되지 않는 링커에 의해 연결된 10개의 신생-항원만을 사용한 작제물(construct)의 예를 개시하고 있다. 실제로, 선행 연구 중 어느 것도 높은 종양 부담 모델에서 효능을 나타내지 않았다.
암 예방접종시, 백신 유도된 T 세포에 의해 인식되지 않은 항원의 출현을 통해 종양 회피를 피하는 것이 중요하다. 암을 치유하기 위한 암 백신에 대한 과제는 최대 수의 암 세포를 한번에 인식하여 제거할 수 있는 면역 T 세포의 외견상으로 다양한 집단을 유도하는 것이므로, 백신이 매우 다수의 종양 항원을 암호화하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 본 발명자들의 전임상 데이타를 기반으로 하여 제한된 수의 신생항원을 기반으로 한 백신이 암의 예방 또는 최소의 잔류 질환, 즉, 순환하는 종양 세포 유리된 DNA와 같이 분자 방법에 의해 진단된 암의 치료를 위한 독립형 치료로서 완벽하게 적합함을 예측하고 있다. 최소의 잔류 질환은 흔히 영상화 방법, 예를 들면, 전산화단층촬영술(Computed Tomography: CT) 스캔, 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging: MRI), 양전자 방사 단층 촬영(Positron Emission Tomography: PET)시 섬광조영술에 의해 검출된 방사활성 트레이서(radioactive tracer)를 사용한 동위원소 진단제를 사용한 검출 한계 이하이다. 핵 의약에서 임상 시험은 최소의 병변 탐지가능성이 직경이 약 1.5 cm임을 입증한다. 더욱이, 본 발명자들은 본 발명자들의 전임상 데이타를 기반으로 하여 a) 많은 신생항원(즉, > 25)을 기반으로 하고 b) 체크포인트 분자 억제제와 같은 면역조절인자와 조합된 것 둘 다를 만족시키는 백신만이, 확립된 종양에 의해, 영상화 수단으로 진단될 수 있는 종양 덩어리를 의미하는, 확립된 종양을 효과적으로 제어할 수 있음을 예측한다.
제한된 수의 신생항원을 표적화하는 백신을 기반으로 한 선행 기술의 이러한 및 추가의 단점을 극복하기 위해, 본 발명은 머리에서 꼬리까지 결합되고 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성인자(TPA) 리더 서열 또는 비변이체 쇄에 융합된 많은 상이한 종양 신생-항원을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 이러한 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 이러한 핵산을 포함하는 벡터처리된 백신이 체크포인트 분자의 조절인자와 함께 투여되는 경우, 높은 치료 속도가 유도된다.
본 발명은 대부분의 신생-항원을 포함하는, 종양 속에 존재하는 것들과 같은 매우 약한 면역원에 대한 면역계의 활성화가 강력한 면역화 플랫폼을 필요로 하며 암호화된 항원의 특유의 구조와 조합될 필요가 있다는 발견을 기반으로 한다.
많은 신생-항원은 점 돌연변이, 동일하지 않은 SNV로부터 유래되며, 이는 종양내에서 발견된 가장 흔한 유형의 돌연변이이다. 단백질서열내 단일 아미노산 변화는 강력한 면역 반응을 유도시킬 수 있는 신규 에피토프를 매우 드물게 생성하며, 대부분의 경우에 이러한 작은 변화는 신규 에피토프를 전혀 생성하지 않거나 매우 약한 하나를 생성할 수 있다. 아데노바이러스, 특히 유인원(Great Ape) 유래된 아데노바이러스(GAd) 바이러스 벡터를 기반으로 한 유전적 예방접종 플랫폼은 T 세포 반응의 유도에 매우 강력한 것으로 밝혀졌으며 이는 교대로 연결된 상이한 단백질로부터의 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드로 구성된 인공 유전자의 포맷으로 큰 항원을 암호화하는데 적합하다.
예측하지 못하게도, 본 발명자들이 신생-항원의 맥락에서 이러한 플랫폼을 사용하는 경우, 본 발명자들은 임의의 면역 반응도 유도할 수 없었다. 본 발명자들은 면역원성을 회복할 수 있는 특정 서열을 확인하였으며, 이는 암 신생-항원의 스트링(string)에 융합되는 경우, 본원에서 "T 세포 인핸서 아미노산 서열"로 지칭된다. 이러한 T 세포 인핸서 아미노산 서열은 신생-항원의 결여 또는 이의 불량한 면역원성을 극복하는데 적합하였다. 바람직하게는 이러한 서열은 신생-항원 암호화 서열의 상부에 융합된다. T 세포 인핸서 아미노산 서열 중에서 본 발명자들은 조직 플라스미노겐 리더 서열(TPA) 리더 서열 및 불변 쇄(invariant chain: INV), 면역원성을 회복하는 능력을 나타내는 변이체 및 이의 단편을 확인하였다. 본 발명자들은 또한 신생항원이 면역원성을 회복하기 위해 링커에 의해 연결될 필요가 없었음을 발견하였다.
본 발명의 관련된 추가의 양태는 효과적인 암 예방접종을 위해 필요한 면역원성 신생-항원의 수에 관한 것이다. 본 발명자들은 소수의 신생-항원을 암호화하는, 유인원(Great Ape) 유래된 아데노바이러스 벡터를 기반으로 한 유전 백신이, 크게 확립된 종양의 존재하에서 치료학적 셋팅에 사용되는 경우, 예방학적 셋팅에서 독립형 치료로서 매우 효과적이지만, 항-PD-1 항체와 같은, T 세포 고갈을 역전시킬 수 있는 면역조절성 분자를 사용해서는 효과적이지 않으며 상승하지 않음을 발견하였다. 대신에, 링커의 부재하에서 머리부터 꼬리까지 결합되고 T 세포 인핸서에 융합된 30개 이상의 신생-항원을 암호화하는 보다 큰 백신 작제물은 항-PD-1 항체와 함께 투여되는 경우 강력한 상승적 항-종양 활성을 나타내었다.
도면 설명
도 1: CT26 펜타토프 항원(CT26-5)에 연결된 사람 INV의 완전한 길이(CT26-5-INV) 또는 TPA(CT26-5 TPA) 서열을 암호화하는 GAd 벡터의 면역원성. 보고된 값은 면역화된 동물의 비장 세포에서 ELISpot 검정으로 수득하였다. 비장세포를 신생-항원을 함유하는 5개의 돌연변이의 서열에 상응하는 5개의 합성 펩타이드의 혼주물(pool)을 사용한 예방접종(5x10^8vp의 용량) 후 3주째에 생체외(ex vivo)에서 자극시켰다. 반응은 수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수로서 나타낸다.
도 2: GAd-CT26-31 TPA 및 GAd-CT26-5 TPA 벡터의 면역원성. GAd 벡터를 5x10^8 vp의 용량에서 근육내 주사하고 T 세포 반응을 면역화 후 3주째에 INFγ EKUSot에 의해 측정하고 여기서 비장세포 백만개당 INFγ를 생산하는 T세포의 수로서 나타내었다. 면역원성이 되도록 생성된 암 돌연변이에 대한 반응이 나타나 있다. 신생-항원 #5, #18, #28은 2개의 벡터에 의해 공유된다. 파선은 양성 반응에 대한 역치(threshold)를 나타낸다.
도 3: CT26 신생-항원을 암호화하는 GAd-CT26-5 및 GAd-CT26-31 벡터를 사용한 예방학적 백신화는 종양 발달을 효과적으로 제어한다. 마우스(n=8 내지 10마리/그룹)를 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31로 예방접종하고 면역화 후 2주째에 CT26 세포를 피하(s.c.) 주사하였다. 종양 성장을 시간에 걸쳐 모니터링하였다. GAd 대 치료되지 않은(모의: mock) 마우스에서 접종 후 28일째에 측정한 종양 용적이 나타나 있다.
도 4: GAd-CT26-5 및 GAd-CT26-31 벡터를 사용한 조기 예방접종은 종양 성장을 효과적으로 제어한다. 마우스(n=8 내지 10마리/그룹)에게 CT26 세포(0일)로 정맥내(i.v.) 접종하고 치료하지 않고 두거나(대조군: Cntr) 5x10^8 vp의 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31을 3일째에 주사하였다. 16일째에 계수된 폐 결절의 수가 나타나 있다.
도 5: 높은 종양 부하를 지닌 동물에서 GAd 백신의 효능은 많은 신생-항원의 표적화 및 항-PD1과의 조합을 필요로 한다. 마우스를 CT26 세포로 피하 접종하였다. 1주 후에, 마우스를 종양 용적(평균 70 내지 100 mm3)에 따라 무작위처리하였다. GAd 백신을 사용한 치료는 0일째에 시작하였다. A) 시간에 걸친 개개 마우스에서의 종양 성장을 GAd-CT26-31 대 대조군(치료되지 않은) 마우스로 예방접종한 마우스에서 나타낸다. B) 항-PD1 및 항-PD1과 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31의 조합물의 효능. 백신을 0일째(im)에 투여한 반면, 항-PD1은 16일까지 주당 2회 제공하였다(복강내). 시간에 걸쳐 개개 마우스에서 종양 성장을 나타낸다. 통계학은 치유된 마우스(반응자) 대 비-반응자 마우스의 수를 평가하는 카이 제곱 시험(Chi square test)으로 계산한다.
도 6: neoAg-특이적인 T 세포 반응을 GAd-CT26-31 및 항-PD1 치료를 제공받는 종양을 지닌 마우스에서 IFN-γ ELISpot에 의해 측정하였다. 반응을 면역원성 neoAg에 상응하는 합성 펩타이드의 존재하에 자극된 비장 세포에서 측정하고 수백만개의 비장세포당 IFN-γ를 생산하는 T 세포의 수로서 나타낸다.
도 7: 항체를 고갈하는 CD4+ T 세포(CD4 고갈됨) 또는 CD8+ T 세포(CD8 고갈됨)의 존재하에서 또는 고갈되지 않은 T 세포 대조군 그룹에서 GAd-CT26-31 및 항-PD1으로 치료한 종양을 지닌 마우스에서의 종양 성장. 데이타는 적어도 2개의 독립된 실험을 나타낸다. 통계적 유의성은 *(피셔 정확도 시험(Fisher exact test)에 의한 P < 0.05)로 또는 NS(유의적이지 않음)로 나타낸다.
도 8: 조합된 치료로부터의 마우스(좌측)와 항-PD1 치료만으로부터의 마우스(우측) 사이의 종양내 TCR 다양성(클로노타입의 수)의 유의적인 차이(편도 윌콕슨 시험(onesided Wilcoxon test)). 조합된 치료 반응자 마우스(좌측, 채워진 원), 조합된 치료 비-반응자 마우스(좌측, 채워진 박스), 항-PD1 만의 치료 반응자 마우스(우측, 위를 가리키는 삼각형), 항-PD1 만의 치료 비-반응자 마우스(우측, 아래쪽을 가리키는 삼각형).
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 적어도 25개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원 및 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 본 발명의 제2 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 따른 핵산을 각각 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이여, 여기서 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드(cosmid); RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 임자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘란 말 뇌염(venezuelan equine encephalitis: VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(sindbis: SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 시미안(simian) 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 복제 가능(replication competent)하거나 복제 불가능한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터는 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지(bonobo) 또는 고릴라, 폭스 바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터로부터 유래되었다.
제5 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 청구항의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물 및 체크포린트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 별도의 포장(packaging) 내에:
(i) 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물을 포함하는 백신; 및
(ii) 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 예방접종 키트(vaccination kit)에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 하기에 상세히 기술하지 전에, 본 발명은 이들이 변할 수 있으므로 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않음이 이해되어야만 한다. 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예만을 기술하기 위한 목적이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본원에 사용된 용어는 다음 문헌에 기술된 바와 같이 정의된다: "A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland) 및 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; 수잔 부다바리(Susan Budavari) 등에 의해 편집된 "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", CRC Press, 1996, 및 2001년에 매사츄세츠주 록빌(Rockville)에 소재하는 United States Pharmcopeial Convention, Inc.에 의해 발표된 미국 약전-25/국가 의약품집(National Formulary)-20.
내용이 달리 필요로하지 않는 한, 다음의 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐서, 용어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기술된 특징, 정수 또는 단계 또는 특징들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 혼입을 내포하나 임의의 다른 특징, 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다. 다음의 구절에서 본 발명의 상이한 양태가 보다 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 달리 명확하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
수개의 문서가 본 명세서 내용 전체에서 인용된다. 본원에 인용된 문서 각각(모든 특허, 특허원, 과학 공보, 제조업자의 명세서, 설명서 등을 포함)은 상기 또는 하기에 상관없이 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 본 발명으로 인하여 이러한 개시내용을 선행하는 자격이 없는 것으로 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
정의
다음에, 본 명세서에서 흔히 사용된 용어의 일부 정의가 제공된다. 이러한 용어는 명세서의 나머지 부분에서, 이의 용도의 각각의 예에서, 각각의 정의된 의미 및 바람직한 의미를 가질 것이다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 뉴클레오타이드 단량체로 제조된 중합체성 또는 올리고머성 거대분자로서 이해된다. 뉴클레오타이드 단량체는 핵염기, 5탄당(예를 들면, 이에 한정되지 않는 리보즈 또는 2'-데옥시리보스), 및 1 내지 3개의 포스페이트 그룹으로 구성된다. 전형적으로, 핵산은 개개의 뉴클레오타이드 단량체 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 핵산 분자는 리보핵산(RNA), 변형된 RNA, 데옥시리보핵산(DNA), 및 예컨대, RNA-DNA 하이브리드와 같은 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 핵산은 예컨대, 포스포디에스테르 방법(참고: 예를 들면, Uhlmann, E. & Peyman, A. (1990) Chemical Reviews, 90, 543-584)에 따라서, 예컨대, 화학적으로 합성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단백질", "펩타이드", "폴리펩타이드", "펩타이드들" 및 "폴리펩타이드들"은 전반에 걸쳐서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어들은 본 발명의 맥락에서 천연적으로 존재하는 펩타이드, 예컨대, 천연적으로 존재하는 단백질 및 천연적으로 또는 비-천연적으로 존재하는 아미노산을 포함할 수 있는 합성된 펩타이드 둘 다를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "신생-항원"은 본 발명의 맥락에서 정상/생식계열 세포내에 존재하지 않지만 형질전환된, 특히 암성 세포내에서 발생하는 항원을 지칭하기 위해 사용된다. 신생-항원은 하나 이상, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 이상의 신생-에피토프를 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드내에 포함된 각각의 신생-항원의 길이를 선택하여 정상/생식계열 세포내에서 발생하는 에피토프를 포함하는 낮은 경향성이 존재함을 확인하도록 함이 바람직하다. 전형적으로, 이는 신생-항원이 신생-에피토프를 생성한 아미노산 변화(들)의 12개 이하의 아미노산을 C-말단적으로 및/또는 N-말단적으로 포함하는 것으로 추정될 수 있다.
돌연변이된 암 단백질은 DNA의 수준에서 발생하는 돌연변이에 의해 생성되며 여기서 돌연변이된 단백질은
a) 점 돌연변이 비-동의어 SNV에 의해 유발된 하나 이상의 단일 아미노산(aa) 변화; 및/또는
b) 프레임 쉬프트 펩타이드(frame shifted peptide)를 생성하는 삽입/결실에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열; 및/또는
c) 엑손 경계(exon boundary)의 변경에 의해 또는 인트론 보유를 생성하는 돌연변이에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열; 및/또는
d) 유전자 융합 현상에 의해 생성된 돌연변이된 암 단백질을 포함할 수 있다.
게놈성 점 돌연변이 비-동의어 SNV에 의해 유발된 하나 이상의 단일 아미노산 변화의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드로서 지칭된다.
용어 "프레임-쉬프트 펩타이드(frame-shift peptide)"는 본 발명의 맥락에서 개반 판독 프레임(Open Reading Frame: ORF)의 이동을 유발하는 삽입 또는 결실 돌연변이를 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절(segment)의 완전한 비 야생형 해독 생성물을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "ORF"로 약칭된 "개방 판독 프레임"은 본 발명의 맥락에서 아미노산의 연속된 스트링(string)으로 해독될 수 있는 뉴클레오타이드의 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로, ORF는 출발 코돈, 일반적으로 다수의 3개 뉴클레오타이드이지만, 제공된 판독 프레임내에 정지 코돈(TAG, TAA, TGA, UAG, UAA, 또는 UGA)을 함유하지 않는 길이를 갖는 후속된 영역을 함유한다. ORF는 단백질을 암호화하며 여기서 이것이 해독될 수 있는 아미노산은 펩타이드-연결된 쇄를 형성한다.
엑손 경계부의 변경에 의해 또는 인트론 보유를 생성하는 돌연변이에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로서 지칭된다.
유전자 융합 현상에 의해 생성된 돌연변이된 암 단백질의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 판독을 통한 돌연변이 펩타이드로서 지칭된다.
용어 "발현 카세트"는 본 발명의 맥락에서 발현될 적어도 하나의 핵산 서열, 예컨대, 전사 및 해독 조절 서열에 작동적으로 연결된, 본 발명의 비변이체 쇄에 융합된 신생-항원의 스트링 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산을 지칭하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 발현 카세트는 제공된 유전자의 효율적인 발현을 위한 시스-조절되는 성분, 예를 들면, 프로모터, 개시-부위 및/또는 폴리아데닐화-부위를 포함한다. 바람직하게는, 발현 카세트는 환자의 세포내에서 핵산의 발현에 요구되는 추가의 성분 모두를 함유한다. 따라서, 대표적인 발현 카세트는 발현될 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 및 전사체, 리보소옴 결합 부위, 및 해독 종결의 효율적인 폴리아데닐화에 요구되는 신호를 함유한다. 카세트의 추가의 성분은 예를 들면, 인핸서를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 바람직하게는 또한 구조 유전자의 하부의 전사 종결 영역을 함유함으로써 효율적인 종결을 제공한다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있거나 상이한 유전자로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "작동적으로 연결된"은 성분들의 정렬을 지칭하며, 여기서 이렇게 기술된 성분은 이들의 일반적인 기능을 수행하도록 구성된다. 핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우 "작동적으로 연결된"다. 예를 들면, 프로모터는 이것이 하나 이상의 이식 유전자의 전사에 영향을 미치는 경우, 하나 이상의 이식유전자에 작동적으로 연결된다. 또한, 암호화 서열에 작동적으로 연결된 조절 성분은 암호화 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 대조군 성분이 이의 발현을 지시하도록 기능하지 않는 한, 이것은 암호화 서열과 연속적일 필요가 없다. 따라서, 예를 들어, 개재하는 해독되지 않은 아직 해독되지 않은 서열은 프로모터 서열과 암호화 서열 사이에 존재할 수 있으며 프로모터 서열은 여전히 암호화 서열에 "작동적으로 연결된" 것으로 고려될 수 있다.
용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 상호교환적으로 사용되며 본 발명의 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 일부분인 하나의 핵산을 세포, 바람직하게는 포유동물 세포내로 도입될 수 있거나 도입할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 단백질의 혼합물을 지칭한다. 벡터의 예는 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 또는 인공 염색체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 벡터는 프로모터 및 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 일부분인 하나의 핵산의 수집물을 적합한 숙주 세포내로 수송하는데 사용된다. 발현 벡터는 숙주 세포내에서 발현 벡터의 자가 복제를 촉진하는 "레플리콘(replicon)" 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유할 수 있다. 일단 숙주 세포내에 있으면, 발현 벡터는 숙주 염색체 DNA와는 별도로 또는 이와 동시에 복제할 수 있으며, 수개 카피의 벡터 및 이의 삽입된 DNA가 생성될 수 있다. 복제 불가능한 발현 벡터가 사용되는 경우에 - 이는 흔히 안전성 이유를 위한 경우이다 - 벡터는 복제할 수 없지만 핵산의 단지 직접적인 발현을 지시할 수 있다. 발현 벡터의 유형에 따라서 발현 벡터는 세포로부터 손실될 수 있는데, 즉, 핵산에 의해 암호화된 신생-항원을 단지 일시적으로 발현하거나 세포내에서 안정해질 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 발현 카세트, 즉, mRNA 분자내로의 핵산의 전사를 허용하는 필수 성분를 함유한다.
용어 "발현 조절 서열"은 발현을 결정하거나 측정하는데 적합한 tag를 지칭한다. 적합한 tag는 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 맥락에서, 적합한 tag는 단백질 tag일 수 있으며 이의 펩타이드 서열은 본 발명의 폴리펩타이드에 연결된다. 단백질 tag는 예컨대 친화성 tag, 가용화 tag, 크로마토그래피 tag, 에피토프 tag, 또는 형광성 tag를 포함할 수 있다. 친화성 tag는 단백질에 덧붙여져서 이들이 친화성 기술을 사용하여 이들의 조(crude) 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있도록 한다. 이들은 키틴 결합 단백질(CBP), 말토즈 결합 단백질(MBP), 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)를 포함한다. 폴리(His) tag는 금속 매트릭스에 결합하는 광범위하게 사용된 단백질 tag이다. 가용화 tag는 특히 차페론(chaperone)-결핍성 종에서 발현된 재조합체 단백질에 대해 사용되어 단백질내에서 적절한 폴딩(folding)을 보조하고 이들을 침전으로부터 유지시킨다. 이는 티오레독신(TRX) 및 폴리(NANP)를 포함한다. 일부 친화성 tag는 가용화제, 예를 들면, MBP, 및 GST로서 이중 역활을 가진다. 크로마토그래피 tag는 단백질의 크로마토그래피 특성을 변경시키는데 사용됨으로써 특수한 분리 기술에 따른 상이한 분해능을 수득한다. 흔히, 이는 다가양이온성 아미노산, 예를 들면, FLAG-tag로 이루어진다. 에피토프 tag는 고-친화성 항체가 많은 상이한 종에서 신뢰가능하게 생산될 수 있으므로 선택되는 짧은 펩타이드 서열이다. 이들은 일반적으로 바이러스 유전자로부터 유래되며, 이는 이들의 고 면역반응성을 설명한다. 에피토프 tag는 V5-tag, Myc-tag, 및 HA-tag를 포함한다. 이러한 tag는 항체 정제에서의 용도가 발견되어 있지만, 웨스턴 블롯팅(western blotting), 면역형광성 및 면역침전 실험에 특히 유용하다. 형광성 tag는 단백질에서 가시적 판독을 제공하기 위해 사용된다. GFP 및 이의 변이체는 가장 일반적으로 사용된 형광성 tag이다. GFP의 보다 진전된 적용은 이를 폴딩 리포터(폴딩될 경우 형광성, 폴딩되지 않을 경우 무색)로서 사용함을 포함한다. 형광단의 추가의 예는 플루오레세인, 로다민, 및 설포인도시아닌 염료 Cy5를 포함한다.
이러한 tag의 예는 Avitag, 칼모둘린-tag, 폴리글루타메이트 tag, E-tag, FLAG-tag, HA-tag, His-tag, Myc-tag, S-tag, SBP-tag, Softag 1, Softtag 3, Strep-tag, TC tag, V5 tag, VSV-tag, Xpress tag, Isopeptag, Spytag, BCCP tag, 글루타티온-S-트랜스퍼라제-tag, 녹색 형광성 단백질-tag, 말토즈 결합 단백질-tag, Nus-tag, 티오레독신-tag, Fc-tag, 및 Ty tag를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. HA tag(서열 번호 41에 따른 HA 펩타이드 서열)가 가장 바람직하다.
용어 "항원"은 본 발명의 맥락에서 면역 반응의 분자에 의해 인식된 임의의 구조, 예컨대, 항체, T 세포 수용체(TCR) 등을 지칭하기 위해 사용된다. 바람직한 항원은 특수한 질환과 관련된 세포 단백질이다. 항원은 조정된 면역 반응의 고 가변성 항원 수용체(B-세포 수용체 또는 T-세포 수용체)에 의해 인식되며 체액 또는 세포 면역 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응을 유발하는 항원은 또한 면역원으로 지칭된다. 이들이 외부의 또는 세포성인 것에 상관없이, 세포 내부의 단백질의 분획은 보다 작은 펩타이드로 가공되며 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 나타난다.
항원 결정인자로서 또한 공지된 용어 "에피토프"는 본 발명의 맥락에서 항원의 분절, 바람직하게는 면역계의 분자에 의해 결합된 펩타이드, 예컨대, B-세포 수용체, T-세포 수용체 또는 항체를 지칭하는데 사용된다. 항체 또는 B 세포에 의해 결합된 에피토프는 "B-세포 에피토프"로 지칭되며, T 세포에 의해 결합된 에피토프는 "T 세포 에피토프"로 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "결합"은 바람직하게는 특이적인 결합에 관한 것이며, 이는 항체 또는 T 세포 수용체(TCR)와 1 x 105 M-1 이상, 바람직하게는 1 x 106 M-1, 1 x 107 M-1, 1 x 108 M-1 이상의 각각의 에피토프사이에 결합 상수를 지닌 결합으로서 정의된다. 기술자는 결합 상수를 측정하는 방법을 잘 인식하고 있다(참고: 예컨대, Caoili, S.E. (2012) Advances in Bioinformatics Vol. 2012). 바람직하게는, 에피토프에 대한 항체의 특이적인 결합은 항체의 Fab(단편, 항원 결합) 영역에 의해 조정되며, B-세포의 특이적인 결합은 B-세포 수용체에 의해 포함된 항체의 Fab 영역에 의해 조정되고 T-세포의 특이적인 결합은 T-세포 수용체의 가변(V) 영역에 의해 매개된다. T 세포 에피토프는 항원 제시 세포(antigen presenting cell)의 표면에 나타나며, 여기서 이들은 주요 조직적합성(Major Histocompatiblilty: MHC) 분자에 결합된다. MHC 부류 I, II로 각각 명명된 MHC 분자의 적어도 2개의 상이한 부류가 존재한다. MHC-I 경로를 통해 나타난 에피토프는 세포독성 T 림프구(CD8+ 세포)에 의한 반응을 유발하는 반면, MHC-II 경로를 통해 나타난 에피토프는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포)에 의한 반응을 유발한다. MHC 제I 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 8 내지 11개 아미노산인 펩타이드이며, MHC 제II 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드이다. MHC 제III 부류 분자는 또한 당지질로서 비-펩타이드 에피토프를 나타낸다. 따라서, 용어 "T 세포 에피토프"는 바람직하게는 MHC 제I 부류 또는 MHC 제II 부류 분자에 의해 나타날 수 있는 길이가 8 내지 11개 또는 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산의 화학적으로 활성인 표면 그루핑(grouping)으로 이루어지며, 이는 당 측쇄를 수반하거나 수반하지 않을 수 있고 일반적으로 특이적인 3-차원 구조 특성 뿐만 아니라 특이적인 전하 특성도 갖는다. 구조적 및 비-구조적 에피토프는 후자에 대한 결합이 아닌 전자에 대한 결합은 변성 용매의 존재하에서 손실됨이 분명하다.
용어 "T 세포 인핸서 아미노산 서열"은 항원성 서열에 융합되는 경우 유전적 예방접종의 맥락에서 신생-항원에 대한 T 세포의 유도를 증가시키는 폴리펩타이드 서열을 지칭한다. T 세포 인핸서의 예는 비변이체 쇄 서열 또는 이의 단편; 6개의 추가의 하부 아미노산 잔기를 임의로 포함하는 조직-형 플라스미노겐 활성인자 리더 서열; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스(cyclin destruction box); 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal)이다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "제조" 및 "조성물"은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 유인원 아데노벡터와 담체 및/또는 부형제의 제형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 나열됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "담체"는 이와 함께 치료학적으로 활성인 성분이 투여되는 희석제, 부형제, 계면활성제, 안정화제, 생리학적 완충 용액 또는 비히클(vehicle)과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 약리학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 액체 또는 고체일 수 있다. 액체 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일 속의 염수 용액, 예를 들면, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광 오일, 참깨 오일 등의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액은 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 적합한 약제학적 담체의 예는 이. 엠. 마틴(E. W. Martin)에 의한 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
적합한 약제학적 "부형제"는 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
"계면활성제"는 음이온성, 양이온성, 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 도데실설페이트, 트리톤 X-100, 및 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
"안정화제"는 만니톨, 슈크로즈, 트레할로즈, 알부민 뿐만 아니라, 프로테아제 및/또는 뉴클레아제 길항제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 "생리학적 완충제 용액"은 염화나트륨 용액, 탈염수 뿐만 아니라 적합한 유기 또는 무기 완충제 용액, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES 완충제 ([4 (2 하이드록시에틸)피페라지노]에탄설폰산) 또는 MOPS 완충제 (3 모르폴리노-1 프로판설폰산)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로 각각의 완충제의 선택은 바람직한 완충제 몰 농도에 의존한다. 포스페이트 완충제는 예를 들면, 주사 및 주입 용액용으로 적합하다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 제공된 치료제의 유효량은 제제(agent)의 특성, 투여 경로, 치료제를 제공받는 동물의 크기 및 종, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 변할 것이다. 각각의 개개 경우에서 유효량은 당해 분야에 확립된 방법에 따라 기술자에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 질병 또는 장애의 "치료하다", "치료하는", "치료" 또는 "요법(therapy)"은 다음 중 하나 이상을 달성함을 의미한다: (a) 장애의 중증도의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 증상적 특성의 발달의 제한 또는 방지; (c) 치료되는 장애(들)의 증상적 특징의 악화의 억제; (d) 이미 장애(들)가 있는 개인에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 방지; 및 (e) 이미 장애(들)에 대한 증상이 있던 개인에서 증상의 재발의 제한 또는 방지.
발명의 양태 및 바람직한 구현예
제1 양태에서 본 발명은 적어도 4개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원 및 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 크게 확립된 종양이 있는 치료학적 환경(therapeutic setting)에서 치료의 효능은 T 세포 반응을 유발하는 면역원성 신생-항원의 수에 의존한다. 이는 특히 체크포인트 분자(checkpoint molecule)의 조절인자의 공-투여의 맥락에서 명백하다. 면역원성 신생-항원의 수가 3을 초과하여 상승하는 경우, 치료 결과는 현저하게 개선된다. 이러한 맥락에서 "면역원성"은 환자에서 T 세포 반응을 유발할 수 있음을 의미한다. 따라서, 신생-항원 중 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개가 면역원성(환자에서 T 세포 반응을 유발함)인 것이 일반적으로 바람직하다. 기술자는 환자에서 T 세포 반응을 측정하는 방법을 잘 인식하고 있다. 한가지 가능한 방법은 하기 실시예 단락에 요약되어 있다.
면역원성 신생-항원의 이러한 최소의 수를 지속적으로 달성하기 위해, 제1 양태의 폴리펩타이드가 적어도 25개의 종양-종양-특이적인 신생-항원, 바람직하게는 적어도 26, 27, 28, 29 또는 30개의 종양-특이적인 신생-항원, 가장 바람직하게는 적어도 31개를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 본원의 실시예 단락이 31개의 종양-특이적인 신생-항원의 용도를 나타내지만, 종양-특이적인 신생 항원의 수를 예컨대, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개까지 증가시키는 것이 물론 가능하며 본 발명의 영역내에 있다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 25 내지 200개, 보다 바람직하게는 25 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 25 내지 100개, 또는 가장 바람직하게는 25 내지 80개 사이의(및 이를 포함하는) 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 보다 바람직하게는, 폴리펩타이드는 31 내지 200개, 보다 바람직하게는 31 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 31 내지 100개, 또는 가장 바람직하게는 31 내지 80개 사이의(및 이를 포함하는) 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 일반적으로, 본원에 지칭된 임의의 최소의 수와 관련하여, 종양-특이적인 신생-항원의 상한치가 80인 것이 바람직하다. 이는 80개 이상을 포함하는 것이 실현가능하지 않기 때문이 아니라, 백신을 보다 신속하게 제조할 수 있는 목적을 위해서이다.
적어도 25개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 26개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 27개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 28개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 29개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 30개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 35개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 40개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 45개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 50개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 또한, 적어도 25 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 80개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 80개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다.
종양이 적어도 Tis 또는 T1 단계(Tx 및 T0는 배제), 바람직하게는 적어도 T2, T3 또는 T4 단계인 것이 또한 일반적으로 바람직하다. 이는 동시에 모든 단계 N(예컨대, Nx 또는 N0) 및 M(예컨대, M0), 및 바람직한 구현예에서 적어도 단계 N1, N2 또는 N3 및/또는 M1)일 수 있다. 이는 TNM 분류를 지칭하며, 이는 다음과 같은 종양 단계를 정의한다:
T: 원발성 종양의 크기 또는 직접적인 정도
Tx: 종양이 평가될 수 없음
Tis: 상피내 암종(carcinoma in situ)
T0: 종양의 증거 없음
T1, T2, T3, T4: 단계에 따라 증가하는 원발성 종양, 크기 및/또는 확장의 증거
N: 국소 림프절로의 확산 정도
Nx: 림프절이 평가될 수 없음
N0: 국소 림프절 전이가 없음
N1: 국소 림프절 전이가 존재; 일부 부위에서, 가장 가깝거나 작은 수의 국소 림프절로의 종양 확산
N2: N1과 N3 사이의 정도로 종양 확산(N2는 모든 부위에서 사용되지는 않음)
N3: 보다 멀리 떨어지거나 다수의 국소 림프절로의 종양 확산(N3은 모든 부위에서 사용되지 않음)
M: 멀리 떨어진 전이의 존재
M0: 멀리 떨어진 전이 없음
M1: 멀리 떨어진 기관까지 전이(국소 림프절 이상)
본 발명으로부터 특히 유리한 것으로 예상된 예시적인 단계는 Tis 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T1 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T2 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T3 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), 및 T4 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1)이다. 환자에서 종양의 존재 및 이의 확산은 영상화 방법, 예를 들면, 전산화단층촬영술(CT) 스캔, 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방사 단층 촬영(PET)에서 서광조영술에 의해 탐지되는 방사활성 트레이서(tracer)를 사용한 동위원소 진단법 또는 이의 조합을 사용하여 검출할 수 있다. 영상화 방법은 또한 예를 들면, 초음파 시험, 내시경 검사, 유방조영술, 혈액 속에서 생물마커 검출, 미세 침 생체검사 또는 이의 조합과 같은 다른 방법과 조합될 수 있다. 영상화 방법에 의해 검출될 수 있는 종양의 크기는 사용된 방법에 의존하며 동위원소 영상화의 경우 직경이 약 1.5 cm이며, CT 및 MRI의 경우 직경이 약 3mm이며 PET-기반한 방법의 경우 직경이 약 7 mm이다(Erdi. (2012) Molecular Imaging and Radionuclide Therapy 21(1): 23).
바람직하게는, 종양의 존재("증거")는 순환하는 종양 세포 유리된 DNA의 검출, 전산화단층촬영술(CT) 스캔, 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방사 단층 촬영(PET)에서 섬광조영술에 의해 검출되는 방사활성 트레이서를 사용한 동위원소 진단법, 및 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법으로 측정되었다. 일 구현예에서, 하나 이상의 상기한 방법 또는 이의 조합은 초음파 시험, 내시경 검사, 유방조영술, 혈액 속에서 생물마커 검출, 미세 침 생체검사 또는 이의 조합과 같은 다른 방법과 조합된다.
바람직한 구현예에서, 종양은 직경이 적어도 약 3 mm, 바람직하게는 직경이 적어도 7 mm, 및 보다 바람직하게는 직경이 적어도 1.5 cm인 병변에 의해 특징화된다.
바람직하게는, 종양 특이적인 신생-항원은 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드, 프레임-쉬프트 펩타이드, 판독 돌연변이 펩타이드(read-through mutation peptide) 및 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제1 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩타이드는 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 5개의 단백질 단편을 포함한다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 10개의 단백질 단편을 포함하는 것이 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 15개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 20개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 25개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 보다 바람직하게는 폴리펩타이드는 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 30개의 단백질 단편을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 폴리펩타이드는 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 및 바람직하게는 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개 이상의 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 5 내지 200개, 보다 바람직하게는 15 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 25 내지 100개 이상, 바람직하게는 30 내지 50개의 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 8 내지 50개 아미노산이다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 9 내지 45개 아미노산인 것이 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 10 내지 40개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 또한 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 15 내지 35개 아미노산인 것이 바람직하다. 또한, 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 12 내지 30개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 13 내지 28개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 14 내지 45개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 15 내지 35개 아미노산인 것이 심지어 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 25개 아미노산이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산이다.
바람직하게는, 폴리펩타이드는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개의 아미노산인 5 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원; 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 15 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원; 심지어 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 25 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원; 또는 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 30 내지 50개의 종양-특이적인 신생-항원 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다.
펩타이드내 신생-항원의 전체 길이는 바람직하게는 100 내지 2000개의 아미노산의 범위이다. 보다 바람직하게는 500 내지 1000개의 아미노산이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원은 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드, 프레임-쉬프트 펩타이드, 판독 돌연변이 펩타이드, 및 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 80%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이고, 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 85%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이며, 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 90%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이고 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 95%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 직접 연결된다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 아미노산 링커 서열은 각각의 신생-항원 사이 또는 신생-항원의 그룹 사이에 포함된다. 적합한 링커 서열은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 바람직하게는 1 내지 10개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 링커는 바람직하게는 Ser 및 Gly와 같은 작은 아미노산으로 이루어지거나 이를 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 아미노산 링커 서열은 각각의 신생-항원 사이 또는 신생-항원의 그룹 사이에 포함된다. 바람직하게는 링커는 천연적으로 발생하는 다중-도메인 단백질로부터 유래될 수 있거나 설계로 생성될 수 있다. 링커는 굴곡성 링커 및/또는 세포 프로테아제에 의해 프로세싱될 수 있는 생체내(in vivo) 절단가능한 링커를 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 T 세포 인핸서 아미노산 서열은 불변 쇄; 조직형 플라스미노겐 활성인자(TPA)의 리더 서열; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
T 세포 인핸서 아미노산 서열을 폴리펩타이드내에 N-말단적으로, 보다 바람직하게는 본 발명의 폴리펩타이드의 N-말단에 위치시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 TPA는 TPA 리더 서열 및 TPA 리더 서열에 대해 C-말단 바로 옆에 2 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 8개 및 보다 바람직하게는 6개의 TPA 잔기를 포함하는 연장된 TPA 리더 서열이다. 본 발명자들은 이러한 추가의 잔기를 갖는 것이 리더 서열의 정확한 절단(정확한은 리더 서열이 야생형 TPA에서와 같이 동일한 잔기에서 절단 제거됨을 의미한다)의 신뢰성을 증진시킴을 발견하였다. 이들은 리더 서열 만을 도입하는 것이 신생-항원 부위내에서 절단을 야기할 수 있으며 이것이 신생-항원 스트링(string)의 부분을 절단 제거할 수 있음을 발견하였다. TPA가 본 발명의 제1 양태에 따라 폴리펩타이드의 N-말단에 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 폴리펩타이드내에 포함될 수 있는 바람직한 TPA는 서열 번호 42에 따른 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서, 불변 쇄는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄, 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄, 및 서열 번호 38에 따른 쏘가리(Mandarin fish) 불변 쇄;
(b) (a)에 따른 불변 쇄의 면역 자극 단편; 및/또는
(c) (a) 또는 (b)의 면역 자극성 변이체로서, 여기서 변이체는 (a)에 따른 불변 쇄 또는 (b)에 따른 이의 단편에 대해 적어도 적어도 70% 서열 동일성을 갖는다.
불변 쇄가 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄인 것이 바람직하다. 또한, 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄인 것이 바람직하다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄인 것이 또한 바람직하다. 이러한 불변 쇄는 선행 기술, 예컨대, 제WO 2007/062656호에 기술되어 있다.
바람직하게는, 불변 쇄는 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄의 면역 자극성 단편이다. 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄의 면역 자극성 단편인 것이 또한 바람직하다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄인 것이 또한 바람직하다. 이러한 단편은 예를 들면, 제WO 2010/057501호 및 제WO 2015/082922호와 같이, 선행 기술에 기술되어 있다. 특히 바람직한 단편은 서열 번호 38을 포함하거나 이로 이루어지고, 특히 서열 번호 39 또는 40의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
불변 쇄가 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 36에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 37에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 38에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다.
불변 쇄의 면역 자극성 단편의 용어 "면역 자극성 변이체"는 본 발명의 맥락에서, 신생-항원의 면역 자극성 활성을 평가하는 검정(예컨대, 하기 실시예 참고)에서 활성이 변경되지 않은 불변체 또는 이의 단편에 대해 측정된 활성의 적어도 50%임을 의미한다. 면역 자극 활성의 바람직하게는 적어도 60%이고, 보다 바람직하게는 적어도 70%이고, 보다 바람직하게는 적어도 80%이고, 가장 바람직하게는 이보다 동일하거나 더 높다.
MITD(MHC 제I 부류 트래피킹 신호(MHC class I trafficking signal))는 폴리펩타이드의 발현 후 소포체 막내로 유도할 수 있으며, 이는 바람직하지 않으므로, 폴리펩타이드는 MITD를 포함하지 않는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 폴리펩타이드가 발현 후 이를 소포체 막내로 유도하는 성분을 일반적으로 포함하지 않는 것이 심지어 보다 바람직하다. 특수한 구현예에서, 폴리펩타이드는 C-말단에서 본원에 정의된 바와 같은 tag(발현 조절 서열)에 연결된다. 이러한 구현예에서, tag는 폴리펩타이드의 C-말단에 존재하는 것이 바람직하다(즉, 추가의 성분이 존재하지 않는다). 폴리펩타이드가 tag를 포함하지 않는 경우, 폴리펩타이드의 C-말단이 신생-항원인(즉, 신생-항원이 아닌 추가의 성분이 존재하지 않음) 것이 바람직하다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 본 발명의 제2 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
제7 양태의 발현 벡터의 수집물의 바람직한 구현예에서, 수집물의 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드(cosmid); RNA; 보조제와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(venezuelan equine encephalitis: VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(sindbis: SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 또한 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 바람직하게는 복제 가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 수집물에 사용된 모든 발현 벡터가 동일한 유형, 예컨대, 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터인 것이 바람직하다.
가장 바람직한 발현 벡터는 아데노바이러스 벡터, 특히 사람 또는 비-사람 유인원으로부터 유래된 아데노바이러스 벡터이다. 이로부터 아데노바이러스가 유래되는 바람직한 유인원은 침팬지(Pan), 고릴라(Gorilla) 및 오랑우탄(Pongo), 바람직하게는 난쟁이 침팬지(판 파니스쿠스(Pan paniscus)) 및 일반적인 침팬지(판 트로글로디테스(Pan troglodytes))이다. 전형적으로, 천연적으로 존재하는 비-사람 유인원 아데노바이러스는 각각의 유인원의 대변 샘플로부터 단리된다. 가장 바람직한 벡터는 hAd5, hAd11, hAd26, hAd35, hAd49, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd 73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, 및 PanAd3 벡터 또는 복제-가능한 Ad4 및 Ad7 벡터를 기반으로 한 비-복제 아데노바이러스 벡터이다. 사람 아데노바이러스 hAd4, hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd35 및 hAd49는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 천연적으로 존재하는 ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63 및 ChAd82를 기반으로 한 벡터는 제WO 2005/071093호에 상세히 기술되어 있다. 천연적으로 존재하는 PanAd1, PanAd2, PanAd3, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd146, 및 ChAd147을 기반으로 하는 벡터는 제WO 2010/086189호에 상세히 기술되어 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 각각 청구항 제11항에 따른 핵산을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이며, 여기서 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미더; RNA; 보조제와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭되는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(SFV) 바이러스 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 복제가능하거나 불가능한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터.
제4 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 청구항의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물 및 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제5 양태의 바람직한 구현예에서, 체크포인트 분자의 조절인자는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 상과 구성원의 효능제, 바람직하게는 CD27(예컨대, 바를릴루맙), CD40(예컨대, CP-870,893), OX40(예컨대, INCAGN01949 또는 MEDI0562), GITR(예컨대, MEDI1873) 또는 CD137(예컨대, 우토밀루맙);
(b) PD-1의 길항제(예컨대, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 같은 항체), PD-L1의 길항제(예컨대, 아테졸리주납과 같은 항체), CD274의 길항제(아테졸리주맙 또는 우르발루맙), A2AR의 길항제(예컨대, 프렐라데난트), B7-H3의 길항제(예컨대, MGA271), B7-H4의 길항제, BTLA의 길항제, CTLA-4의 길항제(예컨대, 트레멜리무맙 또는 AGEN1884), IDO의 길항제, KIR의 길항제, LAG3의 길항제, TIM-3의 길항제(예컨대, CA-327 또는 RMT3-23), 또는 VISTA의 길항제(예컨대, CA-170) 또는 B7-CD28 상과 구성원의 길항제, 바람직하게는 CD28 또는 ICOS의 길항제 또는 이의 리간드의 길항제.
바람직한 면역조절인자는 IL-2, IL-12, 또는 IL-15와 같은 T 세포 성장 인자이다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 체크포인트 분자의 조절인자의 투여는 백신의 투여의 개시 전에 개시되거나 여기서 체크포인트 억제제의 투여는 백신의 투여 개시 후 개시되거나, 여기서 체크포인트 억제제의 투여는 백신의 투여 개시와 동시에 개시된다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 백신화 요법은 2개의 상이한 벡터를 사용한 이종 프라임 부스트(heterologous prime boost)이다. 바람직한 조합은 프라이밍을 위한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터, 및 부스팅되기 위한 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(MVA) 벡터이다. 바람직하게는 이들은 적어도 1주, 바람직하게는 6주의 간격으로 연속 투여된다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 대상체는 다음으로 고생하거나 다음으로부터 고생할 위험이 있다:
(a) 입술, 구강 및 인두의 악성 신생물; 및/또는
(b) 소화 기관의 악성 신생물; 및/또는
(c) 호흡 및 흉곽 기관의 악성 신생물; 및/또는
(d) 골 및 관절 연골의 악성 신생물; 및/또는
(e) 피부의 흑색종 및 다른 악성 신생물; 및/또는
(f) 중피 및 연조직의 악성 신생물; 및/또는
(g) 유방의 악성 신생물; 및/또는
(h) 여성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(i) 남성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(j) 뇨관의 악성 신생물; 및/또는
(k) 눈, 뇌 및 중추 신경계의 다른 부위의 악성 신생물; 및/또는
(l) 갑상선 및 다른 내분비샘의 악성 신생물; 및/또는
(m) 림프구, 조혈 및 관련 조직의 악성 신생물.
일반적으로, 대상체가 상술한 바와 같이 TNM 단계에서 종양을 갖는 것이 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에서, 종양은 직경이 적어도 약 3 mm, 바람직하게는 직경이 적어도 7 mm, 및 보다 바람직하게는 직경이 적어도 1.5 cm인 병변에 의해 특징화된다.
본 발명의 제6 양태에서, 본 발명은 별도의 포장(packaging)내에:
(i) 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물을 포함하는 백신; 및
(ii) 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 예방접종 키트에 관한 것이다.
도 1: CT26 펜타토프 항원(CT26-5)에 연결된 사람 INV의 완전한 길이(CT26-5-INV) 또는 TPA(CT26-5 TPA) 서열을 암호화하는 GAd 벡터의 면역원성. 보고된 값은 면역화된 동물의 비장 세포에서 ELISpot 검정으로 수득하였다. 비장세포를 신생-항원을 함유하는 5개의 돌연변이의 서열에 상응하는 5개의 합성 펩타이드의 혼주물(pool)을 사용한 예방접종(5x10^8vp의 용량) 후 3주째에 생체외(ex vivo)에서 자극시켰다. 반응은 수백만개의 비장세포당 IFNγ를 생산하는 T 세포의 수로서 나타낸다.
도 2: GAd-CT26-31 TPA 및 GAd-CT26-5 TPA 벡터의 면역원성. GAd 벡터를 5x10^8 vp의 용량에서 근육내 주사하고 T 세포 반응을 면역화 후 3주째에 INFγ EKUSot에 의해 측정하고 여기서 비장세포 백만개당 INFγ를 생산하는 T세포의 수로서 나타내었다. 면역원성이 되도록 생성된 암 돌연변이에 대한 반응이 나타나 있다. 신생-항원 #5, #18, #28은 2개의 벡터에 의해 공유된다. 파선은 양성 반응에 대한 역치(threshold)를 나타낸다.
도 3: CT26 신생-항원을 암호화하는 GAd-CT26-5 및 GAd-CT26-31 벡터를 사용한 예방학적 백신화는 종양 발달을 효과적으로 제어한다. 마우스(n=8 내지 10마리/그룹)를 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31로 예방접종하고 면역화 후 2주째에 CT26 세포를 피하(s.c.) 주사하였다. 종양 성장을 시간에 걸쳐 모니터링하였다. GAd 대 치료되지 않은(모의: mock) 마우스에서 접종 후 28일째에 측정한 종양 용적이 나타나 있다.
도 4: GAd-CT26-5 및 GAd-CT26-31 벡터를 사용한 조기 예방접종은 종양 성장을 효과적으로 제어한다. 마우스(n=8 내지 10마리/그룹)에게 CT26 세포(0일)로 정맥내(i.v.) 접종하고 치료하지 않고 두거나(대조군: Cntr) 5x10^8 vp의 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31을 3일째에 주사하였다. 16일째에 계수된 폐 결절의 수가 나타나 있다.
도 5: 높은 종양 부하를 지닌 동물에서 GAd 백신의 효능은 많은 신생-항원의 표적화 및 항-PD1과의 조합을 필요로 한다. 마우스를 CT26 세포로 피하 접종하였다. 1주 후에, 마우스를 종양 용적(평균 70 내지 100 mm3)에 따라 무작위처리하였다. GAd 백신을 사용한 치료는 0일째에 시작하였다. A) 시간에 걸친 개개 마우스에서의 종양 성장을 GAd-CT26-31 대 대조군(치료되지 않은) 마우스로 예방접종한 마우스에서 나타낸다. B) 항-PD1 및 항-PD1과 GAd-CT26-5 또는 GAd-CT26-31의 조합물의 효능. 백신을 0일째(im)에 투여한 반면, 항-PD1은 16일까지 주당 2회 제공하였다(복강내). 시간에 걸쳐 개개 마우스에서 종양 성장을 나타낸다. 통계학은 치유된 마우스(반응자) 대 비-반응자 마우스의 수를 평가하는 카이 제곱 시험(Chi square test)으로 계산한다.
도 6: neoAg-특이적인 T 세포 반응을 GAd-CT26-31 및 항-PD1 치료를 제공받는 종양을 지닌 마우스에서 IFN-γ ELISpot에 의해 측정하였다. 반응을 면역원성 neoAg에 상응하는 합성 펩타이드의 존재하에 자극된 비장 세포에서 측정하고 수백만개의 비장세포당 IFN-γ를 생산하는 T 세포의 수로서 나타낸다.
도 7: 항체를 고갈하는 CD4+ T 세포(CD4 고갈됨) 또는 CD8+ T 세포(CD8 고갈됨)의 존재하에서 또는 고갈되지 않은 T 세포 대조군 그룹에서 GAd-CT26-31 및 항-PD1으로 치료한 종양을 지닌 마우스에서의 종양 성장. 데이타는 적어도 2개의 독립된 실험을 나타낸다. 통계적 유의성은 *(피셔 정확도 시험(Fisher exact test)에 의한 P < 0.05)로 또는 NS(유의적이지 않음)로 나타낸다.
도 8: 조합된 치료로부터의 마우스(좌측)와 항-PD1 치료만으로부터의 마우스(우측) 사이의 종양내 TCR 다양성(클로노타입의 수)의 유의적인 차이(편도 윌콕슨 시험(onesided Wilcoxon test)). 조합된 치료 반응자 마우스(좌측, 채워진 원), 조합된 치료 비-반응자 마우스(좌측, 채워진 박스), 항-PD1 만의 치료 반응자 마우스(우측, 위를 가리키는 삼각형), 항-PD1 만의 치료 비-반응자 마우스(우측, 아래쪽을 가리키는 삼각형).
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 적어도 25개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원 및 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 본 발명의 제2 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 따른 핵산을 각각 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이여, 여기서 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드(cosmid); RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 임자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘란 말 뇌염(venezuelan equine encephalitis: VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(sindbis: SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 시미안(simian) 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 복제 가능(replication competent)하거나 복제 불가능한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터는 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지(bonobo) 또는 고릴라, 폭스 바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터로부터 유래되었다.
제5 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 청구항의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물 및 체크포린트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 별도의 포장(packaging) 내에:
(i) 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물을 포함하는 백신; 및
(ii) 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 예방접종 키트(vaccination kit)에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 하기에 상세히 기술하지 전에, 본 발명은 이들이 변할 수 있으므로 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않음이 이해되어야만 한다. 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예만을 기술하기 위한 목적이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야에서 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본원에 사용된 용어는 다음 문헌에 기술된 바와 같이 정의된다: "A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Klbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland) 및 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; 수잔 부다바리(Susan Budavari) 등에 의해 편집된 "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", CRC Press, 1996, 및 2001년에 매사츄세츠주 록빌(Rockville)에 소재하는 United States Pharmcopeial Convention, Inc.에 의해 발표된 미국 약전-25/국가 의약품집(National Formulary)-20.
내용이 달리 필요로하지 않는 한, 다음의 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐서, 용어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기술된 특징, 정수 또는 단계 또는 특징들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 혼입을 내포하나 임의의 다른 특징, 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다. 다음의 구절에서 본 발명의 상이한 양태가 보다 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 달리 명확하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
수개의 문서가 본 명세서 내용 전체에서 인용된다. 본원에 인용된 문서 각각(모든 특허, 특허원, 과학 공보, 제조업자의 명세서, 설명서 등을 포함)은 상기 또는 하기에 상관없이 이의 전문으로 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어느 것도 본 발명이 본 발명으로 인하여 이러한 개시내용을 선행하는 자격이 없는 것으로 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
정의
다음에, 본 명세서에서 흔히 사용된 용어의 일부 정의가 제공된다. 이러한 용어는 명세서의 나머지 부분에서, 이의 용도의 각각의 예에서, 각각의 정의된 의미 및 바람직한 의미를 가질 것이다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 뉴클레오타이드 단량체로 제조된 중합체성 또는 올리고머성 거대분자로서 이해된다. 뉴클레오타이드 단량체는 핵염기, 5탄당(예를 들면, 이에 한정되지 않는 리보즈 또는 2'-데옥시리보스), 및 1 내지 3개의 포스페이트 그룹으로 구성된다. 전형적으로, 핵산은 개개의 뉴클레오타이드 단량체 사이의 포스포디에스테르 결합을 통해 형성된다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 핵산 분자는 리보핵산(RNA), 변형된 RNA, 데옥시리보핵산(DNA), 및 예컨대, RNA-DNA 하이브리드와 같은 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 핵산은 예컨대, 포스포디에스테르 방법(참고: 예를 들면, Uhlmann, E. & Peyman, A. (1990) Chemical Reviews, 90, 543-584)에 따라서, 예컨대, 화학적으로 합성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단백질", "펩타이드", "폴리펩타이드", "펩타이드들" 및 "폴리펩타이드들"은 전반에 걸쳐서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어들은 본 발명의 맥락에서 천연적으로 존재하는 펩타이드, 예컨대, 천연적으로 존재하는 단백질 및 천연적으로 또는 비-천연적으로 존재하는 아미노산을 포함할 수 있는 합성된 펩타이드 둘 다를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "신생-항원"은 본 발명의 맥락에서 정상/생식계열 세포내에 존재하지 않지만 형질전환된, 특히 암성 세포내에서 발생하는 항원을 지칭하기 위해 사용된다. 신생-항원은 하나 이상, 예컨대, 2, 3, 4, 5개 이상의 신생-에피토프를 포함할 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드내에 포함된 각각의 신생-항원의 길이를 선택하여 정상/생식계열 세포내에서 발생하는 에피토프를 포함하는 낮은 경향성이 존재함을 확인하도록 함이 바람직하다. 전형적으로, 이는 신생-항원이 신생-에피토프를 생성한 아미노산 변화(들)의 12개 이하의 아미노산을 C-말단적으로 및/또는 N-말단적으로 포함하는 것으로 추정될 수 있다.
돌연변이된 암 단백질은 DNA의 수준에서 발생하는 돌연변이에 의해 생성되며 여기서 돌연변이된 단백질은
a) 점 돌연변이 비-동의어 SNV에 의해 유발된 하나 이상의 단일 아미노산(aa) 변화; 및/또는
b) 프레임 쉬프트 펩타이드(frame shifted peptide)를 생성하는 삽입/결실에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열; 및/또는
c) 엑손 경계(exon boundary)의 변경에 의해 또는 인트론 보유를 생성하는 돌연변이에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열; 및/또는
d) 유전자 융합 현상에 의해 생성된 돌연변이된 암 단백질을 포함할 수 있다.
게놈성 점 돌연변이 비-동의어 SNV에 의해 유발된 하나 이상의 단일 아미노산 변화의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드로서 지칭된다.
용어 "프레임-쉬프트 펩타이드(frame-shift peptide)"는 본 발명의 맥락에서 개반 판독 프레임(Open Reading Frame: ORF)의 이동을 유발하는 삽입 또는 결실 돌연변이를 포함하는 핵산의 단백질-암호화 분절(segment)의 완전한 비 야생형 해독 생성물을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "ORF"로 약칭된 "개방 판독 프레임"은 본 발명의 맥락에서 아미노산의 연속된 스트링(string)으로 해독될 수 있는 뉴클레오타이드의 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로, ORF는 출발 코돈, 일반적으로 다수의 3개 뉴클레오타이드이지만, 제공된 판독 프레임내에 정지 코돈(TAG, TAA, TGA, UAG, UAA, 또는 UGA)을 함유하지 않는 길이를 갖는 후속된 영역을 함유한다. ORF는 단백질을 암호화하며 여기서 이것이 해독될 수 있는 아미노산은 펩타이드-연결된 쇄를 형성한다.
엑손 경계부의 변경에 의해 또는 인트론 보유를 생성하는 돌연변이에 의해 유발된 비-야생형 아미노산 서열의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로서 지칭된다.
유전자 융합 현상에 의해 생성된 돌연변이된 암 단백질의 결과인 신생-항원은 본 발명의 맥락에서 판독을 통한 돌연변이 펩타이드로서 지칭된다.
용어 "발현 카세트"는 본 발명의 맥락에서 발현될 적어도 하나의 핵산 서열, 예컨대, 전사 및 해독 조절 서열에 작동적으로 연결된, 본 발명의 비변이체 쇄에 융합된 신생-항원의 스트링 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산을 지칭하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 발현 카세트는 제공된 유전자의 효율적인 발현을 위한 시스-조절되는 성분, 예를 들면, 프로모터, 개시-부위 및/또는 폴리아데닐화-부위를 포함한다. 바람직하게는, 발현 카세트는 환자의 세포내에서 핵산의 발현에 요구되는 추가의 성분 모두를 함유한다. 따라서, 대표적인 발현 카세트는 발현될 핵산 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 및 전사체, 리보소옴 결합 부위, 및 해독 종결의 효율적인 폴리아데닐화에 요구되는 신호를 함유한다. 카세트의 추가의 성분은 예를 들면, 인핸서를 포함할 수 있다. 발현 카세트는 바람직하게는 또한 구조 유전자의 하부의 전사 종결 영역을 함유함으로써 효율적인 종결을 제공한다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있거나 상이한 유전자로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "작동적으로 연결된"은 성분들의 정렬을 지칭하며, 여기서 이렇게 기술된 성분은 이들의 일반적인 기능을 수행하도록 구성된다. 핵산은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 위치하는 경우 "작동적으로 연결된"다. 예를 들면, 프로모터는 이것이 하나 이상의 이식 유전자의 전사에 영향을 미치는 경우, 하나 이상의 이식유전자에 작동적으로 연결된다. 또한, 암호화 서열에 작동적으로 연결된 조절 성분은 암호화 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있다. 대조군 성분이 이의 발현을 지시하도록 기능하지 않는 한, 이것은 암호화 서열과 연속적일 필요가 없다. 따라서, 예를 들어, 개재하는 해독되지 않은 아직 해독되지 않은 서열은 프로모터 서열과 암호화 서열 사이에 존재할 수 있으며 프로모터 서열은 여전히 암호화 서열에 "작동적으로 연결된" 것으로 고려될 수 있다.
용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 상호교환적으로 사용되며 본 발명의 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 일부분인 하나의 핵산을 세포, 바람직하게는 포유동물 세포내로 도입될 수 있거나 도입할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 단백질의 혼합물을 지칭한다. 벡터의 예는 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 또는 인공 염색체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 벡터는 프로모터 및 핵산 또는 본 발명의 핵산의 수집물의 일부분인 하나의 핵산의 수집물을 적합한 숙주 세포내로 수송하는데 사용된다. 발현 벡터는 숙주 세포내에서 발현 벡터의 자가 복제를 촉진하는 "레플리콘(replicon)" 폴리뉴클레오타이드 서열을 함유할 수 있다. 일단 숙주 세포내에 있으면, 발현 벡터는 숙주 염색체 DNA와는 별도로 또는 이와 동시에 복제할 수 있으며, 수개 카피의 벡터 및 이의 삽입된 DNA가 생성될 수 있다. 복제 불가능한 발현 벡터가 사용되는 경우에 - 이는 흔히 안전성 이유를 위한 경우이다 - 벡터는 복제할 수 없지만 핵산의 단지 직접적인 발현을 지시할 수 있다. 발현 벡터의 유형에 따라서 발현 벡터는 세포로부터 손실될 수 있는데, 즉, 핵산에 의해 암호화된 신생-항원을 단지 일시적으로 발현하거나 세포내에서 안정해질 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 발현 카세트, 즉, mRNA 분자내로의 핵산의 전사를 허용하는 필수 성분를 함유한다.
용어 "발현 조절 서열"은 발현을 결정하거나 측정하는데 적합한 tag를 지칭한다. 적합한 tag는 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 맥락에서, 적합한 tag는 단백질 tag일 수 있으며 이의 펩타이드 서열은 본 발명의 폴리펩타이드에 연결된다. 단백질 tag는 예컨대 친화성 tag, 가용화 tag, 크로마토그래피 tag, 에피토프 tag, 또는 형광성 tag를 포함할 수 있다. 친화성 tag는 단백질에 덧붙여져서 이들이 친화성 기술을 사용하여 이들의 조(crude) 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있도록 한다. 이들은 키틴 결합 단백질(CBP), 말토즈 결합 단백질(MBP), 및 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)를 포함한다. 폴리(His) tag는 금속 매트릭스에 결합하는 광범위하게 사용된 단백질 tag이다. 가용화 tag는 특히 차페론(chaperone)-결핍성 종에서 발현된 재조합체 단백질에 대해 사용되어 단백질내에서 적절한 폴딩(folding)을 보조하고 이들을 침전으로부터 유지시킨다. 이는 티오레독신(TRX) 및 폴리(NANP)를 포함한다. 일부 친화성 tag는 가용화제, 예를 들면, MBP, 및 GST로서 이중 역활을 가진다. 크로마토그래피 tag는 단백질의 크로마토그래피 특성을 변경시키는데 사용됨으로써 특수한 분리 기술에 따른 상이한 분해능을 수득한다. 흔히, 이는 다가양이온성 아미노산, 예를 들면, FLAG-tag로 이루어진다. 에피토프 tag는 고-친화성 항체가 많은 상이한 종에서 신뢰가능하게 생산될 수 있으므로 선택되는 짧은 펩타이드 서열이다. 이들은 일반적으로 바이러스 유전자로부터 유래되며, 이는 이들의 고 면역반응성을 설명한다. 에피토프 tag는 V5-tag, Myc-tag, 및 HA-tag를 포함한다. 이러한 tag는 항체 정제에서의 용도가 발견되어 있지만, 웨스턴 블롯팅(western blotting), 면역형광성 및 면역침전 실험에 특히 유용하다. 형광성 tag는 단백질에서 가시적 판독을 제공하기 위해 사용된다. GFP 및 이의 변이체는 가장 일반적으로 사용된 형광성 tag이다. GFP의 보다 진전된 적용은 이를 폴딩 리포터(폴딩될 경우 형광성, 폴딩되지 않을 경우 무색)로서 사용함을 포함한다. 형광단의 추가의 예는 플루오레세인, 로다민, 및 설포인도시아닌 염료 Cy5를 포함한다.
이러한 tag의 예는 Avitag, 칼모둘린-tag, 폴리글루타메이트 tag, E-tag, FLAG-tag, HA-tag, His-tag, Myc-tag, S-tag, SBP-tag, Softag 1, Softtag 3, Strep-tag, TC tag, V5 tag, VSV-tag, Xpress tag, Isopeptag, Spytag, BCCP tag, 글루타티온-S-트랜스퍼라제-tag, 녹색 형광성 단백질-tag, 말토즈 결합 단백질-tag, Nus-tag, 티오레독신-tag, Fc-tag, 및 Ty tag를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. HA tag(서열 번호 41에 따른 HA 펩타이드 서열)가 가장 바람직하다.
용어 "항원"은 본 발명의 맥락에서 면역 반응의 분자에 의해 인식된 임의의 구조, 예컨대, 항체, T 세포 수용체(TCR) 등을 지칭하기 위해 사용된다. 바람직한 항원은 특수한 질환과 관련된 세포 단백질이다. 항원은 조정된 면역 반응의 고 가변성 항원 수용체(B-세포 수용체 또는 T-세포 수용체)에 의해 인식되며 체액 또는 세포 면역 반응을 유발할 수 있다. 이러한 반응을 유발하는 항원은 또한 면역원으로 지칭된다. 이들이 외부의 또는 세포성인 것에 상관없이, 세포 내부의 단백질의 분획은 보다 작은 펩타이드로 가공되며 주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 나타난다.
항원 결정인자로서 또한 공지된 용어 "에피토프"는 본 발명의 맥락에서 항원의 분절, 바람직하게는 면역계의 분자에 의해 결합된 펩타이드, 예컨대, B-세포 수용체, T-세포 수용체 또는 항체를 지칭하는데 사용된다. 항체 또는 B 세포에 의해 결합된 에피토프는 "B-세포 에피토프"로 지칭되며, T 세포에 의해 결합된 에피토프는 "T 세포 에피토프"로 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "결합"은 바람직하게는 특이적인 결합에 관한 것이며, 이는 항체 또는 T 세포 수용체(TCR)와 1 x 105 M-1 이상, 바람직하게는 1 x 106 M-1, 1 x 107 M-1, 1 x 108 M-1 이상의 각각의 에피토프사이에 결합 상수를 지닌 결합으로서 정의된다. 기술자는 결합 상수를 측정하는 방법을 잘 인식하고 있다(참고: 예컨대, Caoili, S.E. (2012) Advances in Bioinformatics Vol. 2012). 바람직하게는, 에피토프에 대한 항체의 특이적인 결합은 항체의 Fab(단편, 항원 결합) 영역에 의해 조정되며, B-세포의 특이적인 결합은 B-세포 수용체에 의해 포함된 항체의 Fab 영역에 의해 조정되고 T-세포의 특이적인 결합은 T-세포 수용체의 가변(V) 영역에 의해 매개된다. T 세포 에피토프는 항원 제시 세포(antigen presenting cell)의 표면에 나타나며, 여기서 이들은 주요 조직적합성(Major Histocompatiblilty: MHC) 분자에 결합된다. MHC 부류 I, II로 각각 명명된 MHC 분자의 적어도 2개의 상이한 부류가 존재한다. MHC-I 경로를 통해 나타난 에피토프는 세포독성 T 림프구(CD8+ 세포)에 의한 반응을 유발하는 반면, MHC-II 경로를 통해 나타난 에피토프는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포)에 의한 반응을 유발한다. MHC 제I 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 8 내지 11개 아미노산인 펩타이드이며, MHC 제II 부류 분자에 의해 나타난 T 세포 에피토프는 전형적으로 길이가 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드이다. MHC 제III 부류 분자는 또한 당지질로서 비-펩타이드 에피토프를 나타낸다. 따라서, 용어 "T 세포 에피토프"는 바람직하게는 MHC 제I 부류 또는 MHC 제II 부류 분자에 의해 나타날 수 있는 길이가 8 내지 11개 또는 13 내지 17개 아미노산인 펩타이드를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산의 화학적으로 활성인 표면 그루핑(grouping)으로 이루어지며, 이는 당 측쇄를 수반하거나 수반하지 않을 수 있고 일반적으로 특이적인 3-차원 구조 특성 뿐만 아니라 특이적인 전하 특성도 갖는다. 구조적 및 비-구조적 에피토프는 후자에 대한 결합이 아닌 전자에 대한 결합은 변성 용매의 존재하에서 손실됨이 분명하다.
용어 "T 세포 인핸서 아미노산 서열"은 항원성 서열에 융합되는 경우 유전적 예방접종의 맥락에서 신생-항원에 대한 T 세포의 유도를 증가시키는 폴리펩타이드 서열을 지칭한다. T 세포 인핸서의 예는 비변이체 쇄 서열 또는 이의 단편; 6개의 추가의 하부 아미노산 잔기를 임의로 포함하는 조직-형 플라스미노겐 활성인자 리더 서열; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스(cyclin destruction box); 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal)이다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 용어 "제조" 및 "조성물"은 활성 화합물, 예컨대, 본 발명의 유인원 아데노벡터와 담체 및/또는 부형제의 제형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 나열됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "담체"는 이와 함께 치료학적으로 활성인 성분이 투여되는 희석제, 부형제, 계면활성제, 안정화제, 생리학적 완충 용액 또는 비히클(vehicle)과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 약리학적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 액체 또는 고체일 수 있다. 액체 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일 속의 염수 용액, 예를 들면, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광 오일, 참깨 오일 등의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액은 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 바람직한 담체이다. 적합한 약제학적 담체의 예는 이. 엠. 마틴(E. W. Martin)에 의한 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
적합한 약제학적 "부형제"는 전분, 글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
"계면활성제"는 음이온성, 양이온성, 및 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 도데실설페이트, 트리톤 X-100, 및 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.
"안정화제"는 만니톨, 슈크로즈, 트레할로즈, 알부민 뿐만 아니라, 프로테아제 및/또는 뉴클레아제 길항제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 "생리학적 완충제 용액"은 염화나트륨 용액, 탈염수 뿐만 아니라 적합한 유기 또는 무기 완충제 용액, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES 완충제 ([4 (2 하이드록시에틸)피페라지노]에탄설폰산) 또는 MOPS 완충제 (3 모르폴리노-1 프로판설폰산)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로 각각의 완충제의 선택은 바람직한 완충제 몰 농도에 의존한다. 포스페이트 완충제는 예를 들면, 주사 및 주입 용액용으로 적합하다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 의도된 목적을 달성하기에 충분한 치료제의 양이다. 제공된 치료제의 유효량은 제제(agent)의 특성, 투여 경로, 치료제를 제공받는 동물의 크기 및 종, 및 투여 목적과 같은 인자에 따라 변할 것이다. 각각의 개개 경우에서 유효량은 당해 분야에 확립된 방법에 따라 기술자에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 질병 또는 장애의 "치료하다", "치료하는", "치료" 또는 "요법(therapy)"은 다음 중 하나 이상을 달성함을 의미한다: (a) 장애의 중증도의 감소; (b) 치료되는 장애(들)의 증상적 특성의 발달의 제한 또는 방지; (c) 치료되는 장애(들)의 증상적 특징의 악화의 억제; (d) 이미 장애(들)가 있는 개인에서 장애(들)의 재발의 제한 또는 방지; 및 (e) 이미 장애(들)에 대한 증상이 있던 개인에서 증상의 재발의 제한 또는 방지.
발명의 양태 및 바람직한 구현예
제1 양태에서 본 발명은 적어도 4개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원 및 적어도 하나의 T 세포 인핸서 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 크게 확립된 종양이 있는 치료학적 환경(therapeutic setting)에서 치료의 효능은 T 세포 반응을 유발하는 면역원성 신생-항원의 수에 의존한다. 이는 특히 체크포인트 분자(checkpoint molecule)의 조절인자의 공-투여의 맥락에서 명백하다. 면역원성 신생-항원의 수가 3을 초과하여 상승하는 경우, 치료 결과는 현저하게 개선된다. 이러한 맥락에서 "면역원성"은 환자에서 T 세포 반응을 유발할 수 있음을 의미한다. 따라서, 신생-항원 중 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개가 면역원성(환자에서 T 세포 반응을 유발함)인 것이 일반적으로 바람직하다. 기술자는 환자에서 T 세포 반응을 측정하는 방법을 잘 인식하고 있다. 한가지 가능한 방법은 하기 실시예 단락에 요약되어 있다.
면역원성 신생-항원의 이러한 최소의 수를 지속적으로 달성하기 위해, 제1 양태의 폴리펩타이드가 적어도 25개의 종양-종양-특이적인 신생-항원, 바람직하게는 적어도 26, 27, 28, 29 또는 30개의 종양-특이적인 신생-항원, 가장 바람직하게는 적어도 31개를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 본원의 실시예 단락이 31개의 종양-특이적인 신생-항원의 용도를 나타내지만, 종양-특이적인 신생 항원의 수를 예컨대, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 또는 적어도 50개까지 증가시키는 것이 물론 가능하며 본 발명의 영역내에 있다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 25 내지 200개, 보다 바람직하게는 25 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 25 내지 100개, 또는 가장 바람직하게는 25 내지 80개 사이의(및 이를 포함하는) 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 보다 바람직하게는, 폴리펩타이드는 31 내지 200개, 보다 바람직하게는 31 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 31 내지 100개, 또는 가장 바람직하게는 31 내지 80개 사이의(및 이를 포함하는) 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 일반적으로, 본원에 지칭된 임의의 최소의 수와 관련하여, 종양-특이적인 신생-항원의 상한치가 80인 것이 바람직하다. 이는 80개 이상을 포함하는 것이 실현가능하지 않기 때문이 아니라, 백신을 보다 신속하게 제조할 수 있는 목적을 위해서이다.
적어도 25개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 26개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 27개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 28개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 29개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 30개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 35개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 40개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 45개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 50개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 또한, 적어도 25 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 25 내지 80개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다. 적어도 31 내지 80개의 종양-특이적인 신생-항원 중에서, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개(선호도 증가와 함께)의 신생-항원이 면역원성인 것이 바람직하다.
종양이 적어도 Tis 또는 T1 단계(Tx 및 T0는 배제), 바람직하게는 적어도 T2, T3 또는 T4 단계인 것이 또한 일반적으로 바람직하다. 이는 동시에 모든 단계 N(예컨대, Nx 또는 N0) 및 M(예컨대, M0), 및 바람직한 구현예에서 적어도 단계 N1, N2 또는 N3 및/또는 M1)일 수 있다. 이는 TNM 분류를 지칭하며, 이는 다음과 같은 종양 단계를 정의한다:
T: 원발성 종양의 크기 또는 직접적인 정도
Tx: 종양이 평가될 수 없음
Tis: 상피내 암종(carcinoma in situ)
T0: 종양의 증거 없음
T1, T2, T3, T4: 단계에 따라 증가하는 원발성 종양, 크기 및/또는 확장의 증거
N: 국소 림프절로의 확산 정도
Nx: 림프절이 평가될 수 없음
N0: 국소 림프절 전이가 없음
N1: 국소 림프절 전이가 존재; 일부 부위에서, 가장 가깝거나 작은 수의 국소 림프절로의 종양 확산
N2: N1과 N3 사이의 정도로 종양 확산(N2는 모든 부위에서 사용되지는 않음)
N3: 보다 멀리 떨어지거나 다수의 국소 림프절로의 종양 확산(N3은 모든 부위에서 사용되지 않음)
M: 멀리 떨어진 전이의 존재
M0: 멀리 떨어진 전이 없음
M1: 멀리 떨어진 기관까지 전이(국소 림프절 이상)
본 발명으로부터 특히 유리한 것으로 예상된 예시적인 단계는 Tis 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T1 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T2 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), T3 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1), 및 T4 및 임의의 N(바람직하게는 N1 또는 N2 또는 N3) 및 임의의 M(바람직하게는 M1)이다. 환자에서 종양의 존재 및 이의 확산은 영상화 방법, 예를 들면, 전산화단층촬영술(CT) 스캔, 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방사 단층 촬영(PET)에서 서광조영술에 의해 탐지되는 방사활성 트레이서(tracer)를 사용한 동위원소 진단법 또는 이의 조합을 사용하여 검출할 수 있다. 영상화 방법은 또한 예를 들면, 초음파 시험, 내시경 검사, 유방조영술, 혈액 속에서 생물마커 검출, 미세 침 생체검사 또는 이의 조합과 같은 다른 방법과 조합될 수 있다. 영상화 방법에 의해 검출될 수 있는 종양의 크기는 사용된 방법에 의존하며 동위원소 영상화의 경우 직경이 약 1.5 cm이며, CT 및 MRI의 경우 직경이 약 3mm이며 PET-기반한 방법의 경우 직경이 약 7 mm이다(Erdi. (2012) Molecular Imaging and Radionuclide Therapy 21(1): 23).
바람직하게는, 종양의 존재("증거")는 순환하는 종양 세포 유리된 DNA의 검출, 전산화단층촬영술(CT) 스캔, 자기 공명 영상화(MRI), 양전자 방사 단층 촬영(PET)에서 섬광조영술에 의해 검출되는 방사활성 트레이서를 사용한 동위원소 진단법, 및 상기한 것들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법으로 측정되었다. 일 구현예에서, 하나 이상의 상기한 방법 또는 이의 조합은 초음파 시험, 내시경 검사, 유방조영술, 혈액 속에서 생물마커 검출, 미세 침 생체검사 또는 이의 조합과 같은 다른 방법과 조합된다.
바람직한 구현예에서, 종양은 직경이 적어도 약 3 mm, 바람직하게는 직경이 적어도 7 mm, 및 보다 바람직하게는 직경이 적어도 1.5 cm인 병변에 의해 특징화된다.
바람직하게는, 종양 특이적인 신생-항원은 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드, 프레임-쉬프트 펩타이드, 판독 돌연변이 펩타이드(read-through mutation peptide) 및 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제1 양태의 바람직한 구현예에서, 폴리펩타이드는 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 5개의 단백질 단편을 포함한다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 10개의 단백질 단편을 포함하는 것이 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 15개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 20개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 폴리펩타이드가 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 25개의 단백질 단편을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 보다 바람직하게는 폴리펩타이드는 종양-특이적인 신생-항원을 함유하는 적어도 30개의 단백질 단편을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 폴리펩타이드는 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 및 바람직하게는 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개 이상의 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다. 바람직하게는, 폴리펩타이드는 5 내지 200개, 보다 바람직하게는 15 내지 150개, 심지어 보다 바람직하게는 25 내지 100개 이상, 바람직하게는 30 내지 50개의 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 8 내지 50개 아미노산이다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 9 내지 45개 아미노산인 것이 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 10 내지 40개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 또한 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 15 내지 35개 아미노산인 것이 바람직하다. 또한, 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 12 내지 30개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 13 내지 28개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 14 내지 45개 아미노산인 것이 보다 바람직하다. 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 15 내지 35개 아미노산인 것이 심지어 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 25개 아미노산이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원은 서로 독립적으로 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산이다.
바람직하게는, 폴리펩타이드는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개의 아미노산인 5 내지 200개의 종양-특이적인 신생-항원; 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 15 내지 150개의 종양-특이적인 신생-항원; 심지어 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 25 내지 100개의 종양-특이적인 신생-항원; 또는 보다 바람직하게는 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개, 보다 바람직하게는 25개 아미노산인 30 내지 50개의 종양-특이적인 신생-항원 종양-특이적인 신생-항원을 포함한다.
펩타이드내 신생-항원의 전체 길이는 바람직하게는 100 내지 2000개의 아미노산의 범위이다. 보다 바람직하게는 500 내지 1000개의 아미노산이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원은 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드, 프레임-쉬프트 펩타이드, 판독 돌연변이 펩타이드, 및 스플라이스 부위 돌연변이체 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 80%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이고, 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 85%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이며, 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 90%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이고 보다 바람직하게는 종양-특이적인 신생-항원의 적어도 95%는 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드이다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서, 종양-특이적인 신생-항원은 서로 직접 연결된다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 아미노산 링커 서열은 각각의 신생-항원 사이 또는 신생-항원의 그룹 사이에 포함된다. 적합한 링커 서열은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 바람직하게는 1 내지 10개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 링커는 바람직하게는 Ser 및 Gly와 같은 작은 아미노산으로 이루어지거나 이를 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 구현예에서, 아미노산 링커 서열은 각각의 신생-항원 사이 또는 신생-항원의 그룹 사이에 포함된다. 바람직하게는 링커는 천연적으로 발생하는 다중-도메인 단백질로부터 유래될 수 있거나 설계로 생성될 수 있다. 링커는 굴곡성 링커 및/또는 세포 프로테아제에 의해 프로세싱될 수 있는 생체내(in vivo) 절단가능한 링커를 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 T 세포 인핸서 아미노산 서열은 불변 쇄; 조직형 플라스미노겐 활성인자(TPA)의 리더 서열; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스; 유비퀴틴화 신호; 수모일화 신호(SUMOylation signal)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
T 세포 인핸서 아미노산 서열을 폴리펩타이드내에 N-말단적으로, 보다 바람직하게는 본 발명의 폴리펩타이드의 N-말단에 위치시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서 TPA는 TPA 리더 서열 및 TPA 리더 서열에 대해 C-말단 바로 옆에 2 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 8개 및 보다 바람직하게는 6개의 TPA 잔기를 포함하는 연장된 TPA 리더 서열이다. 본 발명자들은 이러한 추가의 잔기를 갖는 것이 리더 서열의 정확한 절단(정확한은 리더 서열이 야생형 TPA에서와 같이 동일한 잔기에서 절단 제거됨을 의미한다)의 신뢰성을 증진시킴을 발견하였다. 이들은 리더 서열 만을 도입하는 것이 신생-항원 부위내에서 절단을 야기할 수 있으며 이것이 신생-항원 스트링(string)의 부분을 절단 제거할 수 있음을 발견하였다. TPA가 본 발명의 제1 양태에 따라 폴리펩타이드의 N-말단에 존재하는 것이 바람직하다. 본 발명의 폴리펩타이드내에 포함될 수 있는 바람직한 TPA는 서열 번호 42에 따른 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 제1 양태의 다른 바람직한 구현예에서, 불변 쇄는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄, 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄, 및 서열 번호 38에 따른 쏘가리(Mandarin fish) 불변 쇄;
(b) (a)에 따른 불변 쇄의 면역 자극 단편; 및/또는
(c) (a) 또는 (b)의 면역 자극성 변이체로서, 여기서 변이체는 (a)에 따른 불변 쇄 또는 (b)에 따른 이의 단편에 대해 적어도 적어도 70% 서열 동일성을 갖는다.
불변 쇄가 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄인 것이 바람직하다. 또한, 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄인 것이 바람직하다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄인 것이 또한 바람직하다. 이러한 불변 쇄는 선행 기술, 예컨대, 제WO 2007/062656호에 기술되어 있다.
바람직하게는, 불변 쇄는 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄의 면역 자극성 단편이다. 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄의 면역 자극성 단편인 것이 또한 바람직하다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄인 것이 또한 바람직하다. 이러한 단편은 예를 들면, 제WO 2010/057501호 및 제WO 2015/082922호와 같이, 선행 기술에 기술되어 있다. 특히 바람직한 단편은 서열 번호 38을 포함하거나 이로 이루어지고, 특히 서열 번호 39 또는 40의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
불변 쇄가 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 36에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 불변 쇄가 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 37에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 불변 쇄가 서열 번호 38에 따른 쏘가리 불변 쇄의 면역 자극성 변이체인 것이 또한 바람직하며, 여기서 변이체는 서열 번호 38에 따른 불변 쇄에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 75% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 85% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성 및 심지어 보다 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다.
불변 쇄의 면역 자극성 단편의 용어 "면역 자극성 변이체"는 본 발명의 맥락에서, 신생-항원의 면역 자극성 활성을 평가하는 검정(예컨대, 하기 실시예 참고)에서 활성이 변경되지 않은 불변체 또는 이의 단편에 대해 측정된 활성의 적어도 50%임을 의미한다. 면역 자극 활성의 바람직하게는 적어도 60%이고, 보다 바람직하게는 적어도 70%이고, 보다 바람직하게는 적어도 80%이고, 가장 바람직하게는 이보다 동일하거나 더 높다.
MITD(MHC 제I 부류 트래피킹 신호(MHC class I trafficking signal))는 폴리펩타이드의 발현 후 소포체 막내로 유도할 수 있으며, 이는 바람직하지 않으므로, 폴리펩타이드는 MITD를 포함하지 않는 것이 또한 바람직하다. 따라서, 폴리펩타이드가 발현 후 이를 소포체 막내로 유도하는 성분을 일반적으로 포함하지 않는 것이 심지어 보다 바람직하다. 특수한 구현예에서, 폴리펩타이드는 C-말단에서 본원에 정의된 바와 같은 tag(발현 조절 서열)에 연결된다. 이러한 구현예에서, tag는 폴리펩타이드의 C-말단에 존재하는 것이 바람직하다(즉, 추가의 성분이 존재하지 않는다). 폴리펩타이드가 tag를 포함하지 않는 경우, 폴리펩타이드의 C-말단이 신생-항원인(즉, 신생-항원이 아닌 추가의 성분이 존재하지 않음) 것이 바람직하다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된 본 발명의 제2 양태의 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
제7 양태의 발현 벡터의 수집물의 바람직한 구현예에서, 수집물의 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미드(cosmid); RNA; 보조제와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(venezuelan equine encephalitis: VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(sindbis: SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 또한 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 바람직하게는 복제 가능하거나 불가능한 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 수집물에 사용된 모든 발현 벡터가 동일한 유형, 예컨대, 복제 불가능한 아데노바이러스 벡터인 것이 바람직하다.
가장 바람직한 발현 벡터는 아데노바이러스 벡터, 특히 사람 또는 비-사람 유인원으로부터 유래된 아데노바이러스 벡터이다. 이로부터 아데노바이러스가 유래되는 바람직한 유인원은 침팬지(Pan), 고릴라(Gorilla) 및 오랑우탄(Pongo), 바람직하게는 난쟁이 침팬지(판 파니스쿠스(Pan paniscus)) 및 일반적인 침팬지(판 트로글로디테스(Pan troglodytes))이다. 전형적으로, 천연적으로 존재하는 비-사람 유인원 아데노바이러스는 각각의 유인원의 대변 샘플로부터 단리된다. 가장 바람직한 벡터는 hAd5, hAd11, hAd26, hAd35, hAd49, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd 73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2, 및 PanAd3 벡터 또는 복제-가능한 Ad4 및 Ad7 벡터를 기반으로 한 비-복제 아데노바이러스 벡터이다. 사람 아데노바이러스 hAd4, hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd35 및 hAd49는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 천연적으로 존재하는 ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63 및 ChAd82를 기반으로 한 벡터는 제WO 2005/071093호에 상세히 기술되어 있다. 천연적으로 존재하는 PanAd1, PanAd2, PanAd3, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd146, 및 ChAd147을 기반으로 하는 벡터는 제WO 2010/086189호에 상세히 기술되어 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 각각 청구항 제11항에 따른 핵산을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물에 관한 것이며, 여기서 각각의 발현 벡터는 플라스미드; 코스미더; RNA; 보조제와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭되는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(SFV) 바이러스 벡터, 시미안 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지 또는 고릴라로부터 유래된 복제가능하거나 불가능한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터.
제4 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 청구항의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물 및 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제5 양태의 바람직한 구현예에서, 체크포인트 분자의 조절인자는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
(a) 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 상과 구성원의 효능제, 바람직하게는 CD27(예컨대, 바를릴루맙), CD40(예컨대, CP-870,893), OX40(예컨대, INCAGN01949 또는 MEDI0562), GITR(예컨대, MEDI1873) 또는 CD137(예컨대, 우토밀루맙);
(b) PD-1의 길항제(예컨대, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 같은 항체), PD-L1의 길항제(예컨대, 아테졸리주납과 같은 항체), CD274의 길항제(아테졸리주맙 또는 우르발루맙), A2AR의 길항제(예컨대, 프렐라데난트), B7-H3의 길항제(예컨대, MGA271), B7-H4의 길항제, BTLA의 길항제, CTLA-4의 길항제(예컨대, 트레멜리무맙 또는 AGEN1884), IDO의 길항제, KIR의 길항제, LAG3의 길항제, TIM-3의 길항제(예컨대, CA-327 또는 RMT3-23), 또는 VISTA의 길항제(예컨대, CA-170) 또는 B7-CD28 상과 구성원의 길항제, 바람직하게는 CD28 또는 ICOS의 길항제 또는 이의 리간드의 길항제.
바람직한 면역조절인자는 IL-2, IL-12, 또는 IL-15와 같은 T 세포 성장 인자이다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 체크포인트 분자의 조절인자의 투여는 백신의 투여의 개시 전에 개시되거나 여기서 체크포인트 억제제의 투여는 백신의 투여 개시 후 개시되거나, 여기서 체크포인트 억제제의 투여는 백신의 투여 개시와 동시에 개시된다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 백신화 요법은 2개의 상이한 벡터를 사용한 이종 프라임 부스트(heterologous prime boost)이다. 바람직한 조합은 프라이밍을 위한 유인원 유래된 아데노바이러스 벡터, 및 부스팅되기 위한 폭스바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(MVA) 벡터이다. 바람직하게는 이들은 적어도 1주, 바람직하게는 6주의 간격으로 연속 투여된다.
본 발명의 제5 양태의 바람직한 구현예에서, 대상체는 다음으로 고생하거나 다음으로부터 고생할 위험이 있다:
(a) 입술, 구강 및 인두의 악성 신생물; 및/또는
(b) 소화 기관의 악성 신생물; 및/또는
(c) 호흡 및 흉곽 기관의 악성 신생물; 및/또는
(d) 골 및 관절 연골의 악성 신생물; 및/또는
(e) 피부의 흑색종 및 다른 악성 신생물; 및/또는
(f) 중피 및 연조직의 악성 신생물; 및/또는
(g) 유방의 악성 신생물; 및/또는
(h) 여성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(i) 남성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(j) 뇨관의 악성 신생물; 및/또는
(k) 눈, 뇌 및 중추 신경계의 다른 부위의 악성 신생물; 및/또는
(l) 갑상선 및 다른 내분비샘의 악성 신생물; 및/또는
(m) 림프구, 조혈 및 관련 조직의 악성 신생물.
일반적으로, 대상체가 상술한 바와 같이 TNM 단계에서 종양을 갖는 것이 바람직하다.
하나의 바람직한 구현예에서, 종양은 직경이 적어도 약 3 mm, 바람직하게는 직경이 적어도 7 mm, 및 보다 바람직하게는 직경이 적어도 1.5 cm인 병변에 의해 특징화된다.
본 발명의 제6 양태에서, 본 발명은 별도의 포장(packaging)내에:
(i) 본 발명의 제1 양태의 폴리펩타이드, 본 발명의 제2 양태의 핵산, 본 발명의 제3 양태의 벡터 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 벡터의 수집물을 포함하는 백신; 및
(ii) 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 예방접종 키트에 관한 것이다.
실시예
실시예 1:
불변 쇄 또는 TPA 서열에 대한 신생-항원의 융합은 GAd 예방접종의 맥락에서 면역원성을 회복한다.
CT26 쥐 종양으로부터 유래된 개시인자 메티오닌(CT26-5; 서열 번호 32) 다음에 오는 5개의 신생-항원을 함유하는 펜타토프(pentatope)를 암호화하는 유인원 아데노바이러스 벡터는 INV 서열이 신생-항원(CT26-5 INV; 서열 번호 33)의 N-말단에 위치하지 않는 한 암 항원에 대해 면역 반응을 유도할 수 없다. 면역원성을 회복하는 능력은 TPA 서열 N-말단을 5개의 신생-항원(CT26-5 TPA; 서열 번호 3)을 암호화하는 스트링에 융합시킴으로써 또한 수득하였다.
선택된 신생-항원은 종양에서 발견된 가장 흔한 유형의 돌연변이인, 5개의 유사하지 않은(non-synonymous) 단일-뉴클레오타이드 변이체(SNV)에 의해 생성된다. 각각의 신생-항원의 아미노산 서열은 25aa의 총 길이에 대해 12개의 야생형(wt) 아미노산이 상부(upstream) 및 하부(downstream) 둘 다에서 플랭킹(flanking)된 이의 중앙에 위치하는 돌연변이된 아미노산을 갖는다(표 1). 신생-항원 서열은 헤드(head)에서 테일(tail)까지 연결되어 이의 발현을 모니터링할 목적으로 HA 펩타이드 서열과 하부에 융합된 인공 항원을 형성한다(서열 번호 41).
면역학적 효능은 각각 3개의 백신에 대해 5x 108 GAd의 바이러스 입자(vp)의 용량에서 단일 근육내 면역화 후 BalBC 근친교배 마우스에서 평가하였다. 비장 세포를 면역화한지 3주 후 수집하고 5개의 신생-항원 각각에 상응하는 합성 펩타이드의 혼주물(pool)의 존재하에서 세포를 자극함으로써 IFN-γ ELISpot로 시험하였다. 면역 반응(백만개의 비장세포당 IFN-γ를 생산하는 T 세포의 수)은 도 1에 나타낸다. 반응은 (i) 항원 웰(antigen well)의 평균이 20개의 스폿 형성 콜로니(Spot Forming Colony) SFC/106 PBMC보다 더 크고 (ii) 펩타이드 희석제 DMSO와 함께 항온처리한 웰의 배경 값을 3배 초과한 경우 양성으로 고려하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, INV 또는 TPA의 첨가는 예방접종된 동물에서 100% 반응율로 비-면역원성 CT26-5 항원을 면역원성 항원으로 전환시켰다.
실시예 2: 다수의 신생-항원은 공격적인 치료학적 세팅에서 백신과 항-PD-1 사이의 상승 활성을 수득하는데 필요하다.
N-말단 TPA 서열 (CT26-31 TPA, 서열 번호 35)을 지닌 31개의 신생-항원을 암호화하는 보다 긴 작제물에 상응하는 제2의 유인원 아데노바이러스 벡터(GAd-CT26-31 TPA)를 작제하였다. 사용된 바람직한 TPA 서열은 서열 번호 42의 아미노산 서열을 갖는다. 신생-항원을 생성하는 선택된 돌연변이는 31개의 유사하지 않은 SNV(표 2)이며, 이들 중 3개는 또한 보다 짧은 CT26-5 TPA 작제물을 암호화하는 GAd-CT26-5 TPA 벡터내에 존재하였다(표 1). 31개의 신생-항원 각각의 아미노산 서열은 25aa의 총 길이에 대한 12 wt 아미노산에 의해 상부 및 하부 둘 다에서 플랭킹된 이의 중앙에 위치한 돌연변이된 아미노산을 갖는다(표 1). 예외는 신생-항원 확인번호 6(표 2)(여기서 돌연변이된 단백질의 N-말단에 상응하는 6개의 상부 wt 아미노산 만이 존재한다) 및 신생-항원 서열 번호 16(표 2)(여기서 추가의 SNV에 의해 생성된 추가의 돌연변이가 상부 아미노산 분절내에 존재한다)(표 2)이다. 신생-항원의 아미노산 서열은 표 2에 나타낸 순서로 헤드에서 테일로 결합되며 HA 펩타이드 서열(서열 번호 41)은 발현을 모니터링할 목적으로 조립된 신생-항원의 C-말단에 가해졌다.
GAd-CT26-5 TPA(짧은 작제물) 및 GAd-CT26-31 TPA(긴 작제물)의 면역원성은 나이브(naive) BalbC 마우스를 5 x 108개의 바이러스 입자(vp)의 용량으로 1회 근육내 주사하여 면역화함으로써 생체내에서 측정하였다. T 세포 반응은 백신 작제물에 의해 암호화된 돌연변이된 25mer 서열에 상응하는 개개 펩타이드의 인식을 위해 INFγ ELISpot로 면역화한지 3주 후 측정하였다. 보다 작은 작제물(CT26-5 TPA)은 3개의 신생-항원에 대해서만 T 세포 반응을 유도하였다. 대신에, CT26-31 TPA를 사용한 예방접종은 CT26-5 작제물을 공유한 3개의 신생-항원을 포함하는 31개의 신생-항원 중 8개에 대해 T 세포 반응을 유도하였다(도 2).
백신 속에 존재하는 면역원성 신생-항원의 총 수가 중요한 요인임을 나타내는지에 초점을 맞추기 위하여, 본 발명자들은 예방학적 및 공격적인 치료학적 세팅 둘 다에서 2개의 작제물의 예방접종 효능을 평가하였다. 예방학적 세팅에서 본 발명자들은 우선 GAd-CT26-31 TPA 또는 GAd-CT26-5 TPA(5x 108 vps/마우스)를 1회 근육내 예방접종하고 후속적으로 예방접종한지 15일 째에, 종양 세포(마우스당 2x106개의 세포)를 접종하였다. 사용된 작제물의 유형과는 별도로 모든 예방접종된 마우스(100%)는 종양이 없었지만, 모의 백신으로 예방접종된 모든 대조군 마우스는 매우 큰 종양의 존재로 인하여 4주 후 희생되었다.
치료학적 세팅을 모사하기 위하여, BALB/c 마우스에게 CT26 종양 세포(마우스당 2x106개의 세포)를 이식하였다. 종양 덩어리를 시간에 걸쳐 측정하고 종양 덩어리가 가시적으로 되고 평균 용적이 70 mm3에 이르면 치료를 시작하였다. GAd-CT26-31 TPA 및 GAd-CT26-5 TPA 단독 또는 항-PD1 항체(클론 RMP1-14, Bioxcell) 치료와 조합된 치료학적 효능을 이후 단일 용량의 GAd-CT26-31 TPA 또는 GAd-CT26-5 TPA 백신(5 x 108 vps)의 근육내 주사 및 항-PD1 항체의 복강내 주사를 사용하는 확립된 종양의 초기 치료로 평가하였다. 항-PD-1 항체 치료를 이후 2주(3, 6, 9, 13, 또는 16일) 동안 지속하였다.
결과는 항-PD1 항체 치료의 부재하에서 GAd-CT26-31 TPA 및 GAd-CT26-5 TPA 예방접종이 이러한 세팅에 효과적이지 않았으며 치료되지 않은 마우스에서와 같이 매우 큰 종양의 존재로 인하여 모든 마우스가 4주 후 희생되었음을 나타내었다. 따라서, 백신 둘 다는 예방학적 세팅에서 관찰된 것과는 상이하게, 별도의 치료로 사용되는 경우 동물을 치유할 수 없었다. 항-PD-1 단독요법 또는 항-PD-1 요법과 GAd-CT26-5 TPA 예방접종의 조합은 치료된 마우스의 15%에서만 종양 수축을 유발하였다. 대조적으로, 항-PD-1 치료와 긴 작제물을 암호화하는 GAd-CT26-31 TPA에 의한 예방접종의 조합은 종양 수축과 함께 현저한 항-암 활성 및 치료된 동물의 48%에서 완전한 치유를 제공하였다. 데이타는 표 3에 요약하였으며 이는 PD-1/GAd-CT26-31 TPA 콤보(combo)에 비하여 PD-1 단독요법 또는 PD-1/GAd-CT26-5 TPA 콤보 사이의 차이가 통계적으로 유의적임을 나타낸다. 이러한 결과는 다수의 신생-항원을 암호화하는 경우 및 면역조절 분자에 의한 치료와 조합되는 경우 유전 백신이 확립된 종양을 근절시킬 수 있음을 입증한다.
실시예 3: 3개의 상이한 세팅에서 예방접종 효능의 비교
백신내 존재하는 신생-항원의 수가 예방접종 접근법의 유효성을 측정하는데 중요한지의 여부에 초점을 맞추기 위하여, 본 발명자들은 3개의 상이한 세팅에서 예방접종 효능을 평가하였다: 1) 예방학적 세팅, 2) 폐암의 전이 모델에서 조기 개입 및 3) 큰 확립된 피하 종양의 진전된 치료학적 세팅.
예방학적 개입에서, 마우스를 우선 GAd-CT26-31 또는 GAd-CT26-5로 5x10^8vp의 용량에서 면역화하고 2주 후 CT26 종양 세포로 챌린지하여 예방접종의 예방적 값을 평가하였다. 이는 사용된 작제물의 유형과는 독립적으로 예방접종된 마우스의 100%에서 도입된 종양으로부터 보호하는 반면, 모든 치료되지 않은 마우스는 큰 종양으로 발달하였다(도 3).
유사하게, GAd-CT26-31 및 GAd-CT26-5는, 종양 덩어리가 백신 전달 시기에 아직 형성되지 않으므로, 최소의 잔류 질환을 모사하는, 조기 치료학적 세팅에서 CT26 세포의 폐 결절의 수로 측정된, 폐 전이를 근절시키는데 동일하게 효과적이었다. 예방접종(5x10^8 vp의 용량)은 종양 세포의 정맥내 주사 후 3일째에 수행하였다(도 4).
큰 확립된 피하 종양을 지닌 마우스를 GAd-CT26-31 TPA로 예방접종한 경우 항-종양 활성은 관찰되지 않았다(도 5a). 부분 반응은 항-PD-1 단독치료요법 또는 항-PD-1 치료요법과 GAd-CT26-5 TPA의 조합(도 5b)에 대해 관찰되었다. 대신에, 큰 작제물 GAd-CT26-31 TPA와 PD1 차단의 조합은 현저한 항-암 활성을 제공하였으며, 치료된 동물의 48%에서 종양 수축 및 완전한 치유를 야기하였다(도 5b). GAd-CT26-31 TPA를 사용한 공동-치료(co-treatment) 및 31개의 신생-항원 중 동일한 8개에 대한 항-PD1 유도된 T 세포 반응을 예방학적 세팅에서 GAd-CT26-31 TPA 만을 사용한 예방접종과 비교하였다(도 2).
실시예 4: 개별화된 백신의 효능은 CD8+ T-세포 반응에 의존적이다.
GAd-CT26-31 TPA, CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 치료학적 항종양 효과에 대한 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 기여를 시험하기 위하여, CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 요법의 개시 후 1주째에 주사된 특이 항체(α-mCD8, BioXcell 클론 YTS169.4; α-mCD4, BioXcell 클론 YTS191)(200 ㎍ )로 고갈시켰다. CD8+ T 세포 고갈은 항-종양 효과를 완전히 무효화하였으며(도 8), 이는 CD8+ T 세포의 중심 기여를 강조한다. 대조적으로, CD4+ T 세포의 고갈은 치료의 효능에 영향을 미치지 않았다(도 7). 효능의 매개인자로서 CD8+ T-세포 반응의 확인은 또한 아데노바이러스 벡터의 공지된 특성과 일치하여 강력한 CD8+ T-세포 반응을 생성한다.
실시예 5: 조합된 개별화된 백신 및 항-PD1 치료의 효능은 종양내에서 TCR 클론형성능과 연관되어 있다.
항-PD1으로만 치료하거나 항-PD-1 요법과 GAd-CT26-31 TPA의 조합으로 치료한 마우스로부터의 CT26 종양으로부터 RNA를 추출하고 RNASeq 분석에 적용시켰다. T-세포 수용체(TCR) 베타의 클론형성능을 매뉴얼(https://mixcr.readthedocs.io/en/master/rnaseq.html)의 RNA-seq 작업흐름도에 보고된 표준 매개변수를 적용하는 MIXCR 도구를 사용하여 RNASeq 데이타로부터 평가하였다. MIXCR(검출된 TCR 클론형의 서열 및 발현)에 의해 생산된 미가공 산출량을 R 패키지 tcR(https://cran.r-project.org/web/packages/tcR/vignettes/tcrvignette.html)로 추가로 분석하여 재작제된 CDR3 서열을 수득하고 요약 통계량(통계학)을 수득하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이 항-PD-1 및 GAd-CT26-5 TPA를 사용한 공동-치료는 항-PD1 치료 단독과 비교하여 종양내 유의적으로 높은 수의 명확한 TCR 클론(클론형)의 존재를 야기한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
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<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Pro Gly Pro Gln Asn Phe Pro Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Pro Pro
1 5 10 15
His Leu Ser Pro Pro Leu Leu Pro Pro
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gly Ala Gln Glu Glu Pro Gln Val Glu Pro Leu Asp Phe Ser Leu Pro
1 5 10 15
Lys Gln Gln Gly Glu Leu Leu Glu Arg
20 25
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Val Phe Ala Gly Ser Asp Asp Pro Phe Ala Thr Pro Leu Ser Met
1 5 10 15
Ser Glu Met Asp Arg Arg Asn Asp Ala
20 25
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
His Ser Gly Gln Asn His Leu Lys Glu Met Ala Ile Ser Val Leu Glu
1 5 10 15
Ala Arg Ala Cys Ala Ala Ala Gly Gln
20 25
<210> 5
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ile Leu Pro Gln Ala Pro Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Pro Ala Gln Ala Gln Met Leu Thr Pro
20 25
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Ser Tyr Ala Glu Lys Ser Asp Glu Ile Thr Lys Asp Glu Trp Met
1 5 10 15
Glu Lys Leu
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Ala Gly Lys Gly Lys Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Ser Met Arg Asp
1 5 10 15
Gly Ile Asp Asp Glu Ser Tyr Gly Gln
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Tyr Arg Gly Ala Asp Lys Leu Cys Arg Lys Ala Ser Ser Val Lys Leu
1 5 10 15
Val Lys Thr Ser Pro Glu Leu Ser Glu
20 25
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asp Ser Asn Leu Gln Ala Arg Leu Thr Ser Tyr Glu Thr Leu Lys Lys
1 5 10 15
Ser Leu Ser Lys Ile Arg Glu Glu Ser
20 25
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
His Ser Phe Ile His Ala Ala Met Gly Met Ala Val Thr Trp Cys Ala
1 5 10 15
Ala Ile Met Thr Lys Gly Gln Tyr Ser
20 25
<210> 11
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Arg Thr Ala Ala Tyr Val Asn Ala Ile Glu Lys Ile Phe Lys Val
1 5 10 15
Tyr Asn Glu Ala Gly Val Thr Phe Thr
20 25
<210> 12
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Phe Glu Gly Ser Leu Ala Lys Asn Leu Ser Leu Asn Phe Gln Ala Val
1 5 10 15
Lys Glu Asn Leu Tyr Tyr Glu Val Gly
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<213> Homo sapiens
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Asp Pro Arg Ala Ala Tyr Phe Arg Gln Ala Glu Asn Asp Met Tyr Ile
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Arg Met Ala Leu Leu Ala Thr Val Leu
20 25
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Leu Arg Ser Gln Met Val Met Lys Met Arg Glu Tyr Phe Cys Asn Leu
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His Gly Phe Val Asp Ile Glu Thr Pro
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<213> Homo sapiens
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Asp Leu Leu Ala Phe Glu Arg Lys Leu Asp Gln Thr Val Met Arg Lys
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Arg Leu Asp Ile Gln Glu Ala Leu Lys
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<213> Homo sapiens
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Ile Lys Arg Glu Lys Cys Trp Lys Asp Ala Thr Tyr Pro Glu Ser Phe
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His Thr Leu Glu Ser Val Pro Ala Thr
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<213> Homo sapiens
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Gly Arg Ser Ser Gln Val Tyr Phe Thr Ile Asn Val Asn Leu Asp Leu
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<213> Homo sapiens
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Lys Pro Leu Arg Arg Asn Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Ile Met Ala Ile
1 5 10 15
Cys Gly Met Pro Leu Asp Ser Phe Arg
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<213> Homo sapiens
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Thr Thr Cys Leu Ala Val Gly Gly Leu Asp Val Lys Phe Gln Glu Ala
1 5 10 15
Ala Leu Arg Ala Ala Pro Asp Ile Leu
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<213> Homo sapiens
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Ile Tyr Glu Phe Asp Tyr His Leu Tyr Gly Gln Asn Ile Thr Met Ile
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Met Thr Ser Val Ser Gly His Leu Leu
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<213> Homo sapiens
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Pro Asp Ser Phe Ser Ile Pro Tyr Leu Thr Ala Leu Asp Asp Leu Leu
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Gly Thr Ala Leu Leu Ala Leu Ser Phe
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<213> Homo sapiens
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Tyr Ala Thr Ile Leu Glu Met Gln Ala Met Met Thr Leu Asp Pro Gln
1 5 10 15
Asp Ile Leu Leu Ala Gly Asn Met Met
20 25
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<213> Homo sapiens
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Ser Trp Ile His Cys Trp Lys Tyr Leu Ser Val Gln Ser Gln Leu Phe
1 5 10 15
Arg Gly Ser Ser Leu Leu Phe Arg Arg
20 25
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<213> Homo sapiens
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Tyr Asp Asn Lys Gly Ile Thr Tyr Leu Phe Asp Leu Tyr Tyr Glu Ser
1 5 10 15
Asp Glu Phe Thr Val Asp Ala Ala Arg
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<213> Homo sapiens
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Ala Gln Ala Ala Lys Asn Lys Gly Asn Lys Tyr Phe Gln Ala Gly Lys
1 5 10 15
Tyr Glu Gln Ala Ile Gln Cys Tyr Thr
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<213> Homo sapiens
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Gln Pro Met Leu Pro Ile Gly Leu Ser Asp Ile Pro Asp Glu Ala Met
1 5 10 15
Val Lys Leu Tyr Cys Pro Lys Cys Met
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<213> Homo sapiens
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His Arg Gly Ala Ile Tyr Gly Ser Ser Trp Lys Tyr Phe Thr Phe Ser
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Gly Tyr Leu Leu Tyr Gln Asp
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<213> Homo sapiens
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Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr Met Arg Asp Val Ile Ala Ile Glu
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Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala Pro
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<213> Homo sapiens
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Pro Arg Gly Val Asp Leu Tyr Leu Arg Ile Leu Met Pro Ile Asp Ser
1 5 10 15
Glu Leu Val Asp Arg Asp Val Val His
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<213> Homo sapiens
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Gln Ile Glu Gln Asp Ala Leu Cys Pro Gln Asp Thr Tyr Cys Asp Leu
1 5 10 15
Lys Ser Arg Ala Glu Val Asn Gly Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 31
Ala Leu Ala Ser Ala Ile Leu Ser Asp Pro Glu Ser Tyr Ile Lys Lys
1 5 10 15
Leu Lys Glu Leu Arg Ser Met Leu Met
20 25
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Leu Leu Pro Phe Tyr Pro Pro Asp Glu Ala Leu Glu Ile Gly Leu
1 5 10 15
Glu Leu Asn Ser Ser Ala Leu Pro Pro Thr Ile Leu Pro Gln Ala Pro
20 25 30
Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu Gln Pro Ala Gln Ala Gln Met
35 40 45
Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Asn Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Ile
50 55 60
Met Ala Ile Cys Gly Met Pro Leu Asp Ser Phe Arg Val Ile Gln Thr
65 70 75 80
Ser Lys Tyr Tyr Met Arg Asp Val Ile Ala Ile Glu Ser Ala Trp Leu
85 90 95
Leu Glu Leu Ala Pro His Ile His Arg Ala Gly Gly Leu Phe Val Ala
100 105 110
Asp Ala Ile Gln Val Gly Phe Gly Arg Ile Gly Lys His Phe Gly Tyr
115 120 125
Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
130 135
<210> 33
<211> 368
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
115 120 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
180 185 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met Leu Leu Pro Phe Tyr Pro Pro Asp
225 230 235 240
Glu Ala Leu Glu Ile Gly Leu Glu Leu Asn Ser Ser Ala Leu Pro Pro
245 250 255
Thr Ile Leu Pro Gln Ala Pro Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu
260 265 270
Gln Pro Ala Gln Ala Gln Met Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Asn
275 280 285
Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Ile Met Ala Ile Cys Gly Met Pro Leu Asp
290 295 300
Ser Phe Arg Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr Met Arg Asp Val Ile
305 310 315 320
Ala Ile Glu Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala Pro His Ile His Arg
325 330 335
Ala Gly Gly Leu Phe Val Ala Asp Ala Ile Gln Val Gly Phe Gly Arg
340 345 350
Ile Gly Lys His Phe Gly Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
355 360 365
<210> 34
<211> 165
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg Leu Leu Pro
20 25 30
Phe Tyr Pro Pro Asp Glu Ala Leu Glu Ile Gly Leu Glu Leu Asn Ser
35 40 45
Ser Ala Leu Pro Pro Thr Ile Leu Pro Gln Ala Pro Ser Gly Pro Ser
50 55 60
Tyr Ala Thr Tyr Leu Gln Pro Ala Gln Ala Gln Met Leu Thr Pro Lys
65 70 75 80
Pro Leu Arg Arg Asn Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Ile Met Ala Ile Cys
85 90 95
Gly Met Pro Leu Asp Ser Phe Arg Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr
100 105 110
Met Arg Asp Val Ile Ala Ile Glu Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala
115 120 125
Pro His Ile His Arg Ala Gly Gly Leu Phe Val Ala Asp Ala Ile Gln
130 135 140
Val Gly Phe Gly Arg Ile Gly Lys His Phe Gly Tyr Pro Tyr Asp Val
145 150 155 160
Pro Asp Tyr Ala Ser
165
<210> 35
<211> 807
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Gln Asn Phe Pro Pro Gln Asn Met Phe Glu Phe Pro Pro His Leu Ser
35 40 45
Pro Pro Leu Leu Pro Pro Gly Ala Gln Glu Glu Pro Gln Val Glu Pro
50 55 60
Leu Asp Phe Ser Leu Pro Lys Gln Gln Gly Glu Leu Leu Glu Arg Ala
65 70 75 80
Val Phe Ala Gly Ser Asp Asp Pro Phe Ala Thr Pro Leu Ser Met Ser
85 90 95
Glu Met Asp Arg Arg Asn Asp Ala His Ser Gly Gln Asn His Leu Lys
100 105 110
Glu Met Ala Ile Ser Val Leu Glu Ala Arg Ala Cys Ala Ala Ala Gly
115 120 125
Gln Ile Leu Pro Gln Ala Pro Ser Gly Pro Ser Tyr Ala Thr Tyr Leu
130 135 140
Gln Pro Ala Gln Ala Gln Met Leu Thr Pro Met Ser Tyr Ala Glu Lys
145 150 155 160
Ser Asp Glu Ile Thr Lys Asp Glu Trp Met Glu Lys Leu Gly Ala Gly
165 170 175
Lys Gly Lys Tyr Tyr Ala Val Asn Phe Ser Met Arg Asp Gly Ile Asp
180 185 190
Asp Glu Ser Tyr Gly Gln Tyr Arg Gly Ala Asp Lys Leu Cys Arg Lys
195 200 205
Ala Ser Ser Val Lys Leu Val Lys Thr Ser Pro Glu Leu Ser Glu Asp
210 215 220
Ser Asn Leu Gln Ala Arg Leu Thr Ser Tyr Glu Thr Leu Lys Lys Ser
225 230 235 240
Leu Ser Lys Ile Arg Glu Glu Ser His Ser Phe Ile His Ala Ala Met
245 250 255
Gly Met Ala Val Thr Trp Cys Ala Ala Ile Met Thr Lys Gly Gln Tyr
260 265 270
Ser Leu Arg Thr Ala Ala Tyr Val Asn Ala Ile Glu Lys Ile Phe Lys
275 280 285
Val Tyr Asn Glu Ala Gly Val Thr Phe Thr Phe Glu Gly Ser Leu Ala
290 295 300
Lys Asn Leu Ser Leu Asn Phe Gln Ala Val Lys Glu Asn Leu Tyr Tyr
305 310 315 320
Glu Val Gly Asp Pro Arg Ala Ala Tyr Phe Arg Gln Ala Glu Asn Asp
325 330 335
Met Tyr Ile Arg Met Ala Leu Leu Ala Thr Val Leu Leu Arg Ser Gln
340 345 350
Met Val Met Lys Met Arg Glu Tyr Phe Cys Asn Leu His Gly Phe Val
355 360 365
Asp Ile Glu Thr Pro Asp Leu Leu Ala Phe Glu Arg Lys Leu Asp Gln
370 375 380
Thr Val Met Arg Lys Arg Leu Asp Ile Gln Glu Ala Leu Lys Ile Lys
385 390 395 400
Arg Glu Lys Cys Trp Lys Asp Ala Thr Tyr Pro Glu Ser Phe His Thr
405 410 415
Leu Glu Ser Val Pro Ala Thr Gly Arg Ser Ser Gln Val Tyr Phe Thr
420 425 430
Ile Asn Val Asn Leu Asp Leu Ser Glu Ala Ala Val Val Thr Phe Ser
435 440 445
Lys Pro Leu Arg Arg Asn Asn Ser Tyr Thr Ser Tyr Ile Met Ala Ile
450 455 460
Cys Gly Met Pro Leu Asp Ser Phe Arg Thr Thr Cys Leu Ala Val Gly
465 470 475 480
Gly Leu Asp Val Lys Phe Gln Glu Ala Ala Leu Arg Ala Ala Pro Asp
485 490 495
Ile Leu Ile Tyr Glu Phe Asp Tyr His Leu Tyr Gly Gln Asn Ile Thr
500 505 510
Met Ile Met Thr Ser Val Ser Gly His Leu Leu Pro Asp Ser Phe Ser
515 520 525
Ile Pro Tyr Leu Thr Ala Leu Asp Asp Leu Leu Gly Thr Ala Leu Leu
530 535 540
Ala Leu Ser Phe Tyr Ala Thr Ile Leu Glu Met Gln Ala Met Met Thr
545 550 555 560
Leu Asp Pro Gln Asp Ile Leu Leu Ala Gly Asn Met Met Ser Trp Ile
565 570 575
His Cys Trp Lys Tyr Leu Ser Val Gln Ser Gln Leu Phe Arg Gly Ser
580 585 590
Ser Leu Leu Phe Arg Arg Tyr Asp Asn Lys Gly Ile Thr Tyr Leu Phe
595 600 605
Asp Leu Tyr Tyr Glu Ser Asp Glu Phe Thr Val Asp Ala Ala Arg Ala
610 615 620
Gln Ala Ala Lys Asn Lys Gly Asn Lys Tyr Phe Gln Ala Gly Lys Tyr
625 630 635 640
Glu Gln Ala Ile Gln Cys Tyr Thr Gln Pro Met Leu Pro Ile Gly Leu
645 650 655
Ser Asp Ile Pro Asp Glu Ala Met Val Lys Leu Tyr Cys Pro Lys Cys
660 665 670
Met His Arg Gly Ala Ile Tyr Gly Ser Ser Trp Lys Tyr Phe Thr Phe
675 680 685
Ser Gly Tyr Leu Leu Tyr Gln Asp Val Ile Gln Thr Ser Lys Tyr Tyr
690 695 700
Met Arg Asp Val Ile Ala Ile Glu Ser Ala Trp Leu Leu Glu Leu Ala
705 710 715 720
Pro Pro Arg Gly Val Asp Leu Tyr Leu Arg Ile Leu Met Pro Ile Asp
725 730 735
Ser Glu Leu Val Asp Arg Asp Val Val His Gln Ile Glu Gln Asp Ala
740 745 750
Leu Cys Pro Gln Asp Thr Tyr Cys Asp Leu Lys Ser Arg Ala Glu Val
755 760 765
Asn Gly Ala Ala Leu Ala Ser Ala Ile Leu Ser Asp Pro Glu Ser Tyr
770 775 780
Ile Lys Lys Leu Lys Glu Leu Arg Ser Met Leu Met Gly Tyr Pro Tyr
785 790 795 800
Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
805
<210> 36
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val
1 5 10 15
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
20 25 30
Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
35 40 45
Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln
50 55 60
Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
65 70 75 80
Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
85 90 95
Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met
115 120 125
Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
130 135 140
Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
145 150 155 160
Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile
165 170 175
Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu
180 185 190
Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys
195 200 205
Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
210 215 220
Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met
225 230
<210> 37
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn His Glu Gln Leu Pro Ile
1 5 10 15
Leu Gly Asn Arg Pro Arg Glu Pro Glu Arg Cys Ser Arg Gly Ala Leu
20 25 30
Tyr Thr Gly Val Ser Val Leu Val Ala Leu Leu Leu Ala Gly Gln Ala
35 40 45
Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Ser Leu Arg Met Lys Leu
65 70 75 80
Pro Lys Ser Ala Lys Pro Val Ser Gln Met Arg Met Ala Thr Pro Leu
85 90 95
Leu Met Arg Pro Met Ser Met Asp Asn Met Leu Leu Gly Pro Val Lys
100 105 110
Asn Val Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Gln Asp His Val Met His Leu
115 120 125
Leu Thr Arg Ser Gly Pro Leu Glu Tyr Pro Gln Leu Lys Gly Thr Phe
130 135 140
Pro Glu Asn Leu Lys His Leu Lys Asn Ser Met Asp Gly Val Asn Trp
145 150 155 160
Lys Ile Phe Glu Ser Trp Met Lys Gln Trp Leu Leu Phe Glu Met Ser
165 170 175
Lys Asn Ser Leu Glu Glu Lys Lys Pro Thr Glu Ala Pro Pro Lys Glu
180 185 190
Pro Leu Asp Met Glu Asp Leu Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Arg Gln
195 200 205
Glu Leu Gly Gln Val Thr Leu
210 215
<210> 38
<211> 281
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Ala Asp Ser Ala Glu Asp Ala Pro Met Ala Arg Gly Ser Leu Ala
1 5 10 15
Gly Ser Asp Glu Ala Leu Ile Leu Pro Ala Gly Pro Thr Gly Gly Ser
20 25 30
Asn Ser Arg Ala Leu Lys Val Ala Gly Leu Thr Thr Leu Thr Cys Leu
35 40 45
Leu Leu Ala Ser Gln Val Phe Thr Ala Tyr Met Val Phe Gly Gln Lys
50 55 60
Glu Gln Ile His Thr Leu Gln Lys Asn Ser Glu Arg Met Ser Lys Gln
65 70 75 80
Leu Thr Arg Ser Ser Gln Ala Val Ala Pro Met Lys Met His Met Pro
85 90 95
Met Asn Ser Leu Pro Leu Leu Met Asp Phe Thr Pro Asn Glu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Pro Leu Thr Lys Leu Gln Asp Thr Ala Val Val Ser Val Glu
115 120 125
Lys Gln Leu Lys Asp Leu Met Gln Asp Ser Gln Leu Pro Gln Phe Asn
130 135 140
Glu Thr Phe Leu Ala Asn Leu Gln Gly Leu Lys Gln Gln Met Asn Glu
145 150 155 160
Ser Glu Trp Lys Ser Phe Glu Ser Trp Met Arg Tyr Trp Leu Ile Phe
165 170 175
Gln Met Ala Gln Gln Lys Pro Val Pro Pro Thr Ala Asp Pro Ala Ser
180 185 190
Leu Ile Lys Thr Lys Cys Gln Met Glu Ser Ala Pro Gly Val Ser Lys
195 200 205
Ile Gly Ser Tyr Lys Pro Gln Cys Asp Glu Gln Gly Arg Tyr Lys Pro
210 215 220
Met Gln Cys Trp His Ala Thr Gly Phe Cys Trp Cys Val Asp Glu Thr
225 230 235 240
Gly Ala Val Ile Glu Gly Thr Thr Met Arg Gly Arg Pro Asp Cys Gln
245 250 255
Arg Arg Ala Leu Ala Pro Arg Arg Met Ala Phe Ala Pro Ser Leu Met
260 265 270
Gln Lys Thr Ile Ser Ile Asp Asp Gln
275 280
<210> 39
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gly Gln Lys Glu Gln Ile His Thr Leu Gln Lys Asn Ser Glu Arg Met
1 5 10 15
Ser Lys Gln Leu Thr Arg Ser Ser Gln Ala Val
20 25
<210> 40
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Gln Ile His Thr Leu Gln Lys Asn Ser Glu Arg Met Ser Lys Gln Leu
1 5 10 15
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Influenza virus
<400> 41
Gly Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 42
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Ser Gln Glu Ile His Ala Arg
20 25
<210> 43
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Leu Leu Pro Phe Tyr Pro Pro Asp Glu Ala Leu Glu Ile Gly Leu Glu
1 5 10 15
Leu Asn Ser Ser Ala Leu Pro Pro Thr
20 25
<210> 44
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
His Ile His Arg Ala Gly Gly Leu Phe Val Ala Asp Ala Ile Gln Val
1 5 10 15
Gly Phe Gly Arg Ile Gly Lys His Phe
20 25
Claims (17)
- 적어도 25개의 상이한 종양-특이적인 신생-항원(neo-antigen) 및 적어도 하나의 T 세포 인핸서(enhancer) 아미노산 서열을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항에 있어서, 적어도 31개의 종양-특이적인 신생-항원을 포함하는, 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원이 서로 독립적으로 길이가 8 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 길이가 15 내지 35개 아미노산, 보다 바람직하게는 25개의 아미노산인, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 종양-특이적인 신생-항원이 단일 아미노산 돌연변이체 펩타이드, 프레임-쉬프트(frame-shift) 펩타이드, 판독 돌연변이(read-through mutation) 펩타이드, 및 스플라이스 부위 돌연변이체(splice site mutant) 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 종양-특이적인 신생-항원 중 적어도 4개가 환자내에서 T 세포 반응을 유발하는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 종양-특이적인 신생-항원이 서로 직접 연결되어 있는, 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 인핸서 아미노산 서열이 불변 쇄; 조직-유형 플라스미노겐 활성인자(tissue-type plasminogen activator: TPA)의 리더 서열; PEST 서열; 사이클린 파괴 박스(cyclin destruction box); 유비퀴틴화 신호(ubiquitination signal); 및 수모일화 신호(SUMOylation signal)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 폴리펩타이드.
- 제7항에 있어서,
(i) TPA가 서열 번호 42에 따른 아미노산 서열을 지닌 연장된 TPA 리더 서열이고 바람직하게는 폴리펩타이드의 N-말단에 존재하고/하거나;
(ii) 불변 쇄가:
(a) 서열 번호 36에 따른 사람 불변 쇄, 서열 번호 37에 따른 마우스 불변 쇄, 및 서열 번호 38에 따른 쏘가리(Mandarin fish) 불변 쇄;
(b) (a)에 따른 불변 쇄의 면역 자극성 단편; 및/또는
(c) (a) 또는 (b)의 면역 자극성 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리펩타이드로서, 여기서 변이체는 (a)에 따른 불변 쇄 또는 (b)에 따른 이의 단편에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산.
- 발현 조절 서열에 작동적으로 연결된, 제9항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제9항에 따른 핵산을 각각 포함하는 하나 이상의 발현 벡터의 수집물(collection)로서, 여기서 각각의 발현 벡터가 플라스미드; 코스미드(cosmid); RNA; 보조제(adjuvant)와 함께 제형화된 RNA; 리포좀 입자 속에 제형화된 RNA; 자가-증폭하는 RNA(SAM); 보조제와 함께 제형화된 SAM; 리포좀 입자 속에 제형화된 SAM; 바이러스 벡터; 바람직하게는 알파바이러스 벡터, 베네주엘란 말 뇌염(venezuelan equine encephalitis: VEE) 바이러스 벡터, 신드비스(sindbis: SIN) 바이러스 벡터, 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus: SFV) 바이러스 벡터, 시미안(simian) 또는 사람 사이토메갈로바이러스(CMV) 벡터, 림프구 맥락수막염 바이러스(Lymphocyte choriomeningitis virus: LCMV) 벡터, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터, 바람직하게는 침팬지 또는 난쟁이 침팬지(bonobo) 또는 고릴라로부터 바람직하게 유래된 복제가능(replication competent)하거나 복제가능하지 않은 유인원(Great Ape) 유래된 아데노바이러스 벡터, 폭스 바이러스 벡터, 박시니아 바이러스 벡터 또는 변형된 박시니아 안카라(modified vaccinia ankara: MVA) 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 수집물.
- 대상체에서 증식 질환을 예방하거나 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드, 제9항에 따른 핵산, 제10항에 따른 벡터 또는 제11항에 따른 벡터의 수집물 및 체크포인트 분자 또는 면역조절인자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자 또는 면역조절인자를 암호화하는 핵산, 또는 조절인자 또는 면역조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 백신을 포함하는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 체크포인트 분자의 조절인자가:
(a) 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 상과 구성원(superfamily member), 바람직하게는 CD27, CD40(예컨대, CP-870,893), OX40, GITR 또는 CD137의 효능제; 및/또는
(b) PD-1, PD-L1, CD274, A2AR, B7-H3(예컨대, MGA271), B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, 또는 VISTA의 길항제 또는 B7-CD28 상과 구성원, 바람직하게는 CD28 또는 ICOS의 길항제 또는 이의 리간드의 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되며/되거나;
(c) 다른 면역조절인자가 IL-2, IL-12, IL-15와 같은 T 세포 성장 인자인, 조성물. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 체크포인트 분자의 조절인자의 투여가 백신의 투여 개시 전에 개시되거나, 체크포인트 억제제의 투여가 백신의 투여 개시 후에 개시되거나, 체크포인트 억제제의 투여가 백신의 투여 개시와 동시에 개시되며, 여기서 바람직하게는 예방접종 요법(regimen)이 2개의 상이한 바이러스 벡터를 사용한 이종 프라임 부스트(heterologous prime boost)인, 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 다음을 앓고 있거나 다음을 앓을 위험이 있는, 조성물:
(a) 입술, 구강 및 인두의 악성 신생물; 및/또는
(b) 소화 기관의 악성 신생물; 및/또는
(c) 호흡 및 흉곽 기관의 악성 신생물; 및/또는
(d) 골 및 관절 연골의 악성 신생물; 및/또는
(e) 피부의 흑색종 및 다른 악성 신생물; 및/또는
(f) 중피 및 연조직의 악성 신생물; 및/또는
(g) 유방의 악성 신생물; 및/또는
(h) 여성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(i) 남성 생식 기관의 악성 신생물; 및/또는
(j) 뇨관의 악성 신생물; 및/또는
(k) 눈, 뇌 및 중추 신경계의 다른 부위의 악성 신생물; 및/또는
(l) 갑상선 및 다른 내분비샘의 악성 신생물; 및/또는
(m) 림프구, 조혈 및 관련 조직의 악성 신생물. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 N 및 M의 임의의 단계를 지닌 적어도 단계 T1의 TNM 분류에 따른 종양, 및/또는 직경이 적어도 약 3 mm인 병변에 의해 특징화된 종양을 갖는, 조성물.
- 별도의 포장(packaging)내에:
(i) 제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 따른 폴리펩타이드, 제9항에 따른 핵산, 제10항에 따른 벡터 또는 제11항에 따른 벡터의 수집물을 포함하는 백신; 및
(ii) 체크포인트 분자의 적어도 하나의 조절인자 또는 조절인자를 암호화하는 핵산 또는 조절인자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는, 예방접종 키트(vaccination kit).
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